UA73519C2 - Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection - Google Patents

Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection Download PDF

Info

Publication number
UA73519C2
UA73519C2 UA2002021418A UA2002021418A UA73519C2 UA 73519 C2 UA73519 C2 UA 73519C2 UA 2002021418 A UA2002021418 A UA 2002021418A UA 2002021418 A UA2002021418 A UA 2002021418A UA 73519 C2 UA73519 C2 UA 73519C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
solution
alkyl
compound according
aryl
Prior art date
Application number
UA2002021418A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of UA73519C2 publication Critical patent/UA73519C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка вимагає пріоритет, оснований на попередній заявці 60/144, 676, поданій до Департаменту патентів 9 та товарних знаків США 20 липня 1999р., повний опис якої введений у даний опис за допомогою посилання.
Даний винахід відноситься до галузі фунгіцидних сумішей і способів. Більш детально, даний винахід стосується нових фунгіцидних гетероциклічних ароматичних амідів і способів, що включають застосування фунгіцидно ефективних кількостей таких сполук до вогнища патогенів рослин. Даний винахід також стосується способів, придатних для приготування гетероциклічних ароматичних амідів та їхніх фунгіцидних сумішей. 70 Велика кількість протигрибкових сумішей і способів є добре відомою у даній галузі. Наприклад, антиміцин був ідентифікований як речовина природного походження з антибіотичними властивостями, що продукується
Зігеріотусез зрр., (Вагому, С. у. еї аї., доигпа! ої Апііріоїйсв, 1997, 50(9), 729). Також було виявлено, що ці речовини є ефективними фунгіцидами (Те МегсК Іпадех, Гей Еайіоп, 5. Видамагі, Ед., МегсК апа Со.,
МУпіепоцве іайоп, М.)., 1996, р.120). МО 97/08135 описує аміди ациламіносаліцилової кислоти, які є 12 придатними як пестициди. ЕР-А-0-661269 розкриває заміщені гетероциклічні аміди карбонової кислоти, придатні як медичні препарати. УР-А-7-233165 розкриває протигрибкові дилактони, що мають
З-гідроксипіридинкарбоксильні групи з фунгіцидною дією. Ізо-бутирильні, тиглоїльні, ізо-валерильні і 2-метилбутирильні похідні цих останніх сполук далі описані у наступних посиланнях: Тейгапедгоп 1998, 54, 12745-12774; 9. Апііїріоїй 1997, 50(7), 551; У. Апіріої. 1996, 49(1), 639; 9. Апііріої 1996, 49(12), 1226; і
Тенанедюп І ей. 1998, 39, 4363-4366.
Незважаючи на це, потреба в нових фунгіцидах залишилася. Даний винахід представляє фунгіциди, які мають високу залишкову активність, більшу активність при нижчих нормах витрати, лікувальну активність та більш широкий спектр ефективності.
Коротко описуючи один із аспектів даного винаходу, сполуки за даним винаходом включають с гетероциклічні ароматичні аміди (ГАА) формули І: Ге)
І он о о шко г б
Формула І ч- де Х.-Ху, 2 і А визначені далі. Винахід також включає гідрати, солі та комплекси цих сполук. ю
Даний винахід також представляє фунгіцидні суміші, що включають ГАА у поєднанні з фітологічно прийнятними носіями і/або розріджувачами. Також розкриті способи використання гетероциклічних ароматичних со амідних сполук і сумішей. шо, и, , і -
Метою даного винаходу є представити ГАА та їхні суміші, які є ефективними як протигрибкові засоби.
Іншою метою даного винаходу є забезпечення методів для контролю і/або попередження грибкових заражень, методів, які включають застосування ГАА і сумішей, що їх містять.
Подальші цілі і переваги даного винаходу будуть очевидні з наступного опису. « 20 Даний винахід стосується різноманітних ГАА сполук, які є активними як протигрибкові засоби. Включеними -о також є препаративні форми (суміші), які містять ГАА сполуки, та способи використання ГАА сполук і с препаративних форм. Даний винахід також торкається способів приготування ГАА сполук і способу їхнього :з» приготування і використання як фунгіцидів.
ГАА сполуки 415 Нові протигрибкові ГАА сполуки даного винаходу описані наступною формулою І: он
В. х МА / о о ос хх, УА - 7 Формула І іЧе) де: а) /С представляє 5- або б--ленне гетероциклічне ароматичне кільце, в якому хз кт 99 ї) кожен з Х./-Ху; є незалежно О, 5, МЕ", М, СК" або зв'язком;
ГФ) її) не більше ніж один із Х.-Ха є О, 5 або МЕ"; 7 ії) не більше ніж один із Х.--Х. є зв'язком; їм) коли будь-який один із Х.-Х. є 5, О або МК, один із сусідніх Х--Х. повинен представляти зв'язок; і
М) щонайменше один з Х.-Ху повинен бути О, 5, МК або М; де 60 К представляє Н, С.-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, гідрокси, ацилокси, С4-Се алкоксиметил, СНЕ», циклопропіл або С.-С, алкокси; і К" незалежно представляє Н, галоген, ціано, гідрокси, С 4-Сз алкіл, С4-С3з галоалкіл, циклопропіл, С4-Сз алкокси, Сі--Сз галоалкокси, С4-Сз алкілтіо, арил, С4--Сз3 МНС(О)алкіл, МНС(О)Н,
С.4-Сз галоалкілтіо, Со-С;, алкеніл, Со-С. галоалкеніл, Со-С; алкініл, Со-С, галоалкініл або нітро, де сусідні К" замісники можуть формувати кільце або сусідні К' і К" замісники можуть формувати кільце; бо Б) 7 є О, 5 або МОК,, в якому К, є Н або С.-С»з алкілом; і с) А представляє ї) С4-С44 алкіл, Со-С44 алкеніл або Со-С., алкініл, кожен з яких може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси, нітро, ароїлом, арилокси, Сі-Св ацилокси, Сі-Св алкілтіо, арилтіо, арилом, гетероарилом, гетероарилтіо, гетероарилокси, С--Св ацилом, С.4-Се галоалкілом, С4-Св алкокси або С.4-Се галоалкокси, її) С3-С44 циклоалкіл, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, який може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси, С--Св алкілом, С.і-Св галоалкілом, ціано, нітро, ароїлом, арилокси, гетероарилокси, С.--Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, С.-Св алкокси, С--Се галоалкокси, Сі-Сд ацилокси, /о арилом, гетероарилом, С.-Се ацилом, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.-5 алкільними групами, її) Се-С44 бі- або трициклічну кільцеву систему, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, яка може бути незаміщеною або заміщеною галогеном, гідрокси, Сі-Св алкілом, Сі-Св галоалкілом, ціано, нітро, ароїлом, арилокси, гетероарилокси, С4-Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, С--Св алкокси, С--Св галоалкокси, 7/5 Сб1-Св ацилокси, арилом, гетероарилом, С--Сбв ацилом, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.4-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Се алкільними групами, їм) арил або гетероарил, який може бути незаміщеним або заміщеним нітро, С 4-Св алкілом, С4-Св галоалкілом, С3-Св циклоалкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, арилом, гетероарилом, галогеном, гідрокси, Сі-Сб алкокси, Сі-Сб галоалкокси, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.і-Се карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Св алкільними групами, С.--Св алкілтіо, С4-Св алкілсульфонілом, С4-Св алкілсульфінілом, С4-Се ОС(О)алкілом, ОС(О)арилом, Сз-Св ОС(О)циклоалкілом, С4-Св
МНС(О)алкілом, С3-Св МНО(О)циклоалкілом, КНС(О)арилом, МНО(О)гетероарилом, С53-Св циклоалкілтіо, Са-Св циклоалкілсульфонілом, С3-Се циклоалкілсульфінілом, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероарилсульфінілом, гетероарилсульфонілом, арилтіо, арилсульфінілом, арилсульфонілом, С(ОК,, сч
С(МОК,)Ку, в якому будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить замісник, може бути заміщений одним або більше галогенами, і в якому будь-який арил або гетероарил, що містить замісник, може бути також незаміщеним і) або заміщеним галогеном, ціано, нітро, ароїлом, арилокси, арилом, гетероарилом, С--Св ацилом, С.4-Св галоалкілом, С4-Св алкокси, Сі-Со галоалкокси, Сі-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.-Се алкільними групами, де К, і Ку є незалежно Н, С.-Се алкілом, Со-Св алкенілом, Сз-Св Ге! зо циклоалкілом, арилом або гетероарилом, і
М) - вух в, де" - точка прикріплення ю не» й я а о мя,
Кк. 2 «в со г пі 35 . вк че в якій 04, 0» є О або 5;
МУ є О, СН», СНЕ», або зв'язком; « 20 Ку є С.-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, Сз-Свя циклоалкілом, арилом або гетероарилом; ш-в с Е» є Н, С4-Сз алкілом, Со-Св алкенілом або Со-С» алкінілом;
Ез є Н, Кк, ОКХ, ОС(О)К, ОС(О)ОК. або ОС(О)МАКе; и Н . . . и» К, і Кв є незалежно Н, С.4-Св алкілом або Со-Се алкенілом, за умови, що сума вуглеців для К/; плюс Кв становить шість або менше, і, далі, за умови, що К, і
К5 можуть бути з'єднані в Сз-Се кільце; - Кв і КЕ; є незалежно Н, С4-Св алкілом, Сз-Св циклоалкілом, Со-Сь алкенілом або
Со-С5 алкінілом за умови, що, щонайменше, один із Кв і К7 є Н; о із застереженням, що коли он 1 А х --о виш (в) х (32) ютх, є ве 2
ГФ) и - НА нет о
С н 9 ї іме) м о ї ах
Мн нн о гі т 1 60 Ї де
ЕК" є Н або ОСН», тоді
Ку не є С4-Св алкілом або Со-Св алкенілом.
Терміни алкіл, алкеніл, алкініл і подібні, які використовуються тут, включають у межах свого діапазону як бо прямі, так і розгалужені групи; терміни алкеніл, алкенілен і подібні призначені, щоб включити групи, що містять один або більше подвійних зв'язків; і терміни алкініл, алкінілен і подібні призначені, щоб включити групи, що містять один або більше потрійних зв'язків. Циклоалкіл, який використовується тут, відноситься до
С3-Сі4 циклоалкільних груп, що містять 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки. Бі- або трициклічні кільцеві системи відносяться до С о65-С44 аліфатичних кільцевих систем, що містять 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки. Згадані вище терміни далі розглядають або заміщені, або незаміщені форми. Якщо особливо не визначене інше, заміщена форма відноситься до заміщення однією або більше групами, вибраними з галогену, гідрокси, ціано, нітро, ароїлу, оарилокси, арилу, арилтіо, сгетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіо, С.--Св ацилу, С--Св галоалкілу, С--Св алкокси, С4-Св галоалкокси, С.--Св алкілтіо, С4-Св 7/о Галоалкілтіо, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С4-Се карбоалкокси або амідо, незаміщеного або заміщеного однією або двома С.4-Св алкільними групами. Всі вищенаведені терміни і визначення припускають, що правила хімічного зв'язку і енергії деформації дотримані.
Термін арил, який використовується тут, відноситься до заміщеної фенільної або нафтильної групи. Термін гетероарил відноситься до будь-якого 5- або б--ленного ароматичного кільця, що містить один або більше /5 Гетероатомів; ці гетероароматичні кільця можуть бути також об'єднані з іншими ароматичними системами.
Згадані вище терміни далі розглядають або заміщені, або незаміщені форми. Заміщена форма відноситься до заміщення однією або більше групами, вибраними з нітро, С 4-Св алкілу, С4--Св галоалкілу, Сз--Св циклоалкілу,
Со-Св алкенілу, Со-Св алкінілу, арилу, гетероарилу, галогену, гідрокси, Сі-Св алкокси, С4-Се галоалкокси, С4-Св алкілті», Сі-Св алкілсульфонілу, С.--Се алкілсульфінілу, С--Све ОС(О)алкілу, ОС(О)арилу, С5-Св
ОС(О)Цциклоалкілу, С4-Св МНС(О)алкілу, Сз-Св МНО(О)циклоалкілу, МНО(О)арилу, МНО(О)гетероарилу, Сз-Св циклоалкілтію0, С3-Со циклоалкілсульфонілу, С3-Све циклоалкілсульфінілу, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероарилсульфінілу, гетероарилсульфонілу, арилтіо, арилсульфінілу, арилсульфонілу,
СО К,, С(МОКОК,, де К, і Ку є незалежно Н, С.і-Се алкілом, Со-Се алкенілом, Сз-Св циклоалкілом, арилом або гетероарилом, в якому будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить замісник, може бути заміщений одним або с більше галогенами, і за умови, що правила хімічного зв'язку і енергії деформації дотримані.
Терміни галоген і гало, які використовуються тут, включають хлор, бром, фтор і йод. Терміни галоалкіл і і) подібні відносяться до груп, заміщених одним або більше атомами галогену.
Термін Ме, який використовується тут, відноситься до метальної групи. Термін ЕїЇ відноситься до етильної групи. Термін Рг відноситься до пропільної групи. Термін Ви відноситься до бутильної групи. Термін ЕЮАс Ге! зо Відноситься до етилацетату.
Термін алкокси, який використовується тут, відноситься до алкокси групи з прямим або розгалуженим - ланцюгом. Термін галоалкокси відноситься до алкокси групи, заміщеної одним або більше атомами галогену. ю
Термін гетероатом, який використовуються тут, відноситься до О, 5 і М.
Кращі 5- або 6б-членні гетероциклічні ароматичні кільця формули ме)
ЛО) в. о включають відповідні ізомери піридину, піридазину, піримідину, піразину, піролу, піразолу, імідазолу, « фурану, тіофену, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу і тіадіазолу. Найкращими гетероциклічними ароматичними кільцями є піридин, піримідин, піразин, піридазин, тіазол, ізотіазол і оксазол. Особливо кращі о) с сполуки за формулою | основані на 2-амідо-3-гідроксипіридині, 2-амідо-3-гідрокси-4-метоксипіридині, "» 2-амідо-3-гідроксипіразині та 4-амідо-5-гідроксипіримідині. " Буде зрозумілим, що деякі комбінації груп замісників для сполук, які підпадають під визначення, дані тут, буде неможливо приготувати через стеричні і/або хімічні причини. Такі сполуки не включені в опис винаходу.
Різноманітні гідрати, солі і комплекси сполук формули | можуть бути отримані загальноприйнятими - способами. Наприклад, солі можуть бути утворені шляхом заміни атома водню гідроксилу на катіон, наприклад, г) МНА", "М(Вши, К", Ма", Сагж, ії, Ма", Бе", Си?", і т.д. Ці похідні також є придатними у відповідності з даним винаходом. і-й У цьому документі всі температури наведені у градусах Цельсія (2), і всі проценти є процентами за масою, - 7 якщо не зазначене інше. Термін ррт відноситься до частин на мільйон (рагіз рег топ). Термін ф/д 2 відноситься до фунтів на квадратний дюйм. Термін їуп Відноситься до температури плавлення. Термін Му
Фо відноситься до температури кипіння.
Приготування сполук
Сполуки за даним винаходом приготовані з використанням добре відомих хімічних методик. Необхідні вихідні 59 речовини є комерційно доступними або легко синтезуються з використанням стандартних методик.
ГФ) Загальне приготування піридин-2-карбоксамідів т Бажані ГАА (2) готують взаємодією відповідної орто-гідроксигетероароматичної карбонової кислоти (1) з аміном у присутності сполучного реагенту (фосгену або 1-ІЗ-диметиламінопропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОСІЇ) плюс 1-гідроксибензотриазол (НОВІ) або 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАЮ і кислотний 60 поглинач, який видаляє домішки, наприклад, М-метилморфолін (МММ), триетиламін, 4-(диметиламіно)піридин (ОМАР) або діїзопропілетиламін) (схема 1). У деяких випадках хлорангідриди із захищеними гідроксильними групами, такі як (3), могли прореагувати з відповідним аміном з одержанням проміжних амідів (4). Видалення захисних груп шляхом гідрування у присутності паладієвого (Ра) каталізатора дає бажаний продукт (2Х). б5 он он о Є х -А
БРЕ,ЧЕ Ам у; заХаснют ве «ОО хх сода тне ЕБМ ху --- Утх о) х. кт хх, - АМН, ЕОСІ, НОВІ ра чим 1 ' ! 2
Ме оМе ОоМе й 2 у ОСН,Р БО РИС, у иОН
Ка ДК жк Й щ сі ви зм МНА М
ВМ й о й о
З 4 2х
Схема 1
Приготування орто-гідроксигетероароматичних карбонових кислот 1
Приготування карбонових кислот 1 (Х. - М, Хо - Хз - СН, Ху. - незалежно С-Ме, С-З5Ме, С-С1) показане на схемі 2. Взаємодія З-гідрокси-2-бромпіридину (5) з 2-(триметилсиліл)етоксиметил хлоридом (ЗЕМ-С1) з використанням трет-бутилату калію як основи у суміші диметилформамід (ДМФ) - тетрагідрофуран (ТГФ) (11) дала бажаний ефір 6. Депротонування сполуки 6 діізопропіламідом літію (ІА), супроводжуване конденсацією з підходящою електрофільною сполукою (йодметаном, диметилдисульфідом або гексахлоретаном) дало 4-заміщений піридин 7. Обмін бромом/літієм між сполукою 7 і п-бутиллітієм (п-Виш! ії), супроводжуваний с карбоксилюванням з діоксидом вуглецю (СО (5), і кислотний гідроліз дали необхідну о 4-заміщену-3-гідроксипіколінову кислоту 1Х. дин : дян ут ООН,ОСН,СН. ІМ
Ї я сстоснуснуйме, ВОК, СС зм Вг ОМЕ/ТНЕ с. Ге) мо ве 5 5 «- х оСН,ОСН,СНВіМе, юю в ФА 7 | со (2) Електрофіл Зм Ве м. 7
Хх . он Я (не мо ссон - с їх ч Схема 2 и?
Альтернативно, З-гідроксипіридин (8) міг бути конденсований з ЗЕМ-С1 з отриманням сполуки 9 (схема 3). Депротонування сполуки 9 трет-бутиллітієм (Ви), супроводжуване конденсацією з -І М-фторфенілсульфонімідом, дало 4-фторпохідне сполуки 10. Конденсація 10 з етоксидом натрію дала діефір 11.
Депротонування 11 ВШ і, супроводжуване карбоксилюванням і кислотним гідролізом, дало бажаний о 4-етоксипіридин 1Х (Х - ОЕО. 1 - 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 дено дн ОСсНн.,ОСН, СН, ВіМе, .
С Ж БЕМОЇ - С й й 9 8
Е в « виш (РИБОК бу оопинимь 70 М ла ов І .
ТО ОО МасбрЕ сення дулювень
СУ. " 11 12 41 - БВИШ їв; бе . сін с - ч сон їх І :
Схема З
Приготування хлорангідриду З в загальних рисах показане на схемі 4. Так, З-гідроксипіколінову кислоту с (12) перетворювали на метиловий ефір 13 у мметанолі при нагріванні зі зворотним холодильником, о використовуючи трифторид бору-як каталізатор. Сполуку 13 потім бромували, використовуючи бром на водній основі для одержання диброміду 14. Після цього готували дибензиловий ефір 15 шляхом конденсації сполуки 14 з хлористим бензилом у присутності гідриду натрію. Обережний метаноліз сполуки 15 у метанолі/карбонаті калію дав похідне 4-метоксипіколінової кислоти 16. Перетворення сполуки 16 на хлорангідрид З було виконане з (о) хлорангідридом щавлевої кислоти, використовуючи бензол як розчинник і каталітичні кількості ДМФ. -
Приготування 4-етокси-З-гідроксипіколінової кислоти (1, Х. - М, Хо - Хз - Н, Ху; - СОЕХ) (див. схеми 1 і 3)
Ов що
Фа й з соя в. а. Приготування 3-(2-(триметилсиліл)етоксиметокси)-піридину (9)
До суміші ДМФ (100О0мл) і ТГФ (100мл), що перемішується, додавали твердий трет-бутилат калію (17,96г, «
О,1бмоль). Після того, як вся тверда речовина розчинилася, розчин охолоджували до температури «590 і додавали відразу весь З-гідроксипіридин (14,25г, О,15моль). Після перемішування протягом 10 хвилин суміш не) с охолоджували до -109С7 і по краплях додавали 5ЕМ-С1 (25г, О0,15моль) з такою швидкістю, що внутрішня "з температура залишалася «-590. Після закінчення додавання суміш перемішували при 0 «С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш виливали у воду (бООмл), і потім екстрагували ефіром (3х15Омл). Ефірні екстракти об'єднували, послідовно промивали 2 н. Маон (100Омл), водою (50мл) і насиченим -1 395 розчином Масі (100мл), сушили (МозО),) і концентрували з одержанням рідини коричневого кольору. Перегонка дала бажаний ефір 9 у вигляді безбарвної рідини (20,8Гг), (п. 9595-9922 при 0,0Змм рт. ст. (95) р. Приготування 4-фтор-3-(2-Триметилсиліл)етоксиметокси) піридину (10) сл До розчину, що перемішується, сполуки 9 (12,39г, 0,055моль) в ефірі (200мл), охолодженому до «-7090 в атмосфері аргону, повільно додавали Ї-Виїі (40мл, 1,5М розчин у пентані). Під час додавання температуру - реакції підтримували на рівні «-682С. Після закінчення додавання суміш додатково перемішували протягом 60
Ге хвилин при «-709С, потім переносили за допомогою канюлі до розчину, що перемішується,
М-фторбензилсульфоніміду (18,92г) у зневодненому ТГФ (200мл), який також охолоджували до «-7090 в атмосфері аргону. Після закінчення додавання охолоджувальну баню видаляли, і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Додавали воду (100мл) і відділяли органічну фазу, сушили (МозоО з) і концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Хроматографія (силікагель, гексан-ацетон, 9:1) іФ) давала бажаний продукт 10 у вигляді масла оранжевого кольору (7,5г), яке містило близько 1595 вихідної ко речовини. Цю сиру суміш використовували безпосередньо в наступній реакції. с. Приготування 4-етокси-3-(2--триметилсиліл)етоксиметокси)піридину (11) во До розчину, що перемішується, етилату натрію (0,9г, 1Зммоль) в етанолі (ЛОмл) додавали відразу всю сполуку 10 (1,07г, 44ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім виливали у воду (10О0мл). Отриману у результаті суміш екстрагували ефіром (Зх5Омл). Ефірні екстракти об'єднували, сушили (Ма5О)) і концентрували. Отримане у результаті масло бурштинового кольору хроматографували (силікагель, гексан-ацетон, 4/1) з одержанням 11 у вигляді масла жовтого кольору (0,бг). 65 а. 4-Єтокси-3-гідроксипіридин-2-карбонова кислота (1, Ху - М, Хо - Хз СН, Х,; - СОЕ)
Розчин, що перемішується, сполуки 11 (2,9г) у ТГФ (5Омл) в атмосфері аргону охолоджували до «-709Об. До нього повільно додавали І-Вигі (8мл, 1,5М розчин у пентані), зберігаючи температуру реакції на рівні «-6620.
Після закінчення додавання суміш перемішували при «-7092С протягом 45 хвилин і потім виливали у рідкий розчин подрібненого сухого льоду в ефірі. Отриману в результаті суміш перемішували доти, поки вона не досягала кімнатної температури, потім розчинники упарювали. До сухого залишку додавали ТГФ (25мл) і 4 н. НСІ (15мл), і отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. У кінці цього періоду нерозчинні речовини відфільтровували, промивали невеликим об'ємом ТГФ і сушили на повітрі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1,05Гг).
Приготування 6б-бром-3-бензилокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (16) та її хлорангідриду(3) (див. 70 схему 4) та 8 1500 Ів Мен зи 16 з о а. Приготування метил 4,6-дибром-3-гідроксипіридин-2-карбоксилату (14)
У 3-горлу колбу місткістю 2л, оснащену краплинною лійкою і механічною мішалкою, додавали воду (8О00мл) і метил З3-гідроксипіридин-2-карбоксилат (15,3г). До цього розчину, що перемішується, повільно додавали бром (327). По мірі розвитку реакції тверді частинки відділялися від розчину, і реакційну суміш ставало важко перемішувати. Після закінчення додавання суміш енергійно перемішували до зникнення забарвлення брому. "Н-ЯМР (СОСІз) невеликого зразка сирого продукту показало, що це була суміш у співвідношенні приблизно 3:1 від моно- до дибромованого продукту. До реакційної суміші обережно додавали карбонат натрію «СМ (31,8г), і потім по краплях додавали додаткову кількість брому (12г). Після зникнення забарвлення брому (5) реакційну суміш доводили до рН 5 (приблизно) за допомогою концентрованої НОСІ, і отриману у результаті суміш екстрагували СНоСіІ» (З3х15Омл). Органічні екстракти об'єднували, сушили (Мо50О04) і концентрували з утворенням твердої речовини оранжевого кольору (14г). Цю речовину можна перекристалізувати з метилциклогексану (після обробки активованим вугіллям) з. отриманням сполуки 14 у вигляді твердої речовини Ге) білого кольору з ідд. 181-18396. - р. Приготування метил 4,6-дибром-3-бензилоксипіридин-2-карбоксилату (15)
До розчину, що перемішується, гідриду натрію (0,бг) у ДМФ (5Омл) повільно додавали сполуку 14 (7,1г). ів)
Після закінчення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали с відразу весь бензилхлорид (3,05г). Після цього суміш нагрівали при температурі 9092 протягом шести годин, охолоджували, виливали у воду (50Омл) і екстрагували ефіром (2х200мл). Ефірні екстракти об'єднували, /ї- промивали 2 н. Масон (5Омл), сушили (Ма5О)) і розчинник упарювали з отриманням сполуки 15 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (8,3Г).
Перекристалізація з невеликим об'ємом метанолу дала аналітичний зразок з (дл. 75-76е6. « с. 6-Бром-3-бензилокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота (16)
Суміш сполуки 15 (25,5г), карбонату калію (75г) і метанолу (З0Омл), що енергійно перемішувалася, З с нагрівали зі зворотним холодильником протягом ЗО годин. Суміш охолоджували, вливали у воду (800Омл) і "» доводили рН розчину до 2 шляхом додавання концентрованої НСІ. Отриману у результаті суміш екстрагували " СНоСІ» (Зх15Омл). Органічні екстракти об'єднували, сушили (Мо950)) і розчинник упарювали з отриманням майже безбарвного масла (20,5г), яке повільно тверднуло при стоянні. Його перекристалізовували з суміші метанол (125млувода (40мл) з одержанням бажаної кислоти 16 (11,6г), їлл. 134-1359С.
Ше а. Приготування 6-бром-3-бензилокси-4-метоксипіридин-2-карбоніл хлориду (3)
Ге) До суміші, що перемішується, сполуки 16 (2,54г, 7,5ммоль) у бензолі (ЗОмл), який містить ДМФ (З краплі), додавали хлорангідрид щавлевої кислоти (1,90г, ї5ммоль) (за один раз). Після того, як виділення газу іні припинилося (приблизно через 45 хвилин), тепер уже гомогенний розчин перемішували ще 15 хвилин, після чого -о 70 розчинник упарювали. Додавали 1,2-дихлоретан (ЗОмл), і розчинник знову упарювали, отримуючи кількісний вихід сполуки З у вигляді майже безбарвного масла. Цю речовину розчиняли у СН Сі» (1Омл) або ТГФ (10мл) і с використовували безпосередньо у послідуючих реакціях зв'язування. 6-Бромо-3-гідроксипіколінова кислота (17) с
ГФ) в' см сон ка 17
До розчину, що механічно перемішується, метил З-гідроксипіколінату (3О,бг) у воді (800мл) повільно 60 додавали бром (32г) протягом З0-хвилинного періоду. Після закінчення додавання перемішування продовжували протягом ще однієї години. Додавали ефір (ЗО0Омл) і продовжували перемішування доти, поки всі тверді частинки не розчинилися. Органічний шар відділяли, і водну фазу екстрагували ефіром (200мл). Органічні фази об'єднували, сушили (М950,), і упарювали розчинник, одержуючи 32,8г метил б-бром-3-гідроксипіколінату у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. Перекристалізація з суміші метанол/вода дала аналітичний бо зразок з їдл. 115-1172С.
До розчину, що перемішується, цього складного ефіру (2,32г) у ТГФ (15мл) додавали відразу весь розчин
ПОН.НЬО (1г) У воді (Умл). Отриману у результаті суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім виливали у воду (100мл). рН розчину доводили до приблизно З за допомогою 1 н. НОСІ, після чого суміш екстрагували СНЬСІ» (Зх100мл). Органічний екстракт сушили (М950;), фільтрували і концентрували з одержанням 2,0г твердої речовини білого кольору, чиї "Н-ЯМР і мас-спектр були сумісними з бажаною кислотою 17, зазначеною у заголовку.
З-Бензилокси-б-метоксипіколінова кислота (18) шов»
ДУ, мео7 Зн7 со 18
Розчин метил З-бензилоксипіколінату (4,86бг) і З-хлорпероксибензойної кислоти (5,75г, 60956 перкислоти) у
СНоСІЬ (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 годин. Потім реакційну суміш екстрагували 596 розчином бісульфату натрію (10Омл), а далі - 0,5 н. розчином Маон (15Омл). Після висушування (Мозо у) розчинник упарювали з отриманням 4,9г метил 3-бензилоксипіколінат-1-оксиду у вигляді твердої речовини білого кольору. Перекристалізація із суміші метилциклогексан/толуол дала кристалічну тверду речовину з
Ілл. 104-10626.
Розчин цієї сполуки (16,1г) в оцтовому ангідриді (ЗОмл) перемішували і нагрівали на масляній бані при температурі 1259С протягом З годин. Надлишок оцтового ангідриду видаляли на ротаційному випарнику і залишок переводили у метанол (200мл). Додавали концентровану сірчану кислоту (1мл) і отриману у результаті СМ суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Розчинник упарювали, і потім до залишку о додавали насичений бікарбонат натрію. Отриману у результаті суміш екстрагували СНоСі» (Зх1О0Омл). Органічні фракції об'єднували, сушили (Мо950;) і розчинник упарювали з одержанням 15,5г метил
З-бензилокси-6-гідроксипіколінату у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Перекристалізація з толулолу дала тверду речовину блідо-жовтого кольору з (пл. 91-9296. (2)
До розчину, що перемішується, цієї сполуки (10,25г) у толуолі (125мл), нагрітого на масляній бані до 60 2С, «- додавали карбонат срібла (16,6г), і потім метилиодид (8,52г). Отриману у результаті суміш перемішували і нагрівали протягом З годин при 602. Після охолодження суміш фільтрували крізь Сеїйет і розчинник о упарювали, одержуючи масло жовтого кольору. Хроматографія на силікагелі (гексан-ацетон, 4:11) дала майже со безбарвне масло, дані "Н-ЯМР і мас-спектр якого були сумісними з метил З-бензилокси-б-метоксипіколінатом. м
Гідроліз цього складного ефіру до зазначеної у заголовку кислоти 18 був виконаний з ГІОН.Н2оО, як описано вище для споріднених складних ефірів. 4-Гідроксипіримідин-5-карбонова кислота (19) т он «
КК - с сон хз» 19
Етил 4-гідроксипіримідин-5-карбоксилат можна приготувати, дотримуючись методики М. Реззоп еї аї., Еишг. у.
Мед. Спет. - Спіт. Тпеп 1974, 9, 585. Розчин цього складного ефіру (500мг, Зммоль) у ТГФ (10мл) і Ммеон (5мл) , й й й й й -1 обробляли ГІОН.НоО (37Змг, 8,9ммоль) і перемішували протягом ночі. Суміш гасили концентрованою НСЇІ (1мл) і екстрагували ЕЮАс (2х20мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили (МозО),) і концентрували з одержанням о 26Омг зазначеної у заголовку сполуки 19 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору з дл. 22090 (з с розкладом). а ю 4-Гідрокси-2-метилпіримідин-5-карбонова кислота (20)
М. Йон те во
Ка чор с
ГФ) Етил 4-гідрокси-2-метилпіримідин-5-карбоксилат готували, дотримуючись методики Сеїіззтап еї аї., У. Ога. 7 Спет., 1946, 11, 741. Розчин цього складного ефіру (75Омг, 4,11ммоль) у ТГФ (10мл) і Меон (5мл) обробляли
ПОН.НоО (431Ммг, 10,Зммоль) і перемішували протягом ночі. Суміш гасили концентрованою НОСІ (мл) і во екстрагували ЕЮАс (2х20мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили (МозО),) і концентрували з одержанням 155мг зазначеної у заголовку сполуки 20 у вигляді твердої речовини білого кольору з їлл,. 1802С (з розкладом). 5,6-Дихлор-3-гідроксипіразин-2-карбонова кислота (21) б5 ве ає ми ссовн 21
Метил З-аміно-5,6-дихлорпіразин-2-карбоксилат (5,0г, 2З3ммоль) перемішували у концентрованій сірчаній кислоті (14Омл) і охолоджували до 02С. Повільно додавали нітрит натрію, підтримуючи температуру близькою до 02С. Після витримування протягом додаткових 30 хвилин при 0 оС суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Після цього суміш виливали у 500г льоду, що призводило до барботування і спінювання. Через 30 хвилин суміш екстрагували тричі ЕЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили (Мао950О,), фільтрували і концентрували. Тверду речовину жовтого кольору, яка залишилася, промивали водою і сушили на повітрі, отримуючи 5,0г твердої речовини жовтого кольору з (дл. 114-1162С, ЗС-ЯМР спектр якої був сумісний з метиловим ефіром зазначеної у заголовку сполуки. т5 Цю тверду речовину (5,0г) обробляли 1 н. Маон (2Омл), і суміш нагрівали при 902 протягом 1,5 години.
Після охолодження суміш підкислювали концентрованою НС, після чого екстрагували тричі ЕЮАс. Висушування (М95О)), фільтрування і концентрування дозволили отримати 0,48г твердої речовини темно-жовтого кольору, "Н-ЯМР і мас-спектри якої співпадали з кислотою 21, зазначеною у заголовку. 20 б-Хлор-3-гідрокси-5-метоксипіразин-2-карбонова кислота (22) бе ебм сор 22 с 25 о
Суміш, що перемішується, метил З3-аміно-5,6-дихлорпіразин-2-карбоксилату (5,0г, 23ммоль) і метилату натрію (3,6г, 67,5ммоль) в абсолютному Меон (5Омл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім давали охолонути і підкисляли концентрованою НСІ. Осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили на повітрі, отримуючи З3,бг твердої речовини коричневого кольору. Перекристалізація з суміші (о) 30 гексан-ЕОАс (1:1) дала змогу отримати 2,6бг твердої речовини блідо-жовтого кольору, спектр якої співпадав з «- метил З3-аміно-б-хлор-5-метоксипіразин-2-карбоксилатом.
Цю сполуку (1г, 4,бммоль) переводили у концентровану сірчану кислоту, охолоджували до 02С, і повільно М) обробляли нітритом натрію (0,5г, б,9ммоль). Через ЗО хвилин перебування при 0 «С суміш виливали у З0Ог со льоду/води, що призводило до спінювання. Перемішування продовжували протягом 30 хвилин, потім тверду 35 речовину збирали шляхом фільтрації і промивали водою. Вологу тверду речовину переводили у ЕЮАс, сушили ї- (Мо5О,), фільтрували і концентрували. Це давало 0,95г не зовсім білої твердої речовини з їдл,. 180-182, ЯМР спектри якої були сумісними з метил б-хлор-3-гідрокси-5-метоксипіразин-2-карбоксилатом.
Цю тверду речовину (0,9г, 4,1ммоль) обробляли 1 н. Маон (бомл), і суміш перемішували протягом 1 години, « після чого підкисляли концентрованою НСІ. Осад збирали шляхом фільтрування і промивали водою, потім 40 розчиняли у ЕТОАс, сушили (Мао /), фільтрували і концентрували. Це давало 0,62г твердої речовини не) с блідо-жовтого кольору з їдл. 1170-1732, спектри якої були сумісними з бажаною кислотою 22, зазначеною у з» заголовку. 4-Гідроксіїізотіазол-3-карбонова кислота (23)
Цю кислоту отримували, дотримуючись методики, показаної на схемі 5. но СО ї Я. со снусо5Н зре ло вв г "
Ге) МНАс кон, ЕОонН о чнАЄ сне, в 1 дтусон а ю ач з нано . в'ї іЧе) | 23
Схема 5 99 Так, до розчину, що перемішується, твердого КОН (8895, 6,98г, 0,11моль) у 75мл ЕЮН у колбі, яку промивали
ГФ) потоком азоту, додавали тіооцтову кислоту (8,36бг, 0,11моль), промиту 25мл ЕН. Суміш перемішували в юю атмосфері азоту протягом 5 хвилин у колбі, закритій пробкою. До неї додавали 0,1моль сирої сполуки брому (свіжо приготованої згідно з М. Найапака апа Т. Ізпітаги, ). Меа. Спет., 1973, 16, 798). Колбу промивали потоком азоту і закривали пробкою. Суміш перемішували на водяній бані при кімнатній температурі протягом З 60 годин, після чого виливали у ЗОО0мл СН Сі» і 1000мл води. Водний шар екстрагували чотири рази по 200мл
СНоСІ». Об'єднані органічні екстракти промивали 100мл холодної води і насиченим соляним розчином і сушили.
Сиру суміш фільтрували і концентрували. Отримане у результаті масло хроматографували на силікагелі, використовуючи як елюент діетиловий ефір, з отриманням 13г масла світло-жовтого кольору, яке тверднуло при стоянні до клейкої твердої речовини. Спектральні дані були сумісними з етил бо 2-ацетиламіно-4-ацетилтіо-3-оксобутаноатом.
До розчину, що швидко перемішується, цієї сполуки (12,95г) у 450мл хлороформу, охолодженого на льодяній бані до температури нижче 59С, протягом 45 хвилин додавали по краплях бром (15,8г, 2 еквіваленти) у 5Омл хлороформу. Перемішування продовжували на льодяній бані протягом додаткових 45 хвилин, а потім при
Кімнатній температурі протягом ЗО годин. Після цього суміш промивали 200мл води, а потім іншими 100мл води.
Об'єднані водні фази реекстрагували 100мл хлороформу. Об'єднані хлороформні розчини промивали насиченим соляним розчином і сушили над Моб5О 5. Розчин фільтрували і концентрували до сирого масла. Його хроматографували на силікагелі, використовуючи послідовний градієнт від петролейного ефіру-СНоСІ» (3:1) до
СНосСІ», одержуючи спочатку 0,79г етил 5-бром-4-гідроксіїзотіазол-З-карбоксилату, і потім 340г етил 70. 4-гідроксіїзотіазол-3-карбоксилату у вигляді безбарвних кристалів з їлл. 44-472С, сумісних по мас-спектрам і "Н-ЯМР.
До 710мг останнього складного ефіру у ЗОмл ТГФ додавали З37Омг ГІОН.НоО (2,2 еквіваленти) у ТОмл води.
Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, потім охолоджували у холодильнику. Тверду речовину, яка випала в осад, збирали шляхом фільтрації з одержанням 71Омг дилітієвої солі карбонової кислоти.
Цю сіль переводили у 7мл води, охолоджували на льодяній бані, і доводили рН до 1 шляхом додавання 2 н. НОСІ.
Отриманий у результаті розчин екстрагували тричі по ЗОмл Е(ЮАс. Об'єднані екстракти промивали 5мл соляного розчину і сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і фільтрат поміщали у холодильник. Охолоджений розчин знову фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням 23Омг безбарвної твердої речовини з
Гл. 1895-1896, ТН-ЯМР і "ЗС-ЯМР спектри якої були сумісними із зазначеною у заголовку сполукою 23.
З-Бензилокси-і-метилпіразол-4-карбонова кислота (24) і 5-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбонова кислота (25) у
Ме о. иРЕ й ОР сч я Ж ес сожн сон о 24 25
Суміш етил З-гідрокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату і етил 5-гідрокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату б зо (одержану за методикою У. У/апа, еї а!., 7ле|йапд Соподхоеуцап Хиебрао, 1994,2, 67) бензилювали відповідно до методики 5. УХататоїй, еї аї.,. харапезе Раїепі Р 62148482, 1987, і суміш розділяли за допомогою колонкової -- хроматографії, використовуючи як елюент гексани-ЕЮОАс (321), з одержанням етил ю
З-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату і етил 5-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату, чистота яких була доведена за допомогою 1ТН-ЯМР. Ше
Етил З-бензилокси-і-метилпіразол-4-карбоксилат (283мг, 1,0вммоль) у ТГФ (10мл), МеонН (2мл) і воді (бмл) обробляли ГІОН.НоО (91мг, 2,17ммоль) і перемішували протягом ночі. Суміш гасили концентрованою НСЇІ (1мл) і екстрагували ЕАс (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили (Мо950,) і концентрували, одержуючи тверду речовину білого кольору (227мг) з Їдл. 169-17296, спектри якої співпадали з «
З-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоновою кислотою (24).
Етил 5-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилат (755мг, 2,9ммоль) гідролізували аналогічно, -й с використовуючи ГІОН.НоО (24Змг, 5,8ммоль) у ТГФ (20мл), Меон (4мл) і воді (1Омл), що дозволило отримати їз» бОовмг 5-бензилокси-1-метил-4-карбонової кислоти (25) у вигляді твердої речовини білого кольору з ідл. 117-12296.
Приготування інших гетероароматичних карбонових кислот 4-Гідроксинікотинову кислоту готували за методикою М. МіНеІрасий сеї аї., Агсп. Рагт. (Меїппеїт, - Септапу)1985, 313, 481-486. 2-Гідрокси-6-метилнікотинову кислоту можна приготувати, дотримуючись методу А. оо Богпом,, Спет. Вег. 1940, 73, 153. 4,6-Диметил-2-гідроксинікотинову кислоту можна приготувати, дотримуючись методу К. Магієіа апа ЄЕ. ВеїЇспег, 9У. Ат. Спет. бос, 1951, 73, 2616. 5-Хлор-2-гідрокси-б6-метилнікотинову о кислоту можна приготувати за методикою А. Саіе еї а), 9. Мей. Спет., 1989, 32, 2178. -щ 20 2,5-Дигідроксинікотинову кислоту можна приготувати за методом Р. Мапіка-Матігекі апа А Букомузкі, Спет.
Арвіг., 1972, 77, 114205. З3-Гідроксізонікотинову кислоту готували згідно з методом У. О. Стит апа с. Н. ще Еиспзтап, У. Неїйегосусі. Спет. 1966, 3, 252-256. 3-Гідроксипіразин-2-карбонову кислоту можна приготувати згідно методу А. Р. Кгарспо еі аї., у. Нейегосусі. Спет. 1997, 34, 27. 5,6-Диметил-3-гідроксипіразин-2-карбонову кислоту можна приготувати шляхом гідролізу відповідного етилового 22 ефіру, синтез якого описаний С І. Зав'яловим і А. Г. Завозіним, Изв. Акад. Наук СССР, 1980, (5), 1067-1070.
Ф! 4-Гідроксипіридазин-З-карбонову кислоту готували за методом І. Іспітоїо, К. Еції, апа С. Таївиті, Адгіс.
Віої. Спет., 1967, 31, 979. 3,5-Дигідрокси-1,2, 4-триазин-б6-карбонову кислоту готували за методом Е. РЕаїсо, о Е. Рарраз, апа о. Ніїспіпозв, у. Ат. Спет. бос, 1956, 78, 1938. 5-Гідрокси-3-метилтіо-1,2,4-триазин-6-карбонову кислоту готували, дотримуючись методу К. Вагіожм апа А. УМеїсн, 60 3). Ат. Спет, бос, 1956, 78, 1258. Гідроксіїзотіазол-, гідроксіїзоксазол- і гідроксипіразол-карбонові кислоти готували за методом Т. М. УМіївоп ей аїЇ., Віоогд. Мей. Спет. ей, 1996, 6, 1043. З3-Гідрокси-1, 2,5-тіадіазол-4-карбонову кислоту готували за методом У. М. Козз еї аїЇ., 9). Ат. Спет. ос, 1964, 86, 2861.
З-Гідроксіїзоксазол-4-карбонову кислоту одержували, дотримуючись методики, описаної К. Вомжмдеп еї аї., 5.
Спет. БЗос. (С), 1968,172. 3-Гідрокси-1-фенілпіразол-4-карбоксилат одержували відповідно до методу А. МУ. бо Тауюг апа Б. Т. СооКк, Теїгапейдгоп, 1987, 43, 607. З3-Бензилоксихінолін-2-карбонову кислоту готували, дотримуючись методики 0. І. Водег апа 9. Н. Спеп, 3. Огд. Спет., 1995, 60,7369-7371.
Загальне приготування проміжних амінів і анілінів
Синтез циклічних, нециклічних і бензиламінів проводили шляхом відновлення відповідних оксимів, використовуючи або гідриди металів, або реакції розчинення металу, як проілюстровано К. О. Ниїспіпз і М. К.
Ниїспіпв у Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевзів; В. М. Тгові, Ед.; Регдатоп Ргевзв: Охіога, 1991; Мої. 8, р. 65; або 9. МУ. Нийїпап у Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпезів; В. М. Тгові, Ед.; Регдатоп Ргезв: Охіога, 1991; Мої 8, р. 124. Альтернативно, ці аміни можна приготувати безпосередньо з необхідних кетонів і альдегідів через реакцію ІеисКагі, як проілюстровано К. Сагізоп, Т. І е|оп, Т. І опвіеді апа Е. І еСіоцегес, Ада Спет. 5сапа. 1993, 47, 1046. Аніліни в загальному готували каталітичним відновленням відповідних нітроароматичних сполук, 7/0 Використовуючи як каталізатори паладій на вугіллі або сульфідовану платину на вугіллі. Такі методики є добре задокументованими, як, наприклад, у К. І. Ацдизііпе, Сайауйс Нуайгодепайоп, Магсе! ОескКег, Іпс., Мем ХогКк, 1965.
Аміни 49, які є 9--ленними дилактонними кільцевими системами, готували відповідно до методик М. Зпітапо,
М. Катеї, Т. ЗПпірайа, К. ріодиспі, М. Мой, Т. Ікагі апа Н. бепаа, Теїгапедгоп, 1998, 54, 12745, або шляхом модифікацій цих методик. Така "модифікація показана на схемі 6. Так, сполуку 26 (з вищенаведеного посилання) 7/5 Відновлювали боргідридом літію, і одержаний у результаті первинний спирт блокували триізопропілсиланом (ТІРБ) з отриманням сполуки 27. Вільна гідроксильна група 27 реагувала з 1-бром-2-метил-2-пропеном, що супроводжувалося каталітичним відновленням подвійного зв'язку з утворенням сполуки 28. Селективне видалення пара-метоксибензильної (РМВ) групи, що блокує, супроводжуване конденсацією з
М--ВОС-О-бензил-І! -серином, давало сполуку 29. Видалення ТІРЗ групи, супроводжуване окисленням отриманої 2о В результаті гідроксильної групи, давало сполуку 30. Цю речовину (30) послідовно перетворювали на амін 31, використовуючи методики, описані у вищенаведеному посиланні. о я
І! 4 ) чав нат о 9 Де, сч щи ви 21 Ге) о я, (22) зо у «- ові З РИВ"О. ї
РМа г о вому от у тутев юю 9 ів о о і - г п и в СТ га 8 - о тот оо р и тон зи зро утотра "» о Го ШЕ о пі п м Я х Ех о
Схема 6 -І с Подібним чином, синтез амінодилактонів 38 і 48, у яких відсутня функціональність екзоциклічного ефіру, в загальних рисах показаний на схемах 7 і 8, відповідно. 1 - 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5 г о сн сн, ся, бос ко лу п ВИ кн ветов вн 2. Карбобензилокси Бе. м (- . |на о
Й пої - шани 4. шо
Нео, М вдо ни НИ
І х хи г. 5 чо сн, І я нд. ів ща " г но о я (а ОСС, ОМАР, СНІГ (В) СР СОР, СНІСМАН,О (2) Сто, СОН, Ру (8) СЕ (г) Альдрітіол-2, РЮОР, бензол; (Ї) 1,0 М АгСІО,, толуол, СНІСМ; (5) РА «чоринії), СНБОН й
Схема 7 5 - во А і Ї б. сну а повну ь пен « че сч зе НО сн, ж. сн, тт сн, » е « а і9) т /. «фа
Бач сн, сну ' 2 офнобнивозсталії школо - моно . чу Ге»!
Ова 8. ве - м з ся ю 2 стадії н, (зе) ен м Ж г сля о -Ецове о . М оди о ви он 9 О шнур і щі сязво чан (вуну 10ж РОЮ, СН,ОН, МС, (Б) РТС, ЕМ, ОМАР, СНІ (с) М 10, РКС, ОА: (Ф) ОВАЛ, « 2000 ВО З-пропанетіол ВАК,ОЄІ, СНСІ,, (0 ЄОСІ, ОМАР, ОМ, (ду (СК/СОхміРт, СНуСМ, НУО; (1) дю сто, Асбн, Рут () Ну Т09а РОС, Ес; (У САД, РЕ, бензол; Ж) СЕС з
Схема 8 . с шодо 6 3 З ну ;» " Приготування сполуки 27 (див. схему б)
До розчину боргідриду літію (2,0М у ТГФ, 7,5мл, 15ммоль) у 7,5мл зневодненого ТГФ додавали 0,1мл триметилбораху. Цю суміш охолоджували в атмосфері азоту до -302С. До цього розчину по краплях додавали -і розчин сполуки 26 (4,58г, ТОммоль) у ТОмл ТГФ протягом 10-хвилиного періоду. Розчин перемішували протягом сю 1 години при -302С, потім протягом 5 годин при 02С. Після цього по краплях додавали насичений розчин хлориду амонію (1Омл), суміш перемішували протягом 10 хвилин, і фази відділяли. Водну фазу екстрагували ЕЮАс о (2х25мл), а об'єднані органічні фази промивали насиченим соляним розчином, сушили над сульфатом натрію і -л 70 упарювали до сухого залишку. Сирий продукт хроматографували, одержуючи 2,1г твердої речовини білого кольору. Зразок, перекристалізований із суміші гексан-Е(ОАс, давав тонкі білі голчасті кристали з (л, 91-9396. со Іво? - 31,99 (С - 1,04, СНО»). Цей діол (2,04г, 6,22ммоль) розчиняли у 4мл зневодненого ДМФ і додавали імідазол (б68Омг, їОммоль). Розчин охолоджували на льодяній бані, а потім протягом 2 хвилин додавали триіїзопропілхлорсилан (1,39мл, 6б,бмМмоль). 99 Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім виливали у суміш лід-вода, і
ГФ) екстрагували 2095 ефіром в гексанах (Зх15мл). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, сушили і т фільтрували крізь невисокий шар силікагелю, який промивали 20мл того ж самого розчинника. Розчинник упарювали, одержуючи 2,77г сполуки 27 у вигляді блідо забарвленого в'язкого масла, яке було дуже чистим дова "Н-ЯМР).
Приготування сполуки 28 (див. схему б)
Гідрид натрію (6095 дисперсія у маслі, 400мг, ТОммоль) вносили у колбу місткістю 5Омл і тричі промивали гексанами. Додавали ДМФ (15мл) і суспензію перемішували, оскільки протягом 15 хвилин по краплях додавали сполуку 27 (2,53г, 5,19ммоль) у бБмл зневодненого ДМФ. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, б потім охолоджували до температури нижче 102С і протягом 5 хвилин додавали 1-бром-2-метил-2-пропен (мл, 10ммоль), після чого суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш розділяли між гексанами/льодяним розчином хлориду амонію, обробляли як у приготуванні сполуки 27, і сирий продукт хроматографували з одержанням 2,20г безбарвного масла, чистота якого була доведена за допомогою "Н-ЯМР та елементного аналізу. Цю речовину (2,38г, 4,4ммоль) розчиняли в ХОмл Е(ОАс у колбі Мортона місткістю 100мл в атмосфері азоту. Додавали 150мг 590 платини на вугіллі, ії. суміш перемішували при 1 атмосфері водню протягом 20 хвилин. Каталізатор видаляли фільтруванням, і розчинник упарювали з одержанням 2,35г сполуки 28 у вигляді безбарвного масла, чистота якого була доведена за допомогою ТН-ЯМР.
Приготування сполуки 29 (див. схему б)
У колбу місткістю 5Омл, оснащену магнітною мішалкою, вносили розчин ефіру 28 (2,0г, 3,6вммоль) у 40мл 70 СНоСІ. і 2мл води. Розчин розмішували в атмосфері азоту і охолоджували на льодяній бані до температури «109 після додавання за один раз 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохзінону (0003) (92Омг, 4,05ммоль). Льодяну баню видаляли, і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Золотисту суспензію фільтрували під вакуумом, фільтраційну кірку промивали 2х1О0мл СНоСі», і фільтрати екстрагували 0,2 н. МаонН (2х25мл). Органічний шар сушили і концентрували, одержуючи блідо забарвлене 75 масло, яке очищали хроматографією з одержанням 1,53г безбарвного масла, чистота якого була доведена за допомогою елементного аналізу. Його розчиняли у 25мл СН»Сі» і перемішували на льодяній бані в атмосфері азоту, в той же час послідовно додаючи ОМАР (854мг, 7ммоль), ЕОСІ (1,34г, 7ммоль) і
М--ВОС-О-бензил-і -серин (2,07г, 7"ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього її виливали у суміш, що швидко перемішується, 5О0мл льодяної 0,5 нн. НОЇ ї 20мл СНоСІ», і перемішували протягом 10 хвилин. Фази відділяли і водну фазу екстрагували 1х10мл
СНІ»; потім об'єднані органічні фази сушили і концентрували з одержанням блідо забарвленого масла. Після його хроматографування одержали 2,30г сполуки 29 у вигляді майже безбарвного важкого масла. ТШХ і "Н-ЯМР показали його достатню чистоту.
Приготування сполуки ЗО (див. схему б) с
Силіловий ефір 29 розчиняли у 7мл зневодненого піридину і охолоджували на льодяній бані. Протягом 1 Ге) хвилини додавали комплекс НЕ-піридин (4,5мл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, потім нагрівали до 502С протягом 4,5 годин, коли перетворення припинялося. Суміш виливали у льодяну воду і екстрагували Зх5Омл ефіру. Об'єднані органічні фази промивали водою, 1 н. НСЇ, потім сушили і концентрували з одержанням масла. Його хроматографували, одержуючи 1,23г бажаного спирту у вигляді о в'язкого масла, а також Збомг відновленої сполуки 29. Спирт (1,14г, 2,1Оммоль) розчиняли у ТОмл ДМФ і «- додавали біхромат піридинію (3,76бг, ТОммоль). Через 21 годину суміш виливали у льодяну воду, додавали 1 н.
НОЇ до рН «3 і потім додавали твердий бісульфіт натрію до зникнення оранжевого забарвлення. Водну фазу о екстрагували ефіром (Зх5Омл). Органічні фази об'єднували, промивали, сушили (Ма»5О);) і концентрували. «У
Залишок хроматографували з одержанням 811мг в'язкого масла, яке було достатньо чистим для використання. 3о Кислоту розчиняли у ЗОмл ЕЮАс і додавали 200Омг каталізатора Реагітап. Рідкий розчин струшували при тиску в водню 5О0ф/д? протягом 4 годин, додавали ЗбОмг свіжого каталізатора, і струшування продовжували протягом 2 годин. Потім розчин фільтрували і розчинник упарювали з одержанням сполуки 30 у вигляді в'язкої смолистої речовини, яка була досить чистою для подальшого використання. «
Треоніндитіан 33 (див. схему 7) -о 70 Пентилдитіан 32 (Нігаї, Нейегосусіеєв 1990, 30 (2, Зрес. Івзвце), 1101) (200мг, 0,97ммоль) розчиняли у 1Омл с СНоСІЬ при кімнатній температурі. Додавали М-(2)-О-і-бутил-(І )-треонін (900мг, 2,91ммоль), супроводжуваний :з» додаванням ОМАР (Збмг, 0,29ммоль). До цієї суміші по краплях додавали розчин дициклогексил карбодіїміду (ОСС) (М у СНЬСІ», 2,9мл, 2,9ммоль), що супроводжувалося перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили 5Омл ефіру (Еї20), фільтрували і концентрували. Отриманий у -1 395 результаті залишок переносили на невелику (4 дюйми) колонку з силікагелем і елюювали сумішшю гексани/Е(Ас (4:1). Елюат, зібраний з колонки з силікагелем, далі очищали радіальною хроматографією, (95) використовуючи як елюент суміш гексани/Е(Ас (4:1). Фракції продукту упарювали і зберігали під високим сл вакуумом (4592 при 0,1 тор) до постійної маси з одержанням 500мг майже безбарвного важкого масла, 20 ідентифікованого як дитіан 33 (ТШХ К, - 0,32, 7Н-ЯМР). - Треонінкарбонова кислота 35 (див. схему 7)
Ге) Треоніндитіан 33 (50Омг, 1,0їммоль) розчиняли у 1Омл суміші СНЗУСМ/Н2О (9:1) при кімнатній температурі.
Додавали (біс(трифторацетокси)йоді|бензол (6б5Омг, 1,5О0ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали насичений Мансо» (20Омл) і розчин екстрагували ЕБО (З3х20мл). Ефірний шар сушили над
Ма5оО), фільтрували і концентрували. Альдегід 34 був досить чистим (ТШХ, ГРХ/мас-спектрометрія) для безпосереднього використання в наступній реакції. Сирий альдегід переводили у 15мл (4,95ммоль) реагенту (Ф) СгО»з (приготованого з 1г СгОз, ЗОмл СНУСООН і мл піридину), і перемішували при кімнатній температурі ко протягом ночі. Розчин розводили ЗОмл холодної води і екстрагували ЕГО (ЗхЗОмл). Органічний шар промивали
ЗОмл соляного розчину, сушили над МазоО 5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою во радіальної хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гептан/Е(ЮАс (2:1), що містить 296 СНЗСООН.
Карбонова кислота 35 (12Омг) була досить чистою (за ТШХ і "Н-ЯМР).
Треонінгідроксикарбонова кислота 36 (див. схему 7)
Треонінкарбонову кислоту 35 (137мг, 0,324ммоль) перемішували у Змл трифтороцтової кислоти протягом 10 хвилин і суміш концентрували на ротаційному випарнику. Залишок висушували під високим вакуумом (0,05мм рт. бБ ст.) протягом ночі. Гідроксикислоту 36 (119мг) використовували безпосередньо на наступній стадії.
М-Ср2-треонінбіслактон 37 (див. схему 7)
Треонінгідроксикарбонову кислоту 36 (119мг, 0,324ммоль) розчиняли у мл бензолу і додавали Аїагійіо! тм-2 (85мг, О0,39ммоль), після чого додавали трифенілфосфін (0,39ммоль, 101мг) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Сирий тіоефір розводили ї5мл СНЗУСМ. В окрему колбу, оснащену зворотним холодильником, вносили 1,2мл (1,1бммоль) 1,0М розчину АЛоСІО, у толуолі, і після цього вносили З2мл СНЗСМ. Цей розчин нагрівали доти, поки швидкість зворотного холодильника не становила 5-10 крапель на секунду (температура масляної бані 1602). Потім через додаткову лійку вгорі холодильника по краплях протягом 2 годин додавали тіоефірний розчин. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником ще 30 хвилин, охолоджували і концентрували.
Залишок розводили 1Омл 0,5М КСМ і екстрагували бензолом (З3х20мл). Бензольні шари об'єднували, промивали 70 2Омл води, сушили над Ма5О,, фільтрували і концентрували. Залишок переводили у ТОмл суміші пентан/ЕБО (2:11) ї фільтрували. Тверді частинки промивали сумішшю суміші пентан/шО (2:1) і об'єднаний органічний розчин концентрували. Радіальна хроматографія (суміш пентан/ЕТЬоО (2:1) як елюент) дала Замг біслактону 37, цілком чистого за результатами ТШХ (Ех - 0,22) і "Н-ЯМР. 3-Аміно-4,7,9-триметилбіслактон (38) (див. схему 7)
М-Ср2-Треонінбіслактон 37 (З4мг, 0,097ммоль) розчиняли у 1Омл метанолу у склянці Парра місткістю 50Омл і продували азотом. До цього розчину додавали 1Омг паладію (чорного) і суміш струшували протягом 1 години при тиску водню 45ф/д?. Каталізатор фільтрували і розчин упарювали з одержанням вільного аміну 38 (2Омг, 10095). Цей амін був достатньо чистим "Н-ЯМР), і був використаний як такий без подальшого очищення.
З-Бензил-4-гідрокси-5--метилбутиролактон (40) (див. схему 8)
Валеріанову кислоту 39 (Зпітапо еї аї., Тейгапедгоп І ей. 1998, 39, 4363) (1,8 г, 5,2З3ммоль) розчиняли у
ЗОмл метанолу у склянці Парра місткістю 500мл і продували азотом. До цього розчину додавали 150мг 1090 паладію на вугіллі, і після цього б крапель концентрованої НСІ. Суміш струшували протягом З годин при тиску водню 5Оф/д?. Каталізатор фільтрували крізь кізельгур і розчин концентрували. Залишок переводили у ЗОмл
ЗОмл СНеСІ» і промивали водою (1х1Омл). Розчин сушили над Мо5О,, фільтрували і концентрували. "Н-ЯМР і сч
ГРХ/мас-спектрометрія сирої речовини відкрили очікувані бутиролактон 40 і 4-метиланізол у співвідношенні 4:1 Го) (за об'ємом). Цю речовину (6095 чистоти за результатами ГРХ) використовували безпосередньо у наступній реакції.
З-Бензил-5-метилбутенолід 41 (див. схему 8) б 3-Бензил-4-гідрокси-5--метилбутиролактон 40, (6095 чистоти, 1,7г, 8,25ммоль) розчиняли у 25мл СН Сі» і охолоджували до 09. Розчин перемішували, в той самий час послідовно додаючи триетиламін (2,Змл, ч- 16,5ммоль), ОМАР (50Омг, 4,1З3ммоль) і р-толуолсульфоніл хлорид (9,Оммоль, 1,7г). Реакційну суміш нагрівали ю до кімнатної температури і перемішували протягом ЗО годин, потім розводили у 5Омл ЕГО і промивали 590
Мансо»з (25мл). Розчин сушили над М95О) фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою (9 радіальної хроматографії, використовуючи як елюент суміш пентан/ЕТ2О (2:1), з виходом 677мг бутеноліду 41 М (29595 чистоти за результатами ГРХ і "Н-ЯМР). цис-3-Бензил-5-метилбутиролактон 42 (див. схему 8).
З-Бензил-5-метилбутенолід 41 (677мг, З,бОммоль) розчиняли у ЗОмл Е(ОАс у склянці Парра місткістю 50Омл і продували азотом. До цього розчину додавали З0Омг 1095 паладію на вугіллі і суміш струшували протягом ночі « при тиску водню 45ф/д?2. Каталізатор фільтрували і розчинник упарювали. Залишок очищали за допомогою ((Щ-З с радіальної хроматографії, використовуючи як елюент суміш пентан/ЕТоО (2:1) з одержанням 484мг безбарвного а масла (7195 вихід речовини, чистої за результатами "Н-ЯМР у СОСІ»з і за результатам ГРХ). "» 2-Бензилпентилдитіан 43 (див. схему 8) цис-3-Бензил-5-метилбутиролактон 42 (55Омг, 2,89ммоль) розчиняли у 1І5мл ЕСО і охолоджували до -7896.
Гідрид діїзобутилалюмінію (1,0М розчин у гексанах, 3,47ммоль, 3З,5мл) додавали по краплях і розчин -і перемішували при -782С протягом 2 годин. Після цього протягом 15 хвилин додавали метанол (3,Змл) і о реакційну суміш перемішували при -782С протягом додаткових 30 хвилин. Далі додавали тартрат калію-натрію (1,65г у бБмл води), і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 ночі. Шари розділяли і водний шар екстрагували ЕГО (2х1Омл). Об'єднані ефірні шари промивали насиченим -щ 20 Мансо» і соляним розчином (1х1Омл). Розчин сушили над МоЗО,, фільтрували і концентрували. Сирий лактол (555мг) розчиняли у 5мл СН»-СІі» і охолоджували до 02. Додавали 1,3-пропандитіол (З3,4бммоль, 0,35мл), після с чого додавали 0,37мл (2,89ммоль) ефірату трифториду бору. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали насичений Мансо» (20мл) і суміш перемішували протягом 1 години. Шари розділяли і водний шар екстрагували СН Сі» (2х10мл). Об'єднані органічні шари промивали 22 соляним розчином (1х20мл), сушили над Мо5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою
ГФ) радіальної хроматографії, використовуючи як елюент суміш гексан/Е(ОАс (3:11) з одержанням 5бО0мг масла т жовтого кольору (6995 вихід речовини, чистої за результатами "Н-ЯМР і ГРХ), ідентифікованого як дитіан 43.
Сериндитіан 44 (див. схему 8) 2-Бензилпентиддитіан 43 (5б6Омг, 1,99ммоль) розчиняли у бмл ДМФ і охолоджували до 02С. Додавали ОМАР 60 (0,29ммоль, Збмг), після чого додавали ЕОСІ (0,57г, 2,9в8ммоль). Потім додавали. М--ВОС-О-бензил-(І )-серин (76б0мг, 2,58ммоль), супроводжуючи нагріванням реакційної суміші до кімнатної температури і перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали у суміш, що швидко перемішується, 1О0мл льодяної 0,5 н. НСІ і 2б0мл 2095 розчину ефіру в гексанах, і перемішували протягом 10 хвилин. Шари відділяли і водний шар екстрагували 2095 розчином ефіру в гексанах (1х1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5 н. бо НОЇ (20мл) і соляним розчином (2х20мл). Розчин сушили над М950,, фільтрували і концентрували. Отриманий у результаті залишок зберігали під високим вакуумом (452С при 0,1 тор) до постійної маси з одержанням 1,06бг майже безбарвного важкого масла, ідентифікованого як дитіан 44 (ТШХ К, - 0,3, гексани/Е(ОАс (3:1)).
М--ВОС-О-бензилсеринкарбонова кислота 45 (див. схему 8)
Сериндитіан 44 (1,06г, 1,р90ммоль) розчиняли у 20мл суміші СН зСМ/Н.О (9:1) при кімнатній температурі.
Додавали (біс(трифторацетокси)йоді|бензол (1,2г, 2,82ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Потім додавали насичений Мансо» (40мл) і розчин екстрагували ЕБО (Зх4Омл). Ефірний шар сушили над Мазо,, фільтрували і концентрували. Альдегід був достатньо чистим (ТШХ,
ГРХ/мас-спектрометрія, "Н-ЯМР) для безпосереднього використання в наступній реакції. Сирий альдегід 70 переводили у ЗОмл (9,7О0ммоль) реагенту СгтОз (приготованого з 1г СгтОз, ЗОмл СНЗСООН і Тмл піридину) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розводили бОмл холодної води і екстрагували
ЕБО (ЗхбОмл). Органічний шар промивали 2хбОмл соляного розчину, сушили над Мо5о /, фільтрували і концентрували. Залишок переводили у 10О0мл суміші гептан/!Ег(ЮАс (2:1) і упарювали. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гептан/вЕ(ОАс (1,5:1), що містить 75 295 СНУСООН. Карбонова кислота (536бмг) виглядала досить чистою за результатами ТШХ і "Н-ЯМР, з двома 18ОС ротамерами, очевидними у СОСІ», але не в ацетоні-ав.
М--ВОС-серинбіслактон 47 (див. схему 8)
М--вОС-0-бензилсеринкарбонову кислоту 45 (536мг, 1,11ммоль) розчиняли у 15мл Е(Ас у склянці Парра місткістю 50Омл і продували азотом. До цього розчину додавали З9Омг 1095 паладію на вугіллі і суміш струшували протягом 17 годин при тиску водню 5Оф/д 2. Каталізатор фільтрували крізь кізельгур і розчинник упарювали з одержанням гідроксикислоти 46 (440мг). Сиру гідроксикислоту 46 розчиняли у 2Змл бензолу і при кімнатній температурі додавали трифенілфосфін (0,34г, 1,28ммоль). Потім по краплях додавали діізопропілазодикарбоксилат (СІАО, 0,25мл, 1,28ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували і отриманий у результаті залишок переносили на невелику (4 с дюйми) колонку з силікагелем і елюювали сумішшю гексани/Е(ОАс (2:11). Елюат, зібраний з колонки з (3 силікагелем, далі очищали радіальною хроматографією, використовуючи як елюент суміш пентан/ефір (2:1).
Фракції продукту упарювали з одержанням 132мг масла жовтого кольору, ідентифікованого як
М--ВОС-серинбіслактон 47 (ТШХ РК, - 0,32, досить чистий за результатами "Н-ЯМР). 3-Аміно-7-бензил-9-метилбіслактон 48 (див. схему 8) Ф
М--ВОС-серинбіслактон 47 (132мг, О0,35ммоль) перемішували в Змл трифтороцтової кислоти протягом 30 - хвилин і реакційну суміш концентрували на ротаційному випарнику. Залишок висушували під високим вакуумом ою (0,05мм рт. ст.) протягом ночі. Трифторацетат аміну 48 (0,35ммоль) був досить чистим 'Н-ЯМР), і був використаний як такий без подальшого очищення. (зе) з 3-(3-Хлорфенокси)анілін М
До розчину, що перемішується, трет-бутилату калію (12,3г) у диметилсульфоксиді (ДМСО) (100мл) додавали ч відразу весь З-хлорфенол (12,86г). Отриманий у результаті розчин перемішували протягом 5 хвилин при - с кімнатній температурі, потім додавали відразу весь З-фторнітробензол (12,70г). Отриману у результаті темну ч суміш нагрівали при 1202 протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, і потім виливали у воду ни (700мл). Отриману у результаті суміш екстрагували ефіром (2х200мл). Органічну фракцію промивали 2 н. МАОН (100мл), потім водою (10Омл). Після сушіння (Ма5О /;) розчинник упарювали, і отримане в результаті темне масло переганяли з одержанням 3-(3-хлорфенокси)нітробензолу у вигляді масла жовтого кольору з
Ш- їкип. 135-1402С при 0,05мм рт. ст.
Ге) Суміш 3-(З-хлорфенокси)нітробензолу (14г) і 596 платини на сульфідованому вуглеці (1,25г) в ЕЮАс (150мл) поміщали в атмосферу водню (початковий тиск - 50ф/д?2) в апарат Парра для струшування. Через 4 години о суміш повністю дегазували (водень замінили на азот), сушили (М95О)4) і фільтрували крізь ватманський папір - 20 Ме50, Розчинник упарювали з одержанням масла блідо-жовтого кольору (12г), яке було 29695 чистоти за с результатами ГРХ. Дані "Н-ЯМР (СОСІї) і ГРХ/мас-спектрометрії (т/е - 219, 221) співпадали з 3-(3-хлорфенокси)аніліном. 3-(4-Трифторметилфенокси)анілін шоб о іме)
До розчину, що перемішується, З-гідроксианіліну (6,55г) і 4-фторбензотрифториду (9,85г) у ДМСО (5Омл) бо додавали за один раз трет-бутилат калію (7,86г). Отриманий у результаті темний розчин нагрівали протягом 4 годин при 959С, охолоджували до кімнатної температури, після чого виливали у воду (бО0Омл). Суміш екстрагували ефіром (З3х125мл). Органічну фазу промивали 2 н. гідроксидом натрію (2х75мл) і водою (100мл), сушили (М9590,4), і розчинник упарювали з одержанням темного масла. Це масло переганяли з одержанням зазначеного у заголовку аніліну у вигляді безбарвного масла (8,7г) з (ип, 110-1122С при 0,15мм рт. ст. 65 4-(4-Трифторметилфенілтіо)анілін
До розчину, що перемішується, 4-фторбензотрифториду (9,85г) і 4-амінотіофенолу (7,51г) у ДМСО (бомл), охолоджуваного на льодяній бані, додавали за один раз трет-бутилат калію (6,73г). Отриману у результаті суміш перемішували протягом 10 хвилин при 02С, і потім при 602 протягом ночі. Після охолодження суміш виливали у воду (б0Омл), і отриману у результаті суміш екстрагували ефіром (2х200мл). Органічну фазу промивали 2 н. гідроксидом натрію (5Омл), і потім водою (5Омл). Після сушіння (Мо95О у), розчинник упарювали з одержанням 7/0 твердої речовини коричневого кольору. Перекристалізація з гексану дала зазначений у заголовку анілін у вигляді твердої речовини жовтого кольору з (уп, 97-9996, 4-(3-Трифторметилбензил)анілін !
Реактив Гріньяра (Сгідпага) готували додаванням розчину 4-бром-М,М-біс--'триметилсиліл)аніліну (9,48г) у зневодненому ТГФ (7бмл) до суміші, що перемішується, стружки магнію (1,09г) у зневодненому ТГФ (1Омл).
Другий розчин каталізатора, 1і2СиСІ,; (0,33г), готували додаванням СисСі 5 (0,20г) і (ІСІ (013г) до Зневодненого ТГФ (25мл) і перемішуванням до одержання гомогенного розчину. Потім цей розчин каталізатора додавали до розчину З-трифторметибензил броміду (7,17г) у зневодненому ТГФ (75мл). Оранжево-червоний розчин охолоджували на льодяній бані (в атмосфері азоту), і в нього через канюлю швидко переносили вищезазначений розчин Гріньяра (попередньо охолоджений на льодяній бані). Після перемішування протягом 15 хвилин при 09С суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили сч ге додаванням насиченого розчину МН СІ (25мл). Органічну фазу відділлли, сушили (Мо5О /) і розчинник упарювали з одержанням темного масла (11г). До цього масла додавали 4 н. НОСІ (5Омл), і отриману у результаті о суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш робили основною шляхом обережного додавання твердого карбонату натрію, а потім екстрагували ефіром (З3х100мл). Органічну фазу сушили (Мао 4) і розчинник упарювали. Додавали ЕТОАс (100мл), і розчин декантували з невеликої кількості нерозчинної б зо речовини. Знову упарювали розчинник і залишок хроматографували (силікагель, гексан/ЕЕгОАс (3:1)). Другий елюат збирали з одержанням масла оранжевого кольору, яке швидко темніло. Дані ЯМР (СОСІ 5) і 0-7
ГРХ/мас-спектрометрії (т/е - 251) були сумісними із зазначеною у заголовку сполукою. Цю речовину ю перетворювали на сіль НСІ з одержанням твердої речовини коричневого кольору. 4-(3-Трифторметилбензоїл)анілін і о -
НА «
Розчин, що перемішується, 4-бром-М,М-біс-(триметилсиліл)аніліну (9,24г) у зневодненому ТГФ (100мл) -о 70 охолоджували до -782С в атмосфері аргону. До нього повільно додавали 2,5М розчин н-бутиллітію у гексані с (12мл). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували при -78 «С протягом 10 хвилин, а потім по :з» краплях додавали розчин М-метил-М-метокси-3-фторметилбензаміду (6,8г) у зневодненому ТГФ (25мл). Після закінчення додавання суміш перемішували при -782С протягом 1 години, потім охолоджувальну баню видаляли і давали реакційній суміші нагрітися до 102. Реакцію гасили додаванням насиченого розчину МН СІ (5Омл), а -і потім води (1Омл). Органічну фазу відділяли, сушили (МозО /) і розчинник упарювали з одержанням рідини жовтого кольору (12г). Її переводили у ефір (10Омл) і додавали 4 н. НСІ (10Омл). Отриману у результаті суміш о перемішували протягом З0 хвилин при кімнатній температурі, протягом цього часу відділялася тверда речовина. «сл Цю тверду речовину відфільтровували, промивали декількома порціями ефіру, потім обережно додавали до 5р насиченого розчину МанСО» (100мл), який перемішується. Отриману у результаті суміш екстрагували ефіром - (2х100мл), органічну фазу сушили (Мо5О),), і розчинник упарювали з одержанням твердої речовини жовто-білого
Ге) кольору (5,7г). Перекристалізація з суміші метанол/вода дала тверду речовину білого кольору з дл. 130-131260.
Спектральні дані були сумісними зі сполукою, зазначеною у заголовку.
Етил 2-аміно-5-(4--рифторметилфенокси)бензоат 59 ЕС о іме)
До розчину, що механічно перемішується, трет-бутилату калію (15,71г) у ДМСО (75мл) додавали за один раз 60 Б5-гідроксіантранілову кислоту (10,2г). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 10 хвилин, потім додавали 4-фторбензотрифторид (11,1б6г), і отриману у результаті суміш перемішували і нагрівали при 75-809С7 протягом ночі. Після охолодження суміш виливали у воду (бООмл) і доводили рН розчину до приблизно 2,5. Отриману у результаті тверду речовину відфільтровували, промивали декількома порціями води, і потім перекристалізовували з суміші метанол/вода (вугілля) з одержанням твердої бо речовини жовтувато-коричневого кольору (13,5г) з (ул. 165-167. Цю тверду речовину переводили у безводний етанол (250мл) і обережно додавали концентровану сірчану кислоту (15мл). Отриману у результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, після чого більшу частину етанолу упарювали.
Залишок обережно додавали в льодяну воду (б0Омл), отриману у результаті суміш робили основною шляхом повільного додавання 5095 розчину Маон, і потім екстрагували ефіром (2х15Омл). Органічну фазу промивали водою (10Омл), потім насиченим розчином Масі (5Омл). Після сушіння (Мо5О /) розчинник упарювали з одержанням масла жовтого кольору приблизно 9895 чистоти (за даними ГРХ). ГРХ/мас-спектрометрія показала вихідну сполуку для іона т/е - 325, яка є сумісною із зазначеною у заголовку сполукою. 2-Амінобензонорборнан "о
Б
До розчину, що перемішується, бензонорборнену (2,84г) у зневодненому ТГФ (мл), охолодженого до 09 в то атмосфері аргону, швидко додавали 1М розчин борану в ТГФ (6,7мл). Розчин перемішували протягом 10 хвилин при 02С, а потім при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджували до 09 і за один раз додавали гідроксиламін-О-сульфокислоту (1,58г). Льодяну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 71 н. НСІ (2бмл) і ефір (2Омл), і продовжували перемішування протягом 10 хвилин. Фази відділяли і органічну фазу відкидали. Водну фазу робили основною шляхом обережного додавання 5095 розчину Маон, і потім екстрагували ефіром (ЗхЗОмл).
Органічну фазу сушили (М9509),) і розчинник упарювали з одержанням рідини жовтого кольору (1,35г), яка мала 9895 чистоту, як оцінювалось ГРХ. Дані ЯМР (СОСІ»5) і ГРХ/мас-спектрометрії (т/е - 159) були сумісними зі сполукою, зазначеною у заголовку. сч о й Дусен о Ду. фут й р ри 49 50 1 (22) 30 . «- нюх о СЕ 4. Йуте се, 2) мода "У о 2 їй Схема 9 й -
Приготування суміші (З-трифторметилбензилоксиметил)норборниламінів 53 «
Приготування цієї суміші зображене на схемі 9. Так, суміш екзо- і ендо-норборненкарбонових кислот 49 (у співвідношенні «1:4) (7,0г), 2-йодпропану (12,8г) і карбонату калію (104г) у ДМСО (40мл) перемішували і-й с нагрівали при 5593 протягом ночі. Після охолодження суміш розводили водою (125мл), і потім екстрагували а пентаном. Органічну фазу сушили (Мо5зО),) і розчинник упарювали з одержанням безбарвного масла (8,2г). Це "» масло додавали до розчину 2-пропілату натрію (3,бг) у 2-пропанолі (10Омл), і отриману у результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Видалення 2-пропанолу, розведення водою (200Омл) і екстракція пентаном давали ізопропіловий ефір норборнену 50 у вигляді суміші екзо і ендо (52:48).Суміш -і розділяли на чисті ізомери за допомогою хроматографії (силікагель, гексан/Е(Ас, 95:5). Екзо ізомер сполуки о 50 (4,0г) розчиняли в ефірі (5Омл), охолоджували до 02С, і повільно додавали 1М розчин гідриду літію алюмінію в ефірі (14мл). Після закінчення додавання суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. 1 Після охолодження реакцію гасили послідовним додаванням води (0,5Змл), 1590 розчину Маон (0,53Змл), і знову 8 20 води (1,59мл). Отриману у результаті суміш сушили (МаЗО,), фільтрували, і розчинник упарювали з одержанням екзо-спирту 51 (2,7г) у вигляді безбарвної рідини. Дані ГРХ/мас-спектрометрії (т/е - 124) були сумісними із 3е) зазначеною структурою.
До суміші, що перемішується, гідриду калію (1,0г) у зневодненому ТГФ (25мл) обережно додавали розчин сполуки 51 (2,77) у ТГФ (10мл). Після закінчення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З0 хвилин, і потім додавали відразу весь З-трифторметилбензилбромід (5,98г) (екзотермічна реакція).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували і потім виливали у воду
Ф) ми ! І (15Омл). Екстракція ефіром (2х75мл), сушіння (Мо5О )) і упарювання розчинника дали масло жовтого кольору, їмо) яке очищали за допомогою хроматографії (силікагель, гексан/(ацетон, 97:3), одержуючи чисту сполуку 52 у вигляді безбарвного масла (5,2г). Дані ЯМР (СОСІ 5) і ГРХ/мас-спектрометрії (т/е - 282) були сумісними зі 60 структурою сполуки 52.
Перетворення сполуки 52 на діастереомерну суміш амінів 53 здійснювали за методикою з боран/гідроксиламін-О-сульфокислотою, описаною раніше (2095 вихід). 3-(3-Піридил)-1-пропанамін б5 г
Цей амін отримували, спочатку перетворюючи 3-(3-піридил)-1-пропанол на відповідний хлорид, згідно з методикою В. дигвіс еї аї!., Зупіпезіз, 1988, (11), 868, а потім перетворюючи цей хлорид на амін відповідно до методики 0. .). Оитавз еї аї., У. Огуд. Спет., 1988, 53, 4650. 3-(5-(«Трифторметил)-2-піридилі|окси|-1-пропанамін
Мом, 2-Фтор-5-трифторметилпіридин (1,831г, 1їммоль) розчиняли у безводному ТГФ (15мл), перемішуючи в /5 атмосфері азоту, і охолоджували до 02С на льодяній бані. До суміші протягом 30 хвилин по краплях додавали розчин З-аміно-1-пропанолу (0,7бмл, ТОммоль) у безводному ТГФ (15мл) і 1М трет-бутилат калію у ТГФ (10мл, 10ммоль). Розчину жовтого кольору давали перемішатися і нагрітися до кімнатної температури на льодяній бані протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду (/бмл) і екстрагували ефіром (2х5Омл). Органічну фазу промивали соляним розчином (5Омл), сушили (Ма25О)) фільтрували та упарювали під вакуумом до рідини жовтого кольору, яка була майже чистою за результатами ЯМР і мас-спектрометрії, і була використана як така без подальшого очищення. (т)-транс-1-Гідрокси-2-аміноциклопентангідробромід он дв нс с (8) (--транс-1-Бензилокси-2-аміноциклопентан гідробромід (8,2г, 42,8ммоль) обробляли 4095 НВг (бОмл). Після перемішування протягом З днів розчин концентрували під вакуумом із одержанням 7,09г (91905) Ф зо бромистоводневої солі у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, яка була чистою за даними "Н-ЯМР (ДМСО-й б). «- 2,3-Дигідро-2,2-диметил-1Н-інден-1-амін ю ко й і -
Цей амін готували відповідно до методики міжнародного патенту УМО 9927783. но, о о і» нм « н н н ші - сзЗ-(0- со - нн Н Нн ;» 54 55 56
Схема 10 : -і . . 10-Аміно-ендо-2,5-метанбіцикло (4.4.0) дек-З-ен (56) (95) Цю сполуку готували, як показано на схемі 10. Так, хлорид алюмінію (7ООмг, 5,2ммоль) додавали до розчину сл 2-циклогексен-1-ону (2,0г, 20,8ммоль) у толуолі (200мл). Через 40 хвилин додавали недавно дистильований циклопентадієн (13,7г, 208ммоль) і суміш нагрівали до 10097 протягом 2 годин. Після охолодження суміш -й розводили ЕБО (З00мл) і промивали насиченим МансСо»з (2х150мл) та соляним розчином (10Омл). Об'єднані с органічні шари сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексани/Еї 20 (50:11), одержуючи ендо (1,74г) і екзо (94Змг) ізомери 2,5-метанбіцикло|4.4.0|дек-З-ен-10-ону (54), які були чистими за даними 'Н-ЯМР і 5Б ГРХ/мас-спектрометрії.
Ацетат натрію (1,79г, 21,8ммоль) додавали порціями до розчину ендо-2,5-метанбіцикло|4.4.О|дек-3-ен-10-ону (Ф) (54) (1,61г, 9, Уммоль) і гідроксиламіну гідрохлориду (758мг, 10,9ммоль) у метанолі (ЗЗмл), і перемішували ка протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НО і екстрагували ефіром (2х5Омл). Об'єднані органічні шари сушили (М950,), фільтрували і концентрували з одержанням /оксиму бо ендо-2,5-метанбіцикло|4.4.0|дек-З-ен-10-ону (55) у вигляді в'язкого залишку, чистого за даними "Н-ЯМе і
ГРХ/мас-спектрометрії.
Оксим ендо-2,5-метанбіцикло|4.4.0|дек-З-ен-10-ону (55) (500мг, 2,79ммоль) розчиняли у ЕЮАс (25мл) і додавали 1095 паладій на вугіллі (5ХОмг). Після З годин під тиском Н » (40ф/д?), суспензію фільтрували крізь
Сеїйеє і концентрували. Отриманий у результаті залишок розчиняли у ЕЮН (25мл) і вносили Капеуф-Мі (1,ОГг). 65 Суспензію насичували МНа і тримали під тиском Но (45ф/д?7). Через б годин суспензію фільтрували крізь
СеїйеФ, розводили Е(ЮАс (100мл) і промивали насиченим МансСо»з (100мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо5О),, фільтрували і концентрували. "Н-ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія виявили зазначений у заголовку амін 56 у вигляді суміші (2:1) діастереоізомерів (418мгГг). род - ср - С івана --ьк н н н 57 58 5.
Схема 11 10-Аміно-4-(4"-метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.О|дек-З-ен (59)
Приготування цієї сполуки проводили, як показано на схемі 11. Так, хлорид алюмінію (7О0Омг, 5,2ммоль) додавали до розчину 2-циклогексен-1-ону (2,0г, 20,в8ммоль) у толуолі (10Омл). Через 40 хвилин додавали мірцен (17г, 125ммоль) і суміш нагрівали до 1002 протягом 2 годин. Після охолодження суміш розводили ЕГ2О (З0Омл) і промивали насиченим МаНсСоО» (2х15Омл) і соляним розчином (1ООмл). Об'єднані органічні шари сушили над 75 Ма5о,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексаниЛигО (50:1), одержуючи 4-(4'-метилпент-3'-еніл)-біцикло(4.4.0)дек-3-ен-10-он (57) (2,55г), який був чистим за даними "Н-ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрії.
Ацетат натрію (1,7Зг, 21ммоль) додавали порціями до розчину 4-(4-метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.0|дек-З-ен-10-ону (57) (2,23г, 9,бммоль) і гідроксиламіну гідрохлориду (73Змг, 10,5ммоль) у метанолі (З2мл), і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НьО і екстрагували ефіром (2х5О0мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо5зоО,, фільтрували і концентрували. Це давало оксим 4-(4'-метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.0|дек-З-ен-10-ону (58) у вигляді в'язкого залишку, чистого за даними "Н-ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрії.
Оксим 4-(4-метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.0)дек-3-ен-10-ону (б0Омг, 2,42ммоль) розчиняли у ЕН (25мл) і с вносили КапеуФф-Мі (1,0г). Суспензію насичували МН» і тримали під тиском Но (45ф/д?). Через 6 годин суспензію (о) фільтрували крізь Сеїйе?, розводили ЕТАс (100мл) і промивали насиченим МансСО»з (100мл). Об'єднані органічні шари сушили над МоЗО)5, фільтрували і концентрували. "Н-ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія показали зазначений у заголовку чистий амін (55ОмгГг). Ф пт сн-я снннря о о о ек ів) о о о о во в1 52 63 со 3 Схема 12 в. 2-Аміно-7-фурил-3-метил-4-хроманон гідрохлорид (63)
Цю хлористоводневу амінну сіль готували, як показано на схемі 12. Так, 7-трифторметансульфонат-3-метил-4-хроманон (3,0г, 9,7ммоль) (приготований згідно з методикою К. Коси апа «
М. 5. Віддеге, У. Огу. Спет. 1994, 59, 1216) додавали до розчину 2-(трибутилстаніл)фурану (3,79, 10,бммоль), 7 с РЯ(РРИз) (223мг, 0,19ммоль), ІСІ (1,23г, 29, Оммоль) і двох кристалів 2,6-ди-і-бутил-4-метилфенолу у 1,4-діоксані (5Омл), і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після охолодження суміш гасили з насиченим МНАСІ (40мл) і екстрагували ЕБО (2х5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Мозо,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексани/ЕгЕ(ЮАс (20:1), одержуючи 7-фурил-З-метил-4-хроманон (60) (1,78г) у вигляді твердої -І речовини жовтого кольору з (Пл. 94-95960.
Ацетат натрію (395мг, 4,82ммоль) додавали порціями до розчину 7-фурил-З-метил-4-хроманону (60) (50Омг, о 2,19ммоль) і гідроксиламіну гідрохлориду (167мг, 2,41ммоль) у метанолі (5мл), і перемішували протягом ночі «сл при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НьО і екстрагували ефіром (2х25мл). Об'єднані органічні 5р шари сушили над МозО»5, фільтрували і концентрували з одержанням оксиму 7-фурил-3-метил-4-хроманону (61) - у вигляді білої твердої речовини з дл. 175-17796.
Ге) Толуолсульфоніл хлорид (397мг, 2,08ммоль) додавали до охолодженого до 09 розчину оксиму 7-фурил-3-метил-4-хроманону (61) (461мг, 1,89ммоль) і піридину (О0,5мл) у СНЬСІ» (1Омл). Через 6 годин суміш розводили СНоСі»о (ЗОмл) і промивали 595 НСІ (20мл). Органічний шар сушили над Мо5О,, фільтрували і Кконцентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексани/ЕІЮАс (5:1), одержуючи 7-фурил-З-метил-4-хроманон-О-(толуолсульфоніл)-оксим (62) (429мг) у вигляді і) твердої речовини рожевого кольору з їдл. 163-164 (з розкладом). іме) Етанольний розчин етилату натрію (0,35мл, 2,87М, 1,0ммоль) додавали до розчину, що перемішується, 7-фурил-3-метил-4-хроманон-О-(толуолсульфоніл)-оксиму (62) (41Омг, 1,О0ммоль) у бензолі (4мл). Через 18 годин 60 додавали З н. НСІ (бмл) і шари відділяли. Органічну фазу далі екстрагували З н. НСІ (2х1Омл), і об'єднані водні екстракти концентрували з одержанням сирої сполуки 63, зазначеної у заголовку, у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (388мг), яку використовували такою як є, без подальшого очищення. б5 о о й о "ОО році о о. о Зоо. 64 65 й Схема 13 2-Аміно-7-(3'--метоксипропініл)-3-метил-4-хроманон гідрохлорид (65)
Цей гідрохлорид аміну готували, як показано на схемі 13. Так, 7-трифторметансульфонат-3-метил-4-хроманон (3,10г, 1ТОммоль) (приготований згідно з методикою К. Косі апа то М. 5. Віддегв, У. Огд. Спет. 1994, 59, 1216) додавали до розчину метилпропаргілового ефіру (1,05г, 15ммоль), (РІ5Р)АРа (210мг, О,ЗОммоль) і ЕБМ (бмл) у ДМФ (ЗОмл), і нагрівали при 709 протягом 1 години. Після охолодження суміш гасили насиченим МН СІ (40мл) і екстрагували ЕБО (2х5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над М950О), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексани/кл ЮАс (9:1), одержуючи 7-(3'-метоксипропініл)-3-метил-4-хроманон (64) (1,40г) у вигляді твердої речовини білого кольору з (Пл. 60-6320.
Перетворення сполуки 64 на зазначену у заголовку сполуку 65 виконували у такий же спосіб, як описано вище для 2-аміно-7-фурил-З-метил-4-хроманону гідрохлориду. г) о - " оо -7О0 66
Схема 14 сем о 2-Аміно-у-тетралон гідрохлорид (66)
Цю сполуку одержували з А-тетралону, як показано на схемі 14, за тією ж методикою, яка описана вище для 2-аміно-7-фурил-3-метил-4-хроманон гідрохлориду. . ча -шт --- «- н ян н ІМ 67 68 69 то. о
Схема 15 со
Зо 2-Аміно-ендо-6,9-етанбіцикло (4.4.0) дек-7-енон гідрохлорид (70) -
Цей гідрохлорид аміну готували, як показано на схемі 15. Так, хлорид алюмінію (7ООмг, 5,2ммоль) додавали до розчину 2-циклогексен-і-ону (2,0г, 20,8ммоль) у толуолі (10Омл). Через 40 хвилин додавали циклогексадієн (8,3г, 104ммоль) і суміш нагрівали до 10027 протягом 2 годин. Після охолодження суміш розводили ЕЇ 203 « (З00мл) і промивали насиченим МансСоО»з (2х150мл) та соляним розчином (10Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо50), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з но) с використанням в якості елюенту суміші гексани-ЕЇ 20 (50:1), одержуючи "з ендо-2,5-етанбіцикло|4.4.О|дек-7-ен-10-он (67) (2,77г), який був чистим за даними "ЖН-ЯМе. і
ГРХ/мас-спектрометрії.
Розчин ендо-2,5-етанбіцикло|4.4.О|дек-7-ен-10-ону (67) (2,177, 12,З3ммоль) у ТГФ (20мл) додавали до 15 охолодженого до -782С розчину діізопропіламіду літію (ОА) (б,/мл, 2,0М у ТГФ, 13,5ммоль) у ТГФ (ЗОмл). ї Через 45 хвилин додавали триметилсиліл хлорид (2,0г, 18,5ммоль), і суміш повільно нагрівали до 09С. Суміш (95) розводили насиченим розчином Мансо» (ЗОмл), екстрагували ЕСО (2хЗОмл), сушили (Ма5О,) і концентрували. сл Залишок розчиняли у ТГФ (бОмл), і порціями додавали М-бромсукцинімід (2,6бг, 14,7ммоль). Через 30 хвилин суміш розводили насиченим розчином МНАСІ (ЗОмл) і екстрагували ЕБО (2х40Омл). Об'єднані органічні шари -й сушили (М95О0,)) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в с якості елюенту суміші гексани-Еї 2О (33:11), одержуючи 2-бром-ендо-6,9-етанбіцикло|4.4.0|дек-7-енон (68) (1,44г) у вигляді масла світло-жовтого кольору, яке було чистим за даними "Н-ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрії.
Азид натрію (280мг, 4,3ммоль) додавали до розчину 2-бром-ендо-6,9-етанбіцикло|4.4.0|дек-7-енону (68) (850мг, З, Уммоль) у ДМФ (20мл). Через 2 години суміш розводили водою (ЗОмл) і екстрагували ЕБО (2х4Омл).
Об'єднані органічні шари сушили (Мо5зО4) і концентрували. Залишок очищали за допомогою (Ф. флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші сгексани-Еб 50 (20:11), одержуючи ко 2-азидо-ендо-6,9-етанбіцикло|4.4.0|дек-7-енон (69) (469мг) у вигляді масла, яке було чистим за даними "Н-ЯМР.
Трифенілфосфін (48бмг, 1,85ммоль) додавали до розчину 2-азидо-ендо-6,9-етанбіцикло|4.4.О|дек-7-енону во (69) (З31Омг, 1,42ммоль) у ТГФ (10мл) і воді (мл). Після перемішування протягом 12 годин суміш розводили 6 н.
НСІ (1Омл), і шари відділяли. Органічну фазу екстрагували б н. НСІ (2х5мл), і об'єднані водні шари концентрували до сухого залишку з одержанням бажаної зазначеної у заголовку сполуки 70 у вигляді густого масла оранжевого кольору (500мг), дані "Н-ЯМР (ДМСО-д»в) якого були сумісними із зазначеною структурою.
Ізопропіл ендо-2-амінонорборнан-5-карбоксилат (71) та ізопропіл ендо-2-амінонорборнан-б-карбоксилат (72) б5 но ни. А і (в) ще о в 71 т:
Ці аміни готували з ізопропіл норборн-2-ен-5-карбоксилату у такий самий спосіб, як описано вище (див. схему 9). 70 Загальна методика для відновного амінування кетонів до амінів
Кетон (ммоль), ацетат амонію (20ммоль) і ЗА молекулярні сита (2,8 еквівалентів за масою) змішували у безводному метанолі у сухій колбі в атмосфері азоту. Додавали ціаноборгідрид натрію (4ммоль) і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі до зникнення вихідного кетону, яке показував аналіз методом ТШХ. Із реакційної суміші під вакуумом видаляли метанол, і залишок розчиняли у 6 н. НСІ. Після 7/5 перемішування протягом 15 хвилин не основні речовини видаляли екстракцією з діетиловим ефіром. рН водної фази обережно підвищували до «8, використовуючи 5095 водний розчин Маон, і амін екстрагували ЕОАс (тричі).
ЕЮОАс екстракти об'єднували, промивали соляним розчином, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували з одержанням відповідного аміну. Сирий амін був у цілому чистим і використовувався без подальшого очищення.
Загальна методика для видалення захисної ВОС-групи амінів
До льодяного розчину аміну із захисною ВОС-групою (тІммоль) у зневодненому СН Сі» (Імл) додавали триетилсилан (0,бмл) і трифтороцтову кислоту (мл). Розвиток реакції контролювали за зникненням вихідної речовини (від 5 хвилин до 1,5 години). Реакційну суміш розводили толуолом і концентрували. Залишок розчиняли у воді (1Омл) і ЕЮАс (20мл), рН доводили до «8 (водним розчином Мансо з), і органічну фазу відділяли. Водну фазу екстрагували Е(ОАс (2х15мл). Органічні фази об'єднували, промивали соляним розчином, сч ов сушили (Ма»зО,), фільтрували і концентрували з одержанням аміну.
Приготування амінів 73 і 74 і)
Ге) їн о о еооше з н 30 Гв) о "т 74 --
Ці аміни готували з відповідних відомих кетодилактонів (9). Огуд. Спет. 1998, 63, 9889-94) у стандартних о умовах відновного амінування, описаних вище. "Н, Сб ЯМР та 14 спектри були сумісними із зазначеними (О зв структурами. їм і; а вос-нн. он '
ІФ ж з. о. а « й Циклізація 40 | - с вос-мн. Ї вос-нн о Нх РІС о :з» о -- 2-
З ж ож 45 - со о ни о нн о у; 1 о- се шу 20 от Од
Схема 16 3е)
Приготування амінів 77 і 78
Приготування цих амінів показане на схемі 16. Макродилактон 75 готували відповідно до методики в .). Ого.
Спет. 1998, 63, 9889-94. Так, М-А-ВОС-аспарагінова кислота (2,33г) реагувала з 2-хлорметил-З-хлорпропеном
ГФ) (1,25г) і Св»СО» (7,0г) у ДМФ (1000мл) при стандартних умовах макролактонізації, зазначених у вищенаведеному юю посиланні, з одержанням 1,12г (4095 вихід) сполуки 75 у вигляді склоподібної твердої речовини. Мас-спектр (ЕІ-) показав |М-11- при (т/е) 284, тоді як "Н, "С ЯМР та ІЧ спектри були сумісними зі структурою 75. во До розчину алкену 75 (288мг, 1,01їммоль) у зневодненому ЕЮАс (бмл) додавали 1095 паладій на вугіллі (бомг). Отриману у результаті суміш продували азотом і перемішували протягом 2,5 годин у апараті Парра для гідрування при тиску водню 45ф/д7. Реакційну суміш продували азотом, фільтрували і концентрували. Залишок, після очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, суміш гексан-ЕОАс, 7:3), давав 91мг (3295 вихід) відновленого продукту 76.Н, "ЗС-ЯМР та ІЧ спектри були сумісними зі структурою 76. 65 Видалення захисної ВОС-групи зі сполук 75 і 76, з дотриманням описаної вище загальної методики видалення захисної ВОС-групи, дало відповідні аміни 77 і 78. ТН, ЗС-ЯМР іч були сумісними із зазначеними структурами. ШИ "ге но Піркдни і «о .
Оз "вих 0 ВОсмН восьн-й МАЕ Аю о но сни ї т"
Ред, ТНЕ жее азодикарбоксилят ? о о о І нив ------ восннс о Ї ! 9 о " зо то Схема 17
Синтез феніл дилактону 81
До льодяного (02С) розчину, що добре перемішується, фенілбурштинової кислоти (0,923г, 5,2ммоль) Її ОМАР (0,064г, О,52ммоль) у зневодненому СНЬСІ» (55мл) протягом 30 хвилин в атмосфері азоту по краплях додавали розчин ВОС-серинолу (Зупіпевіз 1998, 1113-1118) (1,0г, 5,2ммоль). Отриману у результаті суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом додаткових 12 годин, розводили СН 2Сіо (40мл) і екстрагували насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Зх1Омл). Основні екстракти об'єднували, обережно підкислювали 2 н. НСІ і екстрагували Е(ОАс (З3х20мл). Об'єднаний ЕАс екстракт промивали соляним сч об розчином, сушили (ма»5О)), фільтрували і концентрували з одержанням білої пінистої речовини (1,7г). "Н-ЯМР показав суміш діастереомерів (1:1) кислот 79. (8)
До льодяної суспензії, що добре перемішується, кислот 79 (1,00г, 2,72ммоль) і трифенілфосфіну (786бмг,
З,Оммоль) у зневодненому ТГФ (122мл) по краплях протягом З годин додавали розчин діетил азодикарбоксилату (0,52г, З Оммоль) у ТГФ (55мл). Отриману у результаті суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, Ф зо перемішували протягом додаткових 5 годин, і концентрували до приблизно 5мл. Залишкову суміш розводили
ЕЮАс (5Омл) і водою (20мл). Органічну фазу відділяли, промивали водним розчином Мансо»з (10мл), соляним -- розчином (1Омл), сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували з одержанням маслянистого залишку. ю
Очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гексани) дало 228мг (2295 вихід) суміші (1:11) дилактонів 80 з (Гл. 161-1622С. Мас-спектр (ЕЇ) показав М. при т/е 349. і)
Видалення захисної ВОС-групи при стандартних умовах видалення захисних ВОС-груп, описаних вище, дало М. амін 81. сан. о ю, Піридин ої те «кож б нене. « о воно, б о
Ре ші
РР, ТНЕ с . | дістил 4зодикарбоксилат 2» б о
І») 4 тт ів. й ше ст оо -1 сне, Ге! я о ра з о восяи хх т «С 1 Р шу 70 Схема 18 ще Синтез дилактонамінів 84 і 85
До розчину, що перемішується, серинолу (3,0г, 15,7ммоль), піридину (1,24г, О0,98моль) і ОМАР (0,19г, 1,57ммоль) у зневодненому СНьСІі» (140мл) по краплях додавали розчин М-СВ2 аспарагінового ангідриду (3,52г, 22 14,1З3ммоль) у зневодненому ТГФ (20мл). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі
ГФ) реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно 10мл і розводили ЕЮАс (100Омл) і водою (ЗОмл). рН суміші доводили до 8,5 (водним розчином МаНсСоО»з), і водну фазу відділяли, підкисляли 2 н. НСІ до рН 3, і о екстрагували ЕЮАс (З3х2Омл). Об'єднаний органічний екстракт промивали соляним розчином, сушили (Ма»5зО)), фільтрували і концентрували з одержанням 5,8г сполуки 82 у вигляді пінистої речовини білого 60 кольору. "Н-ЯМР спектри показали, що вона була досить чистою і містила суміш діастереомерів.
До розчину трифенілфосфіну (3,6б0Ог, 13,7бммоль) і 1,З-дізопропілкарбодіїміду (2,80г, 13,75ммоль) у зневодненому ТГФ (1,15л) протягом З годин по краплях додавали розчин кислоти 82 (5,5г, 12,5ммоль) у зневодненому ТГФ (100мл). Отриману у результаті суміш перемішували протягом додаткових б годин, концентрували під вакуумом до об'єму приблизно 2Омл, і розводили ефіром (200мл) та водою (100мл). Органічну бо фазу відділяли і промивали 595 водним розчином МансСоО» та соляним розчином, сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували під вакуумом. Маслянистий залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 1,3Зг (2395 вихід) бажаних дилактонів 83. Мас-спектр (Е5-) показав при т/е 421 (М-1)к. "Н, ЗС-ЯМР та 14 спектри були сумісними зі структурою 83.
Дилактон 83 піддавався видаленню захисних груп при стандартних умовах видалення захисних ВОС-груп, з одержанням аміну 84.
До розчину дилактону 83 із захисною М-СВ2-групою (200мг, 0,47ммоль) у ЕЮАс (1Омл) додавали 10905 паладій на вугіллі (4Омг), і отриману у результаті суміш перемішували протягом 12 годин під тиском балонного газоподібного водню. Реакційну суміш продували Мо, фільтрували крізь лійку з матованого скла, і 70 концентрували з одержанням аміну 85 (12бмг). Цей сирий амін використовували без подальшого очищення.
Приготування амінів 86 і 88
Мн, о о Й Мн,
Як -- ох Дх - ДХ 8 сукарвон ТС 83
Жлючові стапи: Її. СІ, БМ, ТКО--Ре)» 14 годин, дотім МаБН.; Ії. МезАї, каталізатор Сиве, ТТ Ф
Схема 19
Синтез 2,6,б-триметил-2,4-циклогептадієніламіну (86) і 2,3,6,6-тетраметил-З-циклогептенону (87), який є попередником аміну 88, показані на схемі 19. Так, еукарвон (Сап. У. Спет. 1974, 52, 1352) легко перетворювали на відповідний амін 86, використовуючи методику ізопропоксид титану/мавн.//ЕвБМ-опосередкованого відновного амінування, описану в Зупіей 1999, 1781. Додавання триметилалюмінію до еукарвону, каталізоване Си (1) (реакція Міхаеля), з використанням методики, описаної у Тейапедоп 1995, 51, 743-754, дало 2,3,5,5-тетраметил-З-циклогептенон (87). Останній перетворювали на 2,3,5,5-тетраметил-2-циклогептеніламінї сч (88) відповідно до загальної методики міжнародного патенту УМО 9927783.
М-Метил-М-(2-фенілетил)-(1,5,5-триметил-3-аміноциклогексил) карбамід (89) і9) ни М
СО Ф
89 1,5,5-Триметил-3-оксо-1-циклогексилкарбонову кислоту (М.5. ЛЛедієг апа К.М. Негбозі, У. Огд. Спет. 1951, т 16, 920) приєднували до М-метил-2-фенілетиламіну, використовуючи стандартні НОАБ БОС! і юю
ОМАР -опосередковані умови зв'язування З одержанням со
ІМ-метил-М-(2-фенілетил)|-1,5,5-триметил-3-оксо-1-циклогексил-карбоксаміду у вигляді олії блідо-жовтого кольору. Мас-спектр виявив вихідний іон при т/е 301. "Н і "ЗС-ЯМР спектри були сумісними з цією структурою. ї-
Амін 89 готували з цього кетону відповідно до загальної методики міжнародного патенту МУО 9927783, шляхом перетворення на відповідний М-гідроксіоксим, супроводжуваного гідруванням у присутності
РапеуФф-Мі. "Н-ЯМР аміну виявив суміш (1:1) діастереомерів. « ю 3-(3,3-Диметилбутоксикарбоніл)-3,5,5-триметилциклогексиламін (90) - с нм о «з т тк 50
Я
- 1,5,5-Триметил-3-оксо-1-циклогексилкарбонову кислоту (3,0г) (М. 5. 7іедіег апа К. М. Негрзі, 9. Ог.
Спет. 1951, 16, 920) обробляли 3,3-диметилпентанолом (1,84г), ОМАР (2,21г) і 1,3-дізопропілкарбодіімідом о (2,173 у СНьЬСІ» (8Омл) при стандартних умовах зв'язування з одержанням 2,41г (55905 вихід) с 3-(3,3-диметилбутоксикарбоніл)-3,5,5-триметилциклогексанону. Мас-спектр (ЕЇ) виявив вихідний іон при т/е 268.
Цей кетон перетворювали на зазначений у заголовку амін 90 відповідно до загальної методики міжнародного - патенту УМО 9927783, шляхом перетворення на відповідний оксим, супроводжуваного гідруванням у присутності
Ге) КапеуФф-Мі. "Н-ЯМР аміну 90 виявив суміш (1:1) діастереомерів. . ге Фе кн,дМмФ (2 А о - ше о
С- вч Сх мсек, я (Ф; 1 н. водн. НС пФ ю сх, о СЕ, во тоб, 3 об Моск, ом,
М м
Схема 20 4-(4,6-біс-трифторметил-2-піридил)окси-3,3,5,5-тетраметилциклогексиламін(93) бо Синтез цього аміну показаний на схемі 20. Так, 4-гідрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленгліколь ацеталь (90Омг, 4,2ммоль) розчиняли у зневодненому ДМФ (8,4мл), суміш охолоджували до 02С, і додавали 3590 (за масою) масляну суспензію КН (591мг, 5,04ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години по краплях додавали розчин 2-хлор-4,6-біс-трифторметил-2-піридину (1,48г, б6,Зммоль) у ДМФ (2мл). Суміш перемішували при 09С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом 12 годин, і обережно гасили хлоридом амонію. Додавали діетиловий ефір (1О0Омл), і органічну фазу відділяли, промивали соляним розчином, сушили (Мо5О,) і концентрували до твердої речовини темно-коричневого кольору. Перекристалізація з гарячого гексану дала 95О0мМг (5390 вихід) 4-(4,6-біс-трифторметил-2-піридил)окси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленгліколь ацеталь (91) з (дл, 70 105-10626,.
Ацеталь 91 (900мг) розчиняли у ЗОмл суміші ТГФ, діоксану і 2 н. НСІ (1:1:1), і отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, коли ГРХ виявила повне зникнення вихідної речовини. Суміш розводили водою і діетиловим ефіром (5Омл кожного), органічну фазу відділяли, промивали соляним розчином, сушили (Ма 250) і концентрували з одержанням маслянистого залишку. Цей залишок 75 хроматографували на силікагелі (гексан-ЕОАс, 5:1) з одержанням 712мг (9695 вихід) кетону 92 у вигляді безбарвного масла. Мас-спектр (ЕЇ) виявив вихідний іон т/е 383.
Відновне амінування сполуки 92 до зазначеного у заголовку аміну 93 виконували відповідно до загальної методики міжнародного патенту УМО 9927783. о й ода ох: кмпо, (гос, Ди м ване в аа на с бук о аа ною ста й зв
Схема 21 Ф 3-(2,3-Дихлорпропілокси)метил-3,5,5-триметилциклогексиламін (97) -
Синтез аміну 97 показаний на схемі 21. Дихлорування алкену 94, відповідно до методики Теїгапедгоп І! ей. ю 1991, 32, 1831-4, дало ацеталь 95. Останній (500мг) розчиняли у суміші ТГФ і 2 н. НОСІ (1:11). Отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, коли ТШХ виявила, що вихідна і з5 Вечовина зникла. Суміш розводили ЕІЮАс і водою (ЗОмл кожного), і органічну фазу відділялли та промивали ча соляним розчином, сушили (Ма2»5О)), фільтрували і концентрували з одержанням 383 мг кетону 96 у вигляді масла. "Н-ЯМР був сумісним із діастереомерною сумішшю ізомерів. Відновне амінування з дотриманням стандартної методики, описаної вище, дало зазначений у заголовку амін 97. « у ЕК рОБ, г Ф ноя «а - с . в.2м не о о з 9в е 400
Схема 22
Й
-1 З-Бензоїл-3,5,5-триметилциклогексиламін (100)
Приготування цього аміну показане на схемі 22. і95) 3-Ціано-3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленглікольацеталь (98) (світовий патент МО 9927783) при реакції з сл феніллітієм, супроводжуваній кислотним гідролізом, давав дикетон 99, який перетворювали на зазначений у заголовку амінокетон 100 відповідно до методики вищезгаданого патенту. - о 7 то, но, в юМо сто ся о 191 702
І | .
Рв
Ф) й ор оо АК ом ' ня --- -К-- «НН мо, Бензол, зворотний во те, ме долодьлених Фі 105 104 103 ! Схема 23 58-(2-фенілетил)-3Д-метокси-4р-метил-4-нітро-циклогексиламін 105) 65 Приготування аміну 105 показане на схемі 23. Конденсація нітроетану з дигідрокоричним альдегідом, відповідно до методики ВиїЇ. Спет. Зос. дар. 1968, 41, 1441, дала відповідний нітроспирт 101. Дегідратація сполуки 101, відповідно до методики Зупіпезів, 1982, 1017, яка супроводжувалась підтримуваною полімером трифенілфосфін-опосередкованою ізомеризацією (Тейапедгоп ен. 1998, 39, 811-812), дала алкен 103.
Циклоприєднання Дільса-Альдера сполуки 103 до дієну Данішевського, відповідно до методики ТегГгапеагоп І! ей. 2000, 41, 1717, дало кетон 104. Кетон 104 перетворювали на амін 105 відповідно до стандартної методики міжнародного патенту УМО 9927783.
Ск см ками см то | сн че !
Схема 24
З-Ціано-3,5,5-триметилциклогексиламін (106)
Цю сполуку одержували (схема 24) шляхом відновного амінування З-ціано-3,5,5-триметилциклогексанону відповідно до стандартної методики відновного амінування, описаної вище. Мас-спектр (ЕЇ) виявив вихідний іон т/е 167. ау І ру
З МН З
Ммавн.см 407 снНоон й .
Схема 25
З-Аміно-5-фенілтіопіран (107) сч
Цю сполуку готували, як показано на схемі 25. Так, до 0,96бг (бБммоль) 5-феніл-З-тіопіранону (Р. Т. о
Іаперигу, еї аІ.,, У. Ат. Спет. Зос. 1970, 92, 5649) у 5бмл безводного метанолу додавали 7,7г (100ммоль) ацетату амонію і 6б,5г ЗА молекулярних сит. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі до суміші порціями додавали 1,25г (20ммоль) ціаноборгідриду натрію. Після перемішування протягом 16 годин суміш фільтрували самопливом і метанол упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між льодом/НеЇї і ефіром. Ф 3о Кислу водну фазу ще двічі екстрагували ефіром, потім її робили основною за допомогою льоду і 50956 водного же розчину Маон. Суміш екстрагували СНоСі», сушили (МаозО),) і упарювали з одержанням 0,19г (20905) зазначеної у заголовку сполуки. ГРХ/мас-спектрометрія показала 10095 чистоту з молекулярним іоном 193. ю
У се, о СЕ нн, Ге) що, по-- ІФ) -6оьт У ї- зов 102 І
Схема 26 « 4-(-4-Трифторметил)феноксициклогексиламін (109)
Цю сполуку готували відповідно до схеми 26. До розчину, що перемішується, гідриду натрію (1,2г, О,О05моль) З с у 5БОмл ДМФ протягом 10 хвилин по краплях додавали розчин 1,4-діоксастро|4.5)декан-8-олу (7,5г, О0,047моль) у "» 15мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До неї додавали відразу весь " 4-фторбензотрифторид (7,71г, 0,047моль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, і після цього протягом ночі при 702. Реакційну суміш виливали у холодну воду (700мл), і розчин злегка підкисляли, додаючи 1 н. НС. Суміш фільтрували і водний фільтрат екстрагували гексаном (2х15О0мл).
Ше Відфільтровані тверді частинки розчиняли у гексанових екстрактах і промивали водою (50мл): Розчин сушили
Ге) над Мао), фільтрували і концентрували з одержанням білої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовували із суміші метанол/вода, одержуючи чистий кеталь (8,6г, 6190). іні Силікагель (З0г) суспендували у 150мл СН»оСі»о. До цієї суспензії протягом 5 хвилин по краплях додавали - 20 7мл 1295 розчину НОЇ у воді. Суміш енергійно перемішували, щоб уникнути утворення грудочок. До неї додавали розчин вищезгаданого кеталю (8,0г, 26,49ммоль), розчиненого у 75мл СНоСі», і реакційну суміш перемішували с протягом З годин. Після цього суміш фільтрували і шар силікагелю промивали 500мл СН 525Сіо. Розчинник упарювали з одержанням 5,8г (86905) 4--4--рифторфенокси)циклогексанону (108).
Відновне амінування кетону 108 відповідно до стандартної методики відновного амінування, описаної вище, 22 дало зазначену у заголовку сполуку 109. ю Ро -- о зо | ЯМ ох ог но 60 о й ча
Схема 27 4-Бензоїлокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексиламін (111)
Цю сполуку готували, дотримуючись методики за схемою 27. До розчину, що перемішується, в5 7,7,9,9-тетраметил-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-в-олу (0,37г, 1,7З3ммоль) у бмл ТГФ, охолодженого до 090, по краплях додавали п-ВШш і (2,5М у гексанах, 1,7Зммоль, 0,7мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Після цього додавали бензоїл хлорид (1,7З3ммоль, 0,2мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної, температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у 5Омл 0,5 н. Маон і екстрагували ефіром (З3х20мл). Ефірний шар сушили над Мо5зО,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали радіальною хроматографією з використанням у якості елюенту суміші гексан-ЕЮАс (4:1). Таким чином було отримано 0,55г (-10095) бензоїлоксикеталю.
Силікагель (2,2г) суспендували у ТОмл СНьоСіо. До цієї суспензії протягом 5 хвилин по краплях додавали
О,бБмл 1295 розчину НСІ у воді. Суміш енергійно перемішували, щоб уникнути утворення грудочок. До неї додавали розчин вищезгаданого бензоїлоксикеталю, розчиненого у бмл СНоСі», і реакційну суміш 7/0 перемішували протягом З годин. Після цього суміш фільтрували, і шар силікагелю промивали 100мл СН 2Сі».
Розчинник упарювали з одержанням 0,46г (9095) бензоїлоксициклогексанону 110 у вигляді прозорого масла.
До розчину, що перемішується, бензоїлоксициклогексанону 110 (0,46г, 1,6в8ммоль) у 4мл метанолу додавали відразу весь розчин гідроксиламіну гідрохлориду (0,23г, 3,25мМмМоль) і ацетату калію (0,32г, 3, 25ммоль) у 4мл води. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 2Омл води і отриману у /5 результаті суміш екстрагували ефіром (Зх1Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином
Мансо» (1х2Омл) і соляним розчином (1х15мл). Ефірний шар сушили над М950О,4, фільтрували і концентрували з одержанням бажаного оксиму (0,39г, 80905) у вигляді суміші Е і 2 ізомерів.
Нікель Капеує (0,8г у вологому стані, АїІдгісн Спетіса! Со.) у товстостінній склянці Парра місткістю 500мл для реакцій під тиском промивали водою (З3х2О0мл), потім етанолом (3х20мл), кожного разу декантуючи 2о розчинник, яким промивали. До цього промитого каталізатора додавали розчин оксиму (0,39г, 1,95ммоль) у безводному етанолі (ЗОмл). Для розчинення було потрібно дещо нагріти цей розчин. Отриману у результаті суміш насичували аміаком, барботуючи газоподібний аміак крізь розчин протягом 1 хвилини. Цей розчин поміщали в атмосферу водню (початковий тиск водню - 50ф/д?) в апарат Парра для струшування і струшували протягом 7 годин. Після цього реакційну суміш фільтрували крізь шар Сеїйе? і розчинник упарювали з Га одержанням майже безбарвної рідини (0,37г, кількісний вихід). Протонний ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія були сумісними з цією речовиною, яка є діастереомерною сумішшю (у відношенні 4:1) зазначеного у заголовку аміну і9) 111. Цю речовину використовували такою як є, без додаткового очищення.
КВ -- ей ов й 000 сля о іпінннитний (г) но Со - се : т 313 ою б Єхема 28 " со 4-Аміно-2,2,6,6-тетраметилциклогексил-б-хлор-2-піридинкарбоксилат (113)
Зо Цю сполуку синтезували, як показано на схемі 28. До розчину, що перемішується, - 7,7,9,9-тетраметил-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-в-олу (0,32г, 1,50ммоль) у бБмл ТГФ, охолодженого до 090, по краплях додавали п-Виї і (2,5М у гексанах, 1,5О0ммоль, О,бмл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин. Після цього додавали б-хлорпіколіноїл хлорид (1,50ммоль, 0,26бг) у вигляді розчину в їмл ТГФ, і реакційній суміші « давали нагрітися до кімнатної температури. Розчин загусав, тому додавали ще бмл ТГФ і реакційну суміш 7 70 перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у 4Омл 0,5 н. Масон і екстрагували ефіром (Зх2Омл). с Ефірний шар сушили над Мо950,, фільтрували і концентрували. Протонний ЯМР виявив очікуваний продукт з разом із вихідною речовиною у співвідношенні 1,6:1. Ці сполуки не можна було розподілити хроматографією на силікагелі, тому суміш переносили на наступну стадію, де її очищали.
Силікагель (1,4г) суспендували у ТОмл СН»еоСі». До цієї суспензії протягом 5 хвилин по краплях додавали -1 395 О,Змл 12965 розчину НОСІ воді. Суміш енергійно перемішували, щоб уникнути утворення грудочок. До неї додавали розчин вищезгаданої суміші, розведеної у бмл СН»оСі», і реакційну суміш перемішували протягом З годин. Після (95) цього суміш фільтрували, і шар силікагелю промивали Т0О0мл СНоСі». Розчинник упарювали з одержанням масла. Осадження бажаного піколінового ефіру 112 здійснювали додаванням 1Омл суміші гексан-ЕОАс (41). і-й Отриману у результаті тверду речовину відфільтровували і промивали 1Омл суміші гексан-ЕАс (4:11). Змиви - 20 0 тексан-вЮдс об'єднували і упарювали з одержанням масла. Вищенаведену процедуру повторювали тричі, одержуючи піколіновий ефір 112 у вигляді твердої речовини білого кольору (214мг, 46956 для двох стадій). шо Протонний ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія показали бажаний продукт 29595 чистоти.
Суміш цього складного ефіру (200мг, 0,б5ммоль), ізопропілату титану (ІМ) (1,30ммоль, 0,3вмл), хлориду амонію (1,30ммоль, 7Омг) і триетиламіну (1,30ммоль, 0,18мл) в абсолютному етанолі (1Омл) перемішували в 59 атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім додавали боргідрид натрію (0,97ммоль,
ГФ) 4Омг) і отриману у результаті суміш перемішували протягом додаткових 8 годин при кімнатній температурі. Після т цього реакцію гасили, виливаючи суміш у водний розчин аміаку (20мл, 2,0М), і отриманий у результаті розчин екстрагували ефіром (З3х20мл). Об'єднані ефірні екстракти екстрагували 2 н. НСІ (2х20мл), щоб відділити не основні речовини. Кислотний розчин промивали один раз ефіром (20Омл), а потім обробляли водним розчином 60 гідроксиду натрію (2 н.) до рН 10-12, і екстрагували Е(Ас (З3х20мл). Об'єднані ЕЮАс екстракти сушили над
Ма5о,, фільтрували і концентрували з одержанням масла. Цей продукт співпадав із діастереомерною сумішшю (6:1) зазначених у заголовку циклогексиламінів. Протонний ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія показали бажаний продукт 77595 чистоти. Цю суміш амінів використовували такою як є, без подальшого очищення. в5 транс-2-Тіометилциклогексиламін о
Цей амін готували із циклогексену, використовуючи техніку азасульфенілування за В. М. Тгові апа Т. зЗпівайа, У. Ат. Спет. ос. 1982,104, 3225.
ДУ -ии- Су
Риб РИБ Ри8 4 315
Схема 29 4-Фенілтіоциклогексиламін (115)
Цю сполуку готували, дотримуючись методики, показаної на схемі 29. До розчину, що перемішується, 72 д-фенілтіоциклогексанону (М. К. Мадам апа О. А. деуага), /. Огу. Спет. 1998, 63, 3474) (1,20г, 5,83ммоль) у 20мл метанолу додавали відразу весь розчин бензилоксіаміну гідрохлориду (1,80г, 11,22ммоль) і ацетату калію (1,10г, 11,22ммоль) у 20мл води. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали бОомл води і отриману у результаті суміш екстрагували ефіром (Зх4Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали насиченим МанНсСО»з (1х5Омл) і соляним розчином (1х4О0мл). Ефірний шар сушили над Мо5о ,, фільтрували і концентрували з одержанням масла. Цю речовину очищали за допомогою радіальної хроматографії (гексан-Е(ОАс, 9:1) з одержанням відповідного О-бензилоксиму 114 (1,72г, 9590) у вигляді суміші
Е ї 2 ізомерів.
Гідрид літію алюмінію (5,08ммоль, 0,19г) суспендували у 1Омл безводного ефіру і охолоджували до 020. По краплях додавали О-бензилоксим 114, розчинений у 5мл ефіру, давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної с температури і перемішували протягом 4 годин. Надлишок гідриду літію алюмінію руйнували шляхом обережного (3 одночасного додавання води (0,2мл) і 1 н. МасонН (0,2мл). Суміш фільтрували і солі промивали 5Омл ефіру.
Розчинник упарювали з одержанням 0,62г (93965) зазначеного у заголовку аміну 115 у вигляді масла. Протонний
ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрія виявили продукт у вигляді суміші діастереомерів амінів (у співвідношенні 1,3:1) 29590 чистоти. Ме. о о Мн, -
СЕ. . о а-вду-од о ниви м со 116 ЩО
Зо Схема 30 - 3-ЇЗ3-«Трифторметил)-2-піридиніл|сульфаніл)-циклогексиламін(117)
Цей амін готували за методом, показаним на схемі 30. До розчину, що перемішується, 2-циклогексен-1-ону « (0О44мл, 4,58ммоль) і 2-меркапто-5-трифторметилпіридину (0,82г, 4,508ммоль) у 20мл СНьоСіо при кімнатній температурі додавали трихлорид вісмуту (бОмг, 0,18ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній не) с температурі протягом ночі і концентрували. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії з "» використанням у якості елюенту суміші гексан-ЕЮАс (4:1), одержуючи 1,12г (8995) кон'югата продукту " приєднання 2-(3-оксо-циклогексилтіо)-о-трифторметилпіридину (116).
До розчину, що перемішується, сполуки 116 (0,26г, О0,95ммоль) у Змл метанолу додавали відразу весь розчин бензилоксіаміну гідрохлориду (0,29г, 1,83ммоль) і ацетату калію (0,18г, 1,8З3ммоль) у Змл води. Реакційну
Ше суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 10мл води і отриману у результаті суміш
Ге) екстрагували ефіром (З3х1Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином МанНсо»з (1х15мл) і соляним розчином (1х15мл). Ефірний шар сушили над Мо5О 5, фільтрували і концентрували з іні одержанням масла. Цю речовину очищали за допомогою радіальної хроматографії (гексан-Е(Ас, 9:1) з - 70 одержанням відокремлених оксимів (0,32г, 8990). Е-ізомер (К; - 0,33) і 2-ізомер (К; - 0,25) показали сумісні спектральні характеристики (за даними протонного ЯМР і ГРХ/мас-спектрометрії). с Гідрид літію алюмінію (1,33ммоль, 5Омг) суспендували у Змл безводного ефіру і охолоджували до 02С. По краплях додавали об'єднані оксими, розчинені у їмл ефіру, реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Надлишок гідриду літію алюмінію руйнували шляхом обережного 25 одночасного додавання води (5Омкл) і 1 н. Маон (5Омкл). Суміш фільтрували і солі промивали ефіром до об'єму
ГФ) 10О0мл. Ефірний розчин екстрагували 2 н. НСІ (2х50мл), щоб відділити не основні речовини. Кислотний водний юю розчин промивали один раз ефіром (5Омл), а потім обробляли водним розчином гідроксиду натрію (2М) до рН 10-12, і екстрагували ефіром (З3х5Омл). Ефірний шар сушили над Мо950,, фільтрували і концентрували з одержанням 121мг (5295) бажаного зазначеного у заголовку аміну 117 у вигляді масла. Протонний ЯМР і 60 ГРХ/мас-спектрометрія виявили продукт у вигляді суміші діастереомерів амінів (у співвідношенні 1,3:1) 295 905 чистоти. б5 я. - ул"
Ра Р. ер» й ма 19 . 120
Я Схема 31 1-(5-Аміно-1,3,3-триметилциклогексил)-4-феніл-1-бутанон (120)
Синтез цього аміну виконували за методом, зображеним на схемі 31. Суспензію нафталіну (1,23г, 9,57ммоль) і гранул літію (б7мг, 9,57ммоль) у ТОмл ТГФ перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом то ночі. Цей розчин нафталіду літію охолоджували до -602С і додавали феніл З-фенілпропіл сульфід (1,1г, 4,78ммоль). Реакційну суміш нагрівали до -202С, щоб забезпечити необоротність реакції, і потім знову охолоджували до -6092С. До неї додавали розчин "7-ціано-7,9,9-триметил-1,4-діоксаспіро(4.5)декану (0,5г, 2,39ммоль) у бБмл ТГФ, і розчин нагрівали до 09С та перемішували при цій температурі протягом 2 годин. 7/5 Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1Омл насиченого розчину хлориду амонію, а потім обробляли 2 н.
НОЇ до рН -4 і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш екстрагували ефіром (ЗхЗОмл), сушили над М950,, фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою радіальної хроматографії з використанням в якості елюенту суміші гексан-Е(ОАс (6:11). Таким чином отримали суміш (1:3) 3-(2-оксо-4-фенілбутил)-3,5,5-триметилциклогексанону 118 (13бмг, К, - 0,18) і його кеталю (509 мг, К; - 0,33), го продукту неповного гідролізу. Загальний вихід для приєднання 1-літій-З-фенілпропану до нітрилу був розрахований як 8595.
Силікагель (1,82г) суспендували у їОмл СНоСі». До цієї суспензії протягом 5 хвилин по краплях додавали
О,41мл 1295 розчину НСІ у воді. Суміш енергійно перемішували, щоб уникнути утворення грудочок. До неї додавали розчин вищезгаданого кеталю, розведеного у 2мл СНеСі», і реакційну суміш перемішували протягом З с ов годин. Після цього суміш фільтрували і шар силікагелю промивали 50мл СН 2Сі». Розчинник упарювали з одержанням 0,48г (100905). 3-(1-оксо-4-фенілбутил)-3,5,5-триметилциклогексанону (118) у вигляді безбарвного о масла, відповідного 118 за своїми ЯМР і ГРХ/МС властивостями.
До розчину, що перемішується, цього біс-кетону (0,62г, 2,17ммоль) у 7мл метанолу додавали відразу весь розчин гідроксиламіну гідрохлориду (0,16г, 2,28ммоль) і ацетату натрію (0,25г, З,0Зммоль) у 7/мл води. ду зо Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 20мл води і отриману у результаті суміш екстрагували ефіром (З3Зх2Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином (87
Мансо» (1х20мл) і соляним розчином (1х20мл). Ефірний шар сушили над МО), фільтрували і концентрували (|З з одержанням бажаного моно-оксиму 119 (0,57г, 8790) у вигляді суміші Е і 7 ізомерів.
Нікель Капеує (0,8г у вологому стані, АїІдгісн Спетіса! Со.) у товстостінній склянці Парра місткістю 500мл Ше
Зз5 для реакцій під тиском промивали водою (З3х20мл), потім етанолом (З3х2Омл), кожного разу декантуючи че розчинник, яким промивали. До цього промитого каталізатора додавали розчин оксиму 119 (0,57г, 1,869ммоль) у безводному етанолі (40мл). Отриману у результаті суміш насичували аміаком, барботуючи газоподібний аміак крізь розчин протягом 1 хвилини. Цей розчин поміщали в атмосферу водню (початковий тиск водню - 50ф/д?) в « апарат Парра для струшування і струшували протягом 7 годин. Після цього реакційну суміш фільтрували крізь 470 шар Сеїйеф і розчинник упарювали з одержанням масла (0,43г, 8096). Аналіз методом ГРХ/мас-спектрометрії -Щ- с показав суміш діастереомерів (1:11) зазначених у заголовку амінів 120, поряд із незначною кількістю не ц ідентифікованого побічного продукту. Цю суміш амінів використовували безпосередньо як вона є, без ,» подальшого очищення. 9 МОН Мн, 7 Ду я їх очи Рв дв мана о їм «22 1 . Схема 32 - 50 2-Бензил-б-метил-4-піраніламін (122) «с Цей амін одержували відповідно до схеми 32. До 0,37г (1,8ммоль) 2-бензил-б-метил-4-піранону (0.
Ріапсаціїї, еї. аїЇ.,, Зупіпевзіз, 1982, 248) додавали 0,22г (З, ммоль) гідроксиламіну гідрохлориду і 0,16г (2ммоль) ацетату натрію у їОмл метанолу. Після перемішування протягом ночі суміш розділяли між СН 5Сі» і
Водою. Органічну фазу сушили та упарювали. Маслянистий залишок тверднув при стоянні при кімнатній температурі, даючи О0,4г (9995) бажаного оксиму 121 у вигляді суміші (1:17) 2 і Е ізомерів (за даними і) ГРХ/мас-спектрометрії з молекулярним іоном 219), яку використовували такою, як вона є, у нижченаведеній ко реакції відновлення.
До 0,4г 2-бензил-б6-метил-4-піранон оксиму (121) (1,9ммоль) у 5Омл 95956 етанолу додавали 0,8г (маса у 60 вологому стані) нікелю КапеуФ, який тричі промивали водою і тричі - етанолом. Суміш поміщали під тиском водню 41ф/д? в апарат Парра для струшування, де струшували протягом 32 годин. Після продування суміш фільтрували самопливом і упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між СН 2Сі» і водним розчином карбонату натрію. Органічну фазу сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 0,19г суміші бажаного зазначеного у заголовку аміну 122 плюс оксиму 121 у співвідношенні 2:11, за даними ГРХ/мас-спектрометричного 65 аналізу. Суміш використовували такою, як вона є, без подальшого розділення. 1-Бензоїл-4-амінопіперидин
Цю сполуку одержували за методикою Впанаснагууа, еї а!., Зупі ейї, 1999,11,1781. о
РА он он о Мн, 5 6-5-9 їх М М М і очно 123 124 125
Схема 33 1--4-Метилбензил)-4-піперидиніламін (125)
Синтез цієї сполуки виконували відповідно до схеми 33. До 5,05г (5Оммоль) 4-гідроксипіперидину і 7,08г (5Оммоль) р-метилбензил хлориду у 25мл трет-бутанолу додавали надлишок твердого карбонату калію, і суміш нагрівали на паровій бані протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розділяли між ефіром і водою. Органічну фазу екстрагували холодною розведеною НС, і кислотну водну фазу двічі екстрагували ефіром. Водну фазу робили основною за допомогою льоду і 5095 водного розчину Масон і екстрагували ефіром. Ефірну фазу промивали розведеним водним розчином бікарбонату натрію, соляним розчином, сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 5,Зг (5295) 1--4-метилбензил)-4-гідроксипшеридину (123) у вигляді масла. ГРХ/мас-спектрометрія показала 10095 чистоту з молекулярним іоном 205.
До 2,вмл (З2ммоль) оксаліл хлориду у 7бмл СНоСі» при -782С додавали 4,бмл (біммоль) ДМСО. До цієї с суміші додавали 5,3г (2бммоль) 1-(4-метилбензил)-4-піперидинолу 123 у ТОмл СНЬСІ», і суміш перемішували (9 протягом 5 хвилин на холоді. Суміш гасили 18мл (129ммоль) триетиламіну, давали нагрітися до кімнатної температури, і додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Органічну фазу промивали водою і соляним розчином, сушили та упарювали з одержанням 4,27г (8195) 1-(4-метилбензил)-4-піперидинону (124), який використовували таким як є, без подальшого очищення. ГРХ/мас-спектрометрія показала 10095 чистоту з о молекулярним іоном 203. «--
До 4,25г (21ммоль) 1-(4-метилбензил)-4-піперидинону 124 у 200мл безводного метанолу додавали 32,2г (420ммоль) ацетату амонію і 25г ЗА молекулярних сит. Після перемішування протягом 30 хвилин, до суміші о порціями додавали 5,25г (84ммоль) ціаноборгідриду натрію. Після перемішування протягом 16 годин, суміш со фільтрували самопливом і метанол упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ефіром і льодом/НеЇ.
Кислотний водний шар двічі екстрагували ефіром, робили основним за допомогою 5095 водного розчину Масон і в льоду, та екстрагували СНоСІ» з одержанням 2,1г (4895) зазначеного у заголовку аміну 125 у вигляді густого масла. ГРХ/мас-спектрометрія показали молекулярний іон 204. Продукт використовували таким, як є, без подальшого очищення. « ре) Мн, -о с 0-6 ч М М . ;» рух зу -і 126 127
Схема 34 (95) й 1 1--3-Трифторметилбеюил)-4-піперидиніламін (127) -л 20 Сполуку готували відповідно до схеми 34. До 0,8г (3Тммоль) 1-(З-трифторметилбензил)-4-піперидону (приготованого у такий же спосіб, як і 1--4-метилбензил)-4-піперидинон) 123) у 7мл піридину додавали 0,22г і3е) (З3,ммоль) гідроксиламіну гідрохлориду, і суміш перемішували протягом ночі. Суміш упарювали під вакуумом і залишок розділяли між ефіром і розведеним водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 0,52г (6290) оксиму у вигляді масла, яке використовували таким, як є, далі на стадії гідрування. ГРХ/мас-спектрометрія виявила молекулярний іон 272. о До 0,5г (2ммоль) цього оксиму у 75мл етанолу додавали 0,5г (маса у вологому стані) нікелю КапеуФ), який тричі промивали водою і тричі - етанолом. У суміш протягом кількох хвилин барботували газоподібний аміак, і о все поміщали в апарат Парра для струшування під тиском водню 45ф/д 7, де струшували протягом 7 годин. Із посудини видаляли газ (вентилювали) і суміш фільтрували самопливом. Залишок розчиняли в ефірі, 60 фільтрували та упарювали з одержанням 0,43г (81965) зазначеного у заголовку аміну 127, який використовували таким як є, без подальшого очищення. ГРХ/мас-спектрометрія виявила єдиний пік з молекулярним іоном 258. б5 о Мн, і 95 128
Схема 35 цис/транс-2-Метил-3З-тетрагідрофуриламін (128)
Цей амін одержували, дотримуючись методики за схемою 35. До 1,15г (1Оммоль) 70. 2-метилтетрагідрофуран-3З3-он оксиму (приготованого за допомогою стандартних методик із комерційно доступного 2-метилтетрагідрофуран-3З-ону) у Хомл метанолу додавали г (маса у вологому стані) нікелю Капеубф, який тричі промивали водою і тричі - етанолом, і поміщали в апарат Парра для струшування під тиском водню 44фід?. Через 18 годин суміш продували, видаляючи газ, і фільтрували самопливом. Метанол упарювали під вакуумом, а залишок переносили в ефір і сушили. Ефірну фазу упарювали під вакуумом із одержанням 0,6бг (59905) зазначеного у заголовку аміну 128 у вигляді суміші цис/транс ізомерів. ГРХ/мас-спектрометрія виявила 4196 із молекулярним іоном 101 і 5995 із молекулярним іоном 101. Суміш аміну використовували такою, як є, без подальшого очищення.
БЕ А - ух 2 вв . ра (3 то. гу Рь (») п 123 430 зи шк 133
Схема 36 І 2-Бензил-2,6-диметил-4-піраніламін (133) с
Цей амін одержували, дотримуючись методики, відображеної на схемі 36. До 4,88г (19,7ммоль) Ге) триметилсилілового ефіру З-триметилсилілоксимасляної кислоти у 40мл СН 2Сі»о при -789С додавали 2,4г (18ммоль) фенілацетону і 1 краплю триметилсиліл трифлату. Суміші давали постояти на холоді протягом 2 днів, після чого гасили О,бмл піридину і давали нагрітися до кімнатної температури. Органічну фазу промивали розведеним водним розчином бікарбонату натрію, сушили та упарювали під вакуумом. Залишок переганяли під Ф вакуумом із одержанням 2,89г (67905) 2-бензил-2,6-диметил-4-метилен-1,3-діоксан-4-ону (129) з Ккип, 125-13296 - при 0,бмм рт. ст. ГРХ/мас-спектрометрія виявила два ізомери, кожен із основним піком 134 (фенілацетон). ю
До 1,5г (6б,вммоль) 2-бензил-2,6-диметил-4-метилен-1,3-діоксан-4-ону (129) в атмосфері азоту додавали 2,9г (13,9ммоль) біс-(циклопентил)-біс- метил титаноцену у 20мл зневодненого ТГФ. Суміш нагрівали зі зворотним «9 холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили надлишком м ефіру. Всю суміш фільтрували крізь шар силікагелю з ефіром у якості елюенту. Фільтрат упарювали і хроматографували на силікагелі з ЕЮАс і гексаном (1:4), що містить 0,290 триетиламіну. Фракції, що містили продукт, упарювали і розводили у петролейному ефірі, та фільтрували під вакуумом із одержанням 1,2г твердої речовини. ГРХ/мас-спектрометрія виявила суміш (у співвідношенні приблизно З:1) « дю 2-бензил-2,6-диметил-4-метилен-1,3-діоксану (130) із молекулярним іоном 218, і вихідної речовини 129. Суміш - використовували такою, як є, у нижченаведеній реакції перегрупування. с До 1,2г (5,5ммоль) цієї суміші у мл толуолу в атмосфері азоту додавали 10,99мл (11ммоль) гідриду :з» три-ізобутил алюмінію при -782С. Реакційній суміші давали постояти на холоді протягом 16 годин, і потім реакцію гасили кількома краплями води. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і додавали надлишок насиченого водного розчину хлориду амонію. Суміш екстрагували надлишком СНоСі» (важке розділення від -1 солей алюмінію). Органічний шар сушили та упарювали з одержанням 1,1г (90965) 2-бензил-2,6-диметил-4-гідроксипіранолу (131) у вигляді суміші ізомерів (75:25) (за даними і95) ГРХ/мас-спектрометрії). сл До 1,1г (бммоль) сполуки 131 у їО0мл СНьЬСІ» порціями додавали 1,6бг (7,5ммоль) хлорхромату піридинію, перемішуючи за допомогою магнітної мішалки. Через 1 годину при кімнатній температурі додавали ефір і суміш -й фільтрували крізь шар силікагелю та промивали ефіром. Фільтрат упарювали з одержанням 0,88г (80905) с 2-бензил-2,6-диметил-4-піранону (132). ГРХ/мас-спектрометрія показала 9995 чистоти з основним піком 127 (М-бензил). Суміш ізомерів використовували такою, як є, у нижченаведеній реакції відновного амінування.
До 0,88г (Аммоль) сполуки 132 у 40мл безводного метанолу додавали 6,16г (8ВОммоль) ацетату амонію і 5г ЗА ов Молекулярних сит. Після перемішування протягом 45 хвилин при кімнатній температурі, порціями додавали 1,02г (1бммоль) ціаноборгідриду натрію, перемішуючи за допомогою магнітної мішалки. Суміш фільтрували (Ф) самопливом, і метанол упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ефіром і розведеною холодною НС. г Водну фазу двічі екстрагували ефіром, потім її робили основною за допомогою льоду і 5095 водного розчину маон. Продукт екстрагували СНоСіІ», сушили та упарювали з одержанням 0,43г (4995) двокомпонентної суміші во ізомерів зазначеного у заголовку аміну 133. ГРХ/мас-спектрометрія показала 5895 із молекулярним іоном 128 і 4295 із молекулярним іоном 128. б5 он он Ге! Мн, ! 5-5-5-5
М І М М М с о и
РИ РА Рі 134 135 136
Схема 37 1-(3-Фенілпропіоніл)-4-амінопіперидин (136)
Цей амін синтезували відповідно до методу, представленого на схемі 37. До 4г (4Оммоль) 4-гідроксипіперидину у 20Омл толуолу додавали фенілпропіоніл хлорид (отриманий із бг (4Оммоль) фенілпропіонової кислоти при надлишку тіоніл хлориду). До суміші додавали надлишок 2 н. водного розчину 75 Маон. Після перемішування протягом 24 годин толуоловий шар відкидали і водну фазу екстрагували СН Сі», сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 3,6Зг (3995) 1-(З-фенілпропіоніл)-4-гідроксипіперидину (134).
ГРХ/мас-спектрометрія показала 10095 чистоту з молекулярним іоном 233.
До 1,68мл оксаліл хлориду (19,2ммоль) у З5мл СНьСі» при -782С додавали 2,7Змл (38,5ммоль) зневодненого
ДМСО у 5мл СНоСІ». Після цього додавали 3,бг (15,4ммоль) 1-(3З-фенілпропіоніл)-4-гідроксипіперидину 134 у бмл СНоСІ», і суміш перемішували протягом 5 хвилин на холоді. Потім додавали 10,7Змл (77/ммоль) триетиламіну у бмл СНоСі», і суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу двічі промивали водою, промивали насиченим соляним розчином, сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 3,2г (8995) 1-(3-фенілпропіоніл)-4-кетопіперидину (135). ГРХ/мас-спектрометрія показала 10095 чистоту з молекулярним іоном 231. с
До 3,2г (13,вммоль) сполуки 135 у 125мл безводного метанолу додавали 21,3г ацетату амонію і 20г ЗА о молекулярних сит. Після перемішування протягом ЗО хвилин, порціями при перемішуванні додавали 3,47г (55,2ммоль) ціаноборгідриду натрію. Через З години суміш фільтрували самопливом, і метанол упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між льодом/НСІ і ефіром. Кислотну водну фазу екстрагували ще двічі ефіром.
Водну фазу робили основною за допомогою льоду і 5095 водного розчину МаОН. Суміш екстрагували СНоСІ», ФУ сушили та упарювали під вакуумом із одержанням 1,5г (4790) зазначеного у заголовку аміну 136. «-
ГРХ/мас-спектрометрія виявила 10095 чистоту з молекулярним іоном 232.
ІС) квосМн отв5 восМн До о весно. Оу у сосни Рясно уро у сон ' ї- а ї я є) т я 137 438 « | - я зе ;» І Мн, 097о
Рис у ох у ворс мин - 139 с Схема 38 1 Приготування аміну 139 -л 20 Синтез цього аміну показаний на схемі 38. У тефлонову пробірку з пробкою, що загвинчується, вносили сполуку 137 (М. Зпітапо еї аї., Темйапедгтоп, 1998, 54, 12745) (0,80г, 1,21ммоль) і бмл піридину. Розчин і3е) охолоджували до 09, обробляли 1,їмл комплексу НЕ-піридин і нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 17 годин. Після цього додавали ще 1,1мл НЕ-піридину і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 годин. Цю суміш виливали у льодяний розчин, що перемішується, 40мл 1 н. НСІ і 20мл 2о суміші (1:1) гексан-діетиловий ефір. Шари відділлли, і водний шар екстрагували сумішшю (1:1) о гексан-діетиловий ефір (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивали льодяною 1 н. НСІ (1х20мл) і соляним розчином (1х20мл). Розчин сушили над Мо95О), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за ю допомогою радіальної хроматографії (гексан-Е(ОАс, 3:1) з одержанням 282мг гідроксіефіру (плюс незначні домішки), який переносили безпосередньо на наступну стадію. 60 До розчину, що перемішується, сирого гідроксіефіру (282мг, О0,48ммоль) у піридині, охолодженого до 09С, по краплях додавали ізобутирил хлорид (0,2мл, 1,92ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і суміш перемішували протягом 5 годин. Додавали 2мл води і суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Розчин екстрагували ефіром (Зх1Омл). Ефірний шар послідовно промивали льодяною 1 н. НСІ (2х10мл), насиченим розчином МансСоО»з (1х1Омл) і соляним розчином (1х1Омл). Розчин сушили над Мо5о /, фільтрували і бо концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою радіальної хроматографії (гексан-ЕЮОАс, 4:11) з одержанням 171мг ізобутирилового ефіру 138 (2395 загалом для двох стадій).
ВОСсС-групу цього ефіру видаляли, дотримуючись стандартних умов видалення захисних ВОС-груп, описаних раніше, з одержанням бажаного аміну 139. тво о осн тезо о ; у осняв - рр Иу ою
КК ово ок ! 140 144: ее СНР г. 142: ветен : му вен - СНР 70 144: ес и СНР 144 ну чу сосну бло: вк 145
Схема 39
Приготування аміну 145
Цей амін готували, як зображено на схемі 39. Гідроксіефір 140 (М. бпітапо еї аї., Теігапедгоп, 1998, 54,12745) (6,27ммоль) розчиняли у 1ї5мл ДМФ і охолоджували до 02. До цього розчину послідовно додавали
ОМАР (1,53г, 12,5З3ммоль), ЕОСІ (1,8г, 9,4Оммоль) і М-ВОС-О-Вп-(І )-треонін (2,52г, 8,15ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчин виливали у суміш, що швидко перемішується, ЗОмл льодяної 0,5 н. НСІ і 5Омл суміші (4:11) гексан-ефір. Шари відділяли, і водний шар с екстрагували сумішшю (4:1) гексан-ефір (1хЗОмл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5 н. НСІ (1х2Омл) і о соляним розчином (2х20мл). Розчин сушили над Мао ;, фільтрували і концентрували. Сиру речовину хроматографували на силікагелі (150г) з використанням 1,25л суміші (3:11) СН 5Сіо--ексани для елюювання анізальдегіду, супроводжуваного використанням суміші (65:10:25) СН оСіІо-ефір-гексани для елюювання зв'язаного продукту 141 (3,95г, 8890). Ге»!
Суміш бензилового ефіру 141 (1,32г, 1,84моль) і 200мг 1095 паладію на вугіллі у 25мл ЕЮАс струшували в апараті Парра для струшування під тиском водню 5Оф/д 2 протягом 5 годин. Суміш фільтрували крізь шар -
Сеїйетв і концентрували з одержанням гідроксикислоти 142 (68Омг, 70905), цілком чистої за даними ЯМР аналізу. юю
До розчину, що перемішується, гідроксикислоти 142 (1,54г, 2,8бммоль) і бензилброміду (1,5мл, 12,29ммоль) у мл ДМФ додавали твердий бікарбонат натрію (1,2г, 14,27ммоль). Суміш перемішували при кімнатній о температурі протягом 24 годин, після чого розділяли між 25мл води і 1Омл суміші (4:11) гексани-ефір. Шари їч- відділяли і водний шар екстрагували сумішшю (4:1) гексани-ефір (2х10мл). Об'єднані органічні шари промивали 0,1 н. Масон (1х1Омл) і водою (1х1Омл). Розчин сушили над МазО,, фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою радіальної хроматографії (гексан-ЕЮОАс, 4:11) з одержанням 1,04г (6095) « гідроксибензилового ефіру 143.
До розчину, що перемішується, ефіру 143 (84Омг, 1,34ммоль) і оцтового ангідриду (1,0мл, 10,68ммоль) у 7мл п- с піридину додавали ОМАР (4Омг, 0,67ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ц 4 годин і розводили ЗОмл ЕАс. Цей розчин послідовно промивали насиченим СизО, (ЗхЗОмл), 1 н. НСІ ,» (1хЗОмл), насиченим Мансо» (1хЗОмл) і соляним розчином (1хЗОмл). Розчин сушили над Мо5О,, фільтрували і концентрували з одержанням 0,9г (10090) ацетату 144, досить чистого за даними спектрального аналізу. Ацетат 144 перетворювали за допомогою стадій, подібних до описаних раніше, одержуючи амін 145. це. ОМ: о, й о ! мо о во С «сл Одес Ов шу 70 . 145 147а: Кан КагМ, . 1475; В-аліл. КЕ М, (Че) ! 1476: Ве ПАРІ, В: МН, . чат весна МН, й 44те: Ач Ас: МН, !
Схема 40 й
ГФ! Приготування 2,3,4-три-О-алкіл-бета-О-ксилопіранозиламіну 147с, д, е
Синтез цих амінів показаний на схемі 40. До розчину, що перемішується, триацетокси-2-азидоксилопіранозил о азиду 146 (Асгоз Спетіса! Со.) у СНЗОН при кімнатній температурі додавали 1,1мл (1,0бммоль) 1,0М розчину метилату натрію у метанолі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і нейтралізували 5х8-100 кислотної 60 смоли (-0,6г). Розчин фільтрували і концентрували. Одержаний азидотріол 147а використовували безпосередньо на наступній стадії.
Сирий тріол 147а розчиняли у 15мл ДМФ, ї протягом 15 хвилин до розчину чотирма порціями додавали Ман (6095 дисперсія, 0,53г, 13,28ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, додавали аліл бромід (2,7мл, 33,20ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Обережно бо додавали насичений розчин хлориду амонію (1Омл), супроводжуючи додаванням 5Омл води.
Водний розчин екстрагували ЕАс (ЗхЗОмл). Органічний шар послідовно промивали водою (4хЗОмл) і соляним розчином (2х3Омл). Розчин сушили над МазО,, фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали за допомогою радіальної хроматографії (гексан-ЕОАс, 61) з одержанням 753мг (77905) три-О-п-аліл-2-азидоксилопіранози 147р.
Отримані у результаті азидну та алільну половини відновлювали шляхом перемішування протягом 4 годин з 150мг 1095 паладію на вугіллі у 40мл ЕЮАс під тиском 1 атмосфери водню. Отриманий у результаті розчин фільтрували крізь шар Сеїйеф і упарювали з одержанням кількісного виходу зазначеного у заголовку аміну 147с.
Приготування аміну 1474 було подібним до приготування сполуки 147с, за винятком використання бензилброміду на стадії алкілування, супроводжуваного відновленням азиду до аміну, як описано вище. 76 Подібне гідрування азиду 146 з 1095 паладієм на вугіллі у ЕЮАс під тиском 1 атмосфери водню давало амін 147е.
Приготування 2,3,4-три-О-ацетил-бета-| -фукопіранозил аміну (148)
БИ она бде 148
До розчину 2,3,4-три-О-ацетил-бета-І -фукопіранозил азиду (Асго5) (750мг, 2,3в8ммоль) у 40мл ЕЮАс додавали 120мг 1095 паладію на вугіллі. Цей розчин перемішували протягом З годин в атмосфері газоподібного водню (1 атмосфера). Суміш фільтрували крізь шар Сеїйе?т, і цей шар промивали ЕЮАс (25мл). Розчин упарювали з одержанням бажаного аміну 148 (688мг, 100965).
Приготування 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-аміно-2-дезокси-альфа-О-глюкопіранози (149) о. ДОдс а сч са "Мн дв о 149
До розчину 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-азидо-2-дезокси-альфа-ЮО-глюкопіроанози (ТСІ-О5) (ЗО0Омг, О,8Оммоль) у 25мл ЕІЮАс додавали 18Омг 1095 паладію на вугіллі. Цей розчин перемішували протягом З годин в атмосфері Ме газоподібного водню (1 атмосфера). Суміш фільтрували крізь шар Сеїйетф, і цей шар промивали ЕЮАс (20мл). «-
Розчин упарювали з одержанням бажаного аміну 149 (282мг, 10096).
Приготування бензил і метил З-аміно-тридезокси-І -арабіно-гексопіранозидів 150а і 1506 о ок со з5 шу щі ге) бтвом5 4Бба: АК г СНІРА « 1505: Кк: Ме З с 70 Ці аміни синтезували за методом Г. Оаїеу, еї аі., Зупій. Соттип. 1998,28,61. ц о
І» о о 3-4 о «он о «о вОосМн- о -я--» - ВОСМН-- д | Ри -РА -І о (в) 151 152 (95) сл -оУу 70 о й ! о 3-4
Ге) со «9 та ' 6; 153
Ф) Схема 41 іме)
Приготування аміну 153 во Цей амін готували, як показано на схемі 41. (35,7к,8К,95)-7-бензил-8-гідрокси-9-метил-2,6-діоксо-|1,5)діоксонан-3-іл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (151) готували, як описано М. Зпітагпо еї аї., Темйгапедгоп, 1998, 54, 12745. До розчину, що перемішується, цього складного ефіру (120мг, О,ЗОммоль) у піридині (бмл) протягом 5 хвилин повільно додавали метакрилоїл хлорид (0,1Омл, 1,0ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній 65 температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕЮАс (75мл) і 1 н. НСІ (5Омл).
Органічний шар промивали водою, потім насиченим розчином Масі, сушили над Ма95О,, і концентрували з одержанням прозорого масла. Це сире масло хроматографували на силікагелі, з використанням в якості елюенту 3095 розчину ЕЮАс в гексані, одержуючи ацильовану проміжну сполуку 152 (138мг) у вигляді прозорої склоподібної речовини. З цієї проміжної сполуки видаляли ВОС-групу, як описано у вищенаведеному посиланні,
З одержанням зазначеного у заголовку аміну 153.
Приготування аніліну Антиміцину Аз (154) се т о) 154 й
До розчину, що перемішується, Антиміцину А »з (25мг, 0,048ммоль) у 2,5мл СНьСі», охолодженого до 0еС, додавали піридин (11мкл) і РСІ5 (27мг, 0,1Зммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 75 години, потім охолоджували до. -309Сб, додавали метанол (2,5мл), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчин виливали у охолоджену до 02С суміш 1Змл СНосСі» і 13мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш струшували у ділильній лійці і шари відділяли. Водний шар екстрагували СНоСі» (2х5мл), і об'єднані органічні шари сушили (МаЗО)), фільтрували та концентрували з одержанням аніліну Антиміцину Аз.
Загальні методики для зв'язування амінів з орто-гідроксигетероароматичними карбоновими кислотами з метою одержання гетероциклічних ароматичних амідів 2
Методика зв'язування А: Приготування М-(2-Г4-хлорфеніл)етил)-3-гідроксипіридину-2-карбоксаміду (233) он о «| то о о 233 с
Суміш, що перемішується, З-гідроксипіридин-2-карбонової кислоти (1,39г, О0,0їмоль) у зневодненому ТГФ (бОмл) в атмосфері аргону охолоджували до -2020. До неї додавали відразу весь 2095 розчин фосгену у толуолі Ф (5.1г, О,О01моль) і отриману у результаті суміш перемішували протягом 90 хвилин, поки температура повільно - піднімалася до 02С. Після цього реакційну суміш знову охолоджували до -202С і протягом 30 хвилин по краплях ю додавали розчин діїзопропілетиламіну (2,58г, 0,02моль) у ТГФ (20мл). Після закінчення додавання суміш перемішували протягом додаткових 2 годин, в той час як температура повільно підвищувалася до 0 б. со
Перемішування продовжували при 02С протягом ночі. їм-
До цієї суміші, що перемішується, додавали відразу весь 2-(4-хлорфеніл)етиламін (1,56г, 0,0моль), і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Суміш розводили ефіром (100мл), промивали 1 н. НСІ (100мл), сушили (Ма95О,) і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (1,95г). Мас-спектр показав очікуване « співвідношення 3:1 вихідного іона при пт/е 276 і 278. шщ с Методика зв'язування В: Приготування . З-гідрокси-4-метокси-М-(4--4--рифторметилфенокси)феніл)-піридин-2-карбоксаміду (425) и? ОМе д он з о К-ть -і а с 425 сл До розчину, що перемішується, 4-(4-трифторметилфенокси)аніліну (0,20г, О,вммоль) і ОМАР (0,10Гг,
О,О85ммоль) у СНоСІЬ (1Омл) додавали відразу весь розчин - З-бензилокси-6-бром-4-метоксипіридин-2-карбонілхлориду (3) (0,29г, О,вммоль) у СНоСіІ» (бБмл). Отриману у с результаті суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім виливали у 2 н. НСІ (10мл).
Органічний шар відділяли і водну фазу екстрагували СН 2Сі»о (2х10мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Ма5О,) і концентрували з одержанням клейкої речовини. Цю тверду речовину переводили у ЕЮАс (2Омл), і додавали триетиламін (0,80г, О,вммоль) і 595 паладій на вуглеці (0,10г). Отриману у результаті суміш поміщали в атмосферу водню (початковий тиск - 5Оф/д?) в апарат Парра для струшування на 30 хвилин. Суміш (Ф) фільтрували, промивали 0,1 н. НСІ (2О0мл), сушили (Ма5ЗО)) і концентрували з одержанням зазначеної у
ГІ заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,14г) з (дл, 122-12996.
Методика зв'язування С: Приготування М-(4-циклогексилфеніл)-3-гідрокситридин-2-карбоксаміду во | 2-2 і он жо (»)
До розчину, що перемішується, З3-гідроксипіридин-2-карбонової кислоти (отриманого зі сполуки 16 шляхом 65 каталітичного гідрування у присутності паладію на вугіллі, як описано вище) (0,42г, Зммоль) і 4-циклогексиланіліну (0,35г, 2гммоль) у зневодненому ДМФ (5мл) послідовно додавали 1-гідроксибензотриазол
(0,48г), ЕОСІ (0,65г) і М-метилморфолін (1,41г). Додавали додаткову кількість ДМФ (5мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливали у воду (200мл), після чого екстрагували
ЕТОАс (2х75мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (100мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), сушили (М95О,) і концентрували. Сире масло, яке тверднуло при стоянні, хроматографували на силікагелі (петролейний ефір-ЕАс, 4:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,42г) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору з (пл, 91-93960.
Модифікація гетероциклічних ароматичних амідів до інших гетероциклічних ароматичних амідів
Приготування 4-гідрокситіофен-М-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-3-карбоксаміду (554) в го он а у
Й
554 їз 4-Метокситіофенкарбонову кислоту і 3,3,5,5-тетраметилциклогексиламін приєднували одна до одної, дотримуючись загальної методики зв'язування С, описаної раніше, Кк! одержанням 4-метокситіофен-М-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-3-карбоксаміду.
Розчин 500мг цього метокситіофенаміду у 15мл хлороформу під сушильною трубкою перемішували на бані, ор Що складалася з сухого льоду-ацетону протягом 5 хвилин. До цього розчину протягом 15 хвилин по краплях додавали розчин 940мг триброміду бору (2 еквіваленти) у ТОмл хлороформу. Перемішування продовжували доти, поки реакційна суміш не нагрілася до кімнатної температури, і далі протягом ночі. Після цього реакційну суміш поміщали на баню з холодною водою, і по краплях додавали 15мл води. Після перемішування протягом хвилин, суміш розводили 5Омл СНоСі» і органічний шар відділялли. Водний шар промивали 5Омл СН Сі». сч ре Об'єднані органічні екстракти промивали 25мл води і насиченим соляним розчином і сушили. Екстракт фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші (о)
СНоЬСІ»-595 ЕЮАс, одержуючи З1Омг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді кристалів жовто-коричневого кольору з (дл. 170-1742С. Зразок перекристалізовували з петролейного ефіру-ЕЮАс з одержанням голчастих кристалів жовто-коричневого кольору з (пл. 171-17390, о - зо г" й с оз -
М-во ю ї т. о 54 й о со зви: В зір тент Ме кое СИМ оМегеви 15бв: Я я Ме тове: Ву х Ме В, з СНІСНУРВІСНОБІМері В в 156: А, з Ме, Б» СНІСКІРВІСНОН то / о ості їх щу те . ше т с Схема 42 . ;» " Приготування зв'язаних проміжних сполук 15ба-а
Ці проміжні сполуки готували, як зображено на схемі 42.
До розчину, що перемішується, ізопропілового ефіру (--)-серину гідрохлориду (2,75г) і триетиламіну (3,55г) це. у СНоСІЬ (/бмл) протягом 5-хвилинного періоду додавали розчин г) З-бензилокси-6-бром-4-метоксипіридин-2-карбонілхлориду (3) (5,32г) у СНоСІ» (15мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин При кімнатній температурі, а потім виливали у 1 н. НСІ (75мл). Органічний шар відділяли, і-й промивали водою (25мл), сушили (Ма»зО)) і розчинник упарювали з одержанням смолистої речовини жовтого -ш 20 кольору (6,7г). Цю речовину можна було перекристалізувати з суміші ефір/гексан з одержанням сполуки 155а у вигляді твердої речовини білого кольору з їпл. 1000-1032. Подібна процедура, починаючи з метилового ефіру с (-)-серину гідрохлориду, давала метиловий ефір проміжної сполуки 1556.
До розчину, що перемішується, сполуки 155а (1,17г), триетиламіну (0,91г) Її ОМАР (0,06г) у СН Сі» (25мл) додавали за один раз а-метилгідроцинамоїл хлорид (0,46бг). Отриману у результаті суміш перемішували 59 протягом 4 годин при кімнатній температурі, а потім виливали у 2 н. НСІ (15мл). Органічну фазу відділяли,
ГФ) промивали 1 н. Маон (15мл), сушили (М950,), і розчинник упарювали з одержанням сполуки 15ба у вигляді т масла жовтого кольору (1,45г). Дані ЯМР (СОСІ») співпадали з цим маслом, що було сумішшю (1:1) діастереомерів.
Розчин 3-(Ї-бутилдиметилсилілокси)бутирил хлориду (3,55г) (приготований із відповідного 60 І-бутилдиметилсилілового ефіру за методом А. МУуіззпег апа С. М. СгцагіпеКав, у. Огд. Спет., 1978, 43, 3972) у
СНьоСІ» (1О0мл) швидко додавали до холодного (022) розчину, що перемішується, сполуки 1556 (6б,6бг) і ОМАР (0,13г) у зневодненому піридині (25мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 02С, і потім при кімнатній температурі протягом трьох годин. Після розведення ефіром (200мл), суміш екстрагували водою ве (2х100мл), сушили (Ма9зО,) і розчинник упарювали. До залишку додавали толуол (25мл), і знову упарювали розчинник. Маслянистий залишок жовтого кольору очищали за допомогою хроматографії (силікагель,
гексан/ацетон, 7:3) одержанням сполуки 15665 у вигляді суміші діастереомерів.
До розчину, що перемішується, 2-бензил-3-(і-бутилдиметалсилілокси)пропіонової кислоти (7,36бг) (М. Р.
Реєї, М. Ї. Гепі7, М. МУ. ЮицаІеу, А. М. Г. Одаеп, ЮО. Е. МсСапу, апа М. М. КаскКе, У. Мед. Спет., 1993, 36, 40153 у ДМФ (20мл) додавали відразу весь і-бутилдиметилсиліл хлорид (4,52г), потім імідазол (4,1г), і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш розводили водою (ЗООмл), а потім екстрагували пентаном (З3х10О0мл). Пентанову фазу промивали водою, сушили (Ма»зО),), і розчинник упарювали з одержанням безбарвного масла (9,5г). Дані ЯМР (СОСІЗ) були сумісними з цією речовиною, що є сумішшю діастереомерів. Цей ефір (4,1г) перетворювали на відповідний хлорангідрид за /0 методом М. Р. Рееге, еї аї.,, У. Огу. Спет., 1978, 43, 3972. Цей хлорангідрид конденсували зі сполукою 155р (44г), як описано вище, з одержанням після хроматографування на силікагелі (гексан/ацетон, 4:1) бажаної сполуки 156бс у вигляді суміші діастереомерів.
До розчину, що перемішується, сполуки 156с (4,5г) у метанолі (З5мл) додавали концентровану НС (1,5мл).
Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, розводили водою 7/5 (200мл), а потім екстрагували СНоСІ» (2х100мл). Органічну фазу сушили (Ма9зО)), ії розчинник упарювали.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/ацетон, 7:3) з одержанням сполуки 1564 у вигляді смолистої речовини блідо-жовтого кольору (2,8г). ЯМР (СОСІ 3) показав, що вона є сумішшю діастереомерів.
Сполуки 15ба-4 перетворювали на відповідні гетероциклічні ароматичні аміди без захисних груп шляхом гідрування у присутності паладію на вугіллі, як описано вище. оме оме/" зи? он з не кн - Ак вен в; В т см 0: (в) о 157 158
Схема 43
Приготування проміжної сполуки 158 (о)
Синтез цієї проміжної сполуки показаний на схемі 43. Амід 157 готували з ()-транс-1-гідрокси-2-аміноциклопентан гідроброміду (7,09г, 38,9МмМоль) і --
З-бензилокси-6-бром-4-метоксипіридин-2-карбонілхлориду (3) (13,8г, Зв, Оммоль) у СНоСІ» (150мл), юю дотримуючись загальної методики зв'язування В, і очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням в якості елюенту суміші (1:1) гексани-Е(ОАс. Це дало сполуку 157 (13,4г) у вигляді твердої речовини білого о кольору з бл. 56-5726. -
Диметилсульфоксид (7,4мл, 104,1ммоль) повільно додавали до охолодженого до -782С7 розчину оксаліл хлориду (4,54мл, 52,0в8ммоль) у СНЬСЇІ» (100мл), супроводжуючи розчиненням аміду 157 (10,46бг, 24, 8ммоль) у
СНьСІЬ (25мл). Через 30 хвилин додавали ЕБМ і розчин повільно нагрівали до кімнатної температури. Суміш « виливали у насичений МН.СІ (10Омл) і екстрагували СНЬСІ» (2х100О0мл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили, і розчинник упарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, т с використовуючи в якості елюенту суміш (1:11) Е(ЮФАс-гексан, з одержанням кетону 158 (9,64г, 9495), чистого за "з результатами ГРХ/мас-спектрометрії і "Н-ЯМР. " Як 157, так і 158 перетворювали на відповідні гетероциклічні ароматичні аміди без захисних груп шляхом гідрування у присутності паладію на вугіллі, як описано вище. 7 | з вит о о вн с «Кох . ня - - п вето с 16 й сюзол 159 я кс с пес «А яса ок
ХИСХ
1бба, са Ох о о н -9 о о цк В вої ко с чвов ївсь 1все тва
Схема 44 60 й
Приготування проміжних сполук 1б0а-й
Ці проміжні сполуки готували, як зображено на схемі 44. Зв'язування серинолу з
З-бензилокси-6-бром-4-метоксипіколіновою кислотою (16), відповідно до загальної методики зв'язування С, дало 1,3-діол 159 у вигляді безбарвного масла, чистого за ТН, "ЗС-ЯМР та ІЧ спектрами. бо 1,3-діол 159 (Іммоль) конденсували з відповідною карбонільною сполукою (2ммоль) або відповідним диметил ацеталем (2ммоль) при нагріванні зі зворотним холодильником у бензолі (20мл/ммоль) у присутності каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти (0,1ммоль) в установці Діна-Старка.
Таким чином, конденсація сполуки 159 і 1,3,3-триметоксипропану дала ацеталь 1б0а у вигляді суміші (2:1) син- і анти- діастереомерів. Мас-спектр (Е5) виявив (М) при (т/е) 495 і 497. "Н-, ЗС-ЯМР та ІЧ спектри були сумісними зі структурою 160а.
Конденсація сполуки 159 і 2-метил-3-(4-трет-бутил)/фенілпропанону дала ацеталь 1605 у вигляді суміші (3:1) син- і анти- діастереомерів. Мас-спектр (Е5) виявив ІМЯ при (т/е) 597. "Н-, "ЗС-ЯМР та ІЧ спектри були сумісними зі структурою 1606.
Конденсація сполуки 159 і дигідро- Д-юонону дала ацеталь 1б0с у вигляді суміші (2:11) син- і анти- 70 діастереомерів. Мас-спектр (ЕІ) виявив М при (т/е) 587. "Н-, ЗС-ЯМР та ІЧ спектри були сумісними зі структурою 160с.
Конденсація сполуки 159 і 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону дала ацеталь 1604, сумісний за ТН-, ІЗС-ЯМР та
ЇЧ спектрами.
Проміжні сполуки 1б60а-4 перетворювали на відповідні гетероциклічні ароматичні аміди без захисних груп 19 шляхом гідрування у присутності паладію на вугіллі, як описано вище.
Оме Те он з
Й он з і ук т он на м о (5) ва т 461 он са й зов о : бив: зи С о й ме ри ї ; о он а 0. м н 162
М Ф зо Ключові го етапн: |. ЕДАС, НОАЛІ, ОМАР, ОМЕ, Ві Й. КМЛО,, ВА(ЕБІНСЇ, (ОС їй. пеСРВА, СН.СЇ; м. Ни РИС --
Схема 45 ІС
Приготування сполук 280 і 281 і.
Схема 45 описує приготування таких сполук. Так, 2,3,65,6-тетраметил-2-циклогептеніламін спочатку ї- зв'язували з 2-гідрокси-3-метокси-2-піколіновою кислотою, використовуючи стандартну процедуру зв'язування С, з одержанням проміжної сполуки 161. Дихлорування сполуки 161 відповідно до методики Теганпеагоп І! ей. 1991, 32, 1831-1834, дало дихлорпохідне 281. Стандартне т-СРВА окислення сполуки 161 у СН оСі» призвело до « утворення М-оксидовмісного епокси аналога 162, який після обробки Н 5 (45ф/д?) і 1095 паладієм на вугіллі при стандартних умовах каталітичного гідрування утворив сполуку 280. - с Ома ОМе он он ;» її Ф зу о зн о
НМ ще - 286 о 24 "он о Схема 46 1 шу 20 Приготування транс-4-гідрокси-3,3,5,5-тетраметилпіколінаміду (264)
Цю сполуку готували, як показано на схемі 46. До розчину, що перемішується, кето-піколінаміду 266 (56бмг, (Че) О,18ммоль) у 2мл метанолу додавали боргідрид натрію (20мг, О,5Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин і метанол упарювали. Сиру речовину розводили у 5мл води і екстрагували Е(ОАс (Зх5мл).
Органічний шар промивали водою (1х5мл) і соляним розчином (1х5мл). Розчин сушили над М95О,, фільтрували | концентрували. Дані ЯМР і ГРХ аналізів були сумісними із зазначеною у заголовкусполукою 264 з о транс-стереохімією при 9595 чистоти. іме) 60 б5 рай і ! он нм, ве --А-4ью о обо
Риси и Соснув РаСНО. и у о у соаюнин мив Кт 136 ра м оме
М. о вв ве но. 0. и сОоН тет
РА за | "Схема 47
Приготування сполуки 341
Приготування цієї сполуки зображене на схемі 47. Попередник бензилового ефіру 139 (схема 38) (ЗЗмг,
О,04бммоль) розчиняли у ТОмл ЕЮАс і додавали 11Омг каталізатора Реагітап. Суміш струшували в апараті Парра під тиском водню 5О0ф/д? протягом 12 годин. Після цього розчин фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у мінімальній кількості ефіру і додавали петролейний ефір до утворення осаду. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 341.
Приготування М-(З3-гідрокси-4-метокси-2-піридилкарбоніл)-2-аміно-2-дезокси-альфа-О-глюкопіранози (334) но о. он Ге оон Ге) он
НО /ОМе 1,3,4,6-Тетра-О-ацетил-2-аміно-2-дезокси-альфа-О-глюкопіранозу (151) і З-гідрокси-4-метоксипіколінову /-Ф) кислоту приєднували одна до одної, використовуючи стандартну методику зв'язування С. До розчину отриманого «- в результаті піколінаміду (0,19г, О,3в8ммоль) у бмл метанолу додавали літію гідроксид моногідрат (0,92ммоль, 40мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин нейтралізували шляхом Іс) додавання кислотної смоли ЮШОМУЕХФФ 5х8-100 (0,5г). Суміш фільтрували і концентрували з одержанням со зазначеної у заголовку сполуки (11Омг, 88965). те - о оме( отче он бо й он пе фі Щ-2е а ї Р І: ге) тк : 14 ще чів « - с .
Р. ом Ге) и РЕ о " он о д-а Ї 6 о у-я оо воло
М о -яя " о т ра м 0 2 Ра -І о с Не зб: Ак
Схема 48 чекело 1 й й й - Загальне приготування екзоциклічного ефіру 16ба, карбамату 1665 і карбонату 166бс
Ге) Ці сполуки готували в цілому, як зображено на схемі 48, починаючи з аміну 164, приготованого згідно з методиками М. бПпітапо, еїа).,, Теїганеагоп, 1998, 54, 12745. Цей амін зв'язували з
З-бензилокси-6-бром-4-метоксипіколіновою кислотою 16, дотримуючись стандартної процедури зв'язування С, описаної раніше, після чого отримана у результаті проміжна сполука 165 реагувала з відповідним хлоридом карбонової кислоти, алкіл ізоціанатом, або алкіл хлороформатом у присутності основи з одержанням бажаного (Ф) захищеного складного ефіру 16ба, карбамату 1665 або карбонату 16бс, відповідно. Видалення захисних груп цих г сполук з дотриманням методик, описаних вище, при використанні Н». у присутності паладію на вугіллі давало бажаний ефір, карбамат або карбонат. Вищенаведені стадії використовували для приготування інших во аналогічних ефірів, карбаматів і карбонатів.
Приготування сполуки 1бба
До розчину, що перемішується, сполуки 165 (180мг, 0,29ммоль) у піридині (1Омл) протягом 5 хвилин повільно додавали циклопропанкарбоніл хлорид (0,45мл, 5ммоль). Суміші давали перемішуватися в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману у результаті суміш виливали у 1 н. НСІ (ЗОмл) і екстрагували 65 ЕЮАс (2х75мл). Органічні шари об'єднували і промивали водою (25мл), потім насиченим розчином Масі (25мл), сушили над Моа5О, і концентрували з одержанням масла оранжевого кольору. Сире масло хроматографували на силікагелі з використанням в якості елюенту градієнта від З095 до 5090 ЕЮАс в гексані, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 16ба (10Омг) у вигляді прозорого масла.
Приготування сполуки 1666
До розчину, що перемішується, сполуки 165 (200мг, О,3Зммоль) у СН 5Сіо (мл) додавали триетиламін (2 краплі), ОМАР (Тмг) та ізопропіл ізоціанат (О0,2мл, 2ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали у 1 н. НСІ (25мл) і екстрагували ЕІЮАс (2х5Омл). Органічні шари об'єднували і промивали водою, потім насиченим розчином Масі, сушили над МаозО, і концентрували з одержанням пінистої речовини рожевого кольору. Сиру пінисту речовину 7/0 хроматографували на силікагелі з використанням в якості елюенту градієнта від 3095 до 5090 ЕЮАс в гексані, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 1665 (9Омг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приготування сполуки 166бс
Розчин, що перемішується, сполуки 165 (18Омг, О0,29ммоль) у піридині (мл) і СН 5Сіо (Змл) охолоджували до 02С на льодяній бані в атмосфері азоту. До охолодженої суміші протягом 1 хвилини повільно додавали 75 ізопропіл хлороформат (1М у толуолі, бмл). Льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між 1 н. НСІ (25мл) і ЕЮАс (75мл). Органічний шар промивали водою, потім насиченим розчином Масі, сушили над Моз, і концентрували з одержанням прозорого масла. Сире масло хроматографували на силікагелі з використанням в якості елюенту градієнта від 3095 до 5090
ЕОАс в гексані, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 16бс (8Омг) у вигляді прозорого масла. чут рут 53 с | о - РА то р | Ї. -й
ХАЙ руВ Й уру Ф зо вом 7" Ку о о їв 166 -
Схема 49 й І і со
Приготування проміжних сполук 167 і 168
Діастереомерну суміш амінів 53, отриману, як описано вище (схема 9), зв'язували з хлорангідридом З за - допомогою загальної методики зв'язування А, описаної раніше (схема 49), з одержанням суміші діастереомерів 167 і 168. Їх відділяли обережним хроматографування на силікагелі (гексан/ацетон, 85:15), одержуючи чисті сполуки 167 і 168, кожну приблизно з 3595 виходом. З них видаляли захисні групи за допомогою Не у « присутності паладію на вугіллі, як описано вище.
Таблиця 1 ілюструє додаткові сполуки формули І, одержані з підходящих вихідних речовин за допомогою не) с вищеописаних методик. з» Корисність фунгіциду
Було встановлено, що сполуки за даним винаходом здатні контролювати грибки, зокрема рослинні патогени та грибки, які викликають гниття деревини. При використанні для лікування грибкових захворювань рослин дані сполуки застосовують на рослинах у кількостях, які інгібують захворювання і є фітологічно прийнятними. і Застосування може бути проведене перед і/або після ураженням грибками рослин. Застосування може бути г) також здійснене в процесі обробки насіння рослин, грунту, де вирощують рослини, рисових чеків для розсади, або води для поливу. Інше застосування може бути здійснене шляхом обробки (просочення) деревини для і-й контролю руйнування деревини або дерев'яних виробів. -о 70 Термін "кількості, що інгібують захворювання і є фітологічно прийнятними" у тому значенні, у якому він тут вживається, відноситься до кількості сполуки за даним винаходом, яка вбиває або інгібує рослинний патоген с і попереджає, знищує або зупиняє захворювання рослини, контроль якого бажаний, але не є суттєво токсичною для рослини. Ця кількість в загальному буде становити від приблизно 1 до приблизно 100Оррт, переважно від 10 до 5ООррт. Точна концентрація сполуки, яка потрібна, змінюється в залежності від грибкового захворювання, яке 29 потрібно контролювати, типу препаративної форми, який використовується, способу застосування, конкретних (ФІ видів рослин, кліматичних умов та інших факторів. Відповідна норма витрати звичайно знаходиться в межах від приблизно 50 до приблизно 1000 грамів на гектар (г/га). о Сполуки за даним винаходом можуть також бути використані для захисту зерна у зерносховищах та інших місць, не пов'язаних з рослинами, від ураження грибками. бо У лабораторії були виконані такі досліди для визначення фунгіцидної ефективності сполук за даним винаходом.
Біологічна ефективність інгібування грибкового росту іп мйго
Умови культивування: Суспензії грибкових конідій або фрагментів міцелію готують на стерильному картопляному декстрозному бульйоні (Оїїсо) ог Мадпарогійе адгізеа (Ругісціагіа огулае - РУКІОК), КНПігосіопіа бо воапі (КНІ250), Мусозрпаегейа дгатіпісоїа (Зеріогіа ігпйісі - ЗЕРТТК), 5іадопозрога подогит (І еріозрпаєгіа подогит - ГЕРТМО), ОвШадо тауаів (ОЗТІМА), і на бульйоні з насіння жита для РВіуїорпійога іпгевіапз (РНУТІМ). Суспензії піпетують у стерильні 9б-ямкові титраційні мікропланшети, що містять зразки експериментальних фунгіцидів, розчинених у диметилсульфоксиді. Концентрація фунгіциду знаходиться в межах від 0,001 до 10Оррт, з кінцевою концентрацією розчинника, яка не перевищує 195 середовища. Грибкам давали змогу рости протягом різних часових інтервалів при температурі від 24 до 302С, доки лунки не стануть мутними від росту грибків у контрольних лунках, які містять лише розчинник. У цей час інгібування росту визначають візуальним оглядом кожної лунки, і визначають відсоток інгібування росту у порівнянні з контролем, обробленим розчинником. 70 У таблиці 2 знак "-" вказує на те, що досліджувана речовина показала щонайменше 8095 інгібування росту, а знак "-" означає менш ніж 8095 інгібування росту зазначеного патогену при його внесенні на середовище росту у концентрації 25ррт. Пуста клітинка вказує, що дослідження не проводили.
Біологічна оцінка контролю іп мімо грибкової інфекції всієї рослини
Препаративні форми сполук готували, розчиняючи технічні речовини в ацетоні, із серійними розведеннями, 7/5 Які робили в ацетоні для одержання бажаних концентрацій. Об'єми для кінцевої обробки отримували, додаючи 9 об'ємів 0,0595 водного Тм'ееп-20 або 0,01 95 Тпйоп Х-100, в залежності від патогену.
Несправжня борошниста роса винограду (Ріазторага мійсоїа - РІ АБМО (24-годинний захист): Виноград (сорт
Сагідпапе) вирощували з кісточок на безгрунтовій торф'яній суміші ("Мейготіх") доти, поки сіянці не досягали висоти 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати
ООррт. Через 24 години досліджувані рослини заражали шляхом обприскування водною суспензією спорангіїв
Ріазторага мійісоїа, і витримували у камері з росою протягом ночі. Потім рослини поміщали у теплицю, де тримали до початку розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах.
Фітофтороз томатів (РиИміорпійога іптезіапе - РНУТІМ) (24-годинний захист): Томати (сорт Киїдегз) вирощували з насіння на безгрунтовій торф'яній суміші ("Мейготіх") доти, поки розсада не досягала висоти с 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати 100ррт.
Через 24 години досліджувані рослини заражали шляхом обприскування водною суспензією спорангіїв о
Рпуюрпійнога іптевіапз, і витримували у камері з росою протягом ночі. Потім рослини поміщали у теплицю, де тримали до початку розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах.
Бура іржа пшениці (Риссіпіа гесопайа - РОССКТ) (24-годинний захист): Пшеницю (сорт Хита) вирощувализ ду зо Зерна на безгрунтовій торф'яній суміші ("Мейготіх") доти, поки проростки не досягали висоти 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати 1О0Оррт. Через 24 - години досліджувані рослини заражали шляхом обприскування водною суспензією спор Риссіпіа гесопаїа, і ю витримували у камері з росою протягом ночі. Потім рослини поміщали у теплицю, де тримали до початку розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах. о
Справжня борошниста роса пшениці (Егузірпе дгатіпіз - ЕКУЗОТ) (24-годинний захист): Пшеницю (сорт ї-
Мопоп) вирощували з зерна на безгрунтовій торф'яній суміші ("Меїготіх") доти, поки проростки не досягали висоти 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати 10О0ррт. Через 24 години досліджувані рослини заражали шляхом розпилення конідій з рослин пшениці, інфікованих справжньою борошнистою росою. Потім рослини поміщали у теплицю, де тримали до початку « розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах. 8 с Септоріоз (плямистість листя пшениці) (Зеріогіа ігйісі - ЗЕРТТК) (24-годинний захист): Пшеницю (сорт й МЖита) вирощували з зерна на безгрунтовій торф'яній суміші ("Мейготіх") доти, поки проростки не досягали «» висоти 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати 10О0ррт. Через 24 години досліджувані рослини заражали шляхом обприскування водною суспензією спор
Зеріогіа ігіїсі, Її витримували у камері з росою протягом ночі. Потім рослини поміщали у теплицю, де тримали -І до початку розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах.
Плямистість колоскових лусок пшениці (І еріозрпаегіа подогит - ГЕРТМО) (24-годинний захист): Пшеницю о (ссорт Ушпавирощували з зерна на безгрунтовій торф'яній суміші ("Мейготіх") доти, поки проростки не досягали с висоти 10-20см. Після цього ці рослини обприскували (до стікання) досліджуваною сполукою при нормі витрати ООррт. Через 24 години досліджувані рослини заражали шляхом обприскування водною суспензією спор - І еріюзрпаеєгіа подогит, і витримували у камері з росою протягом ночі. Потім рослини поміщали у теплицю, де (Че) тримали до початку розвитку хвороби на необроблених контрольних рослинах.
У таблиці 2 знак "н-" вказує, що досліджувана речовина давала щонайменше 75-10095 захист проти грибкової інфекції у порівнянні з частотою захворювання у необроблених рослин, знак "" вказує, що досліджувана речовина давала 25-7495 захист проти грибкової інфекції, і знак "-" вказує на «2590 захист проти інфекції, викликаної зазначеним патогеном в концентрації 10О0ррт. Пуста клітинка вказує, що дослідження не іФ) проводили. іме) 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул о ї Температ й Номер . яр-ний іон ура
Масло жовтого 7
Я он кельору 21 СД оллия зві 2!
Масло он до блідо-жовтого кольору 22 Сх 2 о он Тверда речовина
Фо и блідо-жовтого кольору : го3 В ІФ вна он "Тверди речовний 24 мох білого кольору Зог
Й Тверля речована 294 о білого кольору с он | о
Маслякиста таерла 2 Сл» речовина -г о білого кольору с (о) стю» Масло ч- о жовтого кольору що
Іс)
Й со 208 з СХ Безбарвні тонкі ї се голчасті кристали пив і - ма са. Безбарані кристали -- « ю - с . ит - (95) 1 - 250 іе) ко 60 б5 -А3-
Таблиця І
Молекулярна структура. Зовнішній вигляд Молекул | Темплерат
Номер яр-ний іон ура сполуки (м) плавленн
Безбарвні он й езбарвні кристали й І 139-142 ще | БИ 70 он Безбарвні крастали
ДО іа 18457 о
Тверда резована шн білого кольору .
І а мо 3 131-432
Твердя речовина он жовто-коричневого кольору сх 215259
Тверда речовина жовтого кольору ск, сус з с "Тверда речовина що оранжево-білого і9) и до; кольору і
Твердя речовина Ге) со ма не зовсім білого що) кольору ч
См юю
Тверда речовння со жовто-коричневого со ся, кольору т | хо 9 в ї-
Тверла речовнвх « не зовсім білого ят-да кольору - с . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5 -дА-
Таблиця 1
Молекулярна структура Зозгішній вигляд Молекуло | Температ
Намер яр-ний іон ура сполуки (Мі плавленн
Я верда речовина ок "ФІ не зовсім білого ма чо а кольору 85-87 о
Тверда речовиня он Ге не зовсім білого о кольору 95-47
Тверда речовина он а білого кольеру .
ЦЯ,
АХ
Масло п у блідо-жовтого кольору 242
АД
"Тверда речовиня о Й білого кольору щу с че є о
Тверде речовина білого кольору тта (о) он ей І Тверда речовина м ї білого кольору Мілн --
Іс)
Ома со
ОКУ Твердя речовиня білого кольору у сн
Тверда речовина
Ї в; сне білого кольору « - . ит - (95) 1 - 250 іе) 25 ко 60 бо
Таблиця І
Молекулярна структура Зовининій вигляд Молекул | Температ
Номер яр-нив існ ура
Тверда речовина т білого кольору си зв ооо | чов109 а
Тверда речовина Й он білого кольору ев; 89-81 о
Масло 75 си ду жовтого кольвру . ке) " ок
Масло й ораю НИ й й о ол Ми оранжевого кольолу т. с 7 о г Тверда речевина . то не зовсім білого 276, 278 о а кальору - (22) «-
С у й Масло 270 жовтого кольору ів) со дн і аа Тверда речовина
Зо м й ЙЕ; коричневого кольору 2 в 5 соя Безбарвні кристали «245 ч - с . и? -і (95) 1 -й 20 3е) іме) бо б5 -4в-
Таблиця І
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекуло | Температ
Номер яр-ний іон ура
Ге Безбарвня тверда с. о м речовкна г К -йе таза о 70 Безбарвні голчасті з с кристали й» у 1064107 г о,
Пушисті кристали ен ве зовсім білого ! кольору «КА 254, 258 о он - зо де ре Пушисті кристали 282
М не жовтого кольору о он Тверда речовина а жовто-коричневого 30 5 кольору сч 7 о . Спропоподібна н Ки речовина золотистога зи кольору (о) он я. .
Порошок че
У коричневого кольору в й г) он м Ф, со
ЕМ, Смолиста речовиня 46 жовтого кольору ч-
Го
Б Ки 5 Безбарвне масло « о Її во - с . ит - (95) 1 - 250 іе) ко 60 б5 -Д7-
Таблиця 1
Молекулярня структура Зовяйоній вигляд Молекуло ) Температ
Номер |. яр-ний іон ура сполуки (Ма плавлени
Ом Тверда речовина а не зовсім білого 246 і кольору 140-142 70 Тверда речовина
Те си се, блідо-жовтого кольору
БАХ зе
Масло реж жовтого кольору Й а | Ммн1253 і-й т Густе масло 29 7 А жовтого кольору 25а о
Ома он
В Тверда речовика 5-5 й не зовсім білого 104-406 кольору се
Зп о ен
Масло " бурштинового кольору
Ф
Гові Її сії -
Гель 1 жовтого кольору ю со он ооо. Прозорий гель в де се Гель « жовтого кольору шщ с . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5 -АВ-
Таблиця 1 .
Молекулярна структура Зовнішнія вигляд Молекул | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки (М) плавленн « Порошок с білого кольору 254 Й 340 о Е сне Тверха речовина он -, білого кольору
Фата о се,
Масло сн Ге оту 433 а ся о 252 ІН Смотиств речовина мн 345 м о ме он о тотем Смолиста речовина м-н Щ я с о 7 о ом» о
Тверда речовина Я регої» білого кольору з з41лав (22) ме о
Я ше й . й мн 421 чі блідо-жовтасо кольору о : Іс) дме со ан Твердя речовнна і Су Ї білого кольору мнам - се он -8- Піниста речовння « й | не зовсім білого ме 454 "и кольору - с . и? -І (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця
Молекулярна структура Зознипній вигляд Молекул | Температ
Номер . яр-ний їон уря сполуки п плавленн г Тверда речовиня о білого кольору т " о що
Масло джен жовтого кольору
СНО о
Тверда речовина он білого кольору зв не зв2 ой
Гі спо авто рен ру - ме ва
Тверда речовина «26 4175200 білого кольору с " сне о 263 ЩІ: а Тверда речовина яка щ5-8Е " білого кольору (22) он Тверда речовина 468-172 «-
КУ от яе зовсім білого (рес щі кольору і ю ї (2) он Тверде речовини. ок: 161-123 з (Осн | МИХ я ч о ру ск ск Тверда речовння -7 кезовсім білога 535 «
М кольору ст, З . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5 -Б50-
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекут | Температу
Номер яр-ний іся ра сполУКИ (У плявлення |.
Ома Тверда речовина ан вм білото кольору 73 2 113-115 . - Тверда речовина схе білого кольору
М. ву ин 47 "ч
СО,
Е з й Гель бе ск жовтого кольору
З58 2 о он
Кк Безбарвний тель «3 ме сн
Смеолиста речовина зо се н щі о он
Й Масла ве блідо-жонтого кольору за (22) ч он Й . соц Смолиста речовина азів ю со іч
З5 Піянста речовина - соді» білого кольору з он зе Ніниста речовина м. зва г а білого кольору 2 с . и? -І (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вкгляд Молекул | Температ
Немер яр-ний іон ура сполуки ТМ плавжленн
Масло й он блідо-жовтого кольору 282 278 но, о
Прозоре масло
Ома . он к о
Тверла речовина
Он . й у 122-285 о он Тверда речовина
НІ ї жовта-коричневого тато
І кольору о
Ом вн н о Густе безбврвне масло зва н с сн (8)
Тверза речовина ! у "й білого кольору 2852 о (о) он з0 Тверда речовний дя блідо-жовтого кольору зач ьо , ів) о, со м Смолиста речовина 325 ме блідо-жовтого кольору за у он сад о сн «
Тверда речовний жо білого кольору по з с . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішпій внгляд Молекул | Температ
Номер зр-ний іон ура сполуки и їм плавленн сце Масло . он темно-коричневого т вах кольору зв
М м сот Тістоподібна тверда соя о речовина жевтого -а и Н ! н кольору шт н сш Тверда речовина Й он білога кольору Й 23 Е І 143-160 о що о но ї со | : он с І молистя речовина рові М МА лечу т, жовтого кольору | чо 5
Смолиста безбарвна т й о Ас реожння шк с ! о сш і он се
Со , Смолиста безбарвна у ге, речовная (22) он «--
Смолиста речовина сх, жовтого хольору «50 "су ю и со
Сх ло и» ї- а Смолиста речовний
Емі жовтого кольору зав у о ' 2 оК «
Кі ! н В. 5 Смолзнета речованя 4 - с блідо-жовтого кольору стю) ! . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішвій вигляд Молекул | Температ
Номер яр-ння іов ура сполуки По плавленн сома Тверда речовина білого кольору 00 чі 39 о нот то - Го! безба молиста рвана он АЖ речовкна " ча по о ту
Тверда речовина ме білого кольору й ан й з й о се . он Піниста тверда
Зо3 я У речевнкя білоко 401 2 М кольору . о
Склоподібйна речовиня зо С де коричневого кольору 2, се т - о ня - он ва! ТІ верда речовина 445.147 н а 1 са білого кольору (о) он «-
Тверде речовина зов н ай білого кольору за їхр52 ю її со в о си ою ї Тверля речовина вв че и І білого кольору
Пезощ с зве ей длоподібна речовина зв « 5 й урштинового кольору ш-в с . ит - (95) 1 - 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 1 пани лини
Номер чр-ний іон ура
Ляипке мясло - со
І - 09 г зм
АХ
Гх
Склоподібна речонкна он що- т 9 о ще Тверда речовниня «барон ни Білого кольору з м й 36 156-158 ї що ме сн м о Масла зю он - Масло з о а с щі 6) у щ он с й молиста речовина
ІС, світло-коричневого 228 к кольору (22) си " Тверда речовнка зт -- зе і-3 білого кольо;
ВУ ів) ом» со он з Тверда речовина
Зо в білого кольору ме - ме сн « з у ща 428 в - с . и? -І (95) 1 шк 20 3е) іме) бо б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовпиіненій витляй Молекули | Температ
Смолиста речовкнка м Ша 418 а м -
Тверда речовина сома білого кольору ск . а -Х а 139-140 о а Твердя речовина ок білого кольору Й
З20 г В 108 5-109.5 5 4 о ме о он с Й коеівнаренвиня ру сс Клейка тверда - речовина жовтого «ой см
М З о зво | ши о ще ; Клейка тверда " речовина жовтого зи ав Ї кольору о ! (о) се --
М Ср же» - хі білого кольору Іо) со ок ї- чі Ба; Скловодібна речовина 98 в со їх ноя Прозорий гель - с 5-4
Кк . ит -І (95) 1 - 20 іе) ко 60 б5 -5в-
Таблиця 1
Молекуляриз структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ
Номер вр-ний юн ура сполУКИ М тплавленн
Прозорий гель от - " зи о . / 70 7Ж
Тверда речовниа с». а не зовсім білого
Й кольору а о
Ге ' і Як ик Тверда речовина дн білого кольору " вза й я ті вердя речовння " ве білого кольору 9 ле ши . с он а Тверпа речовина о ч -е білого кольору о ни
Гі
Фор т Ф верда речовнна зе бити білого кольору б. ря ч- пт
Іс) он гу сиг Тверда речовина Гео) білого кольору о осо че ме он
В он "Тверда речовний жовтога кольору дон «
Іль; 7 - он с ув Тверда речовина білото кольору ч Аг "» 9 - (95) 1 - 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярка структура Зовнішній внгляд Молекул | Темнерат
Номер яр-ний іон ура сполуки (Мі плавлени ме Тверда речовина
Се фосоме, 7 білого кольору зм и рози сеї осо, ооссма, май рн осн Тверла речовина о іт, білого кольору ми45 й во
Масу дк у обме Масляниста тверда резовнна жовтувате- них ей х Тверде воскоподібна 5 речовина мив м о білого кольору че «Лицка твердя речовина 2170
ОН а б сон Масло я же вд коричневого кольору о с он он соснт хі о 5 Прозоре масло "ол оснив (22) кю он З се
Й а Смолистя речовина че:
У блідо-жовтого кольору ОС 403
Р но ІФ) о (зе) мо сн Смолиста речовина
А са в ми 463 їдо-жовтого кольору че вд о т в. ви о мо а
Ше) Смолистя речовння
Не и бурштинового кольору нат Й « з с . и? - (95) 1 -й 20 3е) іме) бо б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ плат | - чл ме Масло шо он б еше блідо-жовтого кольору зав ні ї, | Мн о о х-т
Смолиста речовина шо он о ме роженуватого кольору за г Я а у Ми но о І о Смолиста речовкна І ша он рожевуватого кольору щі її р С мет вв кт к он о шо св 2 о Смолиста речовнка ме 503 м й пу и блідо-жовтого кольору ри 5, мою сн дуно ва . ( у о- Смолиста речовина мно й Й бурштинового кольору на с 7 / о ще - молиста речовина і а - блідо-жовтого кольору мк 5 ге ту Ф - шо он 5 Смолиста речовина ю
Ус із в-Ї7 бурштинового кольору 4 но Ге! со - че о що он Смолиста речовина 53 сна жовтого кольору 516 м о
Га «
У - шо он Смолиста речозеня с чне жовтого кольору ми 45 а - а нн о - (95) 1 -й 20 3е) ко 60 б5
Таблиця І | Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Темперяту
Намеп дт-шй іл па
Сколкета речовина у жовтого кольору о - зв. т зе ми 5
М о а т
Смолиста речовкна блідо-жовтого кольору 0- о що ат мн 579 сао а о ви о -
Смодиста речовнна
У жовтого кольору
І о Що о мої в . о-9- озна о м з5а о он т Смолиста речовина 516 о блі їв ра ідо-жовтого кольору сч чо інш й (тк ззо ЗА йайнкум Ге)
К-ї т зва мо он о Смолиста речовнна вів: - т блідо-жовтого кольору Ге»! зо но '
Тег 3,5 м ЗА байетьссм) ч-
ЯН ю
Мей сн у о с молиста речовник зво У. жовтого кольору я о о й ї- он Ра н вх Масло « о т жовтого кольору об оку- - с . ит -І (95) 1 - 250 іе) 25 ко 60 бо
Табдиця 1
Молекулярня структура Зовнілиній вигляд Молекул | Температ
Номер яр-ний іби ура сполуки (м плавленн
Масло Й он жовтого кольору
ЗБЕ. ти Ме 489 2 радио. о
Масло сома жовтого кольору ан со що -мезавв і щі о
Масло : сме 9 жовтого кольору їн нан Й ї Мі 503 ні о см А 2! й що 59082 око чі жовтого кольору а " 266 сх е Масло се жовтото кольору ї Кииу (5)
Се
Ся о кольору й б ч в Масло жовтого зчБові кольору Ммкх 485 й а со сш ч- сн Масло жовтого кольору
Кк о у ож
Би « он
Масло жовтого
СО ля кольору Ма1 387 2 с ї . и? -І (95) 1 шо 20 3е) іме) 60 б5
Таблипя 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ
Номер ар'нвй он тк
Масло о жовтого кольору в з71 Ма З н вий о
Масло сно г жовтого кольору «у о Масло ов Шев жовтого кольору щі су о кН ом т
СС, пон
Я Масло. "и з о жовтого кольору Мі 423 от й Тверда речовний 9 є ч а Ре білого кольору 400 9 . с ї о) дит "Тверда речовина о слот блідо-жовтого кольору 3 а. пс т Ф втердя речовина то п" ну й білого кольору М 379 234235
І й -
ІФ) со о Тверда речовних 358 с 2- . й
Ома - он
Н о У. .
Тверда речовина ще о. Уч блідо-жевтого кольору 438 1в-ат « она Ї З он - Тверда речовина ч й а . білого кольору 408 "» с - (95) 1 шк 20 іЧе) іме) бо б5
Таблиця 1
Молекулирна структуря Зовнішній вигляд Молекуло | Температ
Номер яр-внй іон ура сполуки (м) плавлени й Тверда речовина | Й І що о білого кольору
І о ' з К х : ' ! о |і
Тверда речовина по о білого кольору і«і с, 2 о
Тверда речовина вн о білого кольору Й «до що ча " о, т о аа рі он З верда речовина о рда ре слі» білого кольору їтелта н Рв о свй о. й Я Таєрда речовика й і кольору слонової 154-196 ва кістки ? ї с 7 о си. гу» т
Ш Мишко 7 й я ти в . (22) зу Ціниста речовина с пе зовсім білого 512 ьл
КЕ т кольору . ' ів) ов зу - со
Тверда речовнва а ї. «| й1е-гіх вело білого кольору М о е Я и Шкниста речовина 383 о не зовсім білога « о. т кольору о - . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекуло | Температ 2 Номер ягр-ний юн ура сполуки Трсрля речовина (Мі плавлени со о ває жевтого кольору за все . я . ї й
Піннета речовина
Ома о «о жовто-коричневого о кольору зале ій т
Прозоре масло т м о он о
Ш мавкоу о . и 9 а ба о. 293 он ЄСклоподібна речовина дио жовтого кольору " о. т а
Ода та у
Тверда речовина
СН, блідо-жовтого кольору 1-15 с 7 ши о в о, ть .
Шо То "а Тверда речовнна тв 2 жовтого кольору е й Ф я «-- ше М ш он їннста речовина п-йе білого кольору ма 505 І в) з о т со | Оуисндме їм 29 сн пов Тверда речовина жовтого кольору гії с ж окр сні « о Тверла речовина 70 г бе білого кольору - с І! . ит - (95) 1 -й 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекули | Темперях
Номер яр-ний іон ура 9 сполуки (м, плавленн
Пікиста речовина см зуби білого кольору
Я - 398 вве . | м-1530 "ч 0. г ! 70 й Тверда речовина оме оз білого кольору ув» Кк (з о т о ми 0.6 Смолиста тверда о речовина білого | . м ІЙ кольору І
Щ- о 530 "ч о. Ре
Б») до 9 у Тверда речовина о не зовсім білого 482-184
М а кольору й
З ди о сн Тверда речовина сли, білого кольору 14495 м 2 с г оч Й сш (8) он Тверда речовини. г сла білого кельору 1262? о сх, й ме (о) он й Таерда речовина ч: ці 6 гу блідо-жовтого кольору в с, . : ' ів) он со
Я є» Тверда речовиня
Кк т не зовсім білого зв 3о 5 кольору - о сома он
Тверде речовина « ч по не зовсім білого чи і кольору -, сн - . и? - (95) 1 шо 20 3е) іме) 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекули | Темпгерат
Номер яр-ний іок ура сполуки (м плавлени са "Тверда речовина вн білого кольору «ов в. й | Мн св,
Мона й т Тверла речовина он білого кольору 409 КМ й Шо 445 а кош ом Тверда речовнна Й он жовтого кольору мо сво о | 204-205 се, сн вод Твердя речовина.
І не зовсім білого з к у Є кольору те Тверда речовина о не зовсім білого 50 "со тс | сч 7 " о ому сн Таердя речовина
КЕ о ! не зовсім білого 350
Іі ой кольору (22) ма он Твердий речовина ьо т Ї 0. де зовсім білого зва 179. кольору ю сш (зе) "Тверха речовина 3 Су не зовсім білого 35 т . «їй кольору он Тверда речовика « у ме зовсім білого ЗБ
ОХ кольору 2 . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структуря Зовнішній вигляд Молекул | Температу
Номер яр-яні івн ра 2 сполуки (М) плавлення "Тверда речовнна Й сн не зовсім білого ат й У кольору зво
Таерда речовина то шо он /9; не зовсім білого б кольо «а со (в У звЕ ся Тверда речовяна ен /ФІ не зовсім білого - кольо; | о ру. з ч їх Я
Ома он верда речовина
В т а речо! т не зовсім білого 381 2о о»; Кат «и не он Тверда речовина не зовсім білого за кольору ре б ввеш с
М І (о) он Тверда речовиці й
НО -к ве зовсім білого Зв1
Іошо су і-4 - (22) в. Тверда речовиня ьо м го блідо-жовтого кольору й
Ов, ІС о) ов со он Я Тверда речовина ні! не зовсім білого 4 - о кольору о
Оце он Тверда речовина « ші шо пе зовсім білого «и кольору 9 о - . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ
Намер вр-ний іон ура сполуки (М) плавленн
Твердя речовина
ЩИ о. білого кольору 426 що Го 125-127 о
Тверда речовина '
ОН би білого кольору к що су ! завлат о с
Тверха речокина ді не зовсім білото кольору - й а оме вв бо
Ооме он / Фі "Тверда речовина о не зовсім білого зе кольору о са он "І тп верда речовина о. не зовсім білого Зб кольору Ге! 7 о он Тасерла речавкна
Й. ль мох лкнл ба не зовсім білого зв
Со кору ! (22) 30 І он Тзерла речовина чи ще Кк Й не зовсім білого 365
С, мель ю со сн
Тверля речовина
Со. то) не зовсім білого зов - кольору газ он Тверда речовина « я не зовсім білого зва кольору
С. о . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Малекулирка серуктура Зовнішній внсляд Молекуло | Температ
Номер І яр-кий іок Ура сполуки (М) плавленн
Тверда речовина гі он не зовеїм білого «35 у се кольору зав
ОО о
Тагрда речовина вн о білого кольору ней су | 370,32 | з06-110.5 т,
Тверда речовина ме ді не зовсім білого он с кольору а 3.32 а он ро Тверда речовниня не зовсім білого 370,372 н кольору о
Тверда речовяна не зовсім білого Жт ру кольору то й с 7 о
Оме он Тверда речовина о. не зовсім білого 370, 372 гу гі кольору й а Ф
Сн Тверда речовина - не зовсім білого 370,177 а чо то; кольору юю со ов Тверда речовина 325 се не зовсім білого 379.72 - сх уві кольору о а
Тверда речовина « а не зовсім білого 370, 572 2 що кольору - . ит - (95) 1 -й 20 іе) ко 60 б5
Таблиця І
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Темнерат
Номер І яр-кий іон ура сполуки ГІ тплавленн
Тверда речовина шк вн білого кольору ра сою. й й : 15334 а св, !
Тверда речовиня 70 гав он жовтого кольору сих аз 167-169 о 5 Я
Теєрда речовчна те білого кольору .
Е с, 42га
М г з дове
Ома со
Й Тверда речовина вай н 5 7, се, білого кольору я. омь ен
Е Тверда речовина ча " "0, білого кольору 58 сч де
Ома й о
ІН Тверда речовина н незовсім білого -431 б ру кольору 9 Ф " - он св,
В Тверда речовина «зад я, білого кольору ІС о) со он те Тверда речовина че к че зовсім білого Мнитаз3 | 196 (06; о йон кольору он « ни Твердв речовяна 4 к не зовсім білого «32 шщ о г ві кольору с а ск . "» ! - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця І
Молекулярна структуря Зовнішній вигляд Молекул ої Температ
Номер яр-най іон ура «сполуки (М плявлени ск Тверда речовина он жовтого кольору 453 Є) г. Я 240-242 о ск, св Тверда речовнив сн се, не зовсім білого в; пос по:
Ома Тверда речовика ок білого кольору й " о а о обу он
Тверда речовина м це ї білого кольору 92
С си
Тверда речовина
Р о не зовсім білого «50 Ге "у, кольору 7 с о
Оме он Тверла речовина чо Су не зовсім білого кольо 9 " Ф : яд - си Теердя речовина 458 не зовсім білого 181-163 "рос, скік бі ю о со вн щі «о Се о Тверда речовина те
Фу білого кольору 9 а ж й « верда речовиня во хх білого кольову 15541 шщ с ги . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ
Помер. "| яр-ний юк ура сполуки М плавленн
Тверда речовина ре он білого кольору 42 со ся заз
СО
Тверда речовина і он Й білого кольору «63 Кк р б Ммол1а5 о о
Тверда речовина он білого кольору. ' ний й | 179-181 о се ме
ЩА
В с, "Тверда речовнна «60182 її хх її білого кольору 9 а сеї
Й т Тверде речовина 196-209 н гі Ї ді білого кольору . о ся, с и : о ат он Ії Тверде речовина 438-201 г о " блідо-жовтого кольору о о а ба (22) ок
Со Тверда речовина 430 ч
І Є кн білого кольору З о аа ота ю он т (зе) вердя речовння зв 4 и чру"о білого кольору али м т,
Шк ТІ верди речовина
У вом ду білого кольору 1378 « а і. - . и? - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зопнішній вигляд Молекули | Темперят
Номер зр-ний іон ура
А сполуки (Мі плавлени сив Тверда речовина білого кольору 7 сх уві 7
Се се, . 706 Тверда речовина он білого кольору пононон ние 9 о
І т, Тверда речовина ше е жовтого кольору Я тожо о ї г. «у ся» що б я сн
Я -- Безбарвні кристали 107-110 о ге о (24 -ле ях Тверда речовнка 6472 с іт жовтого кольору о ри о) т н н Кристали жовто- о ЇХ коричневого кольору ша Ф 7 а
Бне -- ще Смолиста речовина ці -У жовтого кольору З що) о со з о 325 о 3 Тверда речовина - й а т світло-жовтого кольору тяг о
Тверда речовння и то уві світло-жовтого кольору зй-ую - с Ма; . ит - (95) 1 - 250 іе) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекули | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки (М) плавлеки
Клейка тверда он речовнва жовто» авб и и коричкевого кольору Мо, 2
Склоподібна речовиня 70 З сн о хх
Що 514 ма ск ра он ри Тверла речовина
ХЖАХ білого кольору -- .- ї он - г ХАІ "Тверда речовина «мав он ово; Тверда речовина б а білого кольолу с он Тверда речовина н жовтого кольору 140-142 о о он ме «КД "У вгерда речовина « не зовсім білого 11-43 о кольору (о) - очи
АХ Тве рда речовина " о білого кольору о со ок ст, ну , Ї Тверда речовина че м а білого кольору ок
Смолиста таерла « «88 " речовнна жовтого о кольору - с он то. «и Масло :з» Є евітлоєжовтого кольору 12. 414 - (95) 1 - 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Темперяту
Номер яргний іон ра сполуки (М) плавлення он Смолиста тверда в; речовина жовтого чи - те кольору о на 98. заА
Тверла речовнкя 706 ді білого кольору
Ше ? о 452, 454 о о - се Тверда речовиня
ДІ " білого кольору см о . ши 452,4 ек «КД й т зерда речовина
Ш о со білого кольору «32,4 он
ЄСмолиста тверда м руту речовина оранжевого 452, 454 кольору он І с
Р о Тверда речовннх 29 нд, Ів ;о білого Кольору 24 Ге) се, он во: Тверда речовина орвижево-білого аво, АБА го саввобьюю Ф ши дн -
А Тве рда речовина «а МД, Гой с. бітото кольору 452, 454 Іс) 1 со се о ве. сг, Тверда реховина 482. 454 - о 5 білого кольору он зе 9 Тверда речовика 409.« «
ІФ сн Сбідого кальору " - с . ит - (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5 -1ї5-
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекуло | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки (М, плавлени
Ціниста речовина 2 бі . . бе о ра) ілого кольору
Би. Щ--е мг 831 о о
Тверда речовина сн не зовсім білого 23215 ! к х, - | св Хе за
Тперда речовина ск 9 я білого кольору й -ї о гра о. т (Осс) о о
СХ є Тверда речовина 5 сірого кольору 10-76 дн - Темна смолиста речовина ок с я Темна смолиств 29 г речовина г) он а "
САДУ Темна емолиста 5 речовина Фо .е плин іні -
МАХ Темна смолиста речовина ІС о 5 со
Темна смолиета 59 ; т : речовяна їв, 2те ле
Сад"
Темна смолиста 9 речовина « - он ОсСя, с Су Темна смолиста речевний ;з» -І (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекул | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки (м плавленн он ст Темна смолиста
ГІ речовина а . о
Склоподібна речовика то он о - жовто-коричневото
СИН що 455 о о кон Тверда речовина білого кольору 715 ах тво |. о он
Тверда речовина (о світло-жовто- 150-182 - коричневого кольору вав
Гі Кристали не зовсім
КК й Й 7 7 Що рр» а се
Ж Я у Т Кристали білого ; 29 5 а кольору . ою Ге) ним - Тверда речовина Й
І о, білого кольору гів Ф 30 : - он Твгрда речовина г рда р жовтувато- вт г. І ' коричнювато-білого І в) кольору со
МеВ Ра 35 вга й Голчасті кристали ч- світло-жовтого кольору щ В світло- ристали світл.
С о. вн жовто-коричневого 252 « кольору 40 - с он
Кристали білого оз Соя стали бі 223 45 - (95) 1 -їь 20 іе) іме) 60 бо
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекули | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки мМ плавлеки
Тверда речовина м. вн. 6 - білого хольору о | тю 525 о (ес) г А
Безбарвні голчастЕ . он кристали
Ма Шо безбарвні кристаля а сн ) й ря
Б25 ре о 247-250
Ра / І Тверда речовина . ні й м 7 77 о сн е 9 Тверда речовина (130 шт нн я ФО. гІрого кольору 12 о с й
Є Безбарані голчаєті те 7 7 р й род Безбарвня тверда т Ге»)
Ге речовиня . ри «-- ет юю 50 Безбарвні кристали 329-331
А со о в. а ах Безбарвня твердя е- о, речовина 103.08
Р о де 2 Тверда речовння ші с о, не білого кольору 233 (рес) . и? -І (95) 1 шо 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній ваегляд Молекул | Температ
Номер яр-ний іон ура сполуки . п плакленя
Нластинчата речовина
С он ярко-жовтого кольору 248-260 - і (Овс)
Тверла речовина нон о - жовтого кольеру о вм ие мл о Р є ск Тверда речовина жовтого кольору 2393453 |: й що ух ше щі ох, о ре он З я 9 Тверда речовний 536 ія не зовсім білого 80-83 гп кольору й
І о во иньион Я г Ух Тверда речовина 53 вето: жовто-коричневого о кольору - см о сни 9 1 9 ' (5) 538 Х щ-їе Твердя рєчовнна 108-160 аск кольору беж о
СС і т (о) верда речовнла
Я 253-285
Її білого кольору «-- 5-4 ІС о)
Те ІЙ
Е щі о Тверда речовнка 195 (бег) со о, Ре білого кольору 9 м- т Тверда крясталиста я речовина білого 2300 ов кольору « . о то з он, 3 Ра ПІ а тве н- о розора тверда с Ду речовина 220 (дес) . ит - (95) 1 - 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній вигляд Молекуло | Темперах
Номер яр-ний юн ура сполуки (М) клавленн 9 ес) юю он .
Тверда речовнна ши
Без че жовто-коричневого твз-2в5 о кольору 10 о
МО ялин З Я Бізбарвна склоподібна ма 53 Ма
Н ни речовина п о, й вки ре ев. он ї Безбарана тверда Й - 19 СК речовина Ба. а . то жна ий Кристали ! жовтого кольору вниз 20 о . аз. он ях Тверда речовнва
Кк. жовто-коричневого мі 533
Щи о. т кольору о с
Моз. са ій 25 ме Тверда речовиня Ге) си
Іі гх жовтого кольору а с, ск о Бюбтентн 00000 ов Ф 30 г ч о он
Ше - Безбарвна склоподібня Іо) ее Н а речовина ми я те со 35 се ся | у вк 5 жі ' Тверда речовина зво х д | жовтого кольору
З а ' о ен «
Ц з : Тверда речовина 52 У Я жового кольору вв-102 т с й . и? - (95) 1 шк 20 3е) ко бо б5
Таблиця 1
Молекулярна структура Зовнішній внгляд Модлекул Температ
Номер яр-ний юн ура сполуки г зл м планленн а клонодібна тверда он
К бе о 2-х речовина зв пон й о мне т я Кристали Й й жовто-коричневого. й кольору 370-174 5. ок Смолиста речовина в Шо коричневого кольору о пд 379 о ол, о.
Он й 9 - Тверда речоване сс 5 білого кольору 195 (Сес) т мч он - Тверда речовина й о білого кольору Й 205-208 . " о с 5 СА о -т- У верда речовнях й і-0е білого кольору 199-205
Ре о
Мк ОН й чи Тверда речовина Ф сжті ї й 215217 30 білого кольору ч он
Г.Й з Тверда речонння о сей світло-керичневого 186-188 кольору со 35 сн я ї-
У т оч? Склоподібна тверда
КЕ о речовина коричневого 118217 5 Рв кольору о си а 40 й «до 2 Тверда речовина не - с М зовсім білого кольору
І: . ит
Таблиця 1 45 Темлерат -і Номер Молекул ура сполукн Мелекуляррна структура Зовнішній ввгляд ар-ний іон | ддавленн о «м зсс) ди Твердя речовкна жовтого кольору о 5 Со »30о - 70 о | . іе) іме) 60 бо
Таблиця 2 :
ЖКУБСТ | ПЦЕРТМО внут РІАВУЇ ТуССКТ | 5ЕРТЕК | 1ЖКЕТМО РАХТІМ РУК ннІгО БЕРТТК Т5ТІМА
Номер і-денннй і-денянй і-денння 1-денняй 1Т-денннй Ї-денний | істібуван інгібувай інтібуван інтібуван інгібуван. інгібував «пануки захист захист затнст захнст захист захист чя росту чи росту ня росту ня росту ня росту ня росту ін рік йно вто іп віто Че ке іп уїто ін міхо їп унто іп кто іп кцго фа уйто іп уцго ін уйто шк зл сна Ми ан МНС МАННЯ КО Вс Носання Ин ВАС З МО нн ВН 20ї ли шежиашни ши я и рою 41 01 я і 24 1: 1-1 17 грипп ле р ИБНО-- ниж о Го юю нини пи зви ПЕ 70 НН : шк шик тля ношслни пОООстВОМ МОН ПУДОНе Вл: ПОВИ ОИВКОНЬ ЗКИНИХ НОФКШАН КН: ЗАИШНВ ши Ши: три ШО З --- -и----------- - 5 - 5 -- 5 5 2 34- р-п
А 2 р т рю я шили шини шиншишени 125 1 Аг р ри 6 я У -А-ЩЕ--2 - 52 5:52 5-22 же: нс З зви ОВ ПОС ши шик НИ ВИ ШИ ПЕ ПОВИ шли сл нення ЕН ший межи ВИ ПОН ЛИН - пиши: Е ВО ОИСЗВНИ ПОЛИН ЗИ ЧИНВИ 5052-5257 СОН ЕВ МИСУ х 7 из: ЗИ ВИШУ ПОВИ МИлевВнно пиМО: ЗОВНІ ДИН я ж сл нак з МЛК 2 шинка ншизини жи ши шини ШЕ я я х х 2 ГОЮ шиЕШшИи ши: ї з СВ ПИ НІ ПОШИ я. ГП о СЗЗ ПЛОВ МИ: ЗВ КЛ: 2 | ГУ Нюх 2 р-н Р я. 22-15.
Б | 0-30 7-01 17 т ї г низишижаниня а 1070102 1057 плен ни ПЕ ЕНН МЛН ми: ве З ВИН ВЕ шишки нини ни 83010001 17170 пане :: МО МОМОЕЗВВИ МЕЗО пдв НОВЕ ВИН КАДАНЕ ИНИщО МФО ВИМ МАН рин ПИЛИ УМО. НИНІ КН зн Мних Кри ЗИ с
І Таблиця 7 о
ЕВУВетТ БЕРТМО НУТ РЕАБУМІ РОССЕТ 5ЕРТТН 1ЕРТМО еНжТІх РУБІЖ нНі5о 5ЕРТТК У5ТІМА
Номер 1-депжий і-деннай і-денний 1-денвнв і-деннай Я-деіний | інтібуван | інгібуван | ікгібуван | інгібувая | інгібуван інгібувак сполуки захист захист захист захнст захист захист ня росту ня росту ки росту ня росту вх росту ня росту іл чіхо їп те іп уїуе іп кто ін кіто їп ьо ів уйко іп удо їн ойго їн уйто іп Уго їн чо аз ж - - - о ИРЧВШИ ГРИ СИ су РН Я - | (є) зо 3 р: 1 п п рр
ШИШОК с: п8-- : ши -- сш ї ав 2 ПУТ пп 9 | 1 5 1 07 їн 14000717 Іс) (23517170 0010-0001 17: 13717710 шк нини шк зникли вк: Пи нини й шуми шин шив ШЕ р 7-17 тя 1 | 1 їч- 242 | - 017-177 ро 7-11 7017777 1777 ТАТУ
Го | 0-01 70170701 пк ар 5 ЛЗ ЗЛ 5 ЛА 23 - 5225 2 Я 5 | Л х З-5- Є 2 Я Я |ЯИ2 6 Ж Ж - оз я | -н - 177-111 7177 шини пиши шк сл ННиаля ЛИШЕ Ж ДИКА ПИВІ ЗАОМ КОНСТАНТИ ВИНА КН ПОНИСНЯ пня ВАНН НЕННЯ ши: ми шив п зи ПС подо ох МОВИ ПИВ: ЗИ яви ВЗН ЕВ Фан Мила з
Мини ПОШИ: ЗИМ: ПИМНОЩЕ ИН КОЛОНИ ПНО ЗАШОНО МАННЯ МВА ЗИНОЮне ПИВО ЗМК ОАКННЬ НННОНИ МНН НК ВИН МИЦИК як ню с но З ЗВ МАХ МЕ ЗАКННИ Ок ЗИ МОНО ЗВ ЗАНИННЯ МО ЗОВ: НОНОНОЄ ЗУВНЦНЯ ЗОНИ З МОВНІ МАН ЗОЛЯ НИ ЗАНВНн НАКОННЕЗИВН а ват З 25 «ЗАСАА ЛЯ 2 5 5 Р 5 Ж 6 «А Ж 5 и 5 | Я Я (Я З (Я« З 95 - З и» а ро 11774017 7177-11 шклишишишинишиши в МИ ВИХ М ЗШ ПОЛОННЕ НИАДАОМИННИХ КАМИ ЗВНООИХ КОКО зОввн МОНО ання КОНИКИ ВИНИ НВНИЄ шили нази 261 | - її є! - | хх | т ї шили шкиншии
Гоа 1-00 01-07 17 - Ге 2 2-1 -- -- - 50 5 « «Л ло нин шик ши и ШИК НИ ї СУМНО ПИННЕЧННЯ ПІР ЗВННЯ ЛИН ЗОНИ линии 2 | х викл. (95) ра (7-07 пп 1 -й 20 іе) 25 ко 60 бо
Таблиця 2 :
ЕНУ5СТ КЕРТМО РНУтих РІГАЗХМІ РОССВТ ЗЕ?РТІЙ ТЕРТМО РНУТІМ РУВИЮК ВнНІ25Оо БЕРТТК уВтІМА
Номеп 1-депннй 1-денннй і-ленний І-денний 1-деннкй 1-денний | інгібуван інгібувам Інгібуван інізбуван інгібувви інгібуван сполуки захист захист захист захист захист зазист ня росту ня росту "я росту ти росту тя росту ня росту
Я тує ів хіхо іп віро іп уто іп убуб ін уїхо Їпоуйте | іп уйто їв те їп рійо ік уйто іп уйта 283 - - - - - - - - - - - - 3641 | 1 1:15 177 17-17 р
НН НН г пошли понсання ас ПОВ пон за НН ВАЄ А почав ОЛЯ пня ВО ЗА, ние 5 ІИ ПИВ МИЛИХ ЗА Він НИ ЗЛ ВИНА НИ ПОФНОЕсВНх ТОЛОКА ЗИ шиншили шинишини ни ТИ ВИНЕН ПОЛ ПОВНЕ ЗОВ ПОЛО ЗАИОН ПВЛ ОВ ОК ЗАООНИХ УВА НЄ ООН ИН ПИВА НН ВИМОВИВ ПОС УННННИХ ИН (2600-0171 11110501 71
АННИ х шлшиишишини шили - вили с ЗОЗ п ЗИ ПАБ ЗНЙ ПОЛЕ в р т ше: СИ си ВО ЗВ о ОН 111
НН НННННННННННННННН НН ов 7-11 5 Торт с 1 5 АЗТА-2 2ЗАА ЗА ОО
НЯННЯ ие ин зи мине ЛИНИ ВИ ЗХ шик пи МИХ ВИННИЙ пе МСЕ ПОЛЕ УНН
НН НН зи р-н ; ст 381 | мишах зл ПВ ИЙ сх в и и и «ПР « « ТЛ З шо ен нини ни нин нин нини нини ш шин ин и и - шк шви ни вс пк За Вис ОН М З ВЕ ВЕН Сл пен лиса |. 1. шижишкжи вили З 1-21 вир ползня шаг пис МИСІ Пси жа с: Вик сли ВОСлИ пос є хз ВОНО пшизишни я | 17 зт з ол зв ПОН ЗОВ с З НЯ і Н----- у: А ЯНВ НИВИ ПИВНИЙ Вело ПОИВОСАННХ ИНА ши ня Я 1 17717111 шина ши -я ША: ШВЗАИВЗАКЗЗЗАА КК ЗА З З А А А-А-АБШБВЗВААААН- с й Таблиця 2
ЕКУБОТ 1ЕРТМО РИМІ РЕАБМІ РОССВТ Берт ХРО ТтнУТІМ РУВЮд кщІ5о ВЕРТТН. УМА о
Номер 1-девинй і-депннй 1і-денкий і-детий 1-денний 1І-денняй | інгібуван інгібуван інтібуван інгібуван | інгібуван інгібувак «сполуки захист захист захнет захист захист захаст мя росту на росту ня росту ня росту на росту чи росту ія кіто іп ріто ін то іп уко іп уїто іп хіх іп Ууйко їн: Уйто ів Уйто іп йо їп Уйто іп уйто ер т рр тро р ро порою (295-015 11 нію: її Ге»! 298 | - 1! з | - | - | - ГГ її 5. 1 кі
Зо шен 7 ши с: пи лини ИСУО УНН НЄ о нини вне -- 88. | | ж. 258 | - 5 | - 1 Гу 177-771. 596 | : ж її їж ги 7177777р 177 пт ю шик: 1 Виза и ВН Коси Зло по Зв ПОКИ пи пи: ЗИ МИ ЗО зи попи 302 7. роя кю 17 1 мислни пе УНН ов Мн пив 1: Здай Пн ЗВ ПО СОННИЙ он ЗИИВН Мои З ЗАВ МВВ ПИВО: ЗВ ПИ ПОДИВ ОВК МОМ КИННЙ ООН со
Я 1711 Їхню
НН -Н---Н НН НН НН - 10021300 р я оп оз єп а з09 | ж її 6 | - | - |, - 1 - | - 1-1 і-ї 1-1 - 17 -
ІО36 1407-17-01 17жк 7-77 17717777 « 341. 10-12 17111
Яр пт -
ЯЗ | є | 11 70 340 ГПУ с 8-01 07500757 01771712 6-51 1 2 "з 3. 711-17-11 їх стр С-5- пе т: МНН ВИШ ВОНО КОКОН НКИ УНН КОКОС ЗНОВ МОНА: ЗОВНІ ЗОНИ ЧИНИ ПООНІВ НН ПОКВОКЕ ОА МОНА сВНИК ПИННЕННН 1-12 тр ро о 2 2 5 (ПФУ. Я Є Ж 5 2 - -і 1.35 | - 1 ж ї - | - | 7 | нн шежинисли шили или ши з їн Ах посли пив зл ЗИ МОЯ ПО ВО (95) 1 -й 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 2
ЕЖКУЗСТ Т1ЕРТМО ЕнУТІМ РАЗУ МСС т 5ЕРТТИ. 1ЕРТМО ТтнУТіМ РУВІОВ | виго 5ЕРТТК МБТІМА
Немер 1 декнша І-денний 1-деннне 1-девняй і-денин іденкнй ) МШшгібуван | інгібуван | інгібуван | інтібуван ) інгібував | інгібуван сполуки закаст захист захист захаст захист захист вя росту ня росту ня росту ня росту ня росту | ня росту іп біо іл зібо ін рію іл чіхо іп дю іп тро іп риго іп ьйто іп уйто їв уйго іп уйто ід ьнто заст. я - ж : : : 2-4 ня ге - кю Пп т КИ З ННВКНА- АК «АКАРТь РА А АН 5177-7171 7-7
ОЗЯ 20105310 р 17 шк ВА шо Уя МАЗІ ШВЕЯ МЕНІ НН я ня ООН о МНН НЕ ЧНЯ МАННЯ ННЯ з ГП грог шини МИСУ ПО ПИВОМ ПИ ВНИ й 001-071 21 АТ 11102117
ЕЙ НИЕВИНМИ НВ: Х ЗАНННЇ ПОЛО ЯВНО ОВО Одних ЗОН зИЛОННх зв ПОМОВЕ ЗОН ПОШИ ВАН ОДНЕ нн НН вин МНН вн поши ЗНИЄ ------ НН ие СИВИ МАНИКИНИЙ ик ЗХ ПИВ ЗОЕЗНИНЯ ХАДИОЕ У ПОЛИН ООН УДО ВОНА НО ПИОНОВЕ НВ 41 5 и ИИВА-АШТВ---ОШБРКА--- ИИИКЗВРА- Зо
З пика носини ноостовння нон шли нн -- 44011011: Дт Со нини винен ШЕ пит дл пивом ОЛЕНЯ ПОЛОН МОЛ ЗОН ПОШИВ ЗВ ПОНАННО НОЮ МОМ ВНИМ ПИВОМ АЖ МОФННЄ НАОНВН МАХОВІ УНН ши 2 Н----- викли а: Ж МАША БВН ЗИ НИМИ МОНЕ НИНІ ЯН МК тр р | зв. 1, - Спр жи ше Шен З
ПнопЧНН МЕНЯ ПЛОЛУВОНИІ ВИМ ЗВО Ло Зх МЛК В Пола ПИНОННИНЯ ВИЛО НАННЯ ПООКОЧНЄ ..353 зви и и ЗИ А А Р А А р 2 ьо ов 0-10 11110177 7-11 шви шин с
Таблиця 2 о і ЕжЕКУ5СсТ 1ЕРТІНО РНУТІМ РІАБУ1 РОССКТ ЗЕРТТК 1ЕРТМНО РНУТІМ РУК НТУ БЕРТЕВ ОБТМА
Щ 0 БМомер і-дененії і-денаяй і-дснний 1-денннйй 1-денняй ідейний ) інгбуван іїнгібуван | інгібуван інгібуван інгібуван | інгібуван сполуки. захист захист захнст захист захист захист ня росту ня росту кя росту ня посту ня росту чя росту ї ін уіїто іп тіто іп ціув іп уве ів тіхо іп хто іп кіго ін йо інйто | іпупо ій вто іл йо
ЗБ : ві 2 й ьИщ НИМ ШЕ М ер Аг б
Го 7 71160311
І--50 нт рр рр тр трете
ЕЕ ЗВ ПОЛИН ННОНИ КВН ЗВО МОНА НН МНН ЗОН ЧОН - ЗНО ВИН х ЗМО КОМИ ФСУ НИНИВН КОМИ КОМА нення омани «-
Е-ТЕНВА НАНОВО ЗИ 5 ЗНАВ ОНИ НИННО, НИЖНЄ, ТИНВНИЯ КАНВИ ЗАИННЯ МОНО ТОВ ПОКВЛШ ИН МОНО НВН ОДН ЗНОнНН ЗИ нових Хинннви терня ПОМ
ЕІ ВВ МОНВС ВИННІ МАМ ТИНИ ПИОМЛЕОнИх МНН: ИН ЗИНОНИ ЗВО ООН НІМОЛВЄЗНННИн ЮОММОНИ: ЗАОНН ОЦ: тВЛОЛНИ КМИН ОКО; НН: УНН Ннііні зовн ю ви зи ши шви вин полових пи и 1 е-ИА- 9 «0 ( (Щ («5 .Щ Я п « АТ т ло
ОА тт о зе --
З | 07/11 071 че з | 013 11177717 пит вв 00011001 з-Й-- (Ж Ж Я Я Щ Я Я ж 'Ж« Ж Р ТЛ о -я- ж шаиши ши зали ПИЛИ оз ПИВО ПИ ЗИМ ПИЛ, НИВУ « шпши ШК -213-...3.....1-.5:ї..3.5 115.1. 0ю.1.177
ЗИ: СЛ ВИННИХ ПИВ ПАЛИВО ХОКВВВВННН ЗЛОВИЛИ УМОВИ НИЄ УНН, МИОИСАИН МОКОНН ННІ НИКИ «МНН ОЛОВА - зон тео сн понсня носно ВОНА зання Вон В За До зон ННЯ МО пос чня МНС 70 ОВ ро 1 Гюго шини пис ПИ с 36 110: 17111011 оз 2 Прп пкт "» Артрит 2-2 и мк: і ЗИ ПИ В ВИНОС ЗВ ОВ ПОВИ ЗВ ПОН ЗАЛ ЛОБ ЗИ ПИВО Ох УИИВ Зоні 5 7 36 ж я 171
ОЗ 1-01 0-0 107-01-71: 17701771 -1 2 Л5 9525 - ж « 5 5 ж ж 5 5 - ( (2 2 :- 6 ( Ж Я о ш ша ши наши шиниши ши шви Шисям ШИ 22200251 -і 354 | з | ню їжі (ОЗ 0-01 як 1111 -- с зв Го 11 т 1 -й 20 3е) ко 60 б5
Таблиця 2
ЕВУЗСТ | ГЕРЕМО РНУТІМ РАЗУ РОССВТ | 5ЕРТІВ | МЕРТМО ! РНУТІМ РУДІ тако БЕРТТК | ОБТІМА
Номер 1-денняй 1-денвий 1-ленний 1-денний 1-леатний ідснний | інгібувам | інгібувай інгібуван | інтібуван | інтібуван | інгібуван сполуки захнст захист зякист захист . захист захист вя восту ни росту ня росту кя росту ня росту ня росту їв что їл хіхо ін чіхо іп хтів ін тіто їп уїхо іп уйто їй уйго ін уйто іп Уйто. іп убто іп ут 9 таки р ря в - . - « - - ши ШИ ЗИ ШИК:
ДТ: МИША ПИВ НИ х ЗНО ЗНЛОЛЮСВИОх ПОВИ нн ПОН. ЧАН «Ніни: сонних МОНО ЗАВ шесинишини шен ши 3001-0101 зв, пе ЗВ я ПИВІ ти мок зма шими викла Мен ВИШ МИ ЗНИ
З. | я мист шана Я зиВи ВЛ, ОВ звилх по ЗИ х ве ли ПИ ЗИ М ій под пі зн пон м же шисши ши ВИСЯНЯ ДУХ МЕ ЗИ є заня ІК зар соня сан МОЄ он Мн Вон 70 ----- НН н шили шили ----- 2 5 5 шини носини МИЛЕ НИ З В НК оо АК сти порівня шик зни пий ВИННИЙ пиистня ние --Ж--35355303--53- 397. з шини шик шо ВИШНЯ ВОД лим 3 0-7 акне ший шк ни шини шик Ж НИКА ВСЯВИ МК сна пависня Пс пис МАН Пон МН 7 и ни З Е 7-5 : 7-1 ши зи Сл ВИК ЕНН ПИ ові зах ЗИ МИ З по вн МВВ ЗИ ТАТ я рю кро ---------- НН ННЕН НН ТІ ю
КП . г я її 177 - 1 ни там листи Шо з - в ---к о шили ях МИ ЗИ МИ ЗА МОУ, ЗОН ЗОВ МАЕ МОЯ - : ти миши ши СИ МК кл в и т п яви НИ ї Ж ---- 2 -- тт : ин поши Нана МО --ИШИШИИШВБИНАИШВКИАЗИН | ?'1л Р ТА А-Ш- ШЗНЗКА КА ли Я ЛЗКЛЗ Л Я « Л З З З т я постів не ана ПИЙ ПВС ЛК ЗЛ ПОЛЕ ЛИЯ ПИЙ жи шили не 46 17-17 Го: шенишизн шен (я? 077-120 с
І
Таблиця 2 Го)
ЕНУБСТ | ЛЕРТМО РНУТИМ РАЗУ РОССКТ ! БЕРТІК | БЕРТМО | РНУТІМ РУШОК книвО БЕРТТЯ | ОБЛІМА
Номер 1-денняй 1-дснний 1-денник 1-денкий 1-дснвий 1-денний / інсібуваєн інгібувайн інгібувни інгібуван знгібуван ікгібуван «полукк | захвет закнет захнет закист захнет захист ня росту ни росту ня росту нж росту на росту ня росту іл уро іп хіто іп тро іп ріто іп тіто й ріто іп Уйта іп зійо іп уйго - іп туго іп тйто іп тйте незишин поплня ПИШЕ ВИЛИ ПОНІ ПОЛУ НАННЯ ПНЯ ПУЛИНИ КОМУНИ ПИВА Ф тан- 1-3 кл ВИ Ма Ой ВИнИОенИх ро 4-2. 4-0 ---- А - 5-2 шили - мк зи пис и З ПОВЕ я ПИЛИ ПАСИВ пис мини мими ПЛИНІ МЕНЯ ние тк ПОНСУЛИНИ ПиклЕУЛНИх ВИМ ЗОВ УВЛИВеИвон МПа ЗИИДее У шини ши Шен пе ОХ
ЛИНЕ: ЗВИНИ ПИДЕУДННИХ ПВ ЗВО ПОВ Яд ПЛЕН ОНКО ОВО прах ТАКІ МАХНО АНОн ВОК рок Ин сНОкІ ООН КАННОЯ ИНА ЗВ ПФК ВИЦИ. юю 44 | хх | 7177 17171117 717 мис шина и ли І З : мили ин 7 пислиешикзиа о
І 46 | я ЕЗ ви ЛА ШИНИ. ж х я я ГЕ-- ж? | || | ю 121 че 4-0 1-11 7717 і 323405 1571-1111 430 я 1 1 1 1171717
ТИМ: 7 ЗАЛИ ВОНО МОЛ ЗИ ТОД ПИОНОСУНИНННЯ КОАОНИЄ ЗОНИ НОАЛННЛСНИНИНЯ ПИОКАНИК ЗВАНА ЗАОННН НН НАРО НААН НИК НИК ЗНО МОВО я 71777177. « но 1 5 «РА Л Я (ПГЧА«Є З Я Я Т Я ЛА РА ЗР А ТЗ З Р ОП Р о
Пороги -о ат А «л «--- Ж Я Я Л Л Л А 2- 90 с пп»
Я 017-01-21 127171 "» 48 |. я 1-7 кг 1-17 1 я мо 1 2 11 пили ис В уАВЕЗИН ПОН тин МАКОМ НОНЙ шк ни и ли ни т и п мини зни шк и ик ик ми тан нав В та ас
Ми І ЗНОВ МИИЗВН ВИВИХ ВИМОВИ ЗИ МОВНЕ СВ ВИЛО ЗОЛИ МНН ОЛВИНИ ПІНИ: НИК рДнх ЗЕ ВИВИ 44 | - 0 1775 107-111 я ГО шим ши ж МИ ВИС рик шини пд СЯ шли 1 -й 20 іе) ко 60 б5
Таблиця 2 '
ЕНУВСТ | БЕРЕМО РИЖТІМ РІГАБУ ТНССКІ | БЕРТТЖ | ІЖРІМО | РНУЗІМ РУВЮВЮ | КШІЗО БЕРТТВ | О5ТІМА
Номер 1-денцнй 1-деанак 1-денкнії 1-цекнка 1-денкий і деаний | іхсібувак інгібуваєт інгібуван ікгібуван інсібуван інгібуван сполуки закист закист захист захист захист захнст ня сту ни росту ня росту ня росту ня росту чя росту ів тіжо й тіхо Їп кіуо ін віко іл то й уїко їв Уйто іп уйто ін уйто й й іп ушо ів уйго 443 - в - - - Б.Я - - Б Я - - и стр р р р р : ї х : лв- рр р яз 10117757 СПОгУ С р р ь «т- 1 01717717 71757177, 7-76 70 о 1 ро АД шли чи ше з ШСУНН шк ми низи ник зак ВСово ПаВЕЗИНИ МЛ ЯМА МОЛЧННЯ НЕЗАНЯ НЛА НИ ПОГ писано ВишезНя пи ----- пААА- - 22 2533 П.І ВИННУ ПИШИ МОНЕ їз пили пики НИСНИ ВИН 7 т ії 1 12002051 ПП ши т
Я 0 1-7 Ап
Ат рр рр тр ам 1-17 17771171 висин пси ВВ ПОВИ ВИЛО по еЕєаИНИА- ЗИ З З 2 ( «ЕЛЕВААТА ОЗ ШВИЗО ЗБ З ЗИЗБНВБА--АВЙНА-И-ШБШБВБВ-А-ИИВАИБВРКН З Є :щ - ст ок НЕ Я --- 71.45 7. | : т е------ 2-2 5--2-- в 17277703 010 пиши шини 0113177 шини шин ПИЗНИ
МИ :: ЗАЙ З ВАВ ЗОВ ПОЛОВИНИ ЗОЛИ ПОД СОВА» ОНИ: тоанн ОА ЗОШ МИНЕ р-н -
АН рт 1 ши : шли шини : -8-И--- ---- - 2 - - шк ши 7-71 рок викл пила ние в В сни ШИНИ ПИШЕ ВМ УННЙ ПЕ ЧАННИ ПИВО ПОШАНИ ПАНИ МОЖ ЧО ВИН
НОМИС: 5 ЛИ ПИМИЮЧННИХ ПИЩИК ЗОЛЯ ПОЛЛЄУВНОНИ ПОЖОШЕННОНИХ ПНОНИСУНОВОИХ КИНЕ НН МИНЕ НОВИН НИВИ НКИ ЧАННЯ НИ ЗННИх МАНКИ ВИННИХ ПИНЩАНИ ЗНИК
ОЮА ЮР Я ЛЗ роя 075331 ту ху ши с ЕН с
Таблиця 2 о жКУБВСТ | пЕРТІМО РІУТІМ РЕАБЖУІ | РІСТ ОЇ ЗЕРТІК 1ЖЕРЖУМО | РЕБУТІМ туш вно БЕРН ОБТІМА,
Номер 1-денний І-деннив 1-дентнй 1-денняй 1-денннй і-деснний | інтібунан ) інтібуван інгібуван інгібуван | інгібувак інкібува"й
Що сполуки захест захист захист захяст захист захист ня росту чя росту чя росту ни росту ка росту на росту ! іп уїво ін уко ін тіто би міо іп уро іп вра й вйго ін ее їв Уйто іп мйго іп уйто іп яйго
А ИА--- 5 «АКА -АЄЄ-- А А А Р т о т т ло Ф зо раї - Г.А 111 жи ВИЛО ЗОВ ПОЛИН я 00:01 0010-7177 717171 - (яз 111 44011017 ПТУ ою і 4650-0100 10040010 01 11 ат ИВШ ШИ А 2 «ЛА -А- ПРА ПР « Лл о шо ТЛ Мети 10011001 1761 со ав ро Тюрго
Се р Р НЯ ї- пси ОМ ПООЕЛИИХ МАО Повх ПИВА ЗК КИ ск У ЗИМИ ГА 7 шини ям. р рю я р шисина пис ПИШИ ПОС ОНО ЗОВ УВнн лили сон Пов ЗА іЗ-Ш2З-- 5 1---4 ам 1 1777-1777 07017221 49671177 101 з фею 5 Р З Р« А З ол тр но, їв шини шини Й : 7 ни ше вишЕзин ШИШСУВИХ МІЛИСУНИ с 499 | ї --- с 500.1: 1 5 1511 низи НЕ ЗИ МОВО ПОЛО ПОЛЕ НН а в 0177-0150 17517710 2 Шк шин покм Мини ШЕ ЗА пиНЕ З ВЗН НИ я сно ПН Мо с ня НАВС ва 17740707 17 ТІ ПК вя 177-017 77-77 71777 7-17 (во6 00-00 121000100710 0001 пи ЕН (6617-1707 1 Ге - | С 252 52 2З25 6 ЛА З ОО3 2 (ПТИЗ- - 5 /Ж-ИВЗА252 252 25--553А--і---
Б 70177177 1777 -Уп шежшашин с ето оо 5 2 (0П- 2 51 щ75 Ж Я 5 5 - 5 52 их СИВАК МИИЧННЯ Нора зро ЗОМ МОВО ВНОНОх ЗАВОНИСЗННЕНЯ КОКОН ЗВни ЗИИНьНК нини ВИНИ ПІБ ЗНИНИ НАД ИНН 1 -й 20 іе) 25 ко 60 бо
Таблиця 2
ЖКУ5сТ СЕРТМО РНнУТІМ РІАБУЇ ТРИССВтТ БЕРТТЕ МЕТО РНУТІМ РУВОв вниВо БЕРТТК ОБТІМА
Номер 1-деяняй іденний і-денчий 1-денний 1-денявй І-денннй | інгібуаан івтібуван інгібуван інгібуван | інгібувай інгібувак «волуки завист захист захист захист захяст захист як росту ня роту кя ролу ня расту ня посту на рилу ін чбка іно й віко іп ізо іп віро іп ріто іп во Ів Уго ін но ів Уйто оп уйте іп кіто нини ше и ни я о па за па ан пн м и ни пи ни ан ве та пон В
НИЗ У ЗИ ПАЛИДЕЗИВНИ ЛОНА ПОЛА: ЗВ МОНО ТИВНО МОВИВ МИНЕ ОНИ НООФА ВН ПОН шини вис ПЗВ
ВІ нт 51 реє 7-17 0 АТ вв 1772 в 01020012 / т по «ЛЯ Я Я Й 25 т Я Ж | 6щЩ Я 5 Ж 5 5 5 ь|Ж 25 3Я-5 5 35 56 5 3 т пп 2 о шим 5: нив ПОМ ЗИ ПЕНЯ ИН вних МВЛЕзНВНК АЛОЕ ЛНВ 20221177 71777 (ва 1.51 17177511 Аг вм рт
ТБ: 7р717х1П ост 5 полка поши УННя ПИШЕЗННЕ ши ----А---ШШБ5НА-
А-й-- я
Б 1-17 71771771 мили син я ВИНИ 6 / жили шими Ши пев тр МИС ПИШЕ НИ, я ропи шк: лини ши ли ник ли шк жк шк за ник Зм вві в зав о али паса ник Ви ван взято ---- я - Я 2 - ж ' . 5 А:Щ5. Щ 5 я-5 5 2 5 (| - 5 ж (|. ' ЩА: Я | Я Я 5 У ЛЯ 2 - 6
Бі п А А нших Не ПИ ЗОНА ТОВ ПИВА НЯ ВИ со о ти ПИВ ЗНДНх ро --- 2-5
ГБ 17 юю шежини
А 2 5 «25 Я РАДА -:53----Н-----5------ НН а ро 00201731 не не Ся ПИВІ т по о І сч
Таблиця 2
ККУВсТ ТЕРМО ТНУТІМ РГАБУТ РОССЕТ ЗЕРТТК СЕРТМО РНУТІМ вушок ВН250 БЕРТТВ. Т5ТІМА. (8)
Номер 1-денннії З денний а-деяний Т-денвній 1-денний І-денинй ) інгібувчі: інгібувван інгібуван інгібуван | інгібуван інгібуван тполуки. захист захист захист захнет захист захист ня росту ня росту ня розу кя росту «я росту ня росту ін чітко іп нічо ін тро іп зро ів уро іл біо ів уйто іп кто іп уйто іп что іп тітго іп уйто ве, |: р т р рт ре рр ни ЗИ МОВИВ Є ЗИ ПОЛИВ ПОДИВ МОВЛЯВ ПИЛОМ ННВНН: ЗОНИ НИ ТОН шен МС и Ге»! | 66 | шли ши лине нич новели ПШОРЯНИ лит тНнННННННК- А КШНННКАИАКШНЗЗ -
І 7-7 ва 010-301 юю а о о 5 «ЛА ЛЯ Я Ж х СО. б-Ш-А-ААА- ЯЯ Я 5 5 9 ю А 5 о «Л4--- шк: А ВИК з НН с зво ех ООН: ЗЛО ов ЗАВ ЗВ: ЗИВИННМ ЗА ЗОН ЗА «ВИННІ МОКАСИНИ УНовщо нови: ЗНА а рр пп і, 0 но пт шик: сю вода ВИМИ ПОЗ ЗВО ПОВ ЗВО По В хро зано МОЄ НИМ ПО ЗИ КОШАНН ЧООООкИ НН: урн НИЖН ИН ї- 5 юр 1 в о поп о пп о пп ев 1о-3017ж001777077720177517У1
ПИШИ: ЗИМИ ВОЄННИЙ ПИЛИ ЗНОННИЙ ПОЛИН ЗОВ ЗАД х ЗНИК ФОН ЗНАННЯ ВИНИ сИННИНЯ НОМ КИШОНЬ ЗИМИ МИНА НОВИН НОВ ЗОН НАККОНО ИНАННЮ НИМИ пав Ск ЕЗННИ МИ ЗНО ЗВАННЯ ОН: ЗНАННІ ЗАВ МОЛОДИХ ЗАВ ПОЛОВИНОК ПО УНОН ВОНО ОООВЛЕ ЗОН МОНО УКОКЯ ПИКОКОС ВН « зала пали зано о МНИСЗННІ ВОД ЗА А З МКУ ННЯ ВАШЕ ШИН плення МИС
СА СЗМВНх пис ЗОНІ Митне вл пошли зИВИнх НМЛ ЗА ЗАВ УНН ПОКИ: УДННИН; ОНИНА ООН НИОНННЕ ТВО НОНОННВУНННИХ ООН УВНвннх МОВНИХ вх 0177 -
Ге 25 (ПАИ2ИЗШЗЙ 2 5 ( - 22 2 « 6 -2 2 Ж (- 5 2 ( 5 . - ( ю («5 Ж Ж« (5 Ж- 25 525: - 55 - с о р Трою ипрпи птн ч й о. й а Сполуки за даним винаходом застосовують переважно у формі суміші, що включає одну або більше сполук формули І із фітологічно прийнятним носієм. Ці суміші є або концентрованими препаративними формами, які диспергують у воді чи іншій рідині для застосування, або дуетами чи гранулярними препаративними формами, -І які застосовують без подальшої обробки. Суміші готують відповідно до методик, які є загальноприйнятими в галузі сільськогосподарської хімії, але є новими і важливими через наявність у них сполук за даним винаходом. о Деякий опис складу сумішей наводиться для того, щоб гарантувати, що спеціалісти в галузі с сільськогосподарської хімії можуть легко приготувати бажані суміші.
Дисперсії в яких застосовують дані сполуки, найчастіше є водними суспензіями або емульсіями, - приготованими з концентрованих препаративних форм цих сполук. Такі водорозчинні, водосуспендовані або
Ге) емульгуючі препаративні форми, є або твердими речовинами, звичайно відомими як змочувальні порошки, або рідинами, звичайно відомими як концентрати емульсій або водні суспензії. Даний винахід розглядає всі розчинники (сполучні речовини), за допомогою яких сполуки за даним винаходом можуть бути сформовані для доставки з метою використання в якості фунгіциду. Як буде легко зрозумілим, можна використовувати будь-які речовини, до яких можна додати ці сполуки, за умови, що вони принесуть бажану корисність без значного впливу
Ф) на активність сполук за даним винаходом як фунгіцидних засобів. ка Змочувальні порошки, які можуть ущільнені до форми водо диспергованих гранул, включають однорідну суміш активної сполуки (діючої речовини), інертного носія та поверхнево активних речовин. Концентрація бо активної сполуки звичайно становить від приблизно 1095 до приблизно 90905 (за масою), більш переважно, від приблизно 2595 до приблизно 7595 (за масою). У приготуванні сумішей змочувальних порошків токсичні речовини можуть бути змішаними з будь-якими з тонко роздроблених твердих речовин, таких як профіліт, тальк, крейда, гіпс, Фуллерова земля, бентоніт, атапульгіт, крохмаль, казеїн, клейковина, монтморілонітова глина, кізельгур, очищені силікати, або подібних. У таких операціях тонко роздроблений носій розмелюють або змішують з 65 токсичною речовиною у леткому органічному розчиннику. Ефективні поверхнево активні речовини, які складають від приблизно 0,595 до приблизно 1095 змочувального порошку, включають сульфоновані лігніни,
нафталінсульфонати, алкілбензилсульфонати, алкіл сульфати та неіонні поверхнево-активні речовини, такі як етиленоксидні аддукти алкіл фенолів.
Емульгуючі концентрати (концентрати емульсій) сполук за даним винаходом включають зручну концентрацію, такяк від приблизно 1095 до приблизно 5095 (за масою) у підходящій рідині. Сполуки розчиняють в інертному носії, який є або розчинником, що змішується з водою, або сумішшю органічних розчинників, що не змішуються з водою, та емульгаторів.
Концентрати можна розводити водою і маслом для утворення сумішей для обприскування у формі масляно-водних емульсій. Придатні органічні розчинники включають ароматичні сполуки, особливо 7/0 висококиплячі нафталінові та олефінові фракції нафти, такі як важкі ароматичні лігроїни. Можна також використовувати інші органічні розчинники, такі як, наприклад, терпенові розчинники, включаючи похідні каніфолі, аліфатичні кетони, такі як циклогексанон, і складні спирти, такі як 2-етоксиетанол.
Емульгатори, які можна з користю тут застосувати, можуть бути легко визначені фахівцями у даній галузі, і включають різноманітні неїонні, аніонні, катіонні та амфотерні емульгатори, або суміш двох або більше /5 емульгаторів. Приклади неіонних емульгаторів, придатних для приготування концентратів емульсій, включають поліалкіленглікольні ефіри та продукти конденсації алкіл- і арилфенолів, аліфатичні спирти, аліфатичні аміни, або жирні кислоти з етиленоксидом, пропіленоксидами, такими як етоксильовані алкіл феноли, та ефіри карбонових кислот, солюбілізовані з поліолом або поліоксіалкіленом. Катіонні емульгатори включають четвертинні амонієві сполуки та амінні солі жирних кислот. Аніонні емульгатори включають жиророзчинні солі (наприклад, кальцію) алкіларилсульфонових кислот, жиророзчинні солі сульфатованих полігліколевих ефірів, і відповідні солі фосфатованого полігліколевого ефіру.
Характерні органічні рідини, які можна застосовувати для приготування концентратів емульсій за даним винаходом, є ароматичними рідкими речовинами, такими, як ксилол, пропілбензолові фракції або змішані нафталінові фракції, мінеральні масла, заміщені органічні рідкі речовини, такі як діоктилфталат, керосин та сч діалкіламіди різних жирних кислот; зокрема, диметиламіди жирних гліколів і похідні гліколю, такі як п-бутиловий ефір, етиловий ефір або метиловий ефір діетиленгліколю і метиловий ефір три етиленгліколю. і)
Суміші двох або більше органічних рідин також часто відповідно використовують для приготування концентрату емульсії. Кращими органічними рідинами є ксилол і пропілбензолові фракції, більш кращим є ксилол.
Поверхнево активні диспергуючі агенти звичайно застосовують у рідких сумішах і у кількості від 0,1 до 2095 (за б зо масою) від об'єднаної маси диспергуючого агента та активної сполуки. Активні суміші можуть також містити інші сумісні добавки, наприклад, регулятори росту рослин або інші біологічно активні сполуки, що використовуються -- у сільському господарстві. ю
Водні суспензії включають суспензії не розчинних у воді сполук за даним винаходом, дисперговані у водному носії в концентрації у діапазоні від приблизно 596 до приблизно 5095 (за масою). Суспензії готують, тонко о зв5 Возмелюючи сполуку та енергійно її. перемішуючи у носії, що включає воду і поверхнево активні речовини, ї- вибрані з тих же типів, що обговорювалися вище. Можуть бути додані також інертні інгредієнти, такі як неорганічні солі або синтетичні чи природні смоли, для збільшення густини і в'язкості водного носія. Часто є більш ефективним одночасно розмелювати і змішувати сполуку, готуючи водну суміш і гомогенізуючи її у пристроях, таких як « 70 піщаний млин, кульовий млин або гомогенізатор поршневого типу. в с Дані сполуки можна також застосовувати у вигляді гранулярних сумішей, які є особливо придатними для . внесення у грунт. Гранулярні суміші звичайно містять від приблизно 0,595 до приблизно 1095 (за масою) сполуки, и?» диспергованої в інертному носії який повністю або значною мірою складається з грубо роздробленого атапульгіту, бентоніту, діатоміту, глини або подібних недорогих речовин. Такі суміші звичайно готують, розчиняючи сполуку у підходящому розчиннику і наносячи її на гранулярний носій, заздалегідь подрібнений до -І прийнятного розміру частинок, і діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно З мм. Такі суміші можуть бути також сформовані шляхом утворення густої маси або пасти з носія і сполуки, її подрібнення та висушування з метою о одержання бажаних гранулярних частинок. с Дуети, (пилоподібні препарати), що містять дані сполуки, готують простим ретельним перемішуванням 5о бполуки у порошкоподібній формі з відповідними розмеленими до пилу носіями, що застосовуються у сільському - господарстві, такими як, наприклад, каолінова глина, розмелена вулканічна порода і подібні. Дуети можуть
Ге) містити, відповідно, від приблизно 195 до приблизно 1095 (за масою) сполуки.
Активні суміші можуть містити ад'ювантні (активаторні) поверхнево активні речовини для посилення осадження, змочування і проникнення сумішей у цільову культуру та мікроорганізм. Ці активаторні поверхнево ов активні речовини можна довільно застосовувати як компонент препаративної форми або змішуючи з нею у резервуарі (резервуарна суміш). Кількість активаторної поверхнево активної речовини буде варіювати від 0,0195
Ф) до 1,095 (за об'ємом), грунтуючись на об'ємі води для обприскування, переважно від 0,0595 до 0,595. Відповідні ка активаторні поверхнево активні речовини включають етоксильовані нонілфеноли, етоксильовані синтетичні або природні спирти, солі складних ефірів сульфобурштинових кислот, етоксильовані органічні силікони, бо етоксильовані аміни жирних кислот та суміші поверхнево активних речовин з мінеральними маслами або рослинними оліями.
Суміш може необов'язково включати фунгіцидні комбінації, які містять щонайменше 195 однієї або більше сполук за даним винаходом з іншою пестицидною сполукою. Такі додаткові пестицидні сполуки можуть бути фунгіцидами, інсектицидами, нематоцидами, акарицидами, артроподіцидами, бактерицидами або їхніми 65 комбінаціями, що є сумісними зі сполуками за даним винаходом у середовищі, вибраному для застосування, і не є антагоністами активності даних сполук. Відповідно, у таких втіленнях даного винаходу як додатковий токсикант для такого ж або для іншого застосування пестициду використовують іншу пестицидну сполуку. Сполуки у комбінації загалом можуть знаходитися у співвідношенні від 1:100 до 100:1.
Даний винахід включає в своїх межах способи контролю або попередження грибкових уражень. Ці способи включають застосування до вогнища грибкового ураження або до ділянки, в якій ураження повинне бути попереджене (наприклад, застосування до злакових культур або рослин винограду), фунгіцидно ефективної кількості однієї або більше сполук за даним винаходом або сумішей. Сполуки є придатними для обробки різних рослин при рівнях, які є фунгіцидними і в той же час показують низьку фітотоксичність. Дані сполуки є 7/0 Корисними для способів захисту або знищення. Сполуки за даним винаходом застосовують будь-яким із великої кількості відомих методів, або у вигляді сполук, або у вигляді сумішей, що включають ці сполуки. Наприклад, дані сполуки можна застосовувати до коріння, насіння або листя рослин для контролю різноманітних грибків без шкоди для комерційної цінності рослин. Ці речовини застосовують у формі будь-якого із звичайно використовуваних типів препаративних форм, наприклад, у вигляді розчинів, дуетів, змочувальних порошків, 7/5 Концентратів суспензії або концентратів емульсії. Ці речовини зручно застосовувати у різних відомих способах.
Було встановлено, що сполуки за даним винаходом володіють мають значний фунгіцидний ефект, особливо для сільськогосподарського використання. Багато з цих сполук є особливо ефективними для використання на сільськогосподарських та садових культурах, або на деревині, фарбі, шкірі або килимових покриттях.
Зокрема, ці сполуки ефективно контролюють велику кількість небажаних грибків, які інфікують корисні рослинні культури. Була продемонстрована активність щодо великої кількості грибків, включаючи, наприклад, такі репрезентативні види грибків: несправжня борошниста роса винограду (Ріазторага мійсоїа - РІ АБМІ), фітофтороз томатів (Рпуюорпїнога іпгезіапз - РНУТІМ), парша яблуні (Мепішгіа іпаедцаійз - МЕМТІМ), бура іржа пшениці (Риссіпіа гесопайа - РОССКТ), жовта іржа пшениці (Риссіпіа вігітогтів - РОССЗ5Т), пірікуляріоз рису (Ругісшагіа огулае - РМУКІОК), церкоспороз (плямистість листя) буряку (Сегсозрога Беїсоїа - СЕКСВЕ), сч ов справжня борошниста роса пшениці (Егузірпе дгатіпіз - ЕКУЗОТ), септоріоз (плямистість листя) пшениці (Зеріогіа ігйісі - ЗЕРТТК), плямистість оболонок рису (КПігосіопіа зоїапі - КНІ25О), плямистість вічок і) пшениці (РзейдосегсозрогеїІа Негроїгіспоїдез - РЗОСНЕ), моніліоз (бура гниль) персика (Мопіїїпіа їтисіїсоїа - МОМІЕС), та плямистість колоскових лусок пшениці (І еріозрпаегіа подогит --
ГЕРТМО). Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що ефективність сполук за даним винаходом для Ге! зо Вищеназваних грибків встановлює загальну корисність цих сполук як фунгіцидів.
Сполуки за даним винаходом володіють широким спектром ефективності як фунгіциди. Точна кількість діючої (87 речовини, яку потрібно застосувати, залежить не тільки від конкретної діючої речовини, що використовується, ю але також від специфічної бажаної дії, видів грибків, які потрібно контролювати, та стадії їхнього росту, так само як від частини рослини або іншого продукту, який має контактувати з токсичною діючою речовиною. Таким о
Зб ЧИНОМ, всі діючі речовини сполук за даним винаходом і сумішей, що їх містять, не можуть бути однаково ї- ефективними при однакових концентраціях або проти однакових видів грибків. Сполуки за даним винаходом і суміші, що їх містять, є ефективними для використання у рослин в кількості, що інгібує хворобу і є фітологічно прийнятною. « с 70

Claims (1)

  1. Формула винаходу 8 :з» 1. Гетероциклічний ароматичний амід формули І:
    он ц «()
    х М-А - х
    (65) КАТА У 1 де -л 20 а) х є 5- або б--ленне гетероциклічне ароматичне кільце, в якому КО
    КАК,
    ї) кожен з Х.-Ху; є незалежно О, 5, МА, М, СЕ" або зв'язком;
    її) не більше ніж один із Х.--Ху є О, 5 або МЕ";
    ії) не більше ніж один із Х.--Х. є зв'язком;
    Ф, їм) коли будь-який один із Х.-Ху є 5, О або МК, один із сусідніх Х--Х. повинен являти собою зв'язок; і ко м) щонайменше один з Х./-Ху повинен бути О, 5, МК або М;
    де
    60 К є Н, С.-Сз алкіл, арил; і
    К" незалежно є Н, галоген, гідрокси, С4і-Сз алкіл, Сі--Сз алкокси, С4-Сз алкілтіо, де сусідні К" замісники можуть формувати кільце або сусідні К' і К" замісники можуть формувати кільце;
    5)7 є,
    с)Ає
    65 ї) Со-С44 алкеніл або Со-С.у алкініл, кожен з яких може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеним або заміщеним галогеном, ароїлом, арилокси, С4і-Св ацилокси, арилтіо, арилом, гетероарилом, гетероарилтіо,
    гетероарилокси, С4-Св ацилом, ї) С3-Сі4 циклоалкіл, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, який заміщений арилокси, гетероарилокси, С4-Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, Сі--Св алкокси, Сі-Св галоалкокси, оксо, її) Се-С44 бі- або трициклічну кільцеву систему, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, яка може бути незаміщеною або заміщеною арилокси, Сі-Св алкокси, Сі--Св ацилокси, арилом, С--Св ацилом, карбоарилокси, їм) гетероарил, який заміщений С 4-Св алкілом, Сі-Се галоалкілом, С3-Св циклоалкілом, арилом, С.4-Св алкокси, арилтіо, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.і-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним або /о заміщеним однією або двома С.4-Се алкільними групами, ОС(О)арилом, в якому будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить замісник, може бути заміщений одним або більше галогенами, і в якому будь-який арил або гетероарил, що містить замісник, може бути також незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, арилокси, арилом, С4-Св галоалкілом, С4-Св алкокси, Сі-Св галоалкокси, М) о, 4 де х точка прикріплення, Н С шк г я, Мун, р ин Е - 107
    20.79 ї в. - 31: Кк, о, Кк. в якій О4, Оо є 0; М є СН», СНЕ», або зв'язком; сч Ку є С.-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, Сз-Свя циклоалкілом, арилом або гетероарилом; Е» є Н, С4-Сз алкілом, Со-Св алкенілом або Со-С» алкінілом; о Ез є Н, Кк, ОКХ, ОС(О)К, ОС(О)ОК. або ОС(О)МАКе; К, і Кв є незалежно Н, С.4-Св алкілом або Со-Се алкенілом, за умови, що сума вуглеців для К/; плюс Кв становить шість або менше, і, далі, за умови, що К, і К5 можуть бути з'єднані в Сз-Се кільце; Фо Рв, і К7 є незалежно Н; із застереженням, що коли «- он Н ІФ) к ІЩМ-А со мо м. КАТА У є о , СНа « ОН Н аЙлн о . сн, с - МН ее а Н ч Н і, : і х - не М о Но ос-- Ї - (8) 2) де ЕК" є Н або ОСН», тоді Ку не є С.4-Св алкілом або Со-Св алкенілом.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 1 Ж з ЩО) Ге) ХК, є ізомером піридину, піридазину, піримідину, піразину, піразолу, тіофену, ізоксазолу, ізотіазолу та тіадіазолу.
    З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що / ГФ! не о х о кЕтК, є ізомером піридину, піридазину, піримідину, піразину, піразолу, ізотіазолу та тіадіазолу. во 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є Со-С44 алкенілом або Со-С.4; алкінілом, кожен з яких може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеним або заміщеним галогеном, ароїлом, арилокси, С4-Св ацилокси, арилтіо, арилом, гетероарилом, гетероарилтіо, гетероарилокси, С.4-Св ацилом.
    5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є С3-С44 циклоалкілом, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, який заміщений арилокси, гетероарилокси, С 4-Сев алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, С4-Св б5 алкокси, С1-Св галоалкокси.
    6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є Се-С44 бі- або трициклічною кільцевою системою, що містить
    0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, яка може бути незаміщеною або заміщеною арилокси, С.і-Св алкокси,
    С.4-Св ацилокси, арилом, С4-Св ацилом, карбоарилокси.
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є гетероарилом, який може бути незаміщеним або заміщеним Сі-Св алкілом, С.-Св галоалкілом, Сз-Св циклоалкілом, арилом, С.і-Св алкокси, арилтіо, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С4-Се карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Св алкільними групами, ОС(О)арилом, С(О)КУ, в якому будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить замісник, може бути заміщений одним або більше галогенами, і в якому будь-який арил або гетероарил, що містить замісник, може бути також незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, арилокси, арилом, С4-Се галоалкілом, С.4-Св /о алкокси, С.і-Св галоалкокси.
    8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є о, 4 оде х точка прикріплення, Н С шк г 0 МН, що (8) ' Н КЕ Й о : Кк, б, Кк. в якій 04, Со є 0; М є СН», СНЕ», або зв'язком; Ку є С4-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, Сз-Св циклоалкілом, арилом або гетероарилом; Е» є Н, С4-Сз алкілом, Со-Св алкенілом або Со-С» алкінілом; Ез є Н, Кк, ОКХ, ОС(О)К, ОС(О)ОК. або ОС(О)МАКе; сч К, і Кв є незалежно Н, С.4-Св алкілом або Со-Се алкенілом, за умови, що сума вуглеців для К/; плюс Кв становить шість або менше, і, далі, за умови, що К, і К5 можуть бути з'єднані в Сз-Се кільце; о Кв і Кк; є незалежно Н, С.4-Се алкілом, Сз-Св циклоалкілом, Со-Св алкенілом або Со-Сь алкінілом, за умови, що щонайменше один із Ке і К7 є Н; із застереженням, що коли Фу он Н х ІЩМ-А «- «5 й ЕК, У со Є і - о сн. , в ща ОН МН й 9 СН осень « чу Няни о : Н - - не - М о Но о0- -й ' (8) де - К" є Н або ОСН», тоді К; не є С.4-Св алкілом або Со-Сав алкенілом. 2) 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 є 0.
    10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х. є М, Х» і Хз є СН і Х; є СН, або СоОМе, СМе, ССІ, СОЕЇ, або і-й сеМе. -о 70 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 7 є О і А є Со-С44 алкенілом, або Со-С44 алкінілом, кожен з яких може бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщеним або заміщеним галогеном, ароїлом, арилокси, ср С.4-Св ацилокси, арилтіо, арилом, гетероарилом, гетероарилтіо, гетероарилокси, С4-Св ацилом.
    12. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 72 є О і А є С3-С4,4 циклоалкілом, що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, який заміщений арилокси, гетероарилокси, С 4-Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, С4-Св алкокси, С--Сб галоалкокси, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С41-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним ГФ) або заміщеним однією або двома С.-Се алкільними групами.
    13. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 7 є О і А є Се-С.4; бі- або трициклічною кільцевою системою, де що містить 0-3 гетероатоми і 0-2 ненасичені зв'язки, яка може бути незаміщеною або заміщеною арилокси, С.4-Св алкокси, С41-Св ацилокси, арилом, С4-Св ацилом, карбоарилокси. 6о 14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 7 є О і А є гетероарилом, який заміщений С.і-Се алкілом, С1-Се галоалкілом, Са-Се циклоалкілом, арилом, С1-Се алкокси, арилтіо, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.4-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Св алкільними групами, ОС(О)арилом, в якій будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить замісник, може бути заміщений одним або більше галогенами, і в якій будь-який арил або гетероарил, що містить замісник, може бути бо також незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, арилокси, арилом, С.4-Св ацилом, С4-Се галоалкілом, С4-Св алкокси, С41-Св галоалкокси.
    15. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 7/ ЄС Її А є о, 4 оде х точка прикріплення, Н С шк г с УУН., р ин нт В : 70 в, 8 ей в якій
    О., о що) ; М є СН», СНЕ», або зв'язком; Ку є С.-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, Сз-Свя циклоалкілом, арилом або гетероарилом; , й с. Е» є Н, С4-Сз алкілом, Со-Св алкенілом або Со-С» алкінілом; Ез є Н, Кк, ОКХ, ОС(О)К, ОС(О)ОК. або ОС(О)МАКе; К, і К5 є незалежно Н, С.4-Св алкілом або Со-Се алкенілом, за умови, що сума вуглеців для К 4 плюс К5 становить шість або менше, і, далі, за умови, що К, і К5 можуть бути з'єднані в Сз-Се кільце; Кв і К7 є незалежно Н, С.4-Св алкілом, Сз-Св циклоалкілом, Со-С5 алкенілом або Со-С5 алкінілом за умови, що щонайменше один із Ке і К7 є Н; із застереженням, що коли он ц у М-А с О о ки, у є о сна , (с) ю в що Я - й сн «Сен З юю - МН а Н у - но о М о Н а НЯ м (8) де « К" є Н або ОСН», тоді К; не є С.4-Св алкілом або Со-Сав алкенілом.
    16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху. є М, Хо є СК", Ха є М, і Ха є СК". о) с 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху є М, Хо є СЕ", Хзє СЕ", іХу є М. "» 18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху. є М, Хо є М, Хз є СК", і Ху; є СК". " 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху є М, Хо є СК", Ха є О, і Ху є зв'язком.
    20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху. є М, Хо є СК", Ха є 5, і Ху є зв'язком.
    21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху є М, Хо є МК, Хз є СК", і Ху є зв'язком. - 22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху є СК", Хо є СК", Ха є М, і Ху є СЕК". 2) 23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ху є М, Х» є 5, Хз є зв'язком, і Хі є СЕК".
    24. Фунгіцидна суміш, що включає сполуку за п. 1 і фітологічно прийнятний носій. о 25. Суміш за п. 24, яка відрізняється тим, що включає щонайменше одну іншу сполуку, вибрану з групи, що -що 20 складається з інсектицидів, фунгіцидів, гербіцидів, нематоцидів, акарицидів, артроподоцидів, бактерицидів, та їхніх комбінацій. с 26. Спосіб контролю або попередження грибкових уражень, який включає застосування до вогнища грибкового ураження або до ділянки, в якій ураження повинне бути контрольоване або попереджене, фунгіцидно ефективної кількості сполуки за п. 1. ГФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і де науки України. бо б5
UA2002021418A 1999-07-20 2000-07-20 Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection UA73519C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14467699P 1999-07-20 1999-07-20
PCT/US2000/019794 WO2001005769A2 (en) 1999-07-20 2000-07-20 Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73519C2 true UA73519C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=22509639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002021418A UA73519C2 (en) 1999-07-20 2000-07-20 Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6521622B1 (uk)
EP (1) EP1196388A2 (uk)
JP (1) JP2003528806A (uk)
KR (1) KR100743262B1 (uk)
CN (1) CN1208321C (uk)
AU (1) AU780698B2 (uk)
BR (1) BR0012615A (uk)
CA (1) CA2374995C (uk)
CR (1) CR6557A (uk)
CZ (1) CZ2002219A3 (uk)
DK (1) DK1516874T3 (uk)
ES (1) ES2546386T3 (uk)
HU (1) HUP0301764A3 (uk)
PL (1) PL206415B1 (uk)
TR (1) TR200200587T2 (uk)
UA (1) UA73519C2 (uk)
WO (1) WO2001005769A2 (uk)
ZA (1) ZA200200436B (uk)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20030018052A1 (en) 1999-07-20 2003-01-23 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
EP1218368B1 (en) * 1999-08-20 2007-05-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING APOPTOSIS IN CELLS OVER-EXPRESSING bcl-2 FAMILY MEMBER PROTEINS
EP1234826A3 (en) * 1999-08-20 2003-06-18 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
TR200200409T2 (tr) * 1999-08-20 2003-03-21 Dow Agrosciences Llc Mantar öldürücü heterosiklik aromatik amitler ve bileşimleri, bunları kullanma ve hazırlama yöntemleri.
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US7241804B1 (en) 2000-08-18 2007-07-10 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins
AU2002211233A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
CA2443108A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
FR2827286A1 (fr) * 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
CN1261432C (zh) * 2001-07-31 2006-06-28 美国陶氏益农公司 Uk－2a的环外酯或其衍生物的还原裂解和由此形成的产物
DE10161765A1 (de) 2001-12-15 2003-07-03 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Phenylderivate
JP4361800B2 (ja) * 2001-12-21 2009-11-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心不全を処置するための組成物および方法
ATE447971T1 (de) * 2002-02-19 2009-11-15 Shionogi & Co Antipruriginosa
CA2513824A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Astrazeneca Ab Saturated quinoxaline derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
BRPI0413347A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente
WO2005042524A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Virochem Pharma Inc. Pyridine carboxamide and methods for inhibiting hiv integrase
EP1548007A1 (en) 2003-12-19 2005-06-29 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
NZ548793A (en) * 2004-01-28 2009-12-24 Mitsui Chemicals Inc Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide
EP1574511A1 (en) 2004-03-03 2005-09-14 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
TWI316937B (en) * 2005-03-31 2009-11-11 Schering Corp Spirocyclic thrombin receptor antagonists
EP1887002B1 (en) 2005-05-31 2015-08-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Carboxamide compound and use thereof
CA2612976C (en) 2005-06-21 2012-04-10 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
JP5003014B2 (ja) * 2005-07-14 2012-08-15 住友化学株式会社 カルボキサミド化合物及びその植物病害防除用途
EP1913815A4 (en) * 2005-07-27 2012-09-19 Mitsui Chemicals Agro Inc PESTICIDES
KR20110007258A (ko) 2006-03-22 2011-01-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 11-베타-ｈｓｄ-1로서의 피라졸
AR063628A1 (es) * 2006-11-08 2009-02-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridinona utiles para el tratamiento de cancer
EP2173717B9 (en) 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8242140B2 (en) * 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ585370A (en) * 2007-12-19 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
NZ586630A (en) * 2008-01-23 2011-12-22 Bristol Myers Squibb Co 4-Pyridinone compounds and their use for cancer
CA2722621A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Orthologic Corp. Thrombin derived peptides for smooth muscle relaxation
PL2296467T3 (pl) * 2008-05-30 2016-04-29 Dow Agrosciences Llc Sposoby zwalczania patogenów grzybiczych odpornych na qoi
PT3153020T (pt) * 2009-10-07 2019-02-26 Dow Agrosciences Llc Misturas fungicidas sinérgicas para o controlo de fungos em cereais
UA106246C2 (uk) * 2009-10-07 2014-08-11 ДАУ АГРОСАЙЄНСІЗ ЕлЕлСі Синергічна фунгіцидна композиція, яка містить 5-фторцитозин, для боротьби з грибковими хворобами зернових культур
CN103097362B (zh) * 2010-06-07 2015-06-10 陶氏益农公司 作为杀真菌剂的吡嗪基甲酰胺
CN102351783B (zh) * 2011-08-23 2015-11-18 李建东 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的合成方法
JP6161596B2 (ja) * 2012-04-03 2017-07-12 三井化学アグロ株式会社 アルキル化芳香族アミド誘導体の製造方法
IN2014DN09090A (uk) 2012-05-07 2015-05-22 Dow Agrosciences Llc
PL2847185T3 (pl) 2012-05-07 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Makrocykliczne pikolinamidy jako fungicydy
EP2847187A4 (en) 2012-05-07 2015-10-28 Dow Agrosciences Llc MACROCYCLIC PICOLINAMIDE AS FUNGICIDES
RU2650402C2 (ru) 2012-12-28 2018-04-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические фунгицидные смеси для борьбы с грибковыми болезнями злаков
MX2015008562A (es) 2012-12-31 2015-09-07 Dow Agrosciences Llc Pocolinamidas macrociclicas como fungicidas.
US9482661B2 (en) 2012-12-31 2016-11-01 Dow Agrosciences Llc Synthesis and use of isotopically labeled macrocyclic compounds
BR112016006366A2 (pt) * 2013-10-01 2017-08-01 Dow Agrosciences Llc uso de picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
EP3052489A4 (en) * 2013-10-01 2017-05-17 Dow AgroSciences LLC Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN103664844A (zh) * 2013-11-18 2014-03-26 四川大学 N-(2-苯氧基苯)呋喃甲酰胺类化合物及其制备方法和杀菌活性
CN103651352B (zh) * 2013-11-18 2015-05-13 四川大学 N-(2-苯氧基苯)苯甲酰胺类化合物作为农用杀菌剂的新用途
CN106061257A (zh) 2013-12-26 2016-10-26 美国陶氏益农公司 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
ES2744911T3 (es) 2013-12-31 2020-02-26 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para luchar contra hongos en los cereales
CN106456601A (zh) 2014-05-06 2017-02-22 美国陶氏益农公司 作为杀真菌剂的大环吡啶酰胺
KR102418462B1 (ko) * 2014-07-08 2022-07-08 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 3―히드록시피콜린산 제조 방법
EP3166611B1 (en) 2014-07-08 2020-09-16 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
CN106470982A (zh) 2014-07-08 2017-03-01 美国陶氏益农公司 作为杀真菌剂的大环吡啶酰胺
WO2016007531A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
BR112017007825A2 (pt) * 2014-10-28 2017-12-26 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
CN107105662A (zh) * 2014-12-30 2017-08-29 美国陶氏益农公司 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途
US20180002319A1 (en) * 2014-12-30 2018-01-04 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamide compounds with fungicidal activity
JP6684810B2 (ja) * 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用
US10188109B2 (en) 2014-12-30 2019-01-29 Dow Agrosciences Llc Picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2686987C2 (ru) 2014-12-30 2019-05-06 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды в качестве фунгицидов
PL3240416T3 (pl) 2014-12-30 2022-12-19 Corteva Agriscience Llc Kompozycje fungicydowe
KR20170100550A (ko) * 2014-12-30 2017-09-04 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물
CA2972034A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
CN108349915A (zh) * 2015-11-04 2018-07-31 先正达参股股份有限公司 杀微生物的苯胺衍生物
PL3405034T3 (pl) 2016-01-22 2021-11-22 Corteva Agriscience Llc Proces otrzymywania kwasów 4-alkoksy-3-hydroksypikolinowych
TW201733985A (zh) * 2016-02-29 2017-10-01 陶氏農業科學公司 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
US10034477B2 (en) 2016-08-30 2018-07-31 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
US10111432B2 (en) * 2016-08-30 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
WO2018044991A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
US10173982B2 (en) 2016-08-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
EP3529245A4 (en) 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
WO2018204438A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
EP3704099A1 (en) 2017-11-03 2020-09-09 ISAGRO S.p.A. Aromatic amides having a fungicidal activity, their agronomic compositions and relative preparation method
EP3710429B1 (en) * 2017-11-15 2023-04-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal picolinamide derivatives
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN110776457B (zh) * 2018-07-26 2023-07-14 华中师范大学 含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂
KR20210076072A (ko) 2018-10-15 2021-06-23 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 옥시피콜린아미드의 합성 방법
IT201900006543A1 (it) 2019-05-06 2020-11-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
IT201900011127A1 (it) 2019-07-08 2021-01-08 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
IT201900021960A1 (it) 2019-11-22 2021-05-22 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, loro composizioni agronomiche e relativo metodo di preparazione
IT202000007234A1 (it) 2020-04-06 2021-10-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
CN116874541B (zh) * 2023-07-17 2024-02-20 潍坊市阳光化工股份有限公司 一种植物生长调节剂及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH415630A (de) 1962-09-26 1966-06-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederivaten
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
BE639691A (uk) * 1963-11-08
DE2150772A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-pyridon-3-carbonsaeureamidverbindungen
US4202900A (en) * 1972-09-27 1980-05-13 Ciba-Geigy Corporation Derivatives of penam-3-carboxylic acid and a pharmaceutical composition containing the same
DE3513259A1 (de) 1985-04-13 1986-10-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclische amid-derivate
EP0235470B1 (en) 1986-01-24 1992-11-11 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Ion-sensitive fet sensor
JP3082243B2 (ja) * 1991-11-15 2000-08-28 藤沢薬品工業株式会社 血管拡張活性を有するニトロ化合物
DE4138819A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Basf Ag Hydroxypyridoncarbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung
DE4227747A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
CA2138929A1 (en) 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP3526602B2 (ja) 1994-02-24 2004-05-17 サントリー株式会社 新規抗真菌化合物
JPH08152428A (ja) * 1994-02-25 1996-06-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎｏガス測定用試薬
US5616590A (en) * 1994-06-30 1997-04-01 Ciba-Geigy Corporation Plant microbicides
DE4425616A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Basf Ag Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
AU5896396A (en) * 1995-05-24 1996-12-11 Ciba-Geigy Ag Pyridine-microbicides
PL325277A1 (en) 1995-08-30 1998-07-20 Bayer Ag Acylamino salicylamide compounds
AU2178597A (en) 1996-04-05 1997-10-29 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrazoles and agricultural chemicals containing them as active ingredients
EP0816331B1 (en) 1996-06-28 2000-05-24 Rohm And Haas Company Fungicidally active n-acetonylbenzamide compounds
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999011127A1 (fr) * 1997-08-29 1999-03-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Agent de lutte contre la piriculariose du riz et agent de lutte contre la tavelure du ble
US6113778A (en) 1997-11-03 2000-09-05 Komline-Sanderson Limited Pressure plate filter with horizontal filter plates
EP1054011B1 (en) * 1998-02-06 2006-09-13 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel antifungal compounds and process for producing the same
JPH11228542A (ja) * 1998-02-10 1999-08-24 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗真菌剤
JP2929006B1 (ja) 1998-07-08 1999-08-03 工業技術院長 高品質結晶薄板材料の製造方法
KR100676987B1 (ko) * 1998-11-04 2007-01-31 메이지 세이카 가부시키가이샤 피콜린산아미드 유도체, 그 것을 유효성분으로서 함유하는유해생물 방제제
AU5073100A (en) * 1999-06-09 2001-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine carboxamides and their use as plant protection agents
TR200200409T2 (tr) * 1999-08-20 2003-03-21 Dow Agrosciences Llc Mantar öldürücü heterosiklik aromatik amitler ve bileşimleri, bunları kullanma ve hazırlama yöntemleri.
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0012615A (pt) 2004-03-30
CN1450993A (zh) 2003-10-22
CA2374995A1 (en) 2001-01-25
HUP0301764A3 (en) 2004-06-28
TR200200587T2 (tr) 2004-12-21
WO2001005769A3 (en) 2001-11-22
ZA200200436B (en) 2004-05-26
HUP0301764A2 (hu) 2003-09-29
ES2546386T3 (es) 2015-09-23
US20040048864A1 (en) 2004-03-11
US7034035B2 (en) 2006-04-25
AU780698B2 (en) 2005-04-14
EP1196388A2 (en) 2002-04-17
US6927225B2 (en) 2005-08-09
PL206415B1 (pl) 2010-08-31
DK1516874T3 (en) 2015-11-23
US20040034025A1 (en) 2004-02-19
WO2001005769A2 (en) 2001-01-25
KR20020040753A (ko) 2002-05-30
CN1208321C (zh) 2005-06-29
CZ2002219A3 (cs) 2002-10-16
KR100743262B1 (ko) 2007-07-27
PL363114A1 (en) 2004-11-15
CA2374995C (en) 2010-12-07
CR6557A (es) 2008-09-22
JP2003528806A (ja) 2003-09-30
US6521622B1 (en) 2003-02-18
AU6357200A (en) 2001-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73519C2 (en) Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection
EP1204643B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6706740B2 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
USRE39991E1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
EP1516874B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
KR20150013650A (ko) 식물 생장 조절 화합물
EP1486489B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
KR100720766B1 (ko) 살균성 헤테로사이클릭 방향족 아미드 및 그 조성물, 이용및 제조방법
UA75338C2 (en) Heterocyclic aromatic amides, fungicide composition and a method for control and prevention of invasion
DE19539637A1 (de) Aromatische Sulfoxide und Sulfone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
DE19602404A1 (de) Sulfoxid- und Sulfon-substituierte Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide