CZ2002219A3 - Fungicidní heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky, způsoby pouľití a přípravy - Google Patents
Fungicidní heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky, způsoby pouľití a přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002219A3 CZ2002219A3 CZ2002219A CZ2002219A CZ2002219A3 CZ 2002219 A3 CZ2002219 A3 CZ 2002219A3 CZ 2002219 A CZ2002219 A CZ 2002219A CZ 2002219 A CZ2002219 A CZ 2002219A CZ 2002219 A3 CZ2002219 A3 CZ 2002219A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- substituted
- mmol
- Prior art date
Links
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 114
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 63
- -1 NR' Inorganic materials 0.000 claims abstract description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 300
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 232
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 17
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 292
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 220
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 93
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 89
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 82
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SOONMTSDZMMKLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC(Br)=NC(C(Cl)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 SOONMTSDZMMKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000233622 Phytophthora infestans Species 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001360088 Zymoseptoria tritici Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- PEHLCCGXTLWMRW-UHFFFAOYSA-N bis-lactone Chemical compound C1CC2OC(=O)C3C1OC(=O)C32 PEHLCCGXTLWMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 5
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUPAQQMDUURGBO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=NC(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 UUPAQQMDUURGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- YSXBUHNXAIXIOI-UHFFFAOYSA-N N-dec-7-enylidenehydroxylamine Chemical compound CCC=CCCCCCC=NO YSXBUHNXAIXIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000736122 Parastagonospora nodorum Species 0.000 description 4
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLSXGTGHORAQKV-UHFFFAOYSA-N dec-7-en-2-one Chemical compound CCC=CCCCCC(C)=O LLSXGTGHORAQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCANSJOGHLDHGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(=O)CC1 HCANSJOGHLDHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDVUJWRIFWVANM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(=O)C(C)C(N)OC2=CC=1C1=CC=CO1 HDVUJWRIFWVANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001281803 Plasmopara viticola Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001123569 Puccinia recondita Species 0.000 description 3
- PVEVXUMVNWSNIG-PDPGNHKXSA-N Purothionin AII Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O PVEVXUMVNWSNIG-PDPGNHKXSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 3
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N antimycin A3 Natural products CC1OC(=O)C(CCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- UZFFFFWQKMPLAC-UHFFFAOYSA-N dec-7-enal Chemical compound CCC=CCCCCCC=O UZFFFFWQKMPLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LEVSNIXDZWEGEC-UHFFFAOYSA-N (2-oxocyclohexyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCCCC1=O LEVSNIXDZWEGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDPSMNFOPNENB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 HNDPSMNFOPNENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUMBEHLEQICDSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JUMBEHLEQICDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXSYUHKGZVDCLL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 MXSYUHKGZVDCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABQJUFVNUCZVDM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 ABQJUFVNUCZVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJYMZGDBOMZWSR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-bis(trimethylsilyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 YJYMZGDBOMZWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWUMUHZZWVUEB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=NC(C(O)=O)=C1O MVWUMUHZZWVUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKEQDEUDURRWLJ-UHFFFAOYSA-N 7,7,9,9-tetramethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1C(C)(C)C(O)C(C)(C)CC21OCCO2 FKEQDEUDURRWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 241001480061 Blumeria graminis Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000540505 Puccinia dispersa f. sp. tritici Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical class C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHEMKHLBOOZUDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-3-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1OCC1=CC=CC=C1 UHEMKHLBOOZUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- MHKKUZDJUGIOBC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1O MHKKUZDJUGIOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- OHZHJDZWHHQXJP-UHFFFAOYSA-N n-[7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C2C(=NO)C(C)COC2=CC=1C1=CC=CO1 OHZHJDZWHHQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 244000000003 plant pathogen Species 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 2
- UKQYEYCQIQBHBC-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 3-methyl-2-phenylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 UKQYEYCQIQBHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQFGTSXWQSEHB-TYSVMGFPSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrobromide Chemical compound Br.N[C@@H]1CCC[C@H]1O FYQFGTSXWQSEHB-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- OBFFLNVYKSXULV-CRCLSJGQSA-N (2S,3R)-2-methyloxolan-3-amine Chemical compound C[C@@H]1OCC[C@H]1N OBFFLNVYKSXULV-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YYJAVUPKWCBVOK-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2,2,6,6-tetramethylcyclohexyl) benzoate Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 YYJAVUPKWCBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBXABYFEJCEMY-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PFBXABYFEJCEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N (5s)-3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-methyl-5-[(e)-2-phenylethenyl]furan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/[C@]1(OC)OC(=O)C(CO)=C1C SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDFVIDVSCYKDS-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-5-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C#N)C1 JJDFVIDVSCYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFBPPHVKLFHLR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-5-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C(O)=O)C1 SGFBPPHVKLFHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSVVFDHOQJEHJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropanoyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZSVVFDHOQJEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOFQLMBFWIVGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 REOFQLMBFWIVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWJMQDVHBRADK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-1,3,3-trimethylcyclohexyl)-4-phenylbutan-1-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(N)CC1(C)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OUWJMQDVHBRADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUKSTGIAUDJQX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 BRUKSTGIAUDJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYQNVFGCHHTPN-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(=O)CC2)=C1 AKYQNVFGCHHTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRCWZKEJZIQFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 ICRCWZKEJZIQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQZMIVGUVZBAOO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5-tetramethylcyclohept-2-en-1-amine Chemical compound CC1=C(C)C(N)CCC(C)(C)C1 SQZMIVGUVZBAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXKFLBLBOCGDB-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5-tetramethylcyclohept-3-en-1-one Chemical compound CC1C(C)=CC(C)(C)CCC1=O WPXKFLBLBOCGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQNMJNCQDNZMO-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,6-tetramethylcyclohept-2-en-1-amine Chemical compound CC1=C(C)C(N)CC(C)(C)CC1 ACQNMJNCQDNZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJNUAZSPNGTAM-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,6-tetramethylcyclohept-3-en-1-one Chemical compound CC1C(C)=CCC(C)(C)CC1=O RDJNUAZSPNGTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWWPGBHALSQLU-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethylcyclohepta-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C)(C)CC1N QGWWPGBHALSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHRDHKFAJAXLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxypyridin-3-yl)oxymethoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CCOC1=CC=NC=C1OCOCC[Si](C)(C)C YRHRDHKFAJAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFDYMWJPGAAQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoropyridin-3-yl)oxymethoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC1=CN=CC=C1F SBFDYMWJPGAAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXHOIYVMZJSBV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(3-methoxyprop-1-ynyl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C)C(N)OC2=CC(C#CCOC)=CC=C21 SMXHOIYVMZJSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WSMGKGDEMDRLNY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,4-dimethyl-6-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound O1C(C)CC(=C)OC1(C)CC1=CC=CC=C1 WSMGKGDEMDRLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOMXQHZBAMYQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,6-dimethyl-3h-pyran-4-one Chemical compound O1C(C)=CC(=O)CC1(C)CC1=CC=CC=C1 HTOMXQHZBAMYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYPATMLPDTMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,6-dimethylpyran-4-amine Chemical compound O1C(C)=CC(N)=CC1(C)CC1=CC=CC=C1 JWYPATMLPDTMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZJAVVSHOXMQM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AUZJAVVSHOXMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLMAYUWUCQALO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methyl-2h-pyran-4-amine Chemical compound O1C(C)=CC(N)=CC1CC1=CC=CC=C1 OPLMAYUWUCQALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHKIXAJVDAWBL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methylpyran-4-one Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C=C1CC1=CC=CC=C1 BTHKIXAJVDAWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHBBJXUGQSJPR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CNC1(O)C(O)=O BYHBBJXUGQSJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZRUSFQHBBTCC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CNC1=O FJZRUSFQHBBTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HUIXANYOOSRZMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)C1 HUIXANYOOSRZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZREQBOFGIPSB-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-5-(2-oxo-4-phenylbutyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)CC1(C)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 IMZREQBOFGIPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEXRQWEBBCSOU-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-5-(4-phenylbutanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)CC1(C)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 KIEXRQWEBBCSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDHMBHPLKHMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpentan-1-ol Chemical compound CCC(C)(C)CCO IFDHMBHPLKHMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXGTOGYATYXHF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloropropoxy)-N,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound ClC(COC1(CC(CC(C1)(C)C)NC)C)CCl ISXGTOGYATYXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAXYGKBRFUOJM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-benzylpentyl)dithiane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CCC)CC1CCCSS1 DZAXYGKBRFUOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIZWPQGPAULGD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 UJIZWPQGPAULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVWDZNFMQRHSD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfanylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1C(N)CCCC1SC1=NC=CC=C1C(F)(F)F UNVWDZNFMQRHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDQAJKEWPOWEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 ISDQAJKEWPOWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPKNVKOPXOORB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfanylcyclohexan-1-one Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1CC(=O)CCC1 FJPKNVKOPXOORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 0.000 description 1
- UIXOAPUPQWMYIO-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C UIXOAPUPQWMYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTXEYFVPWDWKX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxy-n-[4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=NC(C(=O)NC=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1O SYTXEYFVPWDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C(O)=O)=C1O OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPHBZYAQYOJND-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON=C1O JLPHBZYAQYOJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHGATQUCUYHJL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1O JEHGATQUCUYHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CN=C1C(O)=O RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMQULWNKQLTIM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene-2-carboxamide Chemical class COC=1C=CSC=1C(N)=O GJMQULWNKQLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBNATDBLIZPMC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-5-oxo-2h-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NN=C(C(O)=O)C(O)=N1 NXBNATDBLIZPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRBVHHBMUBRTE-UHFFFAOYSA-N 3-pentyldithiane Chemical compound CCCCCC1CCCSS1 ZZRBVHHBMUBRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWCXGSEOMOVMN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 BJWCXGSEOMOVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRJBPIWQWWQMB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCSC1=CC=CC=C1 UJRJBPIWQWWQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXQMVFDHWEASI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(=O)N1 IBXQMVFDHWEASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXFPEMBLSZCOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-bis(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=N1 CDXFPEMBLSZCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLYUHJGJWSUEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SMLYUHJGJWSUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONPVQJGEXQEEV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BONPVQJGEXQEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MMDOYGJHNPHIDY-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MMDOYGJHNPHIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCC1 JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTUIJUPUWSDQA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CC=NC=C1 YHTUIJUPUWSDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZITYNLUYJDOE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NSN=C1O FVZITYNLUYJDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJHLSZIKSJOJD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NSC=C1O LBJHLSZIKSJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CSC(C(O)=O)=C1 RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrocatechol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABMSFZLDSRRQZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=CC=C1O IABMSFZLDSRRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEBUUNGPMYTIO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1SC1=CC=CC=C1 RNEBUUNGPMYTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQKXGHMWIQDCX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1SC1=CC=CC=C1 PRQKXGHMWIQDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRARTYTIHUMOZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Cl)=C(Cl)NC1=O HTRARTYTIHUMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUAWDMQKHADMP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=C(C(O)=O)C(=O)NC=1C KAUAWDMQKHADMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)N=C1 YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSNEYMPZCRFBK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3,3-trimethylcyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C#N)C1 XWSNEYMPZCRFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDKLSTFWASRVCP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(O)=C(C(O)=O)N=C1Cl HDKLSTFWASRVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHWSFTFWHAQORS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(O)=C(C(O)=O)C=C1Cl HHWSFTFWHAQORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWBKGWZJLYNIV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CN=C1O HMWBKGWZJLYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAOVSVRFLXCBS-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 OXAOVSVRFLXCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQXTSPLOSVTAE-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-thiopyran-3-amine Chemical compound S1CC(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 JPQXTSPLOSVTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKHAYJIPHLJOR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-4h-thiopyran-3-one Chemical compound C1C(=O)CSC=C1C1=CC=CC=C1 YYKHAYJIPHLJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFPFQLFCVKWTG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Br)=CC=C1O FSFPFQLFCVKWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INDXGKMKACLIJS-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 INDXGKMKACLIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIAFTNHAIZFAT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZIAFTNHAIZFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIHTJYXIHOBDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(=O)N1 XRIHTJYXIHOBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKDACPUPAMICIA-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CNC1=O JKDACPUPAMICIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJZQIAICUCTEU-UHFFFAOYSA-N 7,9,9-trimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-7-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C#N)CC(C)(C)CC21OCCO2 OAJZQIAICUCTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKMCQAQEUZVLH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyprop-1-ynyl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1C(C)COC2=CC(C#CCOC)=CC=C21 QRKMCQAQEUZVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCRRBSPCGKBJN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C1=C([C-](C=C1)C)C1CCCC1.C[C-]1C=CC=C1.[Ti+2] Chemical compound C1(CCCC1)C1=C([C-](C=C1)C)C1CCCC1.C[C-]1C=CC=C1.[Ti+2] JVCRRBSPCGKBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOXGZKRFFELPY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1O Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1O LTOXGZKRFFELPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 241001157813 Cercospora Species 0.000 description 1
- 241000530549 Cercospora beticola Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBMORZZOJSDNRQ-UHFFFAOYSA-N Demethoxy,B,HCl-Adriamycin Natural products C1C2C(=C)CCCC2(C)CC2(O)C1=C(C)C(=O)O2 FBMORZZOJSDNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N Dihydro-2-methyl-3(2H)-furanone Chemical compound CC1OCCC1=O FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- SDPREMONJIJSAW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C2C(=O)C(C)COC2=C1 Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)C(C)COC2=C1 SDPREMONJIJSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000228456 Leptosphaeria Species 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 241001344131 Magnaporthe grisea Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241001518731 Monilinia fructicola Species 0.000 description 1
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N Nalpha-(tert-butoxycarbonyl)-l-aspartic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLZEFQPKZLHQD-UHFFFAOYSA-N OC=1C(=NNC1)C(=O)O.OC1=NOC=C1 Chemical class OC=1C(=NNC1)C(=O)O.OC1=NOC=C1 VRLZEFQPKZLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001668536 Oculimacula yallundae Species 0.000 description 1
- 231100000674 Phytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102220567851 Thioredoxin domain-containing protein 11_D1AD_mutation Human genes 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000228452 Venturia inaequalis Species 0.000 description 1
- HNKORHQVHAXMPT-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Li]CCCC1=CC=CC=C1 HNKORHQVHAXMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXZYQITMVTQIB-UHFFFAOYSA-N dec-3-enal Chemical compound CCCCCCC=CCC=O NRXZYQITMVTQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNRHLOBTVPNTG-UHFFFAOYSA-N dec-7-en-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCC=CCCCCC(C)=O KYNRHLOBTVPNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFZRFYPCXOQFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC OWFZRFYPCXOQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZDZYBUKHUNFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-4-acetylsulfanyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)CSC(C)=O UPZDZYBUKHUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMNONDJOJDGQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1O YWMNONDJOJDGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQDIINDVWLES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)NC1=O KTZQDIINDVWLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESSJAATMMHBJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1,2-thiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NSC=C1O WESSJAATMMHBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHFZDPDNYPGKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-4-hydroxy-1,2-thiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NSC(Br)=C1O KOHFZDPDNYPGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTMAMXOAOYKHT-UHFFFAOYSA-N karrikinolide Natural products C1=COC=C2OC(=O)C(C)=C21 JUTMAMXOAOYKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 235000019357 lignosulphonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006841 macrolactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JRARPWCJIPEXMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxido-3-phenylmethoxypyridin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 JRARPWCJIPEXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(Cl)N=C1N USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPDPGXTAPJSAW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloro-5-methoxypyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(OC)N=C1N YQPDPGXTAPJSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOBQYWGFNDMPF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCOBQYWGFNDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFLHCVLPYFOGW-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dibromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CC(Br)=C1O WNFLHCVLPYFOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAZPQZAODHVLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dibromo-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 CSAZPQZAODHVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAGSUFXDZQZIV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-6-methoxy-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(OC)N=C1O RWAGSUFXDZQZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFPNFKMYRHGBG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CC=C1O UGFPNFKMYRHGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGOGLSSLIBDVGW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LGOGLSSLIBDVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIWMJROBBNPKW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-3-phenylmethoxy-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUIWMJROBBNPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- UYQUOCXLIDJGCY-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-6-methylpyran-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound O1C(C)=CC(=NO)C=C1CC1=CC=CC=C1 UYQUOCXLIDJGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZHOSLGNAZGRD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyloxolan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1OCCC1=NO HSZHOSLGNAZGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIVLOIZQLBSEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyclohexylphenyl)-3-hydroxypyridine-2-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 HWIVLOIZQLBSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCIXWCAXJAMGK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 GXCIXWCAXJAMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXXRRIUUCZPEU-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PAXXRRIUUCZPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDOKBAJWOTANE-UHFFFAOYSA-N n-oxopyridine-2-carboxamide Chemical compound O=NC(=O)C1=CC=CC=N1 PKDOKBAJWOTANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical class 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRFJJMFYWJGIY-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(pyridin-3-yloxymethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC1=CC=CN=C1 DNRFJJMFYWJGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Fungicidní heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky, způsoby použití a přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká oblasti fungicidních prostředků a fungicidních způsobů. Přesněji se předkládaný vynález zaměřuje na fungicidní heterocyklické aromatické amidy a na způsoby zahrnující využití fungicidně účinných množství těchto sloučenin v oblasti rostlinných patogenů. Předkládaný vynález se také zaměřuje na účinné způsoby přípravy heterocyklických aromatických amidů a jejich fungicidních prostředků.
Dosavadní stav techniky
V oblasti techniky je dobře známa řada íungicidních prostředků a fungicidních způsobů. Například antimycin byl identifikován jako přirozeně se vyskytující látka s ántibiotickými vlastnostmi, produkovaná Streptomyces spp. (Barrow, C. J.; et al., Journal of Antibiotics, 1997, 50(9), 729). Tyto látky se ukázaly být také účinnými fungicidy {The Merck Index, Twelfth Edition, S. Budavari, Ed., Merck and Co., Whitehouse Station, N.J., 1996, p.120). WO 97/08 135 popisuje amidy kyseliny acylaminosalicylové, které jsou účinnými pesticidy. EP-A-O-661 269 popisuje substituované heterocyklické amidy karboxylových kyselin, které jsou účinnými léky v medicíně. JP-A-7-233 165 popisuje fungicidní dilaktony s 3hydroxypyridinkarboxylovými skupinami, které mají protihoubové účinky.
i
Isobutyrylové, tigloylové, isovalerylové a 2-methylbutyrylové deriváty posledně jmenovaných sloučenin jsou dále popsány v následující literatuře: Tetrahedron 1998, 54, 12745-12774; J. Antibiot. 1997, 50(7), 551; J. Antibiot. 1996, 49{T>, 639; J. Antibiot. 1996, 40(12), 1226; Tetrahedron Lett.1998, 30,4363-4366.
Potřeba nových fungicidních látek však stále zůstává. Předkládaný vynález poskytuje fungicidní látky s vysokou zbytkovou aktivitou, vyšší aktivitou při nižších aplikovaných dávkách, léčebnou aktivitou a širším spektrem účinnosti.
• · * · • · · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká různých sloučenin heterocyklických aromatických amidů, které jsou aktivními protiplísňovými prostředky. Zahrnuty jsou také prostředky obsahující sloučeniny heterocyklických aromatických amidů a způsoby použití sloučenin a prostředků aromatických heterocyklických amidů. V předkládaném vynálezu jsou také zahrnuty způsoby přípravy sloučenin heterocyklických aromatických amidů a způsoby jejich přípravy a použití jakožto fungicidmch činidel.
Podstatou předkládaného vynálezu jsou heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky účinné jakožto protiplísňová činidla.
Předkládaný vynález představuje fungicidní prostředky zahrnující heterocyklické aromatické amidy v kombinaci s íytologicky přijatelnými nosiči anebo rozpouštědly. Rovněž jsou předkládány způsoby použití sloučenin a prostředků heterocyklických aromatických amidů.
Další podstatou předkládaného vynálezu jsou způsoby hubení a prevence plísňových napadení, které zahrnují použití heterocyklických aromatických amidů a prostředků j e obsahuj ících.
Další podstaty a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu, který následuje.
Při popisu podstaty vynálezu jsou zmiňovány sloučeniny heterocyklických aromatických amidů obecného vzorce I:
(I) kde Xi až X4, Z a A jsou dále definovány. Popis vynálezu také zahrnuje hydráty, soli a jejich komplexy.
• · · ·
Sloučeniny heterocyklických aromatických amidů
Nové protiplísňové sloučeniny heterocyklických aromatických amidů předkládaného vynálezu jsou popsány obecným vzorcem I:
kde:
a)
(I) (i) představuje 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, v němž: každý z Xi až X4 je nezávisle O, S, NR‘, A, CR“ nebo vazba;
(ii) ne více než jeden z Xi až X4 je O, S nebo NR‘;
(iii) ne více než jeden z Xi až X4 je vazba;
(iv) v případě, že jakýkoli zXj až X4 je S, O nebo NR‘, musí jeden ze sousedních Xi až X4 představovat vazbu;
(v) alespoň jeden z Xi až X4 musí být O, S, NR‘ nebo A; kde
R‘ je skupina H, Cj až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C2 až C3 alkinyl, hydroxy, acyloxy, Cj až Cé alkoxymethyl, CHF2, cyklopropyl nebo Ci až C4 alkoxy; R“ je nezávisle skupina H, halogen, kyan, hydroxy, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 haloalkyl, cyklopropyl, Ci až C3 alkoxy, Ci až C3 haloalkoxy, Ci až C3 alkylthio, aiyl, Cj až C3 NHC(O)alkyl, NHC(O)H, Cj až C3 haloalkylthio, C2 až C4 alkenyl, C2 až C4 haloalkenyl, C2 až C4 alkinyl, C2 až C4 haloalkinyl nebo nitro, v němž sousední R“ substituenty mohou tvořit kruh nebo sousední R‘ a R“ substituenty mohou tvořit kruh;
• · · · · ·
b) Z je O, S nebo NORz, v němž Rz je skupina H nebo Ci až C3 alkyl;
c) A představuje skupiny (i) Ci až C14 alkyl, C2 až C14 alkenyl, C2 až Cj4 alkinyl, kde každá skupina může být větvená nebo nevětvená, nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, nitro, aroyl, aryloxy, Ci až Cg acyloxy, Ci až Có alkylthio, arylthio, aryl, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, Cj až Có acyl, Ci až Cé haloalkyl, Ci až Có alkyloxy nebo Ci až Có haloalkoxy, (ii) C3 až C14 cykloalkyl, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Có alkyl, Cj až Có haloalkyl, Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Có acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až C(, alkylovými skupinami, (iii) Có až C14 dvoj- nebo trojjademý kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Có alkyl, Ci až Có haloalkyl, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, heteroaryloxy, Ci až Có alkylthio, arylthio, heteroarylthio, Ci až Có alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Cj až Có acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Cj až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituo vanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, (iv) aryl nebo heteroaryl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou nitro, Ci až Có alkyl, Ci až Có haloalkyl, C3 až Có cykloalkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až Có alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, Cj až C6 alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituo vanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, Ci až Có alkylthio, Ci až Có alkylsulfonyl, Ci až Có alkylsulfinyl·, Ci až Có OC(O)alkyl, OC(O)aryl, C3 až Có OC(O)cykloalkyl, Ci až Có NHC(O)alkyl, C3 až Có NHC(O)cykloalkyl, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3 až C6 cykloalkylthio, C3 až Có cykloalkylsulfonyl, C3 až Có cykloalkylsulfinyl, ··· « ···· · · · • ······ · ···„» · ···· · ·· ·· ·· ···· aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, aiylsulfinyl, arylsulfonyl, C<O)RY, C(NORx)Ry, kde jakýkoli alkyl nebo cykloalkyl obsahující substituent může být substituován jedním nebo více halogenovými skupinami a kde jakýkoli aryl nebo heteroaryl obsahující substituent může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogen, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, heteroaryl, Ci až C6 acyl, Ci až Cé haloalkyl, Cj až C6 alkoxy, Ci až Cď haloalkoxy, Ci až Cé karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Cj až Cé alkylovými skupinami, kde Ry a Rx jsou nezávisle skupiny H, Cj až Cé alkyl, C2 až Cé alkenyl, C3 až Cé cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, (v)
kde * = místo připojení kde
Qi, Q2 jsou O nebo S;
W je O, CH2, CHRé nebo vazba;
Ri je skupina Ci až Cg alkyl, C2 až Cg alkenyl, C3 až Cg cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
R2 je skupina H, Cj až C3 alkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alknynyl;
R3 je skupina H, Rb ORb OC(O)Rb OC(O)ORi nebo OC(O)NRiR€;
R4 a R5 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl nebo C2 až Cď alkenyl za podmínky, že počet atomů uhlíků na R4 plus R5 je šest nebo méně a za další podmínky, že R4 a R5 mohou být spojeny v C3 až C(, kruhu;
R6 a R7 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Cé alkyl, C3 až Cé cykloalkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alkinyl za podmínky, že aspoň jeden z R$ a R7 je H;
• · • · · · · ·:'·· ···· · · · · · · ·· ···
kde
R je skupina H nebo OCH3, pak
Ri není skupina Ci až Cg alkyl nebo C2 až Cg alkenyl.
Termíny alkyl, alkenyl, alkinyl a podobné, ve významu používaném v předkládaném vynálezu, zahrnují nevětvené i větvené skupiny; u termínů alkenyl, alkenylen a podobných se předpokládá, že zmíněné skupiny obsahují jednu nebo více dvojných vazeb; u termínů alkinyl, alkinylen a podobhé se předpokládá, že zmíněné skupiny obsahují jednu nebo více trojných vazeb. Cykloalkyl, ve smyslu zde používaném, označuje C3 až C14 cykloalkylových skupin obsahujících 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby. Dvoj- nebo trojjademé kruhové systémy označují Cé až C14 alifatické kruhy obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby. Výše uvedené termíny dále označují buď nesubstittiované nebo substituované formy. Pokud není uvedeno jinak, označuje substituovaná forma substituci jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin halogen, hydroxy, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, arylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, Ci až Cg acyl, Ci až Ce haloalkyl, Ci až Cé alkoxy, C, až Cé haloalkoxy, C) až Q alkylthio, Ci až haloalkylthio, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, C| až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovaných nebo substituovaných jednou nebo dvěma Ci až Cé alkylovými skupinami. Všechny • · výše uvedené termíny a definice předpokládají souhlas s pravidly chemické vazby a vazebné energie.
Termín aryl, ve významu zde používaném, označuje substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu. Termín heteroaryl označuje jakýkoli 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů; tyto heteroaromatické kruhy mohou být také sloučeny s dalšími aromatickými systémy. Výše uvedené temíny dále označují buď substituované nebo nesubstituované formy. Substituovaná forma označuje substituci jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin nitro, Ci až Cé alkyl, Ci až Cé haloalkyl, C3 až C(, acykloalkyl, C2 až Ce alkenyl, C2 až Có alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, Ci až Ce alkoxy, C, až Có haloalkoxy, Ci až Ce alkylthio, Ci až Cď alkylsulfonyl, Ci až Cď alkylsulfinyl, Ci až C(, OC(O)alkyl, OCO(O)aryl, C3 až Cé OC(O)cykloalkyl, Ci až C6 NHC(O)alkyl, C3 až C6 NHC(O)cykloalkyl, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3 až C(, cykloalkylthio, C3 až Có cykloalkylsulfonyl, C3 až Ce cykloalkylsulfinyl, aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylsulfmyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, C(O)Ry, C(NORx)Ry, kde Ry a Rx jsou nezávisle skupiny H, C] až C$ alkyl, C2 až Ce alkenyl, C3 až C(, cykloalkyl, aryl nqbo heteroaryl, přičemž jakýkoli substituent obsahující skupiny alkyl nebo cykloalkyl může být substituován jednou nebo více halogenovými skupinami, za podmínky, že jsou zachována všechna pravidla chemické vazby a vazebné energie.
Zde používané termíny halogen a halo zahrnují chlor, brom, fluor a jod. Termíny haloalkyl a podobné označují skupiny substituované jedním nebo více halogenovými atomy.
Zde používaný termín Me označuje methylovou skupinu. Termín Et označuje ethylovou skupinu. Termín Pr označuje propylovou skupinu. Termín Bu označuje butylovou skupinu. Termín EtOAc označuje ethyl-acetát. f
Zde používaný termín alkoxy označuje rovný nebo větvený řetězec alkoxy-skupin. Termín haloalkoxy označuje alkoxy-skupinu substituovanou jedním nebo více halogenovými atomy.
Zde používaný termín heteroatom označuje O, S a N.
Upřednostňované 5- nebo 6-členné heterocyklické aromatické kruhy vzorce
zahrnují vhodné izomery pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, imidazolu, furanu, thiofenu, oxazolu, isoxazolu, thiazolu, isothiazolu a thiadiazolu. Nej vhodnějšími heterocyklickými aromatickými kruhy jsou pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, thiazol, isothiazol a oxazol. Obzvláště vhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou založeny na 2-amido-3-hydroxypyridinu, 2-amido-3-hydroxy-4-methoxypyridinu, 2-amido-3-hydroxypyrazinu a 4-amido-5-hydroxypyrimidinu.
Připouští se, že některé kombinace substitučních skupin pro sloučeniny, které spadají do zde uvedených vymezení, nebude možné připravit ze sterických a chemických příčin. Takovéto sloučeniny nejsou zahrnuty do rámce vynálezu.
Nejrůznější hydráty, soli a komplexy sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny tradičními způsoby. Např. soli mohou být vytvořeny náhradou vodíkového atomu hydroxy-skupiny kationtem, např. NFLŘ, ‘NfBu)^ K+, Na+, Ca2+, Li+, Mg2+, Fe2+, Cu2+ atd. Tyto deriváty jsou také platné v souhlasu s předkládaným vynálezem.
V tomto dokumentu jsou všechny teploty uváděné ve stupních Celsia (°C) a všechna procenta jsou procenty váhovými, není-li uvedeno jinak. Termín ppm označuje počet částí na milión (= 1 mg/1). Termín psi označuje libru na čtvereční palec (1 psi = 6 894,757 Pa). Termín m.p. označuje teplotu tání. Termín b.p. označuje teplotu varu.
Příklady provedení vynálezu (
Příprava sloučenin
Sloučeniny uvedené v tomto vynálezu jsou připravené s použitím dobře známých chemických postupů. Požadované počáteční materiály jsou komerčně dostupné nebo snadno syntetizovatelné s použitím standardních,po stupů.
·· · · * ···· ··· ····· ·· «
Obecný způsob přípravy pyridin-2-karboxamidů
Požadované heterocyklické aromatické amidy (na schématu 1 označované číslem 2) jsou připravovány reakcí příslušné or/Ao-hydroxyheteroaromatické karboxylové kyseliny (na schématu 1 označované číslem 1) s aminem v přítomnosti spojovacího činidla (fosgenu nebo l-[3-dimethylaminopropyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu [EDCI]) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt) a zachycovače kyseliny, např. A-methylmorfolinu (NMM), triethylaminu, 4(dimethylamino)pyridinu (DMAP) nebo diisopropyl(ethyl)aminu (schéma 1). V některých případech mohou být kyselé chloridy s chráněnými hydroxy-skupinami jako v případě 3 na schématu 1 zreagovány s vhodnými aminy za účelem vzniku amidů v mezistupni (na schématu 1 označeno číslem 4). Odstranění ochranných skupin pomocí hydrogenace v přítomnosti palladiového (Pd) katalyzátoru poskytuje žádaný produkt (na schématu 1 označovaný 2X).
Příprava or/Áo-hydroxyheteroaromatických karboxylových kyselin 1.
Příprava karboxylových kyselin značených,číslem 1 (Xj = A, X2 = X3 = CH, X4 = nezávisle C-Me, C-Sme, C-Cl) je ukázána na schématu 2. Požadovaný ether označený na schématu 2 číslem 6 vzniká po reakci 3-hydroxy-2-brompyridinu (na schématu 2 číslo 5) s 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem (SEM-C1) s použitím fórc-butoxidu draselného jakožto zásadité látky v 1:1 směsi dimethylformamidu (DMF) a tetrahydrofuranu (THF). Deprotonace etheru (číslo 6) pomocí lithium-diisopropylamidu (LDA) následovaná kondenzací s vhodným elektrofilním činidlem (jodmethanem, dimethyldisulfidem nebo hexachlorethanem) poskytuje 4-substituovaný pyridin (na schématu 2 číslo 7). Výměna bromu a lithia mezi číslem 7 a n-butyllithiem («-BuLi) následovaná karboxylací pomocí oxidu uhličitého (CO2) a kyselou hydrolysou poskytuje nezbytnou 4-substituovanou-3-hydroxypikolinovou kyselinu označenou na schématu 2 jako IX.
Případně může být 3-hydroxypyridin (na schématu 3 číslo 8) kondenzován se SEMC1 za účelem vzniku čísla 9 (schéma 3). Deprotonace čísla 9 pomocí férc-butyllithia (tBuLi) následovaná kondenzací s V-fluorbenzensulfonimicjem poskytuje 4-fluorovaný derivát čísla 10. Kondenzace čísla 10 s ethoxidem sodným poskytuje diether označený na schématu 3 číslem 11. Deprotonace čísla 11 pomocí /-BuLi následovaná karboxylací a kyselou hydrolysou poskytuje žádaný 4-ethoxypyridin označený na schématu 3 jako IX (X=OEt).
• · • · • · · · • · · · • · · · · · <· • · · • · · · · · ·
Příprava kyselého chloridu označeného číslem 3 je znázorněna'na schématu 4. 3hydroxypikolinová kyselina se konvertuje na methylester číslo 13 při varu pod zpětným chladičem v methanolu s použitím trifluoridu boritého jakožto katalyzátoru. Číslo 13 je následně hromováno s použitím bromu ve vodném roztoku zásadité látky za účelem získání dibromidu (číslo 14 na schématu 3). Benzylether (číslo 15) je připraven kondenzací čísla 14 s benzylchloridem v přítomnosti fhydridu sodného. Pečlivá methanolysa čísla 15 v methanolu/uhličitanu draselném poskytuje 4-derivát (číslo 16) kyseliny methoxypikolinové. Konverze čísla 16 na kyselý chlorid číslo 3 je dokončena pomocí oxalylchloridu s použitím benzenu jakožto rozpouštědla a katalytického množství DMF. <
* * • ·
Příprava 4-ethoxy-3-hydroxypikolinové kyseliny (číslo 1, Xj = N, X2 = X3 = Η, X4 ~ COEt) (viz schémata 1 a 3)
a. Příprava 3-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy)-pyridinu (číslo 9).
K promíchané směsi DMF (100 ml) a THF (100 ml) byl přidán pevný řerc-butoxid draselný (17.96 g, 0.16 mol). Po rozpuštění veškeré pevné látky byl roztok zchlazen na <5 °C a v jedné dávce byl přidán 3-hydroxypyridin (14,25 g, 0,15 mol). Směs byla 10 minut míchána, poté zchlazena na -10 °C a po kapkách byl přidán SEM-C1 (25 g, 0,15 mol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota zůstala <-5 °C. Když bylo přidávání ukončeno, byla směs po dobu 1 hodiny míchána při teplotě 0 °C a poté po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs byla následně nalita do vody (600 ml) a extrahována etherem (3 x 150 ml). Etherové extrakty byly smíchány, postupně promyty 2N NaOH (100 ml), vodou (50 ml) a saturovaným roztokem NaCI (100 ml), vysušeny (MgSC>4) a zakoncentrovány tak, aby vznikla hnědá tekutina^ Destilace poskytla požadovaný ether označený číslem 9, bezbarvou tekutinu (20,8 g) s teplotou varu 95 až 99 °C @ 0,03 mm Hg (při tlaku 0,03 mm rtuťového sloupce = 4 Pa).
• ·
b. Příprava 4-fluoro-3-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy)pyridinu (číslo 10).
K promíchánému roztoku čísla 9 (12,39 g, 0,055 mol) v etheru (200 ml) zchlazenému na <-70 °C pod argonovou atmosférou byl pomalu přidán ř-BuLi (40 ml, 1,5M pentanový roztok). Při přidávání byla reakční teplota udržována na <-68 °C. Po ukončení přidávání byla směs míchána dalších 60 minut při <-70 °C, poté přenesena přes kanylu do promíchaného roztoku V-fluorbenzensulfonimidu (18,92 g) v bezvodém THF (200 ml), které byly také zchlazeny na <-70 °C pod argonovou atmosférou. Po ukončení přidávání byla odstraněna chladící lázeň a reakční směs se nechala zahřát na teplotu místnosti. Bylá přidána voda (100 ml) a byla odstraněna organická fáze, vysušena (MgSO4) a zakoncentrována tak, aby vznikl hnědý olej. Chromatografie (silikagel, hexan-aceton, 9:1) poskytla požadovaný produkt číslo 10 v podobě oranžového oleje (7,5 g), který obsahoval přibližně 15 % výchozího materiálu. Tato hrubá směs byla přímo použita v následující reakci.
c. Příprava 4-ethoxy-3-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy)pyridinu (číslo 11).
K promíchanému roztoku ethoxidu sodného (0,9 g, 13 mmol) vethanolu (10 ml) bylo v jedné dávce přidáno číslo 10 (1,07 g, 4,4 mmol). Výsledná směs byla po dobu 48 hodin míchána při teplotě místnosti a poté nalita do vody (100 ml). Výsledná směs byla extrahována etherem (3 x 50 ml). Etherové extrakty byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a zakoncentrovány. Výsledný jantarově žlutý olej byl podroben chromatografii (silikagel, hexan-aceton, 4:1) za účelem vzniku čísla 11 ve formě žlutého oleje (0,6 g).
d. 4-ethoxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylová kyselina (číslo 1, Xi = N, X2 = X3 CH, X4 = COEt).
Promíchaný roztok čísla 11 (2,9 g) v THF (50 ml) pdd argonovou atmosférou byl zchlazen na <-70 °C. Pomalu byl přidán t-BuLi (8 ml, 1,5M pentanový roztok) zatímco byla reakční teplota udržována na <-66 °C. Když bylo přidávání dokončeno, byla směs po dobu 45 minut míchána při <-70 °C a poté nalita do řídké suspenze rozdrceného suchého ledu v etheru. Výsledná směs byla míchána dokud nedosáhla teploty místnosti a poté byla odpařena rozpouštědla. THF (25 ml) a 4N HC1 (15 ml) byly přidány ke zbytku a výsledná směs byla míchána za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Po •» >
»·* skončení byl nerozpustný materiál přefiltrován, promyt malým objemem THF a vysušen na vzduchu dokud nevznikla požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (1-/)5 g).
Příprava 6-brom-3-benzyloxy-4-methoxypyridin-2-karboxylové kyseliny (číslo 16) a jejího kyselého chloridu (číslo 3) (viz schéma 4).
a. Příprava methyl-4,6-dibrom-3-hydroxypyridin-2-karboxylátu (číslo 14).
Do 21 trojhrdlé baňky vybavené nálevkou a mechanickým míchadlem byla přidána voda (800 ml) a methyl-3-hydroxypyridin-2-karboxylát (15,3 g). K tomuto promíchanému roztoku byl pomalu přidán brom (32 g). Při průběhu reakce se oddělila pevná látka od roztoku a reakční směs začalo být těžké míchat. Když bylo přidávání ukončeno, byla směs intenzivně míchána dokud nezmizela barva bromu. *H-NMR (CDCI3) malého vzorku surového produktu ukázala, že šlo o směs přibližně 3:1 mono- a dibromovaného produktu. K reakční směsi byl opatrně přidán uhličitan sodný (31,8 g) a po kapkách byl přidán další brom (12 g). Když zmizela barva bromu, byla reakční směs upravena na pH přibližně 5 pomocí koncentrované HC1 a výsledná směs byla extrahována pomocí CH2CI2 (3x150 ml). Organické extrakty byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a zakoncentrovány tak, aby vznikla oranžová pevná látka (14 g). Tento materiál může být znovu krystalizován z methylcyklohexanu (po působení aktivního uhlí) tak, aby poskytl číslo 14 v podobě bílé pevné látky s teplotou tání 181 až 183 °C.
í
b. Příprava methyl-4,6-dibrom-3-benzyloxypyridin-2-karboxylátu (číslo 15).
K promíchané směsi hydridu sodného (0,6 g) v DMF (50 ml) bylo pomalu přidáno číslo 14 (7,1 g). Když bylo přidávání ukončeno, byla směs po dobu 15 minut míchána při teplotě místnosti, poté byl v jedné dávce přidán benzylchlorid (3,05 g). Směs byla následně po dobu šesti hodin zahřívána na 90 °C, zchlazena, nalita do vody (500 ml) a extrahována etherem (2x200 ml). Etherové extrakty byly smíchány, promyty 2N NaOH (50 ml), vysušeny (MgSO4) a rozpouštědla byla odpařena tak, aby vzniklo číslo 15 ve • · * » · formě světle žluté pevné látky (8,3 g). Rekrystalizace z malého objemu methanolu poskytla analytický vzorek o teplotě tání 75 až 76 °C.
c. 6-brom-3-benzyloxy-4-methoxypyridin-2-karboxylová kyselina (číslo 16).
Intenzivně míchaná směs čísla 15 (25,5 g), uhličitanu draselného (75 g) a methanolu (300 ml) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs byla zchlazena, nalita do vody (800 ml), a pH bylo upraveno na 2 přidáním koncentrované HC1. Výsledná směs byla extrahována CH2CI2 (3x150 ml). Organické extrakty byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědla byla odpařena tak, aby vznikl téměř bezbarvý olej (20,5 g), který během stání pomalu tuhne. Tento byl rekrystalizován z methanolu (125 ml)/vody (40 ml) za účelem vzniku požadované kyseliny číslo 16 s teplotou tání 134 až 135 °C.
d. Příprava 6-brom-3-benzyloxy-4-methoxypyridin-2-karbonylchloridu (číslo 3).
K promíchané směsi čísla 16 (2,54 g, 7,5 mmol) v benzenu (30 ml) obsahujícího DMF (3 kapky) byl v jedné dávce přidán oxalylchlorid (1,90 g, 15 mmol). Poté, co se přestal vyvíjet plyn (přibližně 45 minut), byl tento nyní homogenní roztok míchán po dobu dalších 15 minut a následně bylo odpařeno rozpouštědlo. Byl přidán 1,2dichloroethan (30 ml) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno za účelem kvantitativního výtěžku čísla 3 ve formě téměř bezbarvého oleje. Tato látka byla rozpuštěna v CH2CI2 (10 ml) nebo THF (10 ml) a použita přímo v následujících kondenzačních reakcích.
6-brom-3-hydroxypikolinová kyselina (číslo 17)
K mechanicky promíchanému roztoku methyl-3-hydroxypikolinátu (30,6 g) ve vodě (800 ml) byl během 30 minut pomalu přidáván brom (32 g). Když bylo přidávání ukončeno, pokračovalo se s mícháním po dobu další hodiny. Byl přidán ether (300 ml) a smícháním se pokračovalo, dokud se nerozpustily veškeré pevné látky. Organická «?
a • · vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována pomocí etheru (200 ml). Organické fáze byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za účelem vzniku 32,8 g methyl-6-brom-3-hydroxypikolinátu ve formě ne zcela bílé pevné látky. Rekrystalizace z methanolu/vody poskytla analytický vzorek o teplotě tání 115 až 117°C.
K promíchanému roztoku tohoto esteru (2,32 g) vTHF (15 ml) byl v jedné dávce přidán roztok LÍOH.H2O (1 g) ve vodě (7 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté nalita do vody (100 ml). pH bylo upraveno na přibližně 3 pomocí IN HCI a poté byla směs extrahována pomocí CH2CI2 (3 x 100 ml). Organický extrakt byl vysušen (MgSO4), přefiltrován a zakoncentrován tak, aby vzniklo 2,0 g pevné bílé látky, jejíž *H-NMR (nukleární magnetická rezonance) a MS (hmotnostní spektroskopie) byly v souladu s požadovanou kyselinou číslo 17.
3-benzyloxy-6-methoxypikolinová kyselina (číslo 18).
Roztok methyl-3-benzyloxypikolinátu (4,86 g) a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (5,75 g, 60%) VCH2CI2 (100 ml) byl míchán po dobu 40 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla extrahována pomocí 5% roztoku bisulfitu sodného (100 ml) a poté pomocí 0,5N roztoku NaOH (150 ml). Po vysušení (MgSO4) bylo odpařeno rozpouštědlo za účelem vzniku 4,9 g methyl-3-benzyloxypikolinát-l-oxidu ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizace z methylcyklohexanu/tohienu poskytla krystalickou pevnou látku s teplotou tání 104 až 106 °C.
Roztok této sloučeniny (16,1 g) v anhydridu kyseliny octové (80 ml) byl míchán a zahříván v olejové lázni na 125 °C po dobu 3 hodin. Nadbytek anhydridu kyseliny octové byl odstraněn na rotačním odpařovači a'zbytek byl vložen do methanolu (200 ml). Byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a poté byl ke zbytku přidán saturovaný hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs byla extrahována • · • · · · • · · · pomocí CH2CI2 (3 x 100 ml). Organické frakce byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za účelem vzniku 15,5 g methyl-3-benzyloxy-6hydroxypikolinátu ve formě žluté pevné látky. Rekrystaližace z toluenu poskytla světle žlutou pevnou látku s teplotou tání 91 až 92 °C.
K promíchanému roztoku této sloučeniny (10,25 g) v toluenu (125 ml) zahřátému v olejové lázni na 60 °C byl přidán uhličitan stříbrný (16,6 g) a poté methyljodid (8,52 g). Výsledná směs byla míchána a zahřívána na 60 °C po dobu 3 hodin. Po zchlazení byla směs přefiltrována přes Celíte® a rozpouštědlo bylo odpařeno za účelem vzniku žlutého oleje. Chromatografie na silikagelu (4:1 hexan/aceton) poskytla téměř bezbarvý olej, jehož 'H-NMR a MS data odpovídaly methyl-3-benzyloxy-6-methoxypikolinátu. Hydrolysa tohoto esteru na kyselinu číslo 18 byla provedena pomocí L1OH.H2O způsobem popsaným výše pro příbuzné estery.
4-hydroxypyrimidin-5-karboxylová kyselina (číslo 19).
Ethyl-4-hydroxypyrimidin-5-karboxylát může být připraven podle postupu popsaného vM. Pesson et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 1974, 9, 585. Na roztok tohoto esteru (500 mg, 3 mmol) v THF (10 ml) a MeOH (5 ml) bylo působeno LÍOH.H2O (373 mg, 8,9 mmol) a roztok byl míchán přes noc. Směs byla rychle zchlazena pomocí koncentrované HC1 (1 ml) a extrahována pomocí EtOAc (2 x 20 ml). Zkombinovaný organický extrakt byl vysušen (MgSO4) a zakoncentrován za účelem vzniku 260 mg požadované sloučeniny číslo 19 ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 220 °C.
• · · · • 9
4-hydroxy-2-methylpyrimidin-5-karboxylová kyselina (číslo 20).
Ethyl-4-hydroxy-2-methylpyrimidin-5-karboxylát byl připraven podle postupu popsaného v Geissman et al., J. Org. Chem., 1946, 11, 741. Na roztok tohoto esteru (750 mg, 4,11 mmol) v THF (10 ml) a MeOH (5 ml) bylo působeno LiOH.H2O (431 mg, 10,3 mmol) a roztok byl přes noc míchán. Směs byla rychle zchlazena pomocí koncentrované HCI (1 ml) a extrahována pomocí EtOAc (2 x 20 ml). Zkombinovaný organický extrakt byl vysušen (MgSO4) a zakoncentrován za účelem vzniku 155 mg požadované sloučeniny číslo 20 ve formě bílé pevné látky o teplotě varu 180 °C.
5,6-dichlor-3-hydroxypyrazin-2-karboxylová kyselina (číslo 21).
Methyl-3’amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylát (5,0 g, 23 mmol) byl míchán v koncentrované kyselině sírové (140 ml) a zchlazen na 0 °C. Pomalu byl přidán dusitan sodný, přičemž byla teplota udržována kolem 0 °C. Po dalších 30 minutách při 0 °C se směs nechala ohřát na teplotu okolí a byla míchána po dobu dalších 3 hodin. Směs byla nalita na 500 g ledu, což mělo za následek bublání a pěněný Po 30 minutách byla směs 3krát extrahována pomocí EtOAc. Zkombinovaný organický extrakt byl vysušen (MgSO4), přefiltrován a zakoncentrován. Vzniklá žlutá pevná látka byla promyta vodou a vysušena na vzduchu, čímž vzniklo 5,0 g žluté pevné látky s teplotou tání 114 až 116 °C, jejíž 13C-NMR spektrum odpovídalo methylesteru požadované sloučeniny.
Na tuto sloučeninu (5,0 g) bylo působeno IN NaOH (20 ml) a směs byla po dobu 1,5 hodiny zahřívána na 90 °C. Poté se směs nechala vychladnout, byla okyselena koncentrovanou HCI a 3krát extrahována pomocí EtOAc. Po vysušení (MgSO4), filtraci • · · · • · « · ··· ··· ··· ·«· · ···· · · • ······ · *··· · · ···· · · · ··* ·· ··· a zakoncentrování vzniklo 0,48 g tmavě žluté pevné látky, jejíž *H-NMR a MS spektra odpovídala požadované kyselině číslo 21.
6-chlor-3-hydroxy-5-methoxypyrazin-2-karboxylová kyselina (číslo 22).
Promíchaná směs methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylátu (5,0 g, 23 mmol) a methoxidu sodného (3,6 g, 67,5 mmol) v absolutním MeOH (50 ml) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se nechala zchladit a byla okyselena koncentrovanou HC1. Precipitát byl sebrán filtrací, promyt vodou a vysušen na vzduchu, čímž vzniklo 3,6 g hnědé pevné látky. Rekrystalizace z hexanu-EtOAc (1:1) poskytla 2,6 g světle žluté pevné látky, jejíž spektra odpovídala methyl-3-amino-6chlor-5-methoxypyrazin-2-karboxylátu.
, Tato sloučenina (1 g, 4,6 mmol) byla vložena do koncentrovaně kyseliny sírové, zchlazena na 0 °C a bylo na ni pomalu působeno dusitanem sodným (0,5 g, 6,9 mmol). Po 30 minutách při 0 °C byla směs nalita na 300 g ledu s vodou, což mělo za následek pěnění. Míchání pokračovalo po dalších 30 minut, poté byla pevná látka sebrána filtrací a promyta vodou. Vlhká bezvodá látka byla vložena do EtOAc, vysušena (MgSO4), přefiltrována a zakoncentrována. Takto vzniklo 0,95 g ne zcela bílé pevné látky s teplotou tání 180 až 182 °C, jejíž NMR spektra odpovídala methyl-6-chlor-3-hydroxy5-methoxypyrazin-2-karboxylátu.
Na tuto pevnou látku (0,9 g, 4,1 mmol) bylo působenoi 1N NaOH (60 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny, poté okyselena pomocí koncentrované HC1. Precipitát byl sebrán filtrací a promyt vodou a poté rozpuštěn v EtOAc, vysušen (MgSO4), přefiltrován a zakoncentrován. Takto vzniklo 0,62 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 173 °C, jejíž spektra odpovídala požadované kyselině číslo 22.
• · · · • ·
4-hydroxyisothiazol-3-karboxylová kyselina (23).
Tato kyselina byla získána podle postupu znázorněného na schématu 5.
K promíchanému roztoku pevného KOH (88%, 6,98 g, 0,11 mol) v 75 ml EtOH v baňce propláchnuté dusíkem byla přidána kyselina thioloctová (8,36 g, 0,11 mol) propláchnutá 25 ml EtOH. Směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 minut vzazátkované baňce. K tomuto bylo přidáno 0,1 mol surové hromované sloučeniny (čerstvě připravené podle M. Hatanaka a T. Ishimaru, J. Med. Chem., 1973, 16, 798). Baňka byla propláchnuta dusíkem a zazátkována. Směs byla míchána ve vodě o teplotě okolí po dobu 3 hodin a poté byla nalita do 300 ml CH2CI2 a 1000 ml vody. Vodná vrstva byla extrahována čtyřikrát pomocí 200 ml studené vody a saturovaného roztoku soli a sušena. Surová směs byla přefiltrována a zakoncentrována. Vzniklý olej byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím diethyletheru jakožto vymývacího roztoku, čímž vzniklo 13 g světlé žlutého oleje, který při stání tuhnul na gumovitou pevnou látku. Spektrální data odpovídala ethyl-2-acetylamino-4-acetylthio-3oxobutanoátu. i
Krychle míchanému roztoku této sloučeniny (12,95 g) ve 450 ml chloroformu, chlazenému v ledové lázni na teplotu nižší než 5 °C, byl po dobu 45 minut po kapkách přidáván brom (15,8 g, 2 ekvivalenty) v 50 ml chloroformu. Míchání v ledové lázni pokračovalo dalších 45 minut a poté při teplotě okolí po 30 hodin. Pak byla směs promyta 200 ml vody, následovanými dalšími 100 ml vody. Zkombinovaná vodná promytí byla reextrahována pomocí 100 ml chloroformu. Zkombinované chloroformové roztoky byly promyty saturovaným roztokem soli a vysušeny pomocí MgSCfi. Roztok • · « · • · • ······ · · · · · · , · ··’···· k·· · ·· ··· ·· ···· byl přefiltrován a zakoncentrován na surový olej. Tento byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím následného gradientu od petrolether-CH2Cl2 (3:1) kCH2Cl2 za účelem vzniku nejprve 0,79 g ethyl-5-brom-4-hydroxyisothiazol-3-karboxylátu a poté 3,40 g ethyl-4-hydroxyisothiazol-3-karboxylátu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 44 až 47 °C, což je v souladu s MS a 'H-NMR.
K710 mg posledně jmenovaného esteru ve 30 ml THF bylo přidáno 370 mg LÍOH H2O (2,2 ekvivalenty) v 10 ml vody. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, poté byla zchlazena v lednici. Precipitovaná pevná látka byla sebrána pomocí filtrace, čímž vzniklo 710 mg dilithné soli karboxylové kyseliny. Tato sůl byla vložena do 7 ml vody, zchlazena v ledové lázni a pH bylo upraveno na 1 přidáním 2N HC1. Výsledný roztok byl třikrát extrahován pomocí 50 ml EtOAc. Zkombinované extrakty byly promyty 5 ml solanky a vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a filtrát byl umístěn do lednice. Zchlazený roztok byl znovu přefiltrován a filtrát byl zakoncentrován, čímž vzniklo 230 mg bezbarvé pevné látky o teplotě tání 185 až 189 °C, jejíž 'H-NMR a I3CNMR spektra odpovídají požadované sloučenině číslo 23.
3-benzyloxy-l-methylpyrazol-4-karboxylová kyselina (číslo 24) a 5-benzyloxy-lmethylpyrazol-4-karboxylová kyselina (číslo 25).
Ν^θχ/Ph —N J | co2h |
24 | 25 |
Směs ethyl-3-hydroxy-l-methylpyrazol-4-karboxylátu a ethyl-5-hydroxy-lmethylpyrazol-4-karboxylátu (získaná postupem popsaným VY. Wang et al., Zhejiang Gongxueyuan Xuebao, 1994, 2, 67) byla benzylována podle postupu popsaného v S. Zamamoto, et al., japonský patent JP 62 148 482, 1987, a směs byla separována chromatografii na koloně s použitím 3:1 hexanu.EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž byl získán ethyl-3-benzyloxy-l-methylpyrazól-4-karboxylát a ethyl-5-benzyloxyl-methylpyrazol-4-karboxylát, které byly podle 1 H-NMR čisté.
Na ethyl-3-benzyloxy-l-methylpyrazol-4-karboxylát (283 mg, 1,08 mmol) v THF (10 ml), MeOH (2 ml) a vodě (5 ml) bylo působeno L1OH.H2O (91 mg, 2,17 mmol) a byl přes noc míchán. Směs byla rychle zchlazena pomocí koncentrované HC1 (1 ml) a extrahována pomocí EtOAc (2 x 20 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSC>4) a zakoncentrovány, čímž vznikla pevná bílá látka (227 mg) o teplotě tání 169 až 172 °C, jejíž spektra odpovídala 3-benzyloxy-l-methylpyrazol-4-karboxylové kyselině (číslo 24).
Ethyl-5-benzyloxy-l-methylpyrazol-4-karboxylát (755 mg, 2,9 mmol) byl obdobně hydrolysován pomocí LÍOH.H2O (243 mg, 5,8 mmol) v THF (20 ml), MeOH (4 ml) a vodě (10 ml), čímž se získalo 608 mg 5-benzyloxy-l-methyl-4-karboxylové kyseliny (25) ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 117 až 122 °C.
Příprava dalších heteroaromatických karboxylových kyselin
4-hydroxynikotinová kyselina byla připravena podle postupu popsaného vM.
Mittelbach et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Germany) 1985, 318, 481-486. 2-hydroxy6-methylnikotinová kyselina může být připravena podle postupu popsaného v A. Domow, Chem. Ber. 1940, 73, 153 . 4,6-dimethyl-2-hydroxynikotinová kyselina může být připravena podle postupu popsaného v R. Mariella a E. Belcher, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2616. 5-chloro-2-hydroxy-6-methylnikotinová kyselina může být připravena podle postupu popsaného v A. Cale et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2178. 2,5dihydroxynikotinová kyselina může být připravena podle postupu popsaného v P. Nantka-Namirski a A. Rykowski, Chem. Abstr., 1972, 77, 114205. 3hydroxyisonikotinová kyselina byla připravena podle postupu popsaného v J. D. Crum a C. H. Fuchsman, J. Heterocycl. Chem.1966, 3, 252-256. 3-hydroxypyrazin-2karboxylová kyselina může být připravena podle postupu popsaného v A. P. Krapcho et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 2Ί. 5,6-dimethyl-3-hýdroxypyrazin-2-karboxylová kyselina může být připravena hydrolysou odpovídajícího ethyl esteru, jehož syntéza je popsána v S. I. Zavyalov a A. G. Zavozin, Izv. Akad. Nauk SSSR, 1980, (5), 1067-1070. 4-hydroxypyridazin-3-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu popsaného v I. Ichimoto, K. Fujii a C. Tatsumi, Agric. Biol. Chem. 1967, 37, 979. 3,5-dihydroxyl,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu popsaného v E. Falco, E. Pappas a G. Hitchings, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1938. 5-hydroxy-3methylthio-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu • · • · popsaného vR. Barlow a A. Welch, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1258. Hydroxyisothiazol-, hydroxyisoxazol- a hydroxypyrazol-karboxylové kyseliny byly připraveny podle postupu popsaného v T. M. Willson et al., Bioorg. Med. Chem. Letí., 1996, 6, 1043. 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu popsaného v J. M. Ross et al., J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 2861. 3hydroxyisoxazol-4-karboxylová kyselina byla získána podle postupu popsaného v K. Bowden et al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 172. 3-hydroxy-l-fenylpyrazol-4-karboxylát byl získán podle postupu popsaného v A. W. Taylor a R. T. Cook, Tetrahedron, 1987, 43, 607. 3-benzyloxychinolin-2-karboxylová kyselina byla připravena podle postupu popsaného v D. L. Boger a J. H. Chen, J. Org. Chem. 1995, 60, 7369-7371.
Obecná příprava meziproduktů aminů a anilinů
Syntéza cyklických aminů, acyklických aminů a benzylaminů byla provedena redukcí odpovídajících oximů buďto použitím kovových hydridů nebo pomocí rozpouštěcích kovových reakcí, jak je popsáno v R. O. Hutchins a Μ. K. Hutchins v Comprehensive Organic Synthesis·, B. M. Trošt, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vpl 8, p. 65; nebo J. W. Huffman v Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trošt, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol 8, p. 124. Případně mohou být tyto aminy připraveny přímo z potřebných ketonů a aldehydů pomocí Leuckartovy reakce, jak je uvedeno v R. Carlson, T. Lejon, T. Lunstedt a E. LeClouerec, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 1046. Aniliny obecně byly připraveny katalytickou redukcí odpovídajících nitroaromatických sloučenin s použitím Pd na aktivním uhlí nebo sulfidované platiny na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru. Tyto postupy jsou dobře popsány, jako např. v R. L. Augustine, Catalytic Hydrogenation, Marcel Decker, lne., New York, 1965.
Aminy číslo 49, které mají 9-členné dilaktonové kruhové systémy, byly připraveny podle postupů popsaných v M. Shimano, N. Kamei, T. Shibata, K. Inoguchi, N. Itoh, T. Ikari a H. Senda, Tetrahedron, 1998, 54, 12745 nebo modifikací těchto postupů. Takováto modifikace je znázorněna na schématu 6. Zde bylo číslo 26 (z výše uvedené reference) redukováno borohydridem lithným a1 vzniklý primární alkohol byl ochráněn triisopropylsilanem (TIPS), čímž vzniklo číslo 27. Volná hydroxylová skupina čísla 27 zreagovala s l-brom-2-methyl-2-propenem a poté následovala katalytická redukce dvojné vazby, čímž vzniklo číslo 28. Selektivní odstranění /wra-methoxybenzylové • · · · · · * · * ft · · · · (PMB) blokující skupiny následované kondenzací s /V-t-BOC-O-benzyl-Z-serinem dalo vzniknout číslu 29. Odstranění TIPS skupiny následované oxidací vzniklé hydroxylové skupiny dalo vzniknout číslu 30. Tato látka (číslo 30) byla následně konvertována na amin číslo 31 s použitím postupů popsaných ve výše uvedené citaci.
Podobným způsobem jsou syntézy aminodilaktonů číslo 38 znázorněny na schématu 7 a syntézy aminodilaktonů číslo 48, které postrádají funkční skupiny exocyklických esterů, znázorněny na schématu 8.
+ ---i'' 'OH
H,C' 'O«8u
85*
O CH, CH, ZHUγΛοΑ>γδ H,C'^01Bu S·^
ΖΗΝ.
O CH, CH, •AA-V o
H,C OíBu
Z = karbobenzyloxy e
(34%, 2 kroky)
O CH. CH.
ΛΛΧ η,Λοη 1
3«
OH
100*
I V”’»”’
^..jAqA^A-oh
H,C' OtOu °
3C
M DCC, DMAP. CH/%: (b) <CF,COJ^Ph, CH.CMH/): (e> ΟΟ> AcOH. Pyr (d) CF,CO^t (e) aldrithiol-2, Ph3P, benze;n (f) I,0M AgCIO4, CH3CN; (g) (černé), CH3OH
Schéma 7
OH O w·»
O. CHjPh
90*
PhCH,^\> ΗΟΖ CH, b PhCH,· 80*
O
CH, c
71*
O
PhCH,^A0
CH,
OMe
O CH, CH/h BOCNH,γΛθΛ^Λγδ.
L S.
OBn f
95*
BOCNH,
O
Č
OH
OBn /
OH CH/h 2 kroky
d. β 69%
S.h
58*
2steps
O CH, CH/h ΒΟΟΝΚ,,^ΛθΛ/ΛγΟΗ
OBn
100* n CH,
O CH, CH^ j(41%) RHN^X 7 BOCNH,.Λο^Υ* k(100*) ~y 0 ° ° CH/íi
ΌΗ
47R = BOC
48R-H (β) H,. 10* Pd/c. CHjOH, HCt (b) pTsCt Et,N, DMAP, CH,CV (c) H,. 10* Pd/C. BOAc (d) DIBAL-H,
Et2O; (e)l,3-propanthiol, BF3OEt2, CH2CI2 (1) EDCI, DMAP, DMF; (g) (CF3CO2)2IPh, ČH3CN, H2Ó;’(h) CrO3, AcOH, pyr; (i) H2,10% Pd/C, EtOAc; 0) D1AD, PPh3, benzen; (k) CF3CO2H Schéma 8 ··· ···♦·· ·· · ·
Příprava čísla 27 (viz schéma 6).
K roztoku borohydridu lithného (2,0M v THF, 7,5 ml, 15 mmol) v 7,5 ml bezvodého THF bylo přidáno 0,1 ml trimethylborátu. Tato směs byla zchlazena pod dusíkovou atmosférou na -30 °C. K tomuto roztoku byl po kapkách přidán roztok sloučeniny číslo 26 (4,58 g, 10 mmol) v 10 ml THF během doby 10 minut. Roztok byl míchán při -30 °C po dobu 1 hodiny a poté při 0 °C po dobu 5 hodin. Saturovaný roztok chloridu amonného (10 ml) byl přidán po kapkách, směs byla míchána po dobu 10 minut a byly odděleny fáze. Vodná fáze byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 25 ml) a smíchané organické fáze byly promyty saturovanou solankou, vysušeny pomocí sulfátu sodného a odpařeny do sucha. Surový produkt byl podroben chromatografii, čímž vzniklo 2,1 g pevné bílé látky. Vzorek rekrystalizovaný z hexanu-EtOAc poskytl tenké bílé jehličkovité krystalky s teplotou tání 91 až 93 °C. [a]o25 = +31,9° (C = 1,04, CHCI3). Tento diol (2,04 g, 6,22 mmol) byl rozpuštěn ve 4 ml bezvodého DMF a byl přidán imidazol (680 mg, 10 mmol). Roztok byl zchlazen v ledové lázni a poté byl během 2 minut přidán triisopropylchlorsilan (1,39 ml, 6,5 mmol). Směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté byla nalita do ledové vody a extrahována 20% etherem v hexanu (3 x 15 ml). Smíchané organické fáze byly promyty solankou, vysušeny a přefiltrovány přes krátkou zátku silikagelu, který byl promyt 20 ml stejného rozpouštědla. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 2,77 g sloučeniny číslo 27 ve formě světlého viskózního oleje, který byl podle *H-NMR velmi čistý.
Příprava čísla 28 (viz schéma 6)
Hydrid sodný (60% olejová disperze,. 400 mg, 10 mmol) byl naplněn do 50ml baňky a třikrát promyt hexanem. Byl přidán DMF (15 ml) a suspenze byla míchána, přičemž byla během 15 minut po kapkách přidávána sloučenina číslo 27 (2,53 g, 5,19 mmol) v 5 ml bezvodého DMF. Reakce byla míchána po dobu 15 minut a poté ochlazena pod 10 °C, během 5 minut byl přidán l-brom-2-methyl-2-propen (1 ml, 10 mmol) a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi hexanem/ledově vychlazeným roztokem dhloridu amonného, poté bylo se směsí nakládáno jako při přípravě čísla 27 a surový produkt byl podroben chromatografii, čímž vzniklo 2,20 g bezbarvého oleje, který byl podle 'H-NMR a analysy částic čistý. Tato látka (2,38 g, 4,4 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml EtOAc ve lOOml Mortonově • · · ·
baňce pod dusíkovou atmosférou. Bylo přidáno 150 mg 5% Pt na uhlí a směs byla pod vodíkovou atmosférou míchána po dobu 20 minut. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 2,35 g čísla 28 ve formě bezbarvého oleje, který byl podle !H-NMR čistý.
Příprava čísla 29 (viz schéma 6)
Do 50ml baňky vybavené magnetickým míchadlem byl umístěn roztok etheru číslo 28 (2,0 g, 3,68 mmol) ve 40 ml CH2CI2 a 2 ml vody. Toto bylo mícháno pod dusíkovou atmosférou a chlazeno v ledové lázni při <10 °C, když byl v jedné dávce přidán 2,3dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (DDQ) (920 mg, 4,05 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Zlatavá suspenze byla odfiltrována vakuovým filtrem, filtrát byl promyt 2krát 10 ml CH2C12 a filtráty byly extrahovány 0,2N NaOH (2 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena a zakoncentrována, čímž vznikl bledý olej, který byl chromatograficky purifikován za účelem vzniku 1,53 g bezbarvého oleje, který byl podle analysy částic čistý. Tento olej byl rozpuštěn ve 25 ml CH2C12 a míchán v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou, zatímco byly postupně přidány DMAP (854 mg, 7 mmol), EDCI (1,34 g, 7 mmol) a N-tBOC-O-benzyl-Z-serin (2.07 g, 7 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté byla nalita do rychle míchané směsi 50 ml ledově vychlazené 0,5N HC1 a 20 ml CH2C12 a míchána po dobu 10 minut. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována 1 x 10 ml CH2C12; poté byly smíchané organické fáze vysušeny a zakoncentrovány, čímž vznikl bledý olej. Ten byl podroben chromatografii, čímž vzniklo 2,30 g čísla 29 ve formě téměř bezbarvého těžkého oleje.
Podle TLC (chromtografie na tenké vrstvě) a *H-NMR byl poměrně čistý.
i
Příprava čísla 30 (viz schéma 6)
Silylether číslo 29 byl rozpuštěn v 7 ml bezvodého pyridinu a ochlazen v ledové lázni. Během 1 minuty byl přidán komplex HF-pyridin (4,5 ml) a roztok byl míchán po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, poté byl zahříván na 50 °C po dobu 4,5 hodiny, kdy byla konverze zastavena. Směs byla nalita do ledově ochlazené vody a extrahována 3 x 50 ml etheru. Smíchané organické fáze byly promyty vodou, 1N HC1, poté vysušeny a zakoncentrovány tak, aby vznikl olej. Ten byl podroben chromatografii, čímž vzniklo • · • « • ·
1,23 g požadovaného alkoholu ve formě viskózního oleje stejně jako 365 mg znovuzískaného čísla 29. Alkohol (1,14 g, 2,10 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml DMF a byl přidán pyridinium dichroman (3,76 g, 10 mmol). Po 21 hodinách byla směs nalita do ledově vychlazené vody, byla přidávána 1N HC1, dokud pH nepokleslo pod 3 a poté byl přidáván pevný bisulfit sodný, dokud nebyla odstraněna oranžová barva. Vodná fáze byla extrahována etherem (3 x 50 ml). Organické fáze byly smíchány, promyty, vysušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány. Zbytek byl podroben chromatografíi, čímž vzniklo 811 mg viskózního oleje, který byl dostatečně čistý pro další kroky. Kyselina byla rozpuštěna ve 30 ml EtOAc a bylo přidáno 200 mg Pearlmanova katalyzátoru. Řídká suspenze byla třepána při 50 psi (344 737,85 Pa) tlaku vodíku po dobu 4 hodin, bylo přidáno 300 mg čerstvého katalyzátoru a třepání pokračovalo po další 2 hodiny. Poté proběhla filtrace a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo číslo 30 ve formě viskózní pryskyřice, která byla dostatečně čistá pro další použití.
Threoninedithiane číslo 33 (viz schéma 7)
Pentyldithian číslo 32 (Hirai, Heterocyles 1990, 30(2, Spec. Issue), 1101) (200 mg,
0,97 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml CH2C12 při teplotě místnosti. Byl přidán N-(Z)-O-tButyl-(£)-threonine (900 mg, 2,91 mmol) a následně DMAP (36 mg, 0,29 mmol). Ktéto směsi byl po kapkách přidán roztok dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1M vCH2Cl2, 2,9 ml, 2,9 mmol) a následně byl roztok míchán přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla naředěna 50 ml etheru (Et2O), filtrována a zakoncentrována. Výsledný zbytek byl nanesen na malou (4) silikagelovou prokapávací kolonu a vymýván 4:1 hexanem/EtOAc. Roztok vymytý ze silikagelové kolony byl dále purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 4:1 hexanu/EtOAc jakožto vymývacího roztoku. Frakce obsahující produkt byly odpářeny a drženy pod vysokým vakuem (45 °C @ 0,1 torr = 13,332 Pa) do dosažení konstantní váhy, čímž bylo získáno 500 mg téměř bezbarvého těžkého oleje identifikovaného jako dithian číslo 33 (TLC Rf = 0,32, ^-NMR).
f
Threoninkarboxylová kyselina číslo 35 (viz schéma 7)
Threonindithian číslo 33 (500 mg, 1,01 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml 9:1
CFECN/EbO směsi při teplotě místnosti. Byl přidán [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (650 mg, 1,50 mmol) a reakce byla po dobu 10 minut míchána. Byl přidán saturovaný NaHCCb (20 ml) a roztok byl extrahován pomocí Et2O (3 x 20 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgŠO4, přefiltrována a zakoncentrována. Aldehyd číslo 34 byl dostatečně čistý (TLC, GC/MS - plynová chromatografie/hmotnostní spektroskopie) pro přímé použití v další reakci. Surový aldehyd byl vložen do 15 ml (4,95 mmol) CrC>3 činidla (vyrobeného z 1 g C1O3, 30 ml CH3CO2H a 1 ml pyridinu) a míchán přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl naředěn 30 ml studené vody a extrahován pomocí Et2O (3 x 30 ml). Organická vrstva byla promyta 30 ml solanky, vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 2:1 heptanu/EtOAc obsahujícího 2% CH3CO2H jakožto vymývacího roztoku. Karboxylová kyselina číslo 35 (120 mg) byla podle TLC a !HNMR poměrně čistá.
Threoninhydroxykarboxylová kyselina číslo 36 (viz schéma 7)
Threoninkarboxylová kyselina číslo 35 (137 mg, 0,325 mmol) byla po dobu 10 minut míchána ve 3 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla zakoncentrována na rotačním odpařovači. Zbytek byl přes noc vysušen pod vysokým vakuem (0,05 mm = 0,490 Pa). Hydroxykyselina číslo 36 (119 mg) byla použita přímo v dalším kroku.
JV-Cbz-threoninbislakton číslo 37 (viz schéma 7)
Threoninhydroxykarboxylová kyselina číslo 36 (119 mg, 0,324 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml benzenu a byl přidán Aldrithiol™-2 (85 mg, 0,39 mmol) následovaný trifenylfosfinem (0,39 mmol, 101 mg) a reakce byla přes noc míchána. Surový thioester byl naředěn 15 ml CH3CN. Do oddělené baňky vybavené zpětným chladičem bylo umístěno 1,2 ml (1,16 mmol) l,0M AgClO4 roztoku ýtoluenu a následně 32 ml CH3CN. Tento roztok byl zahřát na refluxní rychlost 5 až 10 kapek za vteřinu (olejová lázeň —160 °C). Roztok thioesteru byl pak přidáván do zpětného chladiče po kapkách přes přidávací nálevku na vrcholu chladiče po dobu 2 hodin. Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dalších 30 minut, zchfazena a zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn pomocí 10 ml 0,5M KCN a extrahován pomocí benzenu (3 x 20 ml). Benzenové vrstvy byly smíchány, promyty 20 ml vody, vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl vložen do 10 ml 2:1 pentanu/Et2O a « · • · ··· · · · · · · · · • ······ · « · · · · · • · · · i · · · · ···· · ·· ··· ·· ···· přefiltrován. Pevné látky byly promyty 2:1 pentanem/Et2O a smíchané organické roztoky byly zakoncentrovány. Radiální chromatografie (2:1 pentan/Et2O jakožto vymývací roztok) poskytla 34 mg bislaktonu číslo 37, který byl podle TLC (Rf = 0,22) a *H-NMR poměrně čistý.
3-amin-4,7,9-trimethylbislakton (číslo 38) (viz schéma 7)
A-Cbz-threoninbislakton číslo 37 (34 mg, 0,097 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml methanolu v 500ml Parr lahvi a proplachován dusíkem. K tomuto roztoku bylo přidáno 10 mg Pd (černého) a směs byla třepána při tlaku vodíku 45 psi (310 264,06 Pa) po dobu 1 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl volný amin číslo 38 (20 mg, 100%). Tento amin byl dostatečně čistý (*H-NMR) a byl jako takový použit bez další purifikace.
3-benzyl-4-hydroxy-5-methylbutyrolakton (číslo 40) (viz schéma 8)
Pentanová kyselina číslo 39 (Shimano et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4363) (1,8 g, 5,23 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml methanolu v 500ml Parr lahvi a propláchnuta dusíkem. K tomuto roztoku bylo přidáno 150 mg 10% Pd na uhlíku následováno 6 kapkami koncentrované HC1. Směs byla třepána při tlaku vodíku 50 psi (344 737,85 Pa) po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován přes diatomovou zeminu a roztok byl zakoncentrován. Zbytek byl vložen do 30 ml CH2C12 a byl promyt vodou (1 x 10 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. *H-NMR a GC/MS prokázaly očekávaný butyrolakton číslo 40 a 4-methylanizol v objemovém poměru 4:1. Tato látka (60% čistota podle GC) byla přímo použita v další reakci.
3-benzyl-5-methylbutenolid číslo 41 (viz schéma 8) *
3-benzyl-4-hydroxy-5-methylbutyrolakton číslo 40 (60% čistota, 1,7 g, 8,25 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml CH2C12 a zchlazen na 0 °C. Roztok byl míchán za následného přidání triethylaminu (2,3 ml, 16,5 mmol), DMAP (500 mg, 4,13 mmol) a ptoluensulfonylchloridu (9,0 mmol, 1,7 g). Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 30 hodin. Reakce byla naředěna 50 ml Et2O a promyta 5% NaHCCh (25 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 2:1 pentan/Et2O jakožto » « ♦ · · · • · ·
- ( / I • · · vymývacího roztoku, čímž vzniklo 677 mg butenolidu číslo 41 (podle GC a 1 H-NMR čistota > 95%).
Czs-3-benzyl-5-methylbutyrolakton číslo 42 (viz schéma 8)
3-benzyl-5-methylbutenolid číslo 41 (677 mg, 3,60 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml
EtOAc v 500ml Parr lahvi a propláchnut dusíkem. K tomuto roztoku bylo přidáno 300 mg 10% Pd/C a směs byla třepána při tlaku vodíku 45 psi (310 264,06 Pa) přes poc. Katalyzátor byl přefiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 2:1 pentanu/Et2O jakožto vymývacího roztoku, čímž vzniklo 484 mg bezbarvého oleje (71% výtěžek čisté látky podle údajů ‘H-NMR v CDC13 a podle GC).
2-benzylpentyIdithian číslo 43 (viz schéma 8) cz.y-3-benzyl-5-methylbutyrolakton číslo 42 (550 mg, 2,89 mmol) byl rozpuštěn v ml Et2O a zchlazen na -78 °C. Po kapkách byl přidán hydrid diisobutylhlinitý (l,0M v hexanu, 3,47 mmol, 3,5 ml) a roztok byl míchán při -78 °C po dobu 2 hodin. Během 15 minut byl přidáván methanol (3,3 ml) a reakce byla míchána při -78 °C po dalších 30 minut. Byl přidán tartarát sodno-draselný (1,65 g v 5 ml vody), reakce se nechala zahřát na teplotu místnosti a míchat přes noc. Vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována Et2O (2 x 10 ml). Smíchané etherové vrstvy byly promyty saturovaným NaHCO3 a solankou (1 x 10 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSCL, přefiltrován a zakoncentrován. Surový laktol (555 mg) byl rozpuštěn v 5 ml CH2C12 a zchlazen na 0 °C. Byl přidán 1,3-propandithiol (3,46 mmol, 0,35 ml) a následně 0,37 ml (2,89 mmol) diethyletherát trifluoridu boritého. Reakce se nechala zahřát na teplotu místnosti a přes noc míchat. Byl přidán saturovaný NaHCO3 (20 ml) a síněs byla po dobu 1 hodiny míchána. Vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 (2x10 ml), vysušena pomocí MgSC>4, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 3:1 hexan/EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vzniklo 560 mg žlutého oleje (6Ó% výtěžek čisté látky podle údajů *HNMR a GC), který byl identifikován jako dithian číslo 43.
Serindithian číslo 44 (viz schéma 8)
2-benzylpentyldithian číslo 43 (560 mg, 1,99 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml Í)MF a zchlazen na 0 °C. Byl přidán DMAP (0,29 mmol, 36 mg) a poté EDCI (0,57 g, 2,98 mmol). Byl přidán ;V-t-BOC-(9-benzyl-(£)-serin (760 mg, 2,58 mmol) a poté byl roztok zahřát na teplotu místnosti a nechal se přes noc míchat. Reakce byla nalita do rychle míchané směsi 10 ml ledově zchlazené 0,5N HC1 a 20 ml 20% ether/hexanu a míchána po dobu 10 minut. Vrstvy byly separovány a vodní vrstva byla extrahována 20% ether/hexanem (1x10 ml). Smíchané organické vrstvy byly promyty 0,5N HC1 (20 ml) a solankou (2 x 20 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Výsledný zbytek byl držen pod vysokým vakuem (45 °C @ 0,1 torr = 13,332 Pa) do dosažení konstantní váhy, čímž vzniklo 1,06 g téměř bezbarvého těžkého oleje identifikovaného jako dithian číslo 44 (TLC Rf = 0,3, 3:1 hexan/EtOAc).
V-t-BOC-O-benzylserinkarboxylová kyselina číslo 45 (viz schéma 8)
Serindithian číslo 44 (1,06 g, 1,90 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml 9:1 CH3CN/H2O směsi při teplotě místnosti. Byl přidán [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (1,2 g, 2,82 mmol) a reakce byla míchána po dobu 10 minut. Byl přidán saturovaný NaHCCF (40 ml) a roztok byl extrahován pomocí Et2O (3 x 40 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována. Aldehyd byl dostatečně čistý (TLC,
GC/MS, 1 H-NMR) pro přímé použití v další reakci. Surový aldehyd byl vložen do 30 ml (9,70 mmol) QO3 činidla (připraveného z 1 g C1O3, 30 ml CH3CO2H a 1 ml pyridinu) a míchán přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl naředěn 60 ml studené vody a extrahován pomocí Et2O (3 x 60 ml). Organická vrstva byla promyta 2 x 60 ml solanky, vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl vložen do 100 ml 2:1 heptan/EtOAc a odpařen. Zbytek byť přečištěn pomocí radiální chromatografie s použitím 1,5:1 heptan/EtOAc obsahujícího 2% CH3CO2H jakožto vymývacího roztoku. Karboxylová kyselina (536 mg) byla poměrně čistá podle TLC a 1 H-NMR se dvěma t-BOC rotamery evidentními v CDCI3, ale ne v acetonu-dó.
A-t-BOC-serinbislakton číslo 47 (viz schéma 8)
7V-t-BOC-č?-benzylserinkarboxylová kyselina číslo 45 (536 mg, l,ll mmol) byl rozpuštěn v 15 ml EtOAc v 500ml Parr lahvi a propláchnut dusíkem. K tomuto roztoku
914i *
• » • 444 « ·
I »··
4 - 4 4
4 ! 4
4 9 99 bylo přidáno 390 mg 10% Pd/C a směs byla třepána při tlaku vodíku 50 psi (344 737,85 Pa) po dobu 17 hodin. Katalyzátor byl přefiltrován přes diatomovou zeminu a rozpuštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla hydroxykyselina' číslo 46 (440 mg). Surová hydroxykyselina číslo 46 byla rozpuštěna ve 23 ml benzenu a byl přidán trifenylfosfin (0,34 g, 1,28 mmol) při teplotě místnosti. Po kapkách byl přidán diisopropylazodikarboxylát (DIAD, 0,25 ml, 1,28 mmol) a reakce byla přes noc míchána za teploty místnosti. Roztok byl zakoncentrován a výsledný zbytek byl nanesen na malou (4) prokapávací kolonu a vymyt pomocí 2:1 hexan/EtOAc. Roztok vymytý ze silikagelové kolony byl dále purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 2:1 pentan/ether jakožto vymývacího roztoku. Frakce obsahující produkt byly odpařeny, čímž vzniklo 132 mg žlutého oleje identifikovaného jako TV-t-BOC-serinbislakton číslo 47 (TLC Rf = 0,32, poměrně čistý podle *H-NMR).
3-amin-7-benzyl-9-methylbislakton číslo 48 (viz schéma 8)
TV-t-BOC-serinbislakton číslo 47 (132 mg, 0,35 mmol) byl míchán po dobu 30 minut ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a reakce byla zakoncentrována na rotačním odpařovači. Zbytek byl vysušen při vysokém vakuu (0,05 mm = 0,490 Pa) přes noc. Aminová sůl kyseliny trifluoroctové aminu číslo 48 (0,35 mmol) byla podle *H-NMR poměrně čistá a bez další purifikace byla použita.
-(3 -chlorfenoxy)anilin
í
K promíchanému roztoku Z-butoxidu draselného (12,3 g) vDMSO (100 ml) byl v jedné dávce přidán 3-chlorfenol (12,86 g). Výsledný roztok byl míchán po dobu 5 minut při teplotě místnosti a poté byl v jedné dávce přidán 3-fluomitrobenzen (12,70 g). Výsledná tmavá směs byla zahřívána na 120 °C po dobu 12 hodin, zchlazena na teplotu místnosti a poté nalita do vody (700 ml). Výsledná směs byla extrahována pomocí etheru (2 x 200 ml). Organická frakce byla promyta 2N NaOH (100 ml) a poté vodou (100 ml). Po vysušení (MgSO4) bylo odpařeno rozpouštědlo a výsledný tmavý olej byl «4« 9 · ·*4 4 ·» ·· • · · * : b · 4 · ««· 4 4 4 4 4 «« «
444444« k -· · · · 4 « » 4 4 ''··*»4·« 4 »· ·«· 4« 4444 destilován, Čímž vznikl 3-(3-chlorfenoxy)nitrobenzen ve formě žlutého oleje s teplotou varu 135 až 140 °C při 0,05 mm (0,490 Pa, konvenční milimetr vodního sloupce).
Směs 3-(3-chlorfenoxy)nitrobenzenu (14 g) a 5% Pt na sulfidovaném uhlíku (1,25 g) v EtOAc (150 ml) byl vložen do vodíkové atmosféry (počáteční tlak = 50 psi, 344 737,85 Pa) na Panovu třepačku. Po 4 hodinách byla směs pečlivě odplyněna (vodík byl nahrazen dusíkem), vysušena (MgSO4) a přefiltrována (#50 Whatman papír). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl světle žlutý olej (12 g), který měl podle GC 96% čistotu. 'H-NMR (CDCb) a GC/MS (m/e = 219,221) byly v souladu s 3-(3chlorfenoxy)anilinem.
-(4-trifluormethylfenoxy)anilin
K promíchanému roztoku hydroxyanilinu (6,55 g) a 4-fluorbenzotrifluoridu (9,85 g) v DMSO (50 ml) byl v jedné dávce přidán /erc-butoxid draselný (7,86 g). Výsledný tmavý roztok byl zahříván po dobu 4 hodin při 95 °C, zchlazen na teplotu místnosti a poté nalit do vody (600 ml). Směs byla extrahována pomocí etheru (3 x 125 ml). Organická fáze byla promyta 2N hydroxidem sodným (2 x 75 ml) a vodou (100 ml), vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl tmavý olej. Tento olej byl destilován, čímž vznikl požadovaný anilin ve formě bezbarvého oleje (8,7 g) s teplotou varu 110 až 112 °C při 0,15 mm (= 1,471 Pa).
4-(4-trifluormethylfenylthio)anilin
K promíchanému roztoku 4-fluorbenzotrifluoridu (9,85 g) a 4-aminothiofenolu (7,51 g) v DMSO (60 ml) zchlazenému v ledové lázni byl přidán v jedné dávce tercbutoxid draselný (6,73 g). Výsledná směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut, poté přes noc při 60 °C. Po zchlazení byla směs nalita do vody (600 ml) a výsledná směs byla extrahována pomocí etheru (2 x 200 ml). Organická fáze byla promyta 2N hydroxidem * * »44 · • * · · • 4 4 4 4 4 4 • »4
4·4· · • 4 «· e · · · 4
4444 » «. >
* - * 4 4 · 4 • 9 4 · * *♦> ·4 ·« 4 4 sodným (50 ml) a poté vodou (50 ml). Po vysušení (MgSO4) bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž vznikla hnědá pevná látka. Rekrystalizace z hexanu poskytla požadovaný anilin ve formě žluté pevné látky s teplotou tání’ 97 až 99 °C.
4-(3 -trifluormethylbenzyl)anilin
Grignardovo činidlo bylo připraveno přidáním roztoku 4-brom-N,N-bis(trimethylsilyl)anilinu (9,48 g) v bezvodém THF (75 ml) k promíchané směsi špon hořčíku (1,09 g) v bezvodém THF (10 ml). Druhý roztok katalyzátoru, Li2CuCl4 (0,33 g), byl připraven přidáním CuCl2 (0,20 g) a LiCl (0,13 g) k bezvodému THF (25 ml) a mícháním, dokud nevznikl homogenní roztok. Tento roztok katalyzátoru byl přidán k roztoku 3-trifluormethylbenzyl bromidu (7,17 g) v bezvodém THF (75 ml). Oranžovo-červený roztok byl zchlazen v ledové lázni (N2 atmosféra) a do něj byl přes kanylu rychle přenesen výše zmíněný Grignardův roztok (předtím zchlazený v ledové lázni). Po 15 minutách míchání při 0 °C byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla rychle zchlazena přidáním saturovaného roztoku NEUČÍ (25 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena (MgSCU) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl tmavý olej (11 g). K tomuto oleji byla přidána 4N Hel (50 ml) a výsledná směs byla po 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla změněna na zásaditou opatrným přidáním pevného uhličitanu sodného, poté extrahována pomocí etheru (3 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSCU) a rozpouštědlo odpařeno. Byl přidán EtOAc (100 ml) a z roztoku byl dekantovány nerozpustné látky. Rozpouštědlo bylo znovu odpařeno a zbytek byl podroben cbromatografii (silikagel, 3:1 hexan/EtOAc). Roztok po druhém promytí (druhý eluát) byl sbírán ve formě oranžového oleje, který rychle tmavl. NMR (CDCI3) a GC/MS (m/e = 251) odpovídaly požadované sloučenině. Tento materiál byl přeměněn na sůl HC1, čímž vznikla hnědá pevná látka. 1
4-(3-trifluormethylbenzoyl)anilin
Promíchaný roztok 4-brom-N,N-bis-(trimethylsilyl)anilínu (9,24 g) vbezvodém THF (100 ml) byl zchlazen na -78 °C pod argonovou atmosférou. K tomuto byl pomalu přidán 2,5M roztok «-butyllithia v hexanu (12 ml). Když bylo přidávání ukončeno, byla reakční směs míchána při -78 °C po dobu 10 minut a pak byl po kapkách přidán roztok N-methyl-N-methoxy-3-trifluormethylbenzamidu (6,8 g) vbezvodém THF (25 ml). Když bylo přidávání ukončeno byla směs míchána při -78 °C po dobu 1 hodiny, poté byla odstraněna chladicí lázeň a reakce se nechala zahřát na 10 °C. Reakce byla rychle zchlazena přidáním saturovaného roztoku NH4CI (50 ml) a pak vody (10 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla žlutá tekutina (12 g). Ta byla vložena do etheru (100 ml) a byla přidána 4N HCI (100 ml). Výsledná směs byla po dobu 30 minut míchána při teplotě místnosti, promyta několika dávkami etheru a poté opatrně přidána k míchanému saturovanému roztoku NaHCO3 (100 ml). Výsledná směs byla extrahována pomocí etheru (2 x 100 ml), organická fáze vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla žlutobílá pevná látka (5,7 g). Rekrystalizace z methanolu/Vody poskytla bílou pevnou látku s teplotou tání 130 až 131 °C. Spektrální data odpovídala požadované sloučenině.
Ethyl-2-amin-5-(4-trifluormethylfenoxy)benzoát
K mechanicky promíchanému roztoku Z-butoxidu draselného (15,71 g) vDMSO (75 ml) byla přidána v jedné dávce kyselina 5-hydroxyanthranilová (10,2 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 10 minut, poté byl přidán 4-fluorbenzotrifluorid (11,16 g) a výsledná’směs byla míchána a zahřívána na 75 až 80 °C přes noc. Po zchlazení byla směs nalita do vody (600 ml) a pH bylo upraveno na přibližně 2,5. Výsledná pevná látka byla přefiltrována, promyta několika dávkami vody, poté rekrystalizována z methanolu/vody (aktivní vody), čímž vznikla pevná látka (13,5 g) s teplotou tání 165 až 167 °C. Tato pevná látka byla vložena dobezvodého ethanolu (250 ml) a byla opatrně přidána koncentrovaná kyselina sírová. Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, kdy se odpařila většina ethanolu. Zbytek byl opatrně přidán k ledové vodě (600 ml), výsledná směs byla převedena na zásaditou pomalým přidáním 50% roztoku NaOH a poté byla extrahována pomocí etheru (2 x 150 ml). Organická fáze byla promyta vodou (100 ml) a poté saturovaným roztokem NaCl (50 ml). Po vysušení (MgSO4) bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž vznikl žlutý olej s čistotou přibližně 98% podle GC. GC/MS ukázala na výchozí ion m/e = 325, což odpovídalo požadované sloučenině.
2-aminobenzonorboman
K promíchanému roztoku benzonorbomenu (2,84 g) vbezvodém THF (8 ml) zchlazenému na 0 °C pod argonovou atmosférou byl rychle přidán 1M roztok boranu v THF (6,7 ml). Roztok byl míchán při 0 °C po dobu 10 minut a poté při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Reakční směs. byla opět zchlazena na 0 °C a v jedné dávce byla přidána kyselina hydroxylamin-O-sulfonová. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Byly přidány IN HCI (25 ml) a ether (20 ml) a míchání pokračovalo po dobu 10 minut. Fáze byly odděleny a organická fáze vyhozena. Vodná fáze byla převedena na zásaditou opatrným přidáním 50% NaOH roztoku, poté extrahována pomocí etheru (3 x 30 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla žlutá tekutina (1,35 g), která měla podle GC 98% čistotu. NMR (CDCI3) a GC/M*S (m/e = 159) odpovídaly požadované sloučenině.
• *
• · · · • · · / · • · ·
O 49 50 | _ XOH 51 |
Xw· — 53 | í 52 |
Schéma 9 |
Příprava směsi (3-trifluormethylbenzyloxymethyl)norbonylaminů číslo 53
Příprava této směsi je znázorněna na schématu 9. Směs exo- a endónorbomenkarboxylových kyselin číslo 49 (poměr —1:4) (7,0 g), 2-jodpropanu (12,8 g) a uhličitanu draselného (10,4 g) v DMSO (40 ml) byla míchána a zahřívána na 55 °C přes noc. Po ochlazení byla směs naředěna vodou (125 ml) a poté extrahována pentanem. Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl bezbarvý olej (8,2 g). Tento olej byl přidán k roztoku 2-propoxidu sodného (3,6 g) v 2propanolu (100 ml) a výsledná směs byla vařena poid zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po odstranění 2-propanolu, naředění vodou (200 ml) a pentanové extrakci vznikl norbomenisopropylester číslo 50 ve poměru exo-/endo-izomerů ve směsi 52:48. Tato směs byla rozdělena na čisté izomery pomocí chromatografie (silikagel, 95:5 hexan/EtOAc). Exo-izomer sloučeniny číslo, 50 (4,0 g) byl rozpuštěn v etheru (50 ml), zchlazen na 0 °C a pomalu byl přidán 1M roztok hydridu lithno-hlinitého v etheru (14 ml). Když bylo přidávání ukončeno byla směs vařena pod žpětným vařičem po dobu 1 hodiny. Po vychladnutí byla směs rychle zchlazena postupným přidáním vody (0,53 ml), 15% NaOH roztoku (0,53 ml) a poté vody (1,59 ml). Výsledná směs byla vysušena (MgSCU), přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl exo-alkohol číslo 51 (2,7 g) ve formě bezbarvé tekutiny. GC/MS (m/e - 124) odpovídalo přiřazené struktuře.
K promíchané směsi hydridu draselného (1,0 g) vbezvodém THF (25 ml) byl opatrně přidán roztok číslo 51 (2,7 g) v bezvodém THF (10 ml). Když bylo přidávání ukončeno, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, poté byl v jedné • · · · dávce přidán 3-trifluormethylbenzylbromid (5,98 g) (exotermní reakce). Reakce byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, zchlazena a poté nalita do vody (150 ml). Po etherové extrakci (2 x 75 ml), vysušení (MgSCU) a odpaření rozpouštědla vznikl žlutý olej, který byl přečištěn pomocí chromatografie (silikagel, 97:3 hexan/aceton), čímž vznikla čistá sloučenina číslo 52 ve formě bezbarvého oleje (5,2 g). NMR (CDCI3) a GC/MS (m/e = 282) byly v souladu se strukturou sloučeniny číslo 52.
Konverze sloučeniny číslo 52 to diastereomemí směs aminů číslo 53 byla uskutečněna podle dříve popsané procedury s použitím boranu/hydroxylamin-Osulfonové kyseliny (20% výtěžek).
-(3 -pyridyl)-1 -propanamin
Tento amin byl získán konverzí 3-(3-pyridyl)-l-propanolu na odpovídající chlorid podle procedury popsané v B. Jursic et al., Synthesis, 1988,53,4650.
3-[[5-(trifluormethyl]-2-pyridyl]oxyj-l-propanamin
2-fluoro-5-trifluormethylpyridin (1,831 g, 11 mmol) byl rozpuštěn vbezvodém THF (15 ml) za míchání pod dusíkovou atmosférou a zchlazen na 0 °C v ledové lázni. K tomuto byl po dobu 30 minut po kapkách přidáván roztok 3-amin-l-propanolu (0,76 ml, 10 mmol) v bezvodém THF (15 ml) a 1M terc-butoxiti draselný v THF (10 ml, 10 mmol). Žlutý roztok se nechal přes noc míchat a postupně zahřát na teplotu místnosti v ledové lázni. Reakční směs byla nalita do vody (75 ml) a extrahována pomocí etheru (2 x 50 ml). Organická fáze byla promyta solankou (50 ml), vysušena (MgSO,}), přefiltrována a odpařena pod vakuem na žlutou* kapalinu, která byla podle NMR a MS skoro čistá a byla použita bez další purifikace.
• · • <· · · • i · · • · · · · (+)-trans-1 -hydroxy-2-aminocyklopentan hydrobromid
OH
HBr.H2N
Na (±)-Zrfl«s-l-benzyloxy-2-aminocyklopentan hydrobromid (8,2 g, 42,8 mmol) bylo působeno 40% HBr (60 ml). Po míchání po dobu 3 dní, byl roztok zakoncentrován in vacuo, čímž vzniklo 7,09 g (91%) hydrobromidové soli ve formě oranžové pevné látky, která byla podle *H-NMR (DMSO-d6) čistá.
Tento amin byl připraven podle postupu popsaného ve světovém patentu WO 9 927
10-amin-encto-2,5-methanbicyklo[4.4.0]dec-3-en (číslo 56)
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 10.
Chlorid hlinitý (700 mg, 5,2 mmol) byl přidán k roztoku 2-cyklohexen-l-on (2,0 g, 20,8 mmol) v toluenu (200 ml). Po 40 minutách byl přidán čerstvě nadestilovaný cyklopentadien (13,7 g, 208 mmol) a směs byla zahřáta ná 100 °C na 2 hodiny. Po ochlazení byla směs naředěna Et2O (300 ml) a promyta saturovaným NaHCCh (2 x 150 ml) a solankou (100 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí techniky flash chromatografie s použitím 50:1 hexanů:Et2O jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl endo- (1,74 g) a exo- (943 mg) izomer 2,5-methanbicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on (číslo 54), který byl podle ’Η-NMR a GC/MS čistý.
Acetát sodný (1,79 g, 21,8 mmol) byl po Částech přidán k roztoku endo-2,5methanbicyklo[4,4.0]dec-3-en-10-onu (číslo 54) (1,61 g, 9,9 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (758 mg, 10,9 mmol) v methanolu (33 ml) a přes noc míchán při teplotě místnosti. Reakce byla rychle zchlazena pomocí H2O a extrahována pomocí etheru (2 x 50 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl e«í/o-2,5-methanbicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on oxim (číslo 55) ve formě kašovitého zbytku čistého podle údajů ’Η-NMR a GC/MS.
enJo-2,5-methanbicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on oxim (číslo 55) (500 mg, 2,79 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (25 ml) a bylo přidáno 10% Pd/C (50 mg). Po 3 hodinách pod H2 (40 psi = 275 790,28 Pa) byla suspenze přefiltrována přes Celíte® a zakoncentrována. Výsledný zbytek byl rozpuštěn vEtOH (25 ml) a nabit pomocí Raney-Ni® (1,0 g). Suspenze byla saturována pomocí NH3 a stlačena pomocí H2 (45 psi = 310 264,06 Pa). Po 6 hodinách byla suspenze přefiltrována přes Celíte®, naředěna EtOAc (100 ml) a promyta saturovaným NaHCO3 (100 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. *H-NMR a GC/MS prokázaly požadovaný amin číslo 56 ve formě 2:1 směsi diastereomerů (418 mg).
10-amin-4-(4’-methylpent-3 ’-enyl)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en (číslo 59)
Při přípravě této sloučeniny se postupovalo podle schématu 11. Chlorid hlinitý (700 mg, 5,2 mmol) byl přidán k roztoku 2-cyklohexen-l-onu (2(0 g, 20,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 40 minutách byl přidán myrcen (17 g, 125 mmol) a směs byla zahřívána po dobu 2 hodin na 100 °C. Po zchlazení byla směs naředěna Et2O (300 ml) a promyta saturovaným NaHCCb (2 x 150 ml) a solankou (100 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 50:1 hexan:Et2O jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl 4-(4‘-methylpent-3‘-enyl)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10on (číslo 57) (2,55 g), který byl podle 'H-NMR a GC/MS čistý.
» · · ·
Acetát sodný (1,73 g, 21 mmol) byl po částech přidán k roztoku 4-(4‘-methylpent3‘-enyl)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (číslo 57) (2,23 g, 9,6 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (733 mg, 10,5 mmol) v methanolu (32 ml) a přes noc míchán při teplotě místnosti. Reakce byla rychle zchlazena pomocí H2O a extrahována etherem (2 x 50 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. Takto vznikl 4-(4‘-methylpent-3‘-enyl)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on oxim (číslo 58) ve formě kašovitého zbytku, čistého podle ’Η-NMR a GC/MS.
4-(4‘-methylpent-3‘-enyl)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on oxim (ěíslo 58) byl rozpuštěn v EtOH (25 ml) a nabit pomocí Raney®-Ni (1,0 g). Suspenze byla saturována NH3 a stlačena pomocí H2 (45 psi = 310 264,06 Pa). Po 6 hodinách byla suspenze přefiltrována přes Celíte®, naředěna EtOAc (100 ml) a promyta saturovaným NaHCO3 (100 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. ’Η-NMR A GC/MS indikovaly čistý požadovaný amin (550 mg).
2-amin-7-furyl-3-methyl-4-chromanon hydrochlorid (číslo 63)
Tato aminová hydrochloridová sůl byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 12. 7-trifluormethansulfonát-3-methyl-4-chromanon (3,0 g, 9,7 mmol) (připravený podle postupu popsaného v K. Koch a M. S. Bi^gers, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216) byl přidán k roztoku 2-(tributylstannyl)furanu (3,79 g, 10,6 mmol), Pd(PPh3)4 (223 mg, 0,19 mmol), LiCl (1,23 g, 29,0 mmol) a dvěma krystalům 2,6-di-/-butyl-4methylfenolu v 1,4-dioxanu (50 ml) a směs byla po dobu 12 hodina vařena pod zpětným chladičem. Po vychladnutí byla směs rychle zchlazena pomocí saturovaného NH4C1 (40 ml) a extrahována Et20 (2 x 50 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 20:1 hexan:EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl • · • · · · · ·
7-fiiryl-3-methyl-4-chromanon (číslo 60) (1,78 g) ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 94 až 95 °C.
Acetát sodný (395 mg, 4,82 mmol) byl po částech' přidán k roztoku 7-ťuryl-3methyl-4-chromanonu (číslo 60) (500 mg, 2,19 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (167 mg, 2,41 mmol) v methanolu (5 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla rychle zchlazena pomocí H2O a extrahována pomocí etheru (2 x 25 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl 7-furyl-3-methyl-4-chromanon oxim (číslo 61) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 175 až 177 °C.
Toluensulfonylchlorid (397 mg, 2,08 mmol) byl přidán k roztoku 7-furyl-3-methyl 4-chromanon oximu (číslo 61) (461 mg, 1,89 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v CH2CI2 (10 ml) zchlazeným na 0 °C. Po 6 hodinách byla směs naředěna CH2CI2 a promyta 5% HCI (20 ml). Organická vrstva byla vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 5:1 hexan:EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl 7-furyl-3methyl-4-chromanon-č?-(toluensulfonyl)-oxim (číslo 62) (410 mg, 1,0 mmol) v benzenu (4 ml). Po 18 hodinách byla přidána 3N HCI (6 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla dále extrahována pomocí 3N HCI (2x10 ml) a smíchané vodné extrakty byly zakoncentrovány, čímž vznikla surová sloučenina číslo 63 ve formě oranžové pevné látky (388 mg), která byla použita jako taková bez další purifikace.
2-amin-7-(3‘-methoxypropynyl)-3-methyl-4-chromanon hydrochlorid (číslo 65)
Tento hydrochlorid aminu byl připraven podle postupu znázorněného na schématu
13. 7-trifluormethansulfonát-3-methyl-4-chromanon (3,10 g, 10 mmol) (připravený podle postupu popsaného v K. Koch a M.S. Biggers, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216) byl přidán k roztoku methylpropargyletheru (1,05 g, 15 mmol), (Ph3P)4Pd (210 mg, 0,30 mmol) a Et3N (6 ml) v DMF (30 ml) a 1 hodinu zahříván na 70 °C. Po vychladnutí byla • · · · • » v ' · · · · • · ··· · · ···· směs rychle zchlazena saturovaným NH4CI (40 ml) a extrahována pomocí Et2O (2 x 50 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSCů, přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 9:1 hexan-EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl 7-(3‘methoxypropynyl)-3-methyl-4-chromanon (číslo 64) (1,40 g) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 60 až 63 °C.
Přeměna sloučeniny číslo 64 na požadovanou sloučeninu číslo 65 byla provedena stejným způsobem jako bylo výše popsáno pro 2-amin-7-furyl-3-methyl-4-chromanon hydrochlorid.
2-amin-a-tetralon hydrochlorid (číslo 66)
Tato sloučenina byla získána z α-tetralonu podle postupu znázorněného na schématu 14, stejně jako bylo popsáno výše pro 2-amin-7-furyl-3-methyl-4-chromanon hydrochlorid.
2-amin-enrio-6,9-ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-enon hydrochlorid (číslo 70)
Tento amin hydrochloridu byl připraven podle postupu znázorněného na schématu
15. Chlorid hlinitý (700 mg, 5,2 mmol) byl přidán k roztoku 2-cyklohexen-l-onu (2,0 g, 20,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 40 minutách byl přidán cyklohexadien (8,3 g, 104 mmol) a směs byla 2 hodiny zahřívána na 100 °C. Po vychladnutí byla směs naředěna Et2O (300 ml) a promyta saturovaným NaHCCfi (2 x 150 ml) a solankou (100 ml).
• · · • · · · · ·
• · · · ·
Smíchané organické fáze byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie, čímž vznikl e«tfo-2,5-ethanobicyklo[4.4.0]dec-7-en-10-on (číslo’67) (2,77 g), který byl podle 'H-NMR a GC/MS čistý.
Roztok e«í/o-2,5-ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-en-10-on (číslo 67) (2,17 g, 12,3 mmol) v THF (20 ml) byl přidán k roztoku LDA (6,7 ml, 2,0M v THF, 13,5 mmol) v THF (30 ml) zchlazenému na -78 °C. Po 45 minutách byl přidán trimethylsilylchlorid (2,0 g, 18,5 mmol) a směs byla pomalu zahřáta na 0 °C. Směs byla naředěna saturovaným roztokem NaHCCb (30 ml), extrahována Et2O (2 x 30 ml), vysušena (MgSO4) a zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v THF (60 ml) a po částech byl přidán Nbromsukcinimid. Po 30 minutách byla směs naředěna saturovaným roztokem NH4CI (30 ml) a extrahována Et2O (2 x 40 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSCL) a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 33:1 hexan-Et2O jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl 2-brom-c«í/o-6,9ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-enon (číslo 68) (1,44 g) ve formě světle žlutého oleje, který byl podle *H-NMR a GC/MS čistý.
, K roztoku 2-brom-ení/o-6,9-ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-enonu (číslo 68) (850 mg, 3,9 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán azid sodný (280 mg, 4,3 mmol). Po 2 hodinách byla směs naředěna vodou (30 ml) a extrahována Et2O (2 x 40 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSCU) a zakoncentrovány. Zbytek byl purifikován pomocí metody flash chromatografie s použitím 20:1 hexan:Et2O jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl 2-azid-e«í/o-6,9-ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-enon (číslo 69) (469 mg) ve formě oleje, který byl podle 1 H-NMR čistý..
K roztoku 2-azid-e«č/o-6,9-ethanbicyklo[4.4.0]dec-7-enonu (číslo 69) (310 mg, 1,42 mmol) v THF (10 ml) a vodě (1 ml) byl přidán trifenylfosfin (486 mg, 1,85 mmol). Po míchání po dobu 12 hodin byla směs naředěna 6N HC1 (10 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla extrahována 6N HC1 (2x5 ml) a smíchané organické vrstvy byly koncentrovány do sucha, čímž vznikla požadovaná sloučenina číslo 70 ve formě hustého oranžového oleje (500 mg), jéhož ’Η-NMR (DMSO-úfc) odpovídala přiřazené struktuře.
• · ·· · · · · · · *· • ♦ · · · · · ··· · · · · · · · · • ······ · - · · · · · • · · ' · · · ♦ • Λ » · · · · · ·· · · · ·
Isopropyl-encto-2-aminonorboman-5-karboxylát (číslo 71) a isopropyl-e«ůo-2aminonorboman-6-karboxylát (číslo 72)
Tyto aminy byl připraveny z isopropyl-norbom-2-en-5-karboxylátu stejným způsobem, jak bylo popsáno výše (viz schéma 9).
Obecný postup redukční aminace ketonů na aminy.
Keton (1 mmol), acetát amonný (20 mmol) a 3A molekulární síta (2,8 váhových ekvivalentů) byly smíchány vbezvodém methanolu v suché baňce pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán kyanborhydrid sodný (4 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti dokud nevymizel počáteční keton, což bylo určováno TLC analysou. Methanol byl z reakční směsi odstraněn pod vakuem a zbytek byl rozpuštěn v 6N HC1. Po míchání po dobu 15 minut byly nezásadité látky odstraněny extrakcí diethyletherem. pH vodné fáze bylo opatrně zvýšeno na ~8 pomocí 50% vodného NaOH a amin byl extrahován pomocí EtOAc (třikrát). EtOAc extrakty byly smíchány, promyty solankou, vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl odpovídající amin. Surový amin byl obvykle čistý a byl použit bez další purifikace.
Obecný postup BOC-odkrytí aminů
Kledově studenému roztoku BOC-chráněného aminu (1 mmol) vbezvodém CH2CI2 (1 ml) byly přidány triethylsilan (0,5 ml) a trifluoroctová kyselina (1 ml). Postup reakce byl sledován podle vymizení počáteční látky (5 minut až 1,5 hodin). Reakční směs byla naředěna toluenem a zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a EtOAC (20 ml), pH bylo upraveno na ~8 (vodný NaHCOa) a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována EtOAc (2x15 ml). Organické fáze byly smíchány, promyty solankou, vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl amin.
4Ί
Příprava aminů číslo 73 a 74
Tyto aminy byly připraveny zodpovídajících známých ketodilaktonů (J. Org. Chem. 1998, 63, 9889-94) za běžných redukčních aminačních podmínek popsaných výše. H, C NMR a IR (infračervená) spektra odpovídala přiřazeným strukturám.
Příprava aminů číslo 77 a 78
Příprava těchto aminů je znázorněna na schématu 16. Makrodilakton číslo 75 byl připraven podle postupu popsaného vJ. Org. Chem. 1998, 63, 9889-94. A-ř-BOCaspartová kyselina (2,33 g) byla zreagována s 2-chlormethyl-3-chlorpropenem (1,25 g) a CS2CO3 (7,0 g) v DMF (1000 ml) za běžných makrolaktonizačních podmínek popsaných ve výše uvedené referenci, čímž vzniklo 1,12 g (40% výtěžek) sloučeniny • · • · číslo 75 ve formě sklovité pevné látky. Hmotnostní spektrum (EI-) určilo [M-l]+ při (zw/e) 284, zatímco ’H, 13C NMR a IR spektra odpovídala struktuře čísla 75.
K roztoku alkenu číslo 75 (288 mg, 1,01 mmol) vbezvodém EtOAc (6 ml) bylo přidáno 10% Pd/uhlíku (60 mg). Výsledná směs byla promývána dusíkem a míchána za 45 psi (310 264,06 Pa) tlaku vodíku vParrově hydrogenátoru po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla promyta dusíkem, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek po purifikaci pomocí metody flash chromatografie na koloně (silikagel, 7:3 směs hexanEtOAc) poskytl 91 mg (32% výtěžek) redukovaného produktu číslo 76. *H, 13C-NMR a IR spektra odpovídala struktuře čísla 76.
Odstranění BOC ochranné skupiny ze sloučenin číslo 75 a 76 podle obecného BOC-odkrývacího postupu popsaného výše, poskytlo odpovídající aminy číslo 77 a 78; *H, l3C-NMR a IR spektra odpovídala přiřazeným strukturám.
Syntéza fenyldilaktonu číslo 81
K ledově studenému (0 °C), dobře promíchanému roztoku fenylbutandiové kyseliny (0,923 g, 5,2 mmol) a DMAP (0,064 g, 0,52 mmol) v bezvodém CH2CI2 (55 ml) byl po kapkách pod dusíkovou atmosférou přidán roztoktBOC-serinolu (Synthesis 1998, 11131118) (1,0 g, 5,2 mmol) během 30 minut. Výsledná směs byla pomalu zahřáta na teplotu místnosti, míchána po dalších 12 hodin, naředěna CH2CI2 (40 ml) a extrahována saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3x10 ml). Zásadité extrakty byly • · smíchány, opatrně okyseleny pomocí 2N HC1 a extrahovány EtOAc (3 x 20 ml). Smíchané EtOAc extrakty byly promyty solankou, vysušeny (Na3SO4), přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikla bílá pěna (1,7 g). *H-NMR určilo 1:1 diastereomemí směs kyselin číslo 79.
K dobře promíchané ledově vychlazené suspenzi kyselin číslo 79 (1,00 g, 2,72 mmol) a trifenylfosfinu (786 mg, 3,0 mmol) v bezvodém THF (122 ml) byl po kapkách během 3 hodin přidáván roztok diethylazodikarboxylátu (0,52 g, 3,0 mmol) v THF (55 ml). Výsledná směs byla pomalu zahřáta na teplotu místnosti, míchána po dalších 5 hodin a zakoncentrována na přibližně 5 ml. Zbytková směs byla naředěna EtOAc (50 ml) a vodou (20 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodným NaHCO3 (10 ml), solankou (10 ml), vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikl olejnatý zbytek. Purifikace metodou flash chromatografie (silikagel, hexan) poskytla 228 mg (22% výtěžek) 1:1 směsi dilaktonů číslo 80 s teplotou tání 161 až 162 °C. Hmotnostní spektrum (El) určilo M+ při m/e 349.
Odstranění BOC ochranné skupiny za běžných BOC odkrývajících podmínek popsaných výše poskytlo amin číslo 81.
Syntéza dilaktonaminů číslo 84 a 85
K promíchané směsi serinolu (3,0 g, 15,7 mmol), pyridinu (1,24 g, 0,98 mmol) a DMAP (0,19 g, 1,57 mmol) v bezvodém CH2CI2 (140 ml) byl po kapkách přidán roztok
V-CBz aspartát-anhydridu (3,52 g, 14,13 mmol) v bezvodém THF (20 ml). Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs zakoncentrována ná objem přibližně 10 ml a naředěna EtOAc (100 ml) a vodou (30 ml). pH bylo upraveno na 8,5 (vodný NaHCO3), byla oddělena vodná fáze, okyselena pomocí 2N HCI na pH 3 a extrahována EtOAc (3 x 20 ml). Smíchaný organický extrakt byl promyt solankou, vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zakoncentrován, čímž vzniklo 5,8 g sloučeniny číslo 82 ve formě pěnovité bílé látky. *H-NMR spektra určily, že látka je poměrně čistá a obsahuje směs diastereomerů.
K roztoku trifenylfosfinu (3,60 g, 13,75 mmol) a 1,3-diisopropylkarbodiimidu (2,80 g, 13,75 mmol) v bezvodém THF (1,15 1) byl po kapkách během 3 hodin přidán roztok kyseliny číslo 8 (5,5 g, 12,5 mmol) vbezvodém THF (100 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu dalších 6 hodin, zakoncentrována ve vakuu na objem přibližně 20 ml a naředěna etherem (200 ml) a vodou (100 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta 5% vodným NaHCO3 a solankou, vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Olejnatý zbytek byl purifikován metodou flash chromatografie na koloně, čímž vzniklo 1,3 g (23% výtěžek) požadovaného dilaktonu číslo 83. Hmotnostní spektrum (ES-) ukázalo m/e 421 (M-l)+. *H, 13C-NMR a IR spektra odpovídala struktuře sloučeniny číslo 83.
Z dilaktonu číslo 83 byly odstraněny ochranné skupiny za běžných BOC odkrývajících podmínek, čímž vznikl amin číslo 84.
K roztoku V-CBz-chráněného dilaktonu číslo 83 (200 mg, 0,47 mmol) v EtOAc (10 ml) byl přidán 10% Pd/C (40 mg) a výsledná směs byla míchána pod tlakem vodíkového plynu po dobu 12 hodin. Reakční směs byla promyta N2, přefiltrována přes nálevku se skleněnou fritou a zakoncentrována, čímž vznikl amin číslo 85 (126 mg). Tento surový amin byl použit bez další purifikace. <
• * • · · · · <
Syntézy 2,6,6-trimethyl-2,4-cykloheptadienylaminu (číslo 86) a 2,3,6,6tetramethyl-3-cykloheptenonu (číslo 87), který je prekurzorem pro amin číslo 88, jsou znázorněny na schématu 19. Eukarvon (Can. J. Chem. 1974, 52, 1352) byl snadno konvertován na odpovídající amin číslo 86 s použitím titanium isopropoxid/NaBHU/EtaN-zprostředko váného redukčního aminačního postupu popsaného v Synlett 1999, 1781. Cu(I)-katalyzovaná Michaelova adice trimethylaluminia k eukarvonu, s použitím postupu popsaného v Tetrahedron 1995, 51, 743-754, poskytla 2,3,5,5-tetramethyl-3-cykloheptenon (číslo 87). Posledně jmenovaná sloučenina byla konvertována na 2,3,5,5-tetramethyl-2-cykloheptenylamin (číslo 88) podle obecného postupu světového patentu WO 9 927 783.
7V-methyl-7V-(2-fenylethyl)-(l,5,5-trimethyl-3-aminocyklohexyl)karbamid (číslo 89)
l,5,5-trimethyl-3-oxo-l-cyklohexykarboxylová kyselirta (M. S. Ziegler a R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1951, 16, 920) byla spojena s A-methyl-2-fenylethylaminem při použití běžných HOAt, EDCI a DMAP-zprostředkovaných spřahovacích podmínek, čímž vznikl [/V-methyl-A-(2-fenylethyl)]-l,5,5-trimethyl-3-oxo-lcyklohexylkarboxamid ve formě světle žlutého oleje. Hmotnostní spektrum ukázala iont při m/e 301, *H a 13C-NMR spektra odpovídala této struktuře.
Amin číslo 89 byl z tohoto ketonu získán podle obecného postupu světového patentu WO 9 927 783 konverzí na odpovídají A-hydroxyoxim následovanou • * » · · · ··· · · * ««·» **» · · · · · · * · « ······ · <··« · » • · ·· ' · ·«· ·*·» · ·* ··· ·· ···· hydrogenací v přítomnosti Raney® Ni. 1 H-NMR aminu prokázala 1:1 směs diastereomerů.
3-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)-3,5,5-trimethylcykIohexyIamin (číslo 90)
Na l,5,5-trimethyl-3-oxo-l-cyklohexylkarboxylovou kyselinu (3,0 g) (M. S. Ziegler a R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1951, 16, 920) bylo působeno 3,3dimethylpentanolem (1,84 g), DMAP (2,21 g) a 1,3-diisopropylkarbodiimidem (2,17 g) v CH2CI2 (80 ml) za běžných spřahovacích podmínek, čímž vzniklo 2,41 g (55% výtěžek) 3-(3,3-dimethylbutoxykarbonyl)-3,5,5-trimethylcyklohexanonu. Hmotnostní spektrum (El) ukázalo iont při m/e 268.
Tento keton byl konvertován na požadovaný amin číslo 90 podle obecného postupu světového patentu WO 9 927 783 konverzí odpovídajícího oximu následovanou hydrogenací v přítomnosti Raney® Ni. 'H-NMR aminu číslo 90 prokázal 1:1 směs diastereomerů.
• · · * · · • · · · « » · · · · • · - · · · « » ! * « • * · · · · ·
4-(4,-6-bis-trifluormethyl-2-pyridyl)oxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexylamin (číslo 93)
Syntéza tohoto aminu je znázorněna na schématu 20. 4-hydroxy-3,3,5,5tetramethylcyklohexyl-1,1-ethyl englykol acetal (900 mg,’ 4,2 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (8,4 ml), směs byla ochlazena na 0 °C a byla přidána 35% (váhová procenta) olejová suspenze KH (591 mg, 5,04 mmol). Po míchání směsi po dobu 1 hodiny byl po kapkách přidán roztok 2-chlor-4,6-6zs-trifluormethyl-2-pyridinu (1,48 g, 6,3 mmol) v DMF (2 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, poté při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a pečlivě rychle zchlazena chloridem amonným. Byl přidán diethylether (100 ml), byla oddělena organická fáze, promyta solankou, vysušena (MgSO4) a zakoncentrována do formy tmavě hnědé pevné látky. Rekrystaližace z hexanu poskytla 950 mg (53% výtěžek) 4-(4,6-bis-trifluormethyl-2-pyridyl)oxy3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl-l,l-ethylenglykolacetalu (číslo 91) s teplotou tání 105 až 106 °C.
Acetal číslo 91 (900 mg) byl rozpuštěn v 1:1:1 směsi (30 ml) THF, dioxanu a 2N HC1 a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, kdy GC prokázalo úplné vymizení počáteční látky. Směs byla naředěna vodou a diethyletherem (50 ml každého), byla oddělena organická fáze, promyta solankou, vysušena (Na2SO4) a zakoncentrována tak, že vznikl olejnatý zbytek. Tento zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (hexan-EtOAc, 5:1), čímž vzniklo 712 mg (96% výtěžek) ketonu číslo 92 ve formě bezbarvého oleje. Hmotnostní spektrum (El) prokázalo iont při m/e 383.
Redukční aminace čísla 92 na požadovaný amin číslo 93 byla provedena podle obecného postupu světového patentu WO 9 927 783.
· » 4
• 44 • * 4 • * · • « · • 4 4 4 4 4
3-(2,3-dichlorpropyloxy)methyl-3,5,5-trimethylcyklohexylamin (číslo 97)
Syntéza aminu číslo 97 je znázorněna na schématu 21. Dichlorinací alkenu číslo 94 podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1831-4 vznikl acetal číslo 95. Posledně jmenovaná sloučenina (500 mg) byla rozpuštěna v 1:1 směsi THF a 2N HC1. Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, kdy TLC prokázala vymizení počáteční látky. Směs byla naředěna EtOAc a vodou (30 ml každého), organická fáze byla oddělena a promyta solankou, vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zakoncentrována, čímž vzniklo 383 mg ketonu číslo 96 ve formě oleje. ’Η-NMR odpovídala diastereomemí směsi izomerů. Redukční aminace následovaná běžným postupem popsaným výše poskytla požadovaný amin číslo 97.
-benzoyl-3,5,5 -trimethy lcyklohexylamin (číslo 100)
Příprava tohoto aminu je znázorněna na schématu 22. 3-kyan-3,5,5tetramethylcyklohexyl-l,l-ethylenglykolacetal (číslo 98) (světový patent WO 9 927 783) poskytl po reakci s fenyllithiem následovanou kyselou hydrolysou diketon číslo 99, který byl konvertován na požadovaný aminoketon číslo 100 podle postupu uvedeného ve výše zmíněném patentu.
φφ φ • · · · • Φ Φ 9 »« ··* φ ο · « * «· Φ · · Φ · · · > φφ ΦΦΦΦ
53-(2-fenylethyI)-3P-methoxy-4p-methyI-4-nitro-cyklohexylarnin (číslo 105)
Příprava aminu číslo 105 je znázorněna na schématu 23. Kondenzace nitroethanu s dihydroaldehydem kyseliny skořicové podle postupu popsaného v Bull. Chem. Soc. Jap. 1968, 41, 1441 poskytla odpovídající nitro-alkohol číslo 101. Dehydratace čísla 101 podle postupu popsaného v Synthesis, 1982, 1017 následovaná polymerem podporovanou trifenylfosfin-zprostředko vanou izomerizací (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 811-812) poskytla alken číslo 103. Diels-Alderova cykloadice čísla 103 na Danishefského dien podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1717 poskytla keton číslo 104. Keton číslo 104 byl konvertován na amin číslo 105 běžným postupem popsaným ve světovém patentu WO 9 927 78.3.
3-kyan-3,5,5-trimethylcyklohexylamin (číslo 106)
Tato sloučenina byla připravena (viz schéma 24) redukční aminací 3-kyan-3,5,5trimethylcyklohexanonu podle běžného postupu redukční aminace popsaného výše. Hmotnostní spektrum (El) prokázalo iont m/e 167.
NH4OAc
NaBHjCN 107 CH3OH
Schéma 25
3-amin-5-fenylthiopyran (číslo 107)
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 25. K 0,96 g (5 mmol) 5-fenyl-3-thiopyranonu (P. T. Lansbury et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5649) v 50 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 7,7 g (100 mmol) acetátu amonného a 6,5 g 3A molekulárního síta. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 ·· • 9* • · · · » • · ···· 9 «· ···* minut bylo po částech přidáno 1,25 g (20 mmol) kyanborhydridu sodného. Po míchání po dobu 16 hodin byla směs gravitačně přefiltrována a methanol byl pod vakuem odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi vodu/HCl a ether. Kyselá vodná fáze byla ještě dvakrát extrahována etherem, poté byla převedena na zásaditou pomocí ledu a 50% vodného NaOH. Směs byla extrahována CH2CI2, vysušena (MgS&t) a odpařena, čímž vzniklo 0,19 g (20%) požadované sloučeniny. GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 193.
«V” - | -CFxur 108 Schéma 26 | - W4 109 |
4-(4-trifluormethyl)fenoxycyklohexylamin (číslo 109).
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 26. K promíchanému roztoku hydridu sodného (1,2 g, 0,05 mmol) v 50 ml DMF byl během 10 minut po kapkách přidán roztok l,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (7,5 g, 0,047 mmol) v 15 ml DMF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. V jedné dávce byl přidán 4-fluorbenzotrifluorid (7,71 g, 0,047 mol) a reakce byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a poté přes noc při teplotě 70 °C. Reakční směs byla nalita do studené vody (700 ml) a roztok byl lehce okyselen přidáním 1N HCI. Směs byla přefiltrována a vodný filtrát byl extrahován pomocí hexanu (2 x 150 ml). Přefiltrovaná pevná látka byla rozpuštěna v hexanových extraktech a promyta vodou (50 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován, čímž vznikla bílá pevná látka. Tato pevná látka byla rekrystalizována z methanolu/vody, čímž vznikl čistý ketal (8,6 g, 61%). ,
Silikagel (30 g) byl vložen do 150 ml CH2CI2. Ktéto suspenzi bylo po kapkách během 5 minut přidáváno 7 ml 12% HCI roztoku ve vodě. Směs byla energicky míchána, aby se předešlo tvorbě sraženiny. Byl přidán roztok výše uvedeného ketalu (8,0 g, 26,49 mmol) rozpuštěný v 75 ml CH2CI2 <a reakce byl míchána po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována a vložka silikagelu byla promyta 500 ml CH2CI2. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 5,8 g (86%) 4-(4-trifluorfenoxy)cyklohexanon (číslo 108).
a · a a a · a a · a a a a a » a a a a a • ·' a · a a
Redukční aminace ketonu číslo 108 podle standardního redukčního aminačního postupu popsaného výše poskytla požadovanou sloučeninu číslo 109.
4-benzoyloxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexylamin (číslo 111)
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 27. K promíchanému roztoku 7,7,9,9-tetramethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (0,37 g, 1,73 mmol) v 6 ml THF ochlazeného na 0 °C byl po kapkách přidán «-BuLi (2,5M v hexanu, 1,73 mmol, 0,7 ml). Reakce byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán benzoylchlorid (1,73 mmol, 0,2 ml) a reakce se nechala zahřát na teplotu místnosti a byla přes noc míchána. Reakční směs byla nalita do 50 ml 0,5N NaOH a extrahována etherem (3 x 20 ml). Etherová vrstva byla odpařena s pomocí MgSCb, přefiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 4:1 hexan-EtOAc jakožto vymývacího roztoku. Takto bylo získáno 0,55 g (-100%) benzoyloxyketalu.
Silikagel (2,2 g) byl vložen do 10 ml CH2CI2. Ktéto suspenzi bylo po kapkách během 5 minut přidáno 0,5 ml 12% HC1 roztoku ve vodě. Směs byla prudce míchána, aby se předešlo tvorbě sraženiny. Byl přidán roztok výše zmíněného benzoyloxyketalu rozpuštěného v 5 ml CH2CI2 a reakce byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla poté přefiltrována a vložka silikagelu byla promyta 100 ml CH2CI2. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 0,46 g (90%) benzoyloxycyklohexanonu číslo 110 ve formě průhledného oleje.
K promíchanému roztoku benzoyloxycyklohexanonu číslo 110 (0,46 g, 1,68 mmol) ve 4 ml methanolu byl v jedné dávce přidán roztok hydroxylamin-hydrochloridu (0,23 g, 3,25 mmol) a acetátu draselného (0,32 g, 3,25 mmol) ve 4 ml vody. Reakce byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Byla přidána voda (20 ml) a výsledná směs byla extrahována etherem (3 x 10 ml). Etherové extrakty byly smíchány, promyty saturovaným NaHCCb (1 x 20 ml) a solankou (1 x 15 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikl požadovaný oxim (0,39 g, 80%) ve formě směsi E a Z izomerů.
Raney® Nickel (0,8 g vlhké váhy, Aldrich Chemical Co.) v 500 ml Parrově tlakové láhvi byl promyt vodou (3 x 20 ml) a poté ethanolem (3 x 20 ml), přičemž vymývací rozpouštědlo bylo pokaždé dekantováno. K tomuto promytému katalyzátoru byl přidán roztok oximu (0,39 g, 1,35 mmol) vbezvodém ethanolu (30 ml). Pro rozpuštění bylo nutné roztok zahřát. Výsledná směs byla saturována amoniakem pomocí probublávání plynu amoniaku přes roztok po dobu 1 minuty. Tento roztok byl umístěn do vodíkové atmosféry (počáteční tlak vodíku = 50 psi, 344 737,85 Pa) na Parrovu třepačku a třepán po dobu 7 hodin. Reakční směs pak byla přefiltrována přes Celíte® vložku a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla téměř bezbarvá kapalina (0,37 g, kvantitativní výtěžek). Protonová NMR a GC/MS odpovídaly tomu, že daná látka je diastereomemí směsí (poměr 4:1) požadovaného aminu číslo 111. Tato látka byla dále použita bez další purifikace.
4-amin-2,2,6,6-tetramethylcyklohexyl-6-chloo-2-pyridinkarboxylát (číslo 113)
Tato sloučenina byla syntetizována podle postupu znázorněného na schématu 28.
K promíchanému roztoku 7,7,9,9-tetramethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-olu (0,32 g, 1,50 mmol) v 5 ml THF zchlazeného na 0 °C byl po kapkách přidán h-BuLí (2,5M v hexanech, 1,50 mmol, 0,6 ml). Směs byla míchána po dobu 10 minut. 6chlorpikolinoylchlorid (1,50 mmol, 0,26 g) byl přidán ve formě roztoku v 1 ml THF a reakce se nechala zahřát na teplotu místnosti. Roztok ztuhl, bylo přidáno dalších 5 ml THF a reakce byla přes noc míchána. Reakční směs byla nalita do 40 ml 0,5N NaOH a extrahována etherem (3 x 20 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována. Protonová NMR prokázala očekávaný produkt spolu • · • · • · s počáteční látkou v poměru 1,6:1. Protože tyto sloučeniny mohou být odděleny pomocí chromatografie na silikagelu, byla směs použita v dalším kroku, kde byla purifikována.
Silikagel (1,4 g) byl vložen do 10 ml CH2CI2. Ktéto suspenzi bylo po kapkách během 5 minut přidáno 0,3 ml 12% HC1 roztoku ve vodě. Směs byla energicky míchána, aby se předešlo vzniku sraženiny. Byl přidán roztok výše uvedené směsi rozpuštěný v 5 ml CH2CI2 a reakce byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována a vložka silikagelu byla promyta 100 ml CH2CI2. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl olej. Precipitace požadovaného esteru kyseliny pikolinové číslo 112 bylo dosaženo přidáním 10 ml 4:1 roztoku hexan-EtOAc. Výsledná pevná látka byla přefiltrována a promyta 10 ml 4:1 hexan-EtOAc. Hexan-EtOAc proplachy byly smíchány a odpařeny, čímž vznikl olej. Výše uvedený postup byl třikrát zopakován, čímž vznikl ester kyseliny pikolinové číslo 112 ve formě bílé pevné látky (214 mg, 46% v případě 2 kroků). Protonová NMR a GC/MS prokázaly požadovaný produkt s >95% čistotou.
Směs tohoto esteru (200 mg, 0,65 mmol), isopropoxidu titaničitého (1,30 mmol, 0,38 ml), chloridu amonného (1,30 mmol, 70 mg) a triethylaminu (1,30 mmol, 0,18 ml) v absolutním ethanolu (10 ml) byla míchána pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Poté byl přidán borhydrid sodný (0,97 mmol, 40 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu dalších 8 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla rychle zchlazena nalitím do vodného amoniaku (20 ml, 2,0M) a výsledný roztok byl extrahován etherem (3 x 20 ml). Smíchané etherové extrakty byly extrahovány 2N HC1 (2 x 20 ml), čímž se oddělily nezásadité látky. Kyselý roztok byl jednou promyt etherem (20 ml), poté na něj bylo působeno vodným hydroxidem sodným (2N), dokud nebylo dosaženo pH 10-12 a poté byl roztok extrahován pomocí EtOAC (3 x 20 ml). Smíchané EtOAc proplachy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl olej. Tato látka odpovídala 6:1 diastereomemí směsi požadovaných cyklohexylaminů. Protonová NMR a GC/MS prokázaly požadovaný produkt v ~75% čistotě. Tato směs aminů bylo použita jako taková bez další purifikace.
• · · · • · · · · ·
7ra«s-2-thiomethylcyklohexylamin
Tento amin byl připraven zcyklohexenu s použitím azasulfenylačm technologie popsané v B. M. Trošt a T. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 3225.
<γθ r |XXr^N'OCH?Ph | |
114 | 115 |
Schéma 29 |
4-fenylthiocyklohexylamin (číslo 115)
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 29. K promíchanému roztoku 4-fenylthiocyklohexanonu (V. K. Yadav a D. A. Jeyaraj, J. Org. Chem. 1998, 63, 3474) (1,20 g, 5, 83 mmol) ve 20 ml methanolu byl v jedné dávce přidán roztok benzyloxyamin hydrochloridu (1,80 g, 11,22 mmol) a acetátu draselného (1,10 g, 11,22 mmol) ve 20 ml vody. Reakce byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Byla přidána voda (60 ml) a výsledná směs byla extrahována etherem (3 x 40 ml). Etherové extrakty byly smíchány, promyty saturovaným NaHCO3 (1 x 50 ml) a solankou (1 x 40 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikl olej. Tato látka byla purifikována pomocí radiální chromatografie (9:1 hexan-EtOAc), čímž vznikl odpovídající (9-benzyloxim číslo 114 (1,72 g, 95%) ve formě směsiEaZizomerů.
Hydrid lithno-hlinitý (5,08 mmol, 0,19 g) byl vložen do 10 ml bezvodého etheru a zchlazen na 0 °C. (9-benzyloxim číslo 114 rozpuštěný v 5 ml etheru byl přidán po kapkách a reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 4 hodin. Nadbytek hydridu lithno-hlinitého byl odstraněn opatrným současným přidáním vody (0,2 ml) a 1N NaOH (0,2 ml). Směs byla přefiltrována a soli byly promyty 50 ml etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 0,62 g (93%) požadovaného aminu číslo 115 ve formě oleje. Protonová NMR a GC/MS prokázala, že produktem je směs diastereomemích aminů v poměru 1,3:1 v >95% čistotě.
• ·
3-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-cyklohexylamin (číslo 117)
Tento amin byl připraven podle postupu znázorněného na schématu 30. K promíchanému roztoku 2-cyklohexen-l-onu (0,44 ml, 4,58 mmol) a 2-merkapto-5trifluormethylpyridinu (0,82 g, 4,58 mmol) ve 20 ml CH2CI2 při teplotě místnosti byl přidán chlorid bismutitý (60 mg, 0,18 mmol). Reakce byla míchána při teplotě místnosti přes noc a zakoncentrována. Zbytek byl purifikován pomocí radiální chromatografie s použitím 4:1 hexan-EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vzniklo 1,12 g (89%) konjugačního adičmho produktu 2-(3-oxo-cyklohexylthio)-5-trifluormethylpyridinu (číslo 116).
K promíchanému roztoku čísla 116 (0,26 g, 0,95 mmol) ve 3 ml methanolu byl v jedné dávce přidán roztok benzyloxyamin-hydrochloridu (0,29 g, 1,83 mmol) a acetátu draselného (0,18 g, 1,83 mmol) ve 3 ml vody. Reakce byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (10 ml) a výsledná směs byla extrahována etherem (3x10 ml). Etherové extrakty byly smíchány, promyty saturovaným NaHCCfi (1 x 15 ml) a solankou (1x15 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSCů, přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikl olej. Tato látka byla purifikována pomocí radiální chromatografie (9:1 hexan-EtOAc), čímž byly odděleny oximy (0,32 g, 89%). £-izomer (Rf = 0,33) a Z-izomer (Rf = 0,25) měly odpovídající spektrální charakteristiky protonové NMR a GC/MS.
Hydrid lithio-hlinitý (1,33 mmol, 50 mg) byl vložen do 3 ml bezvodého etheru a zchlazen na 0 °C. Smíchané oximy, rozpuštěné v 1 ml etheru, byly přidány po kapkách a reakce se nechala zahřát na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 4 hodin. Nadbytek hydridu lithno-hlinitého byl odstraněn opatrným současným přidáním vody (50 μΐ) a 1N NaOH (50 plj.Směs byla přefiltrována a soli byly promyty etherem do celkového objemu 100 ml. Etherový roztok byl extrahován 2N HC1 (2 x 50 ml), čímž se oddělily • ····«· · ··.· « · • · ·· · ! · · · ···· · ·· ··· · · · · · · nezásadité látky. Kyselý vodný roztok byl promyt jednou etherem (50 ml), poté na něj bylo působeno vodným hydroxidem sodným (2M), dokud nebylo dosaženo pH 10 až 12 a poté byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSC>4, přefiltrována a zakoncentrována, čímž vzniklo 121 mg (52%) požadovaného aminu číslo 117 ve formě oleje. Protonová NMR a GC/MS prokázaly, že produktem je směs diastereomemích aminů v poměru 1,3:1 a s >95% čistotou.
l-(5-amin-l,3,3-trimethylcyklohexyl)-4-fenyl-l-butanon (číslo 120)
Syntéza tohoto aminu byla provedena podle postupu znázorněného na schématu 31.
Suspenze naftalenu (1,23 g, 9,57 mmol) a granule lithia (67 mg, 9,57 mmol) v 10 ml THF při teplotě místnosti byly přes noc míchány při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Tento roztok lithium-naftalidu byl zchlazen na -60 °C a byl přidán fenyl-3fenylpropylsulfid (1,1 g, 4,78 mmol). Reakce byla zahřáta na -20 °C, aby se zajistilo kompletní proběhnutí reakce a poté byla znovu ochlazena na -60 °C. Byl přidán roztok 7-kyan-7,9,9-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]dekanu (0,5 g, 2,39 mmol) v 5 ml THF a roztok byl zahřát na 0 °C a míchán při této teplotě po dobu 2 hodin. Reakce byla rychle zchlazena přidáním 10 ml saturovaného roztoku chloridu amonného, poté bylo na směs působeno 2N HC1, dokud nebylo dosaženo pH ~4 a poté byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla extrahována etherem (3 x 30 ml), vysušena pomocí MgSC>4, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl purjfikován pomocí radiální chromatografie s použitím 6:1 hexan-EtOAc jakožto vymývacího roztoku. Takto byla získána 1:3 směs 3-(2-oxo-4-fenylbutyl)-3,5,5-trimethylcyklohexanonu číslo 118 (136 mg, Rf =0,18) a jeho ketalu (509 mg, Rf = 0,33), který byl produktem nekompletní hydrolysy. Celkový výtěžek adice l-lithio-3-fenylpropanu knitrilu byl vypočten na 85%.
Silikagel (1,82 g) byl vložen do 10 ml CH2CI2. Ktéto suspenzi bylo po kapkách během 5 minut přidáno 0,41 ml 12% HC1 roztoku ve vodě. Směs byla energicky • ··«· · · · • · · *< · · * • · · i · · · ·· ··· · · ···· míchána, aby se předešlo vzniku sraženiny. Byl přidán roztok výše zmíněného ketalu rozpuštěného ve 2 ml CH2CI2 a reakce byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována a vložka silikagelu byla promyta 50 ml ČH2CI2. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 0,48 g (100%) 3-(l-oxo-4-fenylbutyl)3,5,5trimethylcyklohexanonu (číslo 118) ve formě průhledného oleje s odpovídajícími NMR a GC/MS charakteristikami.
K promíchanému roztoku tohoto bis-ketonu (0,62 g, 2,17 mmol) v 7 ml methanolu byl v jedné dávce přidán roztok hydroxylamin-hydrochloridu (0,16 g, 2,28 mmol) a acetátu sodného (0,25 g, 3,03 mmol) v 7 ml vody. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (20 ml) a výsledná směs byla extrahována etherem (3 x 20 ml). Etherové extrakty byly smíchány, promyty saturovaným NaHCCh (1 x 20 ml) a solankou (1 x 20 ml). Etherová vrstva byla vysušena pomocí MgSC>4, přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikl požadovaný mono-oxim číslo 119 (0,57 g, 87%) ve formě směsi £ a Z izomerů.
Raney® Nickel (0,8 g vlhké váhy, Aldrich Chemical Co.) v 500 ml Parrově tlakové láhvi byl promyt vodou (3 x 20 ml) a poté ethanolem (3 x 20 ml), přičemž vymývací rozpouštědlo bylo pokaždé dekantováno. K tomuto promytému katalyzátoru byl přidán roztok oximu číslo 119 (0,57 g, 1,89 mmol) vbezvodém ethanolu (40 ml). Výsledná směs byla saturována amoniakem pomocí probublávání plynu amoniaku přes roztok po dobu 1 minuty. Tento roztok byl umístěn pod vodíkovou atmosféru (počáteční tlak vodíku - 50 psi, 344 737,85 Pa) na Parrovu třepačku a třepán po dobu 7 hodin. Reakční směs pak byla přefiltrována přes vložku Celite® a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl olej (0,43 g, 80%). Analysa GG/MS prokázala 1:1 směs diastereomerů požadovaného aminu číslo 120 spolu s minoritním neidentifikovaným vedlejším produktem. Tato směs aminů byla použita přímo bez další půrifikace.
• · • · • · · · · · · · • · · · .· · · • · · · · * ·· ··· · · · · · ·
2-benzyl-6-methyl-4-pyranylamin (číslo 122)
Tento amin byl připraven podle postupu znázorněného na schématu 32. R 0,37 g (1,8 mmol) 2-benzyl-6-methyl-4-pyranonu (G. Piancatilli,'et al., Synthesis, 1982, 248) bylo přidáno 0,22 g (3,1 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 0,16 g (2 mmol) acetátu sodného v 10 ml methanolu. Po míchání přes noc byla směs rozdělena mezi CH2CI2 a vodou. Organická fáze byla vysušena a odpařena. Olejnatý zbytek ztuhl po stání při teplotě místnosti, čímž vzniklo 0,4 g (99%) požadovaného oximu číslo 121 ve formě Z/E směsi izomerů v poměru 1:1, jak bylo určeno pomocí GC/MS s molekulárním iontem 219. Tento oxim číslo 121 byl přímo použit v níže uvedené redukční reakci.
K 0,4 g 2-benzyl-6-methyl-4-pyranon oximu (číslo 121) (1,8 mmol) v 50 ml 95% ethanolu bylo přidáno 0,8 g (vlhká váha) Raney® nickel, který byl 3krát promyt vodou a 3krát ethanolem. Směs byla umístěna do 41 psi(g) (relativního tlaku (přetlaku) vůči okolnímu atmosférickému tlaku, 1 psi = 6 894,757 Pa) tlaku vodíku v Parrově třepačce na dobu 32 hodin. Po od vzdušnění byla směs gravitačně přefiltrována a odpařena pod vakuem. Zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze byla vysušena a odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 0,19 g směsi požadovaného aminu číslo 122 plus oximu číslo 121 ve směsi v poměru 2:1, jak bylo zjištěno pomocí GC/MS analysy. Směs byla použita jako taková bez další separace,
-benzoyl-4-aminopiperidin
Tato látka byla připravena podle postupu popsaného v Bhattacharyya, et al., SynLett,1999,11,1781. í
123 124 125
Schéma 33 l-(4-methylbenzyl)-4-piperidinylamin (číslo 125)
Syntéza této sloučeniny byla provedena podle postupu znázorněného na schématu
33. K 5,05 g (50 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 7,08 g (50 mmol) p-methylbenzyl chloridu v 25 ml fórc-butanolu byl přidán nadbytek pevného uhličitanu draselného a směs byla zahřívána v parní lázni po dobu 3 hodin. Směs byla zchlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi etherem a vodou. Organická fáze byla extrahována studenou zředěnou HCI a kyselá vodná fáze byla dvakrát extrahována etherem. Vodná fáze byla převedena na zásaditou pomocí ledu a 50% vodného NaOH a extrahována etherem. Etherová fáze byla promyta zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, vysušena á odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 5,3 g (52%) l-(4methylbenzyl)-4-hydroxypiperidinu (číslo 123) ve formě oleje. GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 205.
K 2,8 ml (32 mmol) oxalylchloridu v 75 ml CH2CI2 při -78 °C bylo přidáno 4,6 ml (64 mmol) DMSO. Ktéto směsi bylo přidáno 5,3 g (26 mmol) 1-(4-methylbenzyl)-4piperidinolu číslo 123 v 10 ml CH2CI2 a směs byla v chladu míchána po dobu 5 minut. Směs byla rychle zchlazena pomocí 18 ml (129 mmol) triethylaminu a nechala se zahřát na teplotu místnosti, poté byl přidán saturovaný vodný chlorid amonný. Organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena, čímž vzniklo 4,27 g (81%) l-(4methylbenzyl)-4-piperidinonu (číslo 124), který byl použit jako takový bez další purifikace. GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 203.
K 4,25 g (21 mmol) l-(4-methylbenzyl)-4-piperidinonu číslo 124 ve 200 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 32,2 g (420 mmol) acetátu amonného a 25 g 3A molekulárních sít. Po míchání po dobu 30 minut bylo po částech přidáno 5,25 g (84 mmol) kyanborhydridu sodného. Po míchání po dobu 16 hodin byla směs gravitačně přefiltrována a methanol byl odpařen pod vakuem. Zbytek tyl rozdělen mezi etherem a ledem/HCl. Kyselá vodná vrstva byla dvakrát extrahována etherem, převedena na zásaditou pomocí 50% vodného NaOH a ledu a extrahována pomocí CH2CI2, čímž vzniklo 2,1 g (48%) požadovaného aminu číslo 125 ve formě hustého oleje. GC/MS 1 prokázala molekulární iont 204. Produkt byl použitý jako takový bez následné purifikace.
• · · · « • · · · · · • · *
l-(3-trifluormethylbenzyl)-4-piperidinylamin (číslo 127)
Postup přípravy je znázorněný na schématu 34. K 0,8 g (3,1 mmol) l-(3trifluormethylbenzyl)4-piperidonu (připraveného stejným způsobem jako l-(4methylbenzyl)-4-piperidinon číslo 123) v 7 ml pyridinu bylo přidáno 0,22 g (3,1 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a směs byla přes noc míchána. Směs byla odpařena pod vakuem a zbytek byl rozdělen mezi etherem a zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla vysušena a odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 0,52 g (62%) oximu ve formě oleje, který byl použit jako takový v hydrogenačním kroku uvedeném níže. GC/MS prokázala molekulární iont 272.
/
K 0,5 g (2 mmol) tohoto oximu v 75 ml ethanolu bylo přidáno 0,5 g (vlhká váha) Raney® nickelu, který byl třikrát promyt vodou a třikrát ethanolem. Amonný plyn byl po několik minut probubláván přes směs a vše bylo umístěno do 45 psig (relativního tlaku (přetlaku) vůči okolnímu atmosférickému tlaku, 1 psi - 6 894,757 Pa) tlaku vodíku na Parrovu třepačku na dobu 7 hodin. Nádoba byla odvětrána a směs byla gravitačně přefiltrována. Zbytek byl rozpuštěn v etheru, přefiltrován a odpařen, čímž vzniklo 0,43 g (81%) požadovaného aminu číslo 127, který byl použit jako takový bez další purifikace. GC/MS prokázala jediný vrchlol s molekulárním iontem 258.
čr—O o , nh2
128
Schéma 35
Czs/tra«s-2-methyl-3-tetrahydrofurylamin (číslo 128)
Tento amin byl získán podle postupu znázorněného na schématu 35. K 1,15 g (10 mmol) 2-methyltetrahydrofuran-3-on oximu (připraveného standardními postupy z komerčně dostupného 2-methyltetrahydrofuran-3-onu) v 50 ml methanolu byl přidán 1 g (vlhká váha) Raney® nickelu, který byl třikrát promyt vodou a třikrát ethanolem a vše bylo umístěno na Parrovu třepačku pod 44 psig (relativního tlaku (přetlaku) vůči okolnímu atmosférickému tlaku, 1 psi = 6 894,757 Pa) tlaku vodíku. Po 18 hodinách byla směs odvětrána a gravitačně přefiltrována. Methanol byl odpařen pod vakuem a zbytek byl vložen do etheru a vysušen. Etherová fáze byla odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 0,6 g (59%) požadovaného aminu číslo 128 ve formě cis/trans směsi. GC/MS prokázala 41% s molekulárním iontem 101 a 59% s molekulárním iontem 101. Směs aminu byla použita jako taková bez další purifikace.
W 0^,0 A_ Ph | OH | Λ V-Ph | NH, | |
129 | 130 | 131 Schéma 36 | 132 | 133 |
2-benzyl-2,6-dimethyl-4-pyranylamin (číslo 133)
Tento amin byl připraven podle postupu znázorněného na schématu 36. K 4,88 g (19,7 mmol) trimethylsilylesteru kyseliny 3-trimethylsilyoxybutanové ve 40 ml CH2CI2 při -78 °C bylo přidáno 2,4 g (18 mmol) fenylacetonu a 1 kapka trimethylsilyltriflátu. Směs stála po 2 dny v chladnu, poté byla rychle zchlazena pomocí 0,5 ml pyridinu a nechala se zahřát na teplotu místnosti. Organická fáze byla promyta zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařeha pod vakuem. Zbytek byl destilován pod vakuem, čímž vzniklo 2,89 g (67%) 2-benzyl-2,6-dimethyl-4-methylenl,3-dioxan-4-onu (číslo 129) s teplotou varu 125 až 132 @ 0,6 mm (= 5,884 Pa). GC/MS prokázala dva izomery, každý se základním vrcholem 134 (fenylaceton).
K 1,5 g (6,8 mmol) 2-benzyl-2,6-dimethýl-4-methylen-l,3-dioxan-4-onu (číslo
129) pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 2,9 g (13,9 mmol) bis-(cyklopentyl)-bismethyltitanocenu ve 20 ml bezvodého THF. Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti a dále rychle
4
4 4 4 ·
zchlazena nadbytkem etheru. Celá směs byla přefiltrována přes vrstvu silikagelu s etherem, jakožto vymývacím roztokem. Filtrát byl odpařen a podroben chromaťografii na silikagelu s EtOAc a hexanem (1:4) obsahujícím 0,2% triethylamin. Produkt obsahující frakce byly odpařeny a suspendovány v petroletheru a přefiltrovány pod vakuem, čímž vzniklo 1,2 g pevné látky. GC/MS prokázala směs v poměru přibližně 3:1 2-benzyl-2,6-dimethyl-4-methylen-l,3-dioxanu (číslo 130) s molekulárním iontem 218 a počáteční látky ěíslo 129. Směs byla použita jako taková při přestavbě popsané níže.
K 1,2 g (5,5 mmol) této směsi v 5 ml toluenu pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 10,99 ml (11 mmol) tri-isobutylaluminium hydridu při -78 °C. Reakce stála v chladu po dobu 16 hodin a poté byla rychle zchlazena několika kapkami vody. Směs se nechala zahřát na teplotu místnosti a byl přidán nadbytek saturovaného vodného chloridu amonného. Směs byla odseparována od hlinitých solí náročnou extrakcí pomocí nadbytku CH2CI2. Organická vrstva byla vysušena a odpařena, čímž vzniklo 1,1 g (90%) 2-benzyl-2,6-dimethyl-4-hydroxypyranolu (číslo 131) ve formě 75:25 směsi izomerů (podle GC/MS).
K 1,1 g (5 mmol) čísla 131 v 10 ml CH2CI2 bylo po částech přidáno 1,6 g (7,5 mmol) pyridiniumchlorchromanu za míchání na magnetickém míchadle. Po 1 hodině při teplotě místnosti byl přidán ether a směs byla přefiltrována přes vrstvu silikagelu a vymyta etherem. Filtrát byl odpařen, čímž vzniklo 0,88 g (80%) 2-benzyl-2,6-dimethyl4-pyranonu (číslo 132). GC/MS prokázala 99% čistotu se základním vrcholem 127 (M benzyl). Směs izomerů byla použita jako taková v reduktivní aminaci uvedené níže.
K 0,88 g (4 mmol) čísla 132 ve 40 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 6,16 g (80 mmol) acetátu amonného a 5 g 3A molekulárních sít. Po míchání po dobu 45 minut při teplotě místnosti bylo po částech přidáno 1,02 g (16 mmol) kyanborohydridu sodného za míchání na magnetickém míchadle. Směs byla gravitačně přefiltrována a methanol byl odpařen pod vakuem. Zbytek byl rozdělen mezi etherem a zředěnou studenou HCl. Vodná fáze byla dvakrát extrahována etherem, převedena na zásaditou pomocí ledu a 50% vodného NaOH. Produkt byl extrahován pomocí CH2CI2, vysušen a odpařen, čímž vzniklo 0,43 g (49%) dvoj složkové směsi izomerů požadovaného aminu číslo 133. GC/MS prokázala 58% s molekulárním iontem 128 a 42% s molekulárním iontem 128.
• · · · » · · · » · · · I » · · · · β 4 ► · · · · 4 fc · · · 4 • 9 · · « · ·
l-(3-fenylpropionyl)-4-aminopiperidin (číslo 136)
Tento amin byl syntetizován podle postupu znázorněného na schématu 37. Ke 4 g (40 mmol) 4-hydroxypiperidinu ve 20 ml toluenu byl přidán fenylpropionylchlorid (připravený ze 6 g (40 mmol) fenylpropionové kyseliny v nadbytku thionylchloridu). Ke směsi byl přidán nadbytek 2N vodného NaOH. Po míchání po dobu 24 hodin byla vyhozena toluenová vrstva a vodná fáze byla extrahována pomocí CH2C12, vysušena a odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 3,63 g (39%) l-(3-fenylpropionyl)-4hydroxypiperidinu (číslo 134). GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 233.
K 1,68 ml oxalylchloridu (19,2 mmol) ve 35 ml CH2CI2 při -78 °C bylo přidáno 2,73 ml (38,5 mmol) bezvodého DMSO v 5 ml CH2CI2. Po adici bylo přidáno 3,6 g (15,4 mmol) l-(3-fenylpropionyl)-4-hydroxypiperidinu číslo 134 v 5 ml CH2CI2 a směs byla míchána po dobu 5 minut v chladu. Bylo přidáno 10,73 ml (77 mmol) triethylaminu v 5 ml CH2CI2 a směs se nechala zahřát na teplotu místnosti. Směs byla rychle zchlazena saturovaným vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze byla dvakrát promyta vodou, poté saturovanou solankou, vysušena a odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 3,2 g (89%) l-(3-fenylpropionyl)-í4-ketopiperidinu (číslo 135). GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 231,
K 3,2 g (13,8 mmol) čísla 135 ve 125 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 21,3 g acetátu amonného a 20 g 3A molekulárních sít. Po míchání po dobu 30 minut bylo po částech za stálého míchání přidáno 3,47 g (55,2 mmol) kyanborhydridu sodného. Po 3 hodinách byla směs gravitačně přefiltrována a methanol byl odpařen pod vakuem. Zbytek byl rozdělen mezi vodu/HCl a ether. Kyselá vodná fáze byla ještě dvakrát extrahována etherem. Vodná fáze byla převedena na zásaditou pomocí ledu a 50% • · · · vodného NaOH. Směs byla extrahována pomocí CH2CI2, vysušena a odpařena pod vakuem, čímž vzniklo 1,5 g (47%) požadovaného aminu číslo 136. GC/MS prokázala 100% čistotu s molekulárním iontem 232.
Příprava aminu číslo 139
Syntéza tohoto aminu je znázorněna na schématu 38. Teflonová zkumavka se šroubovacím víčkem byla naplněna sloučeninou číslo 137 (M. Shimano et al., Tetrahedron, 1998, 54, 12745) (0,80 g, 1,21 mmol) a 6 ml pyridinu. Roztok byl zchlazen na 0 °C, bylo na něj působeno 1,1 ml HF-pyridinového komplexu a roztok byl zahřát na teplotu místnosti a míchán po dobu 17 hodin. Poté byl přidán další 1,1 ml HFpyridinu a reakce byla míchána po dobu dalších 30 hbdin. Směs byla nalita do promíchaného ledově studeného roztoku 40 ml 1N HC1 a 20 ml 1:1 hexandiethyletheru. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována pomocí 1:1 hexandiethyletheru (2 x 20 ml). Smíchané organické fáze byly promyty ledově studenou 1N HC1 (1 x 20 ml) a solankou (1 x 20 ml). Řoztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Surový produkt byl purifíkován pomocí radiální chromatografie (3:1 hexan-EtOAc), čímž vzniklo 282 mg hydroxyesteru (spolu s minoritní nečistotou), který byl přímo použit v následujícím kroku.
• · * «
·
K promíchanému roztoku surového hydroxyesteru (282 mg, 0,48 mmol) v pyridinu zchlazenému na 0 °C byl po kapkách přidán isobutyrylchlorid (0,2 ml, 1,92 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po 'dobu 5 hodin. Byla přidána voda (2 ml) a směs byla míchána po dalších 30 minut. Roztok byl extrahován etherem (3x10 ml). Etherová vrstva byla postupně promyta ledově studenou 1N HC1 (2x10 ml), saturovaným NaHCCb (1 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSC>4, přefiltrován a zakoncentrován. Surový produkt byl purifikován pomocí radiální chromatografie (4:1 hexan-EtOAc), čímž vzniklo 171 mg isobutyrylčsteru číslo 138 (23% celkově pro dva kroky).
BOC skupiny tohoto esteru byly odstraněny za běžných BOC-odkrývajících podmínek popsaných dříve, čímž vznikl požadovaný amin číslo 139.
Příprava aminu číslo 145 f
Tento amin byl připraven podle postupu znázorněného na schématu 39.
Hydroxyester číslo 140 (M. Shimano et al., Tetrahedron, 1998, 54, 12745) (6,27 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml DMF a zchlazen na 0 °C. K tomuto roztoku byly postupně přidány DMAP (1,53 g, 12,53 mmol), EDCI (1,8 g, 9,40 mmol) a N-BOC-O-Bn-(L)threonin (2,52 g, 8,15 mmol). Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl nalit do rychle míchané směsi 30 ml ledově studené 0,5N HC1 a 50 ml 4:1 hexan-etheru. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 4:1 hexan»· 4 * · • * « á « A4 ··»· etherem (1 x 30 ml). Smíchané organické vrstvy byly promyty 0,5N HC1 (1 x 20 ml) a solankou (2 x 20 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Surová látka byla podrobena chromatografii na silikagelu (150 g) s použitím 1,25 1 3:1 CE^Ch-hexanu pro vymytí anisaldehydu následovaného 65:10:25 CELCh-ether-hexanem pro vymytí spřaženého (vázaného) produktu číslo 141 (3,95 g, 88%).
Směs benzyletheru číslo 141 (1,32 g, 1,84 mmol) a 200 mg 10% Pd/C v 25 ml EtOAc byla třepána na Parrově přístroji pod 50 psi (344 737,85 Pa) tlaku vodíku po dobu 5 hodin. Směs byla přefiltrována přes vložku Celíte® a zakoncentrována, čímž vznikla hydroxykyselina číslo 142 (680 mg, 70%), podle NMR analysy poměrně čistá.
K promíchanému roztoku hydroxykyseliny číslo 142 (1,54 g, 2,86 mmol) a benzylbromidu (1,5 ml, 12,29 mmol) v 7 ml DMF byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (1,2 g, 14,27 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté byla rozdělena mezi 25 ml vody a 10 ml 4:1 hexan-ether. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 4:1 hexan-etherem (2 x 10 ml). Smíchané organické fáze byly promyty 0,lN NaOH (1 x 10 ml) a vodou (1 x 10 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Surová látka byla purifikována pomocí radiální chromatografie (4:1 hexan-EtOAc), čímž vzniklo 1,04 g (60%) hydroxybenzylesteru číslo 143.
K promíchanému roztoku esteru číslo 143 (840 mg, 1,34 mmol) a acetanhydridu (1,0 ml, 10,68 mmol) v 7 ml pyridinu byl přidán DMAP (40 mg, 0,67 mmol). Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a naředěna 80 ml EtOAc. Tento roztok byl postupně promyt saturovaným CuSO4 (3 x 30 ml), 1N HC1 (1 x 30 ml), saturovaným NaHCO3 (1 x 30 ml) a solankou (1 x 30 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován, čímž vzniklo 0,9'g (100%) acetátu číslo 144, podle spektrální analysy poměrně čistého. Acetát číslo 144 byl konvertován pomocí kroků podobných těm, popsaným dříve, čímž vznikl amin číslo 145.
• · · ·
Příprava 2,3,4-tri-(9-alkyl-ůeto-D-xylopyranosylaminu číslo 147c, d, e
Syntéza těchto aminů je znázorněna na schématu 40. K promíchanému roztoku triacetoxy-2-azidoxylopyranosylazidu číslo 146 (Acros Chemical Co.) VCH3OH při teplotě místnosti byl přidán 1,1 ml (1,06 mmol) l,0M roztoku methoxidu sodného vmethanolu. Reakce byla míchána přes noc a zneutralizována 5 x 8 až 100 kyselou pryskyřicí (~ 0,6 g). Roztok byl přefiltrován a zakoncentrován. Získaný azidotriol číslo 147a byl přímo použit v dalším kroku.
Surový triol číslo 147a byl rozpuštěn v 15 ml DMF a během 15 minut byl po čtyřech částech přidán NaH (60% disperze, 0,53 g, 13,28 mmol). Reakce byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, byl přidán allylbromid (2,7 ml, 33,20 mmol) a směs byla míchána přes noc. Opatrně byl přidán saturovaný chlorid amonný (10 ml) a následně bylo přidáno 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován EtOAc (3 x 30 ml). Organická vrstva byla postupně promyta vodou (4 x 30 ml) a solankou (2 x 30 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. Surová látka byla purifikována pomocí radiální chromatografie (6:1 hexan-EtOAc), čímž vzniklo 753 mg (77%) tri-O-a-allyl-2-azidoxylopyranózy číslo 147b. i
Výsledné azidové a allylové skupiny byly redukovány mícháním se 150 mg 10% Pd/C ve 40 ml EtOAc pod 1 atmosférou vodíku (1,013 25.105 Pa) po dobu 4 hodin. Výsledný roztok byl přefiltrován přes vložku Celíte® a odpařen, čímž vznikl kvantitativní výtěžek požadovaného aminu číslo 147c.
Příprava aminu číslo 147d byla podobná přípravě aminu číslo 147c, pouze s použitím benzylbromidu v alkylačním kroku, následovaném redukcí azidu na amin výše popsaným způsobem.
• · · · ··· ·«· ·«·· ··· · · · · · · · · ······· · ··· · · ···· · ·· ··· ·· ··«· /
Podobná hydrogenace azidu číslo 146 s 10% Pd/C vEtOAc pod 1 atmosférou vodíku (1,013 25.105 Pa) poskytla amin číslo 147e.
Příprava 2,3,4,tri-(9-acetyl-óeta-L-fukopyranosyl aminu (číslo 148)
K roztoku 2,3,4-tri-O-acetyl-/?eto-L-fukopyranozyl azidu (Acros) (750 mg, 2,38 mmol) ve 40 ml EtOAc bylo přidáno 120 mg 10% Pd/C. Tento roztok byl míchán pod atmosférou vodíkového plynu (1 atm = 1,013 25.105 Pa) po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována přes vložku Celíte® a vložka byla promyta EtOAc (25 ml). Roztok byl odpařen, čímž byl získán požadovaný amin číslo 148 (688 mg, 100%).
Příprava l,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amin-2-deoxy-a//?/ja-D-glukopyranózy (číslo 149)
K roztoku l,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-azido-2-deoxy-a/p/z<7-D-glukopyranózy (TCIUS) (300 mg, 0,80 mmol) ve 25 ml EtOAc bylo přidáno 180 mg 10% Pd/C. Tento roztok byl míchán pod atmosférou vodíkového plynu (1 atm = 1,013 25.105 Pa) po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována přes vložku Celíte® a vločka byla promyta EtOAc (20 ml). Roztok byl odpařen, čímž byl získán požadovaný amin číslo 149 (282 mg, 100%).
• · • ····»· ·· • · · · · · · ··· · ···· · · · ······· · ··· · · • · · · · · · í *··· · » · ··· ·· ····
Příprava benzyl- a metbyl-3-amin-trideoxy-L-arabino-hexopyranozidů (číslo 150a a 150b)
Tyto aminy byly syntetizovány podle postupu popsaného v L. Daley, et al., Synth. Commun, 1998,28,61.
Příprava aminu číslo 153
Tento amin byl připraven podle postupu znázorněného na schématu 41. tercbutylester kyseliny [(3 S,7R,8R,9S)-7-benzyl-8-hydroxy-9-methyl-2,6-dioxo[l,5]dioxonan-3-yl]-karbamové (číslo 151) byl připraven podle postupu popsaného v M.
Shimano et al., Tetrahedron, 1998, 54, 12745. K promíchanému roztoku tohoto esteru (120 mg, 0,30 mmol) v pyridinu (5 ml) byl během 5 minut pomalu přidán chlorid kyseliny methakrylové (0,10 ml, 1,0 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě • · • · · · « « místnosti přes noc pod N2 atmosférou. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc (75 ml) a 1N HC1 (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a poté saturována NaCI, vysušena pomocí MgSO4 a zakoncentrována, čímž vznikl průhledný olej. Tento surový olej byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím 30% EtOAc v hexanu jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl acylovaný intermediát číslo 152 (138 mg) ve formě průhledného skla. BOC skupina byla z tohoto intermediátu odstraněna postupem popsaným ve výše uvedené referenci, čímž vznikl požadovaný amin číslo 153.
Příprava anilinu antimycinu A3 (číslo 154)
K promíchanému roztoku antimycinu A3 (25 mg, 0,048 mmol) v 2,5 ml CH2C12 zchlazeného na 0 °C byl přidán pyridin (11 μΐ) a PCI5 (27 mg, 0,13 mmol). Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, poté byla zchlazena na -30 °C, byl přidán methanol (2,5 ml) a směs se nechala zahřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Roztok byl nalit do 0 °C směsi 13 ml CH2C12 a 13 ml saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla třepána vseparační baňce a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 (2x5 ml) a smíchané organické vrstvy byly vysušeny (MgSCú), přefiltrovány a zakoncentrovány, čímž vznikl anilin antimycinu A3.
• · · · · · • · · * · «·„· ···· · ·· ··· ·· «···
Obecné postupy spřahování aminů s or/ůo-hydroxyheteroaromatickými karboxylovými kyselinami při přípravě heterocyklických aromatických amidů 2.
Spřahovací postup A: Příprava 7V-(2-(4-chlorfenyl)ethyl)-3-hydroxypyridin-2karboxamidu (číslo 233)
Promíchaná směs 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny (1,39 g, 0,01 mol) v bezvodém THF (60 ml) pod argonovou atmosférou byla zchlazena na -20 °C. K tomuto byl v jedné dávce přidán 20% roztok fosgenu v toluenu (5,1 g, 0,01 mol) a výsledná směs byla míchána po dobu 90 minut, zatímco teplota pomalu rostla na 0 °C. Reakční směs pak byla znovu ochlazena na -20 °C a po kapkách během 30 minut byl přidán roztok diisopropylethylaminu (2,58 g, 0,02 mol) v THF (20 ml). Když byla adice kompletní, byla směs míchána po dobu dalších 2 hodin a teplota byla pomalu přivedena k 0 °C. Míchání při 0 °C pokračovalo přes noc. K této míchané směsi byl v jedné dávce přidán 2-(4-chlorfenyl)ethylamin (1,56 g, 0,01 mol) a výsledná směs byla míchána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Směs byla naředěna etherem (100 ml), promyta IN HC1 (100 ml), vysušena (MgSO4) a zakoncentrována, čímž vznikla požadovaná sloučenina ve formě ne zcela bílé pevné látky (1,95 g). Hmotnostní spektrum prokázalo očekávaný poměr 3:1 iontu při m/e 276 a 278.
t
Spřahovací postup B: Příprava 3-hydroxy-4-methoxy-/V-(4-(4trifluormethylfenoxy)fenyl)-pyridin-2-karboxamid (číslo 425)
425 ·· · · · · ·· · · • « « · · · · • ····· · * · I···· · · · · · · • · Μ* *
Κ promíchanému roztoku 4-(4-trifluormethylfenoxy) anilínu (0,20 g, 0,8 mmol) a DMAP (0,10 g, 0,085 mmol) VCH2CI2 (10 ml) byl přidán v jedné dávce roztok 3benzyloxy-6-brom-4-methoxypyridin-2-karbonylchloridu (číslo 3) (0,29 g, 0,8 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté nalita do 2N HC1 (10 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2CI2 (2 x 10 ml). Organické vrstvy byly smíchány, vysušeny (MgSO4) a zakoncentrovány, čímž vznikla gumovitá pevná látka. Tato pevná látka byla vložena do EtOAc (20 ml) a byly přidány triethylamin (0,80 g, 0,8 mmol) a 5% Pd na uhlíku (0,10 g). Výsledná směs byla vložena do vodíkové atmosféry (počáteční tlak = 50 psi, 344 737,85 Pa) na Parrovu třepačku na 30 minut. Směs byla přefiltrována, promyta 0,lN HC1 (20 ml), vysušena (MgSO4) a zakoncentrována, čímž vznikla požadovaná sloučenina ve formě ne zcela bílé pevné látky (0,14 g) s teplotou tání 122 až 129 °C.
Spřahovací postup C: Příprava V-(4-cyklohexylfenyl)-3-hydroxypyridine-2karboxamidu
K promíchanému roztoku 3-hydroxypyridine-2-karboxylové kyseliny (získaný z čísla 16 katalytickou hydrogenací v přítomnosti Pd/C jak bylo popsáno výše) (0,42 g, 3 mmol) a 4-cyklohexylanilinu (0,35 g, 2, mmol) vbezvodém DMF (5 ml) byly postupně přidány 1 -hydroxybenzotriazol (0,48 g), EDCI (0,65 g) a N-methylmorfolin (1,41 g). Byl přidán další DMF (5 ml) a reakční směs byla utichána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla nalita do vody (200 ml), poté extrahována EtOAc (2 x 75 ml). Organické extrakty byly smíchány, promyty vodou (100 ml) a saturovaným roztokem NaCI (50 ml), vysušeny (MgSO4) a zakoncentrovány. Surový olej, který po stání ztuhl, byl podroben chromatografii na silikagelu (4:í petrolether-EtOAc), čímž vznikla požadovaná sloučenina (0,42 g) ve formě pevné látky s teplotou tání 91 až 93 °C.
• · • · • · · ·
Ί9
Modifikace heterocyklických aromatických amidů na jiné heterocyklické aromatické amidy
Příprava 4-hydroxythiofen-V-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-3-karboxamidu (číslo 554)
4-methoxythiofenkarboxylová kyselina a 3,3,5,5-tetramethylcyklohexylamin byly spřaženy podle obecného spřahovacího postpu C popsaného výše, čímž vznikl 4methoxythiofen-V-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-3-karboxamid.
Roztok 500 mg tohoto methoxythiofenamidu v 15 ml chloroformu pod sušicí rourkou byl míchán v lázni se suchým ledem-acetonem po dobu 5 minut. K tomuto roztoku byl během 15 minut po kapkách přidán roztok 940 mg bromidu boritého (2 ekvivalenty) v 10 ml chloroformu. Míchání pokračovalo, zatímco se reakční směs zahřívala na teplotu místnosti a dále přes noc. Reakční směs pak byla umístěna do lázně se studenou vodou a po kapkách bylo přidáno 15 ml· vody. Po míchání po dobu 15 minut byla směs naředěna 50 ml CH2CI2 a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla promyta 50 ml CH2CI2. Smíchané organické extrakty byly promyty 25 ml vody a saturovaným roztokem soli a vysušeny. Extrakt byl přefiltrován a zakoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím CH2CI25% EtOAc jakožto vymývacího roztoku, čímž vzniklo 310jmg požadované sloučeniny ve formě krystalů s teplotou tání 170 až 174 °C. Vzorek byl rekrystalizován z petroletheru-EtOAc, čímž vznikly krystalické jehličky s teplotou tání 171 až 173 °C.
• · Φ Φ «· ·· • · » · · • · · · φ ·
Příprava spřažených intermediátů 156a až 15 6d
Tyto interemediáty byly připraveny podle postupu znázorněného na schématu 42.
K promíchanému roztoku isopropyl esteru (±)-serin-hydrochloridu (2,75 g) a triethylaminu (3,55 g) v CH2CI2 (75 ml) byl během pěti minut přidán roztok 3benzyloxy-6-brom-4-methoxypyridin-2-karbonychloridu (3) (5,32 g) v CH2CI2 (15 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a poté nalita do 1N HC1 (75 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (25 ml), vysušena (Na2SO4) a roztpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla žlutá pryskyřice (6,7 g). Tato látka může být rekrystalizována z etheru/hexanu, čímž vznikne sloučenina číslo 155a ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 100 až 103 °C. Podobný způsob přípravy vycházející z methyl esteru (±)-serin-hydrochloridu poskytuje methylesterový intermediát číslo 155b.
Kpromíchanému roztoku sloučeniny číslo 155a (l,17fg), triethylaminu (0,31 g) a
DMAP (0,06 g) VCH2CI2 (25 ml) byly v jedné dávce přidán chlorid kyseliny amethylhydroskořicové (0,46 g). Výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté nalita do 2N HC1 (15 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta 1N NaOH (15 ml), vysušena (MgSOý) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikla sloučenina číslo 156a ve formě žlutého oleje (1,45 g). NMR (CDCI3) odpovídalo tomu, že tento olej je 1:1 směsí diastereomerů.
• « • · · ·
Roztok 3-(f-butyldimethylsilyloxy)butyrylchloridu (3,55 g) (připravený zodpovídajícího Z-butyldimethylsilylesteru postupem popsaným v A. Wissner a C.V. Grudzinskas, J. Org. Chem., 1978, 43, 3972) VCH2CI2 (10 ml) byl rychle přidán ke studenému (0 °C) promíchanému roztoku sloučeniny číslo 155b (6,6 g) a DMAP (0,18 g) v bezvodém pyridinu (25 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při 0 °C a poté při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po naředění etherem (200 ml) byla směs extrahována vodou (2 x 100 ml), vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Ke zbytku byl přidán toluen (25 ml) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno. Žlutý olejnatý zbytek byl purifikován pomocí chromatografie (silikagel, 7:3 hexan/aceton), čímž vznikla sloučenina číslo 156b ve formě směsi diastereomerů.
K promíchanému roztoku 2-benzyl-3-(/-butyldimethylsilyloxy)propionové kyseliny (7,36 g) (N.P. Peet, N.L. Lentz, M.W. Dudley, A.M.L. Ogden, D.E. McCarty a M.M. Racke, J. Med. Chem., 1993, 36, 4015) v DMF (20 ml) byl v jedné dávce přidán tbutyldimethylsilylchlorid (4,52 g), poté imidazol (4,1 g) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs byla naředěna vodou (300 ml) a poté extrahována pentanem (3 x 100 ml). Pentanová fáze byla promyta vodou, vysušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl bezbarvý olej (9,5 g). NMR (CDCI3) odpovídalo tomu, že tento olej je směsí diastereomerů. Tento ester (4,1 g) byl konvertován na odpovídající kyselý chlorid podle postupu popsaného v N.P. Peete et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 3972. Tento kyselý chlorid byl kondenzován se sloučeninou číslo 155b (4,4 g) podle postupu popsaného výše, čímž po silikagelové chromatografii (4:1 hexan/aceton) vznikla požadovaná sloučenina číslo 156c ve formě směsi diastereomerů.
K promíchanému roztoku 156c (4,5 g) v methanolu (35 ml) byla přidána koncentrovaná HC1 (1,5 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, naředěna vodou (200 ml), extrahována CH2CI2 (2 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován pomocí silikagelové chromatografie (7:3 hexan/aceton), čímž vznikla sloučenina číslo 156d ve formě světle žluté pryskyřice (2,8 g). NMR’ (CDCI3) prokázalo, že jde o směs diastereomerů.
• · · t ·«· · · · · · ·
Sloučeniny 156a až 156d byly konvertovány na odpovídající nechráněné heterocyklické aromatické amidy hydrogenací v přítomnosti Pd/C, jak bylo popsáno výše.
Příprava intermediátu číslo 158
Syntéza tohoto intermediátu byla provedena podle postupu znázorněného na schématu 43. Amid číslo 157 byl připraven z (+)-Zra«.s--l-hydroxy-2-aminocyklopentan hydrobromidu (7,09 g, 38,9 mmol) a 3-benzyloxy-6-brom-4-methoxypyridin-2karbonylchloridu (3) (13,8 g, 38,9 mmol) VCH2CI2 (150 ml) podle obecného spřahovacího postupu B a purifikace byla provedena metodou flash chromatografie s použitím 1:1 hexanu-EtOAc jakožto vymývacího roztoku. Tímto postupem vznikla sloučenina číslo 157 (13,4 g) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 56 až 57 °C.
Dimethylsufoxid (7,4 ml, 104,1 mmol) byl pomalu přidán k roztoku oxalylchloridu (4,54 ml, 52,08 mmol) v CH2CI2 (100 ml) při -78 °C, poté byl přidán roztok amidu číslo 157 (10,46 g, 24,8 mmol) v CH2CI2 (25 ml). Po 30 minutách byl přidán Et3N a roztok byl pomalu zahřát na teplotu místnosti. Směs byla nalita do saturovaného NH4CI (100 ml) a extrahována pomocí CH2CI2 (2 x 100 ml). Smíchané organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován pomocí chromatografie na koloně s použitím 1:1 EtOAc-hexanu jakožto vymývacího roztoku, čímž vznikl keton číslo 158 (9,64 g, 94%), podle GC/MS a ’Η-NMR čistý.
Sloučeniny číslo 157 a 158 byly konvertovány na odpovídající nechráněné heterocyklické aromatické amidy hydrogenací v přítomnosti Pd/C podle postupu popsaného výše.
• · « ·· ···· · · · · ··· · · * ····
‘ Příprava intermediátů číslo 160a až 160d
Tyto intermediáty byly připraveny podle postupu znázorněného na schématu 44. Spřažení serinolu s 3-benzyloxy-6-brom-4-methoxypikolinovou kyselinou (číslo 16) podle obecného spřahovacího postupu C poskytlo 1,3-diol číslo 159 ve formě bezbarvého oleje, čistého podle *H, 13C-NMR a IR spekter.
1,3-diol číslo 159 (1 mmol) byl kondenzován s příslušnou karbonylovou sloučeninou (2 mmol) nebo příslušným dímethylacetalem (2 mmol) pomocí varu pod zpětným chladičem v benzenu (20 ml/mmol) v přítomnosti katalytického množství ptoluensulfonové kyseliny (0,1 mmol) v Dean-Starkově sestavení.
Stejně tak kondenzace sloučeniny číslo 159 a 1,1,3,3-trimethoxypropanu poskytla acetal číslo 160a ve formě 2:1 směsi syn a anti diastereotnerů. Hmotnostní spektrum (ES) prokázalo [M+] při (m/e) 495 a 497. ’H, 13C-NMR a IR spektra odpovídala struktuře sloučeniny číslo 160a.
Kondenzace sloučeniny čísla 159 a 2-methyl-3-(4-fórc-butyl)fenylpropanonu poskytla acetal číslo 160b ve formě 3:1 směsi 1syn a anti diastereomerů. Hmotnostní spektrum (ES) prokázalo [M+] při (m/e) 597. *H, l3C-NMR a IR spektra odpovídala struktuře sloučeniny číslo 160b.
• · · ·
Kondenzace sloučeniny číslo 159 a dihydro-fi-iononu poskytla acetal číslo 160c ve formě 2:1 směsi syn a anti diastereomerů. Hmotnostní spektrum (El) prokázalo [M+] při (m/é) 587. ’H, 13C-NMR a IR spektra odpovídala struktuře sloučeniny číslo 160c.
Kondenzace sloučeniny číslo 159 a 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu poskytla acetal číslo 160d s odpovídajícími ’H, 13C-NMR a IR spektry.
Intermediáty 160a až 160d byly konvertovány na odpovídající nechráněné heterocyklické aromatické amidy hydrogenaci v přítomnosti Pd/C podle postupu popsaného výše. *
Příprava sloučenin číslo 280 a 281
Schéma 45 popisuje postup přípravy těchto sloučenin. 2,3,6,6-tetramethyl-2cykloheptenylamin byl nejprve spřažen s 2-hydroxy-3-methoxy-2-picolinovou kyselinou běžným spřahovacím postupem C, čímž vznikl intermediát číslo 161. Dichlorinace sloučeniny číslo 161 podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1831-1834 poskytla dichlorovaný derivát číslo 281. Standardní w-CPBA oxidace sloučeniny číslo 161 v CH2CI2 poskytla /V-oxid obsahující epoxy-analog číslo 162, který po působení H2 (45 psi = 310 264,06 Pa) a 10% Pd/C za standardních katalytických hydrogenačních podmínek vytvořil sloučeninu číslo 280.
Příprava /rans,-4-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylpikolinamidu (číslo 264)
Tato sloučenina byla připravena podle postupu znázorněného na schématu 46.
K promíchanému roztoku keto-pikolinamidu číslo 266 (56 mg, 0,18 mmol) ve 2 ml methanolu byl přidán borohydrid sodný (20 mg, 0,53 mmol). Reakce byla míchána po dobu 5 hodin a methanol byl odpařen. Surová látka byla naředěna 5 ml vody a extrahována EtOAc (3x5 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (1x5 ml) a solankou (1 x 5 ml). Roztok byl vysušen pomocí MgSO4, přefiltrován a zakoncentrován. NMR a GC analysy odpovídaly požadované sloučenině číslo 264 s trans stereochemií v 95% čistotě.
* ·
99 9
99
Příprava sloučeniny číslo 341
Postup přípravy této sloučeniny je znázorněn na schématu 47. Benzylesterový prekurzor číslo 139 (schéma 38) (33 mg, 0,046 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml EtOAc a bylo přidáno 110 mg Pearlmanova katalyzátoru. Směs byla třepána na Parrově přístroji při 50 psi (344 737,85 Pa) tlaku vodíku po dobu 12 hodin. Roztok byl přefiltrován a zakoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství etheru a dokud se nevytvořila sraženina byl přidáván petrolether. Pevná látka byla sebrána filtrací a vysušena, čímž vznikla požadovaná sloučenina číslo 341.
Příprava N-(3-hydroxy-4-methoxy-2-pyridylkarbonyl)-2-arnin-2-deoxy-a//?/2a-Dglukopyranózy (číslo 334)
l,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amin-2-deoxy-a/pAa-D-glukopyranóza (číslo 151) a 3hydroxy-4-methoxypikolinová kyselina byly spřaženy s použitím standardního spřahovacího postup C. K roztoku výsledného pikolinamidu (0,19 g, 0,38 mmol) v 6 ml methanolu byl přidán lithium hydroxid monohydrát (0;92 mmol, 40 mg). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl zneutralizován přidáním DOWEX® 5 x 8 až 100 kyselé pryskyřice (0,5 g). Směs byla přefiltrována a zakoncentrována, čímž vznikla požadovaná sloučenina (110 mg, 88%).
Obecný postup přípravy exocyklického esteru číslo 166a, karbamátu 166b a karbonátu 166c
Tyto sloučeniny byly obecně připraveny podle postupu znázorněného na schématu 48 vycházeje z aminu číslo 164 podle postupu popsaného v M. Shimano, et al., Tetrahedron, 1998, 54, 12745. Tento amin byl spřažen s 3-benzyloxy-6-brom-4methoxypikolinovou kyselinou číslo 16 podle obecného spřahovacího postupu C popsaného výše, poté byl výsledný intermediát číslo 165 zreagován s odpovídajícím chloridem karboxylové kyseliny nebo alkylisokyanátem nebo alkylchloroformátem v přítomnosti zásadité látky, čímž vznikly požadované sloučeniny - chráněný ester číslo 166a nebo karbamát číslo 166b nebo karbonát číslo 166c. Odkrývání těchto sloučenin podle postupu popsaného výše s použitím H2 v přítomnosti Pd/C poskytla požadovaný ester nebo karbamát nebo karbonát. Výše uvedené kroky byly použity k přípravě dalších analogických esterů, karbamátů a karbonátů.
Příprava sloučeniny číslo 166a
K promíchanému roztoku sloučeniny číslo 165 (180 mg, 0,29 mmol) v pyridinu (10 ml) byl během 5 minut pomalu přidáván cyklopropankarbonylchlorid (0,45 ml, 5 mmol). Směs byla míchána pod N2 atmosférou přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs byla nalita do 1N HC1 (30 ml) a byla extrahována pomocí EtOAc (2 x 75 ml).
4· '4444
Organické vrstva byly smíchány a promyty vodou (25 ml) a poté saturovaným NaCl (25 ml), vysušeny pomocí MgSO4 a zakoncentrovány, čímž vznikl oranžový olej. Surový olej byl podroben chromatografii na silikagelu s použitím 30% až 50% EtOAc vhexanovém gradientu jakožto vymývacím roztoku, čímž vznikla požadovaná sloučenina číslo 166a (100 mg) ve formě průhledného oleje.
Příprava čísla 166b
K promíchanému roztoku sloučeniny číslo 165 (200 mg, 0,33 mmol) VCH2CI2 (5 ml) byl přidán triethylamin (2 kapky), DMAP (1 mg) a isopropylisokyanát (0,2 ml, 2 mmol). Výsledná směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla nalita do IN HC1 (25 ml) a extrahována pomocí EtOAc (2 x 50 ml). Organické vrstvy byly smíchány a promyty vodou a poté saturovaným NaCl, vysušeny pomocí MgSO4 a zakoncentrovány, čímž vznikla růžová pěna. Surová pěna byla podrobena chromatografii na silikagelu s použitím 30% až 50% EtOAc vhexanovém gradientu jakožto vymývacím činidle, čímž vznikla požadovaná sloučenina číslo 166b (90 mg) ve formě bílé pevné látky.
Příprava sloučeniny číslo 166c
Promíchaný roztok sloučeniny číslo 165 (180 mg, 0,29 mmol) v pyridinu (5 ml) a CH2CI2 (5 ml) byl zchlazen na 0 °C v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou. Ke zchlazené směsi byl po dobu 1 minuty pomalu přidáván isopropylchloroformát (1M v toluenu, 5 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi IN HC1 (25 ml) a EtOAc (75 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a poté saturovaným NaCl, vysušena pomocí MgSO4 a zakoncentrována, čímž vznikl průhledný olej.* Surový olej byl podroben chromatografii na silikagelu spoužitím 30% až 50% EtOAc vhexanovém gradientu jakožto vymývacím činidle, čímž vznikla požadovaná sloučenina 166c (80 mg) ve formě průhledného oleje.
• » · · * · · «
Příprava intermediátů číslo 167 a 168
Diastereomemí směs aminů číslo 53 získaná výše popsaným postupem (schéma 9) byla spřažena s chloridem kyseliny číslo 3 pomocí obecného spřahovacího postup A popsaného výše (schéma 49), čímž vznikla směs diastereomerů číslo 167 a 168. Tyto byly separovány pečlivou chromatografií na silikagelu (85:15 hfexan/aceton), čímž vznikly čisté sloučeniny číslo 167 a 168, každá s přibližně 35% výtěžkem.. Tyto sloučeniny byly odkryty pomocí H2 v přítomnosti Pd/C podle výše popsaného postupu.
Tabulka I znázorňuje další sloučeniny obecného vzorce I připravené z odpovídajících počátečních látek výše popsanými postupy.
Průmyslová využitelnost i,
Fungicidní prospěšnost
U sloučenin předkládaného vynálezu bylo prokázáno, že potlačují plísně, konkrétně rostlinné patogeny a plísně rozkládající dřevo. Jsou-li použity při léčení plísňových onemocnění, jsou sloučeniny použity na rostliny v množství inhibujícím onemocnění a fytologicky přijatelném. Použití sloučenin může být provedeno před a/nebo po infekci rostliny plísní. Použití sloučenin může být také provedeno působením na semena rostlin, půdu, ve které rostliny rostou, rýžová pole s rostlinami vyrostlými ze semen nebo vodu • · « · · · «·· ·· ···· • · « · ···· · · · ···»··· · ··· · · • · ·· ···*· ·«·· « · · · · · »··«·· pro zavlažování. Další použití může být provedeno působením na dřevo, čímž je možné potlačit rozklad dřeva a/nebo dřevěných produktů.
Zde použité termíny „chorobu potlačující“ a „fytológicky přijatelné množství” označují množství sloučeniny předkládaného vynálezu, které zabíjí nebo inhibuje rostlinný patogen a předchází, vymýtí nebo zastaví rostlinnou chorobu, jejíž potlačení je požadováno, ale přitom není významně toxická pro rostlinu. Toto množství se bude obecně pohybovat od 1 do 1000 ppm (= od 1 do 1000 mg/1), přičemž se dává přednost množství v rozmezí od 10 do 500 ppm (= od 10 do 500 mg/1). Přesná požadovaná koncentrace sloučeniny se mění podle plísňové choroby, která má být potlačena, podle přesného složení použité sloučeniny, podle způsobu použití, podle konkrétního rostlinného druhu, podle podnebných podmínek a podle dalších faktorů. Vhodné množství pro použití je obvykle v rozsahu od přibližně 50 do přibližně 1000 gramů na hektar (g/ha = g/104 m2).
Sloučeniny vynálezu mohou být také použity na ochranu uskladněného zrna a dalších nerostlinných míst před plísňovým zamořením.
Následující pokusy byly provedeny v laboratoři, aby se určila fungicidní účinnost sloučenin předkládaného vynálezu.
Biologické ohodnocení inhibice růstu plísní in vitro
Podmínky kultivace: Suspenze konidií plísní nebo fragmentů mycelií pro Magnaporthe grisea (Pyricularia oryzae - PYRIOR), Rhizoctonia solani (RHIZSO), Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici - SEPTTR), Stagonospora nodorum (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO) a Ustilago maydis (USTIMA) jsou připraveny ve sterilním bramborovém dextrózovém bujónu (Difco) a pro Phytophthora infestans (PHYTIN) v žitném semenném bujónu. Suspenze jsou f pipeto vány na sterilní 96jamkové mikrotitrační destičky obsahující vzorky pokusných fungicidů rozpuštěných v dimethylsulfoxidu. Koncentrace fungicidní látky se pohybuje od 0,001 do 100 ppm (= od 0,001 do 100 mg/1), přičemž celková koncentrace rozpouštědla v médiu nepřesahuje 1 %. Plísně se nechají růst po různé časové intervaly v rozmezí od 24 do 30 °C, dokud kontrolní jamky obsahující pouze rozpouštědlo nezačnou být od růstu plísní kalné. V tomto okamžiku je určena inhibice růstu pomocí vizuálního ohodnocení každé jamky • · · 9 · · • · · · • · · · • ·» * » · · • · » • 9 · · · • · » · • · · • · • · » • « · · » · · • » · · ' · « 9 · a je určeno procento inhibice růstu ve srovnání s kontrolami, na které bylo působeno pouze rozpouštědlem.
V tabulce II označuje ”+”, že testovaná látka vykazovala alespoň 80% inhibici růstu, a že testovaná látka vykazovala méně než 80% inhibici růstu určeného patogenu při koncentraci 25 ppm (= 25 mg/1) v růstovém médiu. Prázdná buňka značí, že test nebyl proveden.
Biologické ohodnocení potlačení infekce celé rostliny plísní in vivo
Chemické složení sloučeniny bylo završeno rozpuštěním technické látky v acetonu, s následnými ředěními pro získání požadovaných koncentrací provedenými v acetonu. Konečné použité objemy byly získány přidáním 9 objemů 0,05% vodného roztoku Tween-20 nebo 0,01% vodného roztoku Triton X-100, v závislosti na patogenu.
Prachové padlí vinných hroznů (Plasmopara viticola - PLASVI) (ochrana po 24 hodinách): vinná réva (kultivar Carignane) byla pěstována ze semen vkvětináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 až 20 cm. Na tyto rostliny byly sprejově rpzprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímž začal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokulovány sprej ovým rozprášením vodné suspenze sporangií Plasmopara viticola a byly drženy přes noc v rosené komoře. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřené) nerozvinula choroba.
Pozdní sněť rajčat (Phytophthora infestans - PHYTIN) (ochrana po 24 hodinách): rajčata (kultivar Rutgers) byla pěstována ze semen v květináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 až 20 cm. Na tyto rostliny byly sprejově Rozprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímž začal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokulovány sprej ovým rozprášením vodné suspenze sporangií Phytophthora infestans a byly drženy přes noc v rosené komoře. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřéné) nerozvinula choroba.
Hnědá rez pšenice (Puccinia recondita - PUCCRT) (ochrana po 24 hodinách): pšenice (kultivar Yuma) byla pěstována v květináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 « C 4 » · · až 20 cm. Na tyto rostliny byly sprej ově rozprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímž začal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokíilovány sprej ovým rozprášením vodné suspenze spor Puccinia recóndita a byly drženy přes noc v rosené komoře. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřené) nerozvinula choroba.
Prachová sněť pšenice (Erysiphe graminis - ERYSGT) (ochrana po 24 hodinách): pšenice (kultivar Monon) byla pěstována v květináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (”Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 až 20 cm. Na tyto rostliny byly sprejově rozprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímžzačal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokulovány poprášením konidiemi z rostlin pšenice infikovaných prachovou snětí. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřené) nerozvinula choroba.
Skvrnitost listů pšenice (Septoria tritici - SPTTR) (ochrana po 24 hodinách): pšenice (kultivar Yuma) byla pěstována v květináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 až 20 cpi. Na tyto rostliny byly sprejově rozprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímž začal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokulovány sprej ovým rozprášením vodné suspenze spor Septoria tritici a byly drženy přes noc v rosené komoře. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřené) nerozvinula choroba.
Skvrnitost plev pšenice (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO) (ochrana po 24 hodinách): pšenice (kultivar Yuma) byla pěstována v květináčové směsi na rašelinovém základě, která neobsahovala zeminu (Metromix”), dokud vyrostlé rostlinky nedosáhly výšky 10 až 20 cm. Na tyto rostliny byly sprejově * rozprášena testovaná látka v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1), čímž začal test. Po 24 hodinách byly testované rostliny inokulovány sprej ovým rozprášením vodné suspenze spor Leptosphaeria nodorum a byly drženy přes noc v rosené komoře. Rostliny pak byly přemístěny do skleníku, dokud se na kontrolní rostlině (neošetřéné) nerozvinula choroba.
V tabulce II označuje ”++”, že testovaná látka vykazovala 75% až 100% potlačení plísňové infekce ve srovnání s výskytem choroby na kontrolní (neošetřené) rostlině, ”+”
4« ··« » • 4 · · » » j · ·»·· » 4 4
4 4 4 * 4 · 4 « 4 · 4 >
« 44 4 4 · / · •4«4 r 4« 4·4 44 4444 označuje, že testovaná látka vykazovala 25% až 74% potlačení plísňové infekce, a označuje, že testovaná látka vykazovala <25% potlačení plísňové infekce určeným patogenem v koncentraci 100 ppm (= 100 mg/1). Prázdná buňka značí, že test nebyl proveden.
• ·
VVVVV VV W VWW — — • · ·** ···· * ···· · ····· ·· ····
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota 'tání fC)1 |
201 | o | Žlutý olej | 264 | |
202 | ςςυο 0 | Světle žlutý olej | 234 | |
203 | °?o | Světle žlutá pevná látka | 63-64 | |
204 | Bílá pevná látka | 302 | ||
205 | Bílá pevná látka | 290 | ||
206 | o | Olejovitá bílá pevná látka | 272 | |
207 | 0 Ϊ | Žlutý olej | 286 | |
208 | i Bezbarvé tenké jehly | 112-115 | ||
209 | Bezjbarvé krystaly | 123-126 |
• · • ·· ···· ·· ·· • ·« · ·« · -· ·»'«>;.
• · · · ···· · · · ·· ?
······· · ··· ·'·* ···· · ·· ··· ·· ···· ? . »
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | ( Teplota I tání fC), |
210 | Bezbarvé krystaly | 139-142 | ||
211 | Bezbarvé krystaly | 154-157 | ||
212 | W | Bílá pevná látka | 131-132 | |
213 | Žlutohnědá pevná látka | 24«. 250 | ||
214 | w | Žlutá pevná látka | 282 | |
215 | Oranžovobílá pevná látka | 242 | ||
216 | w OMe | Ne zcela bílá pevná látka | 127-129 | |
217 | “Vcu?· | i Žlutohnědá pevná látka | 131-133 | |
21« | o a | Ne zcela bílá pevná látka 1 | 97-99 |
···· » ·· ·«
I · · · · ·
Tabulka 1
i Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota táni fC) |
219 | ΟζίυΟς o | Ne zcela bílá pevná látka | 65-67 | |
220 | o | Ne zcela bílá pevná látka | 95-97 | |
221 | o | Bílá pevná látka | 100-101 | |
222 | o | Světle žlutý olej | 242 | |
223 | cxpua o | Bílá pevná látka | 83-64 | |
224 | 0 OMe | Bílá pevná látka | 75-76 | |
225 | οςυχ. 0 | Bílá pevná látka | 41-43 | |
226 | cXUX“· 0 | í Bílá pevná látka | 96-97 | |
227 | OMl 0 OUe | Bílá pevná látka t | 78-79 |
• · ··· · ·· ·· * » 1 » « · · · ·· ··«
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | f Teplota tání (C) |
228 | οςΑ o | Bílá pevná látka | 106-109 | |
229 | Bílá pevná látka | 89-91 | ||
230 | Žlutý olej | |||
231 | Oranžový olej | 292 | ||
232 | o ž | Oranžový olej | 292 | |
233 | ‘Υηχ | Ne zcela bílá pevná látka | 276, 278 | |
234 | Žlutý olej | 270 | ||
235 | ΟγΗγΝ O M-/ | f Hnédá pevná látka | 221 | |
236 | 1 Bezbarvé krystaly | 42-45 |
• ·
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota tání fC) |
237 | Bezbarvá pevná látka | - | 122-134 | |
238 | w | Bezbarvé jehly ί | 105-107 | |
238 | OM· o | /e zcela bílé chmýřité krystal | Y 254,256 | |
248 | OM· o | Žluté chmýřovité krystaly | 282 | |
241 | o | Žlutohnědá pevná látka | 304 | |
242 | OM· 0 * * | Zlatý sirup | 304 | |
243 | 0 | Hnédý práSek f | 287 | |
244 | OM· ζϊ,βχν 0 ó | Žlutá pryskyřice | 436 | |
248 | OM· δ Lm | 1 Bezbarvý olej |
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | í Teplota tání (”C) |
246 | OM· | Ne zcela bílá pevná látka | 140-142 | |
247 | OM· | Světle žlutá pevná látka | 340 | |
248 | CUe | Žlutý olej | M+1 253 | |
249 | OMe | Hustý žlutý olej | 250 | |
250 | Ne zcela bílá pevná látka | 104-106 | ||
251 | OMe | Jantarový olej | ||
252 | OM· | Žlutý gel | ||
253 | OM· | I Průhledný gel | ||
254 | OM· | Žlutý gel 1 |
• · · · · ·
100
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání CC) |
255 | OM. | Bílý prášek | 340 | |
256 | OM. δ ^CF, | Bílá pevná látka | ||
257 | OM· ίφ-φν | Olej | 433 | |
25« | OM· ς ° | Pryskyřice | M+1 345 | |
259 | Pryskyřice | M+1 341 | ||
260 | í5/<fo | Bílá pevná látka | 396 | 147-149 |
261 | ΟΜ. ο 1 | Světle žlutý olej | M+1 421 | |
262 | (5φ^ϊ~° | i Bílá pevná látka | M+1 454 | 59-60 |
263 | Ne zcela bílá pěna | M+1 454 |
• · • · · ·
101
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
264 | OM· | Bílá pevná látka | 322 | - - |
265 | OM· | Žlutý olej . | ||
266 | Bílá pevná látka | 362 | ||
267 | OM< | Bílá pčna | ||
268 | OM* | Bílá pevná látka | 426 | 175-200 |
263 | OM· | Bílá pevná látka | 461 | 55-65 |
270 | OM· Skh>. o | Ne zcela bílá pevná látka | 168-172 (Dec) | |
271 | CM· 0 | t Ne zcela bílá pevná látka | 181-183 (Dec) | |
272 | OM· | Ne zcela bílá pevná látka | 535 |
102 • · · · · · » · ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
273 | OMe JL OH w SM· | Bílá pevná látka | 297 | 113-115 < |
274 | OMe | Bílá pevná látka | 427 | |
275 | OM« &ΛΟ~Ο 0 | Žlutý gel | 358 | |
275 | Bezbarvý gel | 438 | ||
277 | OMe | Pryskyřice | 306 | |
278 | Světle žlutý olej | 302 | ||
279 | Pryskyřice i | 318 | ||
280 | Bílá pěna | 334 | ||
281 | OMe | tíílá pěna | M-1 388 |
• · · · • ·
103
Tabulka 1
'Číslo 1 sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
282 | OMa ίφ-ο | Světle žlutý olej | 278 | |
283 | OM« | Bezbarvý olej | ||
284 | OMa | Pevná látka | 122-128 | |
288 | OMa | Žlutohnědá pevná látka | 174-179 | |
288 | ^OMa^ | Hustý bezbarvý olej | 384 | |
287 | OMa | Bílá pevná látka | 262 | |
288 | OMa | Světle žlutá pevná látka | 304 | |
289 | o | i Světle žlutá pryskyřice | 384 | |
290 | OMa | •f Bílá pevná látka | 310 |
« · · · ·
104
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota tání fQ |
291 | OM· w | Tmavě hnědý olej | 316 | - · |
292 | OM· H | Pastovitá žlutá pevná látka | 344 | |
293 | OMe HO H | Bílá pevná látka | 143-160 (Dec) | |
294 | OMe | Žlutá pryskyřice | 450 | |
295 | OM· | Bezbarvá pryskyřice | 450 | |
296 | OMe Wxr· o | Bezbarvá pryskyřice | 450 | |
297 | OM· ^Vcr | Žlutá piyskyřice I | 450 | |
29« | «Λ4Μ. 'Ssiv- | Žlutá pryskyřice | 34« | |
299 | OM· xL^oh , o 1 (Směs) | í Světle žlutá pryskyřice | 439 |
. ·. · · • · · ·
105
Tabulka 1
Čisto sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání CC) |
300 | CM· «ΜζΟ | Bílá pevná látka | 439 | - <. |
301 | o · | Bezbarvá pryskyřice | 510 | |
302 | OM· w-rfc. | Bílá pevná látka | 304 | |
303 | OM· o | Bílá pčnovitá pevná látka | 401 | |
304 | om« | Hnědé sklo | 294.296 | |
305 | CM. HOAO° o | Bílá pevná látka | 145-147 | |
300 | OM· fy | Bílá pevná látka | 356 | 150-152 |
307 | r .XCv* «Vp jfr 3 | f Bílá pevná látka | 16«-170 | |
30« | OM· ^'QjO 0 | Jantarové sklo | 356 |
• t
106
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | í Teplota tání fC) |
309 | O | Lepkavý olej | 384 | - |
310 | OM· íúrv- O *~o | Sklo . | 252 | |
311 | ou· A« * | Bílá pevná látka | 356 | 156-158 |
312 | ou« | Olej | 370 | |
313 | ou» | Olej | 370 | |
314 | ίφ-Qc 0 | Světle hnědá piyskyřice | 296 | |
315 | OM· S?-o£' | Bílá pevná látka | 379 | |
315 | ÍO-cX^ o | t Bílá pevná látka | M+1 429 | |
317 | 0 | 1 | 428 |
107
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání (eC) |
318 | OM. | Pryskyřice | 418 | |
319 | OM· «UL 0 | Bílá pevná látka | 418 | 139-140 |
320 | OM· o o | Bílá pevná látka | 108.5-109.5 | |
321 | Žluté sklo | 412 | ||
322 | Oto ί^χ0” ° N o | Žlutá lepkavá pevná látka | 400 | |
323 | Oto Ar™ o 'ΆγΚ'Αγ'Α | Žlutá lepkavá pevná látka | 394 | |
324 | OM· ŮAyO | Bílá pevná látka | 345 | 141-143 |
325 | OM* | í Sklo | 398 | |
328 | OM· <Χ·Λ Sv | f Průhledný gel |
• · • · * · • ’· · · · • · ·«· ·· ····
WO 01/05769
PCT/USOO/19794
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota tání C C) |
327 | O %,o | Průhledný gel | ||
32» | OM· Í%» X o 1^,0 | Ne zcela bílá pevná látka | ||
329 | '-OH | Bílá pevná látka | ||
330 | OM< fy Μ 0*® ς. fLx*s-OAc ο CAC | Bílá pevná látka | ||
331 | Bílá pevhá látka | |||
332 | ΟΜ· Ph (ΧίΖο^ | Bílá pevná látka | ||
333 | ΟΜ· ° °>Ou | ! Bílá pevná látka | ||
334 | ΟΜ· rSr°*H 9” ^Λ^ΝγΛγΟΗ HO | Žlutá pevná látka · 1 | ||
335 | ΟΜ· όζ»χ- ° ΛΑ0* ACO | Bílá pevná látka |
109 »·· ······ «· · · ·· · · * «··· ··· · · · · · · · · • ······ · · · 3· · , ,· » · · · ' · · · · »·· · · · * · · · · ····
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | .Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
336 | OMe χΑγ·0*1 OOCCM·, 0 °Y^*OOCCM^ ''OOCCMo, | Bílá pevná látka | • | |
337 | MeO OH H OOOH | Bílá pevná látka | M+1423 | |
336 | M«O OH u coc**< | utohnčdá olejovitá pevná látk | a M+1437 | |
339 | “s_ř°*’u_fcT2ir“ | Bílá voskovitá pevná látka | M+1 513 | |
340 | MeO OH H COOMe V- H O | Mazlavá pevná látka | 270 | |
341 | “^=o A/011 o 0 COOW T h V >-/ sVAv-» 0 ^OH | Hnědý olej | ||
342 | 9*** ^=o A/1* o 0 COCOLPh 0 ^OCH/Ťi | Průhledný olej | ||
343 | O MeO OH h VOM· -/o '-M 0 )-Ph | Světle žlutá pryskyřice | M+1 403 | |
344 | “x“ lil·“.“ | í Světle žlutá piyskyřice | M+1 403 | |
346 | “°ΜΊ|Υ“ο Q-Γ^μ* | Jantarová pryskyřice í | M+1 417 |
«4 ·44 • 4 ··
4 4 · » .· * • · · • · · • 4 4 4 4 4
110
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | 1 \ Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota táni fC) |
34« | W. V-Ph | Světle žlutý olej | M+1 419 | - |
347 | Narůžovělá pryskyřice | M+1 427 | ||
34« | tfÚR/t | Narůžovělá pryskyřice | M+1 469 | |
349 | 0 M«O OH u V0Me >=< H-( 0 O < w '-o-e p-4 M O V-7 /~ Ph | Světle žlutá pryskyřice | M+1 503 | |
350 | Ph | Jantarová pryskyřice | M+1 447 | |
351 | Světle žlutá pryskyřice | M+1 445 | ||
352 | Jantarová pryskyřice i | 454 | ||
353 ‘ | V 0 teO OH o >=O | Žlutá pryskyřice 1 | 516 | |
354 | Žlutá pryskyřice | M+1 499 |
£ • · • •99
111 · · • · * · · ···· • 9 · 9 1111 · * 9 • 991191 1 111 1 1
99·· 9 99 9·· ·· 9911
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulím! struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota táni fC) |
355 | y- “‘VA?0 o V- Ph—' ' | Žlutá pryskyřice | M+1 545 | |
356 | V 0 MoO OH o )=O >={ 0 Ph Ph-' ' | • Svčtle žlutá pryskyřice | M+1 579 | |
357 | V H>° o ψ Ph—' x | Žlutá pryskyřice | M+1 589 | |
358 | 0 v°5- •“ν^Η-λ0 o (Buď S,S nebo S,R diastereomer) | Svétle žlutá pryskyřice | 516 | |
359 | O 0 ' MeO OH u >0 (Buď S,S nebo S,R diastereomer) | Svčtle žlutá pryskyřice | 516 | |
360 | 0^ H>° o | • i Žlutá pryskyřice | 472 | |
361 | 0M« CQvUyCs °Λ ? ° * OÁ°V | 1 Žlutý olej |
112 • · · • · · • 9 · · • · 9 · · · • » · • * ’· · • « 9
9 9 9
9 * • · · · · 9
Tabulka 1
π~ Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | I Molekulám iont (M) | Teplota tání (°C) |
362 | OUe X.OH ° O | Žlutý olej | M+l 489 | • |
363 | OUe 'To'i | Žlutý olej | M+l486 | |
364 | OMe O Χ,ΟΗ p*s^oA --- 0 | Žlutý olej | M+l 503 | |
365 | OUe ° 5aJÍÍó o | Žlutý olej | ||
366 | OMe 0 0 | Žlutý olej | ||
367 | OMe 's«'^'>íz'Ssl J^OH 5 ψ 0 o | Žlutý olej | ||
368 | ftVjXJx o | Žlutý olej t | M+l435 | |
369 | OM« Jk^OH LzJ Wr oJA* o o | Žlutý olej | ||
370 | OUe | 1 Žlutý olej | M+l 387 |
113
l · · · € ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
371 | OM· o | Žlutý olej | M+l373 | |
372 | OM· 0ζίΑ·Ο o | Žlutý olej | ||
373 | OM· i ΟΟ-Α'ύύ' o ΙγΝΗ, O | Žlutý olej | ||
374 | OM· ^ΛγΜγΟΟΟΗ ° Ύ1 | Žlutý olej | M+l423 | |
375 | «* o ίΧ»<φ„ | Bílá pevná látka | 400 | |
375 | OM· o ÍJŽ-có·^ ° O | Světle žlutá pevná látka | 473 | 190-192 |
377 | «*· o <λκφ o Jh | Bílá pevná látka | M+1379 | 234-235 |
373 | OM· o í Ύ H i O o | Pevná látka f | 338 | |
379 | 0 | Světle žlutá pevná látka f | 439 | 118-121 |
330 | OM· OCW | Bílá pevná látka | 406 | 107-108 |
·
114 • · ►
* ···· » · »·· »« ·*· · « * « · » * * «· ·*· ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota ItánífC) l |
381 | OM· | Bílá pevná látka | - | - |
382 | OM« | Bílá pevná látka | ||
383 | Bílá pevná látka | 444 | ||
384 | w | Bílá pevná látka | 172-174 | |
385 | out o^· | Slonovinová pevná látka | 194-196 | |
38« | OM· w | Průhledný olej | 512 | |
387 | OM· Ο^/Δ W- | Ne zcela bílá pěna ... í . .. | 512 | |
388 | OM· O->< | Bílá pevná látka | 212-214 | |
389 | • 1 Ne zcela bílá pěna |
• · • · 6 ·
115
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC)· |
390 | OU· Ο-χχχ | Žlutá pevná látka | ||
391 | OM· | Žlutohnědá pěna | 540 | |
392 | o o | Průhledný olej | ||
393 | OMe O^XJ W? | Žlutě sklo | ||
394 | 5j*hj£. | Světle žlutá pevná látka | 181-185 | |
395 | OM· w | Žlutá pevná látka | 562 | |
396 | OM· Lx «< | Bílá pěna i | M+1 595 | |
397 | OM. ο-^χ,Μ» w | Žlutá pevná látka | ||
390 | OM· Ů«ÍC | í Bílá pevná látka |
• · • * · • · · ·*
116
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
399 | OM· W- | Bílá pěna | M+1 530 | < |
400 | Λ» i νΧφχ | Bílá pevná látka | ||
401 | OM· 0^0^-- w | Bílá gumovitá pevná látka | 530 | |
402 | OM· °Χ «X | Ne zcela bílá pevná látka | 182-184 | |
403 | Bilá pevná látka | 194-195 | ||
404 | OMe ř^óxxx. | Bílá pevná látka | 126-127 | |
406 | OM« 0 | Světle žlutá pevná látka í | 416 | |
406 | OM· ^“τχα· 0 | Ne zcela bílá pevná látka | 416 | |
407 | ^χχχ N-O« | Ne zcela bílá pevná látka | 431 |
• · · ·
117 '· · · · ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánifC) |
408 | CM· CM. | Bílá pevná látka | M+1446 | |
409 | 0M« ť^\O'e’· •OM. | Bílá pevná látka | 445 | |
410 | 0*4« ‘Acux, H ’ | Žlutá pevná látka | 204-205 | |
411 | XT | Ne zcela bílá pevná látka | 350 | |
412 | ow« | Ne zcela bílá pevná látka | 350 | |
413 | 0M« πϋ’ϋ' | Ne zcela bílá pevná látka | 350 | |
414 | C*U | Ne zcela bílá pevná látka | 350 | |
415 | OM· | f Ne zcela bílá pevná látka | 350 | |
416 | OM« | Na zcela bílá pevná látka | 350 |
· • · · ·
118
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled ' | Molekulární iont (M) | ' Teplota tánífC) |
417 | Ne zcela bílá pevná látka | 350 | - | |
418 | Ne zcela bílá pevná látka | 361 | ||
419 | OM. | Ne zcela bílá pevná látka | 361 | |
420 | OM. CN | Ne zcela bílá pevná látka | 361 | |
421 | 0M« Λ-” 0 | Ne zcela bílá pevná látka | 361 | |
422 | om. | Ne zcela bílá pevná látka | 361 | |
423 | OM· uVo. ''“O | Svčtle žlutá pevná látka | ||
424 | OM. *Λχό | i Ne zcela bílá pevná látka | 404 | |
425 | OM« | Ne žcela bílá pevná látka | 404 |
119 ·*· ···»·· ·· ·· • · · · « ···· ··· · ···· · · ; * · • ······ · ··· · · · • ··· · »· ·«· · · ····
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
426 | Otto ‘•Ύΰς-σ’· | Bílá pevná látka | 125-127 | |
427 | OM· | Bílá pevná látka | 145-147 | |
428 | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | • | |
429 | CM. | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | |
430 | OM· «W | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | |
431 | ou. | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | |
432 | om· uW. | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | |
433 | OM* Otto | i Ne zcela bílá pevná látka | 366 | |
434 | <%V, n | Ne zcela bílá pevná látka 1 | 366 |
• · · ·
120 • · ··
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | i Teplota tánífQ |
435 | CM· | Ne zcela bílá pevná látka | 366 | < |
436 | OM· w | Bilá pevná látka | 370, 372 | 109-110.5 |
437 | (¾. A | Ne zcela bílá pevná látka | 370,372 | |
438 | A | Ne zcela bílá pevná látka | 370,372 | |
439 | OM· | Ne zcela bílá pevná látka | 370,372 | |
440 | OM· | Ne zcela bílá pevná látka | 370, 372 | |
441 | OM· a | Ne zcela bílá pevná látka í | 370, 372 | |
442 | CM· ήτΊι o | Ne zcela bílá pevná látka | 370,372 | |
443 | OM· ^AA | Ne zcela bílá pevná látka | 370,372 |
φ ·’· ··· · · «···
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled ’ · | Molekulárr iont (M) | f Teplota tání CC) |
444 | OMe | Bílá pevná látka | 133-134 | |
448 | OMa W-n n o | Žlutá pevná látka | - | 167-169 |
448, | 1* Z ^χσ· | Bílá pevná látka | 420 | |
Z 447 | O ú#*ko'*'Y'^f'CF,ť | Bílá pevná látka | 418 | |
448 | OMa (Saq ° ’ΊΧ, | Bílá pevná látka | 418 | |
449 | OMa c | Ne zcela bílá pevná látka | 431 | |
450 | OMe | Bílá pevná látka | >260 | |
451 | OMa Ar0* | ir Ne zcela bílá pevná látka | M+1433 | 196 (Dec) |
452 | OMa ČČV, ° í °o | Ne zcela bílá pevná látka 1 | 432 |
I · • · · * ·
122
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
453 | OMe fYe o | Žlutá pevná látka | 240-242 | |
454 | OMe íV™ H / | Ne zcela bílá pevná látka | 240-242 | |
455 i | OM· / ^τφζγ | Bílá pevná látka | 355 | |
456 | OM· αλγο ·' 0 τ'θ^ο | Bílá pevná látka | 392 | |
457 | OMe όζΐίγγο °νλχ, - | Ne zcela bílá pevná látka | 460 | |
458 | OM· *ΛιΛ | Ne zcela bílá pevná látka | 141-142 | |
459 | OMe | Ne zcela bílá pevná látka | 161-163 | |
460 | OMe řVo°x/T | í. Bílá pevná látka | 149-153 | |
461 | CM· ° Vv^CF, | Bflá pevná látka | 169-171 |
• · • · · · · · * * * ··· · · · ·» · · a • »·»··· · *··· · i • · · «· · · · .1 •»· · » · * » ♦ * · ·
123 í
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tánífC) |
462 | OM· | Bílá pevná látka | 141-143 | |
463 | OMa | Bílá pevná látka r | 140-141.5 | |
t 464 / | OM· cr, o ΧΑ0ΑΛσ> | Bílá pevná látka | 179-181 | |
466 | OM« ^Ϋχό | Bílá pevná látka | 160-162 | |
466 | OM· & | Bílá pevná látka | 196-200 | |
467 | OM· | Svčtle žlutá pevná látka | 198-201 | |
468 | OM· íX«_ n | Bílá pevná látka | 430 | |
469 | OM· | í . 1 Bílá pevná látka | 149-151 | |
470 | OM· | Bílá pevná látka 1 | 173-175 |
• · • · J · · · .
124 • · » · · « ♦ · ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
471 | OMe | Bílá pevná látka | - | 193-195^ |
472 | OMe ASxcu· , | Bílá pevná látka | M+1 406 | |
4/3 | OM· . <Y°*H 0,1 ° °1 JL 0 | Žlutá pevná látka | 812 | |
474 | Bezbarvé krystaly | 107-110 | ||
475 | ^0 0/ <w/ | Žlutá pevná látka | 168-172 | |
476 | AlA, | Žlutohnédé krystaly | 118-121 | |
477 | SM* | Žlutá pryskyřice í, | 322 | |
475 | SM* °* / w 0 | Svétle žlutá pevná látka | 184-187 | |
479 | SM* 0 CAoAAct> | 1 Světle žlutá pevná látka | 129-132 |
• · · · · 4
125 ·'· · · ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | í Teplota tání fC) |
480 | rmovitá žlutohnědá pevná látk | a 310.312 | ||
481 | Sklo | 514 | ||
482 t | Χςυυ O | Bílá pevná látka | ||
t 4S3 | „H/JO O | Pevná látka | 124-126 | |
484 | ΛΧαΡ o σ | Bílá pevná látka | ||
485 | χςΆ ' o | Žlutá pevná látka | 140-142 | |
486 | Ne zcela bílá pevná látka | 111-113 | ||
487 | ί''*γ0Η ι^Υα | Bílá pevná látka f | ||
488 | XXjlXX^ | Bílá pevná látka | ||
489 | ΓΎ°*η | ř' ,Žlutá pryskyřice | ||
490 | βΛΝ^ίγΜ | Světle žlutý olej | 412,414 |
• ·
126
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
491 | O ΡΙ» | Žlutá pryskyřice | 396.398 | A |
492 | ^°H 0Ocr, | Bílá pevná látka | 452.454 | |
493 / | A#' | Bílá pevná látka | 452,454 | |
494 | Bílá pevná látka | 452.454 | ||
495 | Oranžová pryskyřice | 452,454 | ||
496 | Α’νγχ, | Bitá pevná látka | 452.454 | |
497 | AAp Cf. | Oranžovobilá pevná látka | 452,454 | |
499 | AAcg. | Bílá pevná látka í | 452.454 | |
499 | Ao.0ja’' | Bílá pevná látka | 452.454 | |
500 | Ětílá pevná látka | 409,411 |
• ·
127
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled ' ‘ | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
501 | X°h i i HD aW-GX O Τ Λ | Bílá pěna | M-2 631 | |
502 | Ne zcela bílá pevná látka | - | i 232-235 (Dec) | |
603 | Bílá pevná látka | 213-215 (Dec) | ||
/ 504 | O | Šedá pevná látka | 70-78 | |
505 | Tmavý dehet | |||
505 | O | Tmavý dehet | ||
507 | οςυσ° 0 ♦ | Tmavý dehet | ||
608 | οζΊψσ” | Tmavý dehet | 272 | |
609 | O/A | Tmavý dehel | 276,275 | |
610 | CQ/T | * Tmavý dehet | 310 | |
511 | oqA | i, Tmavý dehet | 326 |
• · · · · ·
128
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání fC) |
512 | Tmavý dehet | |||
513 | 0/4*7 | Žlutohnčdé sklo | 485 | |
514 | CQu< o | Bílá pevná látka | 180-181 | |
/ 515 | .M OH 0 | Svétle žlutohnědá pevná látka | 190-192 | |
516 | 0 OM· | Ne zcela bílé krystaly | 193-194 | |
517 | οχσ: 0 | Bílé krystaly | 229-230 | |
518 | Bílá pevná látka | 219-221 | ||
519 | χ’γοπ >^γΌ^Ρΐ> Ο Ph | Žlutohnědě-bílá pevná látka | 190-192 | |
520 | ίΎ Γ π'ύ | f. Světle žluté jehly | 234-235 | |
521 | ,Ν ΟΗ | Světle žlutohnčdé krystaly | 200-201 | |
622 | χΝγΟΗ Ο LAo.Ph | Bílé krystaly | 223-224 |
• · · · · ·
129 • V W v > » w » • * · · * · • · · · · 9 · • · « · · * ' • b »·* * » ·<··
Tabulka 1
Číslo SlouCeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota táni fč) |
623 | wí o | Bílá pevná látka | 188-190 (Dec) | |
£24 | Vy1 X | Bezbarvé jehly | 307-306 | |
VÍ ' o | Bezbarvé krystaly | 247-250 | ||
/ 526 | Šedá pevná látka | 320-327 | ||
527 | Ví | Šedá pevná látka | 120-130 | |
626 | Bezbarvé jehly | 280-288 | ||
629 | Bezbarvá pevná látka | 512 | ||
530 | Vyw Λ- | Bezbarvé krystaly | 329-331 | |
531 | -Ví | Bezbarvá pevná látka | 103-108 | |
532 | •vví | •'Bitá pevná látka | 233 (Dec) |
• · · ·
130
Tabulka 1
Čislo Sloučeniny | Molekulární struktura | < Vzhled · | Molekulám iont (M) | Teplota tání (·C) |
533 | (W | Jasně žlutě destičky | 248-250 (Dec) | |
534 | ‘W? | Žlutá pevná látka | M-1484 | |
535 | FjL | Žlutá pevná látka | 239-243 (Dec) | |
l 536 | o * | Ne zcela bílá pevná látka | 80-83 | |
537 | MeO^N OH 0 I >“( AV&X | Žlutohnědá pevná látka | 84-80 | |
538 | WXÚ ' | Béžová pevná látka | 108-110 | |
539 | Bílá pevná látka | 263-265 | ||
540 | Χ’-Χύ | Bílá pevná látka | 195 (Dec) | |
541 | Bílá křišťálová pevná látka | >300 | ||
542 | Průhledná pevná látka | 220 (Dec) |
» » · ·
131
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulám iont (M) | ' Teplota tání fC) |
543 | »VOH \ | Žlutohnčdá pevná látka | 283-285 | |
544 | Bezbarvé sklo | M+1 5O3M-1 501 | ||
545 | “!-W / | Bezbarvá pevná látka | 265-268 | |
u | V/O O | Žluté krystaly | 208-213 | |
547 | Žlutohnědá pevná látka | M+1 533 | ||
545 | Wft π ;4 | Žlutá pevná látka | 261-265 | |
549 | Bezbarvé jehly | 121-125 | ||
550 | Bezbarvé sklo | M+1 491 | ||
551 | s/y» O ^íAqAíAc^ | í. Žlutá pevná látka | 380 | |
552 | <X»<£ | Žlutá pevná látka T„ , » 1 i | 96-102 |
132 • * · · · · ► · ·
I 9 · · ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | # Vzhled | Molekulám iont (M) | Teplota tání f C) |
553 | Sklovitá pevná látka | M+1 492 | ||
554 | Žlutohnědé krystaly | 170-174 | ||
555, i | Ar Ví | » Hnědá pryskyřice | 379 | |
i 556 | /Y w 0 i V< AAc .. | Bílá pevná látka | 195 (Dec) | |
557 | Bílá pevná látka | 205-208 | ||
558 | vLíí-Λ0 j 0 Υ'—Ηι 0 | Bílá pevná látka | 199-205 | |
559 | N^OH '“ΟγΒ-ζΎ | Bílá pevná látka | 215-217 | |
560 | Ν^,ΟΗ | Světle hnčdá pevná látka | 186-188 | |
661 | ζ^0” ο i V-( | t, Hnědá sklovitá pevná látka | 115-117 | |
562 | Ο | Ne zceSa bílá pevná látka | 163-165 |
• · · ·
133
• « ·
Tabulka 1
Číslo Sloučeniny | Molekulární struktura | Vzhled | Molekulární iont (M) | Teplota tání fC) |
563 | Žlutá pevná látka | >300 |
·» · · · v
134 • · · · · • ♦ • ·* * *
135 ♦ · · • · · • · * • · · · · • · • · * · · • •ar« «· ·* * » · r · b *' ' ♦ » i· · · ř- · · • · · * · ·
3 t/i i 1 | • | + | • | + | • | a | M | a | a | a | + | a | a | a | a | a | a | a | a. | a | ’ a# | a | 1 | a | a | + | a | a | a | 3 | V a | |
i - | v f 1 5.1 1 | + | + | 1 | ♦ | • | • | a | • | a | a | + | a | + | a | a | + | a | a | a | + | + | + | + | + | a | + | + | a | a | + | a |
lil | a | 1 | 1 | + | « | a | a | a | a | + | + | i | - | |||||||||||||||||||
- -ž- u> | + | + | + | +· | • | a | a | 1 | a | a | + | a | + | I / | • | a | a | a | a | a | + | + | + | a | a | a | a | a | a | a | a | |
i až 1 / a «3 | t. 1 | + | + | + | a | a | a | a | a | + | + | a | > 1 | a | .· | a | a | a | » + | + | + | + | + | a | • | + | + | a * | a | + | a | |
Λ | + | + | + | + | a | a | a | I | Γ |-' Λ i | + | a | a | + | a | a | + | + | + | + | + | a | a | + | + | a | + | + | a | ||||
Js hl n 5 S. | 1 | + | + | • | • | + | a | + | + + | + | + | + | - | + | + | + | r | ♦ | a | + + | + | + | + | + | + . | Λ | ♦ | + | + | + | + | |
c frf, hl E 5 S. | » | 1 | • | » | a | + + | a | + | a | + | 1 | + | > 1 | a | a | 1 | a | Λ | -+, L·— | + + | + | + | + | + | + | + | a | + | a | + | a + | |
1 lii 2 5 t. | 1 | + | + | • | a | a | a | + | + + | a | a | 1 | + | 1 | + | a | a | a | + | 1 | • | a | • | a | + | a | + | + | + | |||
hl ~ 5 S | • | . 1 | < | 1 | • | • | • | a | a | 1 | a | a | ž | / | I | a | a | + | + | + | a | a | a | a | a | • | + | a | + | a | ||
c | • | a | 1 | a | a | + | + | + | + | + | 1 | + | + | + | ♦ ♦ | + | + | + | ť ř | i | ♦ | + | + | ♦ + | + | ♦ + | + | + | + | + | + | |
c 1“ | ♦ | a | * | • | a | a | a | a | a | a | a | a | a | - a | +< | 1 | a | a | I | a | a | .· | a | a | + | a | a | a | a | a | a | |
í Jí | 8 | <*> « CM | n CM | 10 <*> CM | 40 O CM | ř* o CM | CM | 0b «0 CM | O CM | 5 | CM a | rt CM | 3 | ao a | co 5 | 1 ř* CM | «0 S | 0» CM | O co cm | ·· <8 | CM «0 CM | 40 co CM | < 10 CM | «0 10 CM | 40 10 CM | & CM | «0 10 CM | ob to CM | O 40' CM | <0 CM | CM 40 CM |
136 .·· * • · ♦ • * *
9 9 9 9 * * ·♦ · · ·· *··· ·· ·♦· ·-· ♦···
ť | 3 ί | a | « | • | a | + | « | a | 4 | + | |||||||||||||||||||||||
•G | |||||||||||||||||||||||||||||||||
.. | gs,i Ř! »í | 1 | a | • | • | i | a | a | 4 | + | + | a | + | 4 | a | + | 1 | 4 | a | a. | a | a | a | a | a | a | 4 | + | • | a | a | ||
'. 3 tn | - | r | |||||||||||||||||||||||||||||||
O * | a | 4 | • | a | • | a | a | + | 4 | a | a | + | 4 | a | a | a | a | •a | a | a | a | a | + | 4 | + | + | 4 | 4 | 4 | a | ' a | ||
gíi g .5¾ | |||||||||||||||||||||||||||||||||
f i | • | « | • | a | • | a | • | +' | + | 'a | 4 | > | 1 | a | a | a | + | a | a | a | a | a | a | < | + | 4 | a | a | a | ||||
J | z r | 7 | ř | ||||||||||||||||||||||||||||||
,V I 1 * | 1 | < | • | 1 | + | ♦ | a | a | + | • | a* | + | t | « | • | + | « | + | a | a | a | a | a | a | a | a | • | a | a | ||||
•r | |||||||||||||||||||||||||||||||||
f | 4= | ||||||||||||||||||||||||||||||||
ící: | lil | • | « | • | 1 | + | + | • | 4 | 4 | • | 1; | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 | + | I | a | a | i | a | 1 | 4 | a | a | a | 4 | 4 | 4 | a | |
3 | --«ea—~~ e G | ’ f f i | |||||||||||||||||||||||||||||||
«i. | '+ | + | + | a | 4 | + | 4 | 4 | 4 4 | + | 4 | 4 | 4 | 4 4 | + | + | 4 | 4 | + | 4 + | + | 4 | 4 | + | •4 ♦ | 4 | 4 | ||||||
't | ϊγ | to £ o. | f. | f | |||||||||||||||||||||||||||||
1 | 1 | ; 4 $ | |||||||||||||||||||||||||||||||
i | |í| | 1 | + | 1 | 1 | + | ♦ | 4 | + | 1 | 1 | « | 4 4- | a | + | 1 | 4 | « | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | a | a | + | a | + | t | « | 4 | a | |
i - | j | ||||||||||||||||||||||||||||||||
iii | • L· | a | + | • | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 | + | • . | 4 | + | * | 4 | a /' | 4 | • | 4 | 4 ♦ | • | a | a | a | 4 | 4 | .4 | 4 4 | 4 4 | a | • | a | ||
—&*. —£» £ | y / | ||||||||||||||||||||||||||||||||
• | 3 | 1 | « | a | • | a | a | 4 | + | a | * | a | ·/ | a | • | + | 4 | + | a | a 4 | a | • | a | « | a | a | a | • | a | a | |||
í V | ♦ | a | + | + | + | + | a | 4 4. | + | + | + | í | + | t | 4 | 4 i?· | + | + | i | + | 4 | 4 | + | + | + | + | + | i | 4 | 4 4 | 4 | ||
-c-' i | í | • | |||||||||||||||||||||||||||||||
|{| | ‘ 1 | + | a | a | a | a | + | a | a | 1 | a | a | a | a | a t | '+ ř | a | + | a | a | a | a | a | 1 | a | + | 4 | a | a | a | |||
1 1 | 2 | to <M | CD 40 CM | fe CM | «0 co CM | A <0 CM | o CM | Cm CM | CM CM | co Ϊ3 | a | Μ» CM | <0 CM | «9 CM | o» Cm CM | ©- CO CM | ▼· co CM | CM «0 CM | <0 0» CM | «0 CM | ID co CM | co 8 | Cm CO CM | CO CO CM | Ο» co CM | O Ο» CM | r· 09 CM | CM 4» CM | CO O> CM |
) t
» v
·» ··«· φ «! ϊ * fi • * · · > '' • »>99 » ' · · * β * > fr · · k ♦♦···
137 ·»* *
Tafew&a2
11 1 1 55 β β | ·' | - | r 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
4 | 4 | • | + | • | a | 1 | • | • | a | 1 | a | a | • | a | I | a | • | a | a | a | a | a | 4 | a | » | a | a | 4 | 4 | ||||
♦· | + | + | + | 4 | 4 | + | 4 | I | • | 4 | a | a | a | a | a i | • | a | • | a | a | a | a | 4 | a | a - | a | 4 | + | 4 ť | ||||
S · | ♦ | + | 4 | 4· | .·· | • | • | + | a | • | 1 | a | a | a / | a | a | a | . a | a | « | a | 4 | a | a | a | < | a | • | 4 | a | |||
Ji | • | • | 1 | t | 1 | • | 1 | 1 | a | a | a | a | 1 | .· | 1 | a | a | a | a | a | . | a | a | 4 | a | a | a | a | 1 | 4 | |||
f | J | ||||||||||||||||||||||||||||||||
hl | * | + | 4 | + | 1 | 4 | + | + | 1 | a | a* | M | Τ- Ι | a | a | a | a | « | a | • | a | + | a | 4 | • | 1 | 1 | 4 | 4 | 4 | |||
1 | ♦ 4- | 4 | 4 | + | + | 4 4 | • | +, | 4 | a | a | 4 4 | + | 4 | • | • | 1 | a | Λ | + | + | a | + | 4 4 | + | ||||||||
IÍ, lil | a | 4 | a | « | + | + | « | + | a | a | a | a | > a | 1 | a | a | a | f | • | 4 | a | a | 4 4 | 4 4 | 4 | 4 4 | a | 4 | 4 | 4 | l 4 | ||
.5*1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
gS et>M · | + | 4 | • | + | + | 4 4 | 4 4 | a | 4 | ť | 4 | a | 4 | a | 4 | a | 4 | a | a | 4 | a | 4 | 4 | 4 | 4 | a | a | a | a | 4 | |||
2 « Ϊ | l | ||||||||||||||||||||||||||||||||
c. | t | 1 | » | 1 | 1 | 1 | « | • | a | + | « | í | a ? | / | • | a | a | a | • | 1 | 1 | a | + | + | a | a | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
fli s « 1 C”'? c •u, *8 Εξ «· · <J g § | t | 4 | + | + | + | 4 | ♦ | 4 | + | 4 | 4 | a | a | a | a | 4 | a | 4 > | 4'; | + | i 4 | 4 | 4 | a | + | a | 4 | a | 4 | 4 4 | 4 4 | ||
a | 1 | • | • | • | a | • | • | • | a | a | a | a | 4 | 4 | •fc, j | t ’'= 1 | a | 4 | 4 | « | ‘ a | a | a | a | 4 | a | a | 4 | a | 4 | |||
í s . | 1 | E | O <3 | N. o O | 90 9» CM | Λ » CM | o o o | Τ- Ο O | CM O o | o o o | 3 O | U> O O | tt> O O | Ν» O o | » O O | f Φ o «*> | o Τ- Ο | T— τ- Ο | CM t—· O | O τ- ο | < Τ- Ο | IO Τ- Ο | O Τ- Ο | K v· O | «0 Τ- Ο | O Τ- Ο | O CM o | Τ- Ο O | CM CM O | O CM O | CM O | ||
138 'V’ • · · • · · • · · • · · · · ·' · • · · « ·
3 Pi | a | • | a | a | a | • | a | a | 1 | a | • | a | + | a | a | a | + | a | » 4 a | a | a | a | • | a | « | + | a | a | a | |||
. 3- ! B 45 .1 | « | a | a | a | • | a | a | a. | a | a | a | a | « | 1 | « | a | a | a | a | a | < | a | a | a | « | a | a | a | a | a | a | |
1 | i a ti | • | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | . a | a | a | a | « | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a/ Ϊ |
t 1 lž | j | ·> | ||||||||||||||||||||||||||||||
4 | a | • | a | + | < | J | a | a | a | a | _ a | 1 | . a | a | a | 1 | • | a | a | a | + | a | 1 | 1 | a | a -f | • | a | a | a | ||
• | « | a | a | a | a | a | a | a | 1 | • a | a | a | 1 | a | a | a | a | a | + | a | a | a | a | a | a | .a | a | a | a | a | ||
a | + + | + + | + | + | a | a | + | + | 1 | 1 | + | I k' | +; | + + | 1 | +. | + | « | + | a | + | a | + | a | a | a | a | a | a | |||
1*1 | • | a | a | a | + | a | a | a | + | a | a | a | f ť + | + | + + | a | i | « + + | V I t | a | + | + | + | + | + + | + + | + + | + | + + | + + | + | |
í | ||| | + | a | a | + | 1 | 1 | a | a | a | a / | • | « | a | • | a | a | a | 1 | a | + | + | a | a | + | a | + | + | ♦ | a | + | |
i* ,s « | i Γ | ž | ||||||||||||||||||||||||||||||
♦ | ♦ | + | + | + | « | + | + | + | + | + | + | ♦ + | + ♦ | í | + | a | + | + | a | 1 | + | + | a | ♦ + | + | a | a | a | a | |||
1 jb sli | rrr* a | a | a | a | a | • | a | a | a | a | a | a | a | a | a | + | i Ϊ | + | + | a | a | a | 1 | a | a | « | a | « | a | + | a | |
í fi | 10 CM 40 | 40 CM 40 | CM 40 | 8 «0 | & CM C0 | o <0 <o | r· co co | CM 40 40 | •O 40 40 | 8 40 | «0 40 40 | 40 40 40 | «3 40 | «0 40 40 | 0» «0 40 | O «0 | š | CM 8 | 5 <0 | $ <0 | 10 w 40 | 40 < 40 | * « | 63 <5 | 0> 3 | O 10 40 | 40 40 | CM 10 40 | 40 10 40 | «0 40 | «0 10 CO |
• ·
139
+4• · · • · «· • · · · 4 • ♦ · • · · · * • · · ·
140,
Tabulka 2
JSTIMA n vitro nhibice růstu | 4 | • | 1 | a | + | a | 4 | a | + | a | a | a | a | a | 4- | a | a | 4 | a | a | a | a | a | a | 1 | a | a | a | a | a | a |
3 1 cZ i e $ s ’ Sr s sil | + | + | + | 4 | + | 4 | + | + | 4- | + | a | + | a | a | + | a | 4 | a | a | a | 4 | a | 4 | a | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
....... ' ubzso : '«vitro j nhibice růstu i | ♦ | 1 | a | a | a | a | « | a | a | a | a | a | « | a | a | a | <« | a | a | a | a | • | a | a | a | a | a | a | a | a | . a |
2 O P O 2 3 x> ř5 >. ·Ε | 4 | » | + | a | 4 | 4 | 4 | a | • | 4- | a. | 4 | a 4 | / | 4- | » | a | t | • | a | • | • | 4 | a | 1 | 4 | 4 | 4 | a | 4 | 4 |
/ 2 Í i £.£1 | a | 1 | • | a | a | 1 | a | a | I | » | a | a | 1 | , 'a | a | a | a | a | a | < | a | a | + | a | a | a | a | a | a | a | a |
LEPTNO 1 rt vitro i inhibice růstu i | 4 | 4 | ♦ | + | 4 | 4 | 4 | 4 | + | 4 | a | + | a | I | 4- | 4 | 4 | a | 4 | a | a | 4 | 4 | a | + | 4 | 4 | 4 | a | a | a |
PUCCRT SEPTTR 1 ’n vivo ldenníť» vivo ldennfi wotekce jprotekce i | 4 | + | + | 4 | 4 | + | 4 | 4- | 4- | 4- | 4 | • | 4 4 | 4 | + | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||||||||
+ | + | + | + | + | + | 4 | + | + | + | 4- | 4- | + | + | + | + | 4 | 4 | ' 1 / | a | 1 | a | 4 | a | a | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | a | |
I v Ό xs 5 g 2 | • | a | a | a | a | a | a | a | 1 | a | 1 | a | a | 4 | i | 4 | a | 4 | 1 | a | a | 4 | • | a | a | a | 4 | a | a | a | a |
1 *z. 2 o i ? C g | i | it | 4 | 4 | a | a | a | ||||||||||||||||||||||||
g ' 4> 02 „ S 5 JŽ v ·δ « co * o | í | í | 4 4* | J | + 4 | + + | + | + + | + | 4- | 4- | a | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 | + | + | 4 | + | 4 4 | 4 | a | a | a | a | a | a | í |
Číslo ERYSCT 11 Sloučeniny /« v/vo ldenrrf n protekce p | + | • | 1 | a | • | + | • | 1 | a | a | a | a | a | + | a | 4 4 | i Ί | + | a | 4 | • | 4 | ♦ | a | a | 1 | a | a | 4 | a | a |
«0 Γ» | «9 «9 O | O «0 | O Ο» « | t- O «·> | M m o | o O* o | *<· 0» r> | <0 0» O | <0 0» «-> | £ O | «0 0» r> | Λ β> r> | o o ΦΤ | Τ- Ο | 44 O | •4 O v | 2 | V» O V | O O | h- O xr | «9 O < | 0» O W | O T- | v- T· <r | *4 s? | O Φ— | < T- | 10 V | <0 ar- | T“ |
141 ··· ······ ·· · · • » · · · * ···. · ··· · ···· · ·>« • ······ · ··· · € • · ··<· ··· ·»·· » ·« b · · w · ttn
Tabulka 2
• «
142 • · · »
í • · « · • · « ·
143
• · · · • ·
144
Tabulka 2
JSTIMA n vitro .nhibice růstu | • | a | t | • | • | a | 1 | a | a | a | a | • | a | a | a | a | a | —-X a | a | a | a | a | a | • | a | a | a | a | a | 1 | |
IHIZSO SEPTTR , n vitro in vitro ; nhibice růstu inhibice růstu j | » | 1 | • | a | t | a | 1 | « | a | » | a | « | a | • | • | a | a | r | a | a | a | a | + | < | 4- | a | a | 4 | a | a | |
,· | |||||||||||||||||||||||||||||||
3 * ! o P .2 ϋ | » | ||||||||||||||||||||||||||||||
ío £.5.i | |||||||||||||||||||||||||||||||
í O * b-ι Hel | v «· | ||||||||||||||||||||||||||||||
?UCCRT SEPTTR 1 \n vivo ldenni in vivo ldennli protekce protekce i | • | • | • | t | 4 | 1 | • | 1 | a | • | a | a | + | 4 | 4- | + | 4- | 4- | 4- | 4 | 4- | 4- | 4 | 4- | 4- | + | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 ! |
• | 1 | 4 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | a | a | a | a | 4 | a | 4 | a | 4 | 1 | 4- | 4- | a | 4 | + | 4 | 4 | 4- | 4 | 4 | 4 | a | a | |
1 i Ό hi 3 > ρ | 4 | 4 | 4 | 1 | + | + | + | 4 | a | • | a | a | + | • / | a | a | 4 | a | a | a | a | + | 4 | 4 4- | + | a | 4 | 4 | a | a | 1 |
ΉΥΤΙΝ I n vivo ldenni i irotekce i | • | 4- | • | « | t | 1 | 1 | 4- | • | 4- | • | 4 | f « | • | • | I | • | • | a | a ( | 4- | 4- | |||||||||
I n O —i <J g ojž 3 « i. | • | t | 4 ♦ | 4 | • | • | + | a | 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 + | a | 4 4 | 4 z-·- | a | a | 4 | ·+· | 4- | 4 | 4- | 4 4 | 4- | 4 4 | í | 4- | 4 | • | a |
G s O o o oj * g 1 Sss. .s* 5 3 vi o O 55 | 1 | 1 | • | • | 1 | • | 1 | a | a | a | a | a | 4 | a | '4 a | i ý | a | a | a | a | 4 | 4 | a | a | a | a | a | a | • | a | a |
er T“ IO | CM τ- ΙΟ | CO e- 10 | •r IO | 10 to | 40 e* <0 | f* 4· 0 | «0 s | A er IO | O cm IO | CM IO | CM «Μ IO | co CM 40 | 8 IO | «9 <M «0 | <0 CM ao | N. «Μ «Ο | 40 CM IO | Φ CM IO | O co IO | «Ο IO | CM «0 IO | CO <0 IO | «0 IO | to «0 to | 40 CO IO | <o o | 09 <O IO | 0> co to | O IO | v· 10 IO |
• ·
145
Tabulka 2
LJSTIMA ’ζι vitro nhibice růstu | • | a | a | a | ||||||||||||||||||
SEPTTR , in vitro í inhibice růstu i | a | + | + | •a | + | + | a | + | • | |||||||||||||
RHIZSO In vitro inhibice růstu | • | + | + | a | 1 | a | • | a | a | a | a | a | ||||||||||
3 Cft ·ε ě o s 2 £ S £ «-I | 1 | 1 | 1 | ·' | a,. | a | • | 1 | + | a | + | + | + | + k | I | a | a | a | a | a | a | a |
f ga 8 1 | I | 1 | a | + | + | + | 1 | + | + | a | + | + | i + | + | + | + | « | |||||
LEPTNO 1 in vitro i inhibice růstu i | • | • | 1 | + | • | +-I | + | + | a | |||||||||||||
- SEPTTR i invivo 1 denní i protekce i | + | • | + | + | + | + | + | + | a | + | +. | + | I | + | + | a | + | + | + | a | ||
c e o L/ 4» P5 _ o O 5 υ ·~ 3 ? r § | 1 | 1 | + | + | + | + | • | • | + | a | a | + | 4 + | a | + | + | + | +. / | + | a | a | |
c c v Ό i *-< »-h t> ; o 8 « □ > o ’ | 1 | 1 | a | + | + | + | + | + | + + | aJ | + + | + + | a | a | a | + + | + + | • | + | + | a | a |
J lil g.c g. | a | 1 | • | + | a | + | + | • | a | a | + | + + | a | a | 1 | a | a | a | • | |||
§ ' o2u R r ° | 1 | + | + | + | + | a | + | + | + + | +, | a | + + | + | + | + | + | + | + | + | a | !< a | + |
ÍRYSGT 1 n vtvo 1 denní i irotekce . | | • | + | + | + | + | Z 1 24 | a | + | +. | a | ||||||||||||
Číslo Sloučeniny ťi P | 5 | O 2 | s | 10 s | <o u> | 2 | 2 | e> 2 | O 10 «0 | v· 10 *0 | d 10 «0 | o «0 to | <ř 10 <0 | 10 «0 10 | <0 «Ο 10 | i ís «0 | «0 10 «0 | 0> 10 10 | O <0 10 | 4· 10 10 | M 10 <0 | <*> 10 10 |
146 • · · · •
I · * · ·
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou přednostně používány ve formě prostředků obsahujících jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s fytologicky přijatelným nosičem. Prostředky jsou buď koncentrované chemické látky, které jsou pro použití rozptýleny ve vodě nebo v jiné tekutině, nebo jsou to práškové nebo granulámí chemické látky, které jsou použity bez další úpravy. Prostředky jsou připravovány podle postupů, které jsou běžné v oblasti zemědělské chemie, ale které jsou nové a důležité, protože obsahují látky tohoto vynálezu. Jsou poskytnuty některé popisy složení prostředků, aby se zajistilo, že zemědělští chemici mohou snadno připravit požadovaný prostředek.
Disperze, v jejichž formě jsou sloučeniny používány, jsou nejčastěji vodné suspenze nebo emulze připravené z koncentrovaných chemických látek sloučenin. Takovéto ve vodě rozpustné, ve vodě suspendovatelné nebo emulgovatelné látky jsou buď látkami pevnými, které jsou obvykle známé jako smáčivé prášky, nebo látkami kapalnými, které jsou obvykle známé jako emulgovatelné koncentráty, nebo vodnými suspenzemi. Předkládaný vynález počítá se všemi způsoby, kterými jsou sloučeniny tohoto vynálezu vyjádřeny pro použití ve funkci fungicidů. Bude oceněno, že jakákoli látka, ke které mohou být tyto sloučeniny přidány, může být použita jako protiplísňové činidlo, pokud poskytuje požadovanou prospěšnost bez; významné interference s aktivitou sloučenin tohoto vynálezu.
Smáčivé prášky, které mohou být zformovány do podoby granulí rozpustných ve vodě, obsahují dokonalou směs aktivní sloučeniny, inertního nosiče a povrchově aktivních látek. Koncentrace aktivní sloučeniny bývá obvykle v rozsahu od přibližně
10% do přibližně 90% váhových procent, přednostě od přibližně 25% do přibližně 75% váhových procent. Při přípravě smáčivých práškových prostředků může být toxický produkt smíchán sjakoukoli zpěvných látek, které jsou nakonec odděleny, jako jsou profylit, mastek, křída, sádrovec, Fullerova hlinka, bentonit, attapulgit, škrob, kasein, lepek, montmorilonitové jíly, rozsivková zemina, purifikované silikáty a podobné.
V těchto postupech je nosičová látka, vnořená nebo smíchaná s toxickou látkou 1 , v těkavém organickém rozpouštědle, nakonec oddělena. Účinné povrchově aktivní látky, obsahující od přibližně 0,5% do přibližně 10% smáčivého prášku, zahrnují sulfonované ligniny, naftalensulfonáty, alkylbenzensulfonáty, alkylsulfáty a neiontové povrchově aktivní látky, jako jsou adukty ethylenoxidu nebo alkylové fenoly.
• ·
147
Emulgovatelné koncentráty obsahují vhodnou koncentraci sloučenin předkládaného vynálezu, od přibližně 10% do přibližně 50% váhových procent, ve vhodné kapalině. Sloučeniny jsou rozpuštěny v inertní nosičové látce, která je buď s vodou mísitelným rozpouštědlem nebo je směsí s vodou mísitelných organických rozpouštědel a emulgátorů. Koncentráty mohou být ředěny vodou a olejem tak, aby vznikly sprejové směsi ve formě emulzí oleje ve vodě. Použitelná organická rozpouštědla zahrnují aromatické látky, hlavně naftalenové a olefmové součásti ropy s vysokou teplotou vgru, jako je těžká aromatická nafta. Mohou být použita také jiná organická rozpouštědla, jako jsou např. terpenická rozpouštědla zahrnující deriváty rosinu, alifatické ketony jako cyklohexanon a komplexní alkoholy jako 2-ethoxyethanol.
Emulgátory, které zde mohou být s výhodou použity, odborníci snadno určí a zahrnují různé neiontové, aniontové, kationtové a amfotemí emulgátory nebo směs dvou nebo více emulgátorů. Příklady neiontových emulgátorů použitelných při přípravě emulgovatelných koncentrátů zahrnují ethery polyalkylenglykolu a kondenzační produkty alkyl- a arylfenolů, alifatických alkoholů, alifatických aminů nebo mastných kyselin s ethylenoxidem, propylenoxidy jako ethyloxylované alkylfenoly, a karboxylové estery solubilizované pomocí polyolu nebo polyoxyalkylenu. Kationtové emulgátory zahrnují kvartémí amonné sloučeniny a; soli mastných aminů. Aniontové emulgátory zahrnují soli rozpustné v oleji (např. soli vápníku) alkylarylsulfonových kyselin, v oleji rozpustné soli sulfátovaných polyglykoletherů a příslušné soli fosfátovaného polyglykoletheru.
Reprezentativní organické kapaliny, které mohou být použity při přípravě emulgovatelných koncentrátů v předkládaném vynálezu, jsou aromatické kapaliny jako xylen, propylbenzenové frakce nebo smíchané naftalenové frakce, minerální oleje, substituované aromatické organické kapaliny jako dioktylňalát, petrolej a dialkylamidy různých mastných kyselin; konkrétně dimethylamidy mastných glykolů a glykolových derivátů jako n-butylether, ethylether, methylether diethylenglykolu, methylether triethylenglykolu. Směsi dvou nebo více organických kapalin je také často vhodné 1 použít při přípravě emulgovatelného koncentrátu. Upřednostňované organické kapaliny jsou xylenové a propylové benzenové frakce, s tím, že xylen je nejvhodnější. Povrchově aktivní disperzní činidla jsou obvykle používány v kapalném prostředku v množství od 0,l do 20 procent váhy z celkové váhy disperzního činidla a aktivní sloučeniny. Aktivní • · • · • t
148 prostředky mohou obsahovat také další kompatibilní přísady, např. regulátory růstu rostlin a další biologicky aktivní sloučeniny používané v zemědělství.
Vodné suspenze zahrnují suspenze ve vodě nerozpustných sloučenin tohoto vynálezu, rozptýlené ve vodném prostředku v koncentraci v rozsahu od přibližně 5% do přibližně 50% váhových procent. Suspenze jsou připravovány pomocí jemného rozemletí sloučeniny a důkladného vmíchání do prostředku složeného z vody a povrchově aktivních látek vybraných ze stejných typů, jaké byly uvedeny výše.. Za účelem zvýšení hustoty a viskozity vodného prostředku mohou být také přidány inertní přísady jako anorganické soli a syntetické nebo přírodní pryskyřice. Často bývá nejúčinnější rozmělnit a smíchat sloučeninu současně tak, že se připraví vodná směs a homogenizuje se v nástroji jako je mlýn na písek, kulový mlýn nebo homogenizátor s pístem.
Sloučeniny mohou být také použity ve formě granulámích prostředků, které jsou obzvláště užitečné při aplikaci do půdy. Granulámí prostředky obvykle obsahují od přibližně 0,5% do přibližně 10% váhových procent sloučeniny rozptýlené v inertním nosiči, který sestává úplně nebo z větší části z hrubě rozděleného attapulgitu, bentonitu, diatomitu, hlinky nebo obdobné levné látky. Takovéto prostředky jsou obvykle připravovány rozpuštěním sloučeniny ve vhodném rozpouštědle a jejím nanesení na granulámí nosič, který byl vytvarován do správné velikosti částice, v rozsahu od přibližně 0,5 do přibližně 3 mm. Takovéto prostředky mohou být také připraveny vytvořením těsta nebo pasty z nosiče a sloučeniny a rozdrcením a vysušením, čímž vzniká požadovaná granulámí částice.
Prášky obsahující sloučeniny jsou připraveny jednoduchým důkladným smícháním sloučeniny v práškové formě s vhodným práškovým zemědělským nosičem, jako je např. kaolín, půdní sopečná hornina a podobné. Prášky nfohou obsahovat od přibližně 1% do přibližně 10% váhových procent sloučeniny.
Aktivní prostředky mohou obsahovat pomocné povrchově aktivní látky, které zesilují deponování, smáčení a penetraci těchto prostředků na zacílenou kulturu a organismus. Tyto pomocné povrchově aktivní látky mohou být případně použity jako složky prostředku nebo jako směs z nádrže. Množství pomocné povrchově aktivní látky se bude pohybovat od 0,01 objemového procenta do l,0 objemového procenta na základě objemu vody ve formě spreje, přednostně 0,05 až 0,5 procent. Vhodné pomocné • ·
149 • · · · · · · · • · · · · · · • · * · · · · • · · *:· ·· ···· povrchově aktivní látky zahrnují ethoxylované nonylové fenoly, ethoxylované syntetické nebo přírodní alkoholy, soli esterů sulfojantarových kyselin, ethoxylované organosilikony, ethoxylované mastné aminy a směs povrchově aktivních látek s minerálními nebo rostlinnými oleji.
Prostředky mohou případně obsahovat kombinace fungicidů, které obsahují alespoň 1% jedné nebo více sloučenin z předkládaného vynálezu spolu s dalšími pesticidními sloučeninami. Takové přídatné pesticidní sloučeniny mohou být fungicidy, insekticidy, nematocidy, miticidy, arthropodicidy, baktericidy nebo jejich kombinace, které jsou slučitelné se sloučeninami předkládaného vynálezu v médiu vybraném pro použití a neantagonizují s aktivitou předkládané sloučeniny. Odpovídajícně je v tomto případě další pesticidní sloučenina použita jako dodatečná toxická látka pro stejné nebo pro odlišné pesticidní využití. Sloučeniny v kombinaci jsou obvykle přítomny v poměru od 1:100 do 100:1.
Předkládaný vynález ve svém rámci zahrnuje způsoby potlačení nebo předcházení plísňověrnu napadení. Tyto způsoby zahrnují použití fungicidního množství jedné nebo více sloučenin tohoto vynálezu nebo prostředků na místo napadené plísní nebo na místo, které má být chráněno před napadením (např. aplikace na obilné rostliny nebo rostliny vinné révy). Sloučeniny jsou vhodné pro ošetření různých rostlin ve fungicidním množství, přičemž vykazují nízkou fytotoxicitu. Sloučeniny jsou vhodné pro použití na ochranu nebo hubení. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou aplikovány jakýmkoli z množství známých způsobů buď ve formě sloučenin nebo ve formě prostředků sloučeniny obsahující. Sloučeniny mohou být např. aplikovány na kořeny, semena nebo olistění rostlin pro kontrolu různých plísní, aniž by poškodily komerční hodnotu rostlin. Látky jsou aplikovány ve formě jakéhokoli z běžně používaných typů prostředků, např. jako roztoky, prášky, smáčívé prášky, tekuté koncehtráty nebo emulgovatelné koncentráty. Tyto látky jsou vhodně aplikovány různými známými způsoby.
Bylo prokázáno, že sloučeniny tohoto vynálezu mají výrazný protiplísňový účinek, obzvlášť pro použití v zemědělství. Mnoho sloučenin je obzvláště účinných pro použití na zemědělských kulturách a zahradních plodinách nebo na dřevě, barvivu, kůži nebo kobercových podložkách.
Konkrétně, sloučeniny účinně kontrolují řadu nechtěných plísní, které infikují užitečné rostlinné kultury. Aktivita byla prokázána pro řadu plísní, včetně, např.
• ·
150 následujících reprezentativních plísňových druhů: prachové padlí vinných hroznů (Plasmopara viticola - PLASVI), pozdní sněť rajčat (Phytophthora infestans PHYTIN), strupovatost jablek (Venturia inaequalis - VÉNTIN), hnědá rez pšenice (Puccinia recondita - PUCCRT), pruhová sněť pšenice (Puccinia striiformis PUCCST), plíseň rýže (Pyricularia oryzae - PYRIOR), skvrnitost listů řepy Cercospora (Cercospora beticola - CERCBE), prachová sněť pšenice (Erysiphe graminis ERYSGT), skvrnitost listů pšenice (Septoria tritici - SPTTR), pouzdrová sněť rýže (Rhizoctonia solani - RHIZSO), skvrnitost pšenice (Pseudocercosporella herpotrichoides - PSDCE1E), hnědá hniloba broskví (Monilinia fructicola - Monifc), skvrnitost plev pšenice (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO). Odborníci v oboru pochopí, že účinnost sloučenin předkládaného vynálezu pro výše uvedené plísně zakládá obecnou prospěšnost sloučenin jakožto fungicidů.
Sloučeniny tohoto vynálezu mají široké rozmezí účinnosti jakožto fungicidy. Přesné množství aktivní látky, které se má aplikovat, záleží nejen na konkrétní aktivní látce, která se aplikuje, ale také na požadovaném konkrétním ději, druzích plísně, které se mají hubit a na stadiu jejich růstu a stejně tak na části rostliny nebo jiného produktu, která má přijít do kontaktu s toxickou aktivní složkou. Všechny aktivní složky sloučenin tohoto vynálezu a prostředky je obsahující nemusí být stejně účinné v podobných koncentracích nebo proti stejnému druhu plísně. Sloučeniny tohoto vynálezu a prostředky jsou účinné při použití na rostlinách v množství inhibujícím chorobu a fytologicky přijatelném.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklický aromatický amid obecného vzorce I:kde:a) :o>cr-X<představuje 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, v němž:(i) každý z Xi až X4 je nezávisle O, S, NR‘, A, CR“ nebo vazba;(ii) ne více než jeden z Xj až X4 je O, S nebo NR‘;(iii) ne více než jeden z Xj až X4 je vazba;(iv) v případě, že jakýkoli zXi až X4 je S, O nebo NR‘, musí jeden ze sousedních Xi až X4 představovat vazbu;(v) alespoň jeden z Xi až X4 musí být O, S, NR‘ nebo A; kdeR‘ je skupina H, Ci až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C2 až C3 alkinyl, hydroxy, acyloxy, Ci až alkoxymethyl, CHF2, cyklopropyl nebo Ci až C4 alkoxy; R“ je nezávisle skupina H, halogen, kyan, hydroxy, Ci až C3 alkyl, Cj až C3 haloalkyl, cyklopropyl, Cj až C3 alkoxy, Ci až C3 haloalkoxy, Cj až C3 alkylthio, aryl, C) až C3 NHC(O)alkyl, NHC(O)H, Ci až C3 haloalkylthio, C2 až C4 alkenyl, C2 až C4 haloalkenyl, C2 až C4 alkinyl, C2 až C4 haloalkinyl nebo nitro, v němž sousední R“ substituenty mohou tvořit kruh nebo sousední R‘ a R“ substituenty mohou tvořit kruh;152b) Z je O, S nebo NORz, v němž Rz je skupina H nebo Ci až C3 alkyl;c) A představuje skupiny (i) Ci až C14 alkyl, C2 až C14 alkenyl, C2 až C14 alkinyl, kde každá skupina může být větvená nebo nevětvená, nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, nitro, aroyl, aryloxy, Ci až Cg acyloxy, Ci až Ce alkylthio, arylthio, aryl, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, Ci až Ce acyl, Ci až Cď haloalkyl, Ci až Cň alkyloxy nebo Ci až Có haloalkoxy, (ii) C3 až C14 cykloalkyl, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Ce alkyl, Ci až Ce haloalkyl, Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Ce acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, C] až Cg karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Ce alkylovými skupinami, (iii) Cé až C14 dvoj- nebo trojjademý kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Có alkyl, Ci až Có haloalkyl, kyan, nitro, , aroyl, aryloxy, heteroaryloxy, Ci až Có alkylthio, arylthio, heteroarylthio, Cj až Có alkoxy, Ci až Ce haloalkoxy, Cj až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Cj až Cé acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituo vanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Ce alkylovými skupinami, (iv) aryl nebo heteroaryl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou nitro, Ci až Có alkyl, Ci až Ce haloalkyl, C3 až Cé cykloalkyl, C2 až Có alkenyl, C2 až Ce alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, Ci až C6 alkoxy, Ci až Cď haloalkoxy, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Ce karboalkoxy nebo amido nesubstituo vanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Cj až Cé alkylovými skupinami, Ci až Ce alkylthio, Ci až Ce alkylsulfonyl, Ci až Ce alkylsulfinyl, Ci až Ce OC(O)alkyl, OC(O)aryl, C3 až C6 OC(O)cykloalkyl, Ci áž C6 NHC(O)alkyl, C3 až C6 NHC(O)cykloalkyl, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3 až C6 cykloalkylthio, C3 až Cé cykloalkylsulfonyl, C3 až C6 cykloalkylsulfinyl, aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, • ·153 heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfmyl, arylsulfonyl, C(O)Ry, C(NORx)Ry, kde jakýkoli alkyl nebo cykloalkyl obsahující substituent může být substituován jedním nebo více halogenovými skupinami a kde jakýkoli aryl nebo heteroaryl obsahující substituent může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogen, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, heteroaryl, Cj až Có acyl, Cj až Có haloalkyl, Cj až Có alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, Ci až C6 karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, kde Ry a Rx jsou nezávisle skupiny H, C] až Có alkyl, C2 až Có alkenyl, C3 až Có cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, (v) kde * = místo připojení kdeQi, Q2 jsou O nebo S;W je O, CH2, CHRó nebo vazba;Ri je skupina Ci až Cg alkyl, C2 až Cg alkenyl, C3 až Cg cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;R2 je skupina H, Ci až C3 alkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alknynyl;R3 je skupina H, R,, OR,, OC(O)Ri, OC(O)ORi nebo OC(O)NR,Ró;R4 a R5 jsou nezávisle skupiny H, Cj až Có al^yl nebo C2 až Có alkenyl za podmínky, že počet atomů uhlíků na R4 plus R5 je šest nebo méně a za další podmínky, že R4 a R5 mohou být spojeny v C3 až Có kruhu;Ró a R7 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl, C3 až Có cykloalkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alkinyl za,podmínky, že aspoň jeden z Ró a R7 je H;154 * · * · » · 1 • · · · · · · <• · · · · · · ·· · · · ‘ ·· * · * 4 je kdeR je skupina H nebo OCH3, pakRi není skupina Ci až Cg alkyl nebo C2 až Cg alkenyl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kteréX5-X1 je izomerem pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu, isothiazolu, thiazolu a thiadiazolu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které , :6>je izomerem pyridinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu, isothiazolu, thiazolu a thiadiazolu.• «155
- 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je Ci až C14 alkyl, C2 až C14 alkenyl, C2 až C14 alkinyl, kde každá skupina může být větvená nebo nevětvená, nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, nitro, aroyl, aryloxy, Ci až Cs acyloxy, Ci až Cé alkylthio, arylthio, aryl, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, Ci až Cg acyl, Ci až Cg haloalkyl, Ci až Ce alkyloxy nebo Ci až Cg haloalkoxy.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je C3 až C14 cykloalkyl, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Ce alkyl, Ci až Cg haloalkyl, Ci až Os acyloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Cg acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Cg karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Cg alkylovými skupinami.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je Ce až C14 dvoj- nebo trojjademý kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Có alkyl, Ci , až Cg haloalkyl, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, heteroaryloxy, Ci až Cg alkylthio, arylthio, heteroarylthio, Ci až Ce alkoxy, C, až Cg haloalkoxy, Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Cj až Cg acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Cé karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Cg alkylovými skupinami.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které je A aryl nebo heteroaryl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou nitro, Ci až Cg alkyl, C| až haloalkyl, C3 až Cé cykloalkyl, C2 až Ce alkenyl, C2 až Cé alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, Ci až Cé alkoxy, Ci až Cé haloalkoxy, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Cé karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Ce alkylovými skupinami, Ci až Ce alkylthio, Ci až Ce alkylsulfonyl, Ci až Ce alkylsulfinyl, Cj až Ce OC(O)alkyl, OC(O)aryl, C3 až C6 OC(O)cykloalkyl, Ci až C6 NHC(O)alkyl, C3 až C6 NHC(O)cykloalkyl, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3 až C6 cykloalkylthio, C3 až Cď cykloalkylsulfonyl, C3 až C6 cykloalkylsulfínyl, aryloxy, heteroaryloxy,156 • · · ·· ···· heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, C(O)Ry, C(NORx)Ry, kde jakýkoli alkyl nebo cykloalkyl obsahující substituent může být substituován jedním nebo více halogenovými skupinami a kde jakýkoli aryl nebo heteroaryl obsahující substituent může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogen, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Cé acyl, Ci až Cé haloalkyl, Ci až Cé alkoxy, C| až haloalkoxy, C, až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, kde Ry a Rx jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl, C2 až C(, alkenyl, C3 až Ce cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které je A kde * = místo připojení kdeQi, Q2 jsou O nebo S;W je O, CH2, CHRé nebo vazba;Ri je skupina Ci až Cg alkyl, C2 až Cg alkenyl, C3 až Cg cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;R2 je skupina H, Ci až C3 alkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alknynyl;R3 je skupina H, Rj, ORj, OC(O)Ri, OC(O)ORi pebo OC(O)NRiR^;R4 a R5 jsou nezávisle skupiny H, Ci až alkyl nebo C2 až Cé alkenyl za podmínky, že počet atomů uhlíků na R4 plus R5 je šest nebo méně a za další podmínky, že R4 a Rs mohou být spojeny v C3 až C6 kruhu;R$ a R7 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Cg alkyl, C3 až Cé cykloalkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alkinyl za podmínky, že aspoň jeden z R$ a R7 je H;157 ·· ···· · · ·· • » ' · · · · • ···· · β · kdeR je skupina H nebo OCH3, pakRi není skupina Ci až Ce alkyl nebo C2 až Cs alkenyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je O.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xj je N, X2-a X3 jsou CH a X4 je CH nebo COMe, Cme, CC1, COEt nebo CSMe.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Z je O a A je Ci až C14 alkyl, C2 až C14 alkenyl, C2 až C14 alkinyl, kde každá skupina může být větvená nebo nevětvená, nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, nitro, aroyl, aryloxy, Ci až Cg acyloxy, Ci až Cg alkylthio, arylthio, aryl, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, Ci až Cg acyl, Ci až Cg haloalkyl, Ci až Cg alkyloxy nebo Ci až Cg haloalkoxy.f
- 12. Sloučenina podle nároku 10, ve které Z je O a A je C3 až C14 cykloalkyl, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Cg alkyl, Ci až Cg haloalkyl, • ·158Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Có acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanoú nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami.
- 13. Sloučenina podle nároku 10, ve které Z je O a A je Có až C14 dvoj- nebo trojjademý kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy a 0 až 2 nesaturované vazby, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou halogen, hydroxy, Ci až Có alkyl, Ci až Cé haloalkyl, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, heteroaryloxy, Ci až Có alkylthio, arylthio, heteroarylthio, C, až Có alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, Ci až Cg acyloxy, aryl, heteroaryl, Cr až Có acyl, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami.
- 14. Sloučenina podle nároku 10, ve které Z je O a A je aryl nebo heteroaryl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou nitro, Ci až Có alkyl, Ci až Có haloalkyl, C3 až Có cykloalkyl, C2 až Có alkenyl, C2 až Có alkinyl, aryl, heteroaryl,- halogen, hydroxy, Ci až Có alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, karboaryloxy, karboheteroaryloxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, Ci až Có alkylthio, Ci až Có alkylsulfonyl, Ci až Có alkyísulfinyl, Ci až Có OC(O)alkyl, OC(O)aryl, C3 až Có OC(O)cykloalkyl, Ci až Có NHC(O)alkyl, C3 až Có NHC(O)cykloalkyl, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3 až Có cykloalkylthio, C3 až Có cykloalkylsulfonyl, C3 až Có cykloalkylsulfinyl, aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, C(O)Řy, C(NORx)Ry, kde jakýkoli alkyl nebo cykloalkyl obsahující substituent může být substituován jedním nebo více halogenovými skupinami a kde jakýkoli aryl nebo heteroaryl obsahující substituent může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogen, kyan, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, heteroaryl, Ci až Có acyl, Ci až Có haloalkyl, Ci až Có alkoxy, Ci až Có haloalkoxy, Ci až Có karboalkoxy nebo amido nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma Ci až Có alkylovými skupinami, kde Ry a Rx jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl, C2 až Có alkenyl, C3 až Có cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl.• 9 • ·159
- 15. Sloučenina podle nároku 10, ve které ZjeOaAje kde * = místo připojení kdeQi, Q2 jsouOnebo S;W je O, CH2, CHR$ nebo vazba;Ri je skupina Ci až Cg alkyl, C2 až Cg alkenyl, C3 až Cg cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;R2 je skupina H, Ci až C3 alkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alknynyl;R3 je skupina H, Ri, OR], OC(O)Ri, OC(O)ORi nebo OQOjNRiRe;R4 a R5 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl nebo C2 až Có alkenyl za podmínky, že počet atomů uhlíků na R4 plus R5 je šest nebo méně a za další podmínky, že R4 a R5 mohou být spojeny v C3 až Có kruhu;Ró a R7 jsou nezávisle skupiny H, Ci až Có alkyl, C3 až Có cykloalkyl, C2 až C5 alkenyl nebo C2 až C5 alkinyl za podmínky, že aspoň jeden z R^ a R7 je H;s výhradou, že pokud • » · 4160 ♦ » · je kdeR je skupina H nebo OCH3, pakRi není skupina Ci až Cg alkyl nebo C2 až Cg alkenyl.
- 16. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je N, X2 je CR“, X3 je N a X4 je CR‘ ‘.
- 17. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi jeN, X2 je CR“, X3 je CR“ aX4jeN.
- 18. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xj je N, X2 je N, X3 je CR‘‘ a X4 je CR‘ ‘.
- 19. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je N, X2 je CR“, X3 je O aX4 je vazba.
- 20. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je N, X2 je,CR“, X3 je S a X4 je vazba.
- 21. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je N, X2 je NR‘, X3 je CR“ a X4 je vazba.
- 22. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je CR”, X2 je CR“, X3 jeN aXtje CR“.
- 23. Sloučenina podle nároku 1, ve které Xi je N, X2 je S, X3 je vazba a X4 je CR“.
- 24. Fungicidní prostředek vyznačující se tí m, že obsahuje sloučeniny podle nároku 1 a fytologicky přijatelný nosič. , • 9 » ·9 9161
- 25. Prostředek podle nároku 24, vyznačuj í cí se tí m, že dále obsahuje alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny skládající se z insekticidů, furfgicidů, herbicidů, nematocidů, miticidů, arthropodocidů, baktericidů a jejich kombinací.
- 26. Způsob vyhubení nebo předcházení plísňového napadení, vyznačující se tím, že se na místo s plísní nebo místo, kde je třeba plíseň vyhubit nebo jí předcházet, nanáší íungicidně účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14467699P | 1999-07-20 | 1999-07-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002219A3 true CZ2002219A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=22509639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002219A CZ2002219A3 (cs) | 1999-07-20 | 2000-07-20 | Fungicidní heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky, způsoby pouľití a přípravy |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6521622B1 (cs) |
EP (1) | EP1196388A2 (cs) |
JP (1) | JP2003528806A (cs) |
KR (1) | KR100743262B1 (cs) |
CN (1) | CN1208321C (cs) |
AU (1) | AU780698B2 (cs) |
BR (1) | BR0012615A (cs) |
CA (1) | CA2374995C (cs) |
CR (1) | CR6557A (cs) |
CZ (1) | CZ2002219A3 (cs) |
DK (1) | DK1516874T3 (cs) |
ES (1) | ES2546386T3 (cs) |
HU (1) | HUP0301764A3 (cs) |
PL (1) | PL206415B1 (cs) |
TR (1) | TR200200587T2 (cs) |
UA (1) | UA73519C2 (cs) |
WO (1) | WO2001005769A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200200436B (cs) |
Families Citing this family (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020177578A1 (en) | 1999-07-20 | 2002-11-28 | Ricks Michael J. | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
US6355660B1 (en) | 1999-07-20 | 2002-03-12 | Dow Agrosciences Llc | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
EP1234824A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-08-28 | Dow AgroSciences LLC | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
HU228503B1 (hu) * | 1999-08-20 | 2013-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra |
WO2001014365A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING APOPTOSIS IN CELLS OVER-EXPRESSING bcl-2 FAMILY MEMBER PROTEINS |
FR2803592A1 (fr) | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
US7241804B1 (en) | 2000-08-18 | 2007-07-10 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins |
IL154004A0 (en) | 2000-09-18 | 2003-07-31 | Du Pont | Pyridinyl amides and imides for use as fungicides |
JP2005511478A (ja) * | 2001-04-03 | 2005-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | N−置換非アリール複素環アミジル系nmda/nr2b拮抗薬 |
FR2827286A1 (fr) * | 2001-07-11 | 2003-01-17 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux composes fongicides |
US6987123B2 (en) | 2001-07-26 | 2006-01-17 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
BR0211534A (pt) * | 2001-07-31 | 2004-07-13 | Dow Agrosciences Llc | Clivagem redutiva do éster exocìclico de uk-2a ou seus derivados e produtos formados dos mesmos |
DE10161765A1 (de) | 2001-12-15 | 2003-07-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte Phenylderivate |
CA2470427C (en) * | 2001-12-21 | 2012-07-10 | Cytokinetics, Incorporated | Compositions and methods for treating heart failure |
DE60329981D1 (de) * | 2002-02-19 | 2009-12-24 | Shionogi & Co | Antipruriginosa |
CA2513824A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Saturated quinoxaline derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
NZ619746A (en) * | 2003-08-06 | 2014-05-30 | Senomyx Inc | Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof |
US20050176767A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-08-11 | Laval Chan Chun Kong | Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase |
EP1548007A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-29 | Bayer CropScience S.A. | 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides |
EP1714958B9 (en) | 2004-01-28 | 2017-05-31 | Mitsui Chemicals Agro, Inc. | Amide derivatives, process for production of the same, and method for application thereof as insecticide |
EP1574511A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-14 | Bayer CropScience S.A. | 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) * | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7432373B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
WO2006105217A2 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Schering Corporation | Spirocyclic thrombin receptor antagonists |
ES2546538T3 (es) * | 2005-05-31 | 2015-09-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Compuesto de carboxamida y uso del mismo |
MX295245B (es) * | 2005-06-21 | 2012-01-26 | Mitsui Chemicals Inc | Derivado de amida e insecticida que contiene el mismo. |
JP5003014B2 (ja) * | 2005-07-14 | 2012-08-15 | 住友化学株式会社 | カルボキサミド化合物及びその植物病害防除用途 |
EP1913815A4 (en) * | 2005-07-27 | 2012-09-19 | Mitsui Chemicals Agro Inc | PESTICIDES |
CA2645856C (en) | 2006-03-22 | 2011-09-20 | Kevin William Anderson | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
KR101390076B1 (ko) * | 2006-11-08 | 2014-04-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피리디논 화합물 |
ES2408384T3 (es) | 2007-07-27 | 2013-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos |
CA2693997C (en) * | 2007-08-03 | 2013-01-15 | Pierre L. Beaulieu | Viral polymerase inhibitors |
US20100286131A1 (en) * | 2007-08-03 | 2010-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
MX2010006313A (es) | 2007-12-19 | 2010-06-25 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de la polimerasa virica. |
BRPI0906444B8 (pt) * | 2008-01-23 | 2021-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | compostos de 4-piridinona, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos mesmos |
US20110117075A1 (en) * | 2008-03-26 | 2011-05-19 | Orthologic Corp. | Thrombin derived peptides for smooth muscle relaxation |
PL2296467T3 (pl) * | 2008-05-30 | 2016-04-29 | Dow Agrosciences Llc | Sposoby zwalczania patogenów grzybiczych odpornych na qoi |
KR20120093925A (ko) * | 2009-10-07 | 2012-08-23 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 곡물에서 진균 방제를 위한 상승작용적 살진균성 혼합물 |
JP5655080B2 (ja) * | 2009-10-07 | 2015-01-14 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 穀類において真菌を制御するための5−フルオロシトシンを含有する相乗的殺真菌組成物 |
BR112012031299A2 (pt) * | 2010-06-07 | 2015-09-22 | Dow Agrosciences Llc | "carboxamidas pirazinila como fungicidas" |
CN102351783B (zh) * | 2011-08-23 | 2015-11-18 | 李建东 | 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的合成方法 |
WO2013150988A1 (ja) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | 三井化学アグロ株式会社 | アルキル化芳香族アミド誘導体の製造方法 |
AU2013259790B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-09-08 | Corteva Agriscience Llc | Use of pro-fungicides of UK-2A for control of Black Sigatoka |
DK2847185T3 (en) * | 2012-05-07 | 2017-02-20 | Dow Agrosciences Llc | Macrocyclic picolinamides as fungicides |
EP2847187A4 (en) | 2012-05-07 | 2015-10-28 | Dow Agrosciences Llc | MACROCYCLIC PICOLINAMIDE AS FUNGICIDES |
UA114661C2 (uk) | 2012-12-28 | 2017-07-10 | Дау Аґросаєнсиз Елелсі | Синергічні фунгіцидні суміші для боротьби з грибковими хворобами злаків |
PL2938190T3 (pl) | 2012-12-31 | 2018-05-30 | Dow Agrosciences Llc | Makrocykliczne pikolinamidy jako fungicydy |
US9482661B2 (en) | 2012-12-31 | 2016-11-01 | Dow Agrosciences Llc | Synthesis and use of isotopically labeled macrocyclic compounds |
EP3052488A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-05-24 | Dow AgroSciences LLC | Macrocyclic picolinamide compounds with fungicidal activity |
CN105764897A (zh) * | 2013-10-01 | 2016-07-13 | 美国陶氏益农公司 | 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途 |
CN103651352B (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-13 | 四川大学 | N-(2-苯氧基苯)苯甲酰胺类化合物作为农用杀菌剂的新用途 |
CN103664844A (zh) * | 2013-11-18 | 2014-03-26 | 四川大学 | N-(2-苯氧基苯)呋喃甲酰胺类化合物及其制备方法和杀菌活性 |
WO2015100181A1 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Dow Agrosciences Llc | Macrocyclic picolinamide compounds with fungicidal activity |
EP3099170A4 (en) | 2013-12-26 | 2017-06-21 | Dow AgroSciences LLC | Use of macrocyclic picolinamides as fungicides |
US9271496B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-03-01 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals |
BR112016025397A2 (pt) | 2014-05-06 | 2017-08-15 | Dow Agrosciences Llc | picolinamidas macrocíclicas como fungicidas |
JP6560335B2 (ja) * | 2014-07-08 | 2019-08-14 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 3−ヒドロキシピコリン酸の製造方法 |
TW201625577A (zh) | 2014-07-08 | 2016-07-16 | 陶氏農業科學公司 | 作爲殺真菌劑之巨環吡啶醯胺(二) |
MX369327B (es) * | 2014-07-08 | 2019-11-05 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparacion de acidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolinico s. |
TW201625576A (zh) | 2014-07-08 | 2016-07-16 | 陶氏農業科學公司 | 作爲殺真菌劑之巨環吡啶醯胺(一) |
EP3212628A4 (en) * | 2014-10-28 | 2018-04-04 | Dow AgroSciences LLC | Macrocyclic picolinamides as fungicides |
NZ732591A (en) | 2014-12-30 | 2018-12-21 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamides and related compounds with fungicidal activity |
US10188109B2 (en) * | 2014-12-30 | 2019-01-29 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamide compounds with fungicidal activity |
BR112017013062A2 (pt) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | Dow Agrosciences Llc | compostos picolinamida macrocíclicos com atividade fungicida. |
US20170290333A1 (en) * | 2014-12-30 | 2017-10-12 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamide compounds with fungicidal activity |
RU2704867C2 (ru) * | 2014-12-30 | 2019-10-31 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Применение соединений пиколинамида с фунгицидным действием |
EP3240418A4 (en) * | 2014-12-30 | 2018-07-04 | Dow Agrosciences LLC | Use of macrocyclic picolinamides as fungicides |
WO2016109304A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamides as fungicides |
UY36495A (es) | 2014-12-30 | 2016-07-29 | Dow Agrosciences Llc | Composiciones fungicidas concentradas, con dos o más tensioactivos, éster de acetato, n,n-dialquilcarboxamida, éster de una cetona y un alcohol |
WO2017076982A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal anilide derivatives |
PL3405034T3 (pl) | 2016-01-22 | 2021-11-22 | Corteva Agriscience Llc | Proces otrzymywania kwasów 4-alkoksy-3-hydroksypikolinowych |
TW201733985A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-10-01 | 陶氏農業科學公司 | 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法 |
US10231452B2 (en) | 2016-08-30 | 2019-03-19 | Dow Agrosciences Llc | Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity |
WO2018045012A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dow Agrosciences Llc | Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity |
US10214490B2 (en) | 2016-08-30 | 2019-02-26 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamides as fungicides |
WO2018045006A1 (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamide n-oxide compounds with fungicidal activity |
BR102018000183B1 (pt) | 2017-01-05 | 2023-04-25 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta |
US20200085047A1 (en) | 2017-05-02 | 2020-03-19 | Dow Agrosciences Llc | Use of an Acyclic Picolinamide Compound as a Fungicide for Control of Phytopathogenic Fungi in Vegetables |
TW201842851A (zh) | 2017-05-02 | 2018-12-16 | 美商陶氏農業科學公司 | 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物 |
TWI774761B (zh) | 2017-05-02 | 2022-08-21 | 美商科迪華農業科技有限責任公司 | 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物 |
US11873298B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
US11365175B2 (en) | 2017-11-03 | 2022-06-21 | Isagro S.P.A. | Aromatic amides having a fungicidal activity, their agronomic compositions and relative preparation method |
CN111344279B (zh) * | 2017-11-15 | 2023-07-07 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡啶酰胺衍生物 |
BR102019004480B1 (pt) | 2018-03-08 | 2023-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas como fungicidas |
CN110776457B (zh) * | 2018-07-26 | 2023-07-14 | 华中师范大学 | 含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂 |
US11639334B2 (en) | 2018-10-15 | 2023-05-02 | Corteva Agriscience Llc | Methods for synthesis of oxypicolinamides |
IT201900006543A1 (it) | 2019-05-06 | 2020-11-06 | Isagro Spa | Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni |
IT201900011127A1 (it) | 2019-07-08 | 2021-01-08 | Isagro Spa | Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni |
IT201900021960A1 (it) | 2019-11-22 | 2021-05-22 | Isagro Spa | Composti ad attività fungicida, loro composizioni agronomiche e relativo metodo di preparazione |
IT202000007234A1 (it) | 2020-04-06 | 2021-10-06 | Isagro Spa | Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni |
CN116874541B (zh) * | 2023-07-17 | 2024-02-20 | 潍坊市阳光化工股份有限公司 | 一种植物生长调节剂及其制备方法 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH415630A (de) | 1962-09-26 | 1966-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederivaten |
NL300271A (cs) | 1962-11-09 | |||
BE639691A (cs) * | 1963-11-08 | |||
DE2150772A1 (de) | 1971-10-12 | 1973-04-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-pyridon-3-carbonsaeureamidverbindungen |
US4202900A (en) * | 1972-09-27 | 1980-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of penam-3-carboxylic acid and a pharmaceutical composition containing the same |
DE3513259A1 (de) | 1985-04-13 | 1986-10-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclische amid-derivate |
DE3687123T2 (de) | 1986-01-24 | 1993-05-13 | Terumo Corp | Ionenempfindlicher fet-fuehler. |
JP3082243B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2000-08-28 | 藤沢薬品工業株式会社 | 血管拡張活性を有するニトロ化合物 |
DE4138819A1 (de) | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Basf Ag | Hydroxypyridoncarbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung |
DE4227747A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-02-24 | Basf Ag | Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung |
TW406076B (en) | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
JP3526602B2 (ja) | 1994-02-24 | 2004-05-17 | サントリー株式会社 | 新規抗真菌化合物 |
JPH08152428A (ja) * | 1994-02-25 | 1996-06-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Noガス測定用試薬 |
US5616590A (en) * | 1994-06-30 | 1997-04-01 | Ciba-Geigy Corporation | Plant microbicides |
DE4425616A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Basf Ag | Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung |
JPH11510788A (ja) * | 1995-05-24 | 1999-09-21 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン殺菌剤 |
AU6874096A (en) | 1995-08-30 | 1997-03-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Acylaminosalicylic acid amides and their uses as pesticides |
WO1997037990A1 (fr) * | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pyrazoles et produits chimiques a usage agricole contenant ces composes comme ingredients actifs |
CA2207997A1 (en) | 1996-06-28 | 1997-12-28 | Rohm And Haas Company | Fungicidally active n-acetonylbenzamide compounds |
DE19650215A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1013169A4 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-04 | Meiji Seika Kaisha | RICE PIRICULARIASIS CONTROL AGENT AND WHEAT SCREW AGENT |
US6113778A (en) | 1997-11-03 | 2000-09-05 | Komline-Sanderson Limited | Pressure plate filter with horizontal filter plates |
AU751098B2 (en) * | 1998-02-06 | 2002-08-08 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel antifungal compounds and process for producing the same |
JPH11228542A (ja) * | 1998-02-10 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗真菌剤 |
JP2929006B1 (ja) | 1998-07-08 | 1999-08-03 | 工業技術院長 | 高品質結晶薄板材料の製造方法 |
EP1134214A4 (en) * | 1998-11-04 | 2004-12-15 | Meiji Seika Kaisha | PICOLINAMIDE DERIVATIVES AND PESTICIDES CONTAINING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT |
WO2000076979A1 (de) * | 1999-06-09 | 2000-12-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridincarboxamide und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel |
HU228503B1 (hu) * | 1999-08-20 | 2013-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra |
FR2803592A1 (fr) * | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
-
2000
- 2000-07-20 DK DK04027006.8T patent/DK1516874T3/en active
- 2000-07-20 WO PCT/US2000/019794 patent/WO2001005769A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-20 UA UA2002021418A patent/UA73519C2/uk unknown
- 2000-07-20 CN CNB008120862A patent/CN1208321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-20 CA CA2374995A patent/CA2374995C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-20 PL PL363114A patent/PL206415B1/pl unknown
- 2000-07-20 TR TR2002/00587T patent/TR200200587T2/xx unknown
- 2000-07-20 JP JP2001511430A patent/JP2003528806A/ja active Pending
- 2000-07-20 AU AU63572/00A patent/AU780698B2/en not_active Ceased
- 2000-07-20 US US09/620,662 patent/US6521622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 EP EP00950470A patent/EP1196388A2/en not_active Withdrawn
- 2000-07-20 HU HU0301764A patent/HUP0301764A3/hu unknown
- 2000-07-20 KR KR1020027000677A patent/KR100743262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 BR BR0012615-2A patent/BR0012615A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-20 CZ CZ2002219A patent/CZ2002219A3/cs unknown
- 2000-07-20 ES ES04027006.8T patent/ES2546386T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-17 ZA ZA200200436A patent/ZA200200436B/en unknown
- 2002-01-18 CR CR6557A patent/CR6557A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 US US10/307,710 patent/US6927225B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 US US10/307,844 patent/US7034035B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6357200A (en) | 2001-02-05 |
ES2546386T3 (es) | 2015-09-23 |
US7034035B2 (en) | 2006-04-25 |
TR200200587T2 (tr) | 2004-12-21 |
UA73519C2 (en) | 2005-08-15 |
DK1516874T3 (en) | 2015-11-23 |
WO2001005769A3 (en) | 2001-11-22 |
KR100743262B1 (ko) | 2007-07-27 |
WO2001005769A2 (en) | 2001-01-25 |
ZA200200436B (en) | 2004-05-26 |
KR20020040753A (ko) | 2002-05-30 |
EP1196388A2 (en) | 2002-04-17 |
US20040048864A1 (en) | 2004-03-11 |
US6521622B1 (en) | 2003-02-18 |
CN1450993A (zh) | 2003-10-22 |
CN1208321C (zh) | 2005-06-29 |
CA2374995C (en) | 2010-12-07 |
CR6557A (es) | 2008-09-22 |
HUP0301764A3 (en) | 2004-06-28 |
US6927225B2 (en) | 2005-08-09 |
CA2374995A1 (en) | 2001-01-25 |
PL206415B1 (pl) | 2010-08-31 |
BR0012615A (pt) | 2004-03-30 |
JP2003528806A (ja) | 2003-09-30 |
US20040034025A1 (en) | 2004-02-19 |
HUP0301764A2 (hu) | 2003-09-29 |
PL363114A1 (en) | 2004-11-15 |
AU780698B2 (en) | 2005-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002219A3 (cs) | Fungicidní heterocyklické aromatické amidy a jejich prostředky, způsoby pouľití a přípravy | |
EP1204643B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
US6706740B2 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
USRE39991E1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
EP1516874B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
EP1802632B1 (en) | Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity | |
EP1486489B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
KR100720766B1 (ko) | 살균성 헤테로사이클릭 방향족 아미드 및 그 조성물, 이용및 제조방법 |