CH415630A - Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederivaten - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Pieolinsäurederivaten            Die    vorliegende     Erfindung        betrifft        ein    neues  Verfahren zur Herstellung von     Picolnnsäurederivaten.     



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man       3-Hydroxy-picolinsäureamide    der     Formel    I,  
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    in welcher     Ri,        R2    und     R3    unabhängig voneinander  Wasserstoff oder niedere     Alkylreste    bedeuten, er  hält, wenn man auf ein     Furylhydantoin    der     Formel        II     
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    ein Oxydationsmittel, insbesondere Halogen ein  wirken lässt.

   Vorzugsweise wird als Halogen Chlor       entweder    als Gas oder in Form eines unter den Re  aktionsbedingungen     Chlor    abgebenden Stoffes, ins  besondere     Natriumhypochlorit,        verwendet.    Beispiels  weise lässt man in einer ersten Reaktionsphase Chlor  auf ein     Furylhydantoin    der     Formel        1I    in neutralem,       wässrigem    oder     wässrig-organischem    Medium ein  wirken, worauf in einer zweiten Reaktionsphase das       Reaktionsgemisch    stark     angesäuert    und gegebenen  falls erhitzt     wird:

  .    Vorzugsweise wird     in    der     zweiten     Reaktionsphase     Salzsäure    zugesetzt.     Anstelle    von  Chlor kann auch Brom     verwendet    werden.

   In den       Verbindungen    der Formel<B>1</B> und     II        sind        Ri,        R2    und    R3 unabhängig voneinander     beispielsweise    durch  Wasserstoff,     Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,          n-Butyl-,        Isobutyl-    und     Tertiärbutylreste    verkörpert.  



  Die Herstellung von     5-Furyl-(2')-hydantoin    durch  Erwärmen von     Furfurol,        Natriumcyanid    und     Ammo-          niumearbonat    in 50prozentigem     wässrigen    Äthanol       wurde    erstmal von H. R. Henze und R. J. Speer,  J. Am.     Chem.        Soc.    64, 522-523 (1942) beschrieben.

    In     analoger        Weise    erhält man aus     alkylsubstituierten          Furfurolen    weitere geeignete Ausgangsstoffe     mit     Wasserstoff als     R3.    Diese     5-Furyl-(2')-hydantoine     lassen sich z.

   B. mit     reaktionsfähigen        Estern    von  niederen     Alkanolen,    wie     Dimethylsulfat,        Diäthyl-          sulfat,        Methyljodid,        Äthyljodid,        n-Propylbromid,        Iso-          propylbromid,        n-Butylbromid    oder     Isobutylbromid    in  Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B.  Natronlauge, in     Ausgangsstoffe    mit einem niederen       Alkylrest    als.     R3    überführen.

    



  Die     erfindungsgemäss        herstellbaren    Verbindungen  der Formel I eignen sich insbesondere als Zwischen  produkte für Arzneimittel. So     kann.    man z. B. durch  Umsetzung derselben mit niederen     ChIorameisen-          säurealkylestern    in Gegenwart organischer Basen,  wie z.

   B.     Chinolin    oder     sym.        Collidin,    das     2,4-Dioxo-          3,4-dihydro-2H-pyrid'o[2,3-e][1,3]oxazin,    bzw.     3-          Alkylderivate    desselben je nach der Bedeutung von       Ri,    R2 und     R3    im     verwendeten        3-Hyddroxy-picolin-          amid    erhalten. Solche Verbindungen besitzen z. B.

         ausgezeichnete        analgetische,        antipyretische    und     anti-          phlbgistische        Wirksamkeit.     



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem  peraturen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  8,30     ml        5-Furyl-(2')-hydantoin    werden     in    50     ml     Wasser     suspendiert.    Die     äquimolare    Menge Chlor      (2,2     ml    bei - 70  gemessen) wird     innerhalb    15 Mi  nuten bei 20      eingeleitet.    Die schwach     exotherme          Reaktion        liefert    eine nahezu     klare,    schwach gelbe  Lösung.

   Zu     dieser        fügt    man 20     ml        konzentrierte          Salzsäure    und erhitzt das Ganze 2     Minuten    zum       Rückfluss.    Die nun sehr     dunkle    Reaktionslösung       wird        gekühlt    und     mittels    festem     Natriumhydroxyd     auf     pH    6     gestellt.    Der braune Niederschlag     wird          abfiltriert,

          mit        Wasser    gewaschen und aus Methanol       umkristallisiert.    Die     erhaltenen        weissen    Kristalle von  3     Hydroxy-picolinsäureamid        schmelzen    bei 195     bis     l97      (korr.).     



       Beispiel   <I>2</I>  a) 36,8 g     5-(2'-Furyl)-hydantoin-monohydrat    wer  den     in    200     ml    Wasser     suspendiert    und 20,8     ml     (27,7 g)     Dimethylsulfat    tropfenweise unter     Rühren          bei        25-40         innerhalb    30 Minuten zugefügt. Der     pH     des.

   Reaktionsgemisches wird ständig bei 9,0 ge  halten durch     allmähliche    Zugabe von     insgesamt     16,0     na1        40prozentiger        wässriger        Natriumhydroxyd          lösung.    Das Aussehen der Suspension ändert sich mit  der fortschreitenden     Reaktion,    indem das     ungelöste          5-(2'-Furyl!)-hydantoin    durch das ausgefallene     3-          Methyl-derivat    ersetzt wird.

   Die     Suspension        wird     mittels etwa 4     ml    3n Salzsäure auf     pH    7 gebracht  und das ausgeschiedene     3-Methyl-5-(2'-furyl)-hydan-          toin        abfiltriert,    mit zweimal 25     ml    Wasser gewaschen  und     bei    70  und 10 mm Druck     eine    Stunde getrock  net.

   Die als hellbraune     Kristalle    vom     Smp.   <B>130</B> bis  l32  erhaltene Substanz wird     gewünschtenfalls    aus  Methanol     umkristallisiert    und kurz     im    Hochvakuum  getrocknet.

       Smp.        134-135 .       b) 9,01 g     3-Methyll5-(2'        fwyl)-hydantoin    werden       in,    50     ml    3n     Salzsäure        suspendiert    und in die Sus  pension etwa 5 g     Chlor    als Gas     bei    -5 bis 0      imier-          halb    20     Minuten    eingeleitet.

   Die, erhaltene klare  Lösung     wird    40 Minuten bei -5  sehen     gelassen     und ' der entstandene feine gelbe Niederschlag     ab-          filtriert.    Die orangefarbene     Mutterlauge:

      wird     bei     -10  mittels 40prozentiger     Natriumhydroxydlösung     auf     pH    7     eingestellt.    Kurz vor dem     Erreichen    des         Neutralpunktes    tritt starke     Kohlendioxydentwicklung          ein..    Der kristalline     blättchenförmige    Niederschlag  wird von der     dunkelroten        Mutterlauge        abfiliriert,

       und die     rötlichen        Kristalle    werden     zweimal    mit je  5     ml    Wasser gewaschen und eine Stunde bei 30   und 1 mm Druck getrocknet. Nach     zweimaliger          Kristallisation    aus Wasser     schmilzt    das     reine        3-          Hydroxy        picolinsäure-N-methylamid    bei 64-65 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Picolinsäure- d'erivaben der Formel I, EMI0002.0115 in welcher R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, da durch gekennzeichnet,

   d'ass man auf ein Furylhyd'an- toin der Formel II EMI0002.0125 ein Oxydationsmittel einwirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, d'ass man als Oxydationsmittel Halogen verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chlor verwendet.