DE2517277A1 - S-substituierte 2-thioadenosine - Google Patents

Description

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PATENTANWALT

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u.Z.: L 293 (Vo/kä)
Case: K-5-14267C

KOHJIN CO., LTD.
Tokyo, Japan

¹¹ S-substituierte 2-Thioadenosine "

Priorität: 18. April 1974, Japan, Nr. 42 718/74 19. April 1974, Japan, Nr. 43 430/74

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

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Bekanntlich haben bestimmte S-substituierte 2-Thioadenosine eine gefäßerweiternde Wirkung; vgl. M.H. Maguire et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 14 (1971), S. 415; J.A. Argus et al., British Journal of Pharmacology, Bd. 41 (1971), S. 592 und R. Einstein et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 19 (1972), S. 246. Es ist ferner bekannt, daß einige S-substituierte 2-Thioadenosine auch die Aggregation vonihrombozyten hemmen; vgl. G.V.R. Born et al., Nature, Bd. 205 (1965), S. 678; F. Michael et al., Nature, Bd. 222,(1969), S. 1073 und M.A. Packham et al., American Journal of Physiology, Bd. 223 (1972) S. 419. Typische Beispiele für diese S-substituierten 2-Thioadenosine sind 2-Methylthioadenosin-5^f-monophosphat, das in der US-PS 3 781 beschrieben ist, und 2-nieder-Alkylthioadenosine, die in der US-PS 3 752 805 beschrieben sind. Das 2-Methylthioadenosin-5'-monophosphat zeigt jedoch nur eine geringe Hemmung der Aggregation von Thrombozyten, während die 2-nieder-Alkylthioadenosine praktisch keine Wirkung bei der Hemmung der Aggregation von Thrombozyten ausüben.

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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von S-substituierten 2-Thioadenosinen zu schaffen, die sich durch eine verbesserte Wirkung bei der Hemmung der Aggregation vom Thrombozyten und einer verbesserten Wirkung der Erweiterung der Herzkranzgefäße auszeichnen.

Spezielle Beispiele für die durch mindestens eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituierten Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind die 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 6-Hydroxyhexyl-, Carboxymethyl-, irCarboxyäthyl-, 1-Carboxypentyl-, 1-Carboxyheptyl-, 5-Carboxypentyl-, 1-Carboxy-2-methylpropyl-, 2-Carboxyäthyl-, 1-(Carboxymethyl)-propyl-, 1-(Carboxymethyl)-äthyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 10-Carboxydecyl-, 1-Carboxybutyl-, 1-Carboxynonyl-, 1-Carboxyhexyl-, 1-Carboxydecyl- und 1,2-Dicarboxyäthylgruppe. Spezielle Beispiele für .die durch mindestens eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituierten Alkenylreste sind die (E)-3~Carboxy-2-butenyl- und (E)-3-Hydroxymethyl-2-butenylgruppe. Spezielle Beispiele für die durch mindestens eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituierten Cyclohexylreste sind die trans-2-Hydroxycyclohexyl-, trans-2-Carboxycyclohexyl- und trans-4-Carboxycyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für die gegebenenfalls substituierten Phenyl- und Naphthylgruppen sind die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, o-, m- oder p-Tolylgruppe, die p-tert.-Butylphenyl-, o-, m- und p-Hydroxyphenyl-, o-, m- und p-Methoxyphenyl-, 2-Methyl-4-fluorphenyl-, o-, m- und p-Carboxyphenyl-, o-, m- und p-Aminophenol-, p-Chlorphenyl-, 2,4-,

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2,5-, 3,4-, 3,5- und 2,6-Xylyl-, Z-Amino-S-methylphenyl-, 2-Amino-4-methylphenylT, ^Amino^-methylphenyl-, 4-Amino-3-methylphenyl-, o-, m- und p-Nitrophenyl-, 2-Hydroxy-5-tert.-butylphenyl-, 4-Hydroxy-3-methylphenyl-, 4-Hydroxy-2-methylphenyl-, 2-Hydroxy-5-nitrophenyl-, 3-Nitro-4-hydroxyphenyl-, 2-Isopropyl-5-methylphenyl-, 2-Amino-3,5-dinitrophenyl-, 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-, 4-Carboxy-3-hydroxyphenyl-, 2,4-Dihydroxy-5-caΓboxyphenyl-, p-Cumenyl-, 4-Carboxy-2-methylphenyl-, 2-Amino-5-nitrophenyl-, 5-Nitro-2-methylphenyl-, ο-, m- oder p-Fluorphenyl-, 2-Amino-4-chlorphenyl-, 6-Hydroxy-2-naphthyl-, 2-Hydroxy-1-naphthyl-, 2-Methyl-1-naphthyl-, 4-Methyl-i-naphthyl-, 4-Amino-1-naphthyl- und 3-Nitro-2-naphthylgruppe.

Spezielle Beispiele für die 5- und 6-gliedrigen sowie 9-' und 10-gliedrigen heterocyclischen Reste sind die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Hydroxy-2-pyrimidinyl-, 4-Hydroxy-6-propyl-2-pyrimidinyl-, 2-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl-, 3-Indolyl-, 5-Indolyl-, 3-Chinolyl-, 2-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 4-Isochino-IyI-, 1-Methyl-2-imidazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 5-Nitro-2-benzimidazolyl-, 5-Amino-2-benzimidazolyl-, 2-Purinyl-, 6-Purinyl-, 8-Purinyl-, 2-Amino-6-hydroxy-8-purinyl-, 6,8-Dihydroxy-2-purinyl-, 2-Thiazolinyl-, 2-Thiazolyl-, 5-Nitro-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Amino-2-benzothiazolyl-, 6-Nitro-2-benzothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-3-yl-, 4-Hydroxy-2-pteridinyl- und 2-Benzoxazolylgruppe.

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Der Ausdruck "Adamantylrest"bedeutet die 1- und 2-Adamantylgruppe. Die Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können unverzweigt oder verzweigt sein. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

1. Verfahren

Dieses Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Chloradenosin der Formel II

NH₂

OH OH

mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

R-SH

in der R die vorstehende Bedeutung hat.

(III)

2. Verfahren

Dieses Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Thioadenosin der Formel IV

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NH₂

HOH₂C /0>

OH OH

(IV)

mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V

R-X

(V)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 2-Chloradenosin der Formel II kann in hoher Ausbeute aus 6-Chlorguanosin oder einem 2¹,3'»5'-Triacyl-6-chlorguanosin nach dem in der JA-OS 48 496/1973 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zunächst wird 6-Chlorguanosin oder ein 2¹,3' ,5'-Triacyl-6-chlorguanosin, beispielsweise 2·,3',5'-Triacetyl-6-chlorguanosin zunächst mit Natriumnitrit und Salzsäure in Eiswasser behandelt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit beispielsweise wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert und der das 2,6-Dichlorpurinribosid enthaltende Extrakt ohne Isolieren des Ribosids mit einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Methanol behandelt. Das Gemisch wird etwa 5 Stunden bei 100⁰C in einem Bombenrohr umgesetzt.

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Es wird in etwa 60prozentiger Ausbeute das 2-Chloradenosin der Formel II erhalten. Die Herstellung der Verbindung der Formel II wird nachstehend näher erläutert.

Das 2-Chloradenosin der Formel II wird mit einem Thiol der allgemeinen Formel III in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die gegenüber 2-Chloradenosin oder dem Thiol der allgemeinen Formel III inert sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Chlorwasserstoffacceptor durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, sowie tertiäre Amine, wie Triäthylamin und 1,8-Diazabicyclo/5.4.0/undec-7-en (DBU). Der Säureacceptor wird in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol 2-Chloradenosin, verwendet. Das Molverhältnis von Thiol zu 2-Chloradenosin beträgt vorzugsweise .1 : 1 bis 10 : 1 und die Umsetzungstemperatür liegt bei etwa 0 bis 200⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt sie etwa 30 Minuten bis 100 Stunden.

Das Verfahrensgemäß eingesetzte 2-Thioadenosin kann in hoher Ausbeute aus 2-Chloradenosin nach den in der JA-OS 52 795/1973 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bei diesen Verfahren wird 2-Chloradenosin mit Natriumhydrogensulfid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von etwa

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Ms 10O⁰C umgesetzt. Man erhält in annähernd quantitativer jeute 2-Thioadenosin, Die Herstellung des 2-Ihioadenosins wird nachstehend näher erläutert.

2~Thioadenosin wird mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die gegenüber 2-Thioadenosin und dem Halogenid der allgemeinen Formel V inert sind. Vorzugsweise hängt die Art des verwendeten Lösungsmittels von der Art des eingesetzten Halogenids ab. Bei Verwendung von durch eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituierten Alkylhalogeniden wird vorzugsweise Wasser oder ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, als Lösungsmittel verwendet. Bei Verwendung von Halogeniden, gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclischer Verbindungen oder polycyclischer Alkylhalogenide wird vorzugsweise als Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylfqrmamid, Hexamethylphosphorsäureamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Halogenwasserstoffacceptor durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind vorstehend für das erste Verfahren beschrieben. Diese Halogenwasserstoffacceptoren können in mindestens äquimolarer Menge verwendet werden. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von Halogenwasserstoffacceptor zu 2-Thioadenosin 1 : 1 bis 10 : 1. Das Molverhältnis von Halogenid zu 2-Thioadenosin beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 10 : 1. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 0 bis 200⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt sie etwa 30 Minuten bis 100 Stunden.

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Die Isolierung der entstandenen S-substituierten 2-Thioadenosine der allgemeinen Formel I kann nach ar· sich "bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation, erfolgen. Sofern das Produkt eine Carboxylgruppe im Rest R enthält, kristallisiert das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in Form eines Alkalimetallsalzes, beispielsweise als Natrium- oder Kaliumsalz,aus, wenn bei der Umsetzung eine basische Natrium- oder Kaliumverbindung verwendet wurde. Das Produkt kann auch durch Eindampfen des Reaktionsgemis.ches und Suspendieren des Konzentrats in Wasser zur Kristallisation gebracht werden. Ferner kann das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie Salzsäure, auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 7 eingestellt, das Gemisch konzentriert, das Konzentrat mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äthylacetat extrahiert und das Produkt mit Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder deren. Gemischen^ zur Kristallisation gebracht werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Aggregation der Thrombozyten. Diese Wirkung wurde durch die prozentuale Hemmwirkung gegenüber 10 molarem Adenosin-5'-diphosphat (ADP) induzierter oder c,ollagen-induzierter Thrombozytenaggregation bei an Kaninchenthrombozyten reichem Plasma nach der von G.V.R. Borm und M.J. Cross in Journal of Physiology, Bd. 168 (1963), S. 178, beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Aktivität wurde nach 3-minütiger Inkubation eines Gemisches des Inhibitors mit Kaninchenthrombozyten reichem Plasma bestimmt.

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Tabelle I

Hemmung (%)

Verbindung

Konzen- Lösungs tration mittel 10~⁵ M ADP- Collageninduzierte induzier-Aggregate Aggretion gation

2-(ß-Hydroxyäthyl)-thioadenosin

2-(γ-Hydroxypropyl)-thioadenosin

2-Phenylthioadenosin

2-Phenylthioadenosin-

2-(o-Tolyl)-thioadenosin

2-(p-Nitrophenyl)-thioadenosin

2-($-Adamantyl)-thioadenosin

2-(B-Adamantyl)-thioadenosin

2-(ß-Pyridyl)-thioadenosin

2-(ß-Morbornyl)-thioadenosin'

2-(ß-Norbornyl)-thioadenosin

Adenosin' Adenosin Adenosin

Ammonium Aden 0.3 in-5.¹-monophosphat'

10""M

10"⁵M 10-⁵M

PSS*

PSS

DMSO**

DMSO

DMSO

DMSO

10-4M	DMSO
10-5M	DMSO
10-4M	PSS
10-4M	DMSO·
10-5M	DMSO
10-4M	PSS
10-"M	. DMSO
10"5M	PSS

52	30
58	52
98	82
62	58
61	57
92	81
95	" 72
72	61
61	52
89	69
62	51
80	71
76	68
58	51

10"⁴M

PSS

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Verbindung

Tabelle I - Fortsetzung

Hemmung (%)

ID"⁵ M ADP- Collageninduzierte induzier-

Konzen- Lösungs- f^zierxe xnauzxertration mitte! ^ggrega- te Aggre-

tion

sation

Ammonium-2-Methylthio-

aäencsin-5¹-monophosphat

2-Methylthioadenosin

2-Propylthioadenosin·

2-Thioadenosin

10-¹¹M

10-"M

PSS

PSS

PSS

PSS

35

12

16 10

* PSS: Physiologische Kochsalzlösung ** DMSO: Dimethylsulfoxid

Aus Tabelle I ist., die ausgezeichnete Hemmwirkung der Thrombozytenaggregation der Verbindungen der Erfindung ersichtlich.

2-Thioadenosin zeigt nur eine schwache Hemmwirkung bei den vorstehend beschriebenen Versuchen; vgl. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 16, Nr. 12 (1973), Seiten 1381 bis 1388.

Das als Vergleich verwendete Adenosin zeigt eine ziemlich starke Hemmwirkung, die jedoch nach 60-minütiger Inkubation mit dem thrombozytenreichen Plasma vollständig verschwindet. Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung verschwindet dagegen nicht nach 60-minütiger Inkubation, und diese Verbindungen haben eine lang dauernde Hemmwirkung.

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Die S-substituierten 2-Thioadenosine der allgemeinen Formel I zeigen auch eine starke Erweiterung der Herzkranzgefäße. Dies wurde anhand der konstanten Perfusionsdruckmethode der linken Herzkranzarterie von Hunden festgestellt.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine niedrige Toxizität bei Säugetieren und einen günstigeren therapeutischen Quotienten aus als bekannte, nahverwandte Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder allein oder zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in 'Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Sirups,Elixieren oder Injektionspräparaten verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Mengenverhältnisse und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Nachstehend wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen erläutert.

100 g 2¹,3^f,5^f-Triacetyl-6-chlorguanosin werden in 400 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird das Gemisch langsam mit einer Lösung von 20 g Natriumnitrit in 50"ml Wasser versetzt. Nach 30-minütiger Umsetzung wird das

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Gemisch mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit 2 Liter Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Konzentrat wird in 300 ml einer mit Ammoniak gesättigten Lösung von Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden im Bombenrohr auf 100⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 42,3 g (60 % d. Th.) 2-Chloradenosin. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 161 bis 162⁰C unter Zersetzung.

UV-Absorptionsspektrum:

^¹ 265,5 nm (ε: l6660)

^λ SL^{1 231} nm (ε: 3170)
λ Pf⁷ 265 nm (ε: 17¹JOO)

max

^λ min⁷ -^{230 nra (ε:} 3050)

>^{5 nm (ε:} !7300)
^{233 nm (ε:}

Spezifischer Drehwert: /ö/^ = -69,0° (c = 0,34 in H Rf-Werte bei der Papierchromatographie: 0,50 (Lösungsmittel: n-Butanol-Wasser, 84 : 16) 0,75 (Lösungsmittel: NH^-Wasser, pH 10).

/Π91Β

H	22	N	1	Cl	41
4,2	22	,5	1	1,	55
4,18	,67	1,

NMR-Spektrum (Lösungsmittel, dg-DMSO)
δ: 3,6 (C₅' H),

3,8^4,2 überlappendes Triplett (C₄ ¹H und C₃ ¹H oder C₂ ¹H)

4,50 Triplett (C₃ ¹H oder C₂ ¹H),

4,8·ν5,6 (C₃ ¹OH, C₂ ¹OH und C₅OH),

5,85 Dublett (C₁ ¹H),

7,80 (6-NH₂),

8,4 (C₈H).

C₁₀H₁₂O₄N₅Cl.1/2 H₂O; C

ber.: 38,7
gef.: 39,18

2,0 g 2-Chloradenosin werden in einer Lösung von 20 ml wasserfreiem Schwefelwasserstoff und 1,5g Natriummetall in 80 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden unter wasserfreien Bedingungen auf 8O⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure neutralisiert und eingedampft. Das Konzentrat wird in 75 ml eines Gemisches aus 2 Volumteilen n-Butanol und 1 Volumteil Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml Essigsäure versetzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 21 g (100 % d.Th.) rohes 2-Thioadenosin. Das Produkt wird in verdünnter wäßriger Ammoniaklösung gelöst und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Dabei wird das reine 2-Thioadenosin vom F. I96 bis 199⁰C (Zers.) erhalten.

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UV-Abs orpti ons sp ektrum:

λ ^{pH λ} 238,5 nm (ε: 13800), 295 nm (ε: 18400) max *

_λ PH 3.2 _{28g nm} (£./!8300) max

_λ PH 13 _2ί13 _nm (_ε: -19100), 283 nm (ε: l4000)

max pH 1 220.5 nm (ε: 9¹IOO), 256,5 nm (ε: 2800) min ι '

λ ^p? ³·² 251.5 nni (ε: 3100)

nun

λ P^_n ¹³ 227 nm (ε: 12500), 259 nm (ε: 7100)

pKa: 7,8;

Spezifischer Drehwert: /ä/ίΡ = -43,6° (c = 0,5 in Dimethyl

	0H1	3°4N5	S.H2O;	C	89	H	sulfoxid)	S
C1			ber.:	37,	67	4,77	N	,12
			gef.:	37,		4,88	22,09, 10	,22
					21,82, 10

Das NMR-Spektrum der Verbindung bestätigt die Struktur des Produkts.

Beispiel

Herstellung von 2-(ß-Hydroxväthyl)-thioadenosin 200 mg 2-Chloradenosin werden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird mit 23 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 120 mg ß-Mercaptoäthanol versetzt und das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene ein-

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AC

gedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 160 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 212 bis 213°C (Zers.).

Beispiel 2

Herstellung von 2-(a-Carboxyäthvl)-thioadenosin 200 mg 2-Chloradenosin werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 .mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird sodann mit 140 mg α-Mercaptopropionsäure versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Petroläther extrahiert« Die wäßrige Lösung wird sodann stark eingedampft und das Konzentrat mit Äthanol versetzt. Hierbei fällt das Natriumsalz der Titelverbindung aus, das abfiltriert wird. Ausbeute 146 mg (66 % d. Th.) vom F. oberhalb 270⁰C.
C₁₃H₁₆O₆N₅S.Na; CHN

ber.: 39,69, 4,10 17,81

gef.: 39,67, 4,02 17,87

Beispiel 3

Herstellung von 2-Carboxymethvlthioaäenosin 200 mg 2-Chloradenosin werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird hierauf mit 800 mg Mercaptoessigsäure versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird neutra-

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Λ*

#5 -

lisiert. Hierbei fällt die kristalline Titelverbindung aus. Nach Umkristallisation aus Wasser werden 213 mg (90 % d. Th.) der reinen Verbindung vom F. 236 bis 238⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von 2-Phenylthioadenosin

310 mg 2-Chloradenosin werden in 8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und mit 150 mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird sodann mit 880 mg Thiophenol versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 210 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung vom P. 267 bis 268,5°C (Zers.).

Beispiel 5 Herstellung von 2-(o-Tolvl)-thioadenosin

310 mg 2-Chloradenosin werden in 8 ml N, N-Dimethylf ormamid suspendiert und mit 150 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 995 mg o-Methylthiophenol versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 226 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. oberhalb 270⁰C (Zers.). C₁₇H₁₉O₄N₅S; CHN

. ber.: 52,43 4,92 17,98

gef.: 52,36 4,87 18,07

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Beispiele

Herstellung von 2-(ß-Pyridyl)-thioadenosin 310 mg 2-Chloradenosin werden in 8 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 150 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 880 mg 2-Pyridinthiol versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 300 mg (80 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 212 bis 214⁰C (Zers.).

Beispiel 7 Herstellung von 2-(ß-Adamantyl)-thioadenosin

200 mg 2-Chloradenosin werden in 8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und mit 150 mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird sodann mit 300 mg 2-Adamantanthiol versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 244 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. oberhalb 270°C (Zers.).
C₂₀H₂₇O₄N₅S; CHN ber>: 55,41 6,28 16,16 gef.! 53,43 6,20 16,31

fr-

Auf die in den Beispielen 1 bis 7 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Thiolverbindungen, werden die entsprechenden S-substituierten 2-Thioadenosine der allgemeinen Formel I hergestellt.

5 09845/0915

NH₂

Ή OH (D

Verbindung
Nr.

Thiolverbindung

3-Mercapto-1,2-propandiol HOCH₂-CHCH₂-

OH

trans-2-Mercaptocyclohexancarbonsäure

COOH

2-Naphthalinthiol

p-tert.-Butylthiophenol CH₃

CH₃

p-Chlorthiophenol CJl

2-Mercapto-3-pyridinol

OH

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Verbindung
Nr.

Thi olverbindung

7 1-Methyl-2-imidazolthiol ¹X

CH;

8 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol

N N

9 2-Thiazolinthiol ■N

10 5-Nitro;-2-benzimidazolthiol

11 2-Benzoxazolthiol "

12 2-Benzothiazolthiol

13 3-(iH)-1,2,4-Triazolthlol

■Ν

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Beispiel 8

Herstellung von 2-(ß-Hydroxyäthvl)-thioadenosin 200 mg 2-Thioadenosin werden in 8,1 ml einer 0,25 η Natronlauge gelöst und mit 790 mg Athylenbromhydrin versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30⁰C) unter Rühren umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft, und der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 174,1 mg (80,5 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 211 bis 212,5°C (Zers.).

Beispiel 9

Herstellung von 2-(y-Hvdroxypropyl)-thioadenosin 200 mg 2-Thioadenosin werden in 8,1 ml einer 0,25 η Natronlauge gelöst und mit 880 mg 3-Brom-1-propanol versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Sodann wird das Reäktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft und der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 140 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 117 bis 119⁰C.

Beispiel 10 Herstellung von 2-Carboxvmethvlthioadenosin

200 mg 2-Thioadenosin werden in 8,1 ml einer 0,25 η Natronlauge gelöst und mit 880 mg Bromessigsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 200 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 236 bis 238°C (Zers.).

. 509845/0915

Beispie 111

Herstellung von 2-(a:-Carboxväthvl)-thioadenosin 317 mg 2-Thioadenosin werden in 0,52 ml einer 4 η Natronlauge gelöst und mit 2,48 ml Wasser versetzt. Sodann wird die Lösung mit 964 mg oc-Brompropionsäure versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther extrahiert und die wäßrige Lösung stark eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äthanol versetzt. Hierbei fällt das Natriumsalz der TitelverMndung aus. Ausbeute 280 mg (71 % d. Th.) vom F. oberhalb 270°C. C₁₃H₁₆O₆N₅S.Na; C H N

ber.: 39,69 4,10 17,81

gef.: 39,78 4,08 17,74

Beispiel 12

Herstellung von 2-(q-Carboxvpentvl)-thioadenosin 317 mg 2-Thioadenosin werden in 2,1 ml einer 4 η Natronlauge gelöst und mit 3 ml Wasser versetzt. Sodann wird die Lösung mit 1230 mg 2-Bromhexancarbonsäure versetzt und 48 Stunden bei 50⁰C umgesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther extrahiert und die wäßrige Lösung stark eingedampft. Das Konzentrat wird mit Äthanol versetzt. Hierbei fällt das Natriumsalz der TitelverMndung aus. Ausbeute 340 mg (78 % d. Th.) vom F. oberhalb 270⁰C. C₁₆H₂₂O₆N₅S.Na; CHN

ber.: 44,13 5,09 16,08

gef.: 44,10 5,18 15,99

509845/091 5

Jf-

Beispiel 13
Herstellung von 2-Phenylthioadenosin

317 mg 2-Thioadenosin werden in 3 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird sodann mit 260 mg Jodbenzol versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus
50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
233 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 266 bis 268°C
(Zers.).

Beispiel 14

Herstellung von 2-(p-Nitrophenyl)-thioadenosin
317 mg 2-Thioadenosin werden in 3 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Die entstandene Lösung wird sodann mit 255 mg p-Bromnitrobenzol versetzt und
18 Stunden.unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 350 mg
(83 % d. Th.) der Tit elver bindung vom F. 205 bis 207⁰C (Zers.)·*

Beispiel 15 Herstellung von 2-(ß-Adamantvl)-thioadenosin

317 mg 2-Thioadenosin werden in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 270 mg 2-Bromadamantan versetzt und
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther

509845/0915

gewaschen und aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 360 mg (83 % d. Th. der Titelverbindung vom F. oberhalb 270⁰C (Zers.).
C₂₀H₂₇O₄N₅S; C H N .

ber.: 55,41 6,28 16,16

gef.: 55,30 6,24 16,05

Beispiel 16

Herstellung von 2-(ß-Pyridvl)-thioadenosin

317.mg 2-Thioadenosin werden in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 200 mg 2-Brompyridin versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 29O mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 212 bis 213⁰C (Zers.).

Beispiel 17

Herstellung von 2-(ß-Norbornyl)-thioadenosin 317 mg 2-Thioadenosin werden in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und mit 23 mg Natriummetall versetzt. Sodann wird die entstandene Lösung mit 220 mg exo-2-Bromnorbornan versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 340 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 266 bis 268⁰C (Zers.).

50984 5/0915

Auf die in den Beispielen 8 Ms 17 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Halogenide, werden die entsprechenden S-substituierten 2-Thioadenosine der allgemeinen Formel I" hergestellt:

NH₂

(D

HOH₂C

OH OH

Verbindung Halogenid

2-Bromoctancarbonsäure

HOOC CH₃(CH₂)S'

¹CH-

trans-2-Bromcyclohexanol

OH

trans-4-Bromcyclohexancarbonsäure

HOOC-/ H \

y-Bromtiglinsäure

HsC ^CH₂-

^** ρ — ρ

HOOC ^ ^H

. p-Bromtoluol

509845/0915

Verbindung
Nr.

Halogenid

ρ-Bromphenol

2-Brom-5-fluortoluol (/ V

509845/091 CH

8 p-Brombenzoesäure HOOC

o-Bromanilin NH₂

10 p-Bromanisol H₃CO

11 6-Brom-2-naphthol HO

12 2-Brompyrimidin

13 2-Jodthiophen

14

5-Brom-2-furancarbonsäure nooc

Verbindung
Nr.

19

20

Halogenid

15 2-Brom-5-nitrothiazol 16 3-Bromchinolin 17 3-Bromindol

18 8-Bromguanin

Chloressigsäure 1-Bromadaraantan

OH

H₂N^
HOOC-CH₂-

5098A5/0915

Claims (19)

1. Patentansprüche

   S-substituierte 2-Thioadenosine der allgemeinen Formel

   HOH₂O ,0

   •OH OH

   in der R einen durch mindestens eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituierten, unverzweigten oder verzweigten Alkyl-

   509845/0915

   rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexylrest, eine gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Nitro-, Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierten 9- oder 10-gliedrigen kondensierten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- und/ oder Sauerstoffatomen, eine Adamantyl- oder 2-Norbornylgruppe bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen unverzweigten öder verzweigten Mono- oder Dihydroxyalkylrest oder ein Mono- oder Dicarboxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen unverzweigten oder verzweigten Monohydroxyalkenyl- oder Monocarboxyalkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 2-Carboxy- oder 4-Carboxycyclohexylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine o- oder p-monosubstituierte oder o- und p-disubstituierte Phenylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte 2-Naphthylgruppe darstellt, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl-

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   oder Aminogruppe, einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiazolinyl- oder Triazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Nitro-, Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl , Benzimidazolyl-, Purinyl-, Benzothiazolyl-, Pteridinyl- oder Benzoxazolylgruppe, eine 1- oder 2-Adamantylgruppe oder eine 2-Norbornylgruppe bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen unverzweigten oder verzweigten Mono- oder Dihydro xyalky Ire st oder ein Mono- oder Dicarboxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine (E)-3-Carboxy-2-butenyl-, trans-2-Hydroxy-, trans-4-Hydroxy-, trans-2-Carboxy- oder trans-4-Carboxycyclohexylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierte o- oder p-monosubstituierte oder

   0- und p-disubstituierte Phenylgruppe, oder eine durch eine Hydroxyl-, Methyl-, Amino- oder Nitrogruppe substituierte

   1- oder 2-Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte 2-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Thienyl-, 2-Furyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Thiadiazolyl-, 2-Thiazolinyl- oder 3-Triazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Amino- oder Nitrogruppe substituierte 2-Benzoxazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzothia-

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   zolyl-, 3-Chinolyl-, 3-Indolyl- oder 3-Purinylgruppe, oder eine 1-Adamantyl-, 2-Adamantyl- oder 2-Norbornylgruppe "bedeutet .
4. 4. 2-(ß-Hydroxyäthyl)-thioadenosin.
5. 5. 2-(y-Hydroxypropyl)-thioadenosin.
6. 6. 2-Phenylthioadenosin.
7. 7. 2-(o-Tolyl)-thioadenosin.
8. 8. 2-(p-Nitrophenyl)-thioadenosin.
9. 9. 2-(ß-Adamantyl)-thioadenosin.
10. 10. 2-(ß-Pyridyl)-thioadenosin.
11. 11. 2-(ß-Norbornyl)-thioadenosin.
12. 12. 2-(α-Carboxyäthyl)-thioadenosin.
13. 13. 2-Carboxymethylthioadenosin.
14. 14. 2-(α-Carboxypentyl)-thioadenosin.
15. 15. 2-(2-Hydroxycyclohexyl)-thioadenosin.
16. 16. 2-(1-Naphthyl)-thioadenosin.
17. 17. 2-(3-Chinolyl)-thioadenosin.
18. 18. 2-(3-Indolyl)-thioa,denosin.

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19. 19. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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