CN107105662A - 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的大环吡啶酰胺以及它们作为杀真菌剂的用途。

Description

大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求在2014年12月30日提交的美国临时专利申请序列号62/098103和在2014年12月30日提交的美国临时专利申请序列号62/098106的权益，其明确通过参考并入本申请。
背景技术和发明内容
杀真菌剂是用于防治(protect and/or cure)植物免受农业相关真菌造成的破坏的天然来源或合成来源的化合物。一般来讲，没有单一的杀真菌剂可用在所有情况中。因此，正在研究生产具有更好性能、更易使用和成本更低的杀真菌剂。
本申请涉及大环吡啶酰胺以及它们作为杀真菌剂的用途。本申请的化合物可以提供对抗子囊菌(ascomycetes)，担子菌(basidiomycetes)，半知菌(deuteromycetes)，和卵菌(oomycetes)的保护。
本申请的一种实施方式可以包括式I的化合物：
其中
X是H或C(O)R4；
Y是H，C(O)R4，或Q；
Z1和Z2独立地选自O和CH2，条件是Z1和Z2不同时为O；
Q是
R1选自OR3和CH2R3；
R2选自OR3，CH2R3，和氢；
R3选自氢，脂族饱和烃基，烯基，芳基，Si(R7)3，和C(O)R8，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10；
R4选自脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，和苄氧基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R7；
R5选自氢和脂族饱和烃基氧基；
R6选自氢，-C(O)R9和-CH2OC(O)R9；
R7选自脂族饱和烃基，卤素，和脂族饱和烃基氧基；
R8选自脂族饱和烃基，烯基，卤素，卤代脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，芳基，杂芳基，杂环基，和-C(O)R7；
R9选自脂族饱和烃基和脂族饱和烃基氧基，它们各自取代有0个、1个或多个R10；
R10选自脂族饱和烃基，烯基，卤素，卤代脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，芳基，杂芳基，杂环基，硫代脂族饱和烃基，和-C(O)R7。
本申请另一种实施方式可包括用于控制或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，所述组合物包含如上所述的化合物和植物学可接受的载体物质。
本申请另一种实施方式可包括用于控制或预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤，将杀真菌有效量的如上所述的一种或多种化合物施用至真菌、植物、和与所述植物邻近的区域中的至少一个中。
本领域技术人员应该理解的是，以下术语可以包括它们定义内的一般性"R"-基团，例如，"术语脂族饱和烃基氧基是指-OR取代基"。也应该理解的是，在以下术语的定义内，针对说明的目的而包括这些"R"基团，但不应理解为其限制关于式I的取代或受式I的取代的限制。
术语“脂族饱和烃基(alkyl)”是指支化的、非支化的、或饱和环状的碳链，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“烯基”是指包含一个或多个双键的支化的、非支化的、或环状的碳链，包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丙烯基，异丁烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。
术语“炔基”是指包含一个或多个三键的支化或非支化的碳链，包括但不限于丙炔基，丁炔基等。
术语“芳基”和“Ar”是指包含0个杂原子的任何芳环，单环或双环。
术语“杂环基”是指包含一个或多个杂原子的任何芳族或非芳族的环、单环或双环。
术语“脂族饱和烃基氧基”是指-OR取代基。
术语“酰氧基”是指-OC(O)R取代基。
术语“氰基”是指-C≡N取代基。
术语“羟基”是指-OH取代基。
术语“氨基”是指-N(R)2取代基。
术语“芳基脂族饱和烃基氧基”是指-O(CH2)nAr，其中n是选自1、2、3、4、5、或6的整数。
术语“卤代脂族饱和烃基氧基”是指-OR-X取代基，其中X是Cl，F，Br，或I，或其任何组合。
术语“卤代脂族饱和烃基”是指取代有Cl、F、I、或Br或其任何组合的脂族饱和烃基。
术语“卤素”或“卤代”是指一个或多个卤素原子，限定为F，Cl，Br，和I。
术语“硝基”是指-NO2取代基。
术语硫代脂族饱和烃基是指-SR取代基。
在本申请全文中，当提到式I化合物时还包括所有立体异构体，例如非对映异构体、对映异构体、及其混合物。在另一种实施方式中，提到的式(I)也包括其盐或水合物。示例性的盐包括但不限于：氢氯酸盐、氢溴酸盐、和氢碘酸盐。
本领域技术人员还应当理解的是，除非另有说明，允许额外的取代，只要满足化学键合和应变能规则并且产物仍表现杀真菌活性。
本申请另一实施方式为式I化合物的用途，用于保护植物免受致植物病微生物侵袭或用于处理被致植物病微生物侵害的植物，所述用途包括将式I化合物或含有所述化合物的组合物施用至土壤、植物、植物的一部分、叶子和/或根。
此外，本申请的另一种实施方式为用于保护植物免受致植物病微生物侵袭和/或处理被致植物病微生物侵害的植物的组合物，所述组合物包含式I化合物和植物学可接受的载体物质。
具体实施方式
可通过各种已知技术中的任一种将本申请化合物作为化合物或作为含有所述化合物的制剂来施用。例如，可将所述化合物施用至植物的根或叶子以防治各种真菌，而不破坏植物的商业价值。所述物质可按通常使用的任意制剂类型的形式施用，例如作为溶液剂、粉剂、可润湿粉末、可流动浓缩物、或乳油(emulsifiable concentrate)。
优选地，本申请化合物以制剂形式施用，所述制剂包含一种或多种式I化合物和植物学可接受的载体。可将浓缩制剂分散在水中或其它液体中用于施用，或制剂可以是粉尘或颗粒，其不经进一步处理随即可施用。可根据农业化学领域常见的方法制备所述制剂。
本申请预期使用所有媒介物，可通过所述媒介物配制所述一种或多种化合物用于递送并用作杀真菌剂。通常，作为含水悬浮液或乳液的形式施用制剂。所述悬浮液或乳液可由水可溶、水可悬浮或可乳化制剂制备，当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为固体时通常称作可润湿粉末；或者当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为液体时通常称作乳油、含水悬浮液或悬浮浓缩物。容易理解的是，可使用能将这些化合物加入其中的任意物质，条件是得到所需的用途而不明显妨碍这些化合物作为抗真菌剂的活性。
可被压制成水可分散颗粒的可润湿粉末包含一种或多种式I化合物、惰性载体和表面活性剂的匀质混合物(intimate mixture)。以可润湿粉末的总重量计，所述可润湿粉末中的化合物的浓度可从约10wt％至约90wt％，更优选从约25wt％至约75wt％。在可润湿粉末制剂的制备中，所述化合物可与任意微细粉碎的固体混合，所述微细粉碎的固体为例如叶蜡石(prophyllite)、滑石、白垩、石膏、漂白土(Fuller's earth)、膨润土、凹凸棒石、淀粉、酪蛋白(casein)、麸质(gluten)、蒙脱土(montmorillonite clay)、硅藻土(diatomaceous earth)、精制硅酸盐(purified silicate)等。在所述操作中，通常将微细粉碎的载体和表面活性剂与所述化合物共混并研磨。
以所述乳油的总重量计，式I化合物的乳油可以包含于合适液体中的常规浓度的所述化合物，例如从约1wt％至约50wt％。可将所述化合物溶解在惰性载体中，所述惰性载体是水混溶性溶剂或水不混溶性有机溶剂和乳化剂的混合物。所述乳油可用水和油稀释以形成水包油乳液形式的喷雾混合物。有用的有机溶剂包括石油的芳族部分特别是高沸点环烷部分和烯部分例如重芳香族石脑油。也可使用其它有机溶剂例如萜烯溶剂包括松香衍生物、脂肪族酮例如环己酮和复杂的醇(complex alchol)例如2-乙氧基乙醇。
可被本申请有利地采用的乳化剂可容易地由本领域技术人员确定并包括各种非离子乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂和两性乳化剂，或两种或多种乳化剂的共混物。用在制备所述乳油中的非离子乳化剂的实例包括聚亚烷基二醇醚，和脂族饱和烃基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化脂族饱和烃基酚和用多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括脂族饱和烃基芳基磺酸的油溶盐(例如，钙盐)、油溶盐或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的合适盐。
本申请化合物的乳油的制备中可采用的代表性有机液体为芳族液体例如二甲苯和丙基苯馏分；或混合的萘馏分、矿物油、取代的芳族有机液体例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油(kerosene)；各种脂肪酸的二脂族饱和烃基酰胺，特别是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油馏分或烃例如矿物油，芳族溶剂，石蜡油等；植物油，例如大豆油，油菜籽油，橄榄油，蓖麻油，向日葵种子油，椰子油，玉米油，棉籽油，亚麻子油，棕榈油，花生油，红花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；和类似物。在乳油的制备中也可采用两种或多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，在一些情况下二甲苯是最优选的。在液体制剂中通常采用表面活性分散剂，并且以所述分散剂和一种或多种化合物的组合重量计，所述表面活性分散剂的量为0.1至20wt％。所述制剂也可含有其它相容的添加剂，例如植物生长调节剂和其它农业中使用的生物活性化合物。
含水悬浮液包括一种或多种水不可溶式I化合物分散在含水媒介物中的悬浮液，以含水悬浮液的总重量计，浓度为约1wt％-约50wt％。如下制备悬浮液：精细研磨一种或多种所述化合物，将经研磨的化合物剧烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和选自上述相同类型的表面活性剂构成。也可加入其它成分，例如无机盐以及合成胶或天然胶，以增加含水媒介物的密度和粘度。
式I化合物也可作为颗粒制剂的形式施用，所述颗粒制剂可特别用于施用至土壤。以颗粒制剂的总重量计，所述颗粒制剂通常含有分散在惰性载体中的约0.5wt％-约10wt％所述化合物，所述惰性载体完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物质组成，所述惰性物质为例如凹凸棒石、膨润土、硅藻土、粘土或相似的廉价物质。所述制剂通常如下制备：将所述化合物溶解在合适的溶剂中，将其施用至颗粒载体，所述颗粒载体已经被预先制成合适的粒度(范围为约0.5至3mm)。合适的溶剂为所述化合物可基本或完全溶于其中的溶剂。所述制剂也可如下制备：将所述载体和化合物和溶剂制成糊状或膏状，然后压碎并干燥得到所需颗粒粒度。
含有式I化合物的粉剂(dust)可以如下制备：匀质混合粉末状的一种或多种所述化合物和合适的粉尘状农用载体(例如高岭粘土、研碎的火山石等)。以粉剂的总重量计，所述粉剂可合适地含有约1％-约10％所述化合物。
所述制剂可额外含有辅助表面活性剂以增强所述化合物沉积、润湿和渗透到目标作物和微生物上。这些辅助表面活性剂可任选作为制剂的组分或作为罐混合物使用。以水的喷雾体积计，所述辅助表面活性剂的量通常从0.01至1.0体积％，优选0.05至0.5体积％。合适的辅助表面活性剂包括但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成醇或乙氧基化天然醇、磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸盐、乙氧基化有机硅、乙氧基化脂肪胺，表面活性剂与矿物油或植物油的共混物，作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基酚乙氧基化物；苄基椰油脂族饱和烃基二甲基季铵盐；石油烃、脂族饱和烃基酯、有机酸、和阴离子表面活性剂的共混物；C9-C11脂族饱和烃基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇(C12-C16)乙氧基化物；二-仲-丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝酸铵；乳化的甲基化的种子油；十三脂族饱和烃基醇(合成)乙氧基化物(8EO)；牛油胺乙氧基化物(15EO)和PEG(400)二油酸酯-99。所述制剂也可包括水包油乳液例如在美国专利申请11/495,228中披露的那些，将美国专利申请11/495,228披露的内容并入本文作为参考。
所述制剂可任选包括含有其它农药化合物的组合。所述额外的农药化合物可以是杀真菌剂、杀昆虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂(arthropodicide)、杀细菌剂或它们的组合，所述额外的农药化合物在就应用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物的活性。因此，在所述实施方式中，将所述其它农药化合物作为增补毒剂使用，用于相同或不同的杀生物用途。所述组合中的所述式I化合物和农药化合物通常可以1:100至100:1的重量比存在。
本申请化合物也可与其它杀真菌剂组合形成杀真菌混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物通常与一种或多种其它杀真菌剂联合施用，从而防治更宽范围的不期望病害。当与其它杀真菌剂联合施用时，本申请要求保护的化合物可与一种或多种其它杀真菌剂配制在一起，可与一种或多种其它杀真菌剂桶混(tank mix)在一起，或可与一种或多种其它杀真菌剂顺序施用。所述其它杀真菌剂可包括2-(氰硫基甲硫基)-苯并噻唑(2-(thiocyanatomethylthio)-benzothiazole)，2-苯基-苯酚(2-phenylphenol)，8-羟基喹啉硫酸盐(8-hydroxyquinoline sulfate)，辛唑嘧菌胺(ametoctradin)，吲唑磺菌胺(amisulbrom)，抗霉素(antimycin)，白粉寄生孢(Ampelomyces quisqualis)，阿扎康唑(azaconazole)，腈嘧菌酯(azoxystrobin)，芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，芽孢杆菌菌株QST713(Bacillus subtilis strain QST713)，苯霜灵(benalaxyl)，苯菌灵(benomyl)，苯噻菌胺酯(benthiavalicarb-iso丙基)，苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)，苄基氨基苯-磺酸(BABS)盐(benzylaminobenzene-sulfonate(BABS)salt)，碳酸氢盐(bicarbonates)，联苯类化合物(biphenyl)，叶枯唑(bismerthiazol)，联苯三唑醇(bitertanol)，bixafen，灭瘟素(blasticidin-S)，硼砂(borax)，波尔多液(Burgundy mixture)，烟酰胺(boscalid)，糠菌唑(bromuconazole)，乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)，石硫合剂(calciumpolysulfide)，敌菌丹(captafol)，克菌丹(captan)，多菌灵(carbendazim)，萎锈灵(carboxin)，环丙酰菌胺(carpropamid)，香芹酮(carvone)，氯芬同(chlazafenone)，地茂散(chloroneb)，百菌清(chlorothalonil)、乙菌利(chlozolinate)，盾壳霉(ConiothyriumMinitans)，氢氧化铜(copper hydroxide)，辛酸酮(copper octanoate)，王铜(copperoxychloride)，硫酸铜(copper sulfate)，碱式硫酸铜(copper sulfate(tribasic))，氧化亚铜(cuprous oxide)，氰霜唑(cyazofamid)，环氟苄酰胺(cyflufenamid)，霜脲氰(cymoxanil)，环菌唑(cyproconazole)，嘧菌环胺(cyprodinil)，棉隆(dazomet)，咪菌威(debacarb)，亚乙基二-(二硫代氨基甲酸)二铵(diammonium ethylenebis-(dithiocarbamate))，苯氟磺胺(dichlofluanid)，双氯酚(dichlorophen)，双氯氰菌胺(diclocymet)，哒菌酮(diclomezine)，氯硝胺(dichloran)，乙霉威(diethofencarb)，苯醚甲环唑(difenoconazole)，野燕枯离子(difenzoquat ion)，氟嘧菌胺(diflumetorim)，烯酰吗啉(dimethomorph)，醚菌胺(dimoxystrobin)，烯唑醇(diniconazole)，精烯唑醇(diniconazole-M)，消螨通(dinobuton)，二硝巴豆酸酯(dinocap)，二苯基胺(diphenylamine)，二氰蒽醌(dithianon)，十二环吗啉(dodemorph)，十二环吗啉乙酸盐(dodemorph acetate)，多果定(dodine)，多果定游离碱(dodine free base)，敌瘟磷(edifenphos)，enestrobin，烯肟菌酯(enestroburin)，氟环唑(epoxiconazole)，噻唑菌胺(ethaboxam)，乙氧喹啉(ethoxyquin)，土菌灵(etridiazole)，噁唑菌酮(famoxadone)，咪唑菌酮(fenamidone)，氯苯嘧啶醇(fenarimol)，腈苯唑(fenbuconazole)，甲呋酰胺(fenfuram)，环酰菌胺(fenhexamid)，稻瘟酰胺(fenoxanil)，拌种咯(fenpiclonil)，苯锈啶(fenpropidin)，丁苯吗啉(fenpropimorph)，fenpyrazamine，三苯锡(fentin)，三苯基乙酸锡(fentin acetate)，三苯基氢氧化锡(fentin hydroxide)，福美铁(ferbam)，嘧菌腙(ferimzone)，氟啶胺(fluazinam)，咯菌腈(fludioxonil)，氟吗啉(flumorph)，氟吡菌胺(fluopicolide)，氟吡菌酰胺(fluopyram)，氟氯菌核利(fluoroimide)，氟嘧菌酯(fluoxastrobin)，氟喹唑(fluquinconazole)，氟硅唑(flusilazole)，磺菌胺(flusulfamide)，氟噻菌净(flutianil)，氟酰胺(flutolanil)，粉唑醇(flutriafol)，fluxapyroxad，灭菌丹(folpet)，甲醛(formaldehyde)，三乙膦酸(fosetyl)，三乙膦酸铝(fosetyl-aluminium)，麦穗宁(fuberidazole)，呋霜灵(furalaxyl)，呋吡菌胺(furametpyr)，双胍辛(guazatine)，双胍辛乙酸盐(guazatine acetates)，四硫钠(GY-81)，六氯苯(hexachlorobenzene)，己唑醇(hexaconazole)，噁霉灵(hymexazol)，抑霉唑(imazalil)，硫酸抑霉唑(imazalil sulfate)，亚胺唑(imibenconazole)，双胍辛胺(iminoctadine)，三乙酸双胍辛胺(iminoctadine triacetate)，双胍辛胺三(对十二脂族饱和烃基苯磺酸盐)[iminoctadine tris(albesilate)]，iodocarb，种菌唑(ipconazole)，ipfenpyrazolone，异稻瘟净(iprobenfos)，异菌脲(iprodione)，缬霉威(iprovalicarb)，稻瘟灵(isoprothiolane)，吡唑萘菌胺(isopyrazam)，异噻菌胺(isotianil)，春雷霉素(kasugamycin)，春雷霉素盐酸盐水合物(kasugamycin hydrochloride hydrate)，醚菌甲酯(kresoxim-methyl)，laminarin，代森锰铜(mancopper)，代森锰锌(mancozeb)，双炔酰菌胺(mandipropamid)，代森锰(maneb)，精甲霜灵(mefenoxam)，嘧菌胺(mepanipyrim)，灭锈胺(mepronil)，二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)，氯化汞(mercuric chloride)，氧化汞(mercuric oxide)，氯化亚汞(mercurous chloride)，甲霜灵(metalaxyl)，精甲霜灵(metalaxyl-M)，威百亩(metam)，安百亩(metam-ammonium)，metam-potassium，威百亩(metam-sodium)，叶菌唑(metconazole)，磺菌威(methasulfocarb)，碘甲烷(methyliodide)，异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)，代森联(metiram)，苯氧菌胺(metominostrobin)，苯菌酮(metrafenone)，米多霉素(mildiomycin)，腈菌唑(myclobutanil)，代森钠(nabam)，酞菌异丙酯(nitrothal-iso丙基)，氟苯嘧啶醇(nuarimol)，辛噻酮(octhilinone)，呋酰胺(ofurace)，油酸(脂肪酸)(oleic acid(fattyacid))，肟醚菌胺(orysastrobin)，噁霜灵(oxadixyl)，喹啉铜(oxine-copper)，富马酸噁咪唑(oxpoconazole fumarate)，氧化萎锈灵(oxycarboxin)，稻瘟酯(pefurazoate)，戊菌唑(penconazole)，戊菌隆(pencycuron)，戊苯吡菌胺(penflufen)，五氯酚(pentachlorophenol)，月桂酸五氯苯酯(pentachlorophenyl laurate)，吡噻菌胺(penthiopyrad)，乙酸苯汞(phenylmercury acetate)，膦酸(phosphonic acid)，四氯苯酞(phthalide)，啶氧菌酯(picoxystrobin)，多抗霉素B(polyoxin B)，多抗霉素(polyoxins)，多氧霉素(polyoxorim)，碳酸氢钾(potassium bicarbonate)，羟基喹啉硫酸钾(potassium hydroquinoline sulfate)，烯丙苯噻唑(probenazole)，咪鲜胺(prochloraz)，腐霉利(procymidone)，霜霉威(propamocarb)，盐酸霜霉威(propamocarbhydrochloride)，丙环唑(propiconazole)，丙森锌(propineb)，丙氧喹啉(proquinazid)，丙硫菌唑(prothioconazole)，吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，唑胺菌酯(pyrametostrobin)，唑菌酯(pyraoxystrobin)，吡菌磷(pyrazophos)，pyribencarb，稗草丹(pyributicarb)，啶斑肟(pyrifenox)，嘧霉胺(pyrimethanil)，pyriofenone，咯喹酮(pyroquilon)，灭藻醌(quinoclamine)，苯氧喹啉(quinoxyfen)，五氯硝基苯(quintozene)，大虎杖提取物(Reynoutria sachalinensis extract)，环丙吡菌胺(sedaxane)，硅噻菌胺(silthiofam)，硅氟唑(simeconazole)，2-苯基苯酚钠(sodium 2-phenyl phenoxide)，碳酸氢钠(sodium bicarbonate)，五氯苯酚钠(sodiumpentachlorophenoxide)，螺环菌胺(spiroxamine)，硫黄(sulfur)，SYP-Z048，木焦油(taroil)，戊唑醇(tebuconazole)，异丁乙氧喹啉(tebufloquin)，四氯硝基苯(tecnazene)，四氟醚唑(tetraconazole)，噻菌灵(thiabendazole)，噻氟菌胺(thifluzamide)，甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)，福美双(thiram)，噻酰菌胺(tiadinil)，甲基立枯磷(tolclofos-methyl)，甲苯氟磺胺(tolylfluanid)，三唑酮(triadimefon)，三唑醇(triadimenol)，咪唑嗪(triazoxide)，三环唑(tricyclazole)，十三吗啉(tridemorph)，肟菌酯(trifloxystrobin)，氟菌唑(triflumizole)，嗪氨灵(triforine)，灭菌唑(triticonazole)，井冈霉素(validamycin)，valifenalate，valiphenal，乙烯菌核利(vinclozolin)，代森锌(zineb)，福美锌(ziram)，苯酰菌胺(zoxamide)，假丝酵母(Candidaoleophila)，枯萎病菌(Fusarium oxysporum)，绿粘帚霉属种(Gliocladium spp.)，大隔孢拟射脉霉素(Phlebiopsis gigantea)，灰绿链霉菌(Streptomyces griseoviridis)，木霉属种(Trichoderma spp.)，(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亚胺((RS)-N-(3,5-dichlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-succinimide)，1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物(1,3-dichloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetone hydrate)，1-氯-2,4-二硝基萘(1-chloro-2,4-dinitronaphthalene)，1-氯-2-硝基丙烷(1-chloro-2-nitropropane)，2-(2-十七脂族饱和烃基-2-咪唑啉-1-基)乙醇(2-(2-heptadecyl-2-imidazolin-1-yl)ethanol)，2,3-二氢-5-苯基-1,4-二硫杂环己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-二氢-5-phenyl-1,4-dithi-ine1,1,4,4-tetraoxide)，乙酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercury acetate)，氯化2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercury chloride)，硅酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercury silicate)，3-(4-氯苯基)-5-甲基绕丹宁(3-(4-chlorophenyl)-5-methyl rhodanine)，硫氰酸4-(2-硝基丙-l-烯基)苯酯(4-(2-nitroprop-l-enyl)phenylthiocyanateme)，氨丙膦酸(am丙基fos)，敌菌灵(anilazine)，氧化福美双(azithiram)，多硫化钡(barium polysulfide)，铁菌清(Bayer 32394)，麦锈灵(benodanil)，醌肟腙(benquinox)，丙唑草隆(bentaluron)，苄烯酸(benzamacril)；苄烯酸异丁酯(benzamacril-isobutyl)，苯杂吗(benzamorf)，乐杀螨(binapacryl)，硫酸二(甲基汞)(bis(methylmercury)sulfate)，氧化二(三丁基锡)(bis(tributyltin)oxide)，丁硫啶(buthiobate)，草菌盐(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)，吗菌威(carbamorph)，氰粉灵(CECA)，灭瘟唑(chlobenthiazone)，双胺灵(chloraniformethan)，苯咪唑菌(chlorfenazole)，四氯喹噁啉(chlorquinox)，咪菌酮(climbazole)，二(3-苯基水杨酸)铜(copper bis(3-phenylsalicylate))，铬酸铜锌(copper zinc chromate)，硫杂灵(cufraneb)，硫酸肼铜(cupric hydrazinium sulfate)，福美铜氯(cuprobam)，环糠酰胺(cyclafuramid)，氰菌灵(cypendazole)，酯菌胺(cyprofuram)，癸磷锡(decafentin)，二氯萘醌(dichlone)，菌核利(dichlozoline)，苄氯三唑醇(diclobutrazol)，甲菌定(dimethirimol)，敌螨通(dinocton)，硝辛酯(dinosulfon)，硝丁酯(dinoterbon)，吡菌硫(dipyrithione)，灭菌磷(ditalimfos)，多敌菌(dodicin)，敌菌酮(drazoxolon)，稻瘟净(EBP)，枯瘟净(ESBP)，乙环唑(etaconazole)，代森硫(etem)，乙嘧酚(ethirim)，敌磺钠(fenaminosulf)，咪菌腈(fenapanil)，种衣酯(fenitropan)，三氟苯唑(fluotrimazole)，灭菌胺(furcarbanil)，呋菌唑(furconazole)，顺式呋菌唑(furconazole-cis)，拌种胺(furmecyclox)，呋菌隆(furophanate)，果绿啶(glyodine)，灰黄霉素(griseofulvin)，丙烯酸喹啉酯(halacrinate)，噻茂铜(Hercules 3944)，环己硫磷(hexylthiofos)，丙环啶菌(ICIA0858)，壬氧磷胺(isopamphos)，氯苯咪菌酮(isovaledione)，邻酰胺(mebenil)，咪卡病西(mecarbinzid)，肼叉噁唑酮(metazoxolon)，呋菌胺(methfuroxam)，氰胍甲汞(methylmercury dicyandiamide)，噻菌胺(metsulfovax)，代森环(milneb)，粘氯酸酐(mucochloric anhydride)，甲菌利(myclozolin)，N-3,5-二氯苯基琥珀酰亚胺(N-3,5-dichlorophenylsuccinimide)，N-3-硝基苯基衣康酰亚胺(N-3-nitrophenylitaconimide)，多马霉素(natamycin)，N-乙基汞基-4-甲苯磺酰苯胺(N-ethylmercurio-4-toluenesulfonanilide)，二(二甲基二硫代氨基甲酸)镍(nickel bis(dimethyldithiocarbamate))，八氯酮(OCH)，二甲基二硫代氨基甲酸苯汞(phenylmercurydimethyldithiocarbamate)，硝酸苯汞(phenylmercury nitrate)，氯瘟磷(phosdiphen)，硫菌威(prothiocarb)；盐酸硫菌威(prothiocarb hydrochloride)，吡喃灵(pyracarbolid)，啶菌腈(pyridinitril)，吡氧氯(pyroxychlor)，氯吡呋醚(pyroxyfur)，5-乙酰基-8-羟基喹啉(quinacetol)；5-乙酰基-8-羟基喹啉硫酸盐(quinacetolsulfate)，酯菌腙(quinazamid)，喹唑菌酮(quinconazole)，吡咪唑菌(rabenzazole)，水杨酰胺(salicylanilide)，唑菌庚醇(SSF-109，戊苯砜(sultropen)，福代硫(tecoram)，噻二氟(thiadifluor)，噻菌腈(thicyofen)，苯菌胺(thiochlorfenphim)，硫菌灵(thiophanate)，克杀螨(thioquinox)，硫氰苯甲酰胺(tioxymid)，三唑磷胺(triamiphos)，嘧菌醇(triarimol)，叶锈特(triazbutil)，水杨菌胺(trichlamide)，福美甲胂(urbacid)，灭杀威(zarilamid)，及其任何组合。
此外，本申请所述的化合物可与其它农药结合，包括杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂(arthropodicide)、杀细菌剂或它们的组合，所述其它农药在就应用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物的活性以形成杀虫混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物通常与一种或多种其它农药联合施用，从而防治更宽范围的不期望害虫。当与其它农药联合施用时，本申请要求保护的化合物可与一种或多种其它农药配制在一起、可与一种或多种其它农药桶混(tank mix)在一起或可与一种或多种其它农药顺序施用。常见的杀虫剂包括但不限于：1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)、阿维菌素(abamectin)、高灭磷(acephate)、吡虫清(acetamiprid)、家蝇磷(acethion)、乙酰虫腈(acetoprole)、氟酯菊酯(acrinathrin)、丙烯腈(acrylonitrile)、棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、砜灭威(aldoxycarb)、艾氏剂(aldrin)、丙烯除虫菊(allethrin)、阿洛氨菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、α-蜕皮素(alpha-ecdysone)、α-硫丹(alpha-endosulfan)、赛果(amidithion)、灭害威(aminocarb)、胺吸磷(amiton)、草酸胺吸磷(amiton oxalate)、虫螨脒(amitraz)、新烟碱(anabasine)、艾噻达松(athidathion)、艾扎丁(azadirachtin)、唑啶磷(azamethiphos)、益棉磷(azinphos-ethyl)、保棉磷(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟硅酸钡(barium hexafluorosilicate)、熏虫菊(barthrin)、唑虫威(bendiocarb)、丙硫克拜威(benfuracarb)、杀虫磺(bensultap)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、反式丙烯除虫菊(bioallethrin)、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、双二氟虫脲(bistrifluron)、硼砂(borax)、硼酸(boric acid)、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴烯杀(bromocyclen)、溴-DDT、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、合杀威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、畜虫威(butacarb)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁叉威(butocarboxim)、丁酯磷(butonate)、氧丁叉威(butoxycarboxim)、硫线磷(cadusafos)、砷酸钙(calcium arsenate)、石硫合剂(calcium polysulfide)、毒杀芬(camphechlor)、氯灭杀威(carbanolate)、甲萘威(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、二硫化碳(carbondisulfide)、四氯化碳(carbon tetrachloride)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、巴丹(cartap)、盐酸巴丹(cartap hydrochloride)、氯虫酰胺(chlorantraniliprole)、冰片丹(chlorbicyclen)、氯丹(chlordane)、开蓬(chlordecone)、氯苯脒(chlordimeform)、盐酸氯苯脒(chlordimeform hydrochloride)、壤土氯磷(chlorethoxyfos)、氟唑虫清(chlorfenapyr)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、定虫隆(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿(chloroform)、氯化苦(chloropicrin)、氯腈肟磷(chlorphoxim)、氯吡唑磷(chlorprazophos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、氯甲硫磷(chlorthiophos)、环虫酰胺(chromafenozide)、瓜菊酯I(cinerin I)、瓜菊酯I(cinerin II)、瓜菊酯(cinerins)、左旋反灭虫菊酯(cismethrin)、除线威(cloethocarb)、氯氰碘柳胺(closantel)、噻虫胺(clothianidin)、乙酰亚砷酸铜(copper acetoarsenite)、砷酸铜(copper arsenate)、环烷酸铜(coppernaphthenate)、油酸铜(copper oleate)、库马磷(coumaphos)、畜虫磷(coumithoate)、克罗米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、氟铝酸钠(cryolite)、苯腈磷(cyanofenphos)、杀螟磷(cyanophos)、果虫磷(cyanthoate)、氰虫酰胺(cyantraniliprole)、环戊烯菊酯(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、灭蝇胺(cyromazine)、赛灭磷(cythioate)、DDT、一甲呋喃丹(decarbofuran)、溴氰菊酯(deltamethrin)、田乐磷(demephion)、田乐磷-O(demephion-O)、田乐磷-S(demephion-S)、内吸磷(demeton)、甲基内吸磷(demeton-methyl)、内吸磷-O(demeton-O)、内吸磷-O-甲基(demeton-O-methyl)、内吸磷-S(demeton-S)、内吸磷-S-甲基(demeton-S-methyl)、内吸磷-S-甲基硫(demeton-S-methylsulphon)、杀螨硫隆(diafenthiuron)、氯亚磷(dialifos)、硅藻土(diatomaceous earth)、二嗪农(diazinon)、异氯硫磷(dicapthon)、除线磷(dichlofenthion)、敌敌畏(dichlorvos)、N-(3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(dicresyl)、百治磷(dicrotophos)、环虫腈(dicyclanil)、狄氏剂(dieldrin)、氟脲杀(diflubenzuron)、丙羟茶碱(dilor)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麦威(dimetan)、乐果(dimethoate)、苄菊酯(dimethrin)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、敌蝇威(dimetilan)、消螨酚(dinex)、dinex-diclexine、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、呋虫胺(dinotefuran)、噁茂醚(diofenolan)、杀抗松(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、敌噁磷(dioxathion)、乙拌磷(disulfoton)、噻喃磷(dithicrofos)、右旋柠檬烯(d-limonene)、二硝甲酚(DNOC)、二硝甲酚-铵、二硝甲酚-钾、二硝甲酚-钠、多拉克汀(doramectin)、促蜕皮甾酮(ecdysterone)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、苯甲酸甲氨基阿维菌素(emamectin benzoate)、多杀威(EMPC)、烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、因毒磷(endothion)、异狄氏剂(endrin)、苯硫磷(EPN)、保幼醚(epofenonane)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、Es-生物烯丙菊酯(esdepalléthrine)、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、etaphos、苯虫威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、乙虫腈(ethiprole)、益果(ethoate-methyl)、灭克磷(ethoprophos)、甲酸乙酯(ethyl formate)、乙基-DDD、1,2-二溴乙烷(ethylene dibromide)、1,2-二氯乙烷(ethylene dichloride)、环氧乙烷(ethylene oxide)、醚菊酯(etofenprox)、乙嘧硫磷(etrimfos)、EXD、氨磺磷(famphur)、克线磷(fenamiphos)、抗螨唑(fenazaflor)、皮蝇磷(fenchlorphos)、乙苯威(fenethacarb)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、杀螟硫磷(fenitrothion)、丁苯威(fenobucarb)、fenoxacrim、双氧威(fenoxycarb)、吡氯氰菊酯(fenpirithrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、丰索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、倍硫磷-乙基(fenthion-ethyl)、氰戊菊酯(fenvalerate)、锐劲特(fipronil)、氟啶虫酰胺(flonicamid)、氟虫酰胺(flubendiamide)、氟氯双苯隆(flucofuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟氰菊酯(flucythrinate)、嘧虫胺(flufenerim)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟丙苄醚(flufenprox)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、地虫磷(fonofos)、伐虫脒(formetanate)、盐酸伐虫脒(formetanatehydrochloride)、安果(formothion)、胺甲威(formparanate)、盐酸胺甲威(formparanatehydrochloride)、丁苯硫磷(fosmethilan)、甲基毒死蜱(fospirate)、伐线丹(fosthietan)、呋线威(furathiocarb)、糠醛菊酯(furethrin)、γ-三氟氯氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、γ-HCH、卤醚菊酯(halfenprox)、特丁苯酰肼(halofenozide)、HCH、HEOD、七氯(heptachlor)、庚虫磷(heptenophos)、速杀硫磷(heterophos)、氟铃脲(hexaflumuron)、艾氏剂(HHDN)、灭蚁腙(hydramethylnon)、氰化氢(hydrogen cyanide)、蒙五一二(hydroprene)、喹啉威(hyquincarb)、吡虫啉(imidacloprid)、咪炔菊酯(imiprothrin)、茚虫威(indoxacarb)、碘甲烷(iodomethane)、丰丙磷(IPSP)、氯唑磷(isazofos)、碳氯灵(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、异艾氏剂(isodrin)、丙胺磷(isofenphos)、丙胺磷-甲基(isofenphos-methyl)、异丙威(isoprocarb)、稻瘟灵(isoprothiolane)、叶蚜磷(isothioate)、噁唑磷(isoxathion)、齐墩螨素(ivermectin)、茉莉菊酯I(jasmolin I)、茉莉菊酯II(jasmolin II)、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素I(juvenile hormone I)、保幼激素II(juvenile hormone II)、保幼激素III(juvenile hormone III)、克来范(kelevan)、蒙七七七(kinoprene)、λ-三氟氯氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、砷酸铅(lead arsenate)、lepimectin、溴苯磷(leptophos)、林丹(lindane)、啶虫磷(lirimfos)、氟丙氧脲(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、马拉硫磷(malathion)、苄丙二腈(malonoben)、叠氮磷(mazidox)、灭蚜磷(mecarbam)、甲基灭蚜磷(mecarphon)、灭蚜松(menazon)、二噻磷(mephosfolan)、氯化亚汞(mercurous chloride)、甲亚砜磷(mesulfenfos)、氰氟虫腙(metaflumizone)、虫螨畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、灭虫威(methiocarb)、丁烯胺磷(methocrotophos)、灭多虫(methomyl)、蒙五一五(methoprene)、甲氧滴滴涕(emthoxychlor)、甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)、溴甲烷(methyl bromide)、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、甲基氯仿(methylchloroform)、二氯甲烷(methylene chloride)、氧卞氟菊酯(metofluthrin)、速灭威(metolcarb)、噁虫酮(metoxadiazone)、速灭磷(mevinphos)、自克威(mexacarbate)、米尔螨素(milbemectin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、丙胺氟磷(mipafox)、灭蚁灵(mirex)、molosultap、久效磷(monocrotophos)、杀虫单(monomehypo)、杀虫单(monosultap)、茂果(morphothion)、莫西克丁(moxidectin)、萘肽磷(naftalofos)、二溴磷(naled)、萘(naphthalene)、烟碱(nicotine)、氟蚁灵(nifluridide)、硝胺烯啶(nitenpyram)、硝虫噻嗪(nithiazine)、腈叉威(nitrilacarb)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氧乐果(omethoate)、甲氨叉威(oxamyl)、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、异砜磷(oxydeprofos)、砜拌磷(oxydisulfoton)、对-二氯苯(para-dichlorobenzene)、对硫磷(parathion)、甲基对硫磷(parathion-methyl)、氟幼脲(penfluron)、五氯酚(pentachlorophenol)、苄氯菊脂(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、棉安磷(phosfolan)、亚胺硫磷(phosmet)、对氯硫磷(phosnichlor)、磷胺(phosphamidon)、磷化氢(phosphine)、肟硫磷(phoxim)、甲基肟硫磷(phoxim-methyl)、甲胺嘧磷(pirimetaphos)、抗蚜威(pirimicarb)、乙基虫螨磷(pirimiphos-ethyl)、甲基虫螨磷(pirimiphos-methyl)、亚砷酸钾(potassium arsenite)、硫氰酸钾(potassium thiocyanate)、pp'-DDT、炔酮菊酯(prallethrin)、早熟素I(precocene I)、早熟素II(precocene II)、早熟素III(precocene III)、酰胺嘧啶啉(primidophos)、丙溴磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛杀威(promecarb)、丙虫磷(propaphos)、烯虫磷(propetamphos)、残杀威(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、丙硫磷(prothiofos)、发果(prothoate)、protrifenbute、吡唑硫磷(pyraclofos)、嘧啶威(pyrafluprole)、吡菌磷(pyrazophos)、反灭虫菊(pyresmethrin)、除虫菊酯I(pyrethrin I)、除虫菊酯II(pyrethrin II)、除虫菊(pyrethrins)、哒螨酮(pyridaben)、啶虫丙醚(pyridalyl)、打杀磷(pyridaphenthion)、pyrifluquinazon、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、嘧啶磷(pyrimitate)、吡啶醇(pyriprole)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苦木(quassia)、喹噁啉(quinalphos)、甲基喹噁啉(quinalphos-methyl)、喹塞昂(quinothion)、碘醚柳胺(rafoxanide)、苄呋菊酯(resmethrin)、鱼藤酮(rotenone)、鱼泥汀(ryania)、沙巴草(sabadilla)、八甲磷(schradan)、赛拉菌素(selamectin)、灭虫硅醚(silafluofen)、硅胶(silica gel)、亚砷酸钠(sodium arsenite)、氟化钠(sodium fluoride)、六氟硅酸钠(sodiumhexafluorosilicate)、硫氰酸钠(sodium thiocyanate)、苏果(sophamide)、多虫菌素(spinetoram)、艾克敌(spinosad)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、磺苯醚隆(sulcofuron)、磺苯醚隆钠(sulcofuron-sodium)、氟虫胺(sulfluramid)、硫特普(sulfotep)、氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)、氟化硫(sulfuryl fluoride)、乙丙硫磷(sulprofos)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、噻螨威(tazimcarb)、滴滴滴(TDE)、双苯酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、嘧丙磷(tebupirimfos)、伏虫隆(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、双硫磷(temephos)、特普(TEPP)、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、特丁磷(terbufos)、四氯乙烷(tetrachloroethane)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、胺菊酯(tetramethrin)、tetramethylfluthrin、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、噻虫啉(thiacloprid)、噻虫嗪(thiamethoxam)、噻氯磷(thicrofos)、抗虫威(thiocarboxime)、硫环杀(thiocyclam)、草酸硫环杀(thiocyclamoxalate)、硫双灭多威(thiodicarb)、特氨叉威(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiometon)、杀虫双(thiosultap)、杀虫双-二钠(thiosultap-disodium)、杀虫双-单钠(thiosultap-monosodium)、敌贝特(thuringiensin)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)、反氯菊酯(transpermethrin)、苯螨噻(triarathene)、醚苯磺隆(triazamate)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(trichlorfon)、异皮蝇磷(trichlormetaphos-3)、壤虫磷(trichloronat)、氯苯乙丙磷(trifenofos)、杀虫隆(triflumuron)、混杀威(trimethacarb)、硫烯酸酯(triprene)、蚜灭多(vamidothion)、氟吡唑虫(vaniliprole)、二甲威(XMC)、灭杀威(xylylcarb)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、zolaprofos和它们的任意组合。
此外，本申请所述的化合物可在就应用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物活性的除草剂结合以形成杀虫混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物通常与一种或多种除草剂联合施用，从而防治更宽范围的不期望植物。当与除草剂联合施用时，本申请要求保护的化合物可与一种或多种除草剂配制在一起、可与一种或多种除草剂桶混(tank mix)在一起或可与一种或多种除草剂顺序施用。常见的除草剂包括但不限于：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；2,4,5-TB；刈草胺(acetochlor)、三氟羧草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、甲草胺(alachlor)、草毒死(allidochlor)、禾草灭(alloxydim)、烯丙醇(allyl alcohol)、五氯戊酮酸(alorac)、特津酮(ametridione)、莠灭净(ametryn)、特草嗪酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、磺氨磺隆(amidosulfuron)、环丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、氯氨基吡啶酸(aminopyralid)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、杀草强(amitrole)、氨基磺酸铵(ammonium sulfamate)、莎稗磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、磺草灵(asulam)、莠去通(atraton)、莠去津(atrazine)、唑啶炔草(azafenidin)、四唑磺隆(azimsulfuron)、叠氮净(aziprotryne)、燕麦灵(barban)、BCPC、氟丁酰草胺(beflubutamid)、草除灵(benazolin)、bencarbazone、氟草胺(benfluralin)、呋草磺(benfuresate)、苄嘧磺隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、灭草松(bentazone)、胺酸杀(benzadox)、双苯嘧草酮(benzfendizone)、苄草胺(benzipram)、苯并双环酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟磺胺草(benzofluor)、新燕灵(benzoylprop)、噻草隆(benzthiazuron)、bicyclopyrone、治草醚(bifenox)、双丙氨酰膦(bilanafos)、双嘧苯甲酸(bispyribac)、硼砂(borax)、除草定(bromacil)、糠草腈(bromobonil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、杀草全(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、杀莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草膦(butamifos)、丁烯草胺(butenachlor)、特咪唑草(buthidazole)、丁噻隆(buthiuron)、地乐胺(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、炔草隆(buturon)、苏达灭(butylate)、二甲胂酸(cacodylic acid)、苯酮唑(cafenstrole)、氯酸钙(calciumchlorate)、氰氨化钙(calcium cyanamide)、克草胺酯(cambendichlor)、卡巴草灵(carbasulam)、长杀草(carbetamide)、特噁唑威(carboxazole)、草败死(chlorprocarb)、氟酮唑草(carfentrazone)、CDEA、CEPC、氯硝醚(chlomethoxyfen)、草灭平(chloramben)、丁酰草胺(chloranocryl)、炔禾灵(chlorazifop)、炔禾灵(chlorazifop)、可乐津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔灵(chlorbufam)、乙氧苯隆(chloreturon)、伐草克(chlorfenac)、燕麦酯(chlorfenprop)、氟嘧杀(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、草枯醚(chlornitrofen)、三氯丙酸(chloropon)、氯麦隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羟敌草腈(chloroxynil)、氯苯胺灵(chlorpropham)、绿磺隆(chlorsulfuron)、氯酞酸(chlorthal)、草克乐(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、环庚草醚(cinmethylin)、醚磺隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、烯草酮(clethodim)、碘氯啶酯(cliodinate)、炔草酯(clodinafop)、氯丁草(clofop)、异噁草酮(clomazone)、稗草胺(clomeprop)、调果酸(cloprop)、环丁烯草酮(cloproxydim)、二氯吡啶酸(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、CMA、硫酸铜(copper sulfate)、CPMF、CPPC、醚草敏(credazine)、甲酚(cresol)、苄草隆(cumyluron)、氰草净(cyanatryn)、氰草津(cyanazine)、草灭特(cycloate)、环丙磺隆(cyclosulfamuron)、噻草酮(cycloxydim)、环莠隆(cycluron)、氰氟草酯(cyhalofop)、牧草快(cyperquat)、环丙津(cyprazine)、三环塞草胺(cyprazole)、环酰草胺(cypromid)、香草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、棉隆(dazomet)、敌草乐(delachlor)、甜菜安(desmedipham)、敌草净(desmetryn)、燕麦敌(di-allate)、麦草畏(dicamba)、敌草腈(dichlobenil)、氯全隆(dichloralurea)、苄胺灵(dichlormate)、2,4-滴丙酸(dichlorprop)、精2,4-滴丙酸(dichlorprop-P)、氯甲草(diclofop)、唑嘧磺胺(diclosulam)、二乙除草双(diethamquat)、安塔(diethatyl)、氟苯戊烯酸(difenopenten)、枯莠隆(difenoxuron)、苯敌快(difenzoquat)、吡氟酰草胺(diflufenican)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、噁唑隆(dimefuron)、哌草丹(dimepiperate)、克草胺(dimethachlor)、戊草津(dimethametryn)、二甲吩草胺(dimethenamid)、精二甲吩草胺(dimethenamid-P)、敌灭生(dimexano)、敌米达松(dimidazon)、敌乐胺(dinitramine)、地乐特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地乐酚(dinoseb)、特乐酚(dinoterb)、草乃敌(diphenamid)、杀草净(dipropetryn)、敌草快(diquat)、2,4-滴硫酸(disul)、氟硫草定(dithiopyr)、敌草隆(diuron)、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津(eglinazine)、草藻灭(endothal)、磺唑草(epronaz)、EPTC、抑草蓬(erbon)、禾草畏(esprocarb)、丁氟消草(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、噻二唑隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙呋草磺(ethofumesate)、氯氟草醚(ethoxyfen)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、乙胺草醚(etnipromid)、乙氧苯酰草(etobenzanid)、EXD、酰苯磺威(fenasulam)、2,4,5-涕丙酸(fenoprop)、噁唑禾草灵(fenoxaprop)、精噁唑禾草灵(fenoxaprop-P)、fenoxasulfone、氯苯氧乙醇(fenteracol)、噻唑禾草灵(fenthiaprop)、四唑草胺(fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亚铁(ferrous sulfate)、氟燕灵(flamprop)、强氟燕灵(flamprop-M)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、双氟磺草胺(florasulam)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、异丙吡草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟消草(fluchloralin)、氟噻草胺(flufenacet)、氟苯吡草(flufenican)、氟哒嗪草酯(flufenpyr)、氟唑啶草(flumetsulam)、三氟噁嗪(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、炔草胺(flumipropyn)、伏草隆(fluometuron)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、唑啶草(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟苯隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、flupropacil、四氟丙酸(flupropanate)、氟啶磺隆(flupyrsulfuron)、氟草同(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、达草氟(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、膦铵素(fosamine)、氟呋草醚(furyloxyfen)、草丁膦(glufosinate)、草铵膦(glufosinate-P)、草甘膦(glyphosate)、氟氯吡啶酯(halauxifen)，氟硝磺酰胺(halosafen)、吡氯磺隆(halosulfuron)、卤草定(haloxydine)、氟吡禾灵(haloxyfop)、精氟吡禾灵(haloxyfop-P)、六氯丙酮(hexachloroacetone)、六氟胂酸盐(hexaflurate)、六嗪酮(hexazinone)、咪草酯(imazamethabenz)、咪草啶酸(imazamox)、甲咪唑烟酸(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草喹(imazaquin)、咪草烟(imazethapyr)、啶咪磺隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、indaziflam、碘草腈(iodobonil)、碘甲烷(iodomethane)、碘磺隆(iodosulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、抑草津(ipazine)、ipfencarbazone、丙草定(iprymidam)、丁咪胺(isocarbamid)、异草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、异草完隆(isonoruron)、氮草(isopolinate)、异丙乐灵(isopropalin)、异丙隆(isoproturon)、异恶隆(isouron)、异噁酰草胺(isoxaben)、异噁氯草酮(isoxachlortole)、异噁氟草酮(isoxaflutole)、噁草醚(isoxapyrifop)、特胺灵(karbutilate)、ketospiradox、乳氟禾草灵(lactofen)、环草定(lenacil)、利谷隆(linuron)、甲基胂酸(MAA)、甲胂一铵(MAMA)、2甲4氯(MCPA)、酚硫杀(MCPA-thioethyl)、2甲4氯丁酸(MCPB)、2甲4氯丙酸(mecoprop)、精2甲4氯丙酸(mecoprop-P)、丁硝酚(medinoterb)、苯噻酰草胺(mefenacet)、氟磺酰草胺(mefluidide)、灭莠津(mesoprazine)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、甲基磺草酮(mesotrione)、威百亩(metam)、噁唑酰草胺(metamifop)、苯嗪草酮(metamitron)、吡草胺(metazachlor)、双醚氯吡嘧磺隆(metazosulfuron)、氟哒草(metflurazon)、噻唑隆(methabenzthiazuron)、氟烯硝草(methalpropalin)、灭草定(methazole)、甲硫苯威(methiobencarb)、methiozolin、灭草恒(methiuron)、醚草通(methometon)、盖草津(methoprotryne)、溴甲烷(methyl bromide)、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、苯丙隆(methyldymron)、色满隆(metobenzuron)、秀谷隆(metobromuron)、异丙甲草胺(metolachlor)、唑草磺胺(metosulam)、甲氧隆(metoxuron)、嗪草酮(metribuzin)、甲磺隆(metsulfuron)、草达灭(molinate)、庚酰草胺(monalide)、特噁唑隆(monisouron)、单氯代乙酸(monochloroacetic acid)、绿谷隆(monolinuron)、灭草隆(monuron)、伐草快(morfamquat)、甲胂一钠(MSMA)、萘丙胺(naproanilide)、敌草胺(napropamide)、萘草胺(naptalam)、草不隆(neburon)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、吡氯草胺(nipyraclofen)、甲磺乐灵(nitralin)、除草醚(nitrofen)、三氟甲草醚(nitrofluorfen)、达草灭(norflurazon)、草完隆(noruron)、八氯酮(OCH)、坪草丹(orbencarb)、邻-二氯苯(ortho-dichlorobenzene)、orthosulfamuron、黄草消(oryzalin)、炔丙噁唑草(oxadiargyl)、噁草灵(oxadiazon)、噁杀草敏(oxapyrazon)、环丙氧磺隆(oxasulfuron)、氯噁嗪草(oxaziclomefone)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、对伏隆(parafluron)、百草枯(paraquat)、克草猛(pebulate)、壬酸(pelargonic acid)、胺硝草(pendimethalin)、五氟磺草胺(penoxsulam)、五氯酚(pentachlorophenol)、甲氯酰草胺(pentanochlor)、戊噁唑草(pentoxazone)、氟草磺胺(perfluidone)、烯草胺(pethoxamid)、棉胺宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、甜菜宁-乙基(phenmedipham-ethyl)、稀草隆(phenobenzuron)、乙酸苯汞(phenylmercury acetate)、氨氯吡啶酸(picloram)、氟吡草胺(picolinafen)、pinoxaden、哌草磷(piperophos)、亚砷酸钾(potassium arsenite)、叠氮化钾(potassiumazide)、氰酸钾(potassium cyanate)、冰草胺(pretilachlor)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、环氰津(procyazine)、氨氟乐灵(prodiamine)、氟唑草胺(profluazol)、环丙氟灵(profluralin)、环苯草酮(profoxydim)、丙草止津(proglinazine)、扑灭通(prometon)、扑草净(prometryn)、毒草安(propachlor)、敌稗(propanil)、喔草酯(propaquizafop)、扑灭津(propazine)、苯胺灵(propham)、异丙草胺(propisochlor)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、嗪咪唑嘧磺隆(propyrisulfuron)、炔苯酰草胺(propyzamide)、磺亚胺草(prosulfalin)、苄草丹(prosulfocarb)、氟丙磺隆(prosulfuron)、扑灭生(proxan)、广草胺(prynachlor)、比达农(pydanon)、双唑草腈(pyraclonil)、氟唑草酯(pyraflufen)、pyrasulfotole、吡唑特(pyrazolynate)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、苄草唑(pyrazoxyfen)、嘧苯草肟(pyribenzoxim)、稗草丹(pyributicarb)、氯草定(pyriclor)、pyridafol、哒草特(pyridate)、环酯草醚(pyriftalid)、肟啶草(pyriminobac)、pyrimisulfan、嘧硫草醚(pyrithiobac)、pyroxasulfone、甲氧磺草胺(pyroxsulam)、二氯喹啉酸(quinclorac)、氯甲喹啉酸(quinmerac)、灭藻醌(quinoclamine)、氯藻胺(quinonamid)、喹禾灵(quizalofop)、精喹禾灵(quizalofop-P)、硫氰苯乙胺(rhodethanil)、玉嘧磺隆(rimsulfuron)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、S-异丙甲草胺(S-metolachlor)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、稀禾定(sethoxydim)、环草隆(siduron)、西玛津(simazine)、西玛通(simeton)、西草净(simetryn)、氯乙酸(SMA)、亚砷酸钠(sodium arsenite)、叠氮化钠(sodium azide)、氯酸钠(sodium chlorate)、磺草酮(sulcotrione)、草克死(sulfallate)、磺胺草唑(sulfentrazone)、嘧磺隆(sulfometuron)、乙磺磺隆(sulfosulfuron)、硫酸(sulfuric acid)、吖庚磺酯(sulglycapin)、灭草灵(swep)、三氯醋酸(TCA)、牧草胺(tebutam)、丁唑隆(tebuthiuron)、tefuryltrione、tembotrione、吡喃草酮(tepraloxydim)、特草定(terbacil)、特草灵(terbucarb)、猛杀草(terbuchlor)、甲氧去草净(terbumeton)、特丁津(terbuthylazine)、去草净(terbutryn)、氟氧隆(tetrafluron)、噻醚草胺(thenylchlor)、赛唑隆(thiazafluron)、噻草啶(thiazopyr)、噻二唑胺(thidiazimin)、赛二唑素(thidiazuron)、噻酮磺隆-甲基(thiencarbazone-methyl)、噻磺隆(thifensulfuron)、禾草丹(thiobencarb)、丁草威(tiocarbazil)、嘧草胺(tioclorim)、topramezone、苯草酮(tralkoxydim)、triafamone、野麦畏(tri-allate)、醚苯磺隆(triasulfuron)、三嗪氟草胺(triaziflam)、苯磺隆(tribenuron)、杀草畏(tricamba)、三氯吡氧乙酸(triclopyr)、灭草环(tridiphane)、草达津(trietazine)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟乐灵(trifluralin)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、三氟苯氧丙酸(trifop)、三氟禾草肟(trifopsime)、三羟基三嗪(trihydroxytriazine)、三甲隆(trimeturon)、茚草酮(tripropindan)、草达克(tritac)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、灭草猛(vernolate)、和二甲苯草胺(xylachlor)。
本申请另一种实施方式为用于控制或预防真菌侵袭的方法。该方法包括向土壤、植物、根、叶子、或真菌所在地(locus)或向要预防感染(infestation)的所在地(例如施用至谷物或葡萄植物)施用杀真菌有效量的一种多种式I化合物。所述化合物适于在抗真菌水平处理各种植物，同时表现出低植物毒性。所述化合物可以用于保护剂和/或铲除剂方式二者中。
发现所述化合物具有显著的杀真菌作用，特别是用于农业用途。多种所述化合物特别有效用于农业作物和园艺植物。
本领域技术人员理解的是，所述化合物针对前述真菌的效力确立了所述化合物作为杀真菌剂的一般效用。
所述化合物具有宽的抗真菌病原体(fungicidal pathogen)活性的范围。示例性病原体可包括但不限于以下病害的引发剂(causing agent)：小麦斑枯病(wheat leafblotch)(小麦发酵壳针孢(Zymoseptoria tritici))，小麦褐锈病(wheat brown rust)(小麦叶锈菌(Puccinia triticina))，小麦条锈病(wheat stripe rust)(小麦条锈菌(Puccinia striiformis))，苹果黑星病(scab of apple)(苹果黑星病菌(Venturiainaequalis))，葡萄白粉病(powdery mildew of grapevine)(葡萄白粉病(Uncinulanecator))，大麦烫伤(barley scald)(大麦云纹病菌(Rhynchosporium secalis))，稻瘟病(blast of rice)(稻瘟病菌(Magnaporthe grisea))，大豆锈病(rust of soybean)(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))，小麦颖枯病(glume blotch of wheat)(小麦颖枯病菌(Leptosphaeria nodorum))，小麦白粉病(powdery mildew of wheat)(小麦白粉菌(Blumeria graminis f.sp.tritici))，大麦白粉病(powdery mildew of barley)(大麦白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.hordei))，瓜类白粉病(powdery mildew ofcucurbits)(黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum))，瓜类炭疽病(Anthracnose ofcucurbits)(瓜类炭疽病(Glomerella lagenarium))，甜菜褐斑病(leaf spot of beet)(甜菜尾孢菌(Cercospora beticola))，番茄绵疫病(early blight of eggplant)(番茄早疫病菌(Alternaria solani))，和大麦斑枯(spot blotch of barley)(禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus))。所施用的活性物质的确切量不仅依赖于所施用的具体活性物质而且还依赖于所需的具体作用、所防治的真菌种类及其生长阶段，以及将与所述化合物接触的植物的部分或其它产物。因此，所有化合物和含有所述化合物的制剂在相似浓度时可能不是同等有效的或不能抗相同种类的真菌。
所述化合物以病害抑制和植物学可接受的量有效用于植物。术语"病害抑制和植物学可接受的量"是指杀死或抑制植物病害(希望对其进行防治)但对植物不是明显具有毒性的化合物的量。该量通常为约0.1至约1000ppm(份每百万份)，优选的是1至500ppm。所需化合物的确切浓度随所防治的真菌病害、所采用的制剂类型、施用方法、具体植物种类、气候条件等变化。合适的施用率通常在约0.10至约4磅/英亩(约0.01至0.45克/平方米，g/m2)范围内。
可将本文所给出的任意范围或所需值进行扩展或改变而不丧失所寻求的作用，这一点对技术人员理解本文教导内容来说是显而易见的。
式I化合物可使用公知的化学方法制备。在本说明书没有专门提及的中间体是商购的、可通过化学文献中披露的路线制备或可容易地使用标准方法由商业起始物质合成。
一般方案
以下方案说明生成式(I)的吡啶酰胺化合物的方法。以下说明书和实施例用于说明目的，不应将其理解为对取代基或取代类型的限制。另外，马库什结构中所述关于式I的取代基通常可以合成方案初期确定。但是，本领域技术人员知道这些取代基中很多仅是用于合成这些化合物的保护/脱保护策略的一部分。因此，就马库什结构而言将仅描述关于大环(即，在环化之后)的取代基以及与最终靶标有关的那些。
式1.8的大环(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是氢，Z1是氧，Z2是亚甲基(-CH2))可以根据方案1，步骤a-g所示的方法制备。式1.1的二(苄氧基)取代的3,4-二氢吡喃可以由相应的式1.0的二(乙酰氧基)取代的3,4-二氢吡喃如下制备：在约21℃的环境温度用碱金属碳酸盐碱例如碳酸钾(K2CO3)处理乙酰氧基起始原料(SM)在极性质子溶剂例如甲醇(MeOH)中的溶液，得到中间体二羟基取代的3,4-二氢吡喃。在约0℃的降低温度用强碱例如氢化钠(NaH)处理二羟基中间体在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液得到二价阴离子，可以使该二价阴离子与亲电试剂例如苄基溴(BnBr)在约0℃至约21℃的温度反应，得到式1.1的二(苄氧基)化合物，如a中所示。式1.2的非环状二醇可以经由羟汞化-还原顺序如下制备：在含水(aq)四氢呋喃(THF)中用乙酸汞(Hg(OAc)2)处理式1.1的3,4-二氢吡喃，得到乙酰氧基汞加合物，该加合物如下经历还原消除反应：在约0℃的降低温度用硼氢化钠(NaBH4)处理该加合物，如b中所述。式1.4的仲(2°)醇可以如下制备：在Lewis酸例如三氟化硼-乙醚络合物(BF3·OEt2)的存在下，在卤化有机溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)中，在约-78℃至约0℃的降低温度，用保护的氮丙啶例如式1.3的叔丁基氨基甲酸酯(Boc)保护的氮丙啶处理式1.2的非环状二醇的溶液，如c中所示。式1.5的seco酸可以如下获得：使式1.4的甲酯经历标准皂化条件，例如通过在约21℃的温度用氢氧化物碱例如氢氧化锂(LiOH)处理酯在水(H2O)和极性有机溶剂如THF或MeOH的混合物中的溶液进行，如d中所述。式1.6的化合物(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是苄基，Z1是氧，Z2是亚甲基(-CH2))可以如下制备：历时4-12小时(h)的时间段在约21℃至约70℃的温度，将式1.5的seco酸在卤化溶剂如CH2Cl2或芳族溶剂如甲苯的溶液添加到碱例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和酐例如2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)在卤化溶剂如CH2Cl2或芳族溶剂如甲苯的混合物，如e中所示。式1.7的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1、R2、R3、Z1和Z2如上文限定)可以如下制备：在DMAP存在下在约21℃的温度用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)处理式1.6的单-Boc化合物在极性非质子溶剂如乙腈(CH3CN)中的溶液，如f中所示。式1.8的大环(其中R1、R2、R3、X、Y、Z1和Z2如之前限定)可以如下制备：在氢气(H2)的存在下在约600磅每平方英寸(psi)的压力和在约40℃的升高温度，在极性非质子溶剂如THF中用金属催化剂例如钯碳(Pd/C)处理式1.7的化合物，如g中所示。
方案1
式2.3的大环(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1是OR3；R2按原始限定，R3是氢，Z1是氧，Z2是亚甲基)可以根据方案2，步骤a-d所示的方法制备。式2.0的3-苄氧基取代的3,4-二氢吡喃可以由式1.0的相应二(乙酰氧基)取代的3,4-二氢吡喃如下制备：使乙酰氧基SM，相转移催化剂例如四丁基碘化铵(NBu4I)、碱金属氢氧化物碱例如氢氧化钠(NaOH)、和亲电试剂例如BnBr的混合物在H2O和不溶混的有机溶剂例如CH2Cl2或者在亲电试剂为液体例如BnBr的情况下亲电试剂可以用作有机溶剂的混合物中反应。将以上混合物在约21℃搅拌4-7天(d)的时间段，得到式2.0的二氢吡喃，如a中所示。式2.1的4-羟基取代的3,4-二氢吡喃可以如下制备：在约21℃的环境温度，用碱金属碳酸盐碱例如K2CO3处理式2.0的苄氧基化合物在极性质子溶剂例如MeOH中的溶液，如b中所示。式2.2的取代的3,4-二氢吡喃(其中R2按原始限定，例如OR3；其中R3是脂族饱和烃基)可以如下制备：在无水极性溶剂如DMF中在约0℃的降低温度用强碱例如NaH和亲电试剂例如脂族饱和烃基化试剂如脂族饱和烃基卤化物或脂族饱和烃基磺酸酯处理式2.1的醇，如c中所示。式2.3的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)可以由式2.2的化合物(其中R2如之前限定)根据方案1，步骤b-g所示的6步过程制备，如d中所示。
方案2
式3.3-3.7的化合物(其中R1是OR3，R2和R3按原始限定)可以通过方案3，步骤a-f所示的方法制备。式3.1的化合物(其中R3按原始限定，R20是脂族饱和烃基或脂族饱和烃基氧基)可以由式3.0的化合物(其中R3按原始限定)如下制备：在镍催化剂例如二(环辛二烯)镍l(0)(Ni(cod)2)存在下在溶剂例如甲苯中在约0℃至23℃的温度用脂族饱和烃基氧基硼烷例如频哪醇硼烷进行处理，所述镍催化剂例如描述于Ely，R.J.；Morken，J.P.J.Am.Chem.Soc.2010，132，2534-2535。或者，式3.1的化合物(其中R3按原始限定，R20是脂族饱和烃基或脂族饱和烃基氧基)可以按以下报告的制备：Brown，H.C.；Bhat，K.S.；Randad，R.S.J.Org.Chem.1989，54，1570。式3.3的化合物(其中R1是OR3，R2按原始限定，R3是氢)可以由式3.1的化合物(其中R3按原始限定，R2如上文限定)如下制备：用苄基(Bn)或对甲氧基苄基(PMB)保护的源自乳酸酯的醛例如化合物3.2进行处理，如按以下所述制备的化合物：Cheng and Brookhart Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，9422-9424(对于表征Bn醛参见Takai，K.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.1985，50，3247-3251，对于表征PMB醛参见Terashima et al.Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，3038-3040)，如b中所示。式3.4的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是酰基)可以如下制备：在约21℃的温度，用有机胺碱例如DMAP、三乙胺(NEt3)、或其混合物处理、然后用酰基卤化物处理式3.3的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是氢)，如c中所示。式3.5的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是芳基)可以如下制备：在铜催化剂例如二乙酸铜和胺碱例如N,N-二环己基甲胺存在下在非质子溶剂例如甲苯中在约21℃至约50℃的温度，用三芳基铋试剂处理式3.3的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是氢)，所述三芳基铋试剂根据以下所述的方法制备：Hassan，A.et.al.Organometallics 1996，15，5613-5621，Moiseev，D.V.etal.J.Organomet.Chem.2005，690，3652-3663，或Sinclair，P.J.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5，1035-1038，如d中所示。式3.6的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是脂族饱和烃基)可以如下制备：在极性非质子溶剂例如THF中用强碱例如叔丁醇钾(KOtBu)或NaH处理式3.3的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是氢)，然后在约21℃至约40℃的温度用脂族饱和烃基卤化物或脂族饱和烃基磺酸酯处理所得阴离子，如e中所示。式3.7的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是甲硅烷基)可以如下制备：在非质子溶剂例如CH2Cl2与硅烷化试剂例如三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(TIPS-OTf)中在约0℃至约21℃的降低温度用有机胺碱例如2,6-二甲基吡啶处理式3.3的化合物(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是氢)，如f中所示。
方案3
式4.6的大环(其中X是氢,Y是叔丁氧基羰基，R1和R2按原始限定但不是烯基或苄基，Z1是氧，Z2是亚甲基)可以根据方案4，步骤a-f所示的方法制备。式4.1的醇(其中R1和R2如上文限定)可以如下制备：在约21℃的温度使式4.0的化合物(其中R1和R2如上文限定)在标准硼氢化条件下与硼烷源例如硼烷THF络合物(BF3·THF)反应，即，用硼烷源例如硼烷THF络合物(BF3·THF)处理式4.0的化合物。在硼氢化之后，中间体硼物质的氧化可以如下实现：使其与过氧化氢的共轭碱(NaO-OH)在约0℃的降低温度反应，所述过氧化氢的共轭碱(NaO-OH)通过用碱金属氢氧化物碱例如NaOH使过氧化氢(H2O2)去质子化产生，如a中所示。式4.3的酯(其中R1和R2如上文限定)可以按照b中所示如下制备：使用方案1，步骤c中所述的方法使式4.1的化合物(其中R1和R2如之前限定)与式4.2的Boc保护的氮丙啶的甲基(Me)酯或Bn酯反应。式4.4的仲醇(其中R1和R2如以上限定)可以由式4.3的Me酯(其中R1和R2如之前限定)如下制备：使其与H2在金属催化剂例如Pd/C(Degussa)存在下在非质子溶剂例如乙酸乙酯(EtOAc)中在约21℃的温度和约1个大气压(Atm)的压力进行反应，如c中所示。式4.5的seco酸(其中R1和R2如上文限定)可以如下制备：使式4.4的酯(其中R1和R2如之前限定)经受方案1，步骤d中所述的标准皂化条件，如d中所示。或者，式4.5的seco酸(其中R1和R2如上文限定)可以由式4.3的Bn酯(其中R1和R2如之前限定)使用步骤c中所述的氢解条件制备，如e中所示。式4.6的大环(其中X、Y、R1、R2、Z1、和Z2如上文限定)可以如下制备：历时4-12h的时间段，在约21℃至约70℃的温度将式4.5的seco酸(其中R1和R2如之前限定)在卤化溶剂例如CH2Cl2或芳族溶剂例如甲苯中的溶液添加到碱例如DMAP和酐例如MNBA在卤化溶剂例如CH2Cl2或芳族溶剂例如甲苯的混合物中，如方案1，步骤e中所述和如f中所示。
方案4
式5.7的大环(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1是OR3，R2按原始限定但不是烯基，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)可以根据方案5，步骤a-g所示的方法制备。式5.0的醛(其中R1是OR3，R2如上文限定，R3是甲硅烷基)可以如下制备：使式3.7的化合物(其中R1和R2如上文限定)经受氧化条件，例如在有机胺碱例如NEt3存在下在混合溶剂体系例如约20％二甲基亚砜(DMSO)在CH2Cl2中在约0℃的降低温度用三氧化硫-吡啶络合物(SO3·吡啶)进行处理，如a中所示。
式5.1的烯烃(其中R1和R2如上文限定)可以由式5.0的醛(其中R1和R2如之前限定)使用标准Wittig烯化条件制备。例如，在约0℃的降低温度将式5.0的醛添加到叶立德例如三苯基甲基叶立德中，所述叶立德通过在约22℃的温度用强碱例如KOtBu处理甲基三苯基溴化在极性非质子溶剂例如THF中的溶液产生，如b中所示。式5.1的烯烃(其中R1和R2如之前限定)可以通过硼氢化-Suzuki顺序进一步官能化，其中在极性非质子溶剂例如THF在约22℃的温度将烯烃用有机硼烷例如9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)进行处理。所得脂族饱和烃基硼烷可以用乙烯基卤化物例如式5.2的溴丙烯酸酯在极性溶剂如DMF中的溶液在碱例如磷酸钾(K3PO4)或K2CO3和钯催化剂例如与CH2Cl2络合的[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)存在下进行处理，得到式5.3的交叉偶联的烯烃产物(其中R1和R2如上文限定)，如c中所示。可以使式5.3的烯烃(其中R1和R2如之前限定)经受不对称氢化条件，例如在极性溶剂如MeOH中在H2存在下在约200p.s.i.的压力用手性催化剂例如(S,S)-Et-Rh-Duphos进行处理，得到式5.4的还原产物(其中R1和R2如以上限定)，如d中所示。式5.5的seco酸(其中R1和R2如上文限定)可以由式5.4的Bn-保护的前体(其中R1和R2如之前限定)如下制备：在极性溶剂如EtOAc中用金属催化剂例如Pd/C进行处理，并使其与H2在约22℃的温度和约1Atm的压力进行反应，如e中所示。式5.6的化合物(其中X、Y、R2、Z1、和Z2如上文限定，R1是OR3，R3是甲硅烷基)可以由式5.5的seco酸(其中R1和R2如之前限定)使用方案1，步骤e所述和如f所示的方法制备。式5.7的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)可以由式5.6的化合物(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)如下制备：在极性非质子溶剂例如THF中在约22℃用氟源例如四正丁基氟化铵(TBAF)进行处理，如g中所示。
方案5
式6.10的大环(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是氢，Z1是亚甲基，Z2是氧)可以根据方案6，步骤a-k所示的方法制备。式6.0的二羟基取代的3,4-二氢吡喃可以由式1.0的相应二(乙酰氧基)取代的3,4-二氢吡喃如下制备：在约22℃的环境温度用碱金属碳酸盐碱例如K2CO3处理乙酰氧基SM在极性质子溶剂例如MeOH中的溶液，得到中间体二羟基取代的3,4-二氢吡喃，如a中所示。式6.1的双对甲氧基苄基醚保护的(OPMB)3,4-二氢吡喃可以如下制备：在极性溶剂如DMF中用强碱例如NaH处理式6.0的化合物，并在约0℃至约22℃的温度用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯淬灭所得二价阴离子，如b中所示。值得注意的是，需要在约0℃将清除剂例如二乙胺添加到完成的反应混合物中，以消耗残留的PMBBr并防止形成有毒的溴化氢(HBr)，溴化氢将会在后处理或纯化过程中形成。式6.2的四氢呋喃可以由式6.1的3,4-二氢吡喃如下制备：进行具有还原性后处理的臭氧分解，然后将所得甲酸酯皂化，使新形成的醛和醇部分之间进行分子内环化。例如，可以将式6.1的二氢吡喃在溶剂混合物例如CH2Cl2和MeOH中在约-78℃的温度在催化量的碱金属碳酸盐碱例如碳酸氢钠(NaHCO3)和指示剂例如1-(4-(苯基二氮烯基)苯基)偶氮萘-2-醇(苏丹III)存在下用臭氧(O3)进行处理，然后添加二甲基硫醚((CH3)2S)以得到中间体直链甲酸酯，可以使用方案1，步骤d中所述的标准皂化条件将其皂化和环化，如c中所示。式6.3的二醇可以由式6.2的乳醇如下制备：在极性质子溶剂例如乙醇(EtOH)中在约21℃的温度用氢化物源例如NaBH4进行处理，如d中所示。式6.4的烯基醚可以由式6.3的二醇如下制备：使其与脂族饱和烃基卤化物例如l-溴-3-甲基丁-2-烯在碱例如约3摩尔浓度(M)NaOH和相转移催化剂例如N,N-二丁基-N-甲基丁-l-铵氯化物存在下在约21℃进行反应，如e中所示。式6.5的醛可以由式6.4的烯基醚使用步骤c中描述的臭氧分解条件制备，如f中所示。式6.6的Boc-保护的烯基醚可以由式6.5的醛使用标准Horner-Wadsworth-Emmons条件制备。例如，在约21℃的温度用膦酸酯例如2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯与碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理醛在非质子溶剂例如CH2Cl2中的溶液，如g中所示。式6.7的脂族饱和烃基醚可以由式6.6的烯基醚使用方案5，步骤d中所述的不对称氢化条件制备，如h中所示。式6.8的seco酸可以由式6.7的甲酯使用方案1，步骤d中所述的皂化条件制备，如i中所示。式6.9的大环(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是PMB，Z1是亚甲基，Z2是氧)可以由式6.8的seco酸使用方案1，步骤e中所述的条件制备，如j中所示。式6.10的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)可以由式6.9的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)如下制备：在混合溶剂体系例如约10％H2O在CH3CN中在约0℃用氧化剂例如硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)进行处理，如k中所示。
方案6
式7.4的大环(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)可以根据方案7，步骤a-e所示的方法制备。式7.0的四氢吡喃可以经由在溴化锂(LiBr)在含水CH3CN(其中CH3CN与H2O的比率为约56:1v/v)中存在下在约21℃的温度通过阳离子交换树脂例如50WX4催化的式1.1的2,3-二氢吡喃的水合作用制备，如a中所示。式7.1的烯基醇可以由式7.0的四氢吡喃使用方案5，步骤b中所述的Wittig烯化条件制备，但是其中使用正丁基锂(n-BuLi)以在约0℃生成三苯基甲基叶立德，使叶立德与四氢吡喃在约-78℃反应，如b中所示。式7.2的乙酸酯可以由式7.1的醇如下制备：用有机胺碱例如NEt3、DMAP、或其混合物和乙酸酐在溶剂如CH2Cl2中在约0℃的降低温度进行处理，如c中所示。式7.3的甲酯可以由式7.2的乙酸酯使用方案5，步骤c中所述的硼氢化-Suzuki顺序制备，如d中所示。式7.4的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)可以由式7.3的甲酯(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)使用方案5，步骤d中所述的不对称氢化条件、方案6，步骤a中所述的乙酸酯裂解条件、以及方案1，步骤d-g中所述的皂化、内酯化、Boc保护、和氢解条件制备，如e中所示。
方案7
式8.1-8.10的大环(其中X、Y、R1、R2、Z1、和Z2按原始限定)可以根据方案8，步骤a-g所示的方法制备。可以使式8.0的化合物(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)经受方案3，步骤d所述的芳基化条件，得到式8.1-8.3的芳基化的化合物(其中X、Y、Z1、和Z2如之前限定，并且当指定时R1和R2是OR3，R3是氢)的混合物，如a中所示。可以使式8.0的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)经受方案3，步骤c所述的酰基化条件，得到式8.4-8.5的酰化化合物(其中X、Y、Z1、和Z2如之前限定，并且当指定时，R1和R2是OR3，R3是氢)的混合物，如b中所示。式8.0的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1是OR3，R2按原始限定，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)可以在配体例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(dppf)和钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)存在下在极性非质子溶剂例如THF中在约60℃的温度分别用对称或混合的碳酸酯例如碳酸二(2-甲基烯丙基)酯或碳酸叔丁基(2-甲基烯丙基)酯进行处理，得到式8.6的化合物(其中X、Y、R2、Z1、和Z2如之前限定，R1是OR3，其中R3是烯基例如烯丙基部分)，如c中所示。式8.7的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1是OR3，R2按原始限定，R3是脂族饱和烃基部分，Z1和Z2是亚甲基)可以如下制备：在金属催化剂例如Pd/C存在下在极性溶剂如EtOAc中在约22℃的温度和约1Atm的压力用H2处理式8.6的化合物(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)，如d中所示。式8.8的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是烯基例如烯丙基部分，Z1是氧，Z2是亚甲基)可以如下制备：使式8.0的化合物(其中X、Y、R1、和R2如之前限定，Z1是氧，Z2是亚甲基，R3是氢)经受步骤c中所述的钯介导的烯丙基化条件，如e中所示。式8.9的化合物(其中X和Y是叔丁氧基羰基，R1和R2是OR3，R3是脂族饱和烃基部分，Z1是氧，Z2是亚甲基)可以如下制备：在金属催化剂例如Pd/C存在下在极性溶剂如EtOAc中在约40℃的温度和约600p.s.i.的压力用H2处理式8.8的化合物(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如之前限定)，如f中所示。式8.0的化合物(其中X是氢，Y是叔丁氧基羰基，R1是OR3，R2按原始限定，R3是氢，Z1和Z2是亚甲基)可以在非质子溶剂例如CH2Cl2中在约0℃用胺碱例如N1,N1,N8,N8-四甲基萘-l,8-二胺和脂族饱和烃基化试剂例如三甲基钖四氟硼酸盐(Meerwein盐)进行处理，得到式8.10的化合物(其中X、Y、R1、R2、Z1、和Z2如之前限定，R3是脂族饱和烃基例如甲基)，如g中所示。
方案8
式9.10的化合物(其中R1在合成之初就已确定并且按原始限定、但不是烯基或苄基，R2是氢，X是氢，Y是叔丁氧基羰基，Z1是氧，Z2是亚甲基)可以根据方案9，步骤a-j所示的方法制备。式9.1的化合物(其中R1是CH2R3，R3按原始限定例如所示的丙烯基)可以如下制备：在极性非质子溶剂例如THF中在约-50℃至-30℃的温度用强碱例如二异丙基氨基锂(LDA)处理式9.0的化合物，在-30℃搅拌约1h的时间段，以及在约-78℃用亲电试剂例如l-溴-3-甲基丁-2-烯在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷中的溶液淬灭所得烯醇化锂，如a中所示。式9.2的化合物(其中R1是CH2R3，R3是所示的脂族饱和烃基部分)可以由式9.1的烯基化合物(其中R1如之前限定)如下制备：在极性溶剂如MeOH中用金属催化剂例如Pd/C处理式9.1的烯基化合物，和使其与H2在约22℃的温度和约1Atm的压力反应，如b中所示。式9.3的PMB保护的醇(其中R1如上文限定)可以如下制备：在催化量的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环-[2.2.1]庚-l-基)甲烷磺酸(樟脑磺酸，CSA)存在下在非质子溶剂例如CH2Cl2中在约0℃至22℃的温度用2,2,2-三氯乙酰胺酸4-甲氧基苄基酯处理式9.2的化合物(其中R1如之前限定)，如c中所示。式9.4的醛(其中R1如上文限定)可以由式9.3的酯(其中R1如之前限定)通过金属催化的氢化硅烷化制备。例如，在卤化溶剂例如CH2Cl2中在约0℃处理式9.3的酯和金属催化剂例如氯二(环辛烯)铱(I)二聚物与还原剂例如二乙基硅烷(Et2SiH2)的混合物，如描述于Cheng,C；Brookhart,M.Angew.Chem.Int.Ed.2012，57，9422-9424，得到式9.4的醛，如d中所示。式9.4的醛(其中R1如之前限定)可以用亲核试剂例如格氏试剂例如乙烯基溴化镁在极性非质子溶剂例如THF中在约-78℃进行处理，得到式9.5的醇(其中R1如上文限定)，如e中所示。式9.6的碳酸酯(其中R1如上文限定)可以如下制备：在极性非质子溶剂例如HF中在约-78℃用强碱例如n-BuLi处理式9.5的醇(其中R1如之前限定)，和用Boc2O淬灭所得阴离子，如f中所示。式9.7的Bn酯(其中R1如上文限定)可以由式9.6的碳酸酯(其中R1如之前限定)通过金属催化的醇插入烯烃的反应以及然后取代碳酸酯部分制备。例如，在极性非质子溶剂如THF中用式9.6的碳酸酯处理醇例如(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸苄基酯、钯催化剂例如Pd2(dba)3和配体例如dppf的混合物，得到式9.7的酯(其中R1如之前限定)，如g中所示。式9.8的醇(其中R1如上文限定)可以由式9.7的Bn酯(其中R1如之前限定)如下制备：在非质子溶剂如CH2Cl2中在约0℃用氧化剂例如DDQ进行处理，如h中所示。式9.9的seco酸(其中R1如上文限定)可以由式9.8的烯属Bn酯(其中R1如之前限定)如下制备：在极性溶剂如EtOAc中用金属催化剂例如Pd/C进行处理，和使其与H2在约22℃的温度和约1Atm的压力反应，如i中所示。式9.10的大环(其中X、Y、R1、R2、R3、Z1、和Z2如上文限定)可以由式9.9的seco酸(其中R1如之前限定)使用方案1，步骤e中所述的内酯化条件制备，如j中所示。
方案9
式10.6的大环(其中R1和R2按原始限定但不是烯基，并且在合成之初就已确定)可以根据方案10，步骤a-f所示的方法制备。例如，式10.6的化合物(其中R1是OR3，R3是脂族饱和烃基，R2是CH2R3，R3是芳基，X是氢，Y是叔丁氧基羰基，Z1是亚甲基，Z2是氧)可以使用该方法制备。式10.0的二醇(Meyer，K.G.，et.al.Preparation ofN-MacrocyclylPicolinamides as fungicides美国专利8,835,462，2014)可以使用相转移催化剂例如甲基三丁基氯化铵、碱金属氢氧化物碱例如NaOH的水溶液、和亲电试剂例如2-溴-1,1-二乙氧基乙烷在约110℃至约120℃进行处理，得到式10.1的化合物(其中R1和R2如上文限定)，如a中所示。式10.1的缩醛(其中R1和R2如之前限定)可以在非质子溶剂如丙酮中用酸例如6当量浓度(N)氯化氢(HCl)水溶液进行处理，得到式10.2的醛(其中R1和R2如上文限定)，如b中所示。式10.3的Boc-保护的烯基醚(其中R1和R2如上文限定)可以由式10.2的醛(其中R1和R2如之前限定)使用方案6，步骤g中所述的Horner-Wadsworth-Emmons方法制备，如c中所示。式10.4的甲酯(其中R1和R2如上文限定)可以由式10.3的烯基醚(其中R1和R2如之前限定)使用下述方法制备，方案5，步骤d中所述不对称氢化的稍微改良的条件，即，该反应在THF中在Paar振动器上在45p.s.i.进行，如d中所示。式10.5的seco酸(其中R1和R2如上文限定)可以由式10.4的酯(其中R1和R2如之前限定)使用方案1，步骤d中所述的皂化条件制备，如e中所示。式10.6的大环(其中X、Y、R1、R2、Z1、和Z2如上文限定)可以由式9.9的seco酸(其中R1和R2如之前限定)使用方案1，步骤e中所述的内酯化条件制备，如f中所示。
方案10
式11.2和11.3的化合物可以通过方案11，步骤a-c所示的方法制备。式11.2的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2按原始限定，X和Y是氢)可以由多种前体制备，包括但不限于式11.0的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2按原始限定，Y是叔丁氧基羰基)、和式11.1的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2按原始限定，X和Y是叔丁氧基羰基)。用酸例如4.0M HCl在二氧杂环己烷中的溶液在溶剂例如CH2Cl2中处理式11.0-11.1的化合物得到式11.2的化合物的盐酸盐，可将所得盐酸盐在步骤c中就地中和或在使用前中和以得到游离胺，如a中所示。或者，式11.2的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2、X、和Y如上文限定)可以由式11.0和11.1的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2、X、和Y如之前限定)如下制备：在碱例如2,6-二甲基吡啶存在下在非质子溶剂例如CH2Cl2中用TIPS-OTf进行处理，然后用质子溶剂例如MeOH进行处理，如b中所示。式11.3的化合物(其中R1、R2、R5、R6、Z1、和Z2按原始限定)可以由式11.2的化合物(其中R1、R2、Z1、Z2、X、和Y如之前限定)通过用3-羟基-吡啶甲酸在胺碱例如4-甲基吗啉或NEt3和肽偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸盐(PyBOP)存在下在非质子溶剂例如CH2Cl2中进行处理来制备，如c中所示。
方案11
式12.0的化合物(其中R1、R2、R5、R6、Z1、和Z2按原始限定)可以通过方案12所示的方法制备。式12.0的化合物可以由式11.3的化合物(其中R1、R2、R5、Z1、和Z2如之前限定，且R6是氢)如下制备：在使用或不使用试剂例如碘化钠(NaI)和碱金属碳酸盐碱例如碳酸钠(Na2CO3)或K2CO3的情况下在溶剂例如丙酮中用适当的脂族饱和烃基卤化物进行处理，或者在非质子溶剂例如CH2Cl2中在胺碱例如吡啶、NEt3、DMAP、或其混合物的存在下用酰基卤化物进行处理，如a中所示。
方案12
实施例
实施例1，步骤1：制备(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃：
将(2S,3S,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(5.18克(g)，24.2毫摩尔(mmol))和K2CO3(0.405g，2.93mmol)在MeOH中的悬浮液(25毫升(mL)，1M)在室温搅拌6.5h。使溶液穿过用EtOAc冲洗的硅胶(SiO2)短柱，将滤液浓缩，得到白色固体(3.02g，96％)，其无需纯化即可使用。历时20分钟(min)的时间段，向该固体(2.80g，21.5mmol)在DMF(42mL，0.5M)的0℃(冰水浴)溶液中以四份添加60％NaH在矿物油中的分散体(2.15g，53.8mmol)。将所得悬浮液用BnBr(5.62mL，47.3mmol)处理，将反应混合物搅拌24h，同时使其缓慢升温至室温。将反应混合物小心用饱和(sat’d)氯化铵水溶液(NH4Cl；10mL)淬灭，用EtOAc(50mL)稀释，并用H2O(2x 25mL)洗涤。将有机相用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，0→50％EtOAc在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(5.99g，86％)：IR(薄膜)3063，3030，2870，1645，1453，1236，733，696(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.27(m，10H)，6.36(dd，J＝6.1，1.3Hz，1H)，4.97-4.78(m，2H)，4.77-4.48(m，3H)，4.22(ddd，J＝6.5，2.1，1.5Hz，1H)，3.95(dq，J＝8.9，6.4Hz，1H)，3.49(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.80，138.41，138.27，128.42，128.41，127.97，127.76，127.64，100.14，79.53，76.44，74.07，73.97，70.54，17.49。
实施例1，步骤2：制备(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)己烷-l,5-二醇：
历时7min时间段经由添加漏斗向(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃(5.59g，18.0mmol)在THF(180mL，0.1M)的溶液中添加Hg(OAc)2(6.89g，21.6mmol)在H2O(90mL)的溶液。将所得透明无色溶液在室温搅拌1h，冷却至0℃，历时5min的时间段分份用NaBH4(2.04g，54.0mmol)进行处理。将反应混合物在0℃搅拌1h，升温至室温，减压移除大部分THF和其它挥发性组分。将残留的含水物用CH2Cl2(200mL，2x 100mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到胶粘的白色固体，通过1H NMR显示其为SM和产物的混合物。将粗制固体溶解于MeOH(90mL)，历时10min的时间段用NaBH4(2.00g，54.0mmol)处理，将其升温至室温，搅拌2h，并通过将其倒入NH4Cl的1/2饱和水溶液(90mL)而将其淬灭。将混合物用CH2Cl2(90mL，然后2x 45mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到无色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，10→100％EtOAc在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(4.44g，75％)：IR(薄膜)3390，3030，2929，2875，1453，1353，1053，735，696cm-1；1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，10H)，4.67(d，J＝11.3Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.53(d，J＝11.3Hz，1H)，4.01(p，J＝6.0Hz，1H)，3.85(dt，J＝8.7，4.4Hz，1H)，3.70(dt，J＝11.3，5.8Hz，2H)，3.43(dd，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.17(s，1H)，1.96(dddd，J＝14.5，7.7，5.2，4.4Hz，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ137.90，137.38，128.64，128.54，128.32，128.22，128.07，128.02，81.19，77.92，73.74，72.78，67.56，60.09，32.55，19.73。
实施例1，步骤3：制备(S)-3-((2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)-5-羟基己氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯：
向(S)-2-甲基氮丙啶-l,2-二甲酸1-叔丁基酯(1.06g，5.26mmol)和(3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)己烷-l,5-二醇(3.48g，10.5mmol)在CH2Cl2(32mL)的-78℃(干冰/丙酮)溶液中添加BF3·OEt2(130微升(μL)，1.05mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌1h，升温至0℃并搅拌1h，并用NaHCO3的1/2饱和水溶液淬灭。将各相分离，将水相用另外的CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，10→100％EtOAc在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(1.12g，40％)：IR(薄膜)3445，2975，2871，1748，1713，1497，1366，1162，1063，733，698cm-1；1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，10H)，5.32(d，J＝8.6Hz，1H)，4.60(m，3H)，4.47(d，J＝11.4Hz，1H)，4.41(d，J＝8.7Hz，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.84-3.74(m，3H)，3.72(s，3H)，3.51(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H)，3.47(dd，J＝7.1，5.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝7.0，4.6Hz，1H)，3.17(d，J＝3.7Hz，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.45(s，9H)，1.23(d，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.19，155.46，138.10，137.62，128.53，128.47，128.07，81.14，80.07，77.22，76.43，73.46，72.87，70.72，67.77，67.49，53.99，52.47，29.71，28.33，19.66；HRMS-ESI m/z[M+Na]+，对于C29H41O8Na，计算值为554.2724；实测值为554.2711。
实施例1，步骤4：(S)-3-((3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-5-羟基己氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸：
将(S)-3-(3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-5-羟基己氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(3.24g，6.10mmol)在THF(40mL)和H2O(20mL)中的溶液用LiOH H2O(0.438g，18.3mmol)处理，将反应混合物搅拌15h，倒入1N HC1水溶液(60mL)中，并用EtOAc(3x 60mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并浓缩，得到作为胶粘的无色物质的标题化合物(3.09g，98％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，10H)，5.37(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.57(d，J＝11.5Hz，1H)，4.48(d，J＝11.5Hz，1H)，4.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.99(p，J＝6.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.51(dd，J＝9.2，3.3Hz，1H)，3.49-3.41(m，2H)，3.36(dd，J＝6.4，4.9Hz，1H)，1.93(dtd，J＝9.9，7.5，5.2Hz，1H)，1.75(dt，J＝13.9，5.6Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.22(d，J＝6.3Hz，5H)；13CMR(101MHz，CDCl3)δ173.90，155.66，138.17，137.74，128.51，128.47，128.33，128.11，128.02，127.87，81.38，80.31，73.77，72.68，70.58，67.66，67.59，53.81，29.61，28.33，19.29；ESIMS m/z418.90([M+Na]+)。
实施例1，步骤5：制备(3S,8R,9S,10S)-8,9-二(苄氧基)-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物181)：
在45-50℃在机械搅拌下历时8h的时间段经由注射泵将(S)-3-((3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-5-羟基己氧基)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)丙酸(2g，3.86mmol)在甲苯(42mL)的溶液添加到MNBA(2.66g，7.73mmol)和DMAP(2.83g，23.2mmol)在甲苯(1.25L)的溶液中。将混合物在45-50℃搅拌另外4h，冷却至环境温度，将液相从沉淀物中滗析出，并将其浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，5→40％丙酮在己烷中)，得到作为硬质白色泡沫状物的标题化合物(776毫克(mg)，40％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.19(m，10H)，5.59(d，J＝7.9Hz，1H)，5.32-5.22(m，1H)，5.02(d，J＝11.3Hz，1H)，4.91(d，J＝11.4Hz，1H)，4.56(d，J＝11.3Hz，1H)，4.52(d，J＝11.4Hz，1H)，4.48(d，J＝8.1Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.63(t，J＝11.9Hz，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.36(d，J＝12.2Hz，1H)，3.28(t，J＝8.9Hz，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.44(s，9H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.74，155.47，138.81，138.13，128.39，128.32，128.07，127.95，127.76，127.57，84.60，79.94，77.94，75.21，75.18，73.18，67.37，66.78，55.34，34.22，28.31，19.00；HRMS-ESI m/z[M+Na]+，对于C28H37NO7Na，计算值为522.2462；实测值为522.2466。
实施例1，步骤6：制备N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9S,10S)-8,9-二苄氧基-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物182)：
向((3S,8R,9S,10S)-8,9-二(苄氧基)-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(776mg，1.55mmol)在CH3CN(8mL)的溶液中添加DMAP(95mg，0.78mmol)和Boc2O(678mg，3.11mmol)，添加过程导致产生气体。将所得溶液在室温搅拌1d，用另外的Boc2O(678mg，3.11mmol)和DMAP(95mg，0.78mmol)处理，并搅拌另外24h。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，5→25％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物(286mg，31％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，9H)，5.09(dd，J＝6.1，2.3Hz，1H)，5.06(dd，J＝8.8，6.3Hz，1H)，4.98(d，J＝11.2Hz，1H)，4.86(d，J＝11.4Hz，1H)，4.57(d，J＝11.2Hz，1H)，4.53(d，J＝11.5Hz，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.88(dd，J＝12.0，6.1Hz，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.37(t，J＝8.4Hz，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.49(s，19H)，1.37(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ167.44，152.62，138.98，138.23，128.36，128.32，128.06，127.75，127.71，127.47，83.86，82.81，79.09，77.22，75.00，74.56，73.64，69.84，68.57，59.10，35.27，27.92，18.72。
实施例1，步骤7：制备N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物183)：
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8R,9S,10S)-8,9-二苄氧基-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(191mg，0.32mmol)在THF(10mL)的溶液中添加10％Pd/C(50％H2O，Degussa E101NE/W；68mg，0.032mmol)，将所得悬浮液密封在不锈钢高压反应器中并用H2加压至600psi。将反应混合物升温至40℃并在40℃搅拌16h，冷却至室温，使其过滤通过短柱，并浓缩，得到作为粘性油状物的标题化合物(134mg，100％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.92(dq，J＝12.7，6.3Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.9，1.8Hz，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.49(ddd，J＝11.8，5.5，3.1Hz，1H)，3.42(td，J＝8.2，4.1Hz，1H)，3.02(d，J＝4.2Hz，1H)，2.35(d，J＝4.8Hz，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.59(s，3H)，1.50(s，19H)，1.44(d，J＝6.3Hz，4H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ167.36，152.72，82.92，77.22，75.42，74.66，70.07，69.37，68.37，58.92，35.41，27.94，18.78；HRMS-ESI m/z[M+Na]+，对于C19H33NNaO9，计算值为442.2048；实测值为442.2049。
实施例2，步骤1：制备(2S,3S,4S)-3-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯：
将(2S,3S,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(24.5g，114mmol)、BnBr(29.9mL，252mmol)、NBu4I(9.1g，24.6mmol)、和NaOH(50％水溶液，91g，1100mmol)的混合物在氮气(N2)下搅拌3d。添加另一部分NBu4I(8.0g，22mmol)，将混合物搅拌另外4d。将反应混合物倒入H2O(250mL)中，将各相分离。将水相用CH2Cl2(2x 100mL)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，2→25％丙酮在己烷中)，得到作为油状物的标题化合物(19.58g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.28(m，5H)，6.39(dd，J＝6.1，1.3Hz，1H)，5.40(ddd，J＝6.2，2.9，1.4Hz，1H)，4.79-4.64(m，3H)，4.12-3.96(m，1H)，3.53(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.63，145.81，137.92，128.45，127.88，99.17，78.19，73.95，73.62，71.00，21.26，17.25。
实施例2，步骤2：制备(2S,3R,4S)-3-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-4-醇：
向乙酸(2S,3S,4S)-3-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-4-基酯(19.5g，74.3mmol)在MeOH(250mL)的溶液中添加K2CO3(0.513g，3.71mmol)，将所得溶液在室温搅拌5h并过滤通过SiO2短柱，得到作为白色结晶固体的标题化合物(16.27g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，6.30(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，4.83(d，J＝11.6Hz，1H)，4.77(d，J＝11.5Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.0，2.3Hz，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.89(dq，J＝9.6，6.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，1.95(d，J＝5.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ144.59，138.27，128.58，128.56，127.97，127.96，103.22，82.40，74.24，74.11，69.96，17.66。
实施例2，步骤3：制备(2S,3S,4S)-3-(苄氧基)-4-丁氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃：
历时5min的时间段向(2S,3R,4S)-3-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-4-醇(16.0g，72.6mmol)在无水DMF(291mL)的0℃溶液中以几部分添加NaH(3.49g，145mmol；60％在矿物油中的分散体)。将所得浆液在0℃搅拌25min，将其用1-碘丁烷(24.8mL，218mmol)处理，将其升温至室温并保持过夜。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(500mL)稀释，并用H2O(2x 200mL)洗涤。将合并的水洗涤物用EtOAc(2x 200mL)萃取，将合并的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(NaCl，盐水；2x 200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，0→30％丙酮在己烷中)，得到作为黄色油状物的标题化合物(14.8g，74％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.27(m，5H)，6.34(dd，J＝6.1，1.2Hz，1H)，4.89(d，J＝11.3Hz，1H)，4.82(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，4.70(d，J＝11.3Hz，1H)，4.05(dt，J＝6.6，1.9Hz，1H)，3.92(dq，J＝9.0，6.5Hz，1H)，3.61(dt，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.53-3.42(m，IH)，3.39(dd，J＝9.1，6.6Hz，IH)，1.70-1.51(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ144.51，138.42，128.39，127.97，127.72，100.51，79.46，74.00，73.93，68.34，32.29，19.45，17.53，13.93。
实施例3A：制备1-((2S,3R,4S)-4-(苄氧基)-3-苯氧基-2-乙烯基戊基)-4-氟苯：
向(2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-(4-氟苄基)己-5-烯-3-醇(3.00g，9.54mmol)在无水甲苯(48mL)的溶液中添加N-环己基-N-甲基环己胺(3.04mL，14.3mmol)、Ph3Bi(OAc)2(7.73g，14.3mmol)、和二乙酸铜(0.347g，1.91mmol)，将所得蓝色悬浮液加热至50℃并在50℃搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，过滤通过短柱，并浓缩，得到蓝色悬浮液，将其通过柱色谱纯化(SiO2，1→5％EtOAc在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(2.77g，74％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(m，7H)，7.09-6.99(m，2H)，6.99-6.84(m，5H)，5.62(dt，J＝17.2，9.7Hz，1H)，4.96(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，4.83(d，J＝17.2Hz，1H)，4.61(d，J＝11.6Hz，1H)，4.44(d，J＝11.6Hz，1H)，4.32(t，J＝5.5Hz，1H)，3.82(p，J＝6.1Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.5，4.1Hz，1H)，2.71(dt，J＝9.7，5.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝13.3，9.8Hz，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ162.06，160.45，159.51，138.48，138.05，135.87，135.85，130.84，130.79，129.44，128.35，127.67，127.55，120.92，117.28，116.31，114.82，114.68，82.38，75.70，70.67，48.55，35.96，15.11；ESIMS m/z413.4([M+Na]+)。
实施例3B：制备(2S,3R,4S)-异丁酸2-(苄氧基)-4-(4-氟苄基)己-5-烯-3-基酯：
向(2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-(4-氟苄基)己-5-烯-3-醇(3.00g，9.54mmol)、DMAP(1.75g，14.3mmol)、和NEt3(2.66mL，19.1mmol)的溶液中添加异丁酰氯(1.50mL，14.3mmol)，将反应混合物在室温搅拌20h。将混合物依次用1N HCl(40mL)、0.1N HCl(40mL)、和NaHCO3的1/2饱和水溶液(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(3.70g，96％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.26(m，5H)，7.02(ddd，J＝8.3，5.4，2.5Hz，2H)，6.96-6.89(m，2H)，5.48(ddd，J＝17.2，10.2，9.2Hz，1H)，5.24(dd，J＝8.2，4.0Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.3，1.6Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.56(d，J＝11.6Hz，1H)，4.46(d，J＝11.6Hz，1H)，3.66(qd，J＝6.3，4.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.4，3.5Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.45(dd，J＝13.4，10.2Hz，1H)，1.25-1.17(m，9H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ176.64，161.29(d，J＝243.6Hz)，138.46，136.69，135.30(d，J＝3.2Hz)，130.67(d，J＝7.8Hz)，128.31，127.73，127.50，117.84，114.81(d，J＝21.1Hz)，74.49，74.44，70.46，47.56，36.21，35.10，34.35，19.19，19.16，18.31，14.38；ESIMS m/z385.4([M+H]+)。
实施例3C：制备((((2S,3R,4S)-4-苄基-3-异丁氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)-苯：
向(2S,3R,4S)-4-苄基-2-(苄氧基)己-5-烯-3-醇(1.52g，5.13mmol)在DMF(13mL)的溶液中添加4-甲基苯磺酸异丁酯(2.93g，12.8mmol)和KOtBu(1.44g，12.8mmol)，将所得深绿色混合物升温至40℃并在40℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭，并用乙醚(Et2O；3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc在己烷中的梯度)，得到作为无色油状物的标题化合物(1.12g，62％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.29-7.19(m，3H)，7.17-7.07(m，3H)，5.67-5.53(m，1H)，4.88(dd，J＝10.3，1.9Hz，1H)，4.74(dd，J＝17.2，1.9Hz，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.44(d，J＝11.8Hz，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.35-3.23(m，2H)，3.13(q，J＝8.9Hz，1H)，2.57-2.44(m，2H)，1.89(m，1H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，0.99-0.91(m，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ140.87，139.14，138.94，129.45，129.39，128.29，128.21，127.91，127.51，127.37，125.56，116.35，83.94，79.37，76.76，70.53，48.73，36.87，29.20，19.68，19.57，14.38；ESIMS m/z 375.4([M+Na]+)。
实施例3D：制备(((2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-乙烯基庚-3-基)氧基)三异丙基-硅烷：
向(2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-乙烯基庚-3-醇(10.2g，41.1mmol)在无水CH2Cl2(100mL)的0℃溶液中添加2,6-二甲基吡啶(6.22mL，53.4mmol)和TIPS-OTf(13.4mL，49.3mmol)，将反应混合物缓慢升温至室温并保持过夜。将混合物倒入充分搅拌的NaHCO3饱和水溶液中，搅拌5min，将各相分离。将水相用CH2Cl2(2x 50mL)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，1→2％丙酮在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(14.47g，87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.15(m，5H)，5.59(ddd，J＝17.2，10.2，9.1Hz，1H)，5.07-4.91(m，2H)，4.52(d，J＝11.8Hz，1H)，4.41(d，J＝11.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.5，2.8Hz，1H)，3.52(qd，J＝6.2，2.9Hz，1H)，2.13(dq，J＝12.9，5.0，3.7Hz，1H)，1.62(ddt，J＝9.0，5.9，3.0Hz，1H)，1.35(ddt，J＝14.1，7.2，4.3Hz，1H)，1.28-1.19(m，1H)，1.19-1.15(m，4H)，1.15-1.10(m，3H)，1.09-1.04(m，18H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ139.71，139.08，128.13，127.67，127.23，115.58，78.23，76.81，70.50，48.87，32.74，20.62，18.43，14.14，13.76，13.18；ESIMS m/z427.4([M+Na]+)。
实施例4，步骤1：制备(3S,4R,5S)-3-苄基-5-(苄氧基)-4-异丁氧基己-1-醇：
向圆底烧瓶中装入((((2S,3R,4S)-4-苄基-3-异丁氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)苯(4.96g，14.1mmol)，在室温添加BH3·THF的溶液(15.5mL，15.5mmol，1M)。将反应混合物搅拌约2h，冷却至0℃，并用2N NaOH(30mL)、然后用H2O2(5.80mL，56.3mmol；30％)进行处理。将混合物升温至室温并保持过夜，通过添加亚硫酸氢钠(NaHSO3)饱和水溶液来小心淬灭，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc在己烷中的梯度)，得到作为无色油状物的标题化合物(3.64g，70％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.08(m，10H)，4.62(d，J＝11.4Hz，1H)，4.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.73(dq，J＝7.4，6.1Hz，1H)，3.56(ddt，J＝16.7，9.4，5.6Hz，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.20(dd，J＝7.4，2.6Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.8，9.2Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，1.83(dp，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.76-1.60(m，1H)，1.55(dtd，J＝14.3，5.9，4.2Hz，1H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)，0.92(dd，J＝6.7，1.5Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ141.71，138.57，129.22，128.38，128.25，127.86，127.57，125.75，84.32，75.84，70.72，62.03，40.70，37.87，33.87，29.07，19.54，19.52，16.65；ESIMS m/z 393.3([M+Na]+)。
实施例4，步骤2A：制备(S)-3-(((3S,4R,5S)-3-苄基-5-(苄氧基)-4-异丁氧基己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯：
向圆底烧瓶中装入(S)-2-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯(74mg，0.37mmol)、(3S,4R,5S)-3-苄基-5-(苄氧基)-4-异丁氧基己-1-醇(139mg，0.376mmol)和CH2Cl2(1.8mL)，将烧瓶简短地抽真空并回充N2(重复3次)。将无色溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并用BF3·OEt2(7.0μL，0.059mmol)处理，得到淡黄色溶液。将反应烧瓶移至冰浴，历时2h时间段将其从0℃缓慢升温至室温。将混合物在室温搅拌另外3h，通过添加0.5M硫酸氢钠(NaHSO4)水溶液将其淬灭。将各相分离，将水相用另外部分的CH2Cl2萃取。将合并的有机相浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2)，得到作为无色油状物的标题化合物(47.6mg，34％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.05(m，10H)，5.45(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.37(d，J＝11.8Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.73(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.60(p，7＝6.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.31(dt，J＝6.6，3.5Hz，2H)，3.23(ddd，J＝8.6，5.6，2.8Hz，2H)，2.91(dd，J＝13.9，5.0Hz，1H)，2.42(dd，J＝13.9，9.5Hz，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.83(dp，J＝13.2，6.7Hz，1H)，1.70-1.56(m，1H)，1.53-1.47(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)，0.92(t，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.25，155.64，141.83，138.78，129.22，128.33，128.16，127.79，127.47，125.61，84.12，79.85，79.32，75.70，70.62，70.57，54.07，52.32，39.18，36.17，30.55，29.20，28.35，19.63，19.52，16.38。
实施例4，步骤2B：制备(S)-3-(((3S,4R,5S)-5-(苄氧基)-4-(环丙基甲氧基)-3-(4-氟苄基)己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄基酯：
在0℃在N2下向(3S,4R,5S)-5-(苄氧基)-4-(环丙基甲氧基)-3-(4-氟苄基)己-1-醇(2.72g，7.04mmol)和(S)-1-叔丁基氮丙啶-1,2-二甲酸2-苄基酯(2.15g，7.74mmol)在CH2Cl2(35mL)的溶液中添加BF3·OEt2(0.089mL，0.70mmol)，将反应混合物搅拌5h，通过添加NaHCO3饱和水溶液来进行淬灭。将各相分离，通过使有机物穿过相分离滤芯而将有机物干燥。将滤液浓缩，得到粗制油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，丙酮在己烷中的梯度)，得到作为无色油状物的标题化合物(1.56g，33％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.23(m，10H)，7.05-6.95(m，2H)，6.97-6.85(m，2H)，5.54(d，J＝8.8Hz，1H)，5.26-5.15(m，1H)，5.07(d，J＝12.5Hz，1H)，4.64(d，J＝11.7Hz，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.35(d，J＝11.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.3，3.1Hz，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.48(dd，J＝9.3，3.2Hz，1H)，3.42-3.18(m，5H)，2.85(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.38(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.06(dtd，J＝10.1，8.0，4.6Hz，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，1.44-1.35(m，1H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)，1.03(dddd，J＝11.5，9.9，5.0，2.6Hz，1H)，0.54-0.43(m，2H)，0.21-0.12(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-117.90；ESIMS m/z 686.5([M+Na]+)。
实施例4，步骤3A：制备(S)-3-(((3S,4R,5S)-3-苄基-5-羟基-4-异丁氧基己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯：
向圆底烧瓶中装入(S)-3-(((3S,4R,5S)-3-苄基-5-(苄氧基)-4-异丁氧基己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.09g，1.91mmol)、EtOAc(9.5mL)、和10％Pd/C(Degussa类型，50％H2O，0.203g，0.191mmol)，将反应烧瓶简短地抽真空并回充N2。将烧瓶再次抽真空并回充H2(重复3次)。将反应混合物置于约1Atm的H2(气球)下，在室温搅拌3h，使其过滤通过短柱，并浓缩。将粗制油状物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc在己烷中的梯度)，得到作为无色油状物的标题化合物(811mg，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.22(m，2H)，7.23-7.11(m，3H)，5.47(d，J＝9.0Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.1，3.2Hz，IH)，3.96(dt，J＝11.9，6.1Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.73(d，J＝1.9Hz，3H)，3.47(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H)，3.38(ddd，J＝7.9，6.1，2.4Hz，2H)，3.27(ddd，J＝11.8，8.9，6.3Hz，2H)，3.16(dd，J＝6.0，3.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.8，4.3Hz，1H)，2.41(dd，J＝13.9，10.2Hz，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.92(d，J＝5.1Hz，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.66-1.51(m，2H)，1.46(d，J＝3.5Hz，9H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00-0.89(m，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.39，155.54，141.60，129.12，128.27，125.74，84.72，79.97，79.16，70.60，70.00，68.12，53.98，52.44，38.59，35.95，30.14，29.21，28.35，19.57，19.48；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C26H43NO7，计算值为481.304；实测值为481.3046。
实施例4，步骤3B：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((3S,4R,5S)-4-(环丙基甲氧基)-3-(4-氟苄基)-5-羟基己基)氧基)丙酸：
向(S)-3-(((3S,4R,5R)-5-(苄氧基)-4-(环丙基甲氧基)-3-(4-氟苄基)己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄基酯(1.56g，2.35mmol)在EtOAc(12mL)的溶液中添加Pd/C(10wt％，0.125g，0.118mmol)，在反应烧瓶上装配橡胶隔片。将烧瓶简短地抽真空并回充N2，然后再抽真空并回充H2(3x)。将反应混合物置于约1Atm的H2(气球)下，在室温搅拌过夜，将其过滤通过短柱，并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(1.14g，100％)：1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.13(ddd，J＝8.9，5.4，2.7Hz，2H)，7.01-6.91(m，2H)，5.47-5.34(m，1H)，5.24(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.95(p，J＝6.3Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，3.49-3.31(m，4H)，3.18(dd，J＝6.7，3.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.59-1.48(m，2H)，1.45(d，J＝3.1Hz，9H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，1.07(dddd，J＝13.3，6.8，5.0，2.6Hz，1H)，0.57-0.46(m，2H)，0.20(dt，J＝5.8，4.5Hz，2H)；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-117.68；ESIMSm/z 484.4([M+H]+)。
实施例4，步骤4：制备(S)-3-(((3S,4R,5S)-3-苄基-5-羟基-4-异丁氧基己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸：
向圆底烧瓶中装入(S)-3-(((3S,4R,5S)-3-苄基-5-羟基-4-异丁氧基己基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(811mg，1.68mmol)、THF(6.3mL)、H2O(2.1mL)和LiOH·H2O(212mg，5.05mmol)，将两相混合物在室温搅拌约2h。通过添加1N HCl水溶液将反应混合物淬灭，用CH2Cl2萃取(3x)，通过使合并的有机萃取物穿过相分离滤芯将其干燥，并将其浓缩，得到作为粘性无色油状物的标题化合物(596mg，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，5.93(s，1H)，5.46(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(d，J＝8.3Hz，1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.58(dd，J＝9.4，3.1Hz，1H)，3.41(ddd，J＝8.5，5.9，4.0Hz，3H)，3.28-3.21(m，1H)，3.16(dd，J＝6.6，3.3Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.41(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.22(dq，J＝9.9，5.2Hz，1H)，1.60-1.52(m，2H)，1.45(d，J＝1.8Hz，9H)，1.45(s，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99-0.89(m，7H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.35，155.62，141.47，129.12，128.35，125.81，84.24，80.07，79.84，70.93，69.00，68.71，53.99，37.97，35.48，30.22，29.28，28.34，19.57，19.47；ESIMS m/z 466.4([M-H]-)。
实施例5，步骤1：制备(3S,4R,5S)-5-(苄氧基)-3-丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)-氧基)己醛：
将(3S,4R,5S)-5-(苄氧基)-3-丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)己-1-醇(10.4g，24.6mmol)在无水CH2Cl2(51mL)和DMSO(10mL)中的溶液冷却至0℃，通过历时5min的时间段分份用NEt3(10.29mL，73.8mmol)、然后用SO3·吡啶络合物(5.87g，36.9mmol)来进行处理。将反应混合物在0℃搅拌，随着冷却浴中的冰融化使其升温至室温。将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，2→16％丙酮在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(9.26g，89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(dd，J＝2.8，1.7Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)，4.57(d，J＝11.8Hz，1H)，4.40(d，J＝11.8Hz，1H)，4.02(t，J＝3.8Hz，1H)，3.51(qd，J＝6.2，3.9Hz，1H)，2.68(ddd，J＝16.1，4.7，1.7Hz，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.19(ddd，J＝16.1，8.5，2.9Hz，1H)，1.46-1.35(m，1H)，1.35-1.25(m，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，1.16-1.00(m，21H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ202.94，138.70，128.23，127.61，127.39，76.67，75.99，45.23，39.10，34.28，21.06，18.26，15.98，14.33，12.91；ESIMS m/z 443.3([M+Na]+)。
实施例5，步骤2：制备(((2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-丙基庚-6-烯-3-基)氧基)三异丙基硅烷：
向甲基三苯基溴化物(8.98g，25.1mmol)在无水THF(100mL)的悬浮液中添加作为固体的KOtBu(2.70g，24.1mmol)，将所得黄色悬浮液在室温搅拌30min，冷却至0℃(冰水浴)，并用(3S,4R,5S)-5-(苄氧基)-3-丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)己醛(9.2g，21.9mmol)在无水THF(10mL)中的溶液进行处理。将反应混合物在0℃搅拌5min，从冷浴中取出，在室温搅拌3h，倒入盐水(100mL)中，并用EtOAc(50mL和100mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到油性白色固体，将其通过柱色谱纯化(SiO2，1→5％丙酮在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(7.06g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.73(dddd，J＝16.7，10.6，7.8，6.2Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.95(s，1H)，4.55(d，J＝11.9Hz，1H)，4.43(d，J＝11.9Hz，1H)，3.98(t，J＝3.8Hz，1H)，3.55(qd，J＝6.2，3.5Hz，1H)，2.47-2.32(m，1H)，1.87 1.71(m，1H)，1.63(ddt，J＝8.5，6.4，3.0Hz，1H)，1.41-1.25(m，4H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.08(d，J＝2.8Hz，21H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ139.06，138.40，128.16，127.54，127.23，115.54，76.60，76.12，70.33，43.20，34.71，32.77，21.29，18.34，15.62，14.51，13.01；ESIMS m/z 441.4([M+Na]+)。
实施例5，步骤3：制备(7S,8R,9S,Z)-9-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸-2-烯酸苄基酯：
在N2下向250mL烘箱干燥的Schlenk烧瓶中添加(((2S,3R,4S)-2-(苄氧基)-4-丙基庚-6-烯-3-基)氧基)三异丙基硅烷(7.01g，16.7mmol)和0.5M9-BBN在THF(50.2mL，25.1mmol)的溶液，将所得溶液在室温搅拌5h。将混合物用K3PO4(3M在H2O中，10.0mL，30.1mmol)、然后(Z)-3-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸苄基酯(5.96g，16.7mmol)在DMF(28mL)中的溶液进行处理。将混合物通过抽真空并回充N2(3x)进行脱气，然后将其用PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.684g，0.837mmol)进行处理。在添加催化剂之后，重复脱气过程(3x)，将反应混合物升温至60℃并在60℃搅拌7h。将混合物冷却至室温，用Et2O(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到棕色油状物，将其通过循环柱色谱纯化(SiO2，l→5％甲基叔丁基醚(MTBE)在CH2Cl2中；SiO2，2→10％EtOAc在己烷中；SiO2，1→10％丙酮在甲苯中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(9.31g，80％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.33(m，5H)，7.31(d，J＝4.4Hz，4H)，7.28-7.21(m，1H)，6.59(t，J＝7.3Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.20(s，2H)，4.54(d，J＝11.9Hz，1H)，4.40(d，J＝11.9Hz，1H)，3.91(t，J＝3.8Hz，1H)，3.50(qd，J＝6.2，3.7Hz，1H)，2.16(q，J＝7.4Hz，2H)，1.58-1.46(m，3H)，1.44(s，9H)，1.41-1.33(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，1.25-1.21(m，1H)，1.19(d，J＝6.2Hz，3H)，1.07(s，22H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.81，153.30，139.03，137.42，135.71，129.04，128.54，128.28，128.26，128.23，128.17，127.58，127.25，125.30，80.44，76.16，70.35，67.04，43.38，33.20，30.28，29.06，28.20，26.96，21.46，18.35，15.68，14.59，13.06；ESFMS m/z 718.5([M+Na]+)。
实施例5，步骤4：制备(2S,7S,8R,9S)-9-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸酸苄基酯：
将(7S,8R,9S,Z)-9-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸-2-烯酸苄基酯(9.24g，13.2mmol)在MeOH(44mL)中的溶液用N2喷射10min，用(S,S)-Et-Rh-Duphos(0.144g，0.199mmol)处理，在添加之后继续喷射另外5min。将溶液密封在不锈钢反应器中并用H2加压至200psi。将反应混合物在室温搅拌20h，浓缩，并通过柱色谱纯化(SiO2，2→20％丙酮在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(8.28g，89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.21(m，10H)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(d，J＝12.4Hz，1H)，4.98(d，J＝8.3Hz，1H)，4.54(d，J＝11.9Hz，1H)，4.41(d，J＝11.9Hz，1H)，4.31(q，J＝7.5Hz，1H)，3.91(t，J＝3.6Hz，1H)，3.48(qd，J＝6.2，3.6Hz，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)，1.44(s，11H)，1.37-1.23(m，6H)，1.21(d，J＝2.6Hz，1H)，1.19(d，J＝6.2Hz，5H)，1.07(s，21H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.83，155.36，139.06，135.50，128.57，128.37，128.25，128.17，127.55，127.24，79.80，76.10，70.30，66.91，53.60，43.48，33.26，32.69，30.10，28.34，27.87，25.90，21.45，18.35，15.66，14.61，13.06；ESIMS m/z698.4([M+H]+)。
实施例5，步骤5：制备(7S,8R,9S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-羟基-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸酸：
标题化合物由(7S,8R,9S)-9-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸酸苄基酯根据实施例4，步骤3B中所述的方法制备，并以95％分离为硬质泡沫状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(d，J＝5.2Hz，1H)，3.90(qd，J＝6.4，3.6Hz，1H)，3.80(t，J＝3.1Hz，1H)，1.86(s，1H)，1.65(dt，J＝19.1，9.7Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.45(s，9H)，1.42-1.22(m，8H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(s，21H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.92，155.65，80.18，77.97，70.30，53.43，41.56，33.05，32.34，30.71，28.31，27.83，25.79，21.38，18.60，18.30，14.57，13.05；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C27H55NNaO6Si，计算值为540.3691；实测值为540.3718。
实施例5，步骤6：制备((3S,8S,9R,10S)-10-甲基-2-氧代-8-丙基-9-((三异丙基甲硅烷基)氧基)氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物231)：
标题化合物由(7S,8R,9S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-羟基-7-丙基-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)癸酸根据实施例1，步骤5中所示的方法制备，并以14％的收率分离为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.27(d，J＝6.5Hz，1H)，5.03(t，J＝6.6Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.66(t，J＝6.5Hz，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.90(dd，J＝13.5，6.4Hz，1H)，1.58(ddd，J＝12.4，9.4，5.8Hz，2H)，1.48(s，5H)，1.45(s，11H)，1.40(dd，J＝10.1，2.7Hz，4H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.15(m，4H)，1.18-1.05(m，22H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ172.39，155.23，79.66，79.56，76.80，53.26，43.88，35.58，28.33，27.69，24.16，22.16，21.50，18.84，18.29，18.20，18.18，14.29，13.43；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C27H53NNaO5Si，计算值为522.3585；实测值为522.3596。
实施例5，步骤7：制备((3S,8S,9R,10S)-9-羟基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物230)：
向((3S,8S,9R,10S)-10-甲基-2-氧代-8-丙基-9-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(749mg，1.50mmol)在THF(15mL)的溶液中添加TBAF(1M在THF中，2.2mL，2.2mmol)，将所得黄色溶液在室温搅拌3h。将反应混合物倒入盐水(10mL)和H2O(10mL)中，用EtOAc(3x 20mL)萃取，将萃取物合并，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，2→20％丙酮在己烷中)，得到作为硬质白色泡沫状物的标题化合物(431mg，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(s，1H)，4.82(dq，J＝9.1，6.2Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.41-3.21(m，1H)，2.09(s，1H)，1.90(dt，J＝15.0，5.3Hz，1H)，1.60(dd，J＝10.9，6.2Hz，3H)，1.50(d，J＝20.9Hz，4H)，1.45(s，9H)，1.38(d，J＝6.2Hz，3H)，1.33-1.14(m，4H)，1.07(d，J＝14.1Hz，1H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDC13)δ173.11，155.20，79.74，75.73，52.56，43.95，34.95，28.35，27.00，26.76，24.89，21.77，19.47，18.75，14.48；ESIMS m/z 366.3([M+Na]+)。
实施例6，步骤1：制备(2S,3R,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
向(2S,3S,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(32.16g，150mmol)在MeOH(150mL)的磁力搅拌的溶液中添加K2CO3(2.075g，15.01mmol)，将所得溶液在20℃搅拌16h。将反应混合物过滤通过用EtOAc(500mL)冲洗的6x 2厘米(cm)的SiO2短柱，将溶剂真空移除，得到作为黄色固体的标题化合物(19.62g，100％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ6.30(dd，J＝6.0，1.7Hz，1H)，4.70(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，4.20(dt，J＝7.5，1.9Hz，1H)，3.85(dq，J＝9.8，6.3Hz，1H)，3.40(dd，J＝9.9，7.4Hz，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例6，步骤2：制备(2S,3S,4S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃：
历时30min的时间段在0℃向己烷洗涤的NaH(2.58g，64.5mmol；60％在矿物油中的分散体)在DMF(38mL)的分散体中逐滴添加(2S,3R,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二醇(3.00g，23.0mmol)在DMF(8mL)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌另外30min，历时20min的时间段在0℃逐滴用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(11.59g，57.6mmol)进行处理。将所得稠密混合物升温至室温并搅拌1h，重新冷却至0℃，并用二乙基胺(4.77mL，46.1mmol)进行处理。将反应混合物升温至室温，搅拌1h，然后通过添加NH4Cl饱和水溶液(2mL)将其淬灭。将混合物在Et2O(100mL)和H2O(100mL)之间分配，将各相分离。将水相用Et2O(2x 50mL)萃取，将合并的有机物用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用氯化钙(CaCl2)干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，0→25％EtOAc在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(8.14g，95％)：IR(薄膜)2934.35，2900.28，2835.31，1611.79，1511.95，1243.91cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31—7.18(m，5H)，6.95-6.85(m，5H)，6.38(dd，J＝6.0，1.3Hz，1H)，4.90(dd，J＝6.1，2.6Hz，1H)，4.67(d，J＝11.1Hz，1H)，4.60-4.51(m，2H)，4.44(d，J＝11.4Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.89(dq，J＝8.4，6.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，3.38(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ158.70，158.64，144.07，130.47，130.38，129.38，129.28，113.58，113.53，100.32，78.33，74.72，73.08，72.35，69.04，55.00(2C)，17.11。
实施例6，步骤3：制备(3R,4S,5S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基四氢呋喃-2-醇：
向(2S,3S,4S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃(1.00g，2.70mmol)和NaHCO3(0.023g，0.27mmol)在CH2Cl2(8mL)和MeOH(0.82μL)的溶液中添加苏丹III(50uL，1％，在CH2Cl2中)，将混合物冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过溶液，直到淡粉色/红色消失。将溶液用氧气吹洗10min，用(CH3)2S(397μL，5.40mmol)处理，将其升温至室温，搅拌1h，并真空浓缩。将粗制残余物溶解于THF(8mL)和H2O(4mL)的混合物，将其用LiOH·H2O(340mg，8.10mmol)处理，将两相混合物剧烈搅拌2h。将反应混合物倒入1N HCl(10mL)中，将各相分离。将水相用EtOAc(3x 15mL)萃取，将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→50％EtOAc在己烷中)，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(846mg，84％)：IR(薄膜)3410.81，2932.59，2835.96，1611.49，1512.32，1245.16cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(主要差向异构体)7.31-7.24(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.88(ddd，J＝8.7，6.1，2.7Hz，4H)，5.35(d，J＝7.1Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.32(qd，J＝6.5，4.4Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.86-3.77(m，6H)，3.72-3.61(m，1H)，3.14(d，J＝7.2Hz，1H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ(主要差向异构体)159.42，159.41，129.77，129.49，129.47，129.33，113.90，113.89，100.92，95.89，86.95，86.86，78.74，71.81，71.61，55.30，19.39。
实施例6，步骤4：制备(2S,3S,4S)-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊烷-1,4-二醇：
向(3R,4S,5S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基四氢呋喃-2-醇(800mg，2.14mmol)在EtOH(8.5mL)的溶液中添加NaBH4(162mg，4.27mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌1h，通过逐滴添加NH4Cl饱和水溶液(1mL)将其淬灭，并在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)之间分配。将各相分离，将水相用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(856mg，98％)：IR(薄膜)3413.12，2933.21，2836.01，1611.49，1512.33，1244.88cm-1；1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.22(m，4H)，6.91-6.85(m，4H)，4.60-4.54(m，4H)，3.98(td，J＝6.4，4.2Hz，1H)，3.89-3.76(m，7H)，3.72(ddt，J＝7.2，4.4，2.2Hz，2H)，3.41(dd，J＝6.4，4.0Hz，1H)，3.02(d，J＝4.6Hz，1H)，2.32-2.21(m，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.54，159.46，129.85，129.80，129.77，129.62，113.99，113.92，81.01，78.81，72.99，72.21，67.50，61.41，55.28，19.73，14.20。
实施例6，步骤5：制备(2S,3S,4S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)戊-2-醇：
向包含纯(2S,3S,4S)-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊-l,4-二醇(10.25g，27.2mmol)的烧瓶中添加NaOH(13.07g，327mmol)在H2O(109mL)中的溶液，将反应混合物用N,N-二丁基-N-甲基丁-l-铵氯化物(1.284g，5.45mmol)和1-溴-3-甲基丁-2-烯(5.07g，34.0mmol)处理，将非均相混合物在室温剧烈搅拌2d。将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配，将各相分离。将水相用EtOAc(2x 100mL)萃取，将合并的有机物用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→25％丙酮在己烷中)，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(8.837g，60％)：IR(薄膜)3465.03，2909.95，2835.93，1611.77，1512.49，1245.29cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，6.91-6.81(m，4H)，5.33(dddq，J＝8.3，5.7，2.8，1.4Hz，1H)，4.68(d，J＝11.4Hz，1H)，4.58-4.45(m，3H)，3.97(dq，J＝7.1，1.0Hz，2H)，3.94-3.78(m，8H)，3.69-3.59(m，2H)，3.33(dd，J＝6.7，4.0Hz，1H)，3.10(d，J＝4.8Hz，1H)，1.75(q，J＝1.1Hz，3H)，1.69-1.64(m，3H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.35，159.30，137.02，130.31，130.13，129.80，129.68，120.97，113.81，113.78，81.06，77.98，72.93，72.37，69.51，67.85，67.53，55.27，25.81，19.91，18.08。
实施例6，步骤6：制备2-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)-戊基)氧基)乙醛：
向(2S,3S,4S)-3,4-二((4-甲氧基苄基)氧基)-5-((3-甲基丁-2-烯-l-基)氧基)戊-2-醇(8.83g，19.86mmol)在CH2Cl2(60mL)的溶液中添加MeOH(6.0mL)、NaHCO3(167mg，1.99mmol)、和苏丹III(0.2mg，0.6μmol)。将混合物冷却至-78℃，使O3鼓泡通过溶液，直到淡粉色/红色消失。将溶液用氧气吹洗10min，用(CH3)2S(2.92μL，39.7mmol)进行处理，将其升温至室温，搅拌1h，并真空浓缩。然后将反应混合物浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→60％EtOAc在己烷中)，得到作为透明油状物的标题化合物(9.779g，100％)：ESI-MS m/z 441.2([M+Na]+)。
实施例6，步骤7：制备(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁-2-烯酸甲酯：
向2-(((2S,3S,4S5)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)-乙醛(8.3g，19.8mmol)在CH2Cl2(198mL)的溶液中添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(6.48g，21.8mmol)，然后逐滴添加DBU(3.01mL，21.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用H2O(100mL)淬灭，将各相分离。将水相用CH2Cl2(2x 100mL)萃取，通过使合并的有机物穿过相分离器滤芯而将其干燥，将其浓缩。将粗制残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→40％丙酮在己烷中)，得到作为透明油状物的标题化合物(11.7g，100％)：IR(薄膜)3408.38，2933.25，2837.28，1715.78，1512.55，1243.84cm-1；1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.27(dd，J＝6.8，1.9Hz，2H)，7.25-7.19(m，2H)，6.92-6.82(m，4H)，6.54-6.44(m，2H)，4.67(d，J＝11.5Hz，1H)，4.59-4.50(m，3H)，4.15(dd，J＝5.8，2.8Hz，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.85-3.78(m，10H)，3.72-3.63(m，2H)，3.33(dd，J＝6.7，4.0Hz，1H)，3.00(d，J＝4.7Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C31H43NO10Na，计算值为613.2813；实测值为613.2786。
实施例6，步骤8：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁酸甲酯：
向高压反应器中添加(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁-2-烯酸甲酯(11.7g，19.8mmol)和MeOH(99mL)，将所得溶液用N2吹洗45min，并用S,S-DuPhos-Rh(0.287g，0.397mmol)进行处理。将反应器密封，用H2冲刷，加压至200psi，将混合物在室温搅拌60h。将反应器打开，将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→100％EtOAc在己烷中)，得到作为透明浅黄色油状物的标题化合物(10.37g，79％)：IR(薄膜)3405.20，2933.00，1744.57，1711.35，1611.85，1512.56，1245.69cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.27(m，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.84(m，4H)，5.52(d，J＝8.2Hz，1H)，4.67(d，J＝11.5Hz，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.47-4.36(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.83-3.75(m，7H)，3.72(s，3H)，3.64-3.59(m，2H)，3.58-3.41(m，2H)，3.37-3.27(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.42(s，9H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)：HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C31H45NO10Na，计算值为614.2936；实测值为614.2920。
实施例6，步骤9：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁酸：
标题化合物由(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁酸甲酯根据实施例1，步骤4中所示的方法制备，并直接用于下一反应。
实施例6，步骤10：制备((3S,8S,9S,10S)-8,9-二((4-甲氧基苄基)氧基)-10-甲基-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物225)：
标题化合物由(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(((2S,3S,4S)-4-羟基-2,3-二((4-甲氧基苄基)氧基)戊基)氧基)丁酸根据实施例1，步骤5所示的方法制备，并以34％的收率分离为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，4H)，6.89-6.82(m，4H)，5.49(d，J＝6.2Hz，1H)，5.03-4.94(m，1H)，4.84(d，J＝10.3Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.53(d，J＝10.4Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.88-3.77(m，7H)，3.61-3.31(m，5H)，2.56-2.41(m，1H)，1.79(d，J＝15.1Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.09，159.26，159.25，155.13，130.41，130.30，129.63，129.47，113.82，113.79，83.60，82.34，79.80，75.53，72.81，71.55，69.01，65.13，55.28，55.27，50.99，29.21，28.34，18.52；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C30H41NO9Na，计算值为582.2674；实测值为582.2651。
实施例6，步骤11：制备((3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物246)：
向((3S,8S,9S,10S)-8,9-二((4-甲氧基苄基)氧基)-10-甲基-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.54g，4.54mmol)在CH3CN(41mL)的0℃溶液中添加H2O(4.1mL)和CAN(12.44g，22.69mmol)，将混合物升温至室温，搅拌1h，并用Na2SO4(30g)进行处理。通过使固体过滤通过短柱而将其除去，将滤饼用CH2Cl2(3x 100mL)洗涤。将有机物用NaHCO3(50mL)洗涤，将水洗涤物用CH2Cl2(3x 50mL)反萃取。将合并的有机物用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→100％丙酮在己烷中)，得到作为白色固体的标题化合物(1.002g，69％)：IR(薄膜)3537.78，3483.85，3350.99，2931.70，1728.70，1681.83，1520.26，1364.51，1159.49cm-1；1H MR(400MHz，CDCl3)δ5.58(s，1H)，5.04-4.94(m，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.85(t，J＝11.5Hz，1H)，3.60-3.45(m，4H)，3.45-3.36(m，1H)，3.36-3.26(m，1H)，2.52-2.39(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.44(s，9H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34(d，J＝1.1Hz，1H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C14H25NO7Na，计算值为342.1523；实测值为342.1528。
实施例7，步骤1：制备(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)庚-6-烯-2-醇：
向(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃(30g，90mmol)在CH3CN(899mL)的溶液中顺序添加LiBr(23.42g，270mmol)、H2O(16mL，899mmol)、和50WX4(200目，相对于SM为2质量％；600mg，1.80mmol)，将混合物在20℃搅拌30min，并用NEt3(37.6mL，270mmol)进行处理。将混合物过滤，使滤液的体积减少约75％。将浓缩的溶液用EtOAc(200mL)稀释，用1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，将合并的水洗涤物用EtOAc(30mL)萃取。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为黄色固体的中间体醇，(4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(29.25g，99％)，其立即用于下一步骤。历时25min的时间段向甲基三苯基溴化(39.2g，110mmol)在THF(400mL)的0℃悬浮液中逐滴添加n-BuLi(49.3mL，123mmol)，将所得溶液在0℃搅拌30min。将所得深橙色/红色反应混合物冷却至-78℃并用新鲜制备的醇(4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(15g，45.7mmol)在THF(50mL)中的溶液处理，用THF(20mL)冲洗烧瓶和套管。将所得嫩黄色非均相混合物经历一夜缓慢升温至室温。将反应混合物用H2O(150mL)淬灭，用Et2O(300mL)萃取，将各相分离。将有机相依次用NH4Cl饱和水溶液(800mL)和盐水(800mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将所得油状物通过柱色谱纯化(SiO2，l→50％EtOAc在己烷中)，得到作为黄色液体的标题化合物(13.4g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，10H)，5.82(ddt，J＝17.2，10.1，7.0Hz，1H)，5.14-5.03(m，2H)，4.64-4.59(m，3H)，4.57(d，J＝11.4Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.70(dt，J＝7.6，4.7Hz，1H)，3.36(dd，J＝6.5，4.4Hz，1H)，3.04(d，J＝4.7Hz，1H)，2.52(dddt，J＝8.1，6.2，4.8，1.3Hz，1H)，2.44-2.34(m，1H)，1.22-1.19(m，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ138.25，137.72，134.94，128.48，128.44，128.18，127.96，127.95，127.81，117.35，81.60，79.47，73.50，72.52，67.25，34.35，19.65；ESI-MS m/z 349.3([M+Na]+)。
实施例7，步骤2：制备(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)庚-6-烯-2-基乙酸酯：
向(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)庚-6-烯-2-醇(3.0g，9.2mmol)在CH2Cl2(37mL)的0℃溶液中顺序添加NEt3(1.60mL，11.5mmol)、DMAP(0.112g，0.919mmol)、和乙酸酐(0.95mL，10.1mmol)，将混合物在0℃搅拌1h，用CH2Cl2(20mL)稀释，并用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭。将各相分离，将有机相用NaHCO3饱和水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得油状物通过柱色谱纯化(SiO2，0→30％EtOAc在己烷中)，得到作为透明浅黄色油状物的标题化合物(3.03g，89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，10H)，5.82(ddt，J＝17.2，10.2，7.0Hz，1H)，5.15-5.04(m，3H)，4.73(d，J＝11.5Hz，1H)，4.67(d，J＝11.5Hz，1H)，4.59(ABq，J＝12.0，1.4Hz，2H)，3.60(dd，J＝5.6，3.4Hz，1H)，3.52(dt，J＝6.3，5.5Hz，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.39-2.30(m，1H)，1.98(s，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.23，138.52，138.38，134.49，128.28，128.01，127.98，127.60，127.58，117.53，81.88，79.43，74.38，72.79，71.31，35.38，21.34，15.22；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C23H29O4，计算值为369.2066；实测值为369.2058。
实施例7，步骤3：制备(7S,8S,9S,Z)-9-乙酰氧基-7,8-二(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)癸-2-烯酸甲酯：
向(2S,3S,4S)-3,4-二(苄氧基)庚-6-烯-2-基乙酸酯(516mg，1.40mmol)在THF(3.6mL)的溶液中添加9-BBN(3.64mL，1.82mmol，0.5M在THF中)，将所得混合物升温至50℃并在50℃搅拌2.5h，用另外的9-BBN(0.5mL)处理，并在50℃搅拌另外2h。将反应混合物冷却至室温，用K3PO4(0.934mL，2.80mmol)、然后用(Z)-3-溴-2-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙烯酸甲酯(392mg，1.40mmol)和PdCl2(dppf)(51.2mg，0.070mmol)进行处理，将所得混合物加热至55℃并在55℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用Et2O(25mL)稀释，通过添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)将其淬灭。将各相分离，将水相用Et2O(2x 20mL)萃取。将合并的有机物用H2O(25mL)和盐水(3x 25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，将粗制油状物通过柱色谱纯化(SiO2，0→30％EtOAc在己烷中)，得到作为黄色油状物的标题化合物(615mg，77％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.23(m，10H)，6.50(t，J＝7.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.08(qd，J＝6.5，3.1Hz，1H)，4.73(d，J＝11.6Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.52(d，J＝11.3Hz，1H)，3.76(d，J＝0.9Hz，3H)，3.62(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，3.48-3.38(m，1H)，2.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.98(s，3H)，1.68-1.36(m，13H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.30，165.34，153.22，138.49，138.46，136.29，128.31，128.02，128.00，127.65，127.60，81.84，80.48，79.54，77.21，74.30，73.09，71.36，53.42，52.29，30.68，28.21，24.27，21.35，15.11；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C32H43NO8Na，计算值为592.2886；实测值为592.2904。
实施例8A：制备N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8-羟基-10-甲基-9-(2-甲基烯丙氧基)-2-氧代-氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物196)：
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.66g.，1.6mmol)在脱气THF(10mL)的溶液中添加碳酸叔丁基(2-甲基烯丙基)酯(0.299g，1.74mmol)、DPPF(0.088g，0.16mmol)和Pd2(dba)3(0.079mmol，0.072g)，将红棕色溶液加热至60℃并在60℃搅拌75min。将溶液冷却至室温，浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，0→10％丙酮在己烷中)，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(400mg，54％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.00(d，J＝6.2Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.71(dq，J＝13.7，6.2Hz，1H)，4.17-4.01(m，2H)，3.63-3.49(m，1H)，3.15(t，J＝8.8Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.08(dd，J＝15.3，5.3Hz，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.80(dd，J＝13.6，5.5Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.57(d，J＝10.7Hz，4H)，1.55-1.49(m，18H)，1.49-1.45(m，1H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDC13)δ169.36，152.93，141.78，112.18，85.69，82.64，73.41，73.09，58.29，30.68，28.45，27.99，24.00，23.93，19.68，18.39；ESIMS m/z 494.4([M+Na]+)。
实施例8B：制备[(2S,3S,4S,9S)-9-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基-2-甲基-10-氧代-氧杂癸环-4-基]苯甲酸酯和[(2S,3R,4S,9S)-9-[二(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-羟基-2-甲基-10-氧代-氧杂癸环-3-基]苯甲酸酯(化合物207和化合物206)：
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.20mmol)在无水吡啶(7.2mL)的0℃溶液中添加DMAP(29.3mg，0.240mmol)和苯甲酰氯(167μL，1.44mmol)，将所得溶液从冷浴中取出，将其升温至室温并在室温搅拌16h。将反应混合物用H2O(2mL)淬灭并在室温搅拌15min，将其在Et2O(20mL)和H2O(20mL)之间分配，将各相分离。将水相用Et2O(2x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2，0→16％丙酮在己烷中)，得到标题化合物：
(2S,3S,4S,9S)-苯甲酸9-((二叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-2-甲基-10-氧代氧杂癸环-4-基酯(501mg，80％)分离为粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝4.2Hz，1H)，8.09-7.97(m，2H)，7.58(tt，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.52-7.41(m，2H)，5.12-4.93(m，2H)，4.80(dq，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.84(t，J＝8.7Hz，1H)，2.20-2.06(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.74-1.64(m，1H)，1.63-1.56(m，1H)，1.52(s，18H)，1.51-1.47(m，4H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.59，166.64，152.88，149.59，133.23，130.03，129.64，128.46，82.77，78.63，75.25，73.51，57.96，28.55，28.42，28.00，24.31，22.84，18.00；ESIMS m/z520.4([M-H]-)；和
(2S,3R,4S,9S)-苯甲酸9-((二叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基-10-氧代氧杂癸环-3-基酯(20mg，3.2％收率)分离为透明无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.02(m，2H)，7.63-7.54(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，5.00(td，J＝6.4，2.5Hz，2H)，3.82(ddd，J＝8.4，5.5，2.9Hz，1H)，2.22-2.06(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.82-1.57(m，6H)，1.52(s，18H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.58，166.25，152.90，133.45，129.87，129.65，129.50，128.54，82.73，77.95，72.90，71.69，58.23，34.68，31.17，28.73，28.00，25.29，24.28，22.85，17.92；ESIMS m/z 520.4([M-H]-)。
实施例8C：制备((3S,8S,9S,10S)-10-甲基-2-氧代-8,9-二苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯，((3S,8S,9R,10S)-8-羟基-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯，和((3S,8S,9S,10S)-9-羟基-10-甲基-2-氧代-8-苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物233，化合物235，和化合物234)：
向((3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.15mmol)在甲苯(12.6mL)的溶液中添加三苯基铋二乙酸盐(3.52g，6.30mmol)和二乙酸铜(0.114g，0.630mmol)，将混合物加热至40℃并在40℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤通过用甲苯(2x 15mL)冲洗，并将滤液浓缩。将粗制油状物通过柱色谱纯化(SiO2，0→25％丙酮在己烷中)，得到标题化合物：
((3S,8S,9S,10S)-10-甲基-2-氧代-8,9-二苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(697mg，47％)分离为白色固体：IR(薄膜)3435，2976，1711，1491，1167cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.13(m，4H)，6.99-6.84(m，4H)，6.72-6.66(m，2H)，5.32(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(dq，J＝9.3，6.3Hz，1H)，4.47(q，J＝10.7，9.7Hz，2H)，4.25(t，J＝7.5Hz，1H)，2.23-1.89(m，3H)，1.79-1.59(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.46(s，9H)，1.39(d，7＝6.3Hz，3H)，1.33-1.14(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.83，159.40，157.84，155.12，129.31，129.23，121.33，120.85，116.27，115.70，82.15，80.15，72.04，52.56，28.35，28.02，27.05，22.67，21.79，21.40，18.45；
((3S,8S,9R,10S)-8-羟基-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(592mg，48％)分离为白色固体：IR(薄膜)3436，2976，1702，1491，1366，1166cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.27(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.89-6.83(m，2H)，5.32(d，J＝6.8Hz，1H)，4.98(dq，J＝9.5，6.2Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.89(t，J＝8.2Hz，1H)，3.76(td，J＝8.6，7.9，1.1Hz，1H)，2.95(d，J＝1.4Hz，1H)，2.29-2.16(m，1H)，1.96-1.79(m，2H)，1.75-1.56(m，3H)，1.48-1.41(m，12H)，1.39-1.29(m，2H)；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C21H31NO6Na，计算值为416.2044；实测值为416.2062；和
((3S,8S,9S,10S)-9-羟基-10-甲基-2-氧代-8-苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，4.7％)分离为白色固体：IR(薄膜)3431，2976，1703，1493，1366，1166cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.27(m，2H)，7.09-6.93(m，3H)，5.35-5.23(m，1H)，5.08(dq，J＝9.3，6.3Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.16(t，J＝9.0Hz，1H)，3.68-3.55(m，1H)，2.35(t，J＝1.7Hz，1H)，2.19-2.06(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，3H)，1.49-1.35(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23-1.12(m，1H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C21H31NO6Na，计算值为416.2044；实测值为416.2060。
实施例8D：制备((3S,8S,9S,10S)-10-甲基-8,9-二((2-甲基烯丙基)氧基)-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物257)：
向((3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.908mmol)在THF(9mL)的溶液中添加dppf(50mg，0.091mmol)和Pd2dba3(42mg，0.045mmol)，将所得溶液加热至60℃，用碳酸甲代烯丙基叔丁基酯(148mg，0.86mmol)处理，并在60℃搅拌20min。将反应混合物用第二部分的碳酸甲代烯丙基叔丁基酯(148mg，0.86mmol)处理，在60℃搅拌另外20min，用第三部分的碳酸甲代烯丙基叔丁基酯(234mg，1.36mmol)处理，并在60℃搅拌另外40min。将反应混合物浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，2→20％丙酮在己烷中)，得到作为粘性黄色蜡状物的标题化合物(229mg，47％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.49(d，J＝6.3Hz，1H)，5.03-4.93(m，3H)，4.88-4.83(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，4.05-3.87(m，3H)，3.87-3.77(m，1H)，3.52(dd，J＝9.7，7.8Hz，1H)，3.43(dd，J＝9.7，1.6Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.31-3.19(m，2H)，2.47(t，J＝13.4Hz，1H)，1.78(d，J＝16.7Hz，1H)，1.74(t，J＝1.1Hz，3H)，1.72(t，J＝1.1Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)；ESIMS m/z450.4([M+Na]+)。
实施例8E，步骤1：制备N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9S,10S)-10-甲基-8,9-二(2-甲基烯丙基氧基)-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物194)：
将N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(124mg，0.296mmol)在无水THF(3mL)中的溶液通过简短施加真空并回充N2(3x)进行脱氧。将溶液用Pd2dba3(13mg，0.015mmol)、dppf(16mg，0.030mmol)、和碳酸二(2-甲基烯丙基)酯(151mg，0.887mmol)进行处理，重复脱氧过程。将反应混合物加热至60℃并在60℃搅拌18h。将混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到黑色油状物，其显示为单烯丙基化的产物的混合物(90mg)。将该单烯丙基化的产物的混合物与不同批次的SM(131mg，0.312mmol)合并，并溶解于无水THF(5mL)。向该溶液中添加碳酸二甲代烯丙基酯(535mg，2.40mmol)、dppf(55mg，0.1mmol)、和Pd2dba3(46mg，0.20mmol)。将所得溶液加热至50℃并在50℃搅拌1.5h，用第二份的碳酸二甲代烯丙基酯(200mg，0.934mmol)、dppf(27mg，0.049mmol)和Pd2dba3(23mg，0.10mmol)处理，然后在50℃搅拌另外1h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化(SiO2，丙酮在己烷中的梯度)，得到作为与dba的混合物的所需产物。将混合物第二次通过柱色谱纯化(SiO2，1.5→5％EtOAc在CH2Cl2中)，得到作为无色油状物的标题化合物(116mg，36％)：IR(薄膜)3076，2979，2935，2872，1759，1708，1456，1367，1317，1248，1145，1123cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.09(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，5.03-4.91(m，3H)，4.85(d，J＝12.7Hz，2H)，4.35(d，J＝12.0Hz，1H)，4.21(d，J＝12.5Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.88(dt，J＝12.0，3.2Hz，3H)，1.56-1.47(m，18H)，3.79(ddd，J＝11.9，9.4，2.9Hz，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.22(t，J＝8.2Hz，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.74(s，3H)，1.71(s，4H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ167.51，152.65，142.77，142.34，112.15，111.72，83.94，82.81，78.71，76.87，76.22，73.66，70.05，68.74，59.19，35.26，27.98，19.83，19.71，18.74。
实施例8E，步骤2：制备N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9S,10S)-8,9-二异丁氧基-10-甲基-2-氧代-1,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯：
向高压钢反应器中装入N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9S,10S)-10-甲基-8,9-二(2-甲基烯丙氧基)-2-氧代-1,5-二氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.218mmol)在EtOAc(10mL)的溶液和Pd/C(10％，23mg，0.022mmol)，将反应器用H2加压至600psi。将反应混合物升温至40℃并在40℃搅拌16h，将其冷却至室温，并过滤通过短柱。将滤液浓缩，得到混有20％的单-Boc杂质((3S,8S,9S,10S)-8,9-二异丁氧基-10-甲基-2-氧代-1,5-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯的标题化合物，该杂质为无关紧要的副产物，其将随着脱保护而聚集(110mg，95％)：IR(薄膜)2957，2933，2872，1753，1710，1470，1367，1319，1249，1146，1123，1089cm-1；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C27H49NNaO9，计算值为554.3300；实测值为554.3303。
实施例8F：制备(3S,6S,7S,8S)-苯甲酸8-丁氧基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基-4-氧代-l,5-二氧杂癸环-7-基酯(化合物193)：
向((3S,8S,9S,10S)-8-丁氧基-9-羟基-10-甲基-2-氧代-1,5-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.349mmol)在无水吡啶(2.1mL)的0℃溶液中添加DMAP(8.0mg，0.070mmol)和苯甲酰氯(81μL，0.67mmol)，将所得溶液从冷浴中取出，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用H2O(2mL)淬灭，在室温搅拌15min，在Et2O(20mL)和H2O(20mL)之间分配，将各相分离。将水相用Et2O(2x 20mL)萃取，将有机萃取物合并，用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2；5→35％EtOAc在己烷中)，得到作为粘性固体的标题化合物(151mg，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19-7.99(m，2H)，7.64-7.52(m，1H)，7.46(td，J＝7.6，4.5Hz，2H)，5.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.62-5.42(m，1H)，5.05(t，J＝8.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，3.98-3.70(m，3H)，3.61-3.32(m，4H)，2.32-2.10(m，1H)，1.79-1.57(m，1H)，1.54-1.43(m，9H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34-0.97(m，4H)，0.66(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.92，165.54，155.58，133.48，133.18，130.11，129.82，129.71，128.43，128.41，80.04，76.65，75.87，73.08，71.97，67.85，67.27，55.38，33.78，32.00，28.33，18.99，18.75，13.71；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C25H37NO8Na，计算值为502.2411；实测值为502.2421。
实施例8G，步骤1：制备((3S,8S,9R,10S)-10-甲基-9-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物239)：
如下将((3S,8S,9R,10S)-9-羟基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.437mmol)、dppf(24mg，0.044mmol)、和碳酸叔丁基(2-甲基烯丙基)酯(150mg，0.873mmol)在THF(4.4mL)中的溶液脱气：将烧瓶抽真空并回充N2(3x)。将混合物用Pd2dba3(20mg，0.022mmol)处理，将反应混合物升温至60℃并在60℃搅拌1h。将所得橙色溶液冷却至室温，浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；2→20％丙酮在己烷中)，得到作为透明无色油状物的标题化合物(140mg，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35-5.21(m，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，4.34(s，1H)，3.94(s，2H)，3.00(t，J＝9.2Hz，1H)，2.05(d，J＝5.2Hz，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.75(s，3H)，1.62(dtd，J＝14.4，6.0，2.8Hz，1H)，1.54-1.46(m，3H)，1.45(s，9H)，1.43-1.38(m，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31-1.22(m，1H)，1.21-1.03(m，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.88，155.20，141.97，111.90，85.05，79.69，76.40，75.38，52.77，42.95，34.51，28.35，27.35，27.12，24.94，21.71，20.14，19.85，18.53，14.42；ESIMS m/z 420.4([M+Na]+)。
实施例8G，步骤2：制备((3S,8S,9R,10S)-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物245)：
向((3S,8S,9R,10S)-10-甲基-9-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.322mmol)在EtOAc(3.2mL)的溶液中添加Pd/C(5％，34mg，0.016mmol)，将反应容器抽真空并回充H2(3x)。将反应混合物置于约1Atm的H2(气球)下，在室温搅拌过夜，过滤，并浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(130mg，96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41-5.22(m，1H)，4.89(dq，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.39-3.22(m，2H)，2.91(t，J＝9.3Hz，1H)，2.17-1.99(m，1H)，1.85(ddq，J＝19.8，13.2，6.6Hz，2H)，1.62(tdd，J＝12.9，5.7，3.7Hz，1H)，1.54-1.38(m，14H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27(tdd，J＝16.2，6.4，2.9Hz，2H)，1.12(dtt，J＝19.0，9.7，4.0Hz，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.82，155.16，84.64，79.85，79.56，79.35，75.55，52.76，42.93，34.37，29.09，28.31，27.43，27.05，24.97，21.63，20.15，19.50，19.46，18.51，14.39；ESIMS m/z 422.34([M+Na]+)。
实施例8H：制备((3S,8R,9R,10S)-8-(环戊基甲基)-9-甲氧基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物274)：
向烘箱干燥的Schlenk烧瓶中添加((3S,8R,9R,10S)-8-(环戊基甲基)-9-羟基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.626mmol)在无水CH2Cl2(6mL)的溶液，将溶液在N2下冷却至0℃，并用N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(201mg，0.939mmol)和三甲基钖四氟硼酸盐(131mg，0.688mmol)进行处理。将所得混合物在0℃搅拌30min，从冷浴中取出，将其升温至室温，并在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用1N HCl(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；2→20％丙酮在己烷中)，得到作为粘性无色油状物的标题化合物(187mg，75％)：1H NMR(400MHz，CDC13)δ5.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.88(dq，J＝9.1，6.3Hz，1H)，4.33(s，1H)，3.43(s，3H)，2.82(t，J＝9.1Hz，1H)，2.05(d，J＝4.3Hz，1H)，1.88(dt，J＝16.1，8.1Hz，2H)，1.82-1.64(m，3H)，1.59(ddd，J＝12.1，7.0，3.2Hz，3H)，1.55-1.46(m，5H)，1.45(s，9H)，1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.19(ddt，J＝20.9，11.2，6.3Hz，3H)，1.12-0.97(m，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.95，155.18，87.19，79.69，75.20，60.32，52.78，42.04，38.48，37.33，33.86，32.05，28.34，27.33，27.13，25.16，25.07，24.68，21.88，18.43；ESIMS m/z 420.4([M+Na]+)。
实施例8I：制备N-叔丁氧基羰基-N-[((3S,8S,9S,10S)-9-羟基-8-甲氧基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)]氨基甲酸叔丁酯和N-叔丁氧基羰基-N-[((3S,8S,9S,10S)-8,9-二甲氧基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(化合物199和化合物200)：
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.468g，1.12mmol)在无水CH2Cl2(11mL)的0℃(冰水浴)溶液中添加N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(0.721g，3.36mmol)和三甲基钖四氟硼酸盐(0.332g，2.24mmol)，将所得悬浮液在0℃搅拌30min，从冷浴中取出，使其升温至室温，将其在室温搅拌2h。将反应混合物倒入H2O(20mL)和NaHCO3饱和溶液(20mL)的混合物中，并用CH2Cl2(2x40mL)萃取。将有机萃取物合并，用1N HCl(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱纯化(SiO2)，得到标题化合物：
N-叔丁氧基羰基-N-[((3S,8S,9S,10S)-9-羟基-8-甲氧基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(280mg，58％)分离为透明无色油状物：IR(薄膜)3530.70，2978.80，2936.02，1740.74，1701.07，1359.35，1142.11cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(t，J＝4.7Hz，1H)，4.65(dq，J＝9.4，6.1Hz，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.39(s，3H)，3.14(d，J＝0.9Hz，1H)，2.95(ddd，J＝8.4，6.2，2.0Hz，1H)，2.27-2.12(m，1H)，1.97-1.70(m，3H)，1.70-1.59(m，1H)，1.55-1.46(m，1H)，1.51(s，18H)，1.43(d，J＝6.1Hz，3H)，1.34-1.27(m，2H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C21H37NO8Na，计算值为454.2411；实测值为454.2418；和
N-叔丁氧基羰基-N-[((3S,8S,9S,10S)-8,9-二甲氧基-10-甲基-2-氧代氧杂癸环-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(24mg，4.8％)分离为透明无色油状物：IR(薄膜)2978.32，2933.32，2826.06，1741.76，1702.58，1366.30，1104.85cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.82(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，4.71(dq，J＝7.7，6.3Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.41(s，3H)，3.26(ddd，J＝7.8，5.9，2.0Hz，1H)，3.15(t，J＝7.7Hz，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.82-1.60(m，4H)，1.51(s，18H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34-1.23(m，2H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C22H39NO8Na，计算值为468.2568；实测值为468.2577。
实施例8J：制备N-叔丁氧基羰基-N-[((3aS,4S,7S,11aS)-2,2,4-三甲基-6-氧代八氢-3aH-[1,3]二唑并[4,5-c]氧杂癸环-7-基)]氨基甲酸叔丁酯(化合物224)：
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3S,8S,9R,10S)-8,9-二羟基-10-甲基-2-氧代-氧杂癸环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.551mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(2.0mL，16mmol)的溶液中添加对甲苯磺酸(9.5mg，0.055mmol)，将所得混合物在室温搅拌2d，将反应混合物浓缩，将所得油状物通过柱色谱纯化(SiO2，0→20％丙酮在己烷中)，得到作为透明油状物的标题化合物(226mg，90％)：IR(薄膜)2980.26，2935.02，1739.97，1703.53cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.02(dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，4.74(dq，J＝9.4，6.1Hz，1H)，3.95(td，J＝8.3，3.7Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.4，7.8Hz，1H)，2.22-2.06(m，1H)，2.04-1.84(m，2H)，1.75-1.58(m，4H)，1.50(s，18H)，1.45-1.37(m，7H)，1.34(s，3H)；HRMS-ESI(m/z)[M+Na]+，对于C23H39NO8Na，计算值为480.2568；实测值为480.2541。
实施例9，步骤1：制备(S)-2-((S)-1-羟基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯：
向二异丙基胺(19.9mL，142mmol)在无水THF(99mL)的-50℃溶液中添加n-BuLi(54.3mL，130mmol，2.5M在己烷中)，将所得溶液从冷浴中取出15min，然后冷却回-50℃。历时15min的时间段向新鲜制备的LDA中逐滴添加(S)-3-羟基丁酸甲酯(6.64mL，59.3mmol)在THF(20.0mL)的溶液，历时30min的时间段将混合物升温至-30℃。将反应混合物在-30℃搅拌1h，冷却至-78℃，历时15min的时间段将所得烯醇化物用1-溴-3-甲基丁-2-烯(13.7mL，119mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(20.0mL，193mmol)中的溶液逐滴处理。将混合物在-60℃至-70℃搅拌1h，将反应烧瓶从浴中取出，继续搅拌，同时混合物历时1.5h的时间段升温至室温。通过添加NH4Cl饱和水溶液(50mL)将反应淬灭，将其用EtOAc(50mL)萃取。将各相分离，将水相进一步用EtOAc(2x 50mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗制残余物通过柱色谱纯化(SiO2；0→40％EtOAc在己烷中)，得到作为微黄色油状物的标题化合物(9.5g，86％)：IR(薄膜)3452，2971，2929，1730，1437，1198，1160cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.11-5.01(m，1H)，3.92(p，J＝6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.78(s，1H)，2.46-2.28(m，3H)，1.69(d，J＝1.4Hz，3H)，1.62(s，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.54，134.14，120.30，67.78，52.72，51.52，27.90，25.73，21.46，17.64。
实施例9，步骤2：制备(S)-2-((S)-1-羟基乙基)-5-甲基己酸甲酯：
向(S)-2-((S)-1-羟基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，51.0mmol)在MeOH(51mL)的充分搅拌的溶液中添加Pd/C(10％，0.543g，5.10mmol)，将混合物置于约1Atm(气球)的H2下，并在室温搅拌20h。将反应混合物过滤通过短柱，将该柱用MeOH(20mL)洗涤。将滤液和洗涤物合并和浓缩，将浓缩物用CH2Cl2(50mL)稀释，通过使其穿过相分离器滤芯而将其干燥，并浓缩，得到作为微黄色油状物的标题化合物(9.45g，98％)：IR(薄膜)3451，2954，2871，1736，1719，1169cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(p，J＝6.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.77(s，1H)，2.36(ddd，J＝9.2，6.3，5.0Hz，1H)，1.72-1.45(m，3H)，1.28-1.05(m，5H)，0.88(dd，J＝6.6，3.2Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.13，68.55，53.29，51.67，36.55，28.16，27.37，22.74，22.44，21.68。
实施例9，步骤3：制备(S)-2-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯：
在0℃向(S)-2-((S)-1-羟基乙基)-5-甲基己酸甲酯(5.00g，26.6mmol)和((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-l-基)甲烷磺酸(0.617g，2.66mmol)在CH2Cl2(53mL)的溶液中添加2,2,2-三氯乙酰胺酸4-甲氧基苄基酯(8.27mL，39.8mmol)，将反应混合物从冷浴中取出，将其升温至室温，并搅拌17h。将反应混合物用己烷(50mL)稀释，将所得沉淀物通过过滤移除，并用己烷(2x 10mL)洗涤。向合并的滤液和洗涤物中添加，并减压移除溶剂。将所得吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→35％EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(6.3g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.16(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，4.49(d，J＝11.2Hz，1H)，4.33(d，J＝11.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.74-3.62(m，4H)，2.49(ddd，J＝10.7，8.2，4.0Hz，1H)，1.62-1.40(m，3H)，1.23-1.16(m，3H)，1.16-1.03(m，2H)，0.87(d，J＝3.9Hz，3H)，0.85(d，J＝3.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.03，159.10，130.63，129.14，113.62，76.16，70.71，55.11，52.64，51.25，36.58，27.97，26.00，22.69，22.17，17.08；ESIMS m/z 331([M+Na]+)。
实施例9，步骤4：制备(3S,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇和(3R,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇：
在0℃向(S)-2-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯(6.00g，19.5mmol)和氯二(环辛烯)铱(I)二聚物(0.349g，0.389mmol)在干燥CH2Cl2(20mL)的溶液中缓慢添加Et2SiH2(3.76mL，29.2mmol)，将反应混合物从冷浴中取出，并在室温在N2下搅拌20h。经套管历时15min的时间段将反应混合物转移至Et2O(60mL)和2N HCl(20mL)的冰冷却的混合物，然后将其升温至室温并在室温搅拌30min。将各相分离，将水相进一步用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机物用NaHCO3饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，用处理，并浓缩。将所得吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→75％EtOAc在己烷中)，得到中间体醛(S)-2-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-5-甲基己醛，其立即用于下一步骤。将醛溶解于THF(30mL)，将溶液冷却至-78℃，通过缓慢添加乙烯基溴化镁(29.2mL，29.2mmol，1M在THF中)进行处理，在-78℃搅拌30min，将其升温至室温并在室温搅拌30min。通过添加NH4Cl饱和水溶液(30mL)将反应混合物淬灭，将各相分离，将水相进一步用Et2O(3x 50mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)，吸附到上，将吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→15％丙酮在己烷中)，得到标题化合物：
(3S,4R)-4-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇(2.35g，39％)分离为无色油状物：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.19(m，2H)，6.91-6.82(m，2H)，5.84(ddd，J＝17.2，10.6，4.7Hz，1H)，5.29(app dt，J＝17.2，1.9Hz，1H)，5.16(app dt，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.58(d，J＝11.0Hz，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.27(d，J＝10.9Hz，1H)，3.83(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.65(m，1H)，1.52-1.26(m，7H)，1.20-1.06(m，2H)，0.85(app dd，J＝6.6，2.2Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.33，139.16，130.02，129.54，114.61，113.88，76.55，72.08，70.65，55.26，49.31，37.35，28.25，23.51，22.63，22.52，17.71；ESIMS m/z 329(M+Na+]+)；和
(3R,4R)-4-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇(1.48g，25％)分离为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，5.89(ddd，J＝17.1，10.3，6.7Hz，1H)，5.24(ddd，J＝17.2，1.8，1.2Hz，1H)，5.12(ddd，J＝10.4，1.8，1.1Hz，1H)，4.58(d，J＝11.1Hz，1H)，4.35(d，J＝11.1Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.80(s，3H)，3.70(p，J＝6.3Hz，1H)，3.66(d，J＝3.2Hz，1H)，1.56(tt，J＝6.8，5.2Hz，1H)，1.49-1.24(m，6H)，1.19-1.08(m，2H)，0.84(dd，J＝6.7，2.0Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.24，140.20，130.22，129.41，115.17，113.87，78.10，75.83，70.43，55.28，48.98，36.07，28.53，26.08，22.52，17.93；ESIMS m/z 329([M+Na]+)。
实施例9，步骤5：制备((3R,4S)-4-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-l-烯-3-基)碳酸叔丁酯：
向(3R,4R)-4-((S)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-醇(475mg，1.55mmol)在THF(5.2mL)的-78℃的充分搅拌溶液中添加n-BuLi(678μL，1.63mmol，2.4M在己烷中)，将混合物在该温度搅拌10min，从冷浴中取出，并用单一份的固体Boc2O(372mg，1.71mmol)进行处理。将反应混合物升温至室温并在室温搅拌4h，通过添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)进行淬灭。将各相分离，将水相用Et2O(3x 15mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，将滤液用处理，并浓缩。将吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→35％EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(370mg，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，5.83(ddd，J＝17.0，10.6，6.2Hz，1H)，5.30-5.13(m，3H)，4.47(d，J＝11.4Hz，1H)，4.35(d，J＝11.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(qd，J＝6.3，4.7Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.55-1.15(m，17H)，0.86(app dd，J＝6.6，2.3Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ158.98，152.98，135.25，131.05，129.05，116.71，1 13.67，81.62，77.94，74.19，69.93，55.21，46.64，37.65，28.32，27.80，23.49，22.59，22.53，16.72；ESIMSm/z 429([M+Na]+)。
实施例9，步骤6：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R,E)-4-((S)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-2-烯-1-基)氧基)丙酸苄基酯：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸苄基酯(309mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(57mg，0.063mmol)、和dppf(70mg，0.13mmol)在THF(2mL)的溶液中添加((3R,4S)-4-((S)-l-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-1-烯-3-基)碳酸叔丁酯(340mg，0.836mmol)在THF(3.6mL)的溶液，将反应混合物加热至55℃并在55℃搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，用CH2Cl2(5mL)稀释，将所得溶液用处理。减压移除溶剂，将吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→30％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物(300mg，62％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，5H)，7.27-7.21(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.55-5.32(m，3H)，5.27(d，J＝12.5Hz，1H)，5.11(d，J＝12.4Hz，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.34(d，J＝11.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，6H)，3.59(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H)，3.51-3.40(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.52-1.40(m，11H)，1.35-1.25(m，1H)，1.16-0.98(m，5H)，0.84(app dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.71，159.04，155.56，135.94，135.59，131.12，129.16，128.51，128.25，128.10，127.55，1 13.68，79.90，76.76，72.11，70.35，69.44，67.02，55.26，54.15，48.59，36.78，28.33，28.16，28.11，22.82，22.49，17.08；ESIMS m/z606([M+Na]+)。
实施例9，步骤7：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R,E)-4-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基辛-2-烯-1-基)氧基)丙酸苄基酯：
在0℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R,E)-4-((S)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-7-甲基辛-2-烯-l-基)氧基)丙酸苄基酯(295mg，0.505mmol)在H2O(184mL)和CH2Cl2(1.84mL)的混合物的溶液中添加DDQ(120mg，0.531mmol)。将混合物在0℃剧烈搅拌1h，用1N NaOH(531μL，0.531mmol)处理，并用H2O(6mL)稀释。将各相分离，将水相用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，用处理，并减压浓缩。将所得吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→60％EtOAc/己烷)，得到作为无色油状物的标题化合物(205mg，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，5.49-5.37(m，3H)，5.28(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(d，J＝12.3Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.04-3.75(m，3H)，3.70-3.58(m，2H)，1.93-1.81(m，1H)，1.69(br s，1H)，1.55-1.37(m，11H)，1.32-1.18(m，1H)，1.20-1.03(m，5H)，0.86(app dd，J＝6.6，3.8Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.67，155.51，135.52，134.90，129.08，128.52，128.29，128.12，79.97，71.70，69.88，69.58，67.08，54.08，50.80，36.65，28.59，28.31，28.03，22.83，22.35，20.90；ESIMS m/z486([M+Na]+)。
实施例9，步骤8：制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R)-4-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基辛基)氧基)丙酸：
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R,E)-4-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基辛-2-烯-l-基)氧基)丙酸苄基酯(205mg，0.442mmol)在EtOAc(2.2mL)的溶液中添加Pd/C(10％，47mg，0.04mmol)，将所得混合物置于约1Atm的H2(气球压力)下，并在室温搅拌18h。将混合物置于N2流下以除去H2，然后使其过滤通过短柱。将短柱用CH2Cl2(2x 5mL)洗涤，将合并的有机物浓缩，得到作为无色膜的标题化合物(160mg，96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.11(m，2H)，5.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44(dt，J＝9.5，3.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.67(dd，J＝9.4，3.4Hz，1H)，3.51(dt，J＝9.4，5.8Hz，1H)，3.42(ddt，J＝9.4，4.0，2.3Hz，1H)，1.63-1.29(m，17H)，1.19-1.12(m，5H)，0.88(app dd，J＝6.6，1.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.03，155.68，80.13，71.56，70.56，70.02，53.90，44.35，36.18，28.46，28.32，27.19，26.65，25.60，22.72，22.55，20.01；ESIMS m/z374([M-H]-)。
实施例9，步骤9：制备((3S,9R,10S)-9-异戊基-10-甲基-2-氧代-l,5-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物253)：
历时7h的时间段在68℃经注射泵向MNBA(279mg，0.810mmol)和DMAP(297mg，2.43mmol)在甲苯(41mL)的搅拌溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(((R)-4-((S)-l-羟基乙基)-7-甲基辛基)氧基)丙酸(152mg，0.405mmol)在无水甲苯(22mL，0.02M)的溶液，将反应混合物在68℃搅拌另外1h。将混合物冷却至室温并在室温搅拌15h，将其浓缩，将残余物溶解于CH2Cl2(15mL)并用处理。将溶剂减压蒸发，将吸附的物质通过柱色谱纯化(SiO2；0→40％EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(49mg，34％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.51(d，J＝7.9Hz，1H)，5.03(dq，J＝9.2，6.2Hz，1H)，4.48(ddd，J＝8.0，3.6，1.7Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.54(ddd，J＝11.4，9.7，3.4Hz，1H)，3.39(ddd，J＝11.4，4.8，3.6Hz，1H)，1.71-1.00(m，22H)，0.88(app t，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.37，155.54，79.74，76.49，69.20，68.51，55.36，45.51，35.63，30.77，28.33，28.30，27.81，25.98，22.87，22.27，19.88；ESIMS m/z380([M+Na]+)。
实施例10，步骤1：制备(2S,3R,4S)-4-苄基-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-异丁氧基戊-2-醇：
向装备有磁力搅拌棒的1打兰小瓶中添加NaOH(0.18g，4.5mmol)、H2O(1mL)、甲基三丁基氯化铵(0.018g，0.075mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.092g，0.071mL，0.47mmol)，将所得混合物用粉末状(2S,3R,4S)-2-苄基-3-异丁氧基戊烷-1,4-二醇(0.10g，0.38mmol)处理。将小瓶用螺帽密封，历时约15min的时间段将混合物升温至110℃，在这一过程中底物熔化，将其在110℃搅拌另外15min。将反应混合物冷却至室温，并通过薄层色谱分析(TLC；2:1己烷在EtOAc中，用高锰酸钾(KMnO4)或钼酸铈铵显影)，其表明转化率极低。将反应混合物再次加热至110℃，在110℃搅拌6h，用另外的2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.028g，0.021mL，0.19mmol)处理，将其升温至120℃并在120℃搅拌4h。将冷却的反应混合物在H2O和Et2O之间分配，将各相分离。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；10→50EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(72.7mg，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.04(m，5H)，4.60(t，J＝5.3Hz，1H)，3.90(td，J＝6.5，4.5Hz，1H)，3.69(dqd，J＝9.3，7.0，0.8Hz，2H)，3.62-3.47(m，3H)，3.46-3.36(m，2H)，3.34(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)，3.24(d，J＝6.5Hz，2H)，3.18(dd，J＝6.8，3.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，2.88(d，J＝4.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.7，10.3Hz，1H)，2.13(tdd，J＝7.1，3.4，2.1Hz，1H)，1.82(dp，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，1.21(td，J＝7.1，3.8Hz，6H)，0.91(dd，J＝6.7，1.2Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ141.17，129.12，128.29，125.84，100.81，83.93，78.2，71.4，69.65，68.63，62.34，62.3，42.98，34.41，29.02，19.74，19.56，19.5，15.37，15.29；ESIMS m/z 405([M+Na]+)。
实施例10，步骤2：制备2-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)乙醛：
向(2S,3R,4S)-4-苄基-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-异丁氧基戊-2-醇(1.0g，2.6mmol)在丙酮(26mL)的溶液中添加6N HCl(5mL)，将混合物在室温搅拌24h。将反应用NaHCO3饱和水溶液中和，用EtOAc萃取(2x)，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(0.824g，100％)，其为所需醛和非对映异构的半缩醛的明显化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)主要醛形式δ9.71-9.60(m，1H)，7.34-7.12(m，5H)，3.98(dd，J＝2.8，0.8Hz，2H)，3.57-3.15(m，6H)，3.08(dd，J＝13.9，4.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝13.9，10.5Hz，1H)，2.39(d，J＝4.2Hz，1H)，2.32-2.11(m，1H)，1.84(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(dd，J＝6.7，3.2Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ200.16，140.89，129.02，128.39，125.98，82.81，78.76，76.37，70.94，68.37，42.45，33.48，29.12，19.56，19.5；ESIMS m/z 309([M+H]+)；α＝0.748，[α]＝22.0(3.4g/100mL，CHCl3)。
实施例10，步骤3：制备(Z)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸甲酯：
在-20℃在N2下向2-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-乙醛(1.1g，3.6mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基-磷酰基)乙酸甲酯(1.06g，3.6mmol)在CH2Cl2(8mL)的溶液中添加DBU(0.57g，0.56mL，3.7mmol)，将反应混合物在搅拌的同时缓慢升温至室温，将这一状态保持过夜。将混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl饱和水溶液洗涤，将各相分离。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；20％EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物(1.6g，94％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.19(m，3H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，4.13-3.99(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.8(s，3H)，3.42-3.23(m，5H)，3.02(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.17(d，J＝3.9Hz，1H)，1.84(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(dd，J＝6.7，2.3Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ164.84，152.95，141.05，129.08，128.32，125.86，83.33，80.99，78.61，69.54，68.49，67.91，52.59，42.74，33.92，29.06，28.13，19.55，19.48。ESIMS m/z 478([M-H]-)；α＝0.633，[α]＝22.21(2.85g/mL，CHCl3)。
实施例10，步骤4：制备(S)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯：
将(Z)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(1.16g，2.42mmol)在THF(10mL)中的溶液转移至Parr振动瓶中，使N2鼓泡通过该溶液10min。将溶液用(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基)苯(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐((S,S)-Et-DuPhos-Rh；0.080g，0.12mmol)处理，将Parr瓶抽真空并回充H2(3x)。将混合物在H2气氛(45psi)下放置5h，减压浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；33％EtOAc在己烷中)，得到作为无色油状物的标题化合物的非对映异构体的9:1混合物(0.63g，54％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，2H)，7.19(m，3H)，5.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.40(q，J＝6.5Hz，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.74(s，3H)，3.48-3.22(m，7H)，3.05(dd，J＝13.7，4.3Hz，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.40(d，J＝4.8Hz，1H)，2.18-2.02(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.86(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(dd，J＝6.7，3.5Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.89，155.43，141.16，129.13，128.30，125.83，83.05，79.91，79.00，70.06，68.48，67.44，52.25，51.90，42.60，33.56，31.75，29.15，28.35，19.59，19.51，19.21；ESIMS m/z480([M-H]-)；α＝0.124，[α]＝11.81(1.05g/mL，CHCl3)。
实施例10，步骤5：制备(S)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸：
向(S)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯(0.61g，1.27mmol)在THF(12mL)的搅拌溶液中添加H2O(6mL)，然后添加LiOH·H2O(0.16g，3.8mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc、盐水、和4mL的1N HC1之间分配，将各相分离。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物的非对映异构体的9:1混合物(0.584g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，2H)，7.19(m，3H)，6.58(bs，2H，COOH，OH)，5.60(d，J＝7.5Hz，1H)，4.39(q，J＝5.3Hz，1H)，4.00-3.87(m，1H)，3.49-3.35(m，3H)，3.27(dd，J＝8.7，6.6Hz，4H)，3.02(dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，2.18-2.03(m，3H)，1.85(dp，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(dd，J＝6.7，4.0Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.73，155.68，141.03，129.12，128.32，125.86，82.97，80.13，79.21，70.04，68.74，67.24，51.77，42.64，33.48，31.66，29.13，28.34，19.58，19.50，19.10；ESIMS m/z 466([M-H]-)；α＝0.149，[α]＝13.93(1.07g/mL，CHCl3)。
实施例10，步骤6：制备((3S,8S,9R,10S)-8-苄基-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-l,6-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物222)：
标题化合物由(S)-4-(((2S,3R,4S)-2-苄基-4-羟基-3-异丁氧基戊基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸根据实施例1，步骤5中所示的方法制备，并以15％的收率分离为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，5.50(d，J＝5.8Hz，1H)，5.04(dq，J＝9.5，6.4Hz，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，1H)，3.67(t，J＝11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.34-3.19(m，4H)，3.17-3.11(m，1H)，3.03(t，J＝9.3Hz，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.14-1.98(m，2H)，1.88(dt，J＝13.2，6.7Hz，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(dd，J＝6.7，1.8Hz，6H)；ESIMS m/z 472[(M+Na)+]。
实施例11，步骤1：制备(3S,8S,9R,10S)-3-氨基-9-异丁氧基-10-甲基-8-丙基氧杂癸环-2-酮盐酸盐(化合物154)：
向包含((3S,8S,9R,10S)-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.325mmol)的小瓶中添加HCl在二氧杂环己烷的溶液(1.63mL，6.51，4M)mmol)，将所得溶液在室温搅拌30min。将反应混合物浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(109mg，100％)：ESIMS m/z 300.4([M+H]+)。
实施例11，步骤2：制备3-羟基-N-((3S,8S,9R,10S)-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(化合物105)：
向(3S,8S,9R,10S)-3-氨基-9-异丁氧基-10-甲基-8-丙基氧杂癸环-2-酮盐酸盐(109mg，0.325mmol)在无水CH2Cl2(3.3mL)的溶液中添加3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(60.5mg，0.358mmol)、PyBOP(186mg，0.358mmol)、和乙基二异丙基胺(187μL，1.07mmol)，将所得均质粉色溶液在室温搅拌2.5h。将所得黄色溶液浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，5→50％丙酮在己烷中)，得到产物和丙酮水合物的混合物，后者通过与甲苯共沸蒸馏除去，得到作为白色固体的标题化合物(115mg，78％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(s，1H)，8.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，4.95(dq，J＝12.8，6.3Hz，1H)，4.74(dt，J＝7.6，4.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.32(p，J＝8.1Hz，2H)，2.95(t，J＝9.2Hz，1H)，2.30-2.15(m，1H)，2.15-1.96(m，1H)，1.84(dp，J＝13.1，6.5Hz，1H)，1.64(tt，J＝10.0，4.4Hz，1H)，1.59-1.48(m，4H)，1.48-1.31(m，5H)，1.31-1.07(m，4H)，0.99-0.84(m，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.87，168.69，155.28，148.63，140.53，130.51，128.98，128.17，125.25，109.41，84.55，79.49，75.95，56.02，51.48，43.09，34.33，29.10，27.32，26.84，24.90，21.86，20.17，19.52，19.49，18.48，14.43；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C24H39N2O6，计算值为451.2803；实测值为451.2809。
实施例11，步骤3A：制备乙酸((2-(((3S,8S,9R,10S)-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基酯(化合物30)：
向3-羟基-N-((3S,8S,9R,10S)-9-异丁氧基-10-甲基-2-氧代-8-丙基氧杂癸环-3-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(90.4mg，0.201mmol)在无水丙酮(2mL)的溶液中添加粉末状K2CO3(55.5mg，0.401mmol)和乙酸溴甲基酯(46.0mg，0.301mmol)，将所得混合物升温至50℃并在50℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化(SiO2，5→50％丙酮在己烷中)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(81mg，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝7.3Hz，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，5.75(q，J＝6.4Hz，2H)，4.93(dq，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.76(ddd，J＝7.6，5.2，3.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.44-3.20(m，2H)，2.95(t，J＝9.3Hz，1H)，2.28-2.13(m，1H)，2.13-1.97(m，4H)，1.94-1.75(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)，1.58-1.46(m，4H)，1.46-1.31(m，5H)，1.32-1.06(m，4H)，0.91(dd，J＝15.4，7.0Hz，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.53，170.20，163.01，160.24，145.80，143.83，142.60，109.54，89.53，84.56，79.45，75.71，56.17，51.72，43.14，34.31，29.09，27.28，26.92，24.91，21.96，20.84，20.14，19.52，19.49，18.48，14.42；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C27H43N2O8，计算值为523.3014；实测值为523.3027。
实施例11，步骤3B：制备异丁酸(2S,3R,4R,9S)-9-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲酰氨基)-4-(环戊基甲基)-2-甲基-10-氧代氧杂癸环-3-基酯(化合物56)：
向异丁酸(2S,3R,4R,9S)-4-(环戊基甲基)-9-(3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰氨基)-2-甲基-10-氧代氧杂癸环-3-基酯(102mg，0.202mmol)在无水CH2Cl2(2mL)的溶液中添加NEt3(56.3μL，0.404mmol)、DMAP(4.94mg，0.040mmol)、和乙酰氯(21μL，0.30mmol)，将所得黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，5→50％丙酮在己烷中)，得到作为白色固体的标题化合物(109mg，99％)：1H MR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.5Hz，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.82(t，J＝9.5Hz，1H)，4.77(ddd，J＝8.0，5.3，3.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.58(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，2.04(d，J＝5.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.79-1.63(m，3H)，1.64-1.59(m，2H)，1.57-1.44(m，6H)，1.34-1.25(m，1H)，1.24-1.12(m，12H)，1.07-0.95(m，2H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ176.23，172.53，168.93，162.45，159.43，146.74，141.60，137.46，109.74，73.84，56.29，51.50，40.86，38.45，37.17，34.32，33.69，32.10，27.21，26.97，25.09，25.02，24.58，21.90，20.77，19.07，19.02，17.97；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C29H43N2O8，计算值为547.3014；实测值为547.3028。
实施例11，步骤3C：制备2-乙氧基乙酸((2(((3S,8R,9R,10S)-8-(环戊基甲基)-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基氧杂癸环-3-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基酯(化合物51)：
向N-((3S,8R,9R,10S)-8-(环戊基甲基)-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基氧杂癸环-3-基)-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酰胺(110mg，0.215mmol)在无水丙酮(2.2mL)的溶液中添加K2CO3(59.5mg，0.431mmol)、NaI(6.5mg，0.043mmol)、和2-乙氧基乙酸氯甲酯(49.3mg，0.323mmol)，将所得混合物升温至50℃并在50℃剧烈搅拌过夜。将反应冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化(SiO2，5→50％丙酮在己烷中)，得到作为白色固体的标题化合物(85mg，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37-7.21(m，2H)，7.04-6.83(m，4H)，5.91-5.73(m，2H)，5.22-5.08(m，1H)，4.87-4.70(m，1H)，4.18-4.06(m，3H)，3.91(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.29-2.15(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.88(dd，J＝14.2，6.6Hz，1H)，1.75-1.60(m，5H)，1.58-1.41(m，7H)，1.30(s，2H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18(dt，J＝9.4，4.7Hz，1H)，1.04-0.93(m，2H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ172.51，170.06，163.00，160.19，159.64，145.88，143.88，142.46，129.57，120.82，115.42，109.66，89.59，82.47，75.33，67.80，67.20，56.22，51.90，42.13，38.66，37.54，33.57，32.09，27.35，25.10，25.04，24.59，21.91，18.73，15.02；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C34H47N2O9，计算值为627.3276；实测值为627.3285。
实施例11，步骤3D：制备异丁酸((4-甲氧基-2-(((3S,8S,9R,10S)-8-(4-甲氧基苄基)-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基-1,5-二氧杂癸环-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基酯(化合物67)：
向3-羟基-4-甲氧基-N-((3S,8S,9R,10S)-8-(4-甲氧基苄基)-10-甲基-2-氧代-9-苯氧基-l,5-二氧杂癸环-3-基)吡啶甲酰胺(87mg，0.16mmol)在无水丙酮(2mL)的溶液中添加K2CO3(43.7mg，0.316mmol)、NaI(2.4mg，0.016mmol)、和异丁酸氯甲酯(32.4mg，0.237mmol)，将反应混合物升温至45℃并在45℃剧烈搅拌过夜。将混合物冷却并浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，5→50％丙酮在己烷中)，得到作为白色固体的标题化合物(69.6mg，68％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(tt，J＝7.3，2.2Hz，2H)，7.08-7.00(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，6.95-6.91(m，3H)，6.80-6.76(m，2H)，5.83-5.71(m，2H)，5.41(dq，J＝9.2，6.2Hz，1H)，5.01-4.94(m，1H)，4.11(dd，J＝8.9，7.9Hz，1H)，3.91-3.87(m，4H)，3.83(dd，J＝10.5，1.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.23-3.07(m，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.54(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.28(dd，J＝10.5，7.4Hz，1H)，2.14(dd，J＝13.6，10.7Hz，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.48-1.39(m，1H)，1.33(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(dd，J＝7.0，0.6Hz，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ176.21，169.40，163.39，160.24，159.23，157.84，145.74，144.19，142.08，132.23，129.99，129.68，121.12，115.36，113.77，109.56，89.95，82.85，74.23，68.53，68.17，56.12，55.18，53.93，39.00，37.64，33.86，32.28，18.98，18.68；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C35H43O10N2，计算值为651.2912；实测值为651.2924。
实施例A：评价杀真菌活性：小麦斑枯病(wheat leaf blotch)((小麦发酵壳针孢(Zymoseptoria tritici)；Bayer编码SEPTTR))：
将各技术级别的原料溶解于丙酮，将其接着与9体积的含110ppm Triton X-100的H2O混合。使用自动隔间喷雾器将杀真菌剂溶液施用于小麦幼苗，直至流失(run-off)。对所有受喷洒的植物进行空气干燥然后进一步处理。使用上述方法评价所有抗真菌剂针对所有目标病害的活性，除非另有规定。使用追踪喷雾施用法(track spray applications)还评价了小麦斑枯病和褐锈病活性，在此情况下将所述杀真菌剂调配为EC制剂，其在喷雾溶液中含0.1％Trycol 5941。
在温室中，使小麦植物(Yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土Metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐(pot)7-10株幼苗。在杀真菌剂处理之前或之后，用小麦发酵壳针孢芽孢水性悬浮液接种这些植物。接种之后，将植物保持在100％相对湿度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持两到三天)，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为20℃的温室，使病害发展。当病害症状完全表现于未处理植物的第一片叶片时，基于0％至100％的病害严重度分级，评价感染程度。使用对于处理的植物相对于未处理的植物的病害严重度之比计算病害防治百分比。
实施例B：评价杀真菌活性：小麦褐锈病(小麦叶锈菌(Puccinia triticina)；Bayer编码PUCCRT)：
在温室中，使小麦植物(Yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土Metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐7-10株幼苗。在用杀真菌剂处理之前或之后，用小麦叶锈菌的芽孢水性悬浮液接种这些植物。接种之后，将植物保持在黑暗露水室，在22℃、100％相对湿度过夜，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为24℃的温室，使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用和病害评估。
实施例C：评价杀真菌活性：小麦颖枯病(小麦颖枯病菌(Leptosphaerianodorum)；Bayer编码LEPTNO)：
在温室中，使小麦植物(Yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土Metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐7-10株幼苗。在用杀真菌剂处理之后24小时，用小麦颖枯病菌的芽孢水性悬浮液接种这些植物。接种之后，将植物保持在100％相对湿度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持两天)，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为20℃的温室，使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用和病害评估。
实施例D：评价杀真菌活性：苹果黑星病(苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)；Bayer编码VENTIN)：
使苹果幼苗(McIntosh品种)生长于无土Metro混合物中，每罐一个植株。在试验中使用在顶部有两片展开的新叶的幼苗(剪掉植物底端的老叶)。在用杀真菌剂处理之后24小时，用苹果黑星病菌的芽孢悬浮液接种植物，并保持在22℃、100％相对湿度露水室中48小时，然后移到设置为20℃的温室，使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例E：评价杀真菌活性：葡萄白粉病(Uncinula necator；Bayer编码UNCINE)：
使葡萄幼苗(Carignane品种)生长于无土Metro混合物中，每罐一个植株，且在大约一月龄时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时，通过在试验植物之上振摇来自受感染叶片的芽孢来接种植物。将植物保持在设置于20℃的温室中直到病害完全发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例F：评价杀真菌活性：黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum；Bayer编码ERYSCI)：
使黄瓜幼苗(Bush Pickle品种)生长于无土Metro混合物中，每罐一个植株，且在12至14日龄时用于试验中。杀真菌剂处理后24小时用芽孢悬浮液接种植物。接种之后，将植物维持在设置为20℃的温室中直到病害完全表现。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例G：评价杀真菌活性：糖用甜菜褐斑病(Cercospora beticola；Bayer编码CERCBE)：
使糖用甜菜植物(HH88品种)生长于无土Metro混合物中，并且有规律地修剪，使植株尺寸保持均匀，然后进行试验。在用杀真菌剂处理之后24小时用芽孢悬浮液接种植物。接种的植物保持在22℃露水室中48小时，接着在设置于24℃的底部通风的透明塑料罩温室中培育，直到病害症状完全表现。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例H：评价杀真菌活性：亚洲大豆锈病(豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi)；Bayer编码PHAKPA)：
将各技术级别的原料溶解于丙酮，接着将其与9体积的含0.011％吐温20的H2O混合。使用自动隔间喷雾器将杀真菌剂溶液施用于大豆幼苗，直至流失(run-off)。对所有受喷洒的植物进行空气干燥然后进一步处理。
大豆植物(Williams 82品种)生长于无土Metro混合物中，每罐一个植株。使用两周龄的幼苗进行试验。在用杀真菌剂处理之前3天接种植物或在用杀真菌剂处理之后1天接种植物。在黑暗露水室中在22℃和100％相对湿度培育植物24h，接着转移至23℃的生长室以使病害发展。评估受喷洒的叶片的病害严重度。
实施例I：评价杀真菌活性：小麦白粉病(Blumeria graminis f.sp.tritici；同义词：Erysiphe graminis f.sp.tritici；Bayer编码ERYSGT)：
在温室中，使小麦植物(Yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土Metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐7-10株幼苗。在用杀真菌剂处理之后24小时，将这些植物通过播撒受感染的母株(stock plants)粉末而接种。接种之后，将植物保持在设置于20℃的温室中，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例J：评价杀真菌活性：大麦白粉病(大麦白粉病菌(Blumeria graminisf.sp.hordei)；同义词：Erysiphe graminis f.sp.hordei；Bayer编码ERYSGH)：
使大麦幼苗(Harrington品种)繁殖于无土Metro混合物中，每罐有8至12株植物，且当第一片叶完成形成时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时通过播撒受感染的母株粉末来对接种植物进行试验。接种之后，将植物保持在设置于20℃的温室中，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例K：评价杀真菌活性：大麦烫伤(Rhyncosporium secalis；Bayer编码RHYNSE)：
使大麦幼苗(Harrington品种)繁殖于无土Metro混合物中，每罐有8至12株植物，且当第一片叶完成形成时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时通过Rhyncosporiumsecalis芽孢水性悬浮液来对接种植物进行试验。接种之后，在20℃、100％相对湿度将植物保持在露水室48小时。将植物接着转移至设置为20℃的温室，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例L：评价杀真菌活性：稻瘟病(Magnaporthe grisea；无性型：Pyriculariaoryzae；Bayer编码PYRIOR)：
使稻米幼苗(Japonica品种)繁殖于无土Metro混合物中，每罐有8至14株植物，且在12至14日龄时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时用Pyricularia oryzae芽孢水性悬浮液来对接种植物进行试验。接种之后，在22℃、100％相对湿度将植物保持在露水室48小时，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为24℃的温室，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例M：评价杀真菌活性：番茄早疫病(番茄早疫病菌(Alternaria solani)；Bayer编码ALTESO)：
使番茄植物(Outdoor girl品种)繁殖于无土Metro混合物中，每罐有一个植物，且在12至14日龄时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时用番茄早疫病菌芽孢水性悬浮液来对接种植物进行试验。接种之后，将植物保持在100％相对湿度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持两到三天)，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至22℃的生长室，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
实施例N：评价杀真菌活性：黄瓜炭疽病(Glomerella lagenarium；无性型：瓜类炭疽菌(Colletotrichum lagenarium)；Bayer编码COLLLA)：
使黄瓜幼苗(Bush Pickle品种)繁殖于无土Metro混合物中，每罐有一个植物，且在12至14日龄时用于试验中。在用杀真菌剂处理之后24小时用Glomerella lagenarium芽孢水性悬浮液对接种植物进行试验。接种之后，在22℃、100％相对湿度将植物保持在露水室48小时，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为22℃的生长室，以使病害发展。遵循实施例A中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用，以及对受喷洒的叶片进行病害评估。
表1.化合物结构、外观、和制备方法
表2.分析数据
*Cmpd No.-化合物编号
表3.生物学测试的评级标准
表4.生物学活性-以高体积施用和低体积施用的PUCCRT和SEPTTR病害防治
*Cmpd No.-化合物编号
*PUCCRT-小麦褐锈病(Puccinia triticina)
*SEPTTR-小麦斑枯病(小麦叶斑病病原菌)
*1DP–施用保护剂1天
*3DC–治疗3天
*g/H–克每公顷
*ppm–份每百万份
表5.生物学活性-以100ppm的病害防治
*Cmpd No.-化合物编号
*ALTESO–番茄早疫病(番茄早疫病菌(Alternaria solani))
*CERCBE–糖用甜菜褐斑病(甜菜尾孢菌(Cercospora beticola))
*COLLLA–黄瓜炭疽病(Glomerella lagenarium；无性型：瓜类炭疽菌(Colletotrichum lagenarium))
*ERYSCI–黄瓜白粉病(黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum))
*ERYSGH–大麦白粉病(大麦白粉病菌(Blumeria graminis f.sp.hordei)；同义词：Erysiphe graminis f.sp.hordei)
*ERYSGT–小麦白粉病(Blumeria graminis f.sp.tritici；同义词：Erysiphegraminis f.sp.tritici)
*1DP–施用保护剂1天
表6.生物学活性-以100ppm的病害防治
*Cmpd No.-化合物编号
*LEPTNO–小麦颖枯病(Leptosphaeria nodorum)
*PYRIOR–稻瘟病(稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)；无性型：Pyriculariaoryzae)
*RHYNSE–大麦烫伤(Rhyncosporium secalis)
*UNCINE–葡萄白粉病(Uncinula necator)
*VENTIN–苹果黑星病(苹果黑星病菌(Venturia inaequalis))
*1DP–施用保护剂1天
表7.生物学活性-以25ppm的病害防治
*Cmpd No.-化合物编号
*PHAKPA–亚洲大豆锈病(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))
*1DP–施用保护剂1天
*3DC–治疗3天

Claims (28)

1.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种式I化合物的混合物：
其中
X是H或C(O)R4；
Y是H，C(O)R4，或Q；
Z1和Z2独立地选自O和CH2，条件是Z1和Z2不同时为O；
Q是
R1选自OR3和CH2R3；
R2选自OR3，CH2R3，和氢；
R3选自氢，脂族饱和烃基，烯基，芳基，Si(R7)3，和C(O)R8，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10；
R4选自脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，和苄氧基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R7；
R5选自氢和脂族饱和烃基氧基；
R6选自氢，-C(O)R9和-CH2OC(O)R9；
R7选自脂族饱和烃基，卤素，和脂族饱和烃基氧基；
R8选自脂族饱和烃基，烯基，卤素，卤代脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，芳基，杂芳基，杂环基，和-C(O)R7；
R9选自脂族饱和烃基和脂族饱和烃基氧基，它们各自取代有0个、1个或多个R10；
R10选自脂族饱和烃基，烯基，卤素，卤代脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，芳基，杂芳基，杂环基，硫代脂族饱和烃基，和-C(O)R7。
2.权利要求1的组合物，其中X是氢，Y是Q。
3.权利要求2的组合物，其中R5是脂族饱和烃基氧基。
4.权利要求3的组合物，其中R6是氢。
5.权利要求4的组合物，其中R1选自OR3和CH2R3，R3选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
6.权利要求4的组合物，其中R2选自OR3、CH2R3、和氢，R3选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
7.权利要求4的组合物，其中R1选自OR3和CH2R3，R2选自OR3、CH2R3、和氢，R3对于R1和R2独立选择且选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
8.权利要求3的组合物，其中R6选自-C(O)R9和-CH2OC(O)R9。
9.权利要求8的组合物，其中R9是脂族饱和烃基，其任选取代有0个、1个或多个R10。
10.权利要求9的组合物，其中R1选自OR3和CH2R3，R3选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
11.权利要求9的组合物，其中R2选自OR3、CH2R3、和氢，R3选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
12.权利要求9的组合物，其中R1选自OR3和CH2R3，R2选自OR3、CH2R3、和氢，R3对于R1和R2独立选择且选自氢、脂族饱和烃基、烯基、和芳基，它们各自任选取代有0个、1个或多个R10。
13.权利要求12的组合物，其中R9选自-CH3，-CH(CH3)2，和-CH2OCH2CH3。
14.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求7的组合物和植物学可接受的载体物质。
15.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求12的组合物和植物学可接受的载体物质。
16.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求13的组合物和植物学可接受的载体物质。
17.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求7的组合物与另一种农药的混合物，所述另一种农药包括杀真菌剂，杀昆虫剂，杀线虫剂，杀螨剂，杀节肢动物剂，杀细菌剂及其组合。
18.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求12的组合物与另一种农药的混合物，所述另一种农药包括杀真菌剂，杀昆虫剂，杀线虫剂，杀螨剂，杀节肢动物剂，杀细菌剂及其组合。
19.用于防治真菌病原体的组合物，其包括至少一种权利要求13的组合物与另一种农药的混合物，所述另一种农药包括杀真菌剂，杀昆虫剂，杀线虫剂，杀螨剂，杀节肢动物剂，杀细菌剂及其组合。
20.权利要求1的组合物，其中所述真菌病原体是以下之一：小麦斑枯病(Leaf Blotchof Wheat)(小麦叶斑病病原菌(Septoria tritici))，小麦褐锈病(Wheat Brown Rust)(小麦叶锈菌(Puccinia triticina))，条锈病(Stripe Rust)(小麦条锈菌(Pucciniastriiformis))，苹果黑星病(Scab of Apple)(苹果黑星病菌(Venturia inaequalis))，玉米水疱病(Blister Smut of Maize)(玉米黑粉菌(Ustilago maydis))，葡萄白粉病(Powdery Mildew of Grapevine)(葡萄白粉病(Uncinula necator))，大麦烫伤(BarleyScald)(大麦云纹病菌(Rhynchosporium secalis))，稻瘟病(Blast of Rice)(稻瘟病菌(Magnaporthe grisea))，大豆锈病(Rust of Soybean)(豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi))，小麦颖枯病(Glume Blotch of Wheat)(小麦颖枯病菌(Leptosphaerianodorum))，小麦白粉病(Powdery Mildew of Wheat)(小麦白粉菌(Blumeria graminisf.sp.tritici))，大麦白粉病(Powdery Mildew of Barley)(大麦白粉病菌(Blumeriagraminis f.sp.hordei))，瓜类白粉病(Powdery Mildew of Cucurbits)(黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum))，瓜类炭疽病(Anthracnose of Cucurbits)(瓜类炭疽病(Glomerella lagenarium))，甜菜褐斑病(Leaf Spot of Beet)(甜菜尾孢菌(Cercosporabeticola))，番茄绵疫病(Early Blight of Tomato)(番茄早疫病菌(Alternariasolani))，和大麦网斑病(Net Blotch of Barley)(大麦网斑病菌(Pyrenophora teres))。
21.权利要求7的组合物，其中所述真菌病原体是以下之一：小麦斑枯病(Leaf Blotchof Wheat)(小麦叶斑病病原菌(Septoria tritici))、小麦褐锈病(Wheat Brown Rust)(小麦叶锈菌(Puccinia triticina))、和大豆锈病(Rust of Soybean)(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))。
22.权利要求12的组合物，其中所述真菌病原体是以下之一：小麦斑枯病(Leaf Blotchof Wheat)(小麦叶斑病病原菌(Septoria tritici))、小麦褐锈病(Wheat Brown Rust)(小麦叶锈菌(Puccinia triticina))、和大豆锈病(Rust of Soybean)(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))。
23.权利要求13的组合物，其中所述真菌病原体是以下之一：小麦斑枯病(Leaf Blotchof Wheat)(小麦叶斑病病原菌(Septoria tritici))、小麦褐锈病(Wheat Brown Rust)(小麦叶锈菌(Puccinia triticina))、和大豆锈病(Rust of Soybean)(豆薯层锈菌(Phakopsora pachyrhizi))。
24.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的至少一种权利要求7的组合物施用于以下位置的至少一个：植物，邻近植物的区域，适于支持植物生长的土壤，植物的根部，和植物的叶子。
25.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的至少一种权利要求12的组合物施用于以下位置的至少一个：植物，邻近植物的区域，适于支持植物生长的土壤，植物的根部，和植物的叶子。
26.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的至少一种权利要求13的组合物施用于以下位置的至少一个：植物，邻近植物的区域，适于支持植物生长的土壤，植物的根部，和植物的叶子。
27.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的至少一种权利要求16的组合物施用于以下位置的至少一个：植物，邻近植物的区域，适于支持植物生长的土壤，植物的根部，和植物的叶子。
28.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的至少一种权利要求19的组合物施用于以下位置的至少一个：植物，邻近植物的区域，适于支持植物生长的土壤，植物的根部，和植物的叶子。
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