UA75338C2 - Heterocyclic aromatic amides, fungicide composition and a method for control and prevention of invasion - Google Patents
Heterocyclic aromatic amides, fungicide composition and a method for control and prevention of invasion Download PDFInfo
- Publication number
- UA75338C2 UA75338C2 UA2002032214A UA2002032214A UA75338C2 UA 75338 C2 UA75338 C2 UA 75338C2 UA 2002032214 A UA2002032214 A UA 2002032214A UA 2002032214 A UA2002032214 A UA 2002032214A UA 75338 C2 UA75338 C2 UA 75338C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- added
- mmol
- stirred
- Prior art date
Links
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 214
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 92
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 title description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 123
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 256
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 104
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 68
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 61
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 heterocyclic carboxylic acid Chemical class 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical class 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SOONMTSDZMMKLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC(Br)=NC(C(Cl)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 SOONMTSDZMMKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUPAQQMDUURGBO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methoxy-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=NC(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 UUPAQQMDUURGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 6
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVKWJLMEZRXDHI-UHFFFAOYSA-N 7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C)COC2=CC=1C1=CC=CO1 DVKWJLMEZRXDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- ABQJUFVNUCZVDM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 ABQJUFVNUCZVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical class 0.000 description 4
- PEHLCCGXTLWMRW-UHFFFAOYSA-N bis-lactone Chemical compound C1CC2OC(=O)C3C1OC(=O)C32 PEHLCCGXTLWMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 4
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCANSJOGHLDHGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(=O)CC1 HCANSJOGHLDHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDVUJWRIFWVANM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(=O)C(C)C(N)OC2=CC=1C1=CC=CO1 HDVUJWRIFWVANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 3
- NTTAJSGEWFPMGE-UHFFFAOYSA-N [[7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-ylidene]amino] phenylmethanesulfonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)ON=C1C(COC2=CC(=CC=C12)C=1OC=CC=1)C NTTAJSGEWFPMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZQYDCGVFQMPON-UHFFFAOYSA-N fluorobenzene hydrofluoride Chemical compound C1=CC=C(C=C1)F.F WZQYDCGVFQMPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OHZHJDZWHHQXJP-UHFFFAOYSA-N n-[7-(furan-2-yl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C2C(=NO)C(C)COC2=CC=1C1=CC=CO1 OHZHJDZWHHQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 244000000003 plant pathogen Species 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLYFUQIZALPCFI-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclohexyl) benzoate Chemical compound OC1(CCCCC1)OC(=O)c1ccccc1 BLYFUQIZALPCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGFBPPHVKLFHLR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-5-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C(O)=O)C1 SGFBPPHVKLFHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDPSMNFOPNENB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 HNDPSMNFOPNENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUMBEHLEQICDSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JUMBEHLEQICDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexene Chemical compound CC1=CCCCC1 CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZMIVGUVZBAOO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5-tetramethylcyclohept-2-en-1-amine Chemical compound CC1=C(C)C(N)CCC(C)(C)C1 SQZMIVGUVZBAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGWWPGBHALSQLU-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethylcyclohepta-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C)(C)CC1N QGWWPGBHALSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSMGKGDEMDRLNY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,4-dimethyl-6-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound O1C(C)CC(=C)OC1(C)CC1=CC=CC=C1 WSMGKGDEMDRLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1C PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAXYGKBRFUOJM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-benzylpentyl)dithiane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CCC)CC1CCCSS1 DZAXYGKBRFUOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 0.000 description 2
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QRKMCQAQEUZVLH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyprop-1-ynyl)-3-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1C(C)COC2=CC(C#CCOC)=CC=C21 QRKMCQAQEUZVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 2
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 2
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 2
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OWFZRFYPCXOQFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC OWFZRFYPCXOQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(Cl)N=C1N USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYQUOCXLIDJGCY-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-6-methylpyran-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound O1C(C)=CC(=NO)C=C1CC1=CC=CC=C1 UYQUOCXLIDJGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005607 tigloyl group Chemical class 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2,2,2-trifluoroethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)C1=CC=CC=C1 IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQYEYCQIQBHBC-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 3-methyl-2-phenylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 UKQYEYCQIQBHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQFGTSXWQSEHB-TYSVMGFPSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrobromide Chemical compound Br.N[C@@H]1CCC[C@H]1O FYQFGTSXWQSEHB-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H](N)C(O)=O STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFBXABYFEJCEMY-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PFBXABYFEJCEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJRDZSVSJUACX-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YMJRDZSVSJUACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N (5s)-3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-methyl-5-[(e)-2-phenylethenyl]furan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/[C@]1(OC)OC(=O)C(CO)=C1C SQEBMLCQNJOCBG-HVHJFMEUSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethoxypropane Chemical compound COCCC(OC)OC FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical compound OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical class [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSVVFDHOQJEHJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropanoyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZSVVFDHOQJEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSYUHKGZVDCLL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 MXSYUHKGZVDCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AKYQNVFGCHHTPN-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(=O)CC2)=C1 AKYQNVFGCHHTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1 WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRCWZKEJZIQFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylmethoxypyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 ICRCWZKEJZIQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- WPXKFLBLBOCGDB-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5-tetramethylcyclohept-3-en-1-one Chemical compound CC1C(C)=CC(C)(C)CCC1=O WPXKFLBLBOCGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQNMJNCQDNZMO-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,6-tetramethylcyclohept-2-en-1-amine Chemical compound CC1=C(C)C(N)CC(C)(C)CC1 ACQNMJNCQDNZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJNUAZSPNGTAM-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,6-tetramethylcyclohept-3-en-1-one Chemical compound CC1C(C)=CCC(C)(C)CC1=O RDJNUAZSPNGTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFZQYNTEZSWCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC(CCCC)=C1O LZFZQYNTEZSWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- NVPNUMDAUYTNLJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonorbornene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC(N)C1C2 NVPNUMDAUYTNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOMXQHZBAMYQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,6-dimethyl-3h-pyran-4-one Chemical compound O1C(C)=CC(=O)CC1(C)CC1=CC=CC=C1 HTOMXQHZBAMYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYPATMLPDTMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,6-dimethylpyran-4-amine Chemical compound O1C(C)=CC(N)=CC1(C)CC1=CC=CC=C1 JWYPATMLPDTMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLMAYUWUCQALO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methyl-2h-pyran-4-amine Chemical compound O1C(C)=CC(N)=CC1CC1=CC=CC=C1 OPLMAYUWUCQALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHBBJXUGQSJPR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CNC1(O)C(O)=O BYHBBJXUGQSJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRIWPXSEMPTNP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxylaminobenzoic acid Chemical compound ONC1=CC=CC=C1C(O)=O JKRIWPXSEMPTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWAWAFKVPTWIBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 OWAWAFKVPTWIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZRUSFQHBBTCC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CNC1=O FJZRUSFQHBBTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUIXANYOOSRZMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)C1 HUIXANYOOSRZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIQXIIHPQBQVTP-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)C1 PIQXIIHPQBQVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDHMBHPLKHMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpentan-1-ol Chemical compound CCC(C)(C)CCO IFDHMBHPLKHMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIZWPQGPAULGD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 UJIZWPQGPAULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPKNVKOPXOORB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfanylcyclohexan-1-one Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1CC(=O)CCC1 FJPKNVKOPXOORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C(O)=O)=C1O OBHHCPRYWZKEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPHBZYAQYOJND-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON=C1O JLPHBZYAQYOJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHGATQUCUYHJL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1O JEHGATQUCUYHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMQULWNKQLTIM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene-2-carboxamide Chemical class COC=1C=CSC=1C(N)=O GJMQULWNKQLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC(CCN)=C1 GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBNATDBLIZPMC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-5-oxo-2h-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NN=C(C(O)=O)C(O)=N1 NXBNATDBLIZPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRJBPIWQWWQMB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCSC1=CC=CC=C1 UJRJBPIWQWWQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORPZWBVJRCLMW-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CN=C1 CORPZWBVJRCLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXQMVFDHWEASI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(=O)N1 IBXQMVFDHWEASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLYUHJGJWSUEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SMLYUHJGJWSUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCC1 JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWUMUHZZWVUEB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=NC(C(O)=O)=C1O MVWUMUHZZWVUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTUIJUPUWSDQA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CC=NC=C1 YHTUIJUPUWSDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZITYNLUYJDOE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NSN=C1O FVZITYNLUYJDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJHLSZIKSJOJD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NSC=C1O LBJHLSZIKSJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDBGXAWFUEJDQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NNC=C1O ZHDBGXAWFUEJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELRAKDBDJRXST-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical class COC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 UELRAKDBDJRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CSC(C(O)=O)=C1 RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrocatechol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O XJNPNXSISMKQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABMSFZLDSRRQZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=CC=C1O IABMSFZLDSRRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVVRRKZTAKALB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1SC1=CC=CC=C1 WWVVRRKZTAKALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUAWDMQKHADMP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=C(C(O)=O)C(=O)NC=1C KAUAWDMQKHADMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)N=C1 YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- HMDNMVQAFLZLGY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,3,3-trimethylcyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C#N)C1 HMDNMVQAFLZLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWBKGWZJLYNIV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CN=C1O HMWBKGWZJLYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQXTSPLOSVTAE-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-thiopyran-3-amine Chemical compound S1CC(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 JPQXTSPLOSVTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKHAYJIPHLJOR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-4h-thiopyran-3-one Chemical compound C1C(=O)CSC=C1C1=CC=CC=C1 YYKHAYJIPHLJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFPFQLFCVKWTG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Br)=CC=C1O FSFPFQLFCVKWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIHTJYXIHOBDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(=O)N1 XRIHTJYXIHOBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKEQDEUDURRWLJ-UHFFFAOYSA-N 7,7,9,9-tetramethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1C(C)(C)C(O)C(C)(C)CC21OCCO2 FKEQDEUDURRWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046151 Acer negundo Species 0.000 description 1
- 235000004422 Acer negundo Nutrition 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 101100162210 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflM gene Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- LTOXGZKRFFELPY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1O Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1O LTOXGZKRFFELPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100102500 Caenorhabditis elegans ver-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028717 Cytosolic 5'-nucleotidase 3A Human genes 0.000 description 1
- 101710095312 Cytosolic 5'-nucleotidase 3A Proteins 0.000 description 1
- FBMORZZOJSDNRQ-UHFFFAOYSA-N Demethoxy,B,HCl-Adriamycin Natural products C1C2C(=C)CCCC2(C)CC2(O)C1=C(C)C(=O)O2 FBMORZZOJSDNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N Dihydro-2-methyl-3(2H)-furanone Chemical compound CC1OCCC1=O FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100209915 Drosophila melanogaster vilya gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 241000233622 Phytophthora infestans Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000540505 Puccinia dispersa f. sp. tritici Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- 235000016477 Taralea oppositifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001358109 Taralea oppositifolia Species 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- HNKORHQVHAXMPT-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Li]CCCC1=CC=CC=C1 HNKORHQVHAXMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZDZYBUKHUNFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-4-acetylsulfanyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)CSC(C)=O UPZDZYBUKHUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMNONDJOJDGQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1O YWMNONDJOJDGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQDIINDVWLES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)NC1=O KTZQDIINDVWLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHFZDPDNYPGKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-4-hydroxy-1,2-thiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NSC(Br)=C1O KOHFZDPDNYPGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005291 haloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005292 haloalkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- JUTMAMXOAOYKHT-UHFFFAOYSA-N karrikinolide Natural products C1=COC=C2OC(=O)C(C)=C21 JUTMAMXOAOYKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000006841 macrolactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRARPWCJIPEXMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxido-3-phenylmethoxypyridin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=[N+]([O-])C(C(=O)OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 JRARPWCJIPEXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKKUZDJUGIOBC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1O MHKKUZDJUGIOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOBQYWGFNDMPF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCOBQYWGFNDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFLHCVLPYFOGW-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dibromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CC(Br)=C1O WNFLHCVLPYFOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAZPQZAODHVLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dibromo-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 CSAZPQZAODHVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- HSZHOSLGNAZGRD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyloxolan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1OCCC1=NO HSZHOSLGNAZGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDOKBAJWOTANE-UHFFFAOYSA-N n-oxopyridine-2-carboxamide Chemical compound O=NC(=O)C1=CC=CC=N1 PKDOKBAJWOTANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYPEGKVESWLLZ-UHFFFAOYSA-N n-phenoxycyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NOC1=CC=CC=C1 FGYPEGKVESWLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOVZLWSUZKTRL-UHFFFAOYSA-N naphthalid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2)=C3C2=CC=CC3=C1 UKOVZLWSUZKTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- QJJDNZGPQDGNDX-UHFFFAOYSA-N oxidized Latia luciferin Chemical compound CC(=O)CCC1=C(C)CCCC1(C)C QJJDNZGPQDGNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRIHOYCAHATJN-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 3-trimethylsilyloxybutanoate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)CC(=O)O[Si](C)(C)C YWRIHOYCAHATJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Дана патентна заявка вимагає пріоритету стосовно попередніх заявок 60/149,977 та 60/150,248, що були 2 подані до Патентного відомства Сполучених Штатів 20 серпня 1999 року, та 23 серпня 1999 року) відповідно, повний зміст яких розкривається в тексті даної патентної заявки як посилання. Попередні (патентні заявки 60/149,977 та 60/150,248)| обидві вимагають пріоритету відповідно до попередньої |заявки 60/144,646, поданої червня 1999 року), повний зміст якої розкривається в тексті даної патентної заявки як посилання.This patent application claims priority over prior applications 60/149,977 and 60/150,248, which were 2 filed in the United States Patent Office on August 20, 1999, and August 23, 1999), respectively, the entire content of which is disclosed in the text of this patent application by reference. Previous (patent applications 60/149,977 and 60/150,248)| both claim priority under prior |application 60/144,646, filed June 1999), the entire contents of which are incorporated herein by reference.
Дана патентна заявка вимагає пріоритету відповідно до |Ізаявки 09/620,662, поданої 20 липня 20001, повний 70 зміст якої розкривається в тексті даної патентної заявки як посилання.This patent application claims priority under |IApplication 09/620,662, filed July 20, 20001, the full content of which is disclosed in the text of this patent application by reference.
Даний винахід стосується фунгіцидних сполук та способів їхнього застосування. Більш конкретно - даний винахід стосується нових фунгіцидних гетероциклічних ароматичних амідів, методик, включаючи застосування фунгіцидно активних кількостей таких сполук стосовно локусів рослин патогенів. Даний винахід також стосується методик приготування гетероциклічних ароматичних амідів та їх фунгіцидних сполук. 12 Фахівцям в цій сфері добре відоме велике розмаїття протигрибкових сполук і методик. Антиміцин, наприклад, було ідентифіковано, як природну речовину, що виробляється Зігеріотусез врр. та має антибіотичні властивостіThis invention relates to fungicidal compounds and methods of their application. More specifically, the present invention relates to new fungicidal heterocyclic aromatic amides, methods, including the use of fungicidally active amounts of such compounds in relation to plant pathogen loci. The present invention also relates to methods of preparation of heterocyclic aromatic amides and their fungicidal compounds. 12 A wide variety of antifungal compounds and methods are well known to those skilled in the art. Antimycin, for example, was identified as a natural substance produced by Zygeriotus spp. and has antibiotic properties
ІВатом. С.).; еї а). Ооцйгпа! піїбіоїйсв, 1997, 50(9), 729|. Ці речовини, як було виявлено, також є ефективними протигрибковими засобами (Пе МегскК Іпдех, туге Еайоп, 5. Видамагі, Ед., МегсК апа Со.,Ivatom. WITH.).; her a). Ootsygpa! piiibioiisv, 1997, 50(9), 729|. These substances have also been found to be effective antifungal agents (Pe MegskK Ipdeh, tuge Eayop, 5. Vidamagi, Ed., MegskK apa So.,
УМУпіепоизе Зіайоп М.)., 1996, стор.1201. |В патентній заявці УУО 97/08135) описано аміди ациламіносаліцилової 20 кислоти, що можуть ефективно використовуватись як пестициди. |В патентній заявці ЕР-А-0О-661269)| описано заміщені аміди гетероциклічної карбонової кислоти, що можуть ефективно застосовуватись як фармацевтичні засоби. |В патентній заявці УР-А-7-233165) описано протигрибкові дилактони із З-гідроксипіридинокарбоксилові групи, що мають протигрибкові властивості. Похідні ізобутирилу, тиглоїлу, ізовалерілу та 2-метилбутирилу цих сполук в подальшому було описано в: |Гейгапедгоп 1998, 54, 12745-12774; 9. Апііріої. 1997, 50(7), 551; 3. с 29 Апііріої. 1996, 49(7), 639; 9. Апіїріої. 1996, 49(12), 1226; апа Теїігапеагоп ГІ ек. 1998, 39, 4363-4366). Го)UMUpiepoize Ziayop M.), 1996, p. 1201. In patent application UUO 97/08135) amides of acylaminosalicylic acid are described, which can be effectively used as pesticides. |In the patent application ER-A-0O-661269)| described substituted amides of heterocyclic carboxylic acid that can be effectively used as pharmaceutical agents. The patent application UR-A-7-233165) describes antifungal dilactones from the 3-hydroxypyridinecarboxyl group, which have antifungal properties. Derivatives of isobutyryl, tigloyl, isovaleryl, and 2-methylbutyryl of these compounds were later described in: Geigapedhop 1998, 54, 12745-12774; 9. Apiirioi. 1997, 50(7), 551; 3. p. 29 Apiirioi. 1996, 49(7), 639; 9. Apiirioi. 1996, 49(12), 1226; apa Teiigapeagop GI ek. 1998, 39, 4363-4366). Go)
Проте, потреба в нових протигрибкових засобах все ще залишається досить високою. Даний винахід представляє протигрибкові засоби, що мають високу залишкову активність, більш високу активність при менших дозах застосування, мають лікувальні властивості, а також більш широкий спектр ефективної дії.However, the need for new antifungal agents is still quite high. The present invention represents antifungal agents that have high residual activity, higher activity at lower doses of application, have therapeutic properties, as well as a wider spectrum of effective action.
Один із аспектів даного винаходу представляє сполуки, що включають гетероциклічні ароматичні аміди (ГАА) со за Формулою І: соOne aspect of the present invention provides compounds comprising heterocyclic aromatic amides (GAAs) of Formula I:
ОМ ФоOM Fo
Н ю /2 М-А м. -(, - ху7х 2 1 ші с де Х.-Ху, М, 7 та А є такими, що визначаються в подальшому. Винахід також включає гідрати, солі та їх :з» сполуки.N yu /2 М-А m. -(, - ху7х 2 1 ши s where Х.-Ху, M, 7 and A are those defined later. The invention also includes hydrates, salts and their :z» compounds.
Даний винахід також представляє протигрибкові сполуки, що включають ГАА в поєднанні із фітологічно 415 прийнятними носіями і/або розчинниками. Спосіб застосування сполук гетероциклічних ароматичних амідів -1 розкрито нижче.The present invention also provides antifungal compounds comprising GAA in combination with phytologically acceptable carriers and/or solvents. The method of application of compounds of heterocyclic aromatic amides -1 is disclosed below.
Метою даного винаходу є створення ГАА та їх сполук, що є ефективними як протигрибкові засоби. 1 Іншою метою даного винаходу є розробка методики здійснення контролю та/або запобігання грибковій інвазії, с при цьому зазначена методика включатиме застосування ГАА та їх сполук, що їх містять.The purpose of this invention is to create GAAs and their compounds that are effective as antifungal agents. 1 Another goal of this invention is to develop a technique for controlling and/or preventing fungal invasion, and this technique will include the use of GAAs and their compounds containing them.
Подальші цілі та переваги даного винаходу буду розкрито за допомогою наступного опису винаходу. і95) Даний винахід стосується різноманітних сполук ГАА, які є активними як протигрибкові засоби. До меж даного со винаходу також входять речовини, до складу яких входять сполуки ГАА, а також методика застосування сполукFurther objects and advantages of the present invention will be disclosed by the following description of the invention. i95) The present invention relates to a variety of GAA compounds that are active as antifungal agents. The scope of this invention also includes substances that include GAA compounds, as well as methods of using the compounds
ГАА. Способи приготування сполук ГАА також входять до складу даного винаходу, а також способи їх приготування і застосування як протигрибкових засобів.GAA. Methods of preparation of GAA compounds are also part of this invention, as well as methods of their preparation and use as antifungal agents.
Сполуки ГААGAA compounds
Нові протигрибкові сполуки ГАА за даним винаходом описано за допомогою наступної Формули І:The new GAA antifungal compounds of the present invention are described by the following Formula I:
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
НN
КО ю ху х, де а) представляє 5- або 6- членне гетероциклічне ароматичне кільце, в якому ле хз, )КО ю ху х, where a) represents a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic ring, in which le хз, )
Хо т Х, (Ї) кожен із Х/-Ху є незалежно О, 5, МК", М, СК" або зв'язком; (ії) не більше ніж один із Х.--Ху є О, 5 або МЕ; (ії) не більше ніж один із Х.4-Ху є а зв'язком; с (ім) коли будь-який із Х.-Ху є 5, О або МЕ, один із суміжних Х.-Ху; повинен бути представлений зв'язком; та о (М) принаймні будь-який із Х.-Ху повинен бути О, 5, МК або М; деHo t X, (Y) each of X/-Xu is independently O, 5, MK", M, SK" or a bond; (ii) not more than one of X.--Hu is O, 5 or ME; (ii) not more than one of X.4-Hu is a bond; with (im) when any of the H.-Hu is 5, O or ME, one of the adjacent H.-Hu; must be represented by a link; and o (M) at least any of H.-Hu must be O, 5, MK or M; where
К є Н, С.4-С3 алкілом, Со-Сз алкенілом, Со-Сз алкінілом, гідрокси, ацилокси, Сі-Св алкоксиметилом, СНЕ», циклопропілом або С.4-С. алкокси; та К" є незалежно Н, галогеном, ціано, гідроксиС4і-Сз алкілом, С41-С3з галоалкілом, циклопропілом, С41-Сз алкокси, С--Сз галоалкокси, С4-Сз алкілтіо, арилом, С--Сз МНС(О) алкілом, 89K is H, C.4-C3 alkyl, Co-C3 alkenyl, Co-C3 alkynyl, hydroxy, acyloxy, C.-Cv alkoxymethyl, SNE", cyclopropyl or C.4-C. Alkoxy; and K" are independently H, halogen, cyano, hydroxyC4i-C3 alkyl, C41-C3 haloalkyl, cyclopropyl, C41-C3 alkoxy, C--C3 haloalkyl, C4-C3 alkylthio, aryl, C--C3 MHC(O) alkyl , 89
МнНес)н, сС.і-Суз галоалкілтіо, Со-С; алкенілом, Со-С. галоалкенілом, Со-С; алкінілом, Со-С4 галоалкінілом або со нітро, де суміжні заступники К" можуть утворювати кільце або суміжні заступники К та К" можуть утворювати кільце; со б) 7 є О, 5 або МОР» в якому К» є Н або С.-Сз алкілом; та ю в) А представляє () С4-С1і4 алкіл, Со-Сі4 алкеніл, або Со-Сі4 алкініл, будь-який з них може бути розгалуженим або в. нерозгалуженим, незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси, нітро, ароїлом, арилокси, С--Св ацилокси,MnNes)n, sS.i-Suz haloalkylthio, So-S; alkenyl, So-C. haloalkenyl, Co-C; alkynyl, Co-C4 haloalkynyl or so nitro, where adjacent substituents K" can form a ring or adjacent substituents K and K" can form a ring; co b) 7 is O, 5 or MORP" in which K" is H or C-C3 alkyl; and c) A represents () C4-C14 alkyl, C0-C14 alkenyl, or C0-C14 alkynyl, any of them can be branched or c. unbranched, unsubstituted or substituted halogen, hydroxy, nitro, aroyl, aryloxy, C--Cv acyloxy,
Сі-Св алкілтіо, арилтіо, арилом, гетероарилом, гетероарилтіо, гетероарилокси, Сі-Св ацилом, С4-Св галоалкілом, С--Св алкокси або С.4-Св галоалкокси, « (ії) С3-С44 циклоалкіл, що містить 0-3 гетероатоми та 0-2 ненасичені зв'язки, що можуть бути незаміщеними або заміщеними галогеном, гідрокси, Сі-Св алкілом, Сі-Св галоалкілом, ціано, нітро, ароїлом, арилокси, - с гетероарилокси, С41-Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, Сі--Св алкокси, С1і1-Св галоалкокси, Сі-Св ацилокси, в арилом, гетероарилом, С1-Св ацилом, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С41-Св карбоалкокси, а також амідо » незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Се алкіл групами, (ії) Се-С.4 бі- або трициклічна кільцева система, що містить 0-3 гетероатоми та 0-2 ненасичені зв'язки, що може бути незаміщена або заміщена галогеном, гідрокси, Сі-Св алкілом, С--Св галоалкілом, ціано, нітро, -і ароїлом, арилокси, гетероарилокси, С4-Св алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, Сі-Св алкокси, С4--Св галоалкокси, с С.і-Св оацилокси, арилом, гетероарилом, С.і-Се ацилом, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С.4-Св карбоалкокси, а також амідо незаміщеним або заміщеним однією або двома С.4-Св алкіл групами, о (м) арил або гетероарил, що може бути незаміщеним або заміщеним нітро, Сі-Св алкілом, С1-Св о 20 галоалкілом, С3-Св циклоалкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св алкінілом, арилом, гетероарилом, галогеном, гідрокси, Сі-Св алкокси, С4--Се галоалкокси, карбоарилокси, карбогетероарилокси, С4-Св карбоалкокси або со амідо незаміщеним або заміщеним однією або двома С.і-Св алкіл групами, С.--Св алкілтіо, С.--Св алкісульфонілом, С4-Св алкісульфінілом, С4-Св ОС(О)алкілом, ОС(О)арилом, С3-Св ОС(О) циклоалкілом, С41-СвCi-Cv alkylthio, arylthio, aryl, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, Ci-Cv acyl, C4-Cv haloalkyl, C--Cv alkoxy or C.4-Cv haloalkyl, « (iii) C3-C44 cycloalkyl containing 0 -3 heteroatoms and 0-2 unsaturated bonds that can be unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, C-Cv alkyl, C-Cv haloalkyl, cyano, nitro, aroyl, aryloxy, - c heteroaryloxy, C41-Cv alkylthio, arylthio . 4-Ce alkyl groups, (ii) Ce-C.4 bi- or tricyclic ring system containing 0-3 heteroatoms and 0-2 unsaturated bonds, which can be unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, C-Cv alkyl . heteroaryl, C.i-Ce acyl, carboaryloxy, carboheteroaryloxy, C.4-Cv carboalkoxy, as well as amido unsubstituted or substituted by one or two C.4-Cv alkyl groups, o (m) aryl or heteroaryl, which may be unsubstituted or substituted nitro, C-Cv alkyl, C1-Cv o 20 haloalkyl, C3-Cv cycloalkyl, Co-Cv alkenyl, Co-Cv alkynyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, C-Cv alkoxy, C4--Ce haloalkoxy, carboaryloxy , carboheteroaryloxy, C4-Cv carboalkoxy or co amido unsubstituted or substituted by one or two C.i-Cv alkyl groups, C.--Cv alkylthio, C.--Cv alkylsulfonyl, C4-Cv alkylsulfinyl, C4-Cv OS(O) alkyl, OS(O)aryl, C3-Cv OS(O) cycloalkyl, C41-Cv
МНС) алкілом, Сз-Св МНО(О)циклоалкілом, МНС(О)арилом, МНО(О)гетероарилом, Сз3з-Св циклоалкілтіо, С3-Св 22 циклоалкілсульфонілом, С3-Св циклоалкілсульфінілом, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтіо,MHC) alkyl, C3-Cv MHO(O)cycloalkyl, MHC(O)aryl, MHO(O)heteroaryl, C3-Cv cycloalkylthio, C3-Cv 22 cycloalkylsulfonyl, C3-Cv cycloalkylsulfinyl, aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio,
Ге! гетероарилсульфінілом, гетероарилсульфоніл, арилтіо, арилсульфінілом, арилсульфонілом, С(О)КУ, СІМОКУК, в яких будь-який алкіл або циклоалкіл, що містить заступник може бути заміщений одним, або більше ко галогенами, та де будь-який арил або гетероарил, що містить заступник, може також бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, нітро, ароїлом, арилокси, арилом, гетероарилом, Сі-Св ацилом, С4-Св 60 галоалкілом, Сі-Св алкокси, С4--Се галоалкокси, С4-Св карбоалкокси або амідо, незаміщеними або заміщеними одним, або двома С.і-Св алкіл групами, де Ку та Ку. є незалежно Н, Сі-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Сз3-Св циклоалкілом, арилом або гетероарилом, та (М) б5Gee! heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, C(O)KU, SIMOKUK, in which any alkyl or cycloalkyl containing substituent may be substituted with one or more halogens, and where any aryl or heteroaryl that contains a substituent, may also be unsubstituted or substituted halogen, cyano, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, heteroaryl, C 4 -C 60 acyl, C 4 -C 60 haloalkyl, C 4 -C 60 alkoxy, C 4 -C 6 halo alkoxy, C 4 -C 60 carboalkyl or amido, unsubstituted or substituted by one or two C.i.-Cv alkyl groups, where Ku and Ku. are independently H, Ci-Cv alkyl, Co-Cv alkenyl, C3-Cv cycloalkyl, aryl or heteroaryl, and (M) b5
. н "м я, зе а ї в! мк, т к, ; Е 5 т: в, де 7- точка приєднання де 01, 0» є О або 5;. n "m i, ze a i v! mk, t k, ; E 5 t: v, where 7 is the joining point where 01, 0" is O or 5;
МУ є О, СН», СНЕ», або зв'язком;MU is О, СН», СНЕ», or a connection;
Ку є С4-Св, алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св, алкінілом, Сз-Св, циклоалкілом, арилом або гетероарилом;Ku is C4-Cv, alkyl, Co-Cv alkenyl, Co-Cv, alkynyl, C3-Cv, cycloalkyl, aryl, or heteroaryl;
Е» є Н, С4-Сз алкілом, Со-Св5 алкенілом або Со-Св алкінілом;E" is H, C4-C3 alkyl, Co-C5 alkenyl or Co-C6 alkynyl;
Ез є Н, Ку, ОКУ, ОС (0) Кі, ОС(О)ОК. або ОС(О)МА. КК;Ez is H, Ku, OKU, OS (0) Ki, OS(O)OK. or OS(O)MA. CC;
Ку; та Кб є незалежно Н, С.4-Сб алкілом, або Со-Се алкенілом, за умови, що сума вуглеців для Ку та Кв дорівнює шести або менше, та в подальшому, за умови, що Ку та К5 можуть бути об'єднані в С3з-Св кільце;Ku; and Kb are independently H, C-4-Cb alkyl, or C0-Ce alkenyl, provided that the sum of carbons for Ku and Kv is six or less, and further provided that Ku and K5 may be combined in C3z-Sv ring;
Кв та К7 є незалежно Н, С4-Се алкілом, С3-Св циклоалкілом, Со-Св алкенілом або Со-Св алкінілом за умови, що принаймні один із Ке та Ку є Н; за умови, що, коли й с 29 ОМ о х МА / соKv and K7 are independently H, C4-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C0-C8 alkenyl, or C0-C8 alkynyl, provided that at least one of Ke and Ku is H; provided that, when y s 29 OM o x MA / so
Зо ху со хх Е с ів)Zo hu so xx E s iv)
Є і - кі у н о сн, « ри чн, п с Нє" о а сис . і І г» У й н . 2 Чан щі о и ні нн а 2 ї -І прікдінінія п . 1 1 (95) с 70 деYe i - ki u n o sn, " ry chn, p s Ne" o a sys. and I g" U yn . 2 Chan shchi o i ni nn a 2 i -I prikdininiya p . 1 1 (95) p. 70 where
КЕ" є Н або ОСН,», тоді со Ку не є ізобутирилом, тиглоїлом, ізовалерилом, або 2-метилбутаноїлом; 4) М представляєКЕ" is H or ОСН", then КО is not isobutyryl, tigloyl, isovaleryl, or 2-methylbutanoyl; 4) M represents
Н, БКеВи)Ме», З(РИА)Ме», ЗІБ, Зімез, СІК КЗО»Ко де Ка є Н, С.4-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Со-Св 22 алкінілом, С3-Се циклоалкілом, алкоксиалкілом, галоалкілом, алкоксиалкенілом, галоалкенілом,H, BKeVy)Me», Z(RIA)Me», ZIB, Zimez, SIK KZO»Co where Ka is H, C.4-Cv alkyl, Co-Cv alkenyl, Co-Cv 22 alkynyl, C3-Ce cycloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, alkoxyalkenyl, haloalkenyl,
ГФ) алкоксіалкінілом, галоалкінілом, заміщеним та незаміщеним арилалкаїлом, заміщеним та незаміщеним арилалкенілом, заміщеним та незаміщеним арилалкінілом, заміщеним та незаміщеним арилом, заміщеним та о незаміщеним гетероарилом, Сі-Св алкокси, С3-Св циклоалкокси, С41-Св галоалкокси, Со-Св алкенілокси, Со-Св галоалкенілокси, Со-Св алкінілокси, Со-Св галоалкінілокси, С-4-Св тіоалкокси, заміщеним та незаміщеним 60 арилалкокси, заміщеним та незаміщеним арилалкенілокси, заміщеним та незаміщеним арилалкінілокси, заміщеним та незаміщеним арилокси, заміщеним та незаміщеним гетероарилокси, аміно незаміщеним або заміщеним однією або двома С.--Св алкіл групами, та Ко є С4-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Сз-Св алкінілом,HF) alkoxyalkynyl, haloalkynyl, substituted and unsubstituted arylalkyl, substituted and unsubstituted arylalkenyl, substituted and unsubstituted arylalkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, C-Cv alkoxy, C3-Cv cycloalkyl, C41-Cv haloalkoxy, Co-Cv alkenyloxy, Co-Cv haloalkenyloxy, Co-Cv alkynyloxy, Co-Cv haloalkynyloxy, C-4-Cv thioalkoxy, substituted and unsubstituted 60 aryloxy, substituted and unsubstituted arylalkenyloxy, substituted and unsubstituted arylalkynyloxy, substituted and unsubstituted aryloxy, substituted and unsubstituted heteroaryloxy, amino unsubstituted or substituted by one or two C.--Cv alkyl groups, and Co is C4-Cv alkyl, Co-Cv alkenyl, C3-Cv alkynyl,
С3-Св циклоалкілом, арилом, або гетероарилом.C3-Cv cycloalkyl, aryl, or heteroaryl.
Терміни алкіл, алкеніл, алкініл та подібні, як їх вжито тут, включають як, прямі так і розгалужені групи; бо терміни алкеніл, алкенілен та подібні, включають тут групи, що містять один або більше подвійних зв'язків; а терміни алкінілом, алкінілен та подібні, мають на увазі групи, що містять один або більше потрійних зв'язків.The terms alkyl, alkenyl, alkynyl and the like, as used herein, include both straight and branched groups; for the terms alkenyl, alkenylene, and the like herein include groups containing one or more double bonds; and the terms alkynyl, alkynylene and the like refer to groups containing one or more triple bonds.
Циклоалкіл, як їх вжито тут, стосується групи С3-С44 циклоалкілу, що містить 0-3 гетероатоми та 0-2 ненасичені зв'язки. Бі- або трициклічні кільцеві системи стосуються С 6-С44 аліфатичних кільцевих систем, що містять 0-3Cycloalkyl, as used herein, refers to a C3-C44 cycloalkyl group containing 0-3 heteroatoms and 0-2 unsaturated bonds. Bi- or tricyclic ring systems refer to C 6-C44 aliphatic ring systems containing 0-3
Гетероатоми та 0-2 ненасичені зв'язки. Терміни, що будуть вживатися в подальшому в тексті заявки мають як заміщену так і незаміщену форми. Якщо спеціально не зазначено протилежне, а заміщена форма стосується заміщення однією або більше групами, обраними із галогену, гідрокси, ціано, нітро, ароїлу, арилокси, арилу, арилтіо, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіо, С--Св ацилу, С--Св галоалкілу, Сі-Св алкокси, С41-Св галоалкокси, С4-Св алкілтіо, С--Св галоалкілтіо, карбоарилокси, карбогетероарилокси, Сі-Се карбоалкокси або /о амідо незаміщеного або заміщеного однією або двома С.--Сбе алкіл групами. Всі перелічені терміни та визначення мають на увазі, що виконуються вимоги правил хімічних зв'язків та енергетики деформації.Heteroatoms and 0-2 unsaturated bonds. The terms that will be used later in the text of the application have both replaced and unreplaced forms. Unless otherwise specified, the substituted form refers to substitution with one or more groups selected from halogen, hydroxy, cyano, nitro, aroyl, aryloxy, aryl, arylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, C--Cv acyl, C--Cv haloalkyl, C-C 6 alkoxy, C 41-C 40 haloalkyl, C 4-C 4 alkylthio, C--C 5 haloalkylthio, carboaryloxy, carboheteroaryloxy, C-C 6 carboalkoxy or /o amido unsubstituted or substituted by one or two C--Cb alkyl groups. All the listed terms and definitions imply that the requirements of the rules of chemical bonds and deformation energy are met.
Термін арил, як він вживається тут, стосується заміщеного фенілу або нафтилової групи. Термін гетероарил стосується будь-якого з 5 або 6 членного кільця, що містить один, або більше гетероатоми; ці гетероароматичні кільця можуть також бути поєднанні із іншими ароматичними системами. Терміни, що будуть вживатися в /5 подальшому в тексті заявки мають як заміщену так і незаміщену форми. А заміщена форма стосується заміщення однією або більше групами, обраними з нітро, С.4-Сев алкілу, С4--Св галоалкілу, Сз--Св циклоалкілу,The term aryl as used herein refers to a substituted phenyl or naphthyl group. The term heteroaryl refers to any 5 or 6 membered ring containing one or more heteroatoms; these heteroaromatic rings can also be combined with other aromatic systems. The terms that will be used in /5 further in the text of the application have both replaced and unreplaced forms. And the substituted form refers to substitution by one or more groups selected from nitro, C.4-Cv alkyl, C4--Cv haloalkyl, C3--Cv cycloalkyl,
Со-Св алкенілу, Со-Св алкінілу, арилу, гетероарилу, галогену, гідрокси, Сі-Сб алкокси, Сі-Сб галоалкокси, С1-Св алкілтіо, С4-Св алкісульфонілу, С1-Св алкісульфінілу, С--Св ОС(О)алкіл, ОС(О) арилу, С3-Св ОС(О) циклоалкілу,Co-Cv alkenyl, Co-Cv alkynyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, C-Cb alkoxy, C-Cb haloalkoxy, C1-Cv alkylthio, C4-Cv alkylsulfonyl, C1-Cv alkylsulfinyl, C--Cv OS(O )alkyl, OS(O) of aryl, C3-Cv OS(O) of cycloalkyl,
С1-Св МНО(о) алкілу, Сз-Св МНО(О)циклоалкілу, МНС(О)арилу, МНО(О)гетероарилу, С3-Св циклоалкілтіо, С3-Св циклоалкілсульфонілу, С3-Св циклоалкілсульфінілу, арилокси, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероарилсульфінілу, гетероарилсульфонілу, арилтіо, арилсульфінілу, арилсульфонілу, С(О)КУ, С(ІМОКОК, деC1-Cv MHO(o) alkyl, C3-Cv MHO(O)cycloalkyl, MHC(O)aryl, MHO(O)heteroaryl, C3-Cv cycloalkylthio, C3-Cv cycloalkylsulfonyl, C3-Cv cycloalkylsulfinyl, aryloxy, heteroaryloxy, heteroarylthio , heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, C(O)KU, C(IMOKOK, where
Ку та Ку, є незалежно Н, Сз-Св алкілом, Со-Св алкенілом, Сз-Се циклоалкілом, арилом або гетероарилом, де будь-який алкіл або циклоалкіл, що містять заступник можуть бути заміщеними одним, або більше галогенами, та за умови, що виконуються вимоги правил хімічних зв'язків та енергетики деформації. счKu and Ku are independently H, C3-Cv alkyl, C3-Cv alkenyl, C3-Ce cycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein any alkyl or cycloalkyl containing substituent may be substituted with one or more halogens, and provided , that the requirements of the rules of chemical bonds and deformation energy are met. high school
Термін галоген та гало, як вони вживаються тут, включають хлорин, бромін, флуорин та йод. Термін галоалкіл та подібні стосуються груп заміщених одним, або більше атомами галогену. і)The terms halogen and halo as used herein include chlorine, bromine, fluorine and iodine. The term haloalkyl and the like refer to groups substituted by one or more halogen atoms. and)
Термін Ме, як він вживається тут, стосується метил групи. Термін ЕЄ стосується етил групи. Термін Рг стосується групи пропілу. Термін Ви стосується групи бутилу. Термін РА стосується феніл групи. Термін ЕЮАс стосується етил ацетату. со зо Термін алкокси, як він вживається тут, стосується прямого або розгалуженого ланцюга алкокси групи. Термін галоалкокси стосується алкокси групи, заміщеної одним, або більше атомами галогену. і,The term Me as used herein refers to a methyl group. The term EE refers to the ethyl group. The term Pg refers to the propyl group. The term V refers to the butyl group. The term RA refers to the phenyl group. The term EUAs refers to ethyl acetate. as used herein, refers to a straight or branched chain alkoxy group. The term haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms. and,
Термін гетероатом, як він вживається тут, стосується О, 5 та М. сThe term heteroatom, as used here, refers to O, 5 and M. p
Переважні 5- або 6- членні гетероциклічні ароматичні кільця за формулоюPreferred 5- or 6-membered heterocyclic aromatic rings according to the formula
ІС) / і -IS) / and -
У ) х-- « -2 х - - включають відповідні ізомери піридину, піридазину, піримідину, піразину, піролу, піразолу, імідазолу, и?» фурану, тіофену, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, та тідіазолу. Найбільш переважними гетероциклічними ароматичними кільцями є піридин, піримідин, піразин, піридазин, тіазол, ізотіазол, тідіазол, та оксазол. Особливо переважні склади за Формулою |! базуються на 2-амідо-3-гідроксипіридині, -І 2-амідо-3-гідрокси-4-метоксипіридині, 2-амідо-3-гідроксипіразині, та 4-амідо-5-гідроксипірамідині.) x-- "-2 x - - include the corresponding isomers of pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrrole, pyrazole, imidazole, and?" furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, and thidiazole. The most preferred heterocyclic aromatic rings are pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, isothiazole, thidiazole, and oxazole. Compositions according to Formula |! are based on 2-amido-3-hydroxypyridine, -I 2-amido-3-hydroxy-4-methoxypyridine, 2-amido-3-hydroxypyrazine, and 4-amido-5-hydroxypyrimidine.
Автори визнають, що приготування певних комбінації груп заступників сполук, що підпадають під надані тут о визначення, може бути неможливим, із просторових або хімічних причин. Такі сполуки не включено в сферу дії оо даного винаходу.The authors recognize that the preparation of certain combinations of substituent groups of compounds falling within the definitions provided herein may not be possible, for reasons of space or chemistry. Such compounds are not included in the scope of this invention.
Різноманітні гідрати, солі та комплекси сполук за формулою 1 можуть бути приготовані із застосуванням о звичайних методик. Наприклад, солі можуть утворюватись шляхом заміни атому гідроксилу водню (МАН) с катіоном, наприклад МНаж, «М(Ви), Ки, Мак, Са? гії, Маг, Бе? Си, і т.ін. Ці похідні є також корисними в зв'язку із даним винаходом.Various hydrates, salts and complexes of compounds according to formula 1 can be prepared using conventional methods. For example, salts can be formed by replacing the hydroxyl atom of hydrogen (MAN) with a cation, for example, MNazh, «M(Vy), Ky, Mak, Sa? Hey, Mage, Beh? Si, etc. These derivatives are also useful in connection with the present invention.
В тексті даної патентної заявки всі температури представлено в градусах за Цельсієм (2С), а всі проценти є процентами від ваги, якщо не зазначено протилежне. Термін проміле означає "часток на мільйон" (рагів рег тШоп). Термін рзі означає "фунтів на квадратний дюйм" (рошпаз рег здцаге іпсп). Термін т.р. означає "точкаIn the text of this patent application, all temperatures are presented in degrees Celsius (2C), and all percentages are percentages by weight, unless otherwise indicated. The term ppm means "part per million" (reg tShop). The term rzi means "pounds per square inch" (roshpaz reg zdtsage ipsp). Term t.r. means "dot
ІФ) плавлення" (Точка плавлення). Термін Б.р. означає "точка кипіння" (Броїїпо роіпО. іме) Приготування сполукIF) melting" (Melting point). The term BR means "boiling point" (Broiipo roipO. ime) Preparation of compounds
Сполуки за даним винаходом готуються із застосуванням методик, добре відомих фахівцям в даній сфері. 60 Необхідним похідним матеріалом є речовини, що є доступними комерційно, або є легко синтезованими із застосуванням стандартних методик.The compounds of this invention are prepared using methods well known to specialists in this field. 60 The necessary starting materials are substances that are commercially available or easily synthesized using standard techniques.
ПРИГОТУВАННЯ ПІРИДИН-2-КАРБОКСАМІДІВ.PREPARATION OF PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES.
Необхідний ГАА (2) готується шляхом здійснення реакції відповідної орто-гідроксигетероароматичної карбоксильної кислоти (1) із оаміном в присутності зв'язуючої речовини (фосген або 1-І3-25 65 диметиламінопропіл|-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (ЕЮОСІ)) та 1-гідроксибензотриазол (НОВ) або 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАЇ) та опоглинач кислоти, наприклад, М-метилметилморфолін (МММ),The required GAA (2) is prepared by reacting the corresponding ortho-hydroxyheteroaromatic carboxylic acid (1) with an amine in the presence of a binder (phosgene or 1-I3-25 65 dimethylaminopropyl|-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EHSOCI)) and 1-hydroxybenzotriazole (NOV) or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (NOAI) and an acid scavenger, for example, M-methylmethylmorpholine (MMM),
триетиламін, 4--диметиламіно) піридин (ОМАР), або діізопропілетиламін) (Схема 1). В деяких випадках кислотні хлориди із захищеними гідрокси групами, які (3), можуть реагувати із відповідними амінами для утворення перехідних амідів (4). Видалення захисної групи шляхом гідрування в присутності паладієвого (Ра) каталізатора утворює необхідний продукт (2Х). Перекриття гідроксильної групи гетероциклу в сполуці 2 ацильною, сульфонільною, або силільною групою (М) може бути виконано шляхом здійснення реакції відповідної сполуки 2 із хлоридом карбоксильної кислоти, сульфоніл хлоридом, або силілхлоридом (МС) в придатному розчиннику, як, наприклад, піридині, із застосуванням каталізатора ацилювання, такого, як ОМАР забезпечення відповідних похідних О-ацилу, О-сульфонілу, або О-силілу (27).triethylamine, 4-dimethylamino)pyridine (OMAR), or diisopropylethylamine) (Scheme 1). In some cases, acid chlorides with protected hydroxy groups (3) can react with the corresponding amines to form transient amides (4). Removal of the protective group by hydrogenation in the presence of a palladium (Ra) catalyst produces the desired product (2X). The capping of the hydroxyl group of the heterocycle in compound 2 with an acyl, sulfonyl, or silyl group (M) can be accomplished by reacting the corresponding compound 2 with a carboxylic acid chloride, sulfonyl chloride, or silyl chloride (MC) in a suitable solvent, such as, for example, pyridine, with using an acylation catalyst such as OMAR provides the corresponding O-acyl, O-sulfonyl, or O-silyl derivatives (27).
ОН ох Я НHE oh I N
ОРЕ АМН, МТА ху сон СИ СЯ тТНЕ ЕБМ / Х ота БОС, НОВО гм ще Ж АМН, ятиORE AMN, MTA hu son SY SYA tTNE EBM / H hota BOS, NEW hm still Z AMN, yati
ММ 2 1 | ІMM 2 1 | AND
МСMS
Ваве !Wow!
ОМOHM
- н с ' -- й о ху х 0: 27 со 7 2у со со- n s ' -- y o hu x 0: 27 so 7 2u so so
ІС)IS)
Ме ме ОМе щаMe me OMe shcha
БМ Нора РОСІН, онBM Nora ROSIN, Ph.D
А ОСІ 4 я 4 ТЯ т Анн, | | МНА с МНА СУ і з а : М чA OSI 4 i 4 TYA t Ann, | | MNA with MNA SU i z a : M h
Вб мМ у о о - с з» Кк. 4 2Вб мМ у о о - с з» Kk. 4 2
Схема -І 7 сл .Scheme - I 7 sl.
ПРИГОТУВАННЯ ОРТО-ГІДРОКСИГЕТЕРОАРОМАТИЧНИХ КАРБОКСИЛЬНИХ КИСЛОТ 1. о Приготування карбоксильних кислот 1 (Х1-М, Х»-Хз3-СН, Х/- незалежно С-Ме, С-ЗМе, С-СІ) показано на г) 20 Схемі 2. Реакція З-гідрокси-2-бромпіридину (5) із 2-(триметилсиліл) етоксиметил хлоридом (ЗЕМ-СІ) із застосуванням калій трет-бутоксиду як основи в суміші 1:11 диметилформамід (ОМЕ) - тетрагідрофуран (ТНЕ) со привела до утворення необхідного ефіру 6. Відрив ефіру б за допомогою літій дііззопропіламіду (І0А), із наступною конденсацією за допомогою відповідного електрофілу (йодометан, диметилдисульфід, або гексахлоретан) призвів до утворення 4-заміщеного піридину 7. 52 Бромін/літієвий обмін між піридином 7 та п-бутиллітієм (п-Ви!ї) із наступним карбоксилюваннямPREPARATION OF ORTHO-HYDROXYHETEROAROMATIC CARBOXYLIC ACIDS 1. o Preparation of carboxylic acids 1 (X1-M, X»-Xz3-CH, X/- independently of C-Me, C-ZMe, C-CI) is shown in d) 20 Scheme 2. Reaction of 3-hydroxy-2-bromopyridine (5) with 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (ZEM-CI) using potassium tert-butoxide as a base in a 1:11 mixture of dimethylformamide (OME) - tetrahydrofuran (THE) led to the formation of the necessary of ether 6. Removal of ether b with lithium diisopropylamide (I0A), followed by condensation with an appropriate electrophile (iodomethane, dimethyl disulfide, or hexachloroethane) led to the formation of 4-substituted pyridine 7. 52 Bromine/lithium exchange between pyridine 7 and p-butyllithium (p-Vi!y) followed by carboxylation
Ф! вуглекислотою (СО,) та кислотний гідроліз призвели до утворення необхідної 4-заміщеної-3-гідроксипіколінової кислоти 1Х. іме) 60 б5 де ОН де. Ду ОСТЮОСН, СН, ВІМе,F! carbon dioxide (CO,) and acid hydrolysis led to the formation of the necessary 4-substituted-3-hydroxypicolinic acid 1X. ime) 60 b5 de ОН de. Du OSTUOSN, SN, VIMe,
ЙО - ссноснусн,імМе, ВОКYO - ssnosnusn,imMe, VOK
ЗВ ОМРЛНЕ б ' М Вк. 5 6ZV OMRLNE b ' M Vk. 5 6
Х осн,осн,сН,ВіМе, й 6 (А (2) Еввсігорне сХ осн,осн,сН,ВиМе, и 6 (А (2) Evvsigorne s
Ї МОСВе 7 х он сай .І МОСВе 7 х on sai .
М ; (9 л-Виц і со я 2) со, м7 сон (3) Не їх сч (8)M; (9 l-Vits and so i 2) so, m7 son (3) Not their sch (8)
Схема 7 сScheme 7 p
Альтернативно, З-гідроксипіридин (8) може конденсуватись БЗЕМ-С1 для утворення 9 (Схема 3). Відрив 9 із с застосуванням трет-бутипитю (І-Ви! ї) із наступним ущільненням М-флуоробензолсульфонімідом призвело до утворення 4-флуоро похідної 10. Ущільнення сполуки 10 натрій етилату призвело до утворення диефіру 11. соAlternatively, 3-hydroxypyridine (8) can condense with BZEM-C1 to form 9 (Scheme 3). Separation of 9 using tert-butylethyl (I-Vy!) followed by condensation with M-fluorobenzenesulfonimide led to the formation of 4-fluoro derivative 10. The condensation of compound 10 with sodium ethylate led to the formation of diester 11.
Відрив 11 Е-Виїі із наступним карбоксилюванням та кислотним гідролізом призвів до утворення необхідного ою 4-етоксипіридину 1Х (Х-ОЕВ. і - « ші с з -І 1 (95) о 50Separation of 11 E-Viii followed by carboxylation and acid hydrolysis led to the formation of the necessary 4-ethoxypyridine 1X (X-OEV. i - « shi s z -I 1 (95) o 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5 од уон ден Осн оСсН,СН,ВіМе,F) name) 60 b5 od uon den Osn oSsN,SN,ViMe,
С Ж БЕМСІ --- щS Z BEMSI --- sh
М ! Мн 9 8 ! 10 .M! Mn 9 8 ! 10.
ЕIS
0 ваводне дн у ОСН,ОСН,СН,ЗіМе, 9 - ВШ з)20 water day in OSN, OSN, SN, ZiMe, 9 - VSH z)2
Я й 40I am also 40
Оєї дну ОСНІТОСН, СН, ЗІМе, іOyei dnu OSNITOSN, SN, ZIMe, and
М ч сч оMaster of Science
Е ! он ( с 144 я ВШ Осо, | | со (я се м" ссо,Н со їх оIS ! he ( p. 144 I VSH Oso, | | so (I se m" sso,N so ikh o
ІС) | Схема 3 з їч-IS) | Scheme 3 with
Приготування кислотного хлориду З описано на Схемі 4. Таким чином, З-гідроксипіколінову кислоту (12) « перетворили на складний ефір метилу 13 в зрошуваному метанолі із застосуванням трифлориду бору як шщ с каталізатора. Метил 13 після цього бромінували із застосування броміну на водяній основі для утворення й дибромід 14. Ефір бензилу 15 після цього готували шляхом ущільнення сполуки 14 хлоридом бензилу в «» присутності гідриду натрію. Поступовий метано л із сполуки 15 в метанол/калій карбонаті призвів до утворення похідної 4-метоксипіколінової кислоти 16. Перетворення сполуки 16 на кислотний хлорид З виконували із застосуванням оксаліл хлориду із застосування бензолу як розчинника та каталітичної кількості ОМЕ. -І 1 (95) о 50The preparation of acid chloride C is described in Scheme 4. Thus, 3-hydroxypicolinic acid (12) was converted to methyl ester 13 in aqueous methanol using boron trifluoride as a catalyst. Methyl 13 was then brominated using aqueous bromine to give dibromide 14. Benzyl ether 15 was then prepared by compacting compound 14 with benzyl chloride in the presence of sodium hydride. Stepwise methanol from compound 15 in methanol/potassium carbonate led to the formation of the 4-methoxypicolinic acid derivative 16. Conversion of compound 16 to the acid chloride C was carried out using oxalyl chloride using benzene as a solvent and a catalytic amount of OME. - And 1 (95) at 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
Ве - ' 5, ! схVe - ' 5, ! school
М сон МО ССОЮН, ви во ссосн, 12 13 14 ниM son MO SSOYUN, you in ssoson, 12 13 14 ni
Вг Ме дб уОСсНР дну ОСНрА 14 0-3-4 І т--я- щ- | -н-я З ве см сон, во сеон 15 16Vg Me db uOSsNR dnu OSNrA 14 0-3-4 I t--ya- sh- | -n-ya Z ve sm son, in seon 15 16
Схема 4Scheme 4
ПРИГОТУВАННЯ 4-ЕТОКСИ-3-ГІДРОКСИПІКОЛІНОВОЇ КИСЛОТИ (1, Х.-М, Хо-Хз-СН, ХА-СОв) (ДИВ. ЄМPREPARATION OF 4-ETHOXY-3-HYDROXYPICOLINIC ACID (1, H.-M, Ho-Hz-SN, ХА-СОв) (SEE EM
СХЕМИ 1 ТА 3). оSCHEMES 1 AND 3). at
ЕЇ сHer village
А он со с - - м" тео,н с 2 і - а. ПРИГОТУВАННЯ 3-2--ТРИМЕТИЛСИЛІЛ) ЕТОКСИМЕТОКСИ)-ПІРИДИНУ (9).A on so s - - m" teo,n s 2 i - a. PREPARATION OF 3-2--TRIMETHYLSILYL)ETHOXYMETHOXY)-PYRIDINE (9).
При перемішуванні до розчину ОМЕ (100мл) та ТНЕ (100мл), додавали твердий калій трет-бутоксид (17.96г, « 0О.1бмоль). Після розчинення твердої речовини, розчин охолоджували до «59 і одразу додавали розчинWhile stirring, solid potassium tert-butoxide (17.96 g, 0.1 bmol) was added to the solution of OME (100 ml) and TNE (100 ml). After dissolving the solid, the solution was cooled to 59 °C and the solution was immediately added
З-гідроксипіридину (14.25г, 0.15моль). Після перемішування протягом 10 хвилин, суміш охолоджували до -10 С З с та по краплях додавали ЗЕМ-СІ, 25г, 0.15моль при такій швидкості, що внутрішня температура залишалась наof 3-hydroxypyridine (14.25 g, 0.15 mol). After stirring for 10 minutes, the mixture was cooled to -10 C with s and ZEM-SI, 25 g, 0.15 mol was added dropwise at such a rate that the internal temperature remained at
Із» рівні «-590. Після закінчення змішування, суміш перемішували при 02С протягом 1 години, а потім - ще 2 години при кімнатній температурі. Суміш виливали у воду (б0Омл), і потім екстрагували ефіром (Зх15Омл). Екстракти ефіру об'єднували, і послідовно промивали 2М Маон (100мл), водою (5Омл), та насичували розчином Масі - 15 (100мл), висушували (Мо5О)) та концентрували до утворення а коричневої рідини. Шляхом дистиляції отримали необхідний ефір 9 у вигляді безкольорової рідини (20.8г), т.к. 95-999С (Ф 0.0Змм На. 1 б. ПРИГОТУВАННЯ 4-ФЛУОРО-3- (2--ТРИМЕТИЛСИЛІЛ) ЕТОКСИМЕТОКСИ) ПІРИДИНУ (10). сю При перемішуванні до розчину 9 (12.39г, 0.055моль) в ефірі (200мл) охолодженому до «-709С в атмосфері 5о аргону повільно додавали І-Ви!і (4мл, 1.5М розчин пентану). Під час змішування, температуру реакції о підтримували на рівні «-682С. Після закінчення змішування суміш перемішували додатково 60 хвилин с яри «-709С, а потім пропускали через канюлю при перемішуванні до розчину М-флуоробензолсульфоніміду (18.92г) в сухому ТНЕ (200мл), який також охолоджували до рівня «-702С в атмосфері аргону. Після закінчення змішування, охолоджувальну баню видаляли а реакційну температуру доводили до рівня кімнатної. ДодавалиFrom" is equal to "-590. After the end of mixing, the mixture was stirred at 02C for 1 hour, and then for another 2 hours at room temperature. The mixture was poured into water (b00ml) and then extracted with ether (3x150ml). The ether extracts were combined and successively washed with 2M Mahon (100ml), water (50ml), and saturated with Masi-15 solution (100ml), dried (Mo5O)) and concentrated to a brown liquid. The necessary ether 9 was obtained by distillation in the form of a colorless liquid (20.8 g), because 95-999C (F 0.0Zmm Na. 1 b. PREPARATION OF 4-FLUORO-3-(2--TRIMETHYLSILYL) ETHOXYMETHOXY) PYRIDINE (10). While stirring, I-Vi!i (4 ml, 1.5 M pentane solution) was slowly added to a solution of 9 (12.39 g, 0.055 mol) in ether (200 ml) cooled to -709C in an atmosphere of 50 argon. During mixing, the reaction temperature was maintained at -682C. After the end of mixing, the mixture was stirred for an additional 60 minutes at -709С, and then passed through a cannula with stirring to a solution of M-fluorobenzenesulfonimide (18.92g) in dry TNE (200ml), which was also cooled to -702С in an argon atmosphere. After mixing, the cooling bath was removed and the reaction temperature was brought to room temperature. They added
Воду (100Омл) а органічну фазу відділяли, висушували (МазО)) та концентрували для утворення коричневої олії.Water (100 mL) and the organic phase were separated, dried (MazO)) and concentrated to form a brown oil.
При хроматографії (силікагель, гексан-ацетон, 9:11) було утворено необхідний продукт 10 у вигляді оранжевої о олії (7.5г), яка містила приблизно 1595 початкового матеріалу. Цю неочищену суміш використовували ко безпосередньо в наступній реакції. в. ПРИГОТУВАННЯ 4-ЕТОКСИ-3-2--ТРИМЕТИЛСИЛІЛЕТОКСИМЕТОКСИ)ПІРИДИНУ (11). во При перемішуванні до розчину натрій етилату (0.9г, 1Зммоль) в етанолі (1Омл) додали 10 (1.07г, 4.4ммоль).Chromatography (silica gel, hexane-acetone, 9:11) afforded the desired product 10 as an orange oil (7.5 g) containing approximately 1595 starting material. This crude mixture was used directly in the next reaction. in. PREPARATION OF 4-ETHOXY-3-2--TRIMETHYLSILYLETHOXYMETHOXY)PYRIDINE (11). 10 (1.07g, 4.4mmol) was added to a solution of sodium ethylate (0.9g, 13mmol) in ethanol (10ml) while stirring.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, а потім виливали у воду (100мл).The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours, and then poured into water (100 ml).
Отриману суміш екстрагували ефіром (Зх5Омл). Екстракти ефіру об'єднували, висушували (М95045) та концентрували. Отриману амброву олію хроматографували (силікагель, гексан-ацетон, 4:11) для утворення сполуки 11 у вигляді жовтої олії(О.бг). 65 г. 4-ЕТОКСИ-3-ПДРОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (1, Х,-М, Х»2-Хз-СН, Х.-СОЕЮ.The resulting mixture was extracted with ether (3x50ml). The ether extracts were combined, dried (M95045) and concentrated. The obtained amber oil was chromatographed (silica gel, hexane-acetone, 4:11) to give compound 11 as a yellow oil (O.bg). 65 g. 4-ETHOXY-3-PDROXYPYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID (1, X,-M, X»2-Xz-CH, X.-SOEU.
При перемішуванні розчин 11 (2.9г) в ТНЕ (5Омл) в атмосфері аргону охолоджували до «-702С. До нього повільно додавали Е-Виї і (вмл, 1.5М розчин пентану), температуру реакції підтримували на рівні «-6690. Після закінчення змішування, суміш перемішували при температурі «-702С протягом 45 хвилин, а потім виливали на суспензію подрібненої твердої вуглекислоти в ефірі. Отриману суміш перемішували до досягнення кімнатної температури, після чого розчинники випаровували. Додавали ТНЕ (25мл) та 4М НС 1 (15мл) до залишків і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Наприкінці цього періоду, нерозчинний матеріал відфільтровували, промивали невеликою кількістю ТНЕ та висушували повітрям до утворення сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді білої твердої речовини (1.05Г).With stirring, a solution of 11 (2.9 g) in TNE (5 Oml) in an argon atmosphere was cooled to -702С. To it was slowly added E-Vii and (vml, 1.5 M solution of pentane), the reaction temperature was maintained at the level of -6690. After the end of mixing, the mixture was stirred at a temperature of -702C for 45 minutes, and then poured onto a suspension of crushed solid carbon dioxide in ether. The resulting mixture was stirred until reaching room temperature, after which the solvents were evaporated. TNE (25ml) and 4M HC 1 (15ml) were added to the residue and the resulting mixture was stirred at room temperature for two hours. At the end of this period, the insoluble material was filtered off, washed with a small amount of TNE and air dried to give the title compound as a white solid (1.05G).
ПРИГОТУВАННЯ 6-БРОМО-3-БЕНЗИЛОКСИ-4-МЕТОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСИЛЬНОЇ КИСЛОТИ (16) ТА ЇЇ 70 КИСЛОТНОГО ХЛОРИДУ (3) (ДИВ. СХЕМУ 4). єв. че ся с с м" со, с: " 16 3 9 а. ПРИГОТУВАННЯ МЕТИЛ 4,6-ДИБРОМО-3-ГІДРОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСИЛАТУ (14).PREPARATION OF 6-BROMO-3-BENZYLOXY-4-METHOXYPYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID (16) AND ITS 70 ACID CHLORIDE (3) (SEE SCHEME 4). Ev. che sia s s m" so, s: " 16 3 9 a. PREPARATION OF METHYL 4,6-DIBROMO-3-HYDROXYPYRIDINE-2-CARBOXYLATE (14).
До 2л колби із, З горловинами, розтрубом для скапування та механічною мішалкою, наливали воду (800мл) с та метил З3-гідроксипіридин-2-карбоксилат (15.3г). До цього розчину при перемішуванні повільно додавали бромін о (32г). Під час перебігу реакції, від розчину відділялли тверду речовину, а реакційну залишали суміш загусати.Water (800 ml) and methyl 3-hydroxypyridine-2-carboxylate (15.3 g) were added to a 2-liter flask with necks, a funnel for scaping, and a mechanical stirrer. Bromine (32 g) was slowly added to this solution while stirring. During the course of the reaction, a solid substance was separated from the solution, and the reaction mixture was left to thicken.
Після закінчення змішування, суміш енергійно перемішували до зникнення забарвлення броміну. "Н-"Н-ЯМР (СОСІз) невеликого зразка неочищеного продукту показав, що співвідношення моно і дибромінованого продукту складає 3:1. Натрій карбонат (31.8г) повільно додавали до реакційної суміші і по краплях додавали додатковий со бромін (12г). Після зникнення забарвлення броміну, реакційну суміш доводили приблизно до рівня рН5 со концентрованим НСЇ, і екстрагували отриману суміш СНьЬСіІ» (Зх15Омл). Органічні екстракти об'єднували, висушували (МазО)) та концентрували для утворення твердої речовини оранжевого кольору(14г). Цю речовину о можна рекристалізувати із метилциклогексану (після опрацювання деревинним вугіллям) для утворення ою речовини 14 у вигляді білої твердої речовини, т.п. 181-18320. б. ПРИГОТУВАННЯ МЕТИЛ 4,6-ДИБРОМО-3-БЕНЗИЛОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСИЛАТУ (15). -After mixing, the mixture was vigorously stirred until the bromine color disappeared. "H-"H-NMR (SOCI3) of a small sample of the crude product showed that the ratio of mono to dibrominated product was 3:1. Sodium carbonate (31.8g) was slowly added to the reaction mixture and additional sobromine (12g) was added dropwise. After the disappearance of the bromine color, the reaction mixture was adjusted to approximately pH5 with concentrated HCl, and the resulting mixture was extracted with CHClCl (3x150ml). The organic extracts were combined, dried (MazO)) and concentrated to form an orange solid (14g). This substance o can be recrystallized from methylcyclohexane (after treatment with charcoal) to give substance 14 as a white solid, e.g. 181-18320. b. PREPARATION OF METHYL 4,6-DIBROMO-3-BENZYLOXYPYRIDINE-2-CARBOXYLATE (15). -
При перемішуванні до розчину натрій гідриду (0.бг) в ОМЕ (50Омл) повільно додавали розчин 14 (7.1г). Після закінчення змішування, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а після цього додавали бензил хлорид (3.05г). Суміш після цього нагрівали до 902С протягом шести годин, охолоджували, « дю виливали у воду (500мл) та екстрагували ефіром (2х200мл). Екстракти ефіру об'єднували, промивали 2М Маон - (5Омл), висушували (Ма5О)) і випаровували розчинник для утворення сполуки 15 у вигляді світло жовтої с твердої речовини (8.3г). Рекристалізація із невеликого об'єму метанолу дала аналітичний зразок, т.п. 75-7696. з в. 6-БРОМО-3-БЕНЗВИЛОКСИ-4-МЕТОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (16).With stirring, solution 14 (7.1 g) was slowly added to a solution of sodium hydride (0.bg) in OME (50 Oml). After mixing, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then benzyl chloride (3.05 g) was added. The mixture was then heated to 902C for six hours, cooled, poured into water (500ml) and extracted with ether (2x200ml). The ether extracts were combined, washed with 2M NaOH (50ml), dried (Ma5O)) and the solvent was evaporated to give compound 15 as a light yellow solid (8.3g). Recrystallization from a small volume of methanol gave an analytical sample, m.p. 75-7696. from 6-BROMO-3-BENZYLOXY-4-METHOXYPYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID (16).
При енергійному перемішуванні сполуки 15 (25.5г), калій карбонат (75г) та метанол (З0Омл) нагрівали на рефлюксі протягом 30 годин. Суміш охолоджували, виливали у воду (80Омл), а рівень рН доводили до 2 шляхом -1 додавання концентрованого НСІ. Отриману суміш екстрагували СН 25СІ» (Зх15Омл). Органічні екстракти об'єднували, висушували (Мо5О)) а розчинник випаровували для утворення майже безбарвної олії (20.5г), яка о повільно твердішала при відстоюванні. її рекристалізували із метанолу (125млувода (40мл) для утворення 2) необхідної кислоти 16 (11.6бг), т.п. 134-13590. г. ПРИГОТУВАННЯ 6-БРОМО-3-БЕНЗИЛОКСИ-4-МЕТОКСИПІРИДИН-2-КАРБОНІЛ ХЛОРИДУ (3). о При перемішуванні до розчину 16 (2.54г, 7.5ммоль) в бензолі (ЗОмл) що містить ОМЕ (З краплі) однією дозою со додавали оксаліл хлорид (1.90г, 15ммоль). Після закінчення виділення газу (приблизно 45 хвилин), новий однорідний розчин перемішували додатково протягом 15 хвилин, після чого випаровували розчинник. Додавали 1,2-дихлоретаном (ЗОмл), та знову випаровували розчинник для утворення певної кількості речовини З у вигляді майже безбарвної олії. Цю. речовину розчиняли в СН 2Сі» (1Омл) або ТНЕ (1Омл) та використовували безпосередньо в наступних реакції поєднання. іФ) 6-БРОМО-3-ГІДРОКСИПІКОЛІНОВА КИСЛОТА (17). іме) 60 б5With vigorous stirring, compound 15 (25.5g), potassium carbonate (75g) and methanol (300ml) were heated at reflux for 30 hours. The mixture was cooled, poured into water (80 Oml), and the pH level was adjusted to 2 by -1 addition of concentrated NCI. The resulting mixture was extracted with CH 25СИ (Хх15Омл). The organic extracts were combined, dried (Mo5O)) and the solvent was evaporated to give an almost colorless oil (20.5g), which slowly solidified on standing. it was recrystallized from methanol (125 ml of water (40 ml) to form 2) of the required acid 16 (11.6 bg), m.p. 134-13590. g. PREPARATION OF 6-BROMO-3-BENZYLOXY-4-METHOXYPYRIDINE-2-CARBONYL CHLORIDE (3). Oxalyl chloride (1.90g, 15mmol) was added dropwise to a solution of 16 (2.54g, 7.5mmol) in benzene (30ml) containing OME (Z drops) while stirring. After the end of gas evolution (approximately 45 minutes), the new homogeneous solution was stirred for an additional 15 minutes, after which the solvent was evaporated. 1,2-dichloroethane (3 mL) was added, and the solvent was evaporated again to form a certain amount of substance C as an almost colorless oil. This. the substance was dissolved in CH 2Si" (1Oml) or TNE (1Oml) and used directly in the following combination reactions. iF) 6-BROMO-3-HYDROXYPICOLINIC ACID (17). name) 60 b5
; зн со,н то 17; zn so,n to 17
До механічно перемішуваного розчину метил З-гідроксипіколінату (30.бг) у воді (80Омл) повільно додавали бромін (32г) протягом 30 хвилин. Після закінчення додавання, перемішування продовжували додатково ще протягом 1 години. Ефір (ЗООмл) додавали продовжуючи перемішування до розчинення твердих речовин. т Органічний шар відділяли а водяну фазу екстрагували ефіром (200мл). Органічні фази об'єднували, висушували (М9503) і випаровували розчинник для утворення 32.8г метил б-бромо-3-гідроксипіколінату у вигляді жовтуватої твердої речовини. Рекристалізація із метанолу/води дала аналітичний зразок, т.п. 115-117960,Bromine (32g) was slowly added to a mechanically stirred solution of methyl Z-hydroxypicolinate (30.bg) in water (80Oml) over 30 minutes. After the addition was complete, stirring was continued for an additional 1 hour. Ether (100 mL) was added with continued stirring until the solids dissolved. t The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with ether (200 ml). The organic phases were combined, dried (M9503) and the solvent was evaporated to give 32.8 g of methyl b-bromo-3-hydroxypicolinate as a yellowish solid. Recrystallization from methanol/water gave an analytical sample, m.p. 115-117960,
При перемішуванні до розчину цього складного ефіру (2.32г) в ТНЕ (15мл) ЗО додавали розчин ГІОН НьО (1г) У воді (/мл). Отриману суміш перемішували 2 години при кімнатній температурі потім виливали до воду (100мл). Рівень рН доводили до приблизно З 1М НСЇ, після цього суміш екстрагували СН 5Сі» (Зх100мл).When stirring, a solution of GION HNO (1g) in water (/ml) was added to a solution of this complex ether (2.32g) in TNE (15ml) ZO. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then poured into water (100 ml). The pH level was adjusted to about 3 1M HCl, after which the mixture was extracted with CH 5Si" (3x100ml).
Органічний екстракт висушували (М9504), фільтрували та концентрували для утворення 2.0г білої твердої речовини, чий ТН-ЯМР та МС співпадає із необхідною кислотою, зазначеною в заголовку 17. 3-БЕНЗИЛОКСИ-6-МЕТОКСИПІКОЛІНОВА КИСЛОТА (18). сч о в) с ий соThe organic extract was dried (M9504), filtered and concentrated to give 2.0 g of a white solid whose TN-NMR and MS matched the required acid listed in title 17. 3-BENZYLOXY-6-METHOXYPICHOLINE ACID (18). sch o c) s y so
Мео7 о бм7 "со,н ю і -Meo7 o bm7 "so,n yu i -
Розчин метил З-бензилоксипіколінатату (4.86г) та З-хлоропероксибензойної кислоти (5.75г, 6095 перкислота) в СНЬСІ» (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 годин. Реакційну суміш екстрагували 596 в с розчином натрій бісульфіту (10Омл), а потім розчином - 0.5М Маон (15Омл). Після висушування (Мо5о /), "з випаровували розчинник для утворення 4.9г метил З-бензилоксипіколінатат-1-оксиду у вигляді білої твердої " речовини. Рекристалізація із метилциклогекасну/толуолу призводить до утворення кристалічної твердої речовини, т.п. 104-10690.A solution of methyl 3-benzyloxypicolinate (4.86 g) and 3-chloroperoxybenzoic acid (5.75 g, 6095 peracid) in SNHSO (100 ml) was stirred at room temperature for 40 hours. The reaction mixture was extracted at 596 V with a solution of sodium bisulfite (10 Oml), and then with a solution of 0.5 M Mahon (15 Oml). After drying (Mo5o/), the solvent was evaporated to form 4.9 g of methyl 3-benzyloxypicolinate-1-oxide in the form of a white solid. Recrystallization from methylcyclohexene/toluene leads to the formation of a crystalline solid, m.p. 104-10690.
Розчин цієї сполуки (16.1г) в оцтовому ангідрид (8ВОмл) перемішували та нагрівали на масляній бані при - 1252С протягом З годин. Надлишок оцтового ангідриду видаляли на роторному випарнику а залишки збирали в 1 метанолі (200мл). Додавали концентровану, сірчану кислоту (мл), і нагрівали отриману суміш на рефлюксі с протягом 90 хвилин. Розчинник випаровували, і до залишків додавали насичений натрій бікарбонат. Отриману суміш екстрагували СНоСіІ» (Зх1ООмл). Органічні фракції об'єднували, висушували (Ма5О)) і випаровували (95) розчинник для утворення 15.5г метил З-бензилокси-6б-гідроксипіколінат у вигляді жовтої твердої речовини. со Рекристалізація із толуолу призвела до утворення блідо-жовтої твердої речовини, т.п. 91-9296,A solution of this compound (16.1g) in acetic anhydride (80ml) was stirred and heated in an oil bath at -1252C for 3 hours. Excess acetic anhydride was removed on a rotary evaporator, and the residues were collected in 1 methanol (200 ml). Concentrated sulfuric acid (ml) was added, and the resulting mixture was heated at reflux for 90 minutes. The solvent was evaporated, and saturated sodium bicarbonate was added to the residue. The obtained mixture was extracted with СНоСиИ» (3х100 ml). The organic fractions were combined, dried (Ma5O)) and the solvent was evaporated (95) to give 15.5 g of methyl 3-benzyloxy-6b-hydroxypicolinate as a yellow solid. co Recrystallization from toluene led to the formation of a pale yellow solid, m.p. 91-9296,
При перемішуванні до розчину цієї сполуки (10.25г) в толуолі (125мл), нагрітому на масляній бані при 602С, додавали карбонат срібла (16.бг), а потім метил йодид (8.52г). Отриману суміш перемішували та нагрівали вв протягом З годин до 6020. Після охолодження, суміш відфільтровували через Сеїйе? а розчинник випаровували для утворення жовтої олії. Силікагель хроматографія (4:11 гексан/'ацетон) дала майже знебарвлену олію, о дані ТН-ЯМР та МС якої співпадали із метил З-бензилокси-б-метоксипіколінатом. Гідроліз складного ефіру до ко кислоти 18, зазначеної в заголовку, було завершено ГІОН.Н»2О, як описано вище для подібних ефірів. 4-ГІДРОКСИПІРАМІДИН-5-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (19). 60 б5 кій іWith stirring, silver carbonate (16.bg), and then methyl iodide (8.52g) were added to a solution of this compound (10.25g) in toluene (125ml) heated in an oil bath at 602C. The resulting mixture was stirred and heated for 3 hours to 6020. After cooling, the mixture was filtered through Seille? and the solvent was evaporated to form a yellow oil. Silica gel chromatography (4:11 hexane/acetone) gave an almost colorless oil whose TN-NMR and MS data were consistent with methyl 3-benzyloxy-b-methoxypicolinate. Hydrolysis of the ester to the title acid 18 was completed as described above for similar esters. 4-HYDROXYPYRAMIDINE-5-CARBOXYLIC ACID (19). 60 b5 cue i
Ме чорWhat the hell
Є 19There are 19
Етил 4-гідроксипірамідин-5-карбоксилату може бути приготовано, виконуючи процедуру ІМ. Реззоп еї аї, Еиг.Ethyl 4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate can be prepared by following the IM procedure. Rezzop ei ai, Eig.
У. Мед. Спет.-Спіт. Тег; 1974, 9, 585). Розчин цього складного ефіру (500мг, Зммоль) в ТНЕ (1Омл) та меон (мл) опрацьовували ГІОН.Н2О (37Змг, 8.9ммоль) та перемішували протягом ночі. Суміш гасили концентрованим т НС (Імл) та екстрагували ЕЮАс (2х20мл). Об'єднані органічні екстракт висушували (Ма5О)) та концентрували для утворення 26бО0мг сполуки 19, зазначеної в заголовку, у вигляді твердої речовина оранжевого кольору, т.п. 22090 (дею). 4-ГІДРОКСИ-2-МЕТИЛПІРИМІДИН-5-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (20).U. Med. Spet.-Spet. Tag; 1974, 9, 585). A solution of this complex ester (500mg, Zmmol) in TNE (1Oml) and meon (ml) was treated with HION.H2O (37Zmg, 8.9mmol) and stirred overnight. The mixture was quenched with concentrated HCl (1 mL) and extracted with EtOAc (2x20 mL). The combined organic extracts were dried (Ma 5 O)) and concentrated to give 26 bO 0 mg of the title compound 19 as an orange solid, m.p. 22090 (day). 4-HYDROXY-2-METHYLPYRIMIDINE-5-CARBOXYLIC ACID (20).
М ОНM ON
СWITH
М й с со, (о) сM y s so, (o) s
Етил 4-гідрокси-2-метилпіримідин-5-карбоксилат було приготовано із дотриманням процедури |Сеїівззтап еї аіІ., 9. Огд. Спет., 1946, 11, 741). Розчин цього складного ефіру (75Омг, 4.11ммоль) в ТНЕ (1Омл) та Ммеон о (бмл) опрацьовували ГіОН.НЬО (431мг, 10.Зммоль) та перемішували протягом ночі. Суміш гасили со концентрованим НСІ (їІмл) та екстрагували ЕАс (2х20мл). Об'єднаний органічний екстракт висушували (М950,4) та концентрували для утворення 155мг сполуки 20, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої о речовини, т.п. 1802С(дек). ч- 5,6-ДИХЛОРО-3-ГІДРОКСИПІРАЗИН-2-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (21). иеEthyl 4-hydroxy-2-methylpyrimidine-5-carboxylate was prepared following the procedure |Seiivzzztap ei aiI., 9. Ogd. Spet., 1946, 11, 741). A solution of this ester (75Omg, 4.11mmol) in TNE (1Oml) and Mmeon O (bml) was treated with HyOH.NO (431mg, 10.Zmmol) and stirred overnight. The mixture was quenched with concentrated HCl (1 mL) and extracted with EAs (2x20 mL). The combined organic extract was dried (M950.4) and concentrated to give 155 mg of the title compound 20 as a white solid, m.p. 1802C (December). h- 5,6-DICHLORO-3-HYDROXYPYRAZINE-2-CARBOXYLIC ACID (21). yeah
Ї 3 с а ВY 3 s and V
І» а м бо, 21 -І 1 Метил З-аміно-5,6-дихлоропіразин-2-карбоксилат (5.0г, 23ммоль) перемішували в концентрованій сірчаній сю кислоті (140мл) та охолоджували до 02С. Повільно додавали натрій нітрит, підтримуючи температуру біля 02С.Methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate (5.0 g, 23 mmol) was stirred in concentrated sulfuric acid (140 mL) and cooled to 02C. Sodium nitrite was added slowly, maintaining the temperature at about 02C.
Після додаткових 30 хвилин при 02С, суміші залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і та перемішували протягом З годин. Суміш виливали на 500г льоду, що призводило до кипіння і утворення піни. с Через 30 хвилин, суміш тричі екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт висушували (МаозО)), фільтрували та концентрували. Жовту тверду речовину, що залишилась, промивали водою та висушували повітрям, до отримання 5.0г жовтої твердої речовини, т.п. 114-116 «С. спектр 136-ЯМР якої співпадає із метил складним ефіром сполуки, зазначеної в заголовку.After an additional 30 minutes at 02C, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 3 hours. The mixture was poured over 500 g of ice, which led to boiling and foam formation. c After 30 minutes, the mixture was extracted three times with EOAc. The combined organic extract was dried (Mo2O), filtered and concentrated. The remaining yellow solid was washed with water and air-dried to obtain 5.0 g of a yellow solid, m.p. 114-116 "S. the 136-NMR spectrum of which coincides with the methyl ester of the compound indicated in the title.
Цю тверду речовину (5.0г) опрацьовували 1М Маон (20мл) та суміш нагрівали при 902С протягом 1.5 годин. о Після охолодження, суміш окислювали концентрованим НС, а потім тричі екстрагували ЕЮАс. Висушування іме) (М95О)), фільтрування та концентрація призвели до утворення 0.48 г темно-жовтої твердої речовина, спектри 1Ц-ЯМР та МС якої, співпадали із зазначеною в заголовку кислотою 21. бо 6-ХЛОРО-3-ГІДРОКСИ-Б-МЕТОКСИПІРАЗИН-2-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (22). б5This solid (5.0g) was treated with 1M Mahon (20ml) and the mixture was heated at 902C for 1.5 hours. o After cooling, the mixture was oxidized with concentrated HCl, and then extracted three times with EtOAc. Drying ime) (М95О)), filtration and concentration led to the formation of 0.48 g of a dark yellow solid whose 1C-NMR and MS spectra coincided with the title acid 21. bo 6-CHLORO-3-HYDROXY-B-METHOXYPYRAZINE -2-CARBOXYLIC ACID (22). b5
Мебх М ОН 1 2 о " й си тю тео, й 22Mebh M ON 1 2 o " y sy tyu teo, y 22
При перемішуванні розчин метил З3-аміно-5,6-дихлоропіразин-2-карбоксилату (5.0г, 23ммоль) та натрій метилату (3.бг, 67.5ммоль) в абсолютному МеонН (5Омл) нагрівали на рефлюксі протягом 2 годин, потім /5 залишали охолоджуватись та окислювали концентрованим НСІ. Осад збирали шляхом фільтрування, промивали водою та висушували повітрям до утворення 3.бг коричневої твердої речовини. Рекристалізація із гексан-ЕОАс (1:1) призвела до утворення 2.6г блідо жовтої твердої речовини спектри якої співпадали із метилWith stirring, a solution of methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate (5.0g, 23mmol) and sodium methylate (3.bg, 67.5mmol) in absolute MeonH (50ml) was heated at reflux for 2 hours, then /5 allowed to cool and oxidized with concentrated NSI. The precipitate was collected by filtration, washed with water and air-dried to form a 3.bg brown solid. Recrystallization from hexane-EOAc (1:1) led to the formation of 2.6 g of a pale yellow solid whose spectra coincided with methyl
З-аміно-б6-хлоро-5-метоксипіразин-2-карбоксилатом.C-amino-b6-chloro-5-methoxypyrazine-2-carboxylate.
Цю сполуку (1г, 4.бммоль) збирали в концентрованій сірчаній кислоті, охолоджували до 09С, та повільно опрацьовували нітритом натрію (0.5г, 6.Оммоль). Через 30 хвилин при 02С, суміш виливали на З00г льоду/води, що призводило до утворення піни. Перемішування продовжували протягом ЗО хвилин, після чого тверду речовину збирали шляхом фільтрації та промивали водою. Вологу тверду речовину збирали в ЕЮАс, висушували (Ма5О)) фільтрували та концентрували. Це призводило до утворення 0.95г жовтуватої твердої речовини, т.п. 180-1822С, спектри 1Н-ЯМР якої співпадали із метил см в-хлоро-3-гідрокси-5-метоксипіразин-2-карбоксилатом. (5)This compound (1 g, 4 mmol) was collected in concentrated sulfuric acid, cooled to 09C, and slowly treated with sodium nitrite (0.5 g, 6 mmol). After 30 minutes at 02C, the mixture was poured onto 300g of ice/water, resulting in foam formation. Stirring was continued for 30 minutes, after which the solid was collected by filtration and washed with water. The wet solid was taken up in EtOAc, dried (Ma5O), filtered, and concentrated. This led to the formation of 0.95 g of a yellowish solid, tp. 180-1822С, the 1H-NMR spectra of which coincided with methyl c-chloro-3-hydroxy-5-methoxypyrazine-2-carboxylate. (5)
Цю тверду речовину (0.9г, 4.1ммоль) опрацьовували 1М Маон (бОмл), а суміш перемішували протягом 1 години, після чого окислювали концентрованим НСІ. Осад збирали шляхом фільтрації та промивали водою і розчиняли в ЕІЮАс, висушували (Мао5О 4), фільтрували та концентрували. Це призводило до утворення 0.62г блідо жовтої твердої речовини, т.п. 25 170-1732С, спектри якої співпадали із кислотою 22, зазначеною в (ее) заголовку. с 4-ГІДРОКСИІЇЗОТІАЗОЛ-3-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (23).This solid (0.9g, 4.1mmol) was treated with 1M Mahon (bOml), and the mixture was stirred for 1 hour, after which it was oxidized with concentrated HCl. The precipitate was collected by filtration and washed with water and dissolved in EtOAc, dried (Mao 5 O 4 ), filtered and concentrated. This resulted in the formation of 0.62 g of a pale yellow solid, m.p. 25 170-1732С, the spectra of which coincided with acid 22 indicated in (ee) title. c 4-HYDROXYISOTHIAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID (23).
Цю кислоту отримали виконуючи процедуру, що показано на схемі 5. со о но соЕ ви сн.со5Н . 2 Ві. ї-This acid was obtained by performing the procedure shown in scheme 5. 2 You. uh-
Ве Со, зу угод -Щ іт / , 47 1) он З щ НО сон Шо , х ї 2) НС, но -М 5 -І і-й Схема 5 о 50Ve So, zu ogad -Sh it / , 47 1) he Z s sh NO son Sho , x i 2) NS, no -M 5 -I i-y Scheme 5 o 50
Так, при перемішуванні до розчину твердої речовини КОН (8895, 6.98г, 0.11моль) в 7бмл ЕЮН в колбі,So, when stirring to a solution of solid KOH (8895, 6.98 g, 0.11 mol) in 7 bml of EUN in a flask,
ІЧ е) промитій азотом, додавали тіолоцтову кислоту (8.36бг, 0.11моль), промиту 25мл ЕЮН. Суміш перемішували в азоті протягом 5 хвилин в запаяній колбі. До цього розчину додавали О0.1їмоль неочищену бром заміщену речовину (приготовану безпосередньо перед цим |за методикою М. Наїйапака та Т. Ізпітат, У). Мед. Спет., 1973, 16, 7981). Колбу промивали азотом та запаювали. Суміш перемішували на водяній бані протягом З годин, після о чого додавали до ЗОбмл СНьЬСіІ» та 1000мл вода. Водяний прошарок екстрагували чотири рази 200мл СН Сі».IR e) washed with nitrogen, added thiolacetic acid (8.36 mg, 0.11 mol), washed with 25 ml of EUN. The mixture was stirred under nitrogen for 5 minutes in a sealed flask. To this solution was added 0.1 mol of crude bromine-substituted substance (prepared immediately before this by the method of M. Naiyapak and T. Izpitat, U). Honey. Spet., 1973, 16, 7981). The flask was flushed with nitrogen and sealed. The mixture was stirred in a water bath for 3 hours, after which 30 ml of CHClCl and 1000 ml of water were added. The aqueous layer was extracted four times with 200 ml of CHCl.
Об'єднані органічні екстракти промивали 100мл холодної води, насичували соляним розчином та висушували. іме) Неочищену суміш відфільтровували та концентрували. Отриману в результаті олію хроматографували на силікагелі, із застосуванням диетил ефіру, як елюєнта, для утворення 13г світло жовтої олії, яку залишали 60о твердіти під час відстоювання, до утворення смолистої твердої речовини. Спектральні дані співпадали із етил 2-ацетиламіно-4-ацетилтіо-3-оксобутаноатом.The combined organic extracts were washed with 100 ml of cold water, saturated with saline and dried. i.e.) The crude mixture was filtered and concentrated. The resulting oil was chromatographed on silica gel using diethyl ether as eluent to give 13g of a light yellow oil which was allowed to solidify at 60° on settling to a resinous solid. Spectral data coincided with ethyl 2-acetylamino-4-acetylthio-3-oxobutanoate.
При енергійному перемішуванні розчину цієї сполуки (12.95г) в 45й0мл хлороформу, охолодженому на водяній бані до температури 52С, по краплях додавали бромін (15.8г, 2 еквіваленти) в ХОмл хлороформу протягом 45 хвилин. Перемішування продовжували на крижаній бані протягом ще 45 хвилин, а після цього при температурі. б5 навколишнього середовища - ще протягом 30 годин. Після цього суміш промивали 200мл води, після чого - ще 100мл води. Об'єднані продукти промивання повторно екстрагували 1Т0О0мл хлороформу. Об'єднані розчини хлороформу промивали насиченим розчин солі та висушували над МаоазО). Розчин відфільтровували та концентрували до неочищеної олії. Останню хроматографували на силікагелі із застосуванням серійного градієнта від ефіру нафти -СНоОСІ» (3:11) до СНоОСі», для утворення перших 0.79г етил 5-бромо-4-гідроксиізотіазол-З-карбоксилату, а потім -3.40г етил 4-гідроксиізотіазол-З-карбоксилату у вигляді безбарвних кристалів, т.п. 44-72С, що співпадали за МС та ТН-ТН-ЯМР.With vigorous stirring of a solution of this compound (12.95 g) in 45 x 0 ml of chloroform, cooled in a water bath to a temperature of 52C, bromine (15.8 g, 2 equivalents) was added dropwise in 10 ml of chloroform for 45 minutes. Stirring was continued in an ice bath for another 45 minutes, and then at room temperature. b5 of the environment - for another 30 hours. After that, the mixture was washed with 200 ml of water, after which - another 100 ml of water. The combined washing products were re-extracted with 100 ml of chloroform. The combined chloroform solutions were washed with saturated saline and dried over NaClO). The solution was filtered and concentrated to a crude oil. The latter was chromatographed on silica gel using a serial gradient from petroleum ether -СНоОСИ" (3:11) to СНоОСи" to form the first 0.79 g of ethyl 5-bromo-4-hydroxyisothiazole-3-carboxylate, and then -3.40 g of ethyl 4-hydroxyisothiazole -Z-carboxylate in the form of colorless crystals, etc. 44-72C, which coincided by MS and TN-TN-NMR.
До 710мг останнього складного ефіру в ЗОмл ТНЕ додавали З7Омг ГІОН.НОО (2.2 еквіваленти) в 1О0мл води.To 710mg of the last complex ester in 30ml of TNE, 370mg of GION.NOO (2.2 equivalents) in 100ml of water was added.
Суміш перемішували протягом З годин при температурі оточуючого середовища, а після цього охолоджували в холодильнику. Тверду речовину - осад збирали шляхом фільтрації для утворення 71Омг дилітій солі 70 карбоксильної кислоти. Цю сіль збирали в 7мл води, охолоджували на крижаній бані, та доводили до рівня рН, додаванням 2М НОСІЇ. Розчин, отриманий в результаті, тричі екстрагували 5Омл ЕАс. Об'єднані екстракти промивали бмл розсолу, висушували (Ма»5О)), фільтрували, а фільтрат залишали в холодильнику.The mixture was stirred for 3 hours at ambient temperature, and then cooled in a refrigerator. The solid substance - the precipitate was collected by filtration to form 71Omg of the dilithium salt of 70 carboxylic acid. This salt was collected in 7 ml of water, cooled in an ice bath, and adjusted to the pH level by adding 2 M CARRIER. The resulting solution was extracted three times with 5 mL EAs. The combined extracts were washed with bml of brine, dried (Ma»5O)), filtered, and the filtrate was left in the refrigerator.
Охолоджений розчин перефільтрували, а фільтрат концентрували для утворення 23О0мг безбарвної твердої речовини, т.п. 185-899С, спектри ТН-ЯМР та "ЗС-ЯМР якої співпадали із сполукою 23, зазначеною в заголовку.The cooled solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give 2300 mg of a colorless solid, m.p. 185-899C, the TN-NMR and 3C-NMR spectra of which coincided with the compound 23 indicated in the title.
З3-БЕНЗИЛОКСИ-1-МЕТИЛПІРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (24) 5-БЕНЗИЛОКСИ-1-МЕТИЛПІРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА (25). 7 НН. о иРИ М О.Р -ч М ві ще со, сон сч о 24 253-BENZYLOXY-1-METHYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID (24) 5-BENZYLOXY-1-METHYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID (25). 7 NN. o iRY M O.R -h M vi still so, sleep sch o 24 25
Розчин етилу З-гідрокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату та етил 5-гідрокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату со 3о (отриманий за процесом |У. УМапа, еї аї., 7Не|)апуд бСопдхоеуцап Хиерао, 1994, 2, 67|), бензолювали за методом «9A solution of ethyl 3-hydroxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate and ethyl 5-hydroxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate so 3o (obtained by the process |U. UMapa, ei ai., 7He|)apud bSopdhoeutsap Hierao, 1994, 2, 67 |), were benzened according to the method "9
ІЗ. Хататоїйо, еї аі)., Патент Японії УР 62148482, 1987), а суміш відділяли колонковою хроматографією, із застосуванням 31 гексанів: ЕЮАсС як елюентів, для забезпечення етил оFROM. Hatatoyo, ei ai)., Japan Patent UR 62148482, 1987), and the mixture was separated by column chromatography, using 31 hexanes: EtOAc as eluents to provide ethyl o
З-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату та етил 5-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилату, чистих, М) зв для ТН-ЯМР. М3-benzyloxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate and ethyl 5-benzyloxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate, pure, M) for TN-NMR. M
Етил 3З-бензилокси-і-метилпіразол-4-карбоксилат (283мг, 1.08ммоль) в ТНЕ (1Омл), Меон (2мл), та воду (5мл) опрацьовували ГіОН.Н2»О (91мг, 2.17ммоль) та перемішували протягом ночі. Суміш гасили концентрованим НС (Імл) та екстрагували Е(Ас (2х20мл). Об'єднані органічні шари висушували (МаЗО)) та концентрували для утворення білої твердої речовини (227мг), т.п. 169-172 оС, спектри якої співпадали (із «Ethyl 33-benzyloxy-i-methylpyrazole-4-carboxylate (283mg, 1.08mmol) in TNE (10ml), Meon (2ml), and water (5ml) was treated with HYOH.H2»O (91mg, 2.17mmol) and stirred overnight . The mixture was quenched with concentrated HCl (1 mL) and extracted with E(Ac (2x20 mL). The combined organic layers were dried (NaSO4)) and concentrated to give a white solid (227 mg), m.p. 169-172 oС, the spectra of which coincided (with "
З-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксильною кислотою (24). шщ с Етил 5-бензилокси-1-метилпіразол-4-карбоксилат (755мг, 2.9ммоль) подібним чином гідролізували із й застосуванням ГІОН.Н ОО (24Змг, 5.дммоль) в ТНЕ (20мл), Меон (4мл), та води (1Омл), до утворення бО8мг «» 5-бензилокси-1-метил-4-карбоксильної кислоти (25) у вигляді білої твердої речовини, т.п. 117-12296.3-benzyloxy-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid (24). shsh c Ethyl 5-benzyloxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate (755 mg, 2.9 mmol) was hydrolyzed in a similar manner with the use of GION.H OO (24 mg, 5.dmol) in TNE (20 ml), Meon (4 ml), and water (1Oml), until the formation of 8mg "" 5-benzyloxy-1-methyl-4-carboxylic acid (25) in the form of a white solid, m.p. 117-12296.
ПРИГОТУВАННЯ ІНШИХ ГЕТЕРОАРОМАТИЧНИХ КАРБОКСИЛЬНИХ КИСЛОТ. 4-Гідроксинікотинову кислоту готували (за процесом М. МіКеїрасиі еї аї!., Агсй. Рпагт. (УУеіппеіт, Сегтапу) -І 1985, 318, 481-486). 2-Гідрокси-6-метилнікотинова кислота може бути приготованою за наступною методикою |АPREPARATION OF OTHER HETEROAROMATIC CARBOXYLIC ACIDS. 4-Hydroxynicotinic acid was prepared (according to the process of M. MiKeirasii ei ai!., Agsy. Rpagt. (Uueippeit, Segtapu) -I 1985, 318, 481-486). 2-Hydroxy-6-methylnicotinic acid can be prepared according to the following method |A
БОогпому, Спет. Вег. 1940, 73, 153). 4,6-Диметил-2-гідроксинікотинова кислота може бути приготованою |за і-й методикою К. Магіейа та Е. ВеїІспег, У. Ат. Спет. ос, 1951, 73, 2616). 5-Хлоро-2-гідрокси-б6-метилнікотинова о кислота може бути оприготовано |за процесом А. Сае сеї. а)., У. Мед. Спет., 1989, 32, 2178) 2,5-Дигідроксинікотинова кислота може бути приготованою |за методикою Р. Мапіка-МатігеКі та А Кукомузкі,BOogpomu, Spet. Veg 1940, 73, 153). 4,6-Dimethyl-2-hydroxynicotinic acid can be prepared according to the i-th method of K. Magie and E. WeiIspeg, U. At. Spent os, 1951, 73, 2616). 5-Chloro-2-hydroxy-b6-methylnicotinic acid can be prepared according to the process of A. Sae sei. a)., U. Med. Spet., 1989, 32, 2178) 2,5-Dihydroxynicotinic acid can be prepared according to the method of R. Mapika-MatigeKi and A. Kukomuzki,
Мамі Спет. Абрвіг., 1972, 77, 114205). 3-Гідроксиізонікотинову кислоту готували (за методикою .). Ю. Стит та С Н. с Еисизтап, у. Неїегосусі. Спет. 1966, 3, 252-256). 3-Гідроксипіразин-2-карбоксильну кислоту можна приготуватиMami Speth. Abrvig., 1972, 77, 114205). 3-Hydroxyisonicotinic acid was prepared (according to the method.). Y. Stit and S. N. s Eysiztap, u. Self-employed. Spent 1966, 3, 252-256). 3-Hydroxypyrazine-2-carboxylic acid can be prepd
Іза методикою Р. Кгарспо еі аї., у. Нейегосусі. Спет. 1997, 34,27). 5,6-Диметил-3-гідроксипіразин-2-карбоксильна кислота може бути приготована шляхом гідролізу відповідного етилу складного ефіру, синтез якого |описано 5. І. 7амуаІом та А. Г. 7амогіп, Ігм. АКай. Мак ЗБК, 1980, (5), 1067-1070). 4-Гідроксипіридазин-3-карбоксильну кислоту готували |за методом І. Іспітоїо, К. Еції, та С. о Таївиті, Адгіс. Віої. Спет. 1967, 31, 9791. 3,5-Дигідрокси-1,2,4-триазин-б-карбоксильну кислоту готували |за ко методом ЕЕ. Баісо, Е. Рарра5з, та ГГ. Ніїсніпд5, 9. Ат. Спет. Бос, 1956, 78, 1938) 5-Гідрокси-3-метилтіо-1,2,4-триазин-6-карбоксильну кислоту готували |за методом К. Вагіожм та А. УУеїсий, 9. Ат. бо Спет. бос, 1956, 78, 12581. Гідроксиізотіазол-, гідроксиізоаксозол-, та гідроксипіразол-карбоксильні кислоти готували Їза методом ТТ. М. ММУйвоп ей а), Віоогд. Мей. Спет. ей, 1996, 6, 1043)According to the methodology of R. Kharspo ei ai., u. Selfless. Spent 1997, 34,27). 5,6-Dimethyl-3-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid can be prepared by hydrolysis of the corresponding ethyl ester, the synthesis of which is described in 5. I. 7amuaIom and A. G. 7amohip, Igm. Akai. Mak ZBK, 1980, (5), 1067-1070). 4-Hydroxypyridazine-3-carboxylic acid was prepared according to the method of I. Ispitoio, K. Etsia, and S. o Taivyti, Adgis. Vioi Spent 1967, 31, 9791. 3,5-Dihydroxy-1,2,4-triazine-b-carboxylic acid was prepared by the EE method. Baiso, E. Rarra5z, and GG. Niisnipd5, 9. At. Spent Bos, 1956, 78, 1938) 5-Hydroxy-3-methylthio-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid was prepared according to the method of K. Vagiozhm and A. Uueisiy, 9. At. because Speth bos, 1956, 78, 12581. Hydroxyisothiazole-, hydroxyisooxazole-, and hydroxypyrazole-carboxylic acids were prepared by Yiza by the TT method. M. MMUyvop ey a), Vioogd. May Spent Hey, 1996, 6, 1043)
З-Гідрокси-1,2,5-тідіазол-4-карбоксильну кислоту готували |за методом .). М. Козз еї аЇ., У. Ат. Спет. ос, 1964, 86, 28611. 3-Гідроксиізоаксозол-4-карбоксильну кислоту отримали за методикою, (описаною К. Вом/деп еї аі, 9У. Спет. бос. (С), 1968, 1721. З3-Гідрокси-1-фенілпіразол-4-карбоксилат готували |згідно методики. МУ. 65 Тауюг та КК. Т. СооК, Тейапейгоп, 1987, 43, 607). 3З3-Бензилоксихінолін-2-карбоксильну кислоту було приготовано із дотриманням процедури (0. І. Водег та .). Н. Спеп, 9. Огд. Спет. 1995, 60, 7369-73711.3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazole-4-carboxylic acid was prepared according to the method.). M. Kozz eyi aYi., U. At. Spent os, 1964, 86, 28611. 3-Hydroxyisooxazole-4-carboxylic acid was obtained according to the method (described by K. Vom/Department of AI, 9U. Spect. bos. (C), 1968, 1721. З3-Hydroxy-1- phenylpyrazole-4-carboxylate was prepared according to the method of MU. 65 Tauyug and KK. T. SooK, Teiapeygop, 1987, 43, 607). 3Z3-Benzyloxyquinoline-2-carboxylic acid was prepared following the procedure (0. I. Vodeg et al.). N. Spep, 9. Ogd. Spent 1995, 60, 7369-73711.
ЗАГАЛЬНЕ ПРИГОТУВАННЯ ПРОМІЖНИХ АМІНІВ ТА АНІЛІНІВ.GENERAL PREPARATION OF INTERMEDIATE AMINES AND ANILINES.
Синтез циклічних, ациклічних та бензиламінів виконували шляхом скорочення відповідних оксимів або шляхом застосування метал гідридів або реакцій розчинення металів, (як описано К.О. Ниїспіпз та М.К. Ниїспіпз іп Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпезів; В.М. Тгові, Еда.; Регдатоп Ргевзв: Охіога, 1991; Мо! 8, р.65; або 0МУ.The synthesis of cyclic, acyclic and benzylamines was carried out by reduction of the corresponding oximes or by using metal hydrides or metal dissolution reactions (as described by K.O. Niispips and M.K. Niispips ip Sotrgepepzime Ogdapis Zupipeziv; V.M. Tgovi, Ed.; Regdatop Rhevzv: Ohio, 1991; Mo! 8, p. 65; or 0MU.
Нийтап іп Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевзів; В.М. Тгові, Ед.; Регдатоп Ргевзв: Охіога, 1991; Мої! 8, р.124).Nyitap ip Sotrgepepzime Ogdapis Zupipevziv; V.M. Tgovy, Ed.; Regdatop Rgevzv: Ohio, 1991; My! 8, p. 124).
Навпаки, ці аміни можна приготувати безпосередньо із необхідних кетонів та альдегідів шляхом реакціїIn contrast, these amines can be prepared directly from the required ketones and aldehydes by reaction
Ї еисКагі, (як описано К. Сагівоп, Т. І еїоп, Т. І опеіїеді та Е. І еСіоцегес, Асіа Спет, Зсапа. 1993, 47, 1046).Y eisKagi, (as described by K. Sagivop, T. I eiop, T. I opeiiiedi and E. I eSioceges, Asia Spet, Zsapa. 1993, 47, 1046).
Аніліни в цілому, готували, шляхом каталітичного скорочення відповідних нітроароматиків із застосуванням Ра /о на деревинному вугіллі або сульфідованої платині на деревинному вугіллі як каталізаторі. Ці процедури документально оформлені, (наприклад, в К.Ї. А!цдизвіїпе, СаїйаМміс Нуайгодепайоп, Магсе! ЮОескКег, Іпс., МемAnilines in general were prepared by catalytic reduction of the corresponding nitroaromatics with the use of Pa/o on charcoal or sulphided platinum on charcoal as a catalyst. These procedures are documented, (for example, in K.Y. A!tsdyzviipe, SaiyaMmis Nuaygodepayop, Magse! JuOeskKeg, Ips., Mem
МогК, 1965).MogK, 1965).
Аміни 49, які представляють 9-членні дилактонові кільцеві системи, готували згідно процедури, (описаноїAmines 49, which represent 9-membered dilactone ring systems, were prepared according to the procedure (described
М. Зпітапо, М. Катеї, Т. Зпірайа, К. Іподиспі, М. Мой, Т. Ікагі та Н. бепда, Тейгапедгооп, 1998, 54, 12745), або шляхом модифікації цих процедур. Подібні модифікації показано на схемі 6. Так, 26 (із посилання вище) було скорочено літій борогідридом, і отриманий в результаті первинний спирт було перекрито триіїзопропілсіланом (ТІР5) для утворення сполуки 27. Вільна гідроксил група сполуки 27 вступала в реакцію із 1-бромо-2-метил-2-пропеном із наступним каталітичним скороченням подвійного зв'язку для утворення речовини 28. Вибіркове вилучення пара-метоксибензилу (РМВ) блокуючої групи із наступним ущільненнямM. Zpitapo, M. Katei, T. Zpiraya, K. Ipodispi, M. Moi, T. Ikagi and N. Bepda, Teigapedgoop, 1998, 54, 12745), or by modifying these procedures. Similar modifications are shown in Scheme 6. Thus, 26 (from the reference above) was reduced with lithium borohydride, and the resulting primary alcohol was capped with triisopropylsilane (TIR5) to form compound 27. The free hydroxyl group of compound 27 reacted with 1-bromo- 2-methyl-2-propene followed by catalytic reduction of the double bond to form substance 28. Selective removal of the para-methoxybenzyl (PMB) blocking group followed by compaction
ІУ4-ВОС-0-бензил-ь-серину призвело до утворення речовини 29. Вилучення ТІРЗ групи із наступним окисленням гідрокси групи, отриманої в результаті, призвело до утворення речовини 30. Цю речовину (30) в подальшому перетворили в амін 31 за процедурами, описаними в названих вище посиланнях. оIU4-BOC-0-benzyl-l-serine led to the formation of substance 29. Removal of the TIRZ group followed by oxidation of the resulting hydroxy group led to the formation of substance 30. This substance (30) was further converted into amine 31 according to the procedures, described in the above references. at
Н В, с ай, (5) ни /о 9 М, в: ї В, у НнN V, s ay, (5) ni /o 9 M, in: i V, in Nn
І г) коAnd d) ko
Кк, р 49 о ів) у - ові р 5-й вм и и н тмвосузитотів РМ у тот « ! 1 ення й і І ре і 7 о ви о Гоше ? с . » " 25 п в -І я очка ві оби? АKk, r 49 o iv) in - ovi r 5th vmy i n tmvosuzitotiv RM in tot « ! 1 eny and i I re and 7 o you o Goshe? with . » " 25 p in -And I am a point in both? A
Фо нив ш- юю А АД во. с 50 ї тиф -лить т т он пори рт оту х о ій о о чи 39 аFo niv sew A AD vo. s 50 typhoid t t on pory rt otu h o iy o o o chi 39 a
Схема 6Scheme 6
Ф) їмо) Таким же чином, описано синтез амінодилактонів 38 та 48, із дефіцитом екзоциклічної функціональності складного ефіру, на схемах 7 та 8, відповідно. 60 б5F) eat) In the same way, the synthesis of aminodilactones 38 and 48, with a deficiency of the exocyclic ester functionality, is described in Schemes 7 and 8, respectively. 60 b5
Фн о Щі н, ун, а 8. а ї 5 ь и не А - оно й о 1 ша о м Мис тов и Кн нд" Тов о що х п Селхджегуююту зі за є . | (М. мо мрії, о о сн, сн, о н -ру «і вороття в вчу он з него я пен о лото о 12 й з з «бок а з я я во о о сн, (ОСС, ДМАР, СНИ, (В) ССЕ, СО ців, СНАЛИЧ,О; (Ф Сг, Аед, Ру КО СЕ СО у 40) Аютітмої 2, РЕ. Валя; 4) 1.0 м ласю,. бала, СНСМ: (д) РУ аску, СНІОН Га оFn o Shchi n, un, a 8. a yi 5 ı i ne A - it o 1 sha o m Mys tov i Kn nd" Tov o kh p Selkhdzheguyuyutu zi za is. | (M. mo mryi, o o sleep, sleep, o n -ru "and return to study he from him i pen o loto at 12 and from z "bok a z i i vo o o o o sleep, (OSS, DMAR, SNY, (V) SSE, SO tsiv , SNALYCH,O; (F Sg, Aed, Ru KO SE SO in 40) Ayutitmoi 2, Valya RE; 4) 1.0 m lasyu,. bala, SNSM: (d) RU asku, SNION Ha o
Схема 7 ! с о о 7 ох РАСН, ь Рис с Р оScheme 7! s o o 7 oh RASN, y Rys s R o
Оу би -- во ес пе ша о но сн, сн, сн, ю 39 42 "и -Oh would -- vo es pe sha o no sn, sn, sn, yu 39 42 "y -
ОомМео 2. пи . . а, в 9 н, снун ' о ОН Сувора « п БОС. дек -0 ВОсМН., (он ' са З 5 95 5 с вп Ова з ч яз двOomMeo 2. pi . . a, in 9 n, snun ' o ON Suvora « n BOS. Dec -0 VOsMN.
Бах -І 2 пере 1 о сн, сн.РИ Сн, СНР нак нм о он і осн. оно кож с 50 ОВ о мой он о о СНР (Че «5 . Шо млнизнНОас о. миз»зн (а) На 10 РОС, сн,он, НСБ (БІ ртасі, ЕМ, ОМАР, СН.СІ; (с) Ну. 10 РОС, ЕД; (4) ІВАН,Bach -I 2 pere 1 o sn, sn.RI Sn, SNR nak nm o on and osn. ono kozh s 50 OV o my on o o SNR (Che "5 . Sho mlniznNOas o. miz"zn (a) On 10 ROS, sn,on, NSB (BI rtasi, EM, OMAR, SN.SI; (c) Well. 10 ROS, ED; (4) IVAN,
ЕЦО; (в) 1,3-рюралао, ВРУОЄЬ СНУ (П ЕС, ОМАР, ОМЕ; (9) (СРСОіРА, СНуСМ, НУО; (ВУ о Ст, АСОН, руг (Но РИС, Ед: () БІЛО, РАВ, Вепгале (к) СЕ,СО,Н хо) Схема 85 60ECO; (c) 1,3-ryuralao, VRUOEH SNU (P ES, OMAR, OME; (9) (SRSOiRA, SNuSM, NGO; (VU o St, ASON, rug (No RYS, Ed: () BILO, RAV, Vepgale (k) СЕ, СО, Н ho) Scheme 85 60
ПРИГОТУВАННЯ РЕЧОВИНИ 27 (ДИВ. СХЕМУ 6).PREPARATION OF SUBSTANCE 27 (SEE SCHEME 6).
До розчину літій борогідриду (2.0М в ТНЕ, 7.Бмл, 15ммоль) в 7.5мл сухого ТНЕ додавали 0.1мл триметил борату. Цю суміш охолоджували в атмосфері азоту до -309С. До цього розчину по краплях додавали розчин сполуки 26 (4.58г, ТОммоль) в ТОмл ТНЕ протягом 10 хвилин. Розчин перемішували при температурі -30 С бо протягом 1 години, а потім при температурі 09С протягом 5 годин. По краплях додавали насичений розчин нашатирного спирту (1Омл), суміш перемішували протягом 10 хвилин, а фази відділяли. Водяну фазу екстрагували ЕАс (2х25мл), а об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом, висушували над сульфатом натрію, та випаровували до висушування. Неочищений продукт хроматографували до утворення 2.1г білої твердої речовини. Зразок піддавали рекристалізації із гексан-ЕЮОАс до утворення дрібних білих кристалів, т.п. 91-932С. | |р29--31,92 (С-1.04, СНСІз). Цей діол (2.04г, 6.22ммоль) розчиняли в 4мл сухого ОМЕ та додавали імідазол (б8Омг, 1Оммоль). Розчин охолоджували на крижаній бані, а потім додавали триіїзопропілхлоросилан (1.39мл, 6б.бммоль) протягом 2 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, після чого додавали до крижаної води, та екстрагували 2095 ефіром в гексані (З хомл). 70 Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували, та фільтрували через короткий фільтр силікагель, який промивали 20мл цього розчинника. Розчинник випаровували до утворення 2.77г речовини 27 у вигляді блідої тягучої олії, очищеної ТН-ЯМР.0.1 ml of trimethyl borate was added to a solution of lithium borohydride (2.0 M in TNE, 7.Bml, 15 mmol) in 7.5 ml of dry TNE. This mixture was cooled in a nitrogen atmosphere to -309C. To this solution, a solution of compound 26 (4.58 g, TOmol) in TOml TNE was added dropwise for 10 minutes. The solution was stirred at a temperature of -30 C for 1 hour, and then at a temperature of 09 C for 5 hours. Saturated ammonia solution (1 Oml) was added dropwise, the mixture was stirred for 10 minutes, and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with EAs (2x25 ml), and the combined organic phases were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness. The crude product was chromatographed to give 2.1 g of a white solid. The sample was subjected to recrystallization from hexane-EtOAc until the formation of small white crystals, m.p. 91-932C. | |p29--31.92 (С-1.04, SNSIz). This diol (2.04g, 6.22mmol) was dissolved in 4ml of dry OME and imidazole (b8Omg, 1Ommol) was added. The solution was cooled in an ice bath, and then triisopropylchlorosilane (1.39 mL, 6 b.b.mmol) was added over 2 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then added to ice water and extracted with 2095 ether in hexane (3 mmol). 70 The combined organic phases were washed with brine, dried, and filtered through a short silica gel filter which was washed with 20 mL of this solvent. The solvent was evaporated until 2.77 g of substance 27 was formed as a pale viscous oil, purified by TN-NMR.
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 28 (ДИВ. СХЕМУ 6).PREPARATION OF COMPOUND 28 (SEE SCHEME 6).
Натрій гідрид (6095 дисперсії олії, 400мг, ТОммоль) виливали до 5Омл колби та тричі промивали гексанами. 75 Додавали ОМЕ (15мл) і перемішували суспензію при додаванні по краплях сполуки 27 протягом 15 хвилин (2.53Г, 5.19ммоль) в 5мл сухого ОМЕ. Реакцію перемішували протягом 15 хвилин і після цього охолоджували до рівня нижче 109С, і додавали 1-бромо-2-метил-2-пропен (їмл, 17Оммоль) протягом 5 хвилин, із наступним перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш розділяли між гексанами /крижано-холодним розчином нашатирного спирту, отриманого при приготуванні сполуки 27, а неочищений продукт хроматографували для утворення 2.20г безбарвної олії, очищеної "Н-ЯМР та елементарним аналізом. Цю речовину (2.38г, 4.4ммоль) розчиняли в бОмл Е(Ас в азоті в 100мл колбі Мортона. Додали 15Омг 5905 РІ на вуглеці, а суміш перемішували в 1 атмосфері водню протягом 20 хвилин Каталізатор видаляли шляхом фільтрації а розчинник випаровували для утворення 2.35г сполуки 28 у вигляді безбарвної олії, дв очищеної ТН-ЯМР. смSodium hydride (6095 oil dispersion, 400mg, TOmmol) was poured into a 50ml flask and washed three times with hexanes. 75 OME (15 ml) was added and the suspension was stirred while adding compound 27 dropwise over 15 minutes (2.53 g, 5.19 mmol) in 5 ml of dry OME. The reaction was stirred for 15 minutes and then cooled to below 109C, and 1-bromo-2-methyl-2-propene (iml, 17 mmol) was added over 5 minutes, followed by stirring for 2 hours at room temperature. The mixture was partitioned between hexanes/ice-cold ammonia solution obtained during the preparation of compound 27, and the crude product was chromatographed to give 2.20 g of a colorless oil, purified by H-NMR and elemental analysis. This substance (2.38 g, 4.4 mmol) was dissolved in bOml E(Ac) in nitrogen in a 100ml Morton flask. 15mg of 5905 RI on carbon was added, and the mixture was stirred under 1 atmosphere of hydrogen for 20 minutes. The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated to give 2.35g of compound 28 as a colorless oil, which was purified by TN-NMR see
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 29 (ДИВ, СХЕМУ 6). оPREPARATION OF COMPOUND 29 (SEE SCHEME 6). at
До 5Омл колби, обладнаної магнітною мішалкою, заливали розчин ефіру 28 (2.0г, 3.6бвммоль) в 40мл СНьСі» та 2мл води. Цей розчин перемішували в азоті та охолоджували на крижаній бані при температурі «1095 при додаванні 2,3-дихлоро-5,6-диціано-1,4-бензохінон (0003) (920мг, 4.О05ммоль. Крижану баню видаляли, і со перемішували суміш протягом 1 години при кімнатній температурі. Золоту суспензію втягували із фільтруванням, корку промивали 2х1О0мл СН»Сі», фільтрати екстрагували 0.2М Маон (2х25мл). Органічний шар висушували та «о концентрували для утворення блідої олії, яку очищали хроматографією до утворення 1.53г безбарвної олії, яку со очищали шляхом елементарного аналізу. ЇЇ розчиняли в 25мл СН 5СіІз та перемішували на крижаній бані в азоті, при наступному додаванні ОМАР (854мг, 7ммоль), ЕОСІ (1.34г, 7ммоль), та М--ВОС-О-бензил-їі -серину Щео, (2.07г, 7ммоль). Охолоджувальну баню видаляли, а суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній їм- температурі. Після цього розчин, при інтенсивному перемішуванні виливали до суміші ЗХоОмл крижано-холодної 0.5М НСЇ та 20мл СНоСІ» і продовжували перемішувати протягом 10 хвилин. Фази відділяли а водяну фазу екстрагували їх!Омл СНеоСі»; потім, об'єднані органічні фази висушували та концентрували для утворення блідої олія. її піддавали хроматографії для утворення 2.30г сполуки 29 у вигляді майже безбарвної важкої « олії. ТІ С та "Н-ЯМР виявились достатньо чистими. - с ПРИГОТУВАННЯ СПОУКИ 30 (ДИВ. СХЕМУ 6). ц Силіл ефір сполуки 29 розчиняли в 7мл сухого піридину та охолоджували на крижаній бані. Протягом 1 "» хвилини додавали комплекс НЕ-піридину (4.5мл), і перемішували розчин при кімнатній температурі протягом 17 годин, після чого нагрівали до 502С протягом 4.5 годин, після чого перетворення припиняли. Суміш виливали наA solution of ether 28 (2.0 g, 3.6 bvmmol) in 40 ml of SNiCl and 2 ml of water was poured into a 5-ml flask equipped with a magnetic stirrer. This solution was stirred under nitrogen and cooled in an ice bath at a temperature of 1095 with the addition of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (0003) (920 mg, 4.005 mmol. The ice bath was removed and the mixture was stirred the mixture for 1 hour at room temperature. The gold suspension was withdrawn by filtration, the crust was washed with 2 x 100 ml of CH»Si, the filtrates were extracted with 0.2 M Mahon (2 x 25 ml). The organic layer was dried and "o concentrated to give a pale oil, which was purified by chromatography to give 1.53 g colorless oil, which was purified by elemental analysis, was dissolved in 25 mL of CH 5Cl3 and stirred in an ice bath under nitrogen, followed by the addition of OMAR (854 mg, 7 mmol), EOSI (1.34 g, 7 mmol), and M--BOC-O- Scheo's benzyl-ii-serine (2.07g, 7mmol). The cooling bath was removed, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. After that, the solution was poured into a mixture of 300ml of ice-cold 0.5M NSI and 20ml of СНоСИ with intensive stirring ” and continued to stir about for 10 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted from them! Oml SNeoSi"; then, the combined organic phases were dried and concentrated to give a pale oil. it was subjected to chromatography to give 2.30 g of compound 29 as an almost colorless heavy oil. TI C and "H-NMR were found to be sufficiently pure. - c PREPARATION OF SPOOKA 30 (SEE SCHEME 6). c The silyl ether of compound 29 was dissolved in 7 ml of dry pyridine and cooled in an ice bath. The HE-pyridine complex ( 4.5 ml), and the solution was stirred at room temperature for 17 hours, after which it was heated to 502C for 4.5 hours, after which the transformation was stopped. The mixture was poured on
Крижану воду та екстрагували Зх5Омл ефіру. Об'єднані органічні фази промивали водою, 1М НОСІЇ, після чого -і висушували та концентрували для утворення олії. Останню піддавали хроматографії для утворення 1.23г сл необхідного спирту у вигляді тягучої олії, наряду із З3б5мг регенерованої сполуки 29. Спирт (1.14г, 2.10ммоль) розчиняли в 1Омл ОМЕ, та додавали дихромат піридину (3.76г, ТОммоль). Через 21 годину, суміш виливали на (95) крижану воду, 1М НОСІ додавали доки рівень рН не знизився нижче трьох, після цього додавали твердий натрій сю 50 бісульфіт до появи оранжевого забарвлення. Водяну фазу екстрагували ефіром (3 х5бОмл). Органічні фази об'єднували, промивали, висушували (Ма»5О)), та концентрували. Залишки піддавали хроматографії для со утворення 811мг досить чистої тягучої олії. Кислоту розчиняли в ЗОмл Е(Ас та додавали 200мг каталізатораIce water and extracted with 3x5Oml of ether. The combined organic phases were washed with water, 1M MEDIA, then dried and concentrated to yield an oil. The latter was subjected to chromatography to form 1.23 g of the required alcohol in the form of a viscous oil, along with 3.5 mg of the regenerated compound 29. The alcohol (1.14 g, 2.10 mmol) was dissolved in 1 0 mL of OME, and pyridine dichromate (3.76 g, 10 mmol) was added. After 21 hours, the mixture was poured into (95) ice water, 1M NOSI was added until the pH dropped below three, then solid sodium 50% bisulfite was added until an orange color appeared. The aqueous phase was extracted with ether (3 x 5 mL). The organic phases were combined, washed, dried (Ma»5O)), and concentrated. The residue was chromatographed to yield 811 mg of a fairly pure viscous oil. The acid was dissolved in 30 ml of E(As) and 200 mg of the catalyst was added
Перлмана. Суспензію струшували при 5Орзі тиску водню протягом 4 годин, додавали ЗО0Омг свіжого каталізатору, і продовжували струшування ще протягом 2 годин. Речовину потім фільтрували, а розчинник випаровували для 255 утворення тягучої гуми, яка була досить чистою для подальшого застосування. о ТРЕОНІНДІТІАН 33 (ДИВ. СХЕМУ 7).Perlman. The suspension was shaken at a hydrogen pressure of 500 for 4 hours, 300 mg of fresh catalyst was added, and shaking was continued for another 2 hours. The substance was then filtered and the solvent evaporated to 255 form a viscous gum that was pure enough for further use. about TREONINDITIAN 33 (SEE DIAGRAM 7).
Пентілдітіан 32 |Нігаїі, Не(егосуЇез 1990, 30 (2, рес. Іввие), 1101) (20Омг, 0.97/ммоль) розчиняли в 1О0мл СНоСі» де при кімнатній температурі. Додавали М-(7)-О-Іі-Бутил-(І )-треонін (90Омг, 2.91ммоль) із наступним додаваннямPentildithian 32 |Nigaii, Ne(egosuYez 1990, 30 (2, res. Ivye), 1101) (20Omg, 0.97/mmol) was dissolved in 100 ml of СНоСі» at room temperature. M-(7)-O-II-Butyl-(I )-threonine (90mg, 2.91mmol) was added followed by
ОМАР (Збмг 0.29ммоль). До цієї суміші по краплях додавали розчин дициклогексил карбодіїміду (ОСС) (ІМ в бо СНьЬсСІ», 2.У9мл, 2.9ммоль) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію елюювали 5Омл ефіру (ЕБбО), фільтрували та концентрували. Залишки, отримані в результаті виливали на невелику гравітаційну колонку (47) елюювали гексанами/Е(Ас 4:11. Елюент збирали із колонки силікагелю із подальшим очищенням радіальною хроматографією із застосуванням гексанів/ЕОАс 4:1 як елюентів. Продукти фракцій випаровували та зберігали у глибокому вакуумі (4522 (Ф 0.Мторр) до постійної ваги для утворення 500мг бо майже безбарвної важкої олії, ідентифікованої як дитіан 33 (ТІ С Б-0.32, "Н-ЯМР).LOBSTER (Zbmg 0.29 mmol). To this mixture was added dropwise a solution of dicyclohexyl carbodiimide (OCS) (IM in bo CHClCl, 2.9 mL, 2.9 mmol) followed by stirring at room temperature overnight. The reaction was eluted with 5 Oml of ether (EBbO), filtered and concentrated. The resulting residue was poured onto a small gravity column (47) and eluted with hexanes/E(Ac 4:11. The eluent was collected from a silica gel column with subsequent purification by radial chromatography using hexanes/EOAc 4:1 as eluents. The fraction products were evaporated and stored in deep vacuum (4522 (F 0.Mtorr) to constant weight to form 500 mg of an almost colorless heavy oil identified as dithiane 33 (TI C B-0.32, "H-NMR).
ТРЕОНІНКАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА 35 (ДИВ. СХЕМУ 7).THREONINECARBOXYLIC ACID 35 (SEE SCHEME 7).
Трионіндитіан 33 (500мг, 1.01ммоль) розчиняли в суміші 9:21 1О0мл СН ЗзСМ/НьО при кімнатній температурі.Trionindithiane 33 (500 mg, 1.01 mmol) was dissolved in a 9:21 mixture of 100 ml of CH 33SM/NiO at room temperature.
Додавали (|біс(трифтороацетокси)йодо|бензол (6б5Омг, 1.5О0ммоль), а реакційну суміш перемішували протягом 10(|bis(trifluoroacetoxy)iodo|benzene (6b5Omg, 1.5O0mmol) was added, and the reaction mixture was stirred for 10
ХВИЛИН. Додавали насичений Мансо» (20мл) і екстрагували розчин Е2БО (З3х20мл). Ефірний шар висушували надMINUTES. Saturated Manso" (20ml) was added and E2BO solution (3x20ml) was extracted. The ether layer was dried over
Мао», фільтрували, та концентрували. Альдегід 34 був достатньо чистим (ТІ С, ГХ/МС) для безпосереднього застосування в наступній реакції. Неочищений альдегід збирали в 15бмл (4.95ммоль) СгО 3 реагенту (виробленого із 1г СгО3, ЗОмл ої СНУСО»Н та 1мл піридину) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин деелюювали ЗОмл холодної води і екстрагували ЕБО (ЗхЗОмл). Органічний шар промивали ЗОмл 70 розсолу, висушували МазоО), фільтрували, та концентрували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 2:1 гептан/ЕЮАс що містить 296 СНЗзСО»Н як елюенту. Карбоксильна кислота 35 (120мг) була достатньо очищеною ТІ С та "Н-ЯМР.Mao", filtered and concentrated. Aldehyde 34 was pure enough (TI C, GC/MS) for direct use in the next reaction. The crude aldehyde was collected in 15 bml (4.95 mmol) of CgO 3 reagent (prepared from 1 g of CgO 3 , 3 ml of SNUSO»H and 1 ml of pyridine) and stirred at room temperature overnight. The solution was eluted with 30 mL of cold water and extracted with EBO (30 mL). The organic layer was washed with 3 mL of 70 brine, dried (MaSO), filtered, and concentrated. The residues were purified by radial chromatography using 2:1 heptane/EuAc containing 296 CH33CO3H as eluent. Carboxylic acid 35 (120 mg) was sufficiently purified by TIS and H-NMR.
ТРЕОНІНГІДРОКСИКАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА 36 (ДИВ. СХЕМУ 7).THREONINEHYDROXYCARBOXYLIC ACID 36 (SEE SCHEME 7).
Треонінкарбоксильну кислоту 35 (137мг, 0.324ммоль) перемішували в Змл трифтороцтової кислота протягом 75 10 хвилин і концентрували суміш на роторному випарнику. Залишки висушували під високим вакуумом (0.05мм) протягом ночі. Гідрокси кислоту 36 (119мг) використовували безпосередньо в на наступному етапі.Threonine carboxylic acid 35 (137 mg, 0.324 mmol) was stirred in 3 ml of trifluoroacetic acid for 75 10 minutes and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residues were dried under high vacuum (0.05 mm) overnight. Hydroxy acid 36 (119 mg) was used directly in the next step.
М-Ср2-ТРЕОНІНБІСЛАКТОН 37 (ДИВ. СХЕМУ 7).M-Sr2-THREONINEBISLACTONE 37 (SEE SCHEME 7).
Треонінгідроксикарбоксильну кислоту 36 (119мг, 0.324ммоль) розчинили в 1мл бензолу та додавалиThreonine hydroxycarboxylic acid 36 (119 mg, 0.324 mmol) was dissolved in 1 ml of benzene and added
Аїагініоїтм-2 (85мг, 0.39ммоль) із наступним додаванням трифенілфосфіну (0.39ммоль, 101мг), реакційну суміш перемішували протягом ночі. Неочищений тіоефір деелюювали 15мл СН ЗСМ. До окремої колби, обладнаної зрошувальним конденсором вливали 1.2мл (1.1бммоль) 1.0М А9дСІО; розчину в толуолі, із додаванням наступним З2мл СНЗСМ. Цей розчин нагрівали на рефлюксі із швидкістю 5-10 крапель на секунду (масляна баня -1602С). Розчин тіоефіру після цього по краплях додавали через додаткову лійку у верхній частині конденсора протягом 2 годин. Суміш додатково піддавали відтоку ще протягом додаткових 30 хвилин, охолоджували та с концентрували. Залишки деелюювали 1Омл 0.5М КСМ та екстрагували бензолом (3х20мл). Шар бензолу о об'єднували, промивали 20мл води, висушували Мао»), фільтрували та концентрували. Залишки потім збирали в 1Омл 2:11 пентан/ЕБО та фільтрували. Тверді речовини промивали 2:1 пентан/БО а об'єднаний органічний розчин концентрували. Радіальна хроматографія (2:11 пентан/Еб2О як елюент) призвела до утворення З4амг біслактону 37, досить очищеного ТІ С (Б-0.22) та "Н-ЯМР. со 3-АМІНО-4,7,9-ТРИМЕТИЛБІСЛАКТОН 38 (ДИВ. СХЕМУ 7). соAlginioitm-2 (85 mg, 0.39 mmol) followed by the addition of triphenylphosphine (0.39 mmol, 101 mg), the reaction mixture was stirred overnight. The crude thioether was eluted with 15 ml of CH ZSM. 1.2 ml (1.1 mmol) of 1.0 M A9dSiO was poured into a separate flask equipped with an irrigation condenser; of a solution in toluene, with the addition of the following 32 ml of CHZSM. This solution was heated under reflux at a rate of 5-10 drops per second (oil bath -1602С). The thioether solution was then added dropwise through an additional funnel at the top of the condenser over 2 hours. The mixture was additionally drained for an additional 30 minutes, cooled and concentrated. The residues were eluted with 1 Oml of 0.5M KSM and extracted with benzene (3x20ml). The benzene layer was combined, washed with 20 ml of water, dried (Mao"), filtered and concentrated. The residue was then taken up in 1 mL of 2:11 pentane/EPO and filtered. The solids were washed with 2:1 pentane/BO and the combined organic solution was concentrated. Radial chromatography (2:11 pentane/Eb2O as eluent) led to the formation of 34 mg of bislactone 37, sufficiently purified TI C (B-0.22) and "H-NMR. with 3-AMINO-4,7,9-TRIMETHYLBISLACTONE 38 (SEE SCHEME 7).
М-Ср2-треонінбіслактон 37 (З4мг, 0.097ммоль) розчиняли в 1О0мл метанолу в 500мл пляшці Парра та очищали азотом. До цього розчину додавали 1Омг Ра (чорний) і струшували суміш при 45Брвзі тиску водню протягом 1 о години. Каталізатор відфільтровували і випаровували розчинник для утворення вільного аміну 38 (2Омг, 100905). юM-Cr2-threonine bislactone 37 (34 mg, 0.097 mmol) was dissolved in 100 ml of methanol in a 500 ml Parr flask and purged with nitrogen. 1 mg of Ra (black) was added to this solution and the mixture was shaken at 45 bar of hydrogen pressure for 1 hour. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated to form free amine 38 (2Omg, 100905). yu
Цей амін був досить чистим ("Н-ЯМР), і його використовували як такий без подальшого очищення. 3-БЕНЗИЛ-4-ГІДРОКСИ-5-МЕТИЛБУТИРОЛАКТОН 40 (ДИВ. СХЕМУ 8). геThis amine was quite pure ("H-NMR") and was used as such without further purification. 3-BENZYL-4-HYDROXY-5-METHYLBUTYROLACTONE 40 (SEE SCHEME 8).
Пентанову кислоту 39 |Зпітапо еї аї., Тейапедгоп Ген. 1998, 39, 4363) (1.8г, 5.23ммоль) розчиняли вPentanoic acid 39 |Zpitapo ei ai., Teiapedgop Gen. 1998, 39, 4363) (1.8 g, 5.23 mmol) was dissolved in
ЗОмл метанолу в 500мл пляшці Парра та очищали азотом. До цього розчину додавали 150мг 1095 Ра на вуглеці із наступним додаванням 6 крапель концентрованої НСІ. Суміш струшували при 5Орві тиску водню протягом З « годин. Каталізатор відфільтровували через діатомовий грунт, а розчин концентрували. Залишки збирали в ЗОмл з 70 СНьоСІ» та промивали водою (1х1Омл). Розчин висушували М9505;, фільтрували, та концентрували. Неочищений с 7Н-ЯМР та ГХ/МС довів очищений бутиролактон 40 та 4-метиланісол в пропорції 4:1 (об./об.). Цю речовину (6095 з чистоти ГХ) використовували безпосередньо в наступній реакції. 3-БЕНЗИЛ-Б-МЕТИЛБУТЕНОЛІД 41 (ДИВ. СХЕМУ 8).ZOml of methanol in a 500ml Parr bottle and purged with nitrogen. 150 mg of 1095 Ra on carbon was added to this solution, followed by the addition of 6 drops of concentrated NSI. The mixture was shaken at 5 bar of hydrogen pressure for 3 hours. The catalyst was filtered through diatomaceous earth, and the solution was concentrated. The residues were collected in 3 mL of 70 mL of sodium chloride and washed with water (1 x 1 mL). The solution was dried with M9505;, filtered, and concentrated. Crude with 7H-NMR and GC/MS proved purified butyrolactone 40 and 4-methylanisole in a ratio of 4:1 (v/v). This substance (6095 of GC purity) was used directly in the next reaction. 3-BENZYL-B-METHYLBUTENOLYDE 41 (SEE SCHEME 8).
З-бензил-4-гідрокси-5-метилбутиролактон 40, (6095 чистоти, 1.7г, 8.25ммоль), розчиняли в 25мл СН Сі» та -І охолоджували до 092С. Розчин перемішували при послідовному додаванні триетиламіну (2.3мл, 16.5ммоль),3-Benzyl-4-hydroxy-5-methylbutyrolactone 40 (6095 purity, 1.7g, 8.25mmol) was dissolved in 25ml of CHCl and cooled to 092С. The solution was stirred with the sequential addition of triethylamine (2.3 ml, 16.5 mmol),
ОМАР (500мг, 4.13ммоль) та р-толуосульфоніл хлориду (9.Оммоль, 1.7г). Реакційну суміш розігрівали до о кімнатної температури та перемішували 30 годин. Реакційну суміш деелюювали 5бОмл Е2О та промивали 595LOBSTER (500 mg, 4.13 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (9.0 mmol, 1.7 g). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 hours. The reaction mixture was eluted with 5 bOml E2O and washed with 595
Га Мансо»з (25мл). Розчин висушували Мо5О), фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом 5р радіальної хроматографії із застосуванням 2:1 пентан/ЕТ2О як елюєнта із виходом 677мг бутеноліду 41 (29595Ha Manso»z (25 ml). The solution was dried Mo5O), filtered and concentrated. The residue was purified by 5p radial chromatography using 2:1 pentane/ET2O as eluent with a yield of 677 mg of butenolide 41 (29595
Мн чистоти за ГХ та "Н-ЯМР). со сів-4-БЕНЗИЛ-Б-МЕТИЛБУТИРОЛАКТОН 42 (ДИВ. СХЕМУ 8).Mn purity by GC and "H-NMR). so siv-4-BENZYL-B-METHYLBUTYROLACTONE 42 (SEE SCHEME 8).
З-Бензил-5-метилбутенолід 41 (677мг, 3.ббммоль) розчиняли в ЗОмл ЕТОАс в 50Омл пляшці Парра та очищали азотом. До цього розчину додавали ЗООмг 1095 Ра/С та струшували суміш при 45рзі тиску водню протягом ночі. Каталізатор відфільтровували а розчинник випаровували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 2:11 пентан/ЕГДО як елюєнта для утворення 484мг безбарвної олії (7195 вихід о речовини чистої за "Н-ЯМР в СОСІ» та за ГХ). їмо) 2-БЕНЗИЛПЕНТІЛДИТІАН 43 (ДИВ. СХЕМУ 8). сів-3-Бензил-5-метилбутиролактон 42 (550мг, 2.89ммоль) розчиняли в ї5мл ЕСБ2О та охолоджували до -78960. 60 Діїзобутилалюміній гідрид (1.ОМ в гексані, 3.47ммоль, 3.5мл) по краплях додавали і перемішували розчин при -182С протягом 2 годин. Протягом 15 хвилин додавали метанол (3.Змл) і перемішували реакційну суміш при -182С протягом додаткових 30 хвилин. Додавали натрій калій тартрат (1.65г в 5мл води) і залишали реакційну суміш нагріватися до рівня кімнатної температуру і перемішували протягом ночі. Шари відділяли а водяний прошарок екстрагували ЕБО (2х1Омл). Об'єднані ефірні шари промивали насиченим МансСоО»з та розсолом бо (Іх1Омл). Розчин висушували М95054, фільтрували, та концентрували. Неочищений лактол (555мг) розчиняли в3-Benzyl-5-methylbutenolide 41 (677 mg, 3.ppmmol) was dissolved in 30 ml EtOAc in a 50 ml Parr flask and purged with nitrogen. ZOOmg 1095 Pa/C was added to this solution and the mixture was shaken at 45% hydrogen pressure overnight. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. The residue was purified by radial chromatography using 2:11 pentane/EGD as an eluent to give 484 mg of a colorless oil (7195 yield of pure substance by "H-NMR in SOS" and by GC). 2-BENZYLPENTYLDITHIAN 43 (SEE SCHEME 8 ). siv-3-Benzyl-5-methylbutyrolactone 42 (550mg, 2.89mmol) was dissolved in 15ml of ESB2O and cooled to -78960. 60 Diisobutylaluminum hydride (1.OM in hexane, 3.47mmol, 3.5ml) was added dropwise and the solution was stirred at -182 C for 2 hours. Methanol (3 mL) was added over 15 minutes and the reaction mixture was stirred at -182 C for an additional 30 minutes. Sodium potassium tartrate (1.65 g in 5 mL water) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EBO (2 x 10 mL). The combined ether layers were washed with sat.
5мл СНоСі» та охолоджували до 02С. 1,3- додавали пропандітіол (3.4бммоль, 0.З5мл) із наступним додаванням 0.37мл (2.89ммоль) бор трифтор ефірату. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Насичували Мансо 3 додавали (20мл) і перемішували суміш протягом 1 годин.5 ml of СНоСи" and cooled to 02С. 1,3- Propanedithiol (3.4 mmol, 0.35 mL) was added followed by 0.37 mL (2.89 mmol) of boron trifluoro etherate. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Saturated Manso 3 was added (20 ml) and the mixture was stirred for 1 hour.
Шари відділяли і екстрагували водяний прошарок СН 2Сі» (2х1Омл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (1х20мл), висушували Мад5О5, фільтрували, та концентрували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 3:1 гексан/Е(Ас як елюєнта для утворення 5бОмг жовтої олії (6995 вихід речовини чистої за "Н-ЯМР та ГХ) ідентифікованої як дитіан.The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2Si" (2x1Oml). The combined organic layers were washed with brine (1x20ml), dried over Mad5O5, filtered, and concentrated. The residue was purified by radial chromatography using 3:1 hexane/E(Ac) as eluent to give 5 mg of a yellow oil (6995 yield of pure substance by H-NMR and GC) identified as dithiane.
СЕРИНДИТІАН 44 (ДИВ. СХЕМУ 8). 2-Бензилпентілдитіан 43 (5бОмг, 1.99ммоль) розчиняли в мл ЮОМЕ та охолоджували до 02С. Додавали ОМ АР (0.29ммоль, Збмг) із наступним додаванням ЕОСІ, (0.57г, 2.98ммоль). Після цього додавалиSERINDITIAN 44 (SEE DIAGRAM 8). 2-Benzylpentyldithiane 43 (5 mg, 1.99 mmol) was dissolved in ml of HOME and cooled to 02С. OM AR (0.29 mmol, Zbmg) was added, followed by the addition of EOSI (0.57 g, 2.98 mmol). After that it was added
М--ВОС-О-бензил-(І)-серин (7бОмг, 2.58ммоль) із наступним нагріванням до кімнатної температури та перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали при енергійному перемішуванні до ТОмл крижано холодного 0.5М НС та 20мл 2095 ефір/гексанив та перемішували 10 хвилин. 12 Шари відділялли а водяний прошарок екстрагували 2095 ефір/гексану (1 х1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 0.5М НС (20Омл) та розсолом (2х20мл). Розчин висушували МаЗО»), фільтрували, та концентрували.M--BOC-O-benzyl-(I)-serine (7bOmg, 2.58mmol) followed by warming to room temperature and stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured with vigorous stirring into 10 ml of ice-cold 0.5 M NaOH and 20 ml of 2095 ether/hexanes and stirred for 10 minutes. 12 The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 2095 ether/hexane (1 x 1 Oml). The combined organic layers were washed with 0.5M HCl (200ml) and brine (2x20ml). The solution was dried with MaZO"), filtered and concentrated.
Отримані в результаті залишки тримали під високим вакуумом (452 (Ф 0.1торр) до постійної ваги для утворення 1.06г майже безбарвної важкої олії, ідентифікованої як дитіан 44 (ТІ С К0.3, 3:1 гексани/ЕЮАс).The resulting residue was kept under high vacuum (452 (F 0.1 torr) to constant weight to yield 1.06 g of an almost colorless heavy oil identified as dithiane 44 (TI C K0.3, 3:1 hexanes/EUAs).
М--ВОС-О-БЕНЗИЛСЕРИНКАРБОКСИЛЬНА КИСЛОТА 45 (ДИВ. СХЕМУ 8).M--VOC-O-BENZYLSERINECARBOXYLIC ACID 45 (SEE SCHEME 8).
Сериндитіан 44 (1.06г, 1.90ммоль) розчиняли в 20мл суміші 9:11 СН зСМ/Н»О при кімнатній температурі. (Біс (трифтороацетокси) йодої| бензол (1.2г, 2.82ммоль) додавали і перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин. Насичували Мансо», додавали (4Омл) і екстрагували розчин ЕБО (З Х 40мл). Ефірний шар висушувалиSerindithian 44 (1.06 g, 1.90 mmol) was dissolved in 20 ml of a mixture of 9:11 CH with CM/H»O at room temperature. (Bis(trifluoroacetoxy)iodoi|benzene (1.2g, 2.82mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Saturated with Manso, (4Oml) was added and EBO solution (Z X 40ml) was extracted. The ether layer was dried
Ма5О,, фільтрували та концентрували. Альдегід був достатньо чистим (ТС, ГХ/МС, "Н-ЯМР) для в безпосереднього застосування в наступній реакції. Неочищений альдегід збирали в ЗОмл. (3.70ммоль) реагенту счMa5O, was filtered and concentrated. The aldehyde was sufficiently pure (TC, GC/MS, "H-NMR) for direct use in the next reaction. The crude aldehyde was collected in 3 mL (3.70 mmol) of the reagent
СгОз (вироблений із їг СгО3з, ЗОмл СНУЗУСО»Н та їмл піридину) та перемішували при кімнатній температурі Го) протягом ночі. Розчин деелюювали бОмл холодної води та екстрагували ЕГО (ЗхбОмл). Органічний шар. промивали 2хб0мл розсолу, висушували Ма95О»;, фільтрували та концентрували. Залишки збирали в 100мл 2:1 гептан/шБ(ОАс та випаровували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 1.5:1 с зо гептан/г(ОАс, що містить 295 СНУСО»Н як елюєнта. Карбоксильна кислота (536бмг) виглядала досить чистою заSgOz (made from gSgO3z, ZOml SNUZUSO»N and 1ml pyridine) and stirred at room temperature (G0) overnight. The solution was eluted with bOml of cold water and EGO was extracted (ZhbOml). Organic layer. washed with 2 x 0 ml of brine, dried at 95°C, filtered and concentrated. The residue was taken up in 100 mL of 2:1 heptane/g(OAc) and evaporated. The residue was purified by radial chromatography using 1.5:1 s 2 heptane/g(OAc containing 295 SNUSO»N as eluent. The carboxylic acid (536 mg) appeared quite pure by
ТС та "Н-ЯМР із двома І-ВОС ротамерами ярко вираженими в СОСІ» але не в ацетоні-йв. ШеTS and "H-NMR with two I-VOC rotamers clearly expressed in SOSI" but not in acetone-iv. She
М--ВОС-СЕРИНБІСЛАКТОН 47 (ДИВ. СХЕМУ 8). сM--VOS-SERINBISLACTONE 47 (SEE SCHEME 8). with
М--ВОС-О-Бензилсеринкарбоксильну кислоту 45 (53бмг, 1.11ммоль) розчиняли в ї5мл ЕЮАс в 500ОмлM--BOC-O-Benzylserine carboxylic acid 45 (53 mg, 1.11 mmol) was dissolved in 15 ml of EtOAc in 500 Oml
Пляшці Пратта та очищали азотом. До цього розчину додавали З9Омг 1095 Ра/С і струшували суміш при 5Орзі оPratt bottles and purged with nitrogen. 39Omg 1095 Pa/C was added to this solution and the mixture was shaken at 5 Org at
Зз5 тиску водню потягом 17 годин. Каталізатор відфільтровували через діатомовий грунт а розчинник випаровували че для утворення гідрокси кислоти 46 (44Омг). Неочищену гідрокси кислоту 46 розчиняли в 2Змл бензолу і додавали трифенілфосфін (0.34г, 1.28ммоль) при кімнатній температурі. Діїзопропілазодікарбоксилат (ОІАО, 0.25мл, 1.28ммоль) по краплях додавали і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі.Зз5 pressure of hydrogen by train 17 hours. The catalyst was filtered through diatomaceous earth and the solvent was evaporated to form hydroxy acid 46 (44Omg). Crude hydroxy acid 46 was dissolved in 2 mL of benzene and triphenylphosphine (0.34 g, 1.28 mmol) was added at room temperature. Diisopropylazodicarboxylate (OIAO, 0.25 ml, 1.28 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight.
Розчин концентрували, і отримані в результаті залишки наносили на невелику (4в) гравітаційну колонку та « елюювали 2:1 гексанів/«ЕЮАс. Елюент із колонки силікагелю в подальшому очищали шляхом радіальної шщ с хроматографії із застосуванням 2:1 пентан/ефір як елюєнта. Фракції продукту випаровували для утворення ц 132мг жовтої олії, який ідентифікували як М-І-ВОС-серинбіслактон 47 (ТІ С К.-0.32, досить чиста за "Н-ЯМР). ,» 3-АМІНО-7-БЕНЗИЛ-9-МЕТИЛБІСЛАКТОН 48 (ДИВ. СХЕМУ 8).The solution was concentrated, and the resulting residue was applied to a small (4c) gravity column and eluted with 2:1 hexanes/EuAc. The eluent from the silica gel column was further purified by radial flash chromatography using 2:1 pentane/ether as eluent. Fractions of the product were evaporated to give 132 mg of a yellow oil, which was identified as M-I-BOC-serine bislactone 47 (TI C K.-0.32, quite pure by "H-NMR). ," 3-AMINO-7-BENZYL-9- METHYLBISLACTONE 48 (SEE SCHEME 8).
М--ВОС-Серинбіслактон 47 (132мг, 0.35ммоль) перемішували в Змл трифтороцтової кислоти протягом 30M--BOC-Serine bislactone 47 (132 mg, 0.35 mmol) was stirred in 3 mL of trifluoroacetic acid for 30
Хвилин і концентрували реакційну суміш на роторному випарнику. Залишки висушували під високим вакуумом -і (0.ОБмм) протягом ночі. Сіль трифтороцтової кислоти аміну 48 (0.35ммоль) була достатньо чистою за "Н-ЯМР, та сл використовувалась як така, без подальшого очищення. 3--3-ХЛОРОФЕНОКСИ) АНІЛІН. (95) о 50 жовMinutes and concentrated the reaction mixture on a rotary evaporator. The residues were dried under high vacuum (0.OBmm) overnight. The trifluoroacetic acid salt of amine 48 (0.35 mmol) was sufficiently pure by H-NMR and was used as such without further purification.
ІЙ ни о сіThat's all
Ф) з При перемішуванні до розчину калій Ї-бутоксиду (12.3г) в ОМБО (100мл) додавали З-хлорофенол (12.86г).Ф) with While stirring, 3-chlorophenol (12.86g) was added to a solution of potassium Y-butoxide (12.3g) in OMBO (100ml).
Отриманий в результаті розчин перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, після чого додалай во З-флуоронітробензол (12.70г). Отриману в результаті темну суміш нагрівали при 1202 протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, після чого виливали у воду (/ООмл). Отриману суміш екстрагували ефіром (2х200Омл). Органічні фракції промивали 2М Маон (1О0Омл), а потім водою (100мл). Після висушування (Ма9504), розчинник випаровували, а отриману в результаті темну олію дистилювали до утворення 3-(З-хлорофенокси)нітробензолу у вигляді жовтої олії, т.к. 135-1402С при 0.О5мм. 65 Суміш 3-(3-хлорофенокси) нітробензолу (14г), та 595 РІ на сульфідованому вуглеці (1.25г) в ЕЮАс (150мл) піддавали тиску атмосфери водню (початковий тиск -Б5Орзі) на вібраційному змішувачі Парра. Через 4 години,The resulting solution was stirred for 5 minutes at room temperature, after which 3-fluoronitrobenzene (12.70 g) was added. The resulting dark mixture was heated at 1202 for 12 hours, cooled to room temperature, and then poured into water (/OOml). The obtained mixture was extracted with ether (2 x 200 Oml). The organic fractions were washed with 2M Mahon (100 ml) and then with water (100 ml). After drying (Ma9504), the solvent was evaporated, and the resulting dark oil was distilled to form 3-(3-chlorophenoxy)nitrobenzene in the form of a yellow oil, because 135-1402С at 0.О5mm. 65 A mixture of 3-(3-chlorophenoxy)nitrobenzene (14g) and 595 RI on carbon sulfide (1.25g) in EtOAc (150ml) was pressurized to a hydrogen atmosphere (initial pressure -B5Orzi) on a Parr vibrating mixer. After 4 hours,
суміш ретельно дегазували (водень заміщений азотом), висушували (Мао5О)), та фільтрували (папір Ватманаthe mixture was thoroughly degassed (hydrogen replaced by nitrogen), dried (Mao5O)), and filtered (Whatman paper
Мо50). Розчинник випаровували для утворення блідої жовтої олії (12г), яка була »96965 чистою за ГХ. "Н-ЯМР (СОСІз) та ГХ/МС (т/е-219, 221) співпадали із 3-(З-хлорофенокси)аніліном. 3--4--РИТФТОРОМЕТИЛФЕНОКСИ) АНІЛІН.Mo50). The solvent was evaporated to give a pale yellow oil (12g) which was 96965 pure by GC. "H-NMR (SOCI3) and GC/MS (t/e-219, 221) were consistent with 3-(3-chlorophenoxy)aniline. 3--4--RITFLUOROMETHYLPHENOXY) ANILINE.
СЕ, нм оSE, nm o
При перемішуванні до розчину З-гідроксианілін (6.55г) та 4-флуоробензофторид (9.85г) в ЮМ5О (50мл) одноразово додавали калій трет-бутоксид (7.86бг). Отриманий в результаті темний розчин нагрівали протягом 4 годин при температурі 952С, охолоджували до кімнатної температури, після чого вилили у воду (бОбОмл). Суміш екстрагували ефіром (Зх125мл). Органічну фазу промивали 2М натрій гідроксидом (2х75мл) та водою (100мл), висушували (М95О)) а розчинник випаровували до утворення темної олії. Цю олію дистилювали до утворення анілін, зазначеного в заголовку у вигляді безбарвної олії (8.7г), 10 т.к. 110-1122С при 0.15мм. 4--4-ТРИФТОРОМЕТИЛФЕНІЛТІО) АНІЛІН. на 5 СЕ счWhile stirring, potassium tert-butoxide (7.86 g) was added once to a solution of 3-hydroxyaniline (6.55 g) and 4-fluorobenzofluoride (9.85 g) in HM5O (50 ml). The resulting dark solution was heated for 4 hours at a temperature of 952C, cooled to room temperature, and then poured into water (bObOml). The mixture was extracted with ether (3 x 125 ml). The organic phase was washed with 2M sodium hydroxide (2 x 75 ml) and water (100 ml), dried (M95O)) and the solvent was evaporated to a dark oil. This oil was distilled until the formation of aniline indicated in the title as a colorless oil (8.7 g), 10 t.c. 110-1122C at 0.15mm. 4--4-TRIFLUOROMETHYLPHENYLTHIO) ANILINE. on 5th grade
З оWith Fr
При перемішуванні до розчину 4-флуоробензолфториду (9.85г) 15 та 4-амінотіофенолу (7.51) в ЮОМ5О (бОмл), охолоджували на крижаній бані, одноразово додавали калій Ебутоксид (6.73г). Отриману суміш «с перемішували при 02С протягом 10 хвилин, а після цього при 602 протягом ночі. Після охолодження, суміш виливали у воду (бООмл) і екстрагували отриману суміш ефіром (2х200мл). Органічну фазу промивали 2М натрій Шк гідроксидом (5Омл), і після цього водою (5Омл). Після висушування (Мао5О 4), випаровували розчинник до с утворення коричневої твердої речовини. Рекристалізація із гексану дала анілін, зазначений в заголовку у вигляді жовтої твердої речовина, т.п. 97-9990, о 4--3-ТРИФТОРОМЕТИЛБЕНЗИЛ) АНІЛІН. -When stirring to a solution of 4-fluorobenzenefluoride (9.85g) 15 and 4-aminothiophenol (7.51) in HOM5O (bOml), cooled in an ice bath, potassium Ebutoxide (6.73g) was added once. The resulting mixture was stirred at 02C for 10 minutes, and then at 602 overnight. After cooling, the mixture was poured into water (bOOml) and the resulting mixture was extracted with ether (2x200ml). The organic phase was washed with 2M sodium Shk hydroxide (5Oml), and then with water (5Oml). After drying (Mao5O4), the solvent was evaporated until a brown solid was formed. Recrystallization from hexane gave the title aniline as a yellow solid, m.p. 97-9990, about 4--3-TRIFLUOROMETHYLBENZYL) ANILINE. -
СЕЗSEZ
« я не. я НОМ ;» дл пл" I do not. I am NOM;" for sq
А реагент Грінгарда готували шляхом додавання розчину 4-бромо-М,М-біс-(триметилсиліл) аніліну (9.48г) в -і сухому ТНЕ (75мл) при перемішуванні до розчину магнієвих стружок (1.09г) в сухому ТНЕ (ЗОмл). Другий розчин сл каталізатора, ГігСисСіх (0.33г), готували шляхом додавання Сисі о (0.20г) та ГіСІ (0.13г) до сухого ТНЕ (25мл) та перемішували до утворення однорідного розчину. Цей розчин-каталізатор додавали до розчину (95) З-трифторметилбензил броміду (7.17г) в сухому ТНЕ (75мл). Оранжево-червоний розчин охолоджували на сю 50 крижаній бані (атмосфера М») а зазначений вище розчин Грінгарда (попередньо охолоджений на крижаній бані) швидко переводили через канюлю в нього. Після перемішування протягом 15 хвилин при 0 2еС, суміш со перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (25мл). Органічну фазу відділяли, висушували (МаЗО)) а розчинник випаровували до утворення темної олії (11г). До цієї олії додавали 4М НСІ (5Омл), а отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш робили основою шляхом обережного додавання твердого натрій о карбонату, після чого екстрагували ефіром (З х10О0мл). Органічну фазу висушували (М9505) а розчинник випаровували. Додавали Е(ЮАс (100мл) а розчин зціджували із будь-якого нерозчинного матеріалу. Розчинник о знову випаровували, а залишки хроматографували (силікагель, 3:11 гексан/Е(ОАс). Другий елюат збирали до утворення оранжевої олії, що швидко темнішала. "Н-ЯМР (СОСІв) та ГХ/МС (т/е-251) співпадали із сполукою, 60 зазначеною в заголовку. Цю речовину перетворювали в сіль НСІ для утворення коричневої твердої речовини. 4--3-ТРИФТОРОМЕТИЛБЕНЗОЇЛ) АНІЛІН. б5 о р Ф АСЕЗAnd Gringard's reagent was prepared by adding a solution of 4-bromo-M,M-bis-(trimethylsilyl) aniline (9.48 g) in dry TNE (75 ml) while stirring to a solution of magnesium shavings (1.09 g) in dry TNE (3 ml). The second solution of the catalyst, HygSysSiH (0.33g), was prepared by adding SiSiO (0.20g) and HiSi (0.13g) to dry TNE (25ml) and stirring until a homogeneous solution was formed. This catalyst solution was added to a solution (95) of 3-trifluoromethylbenzyl bromide (7.17 g) in dry TNE (75 ml). The orange-red solution was cooled in an ice bath (atmosphere M"), and the Gringard solution mentioned above (pre-cooled in an ice bath) was quickly transferred through a cannula into it. After stirring for 15 minutes at 0 2°C, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched by adding a saturated solution of MNASI (25 ml). The organic phase was separated, dried (MaSO) and the solvent was evaporated until a dark oil (11 g) was formed. To this oil was added 4M HCl (50ml), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was made a base by careful addition of solid sodium carbonate, after which it was extracted with ether (3x10O0ml). The organic phase was dried (M9505) and the solvent was evaporated. E(OAc) (100 mL) was added and the solution was filtered of any insoluble material. The solvent was evaporated again and the residue was chromatographed (silica gel, 3:11 hexane/E(OAc). The second eluate was collected until an orange oil was formed which darkened rapidly. "H-NMR (SOCIv) and GC/MS (t/e-251) were consistent with the title compound 60. This substance was converted to the HCl salt to give a brown solid. 4-(3-TRIFLUOROMETHYLBENZOYL) ANILINE. b5 o r F ASEZ
При перемішуванні розчин 4-бромо-М,М-біс--триметилсиліл) аніліну (9.24г) в сухому ТНЕ (100мл) охолоджували до -782С в атмосфері аргону. До нього повільно додавали 2.5М розчину п-бутиллітію в гексані (12мл). Після закінчення змішування, перемішували реакційну суміш при -78 «С протягом 10 хвилин, після чого по краплях додавали розчин М-метил-М-метокси-3-трифторометилбензаміду (6.8г) в сухому ТНЕ (25мл). Після закінчення змішування, суміш перемішували при -782С протягом 1 години, після чого видаляли охолоджувальну баню та залишали реакційну суміш нагріватися до температури 10 2С. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину МН СІ (5Омл), і води (1Омл). Органічну фазу відділяли, висушували (МаозО дл) а розчинник випаровували до утворення жовтої рідини (12г). її збирали в ефірі (10Омл), та додавали 4М НС (100мл). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, під час чого відділяли тверду речовину. Цю тверду речовину відфільтровували, промивали декількома порціями ефіру, після чого обережно додавали при перемішуванні до насиченого розчину МанСОз (100мл). Отриману суміш екстрагували ефіром (2х100мл), Органічну фазу висушували (Мо5О;), а розчинник випаровували до утворення жовто-білої твердої речовина (5.7г). Рекристалізація із метанол/води дала білу тверду речовина, т.п. 130-13192С. Спектральні с 29 дані якої співпадали із даними сполуки, зазначеної в заголовку. Ге)With stirring, a solution of 4-bromo-M,M-bis-trimethylsilyl) aniline (9.24 g) in dry TNE (100 ml) was cooled to -782C in an argon atmosphere. A 2.5 M solution of p-butyllithium in hexane (12 ml) was slowly added to it. After mixing, the reaction mixture was stirred at -78 °C for 10 minutes, after which a solution of M-methyl-M-methoxy-3-trifluoromethylbenzamide (6.8 g) in dry TNE (25 ml) was added dropwise. After the end of mixing, the mixture was stirred at -782C for 1 hour, after which the cooling bath was removed and the reaction mixture was allowed to heat up to a temperature of 10 2C. The reaction mixture was quenched by adding a saturated solution of MH SI (5 Oml) and water (1 Oml). The organic phase was separated, dried (MaozO dl) and the solvent was evaporated until a yellow liquid (12g) was formed. it was collected in ether (10 Oml), and 4M NS (100 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, during which the solid was separated. This solid was filtered, washed with several portions of ether, and then carefully added with stirring to a saturated solution of ManCO3 (100 ml). The resulting mixture was extracted with ether (2 x 100 ml), the organic phase was dried (Mo 5 O;), and the solvent was evaporated until a yellow-white solid (5.7 g) was formed. Recrystallization from methanol/water gave a white solid, m.p. 130-13192С. The spectral data of 29 coincided with the data of the compound indicated in the title. Gee)
ЕТИЛ. 2-АМІНО-5--4--РИФТОРОМЕТИЛФЕНОКСИ)БЕНЗОАТ.ETHYL. 2-AMINO-5--4--RIFTHOROMETHYLPHENOXY)BENZOATE.
ЕЮОС со - со ном о СЕ, ійEYUOS so - so nom o SE, iy
ІС) м.IS) m.
До розчину калій Ї-бутоксиду (15.71г) при механічному перемішуванні в ОМ5О (75мл) одноразово додавали гідроксиамінобензойну кислоту (10.2г). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 10 хвилин, після чого додавали 4-флуоробензолфторид (11.16г), а отриману суміш перемішували та « нагрівали при температурі 75-802С протягом ночі. Після охолодження, суміш виливали у воду (бООмл), а рівень 7 то рН доводили до приблизно 2.5. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували, промивали кількома с порціями води, після чого рекристалізовували із метанолу/води (деревинне вугілля) для утворення твердої :з» речовини жовто-коричневого кольору (13.5г), т.п. 165-1672С. Цю тверду речовину збирали в зневодненому етанолі (250мл) та повільно додавали концентровану, сірчану кислоту (15мл). Отриману суміш нагрівали на 415 рефлюксі протягом 24 години, після чого більшу частину етанолу випаровували. Залишки повільно додавали до -1 поталої води (б0Омл), з отриманої суміші робили основу шляхом повільного додавання 5095 розчину Масон, та потім екстрагували ефіром (2х15О0мл). Органічну фазу промивали водою (1О0Омл), після чого насичували о розчином Масі (5Омл). Після висушування (Мао5ЗО 4), розчинник випаровували для утворення жовтої олії со приблизно 9895 чистоти ГХ. ГХ/МС зазначала похідний іон т/е-325, що співпадав із сполукою, зазначеною в заголовку. і 2-АМІНОБЕНЗОНОРБОРНАН.Hydroxyaminobenzoic acid (10.2g) was added once to a solution of potassium Y-butoxide (15.71g) with mechanical stirring in OM5O (75ml). The mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 10 minutes, after which 4-fluorobenzene fluoride (11.16 g) was added, and the resulting mixture was stirred and heated at a temperature of 75-802C overnight. After cooling, the mixture was poured into water (bOOml), and the pH level was adjusted to approximately 2.5. The resulting solid was filtered, washed with several portions of water, and then recrystallized from methanol/water (charcoal) to form a yellow-brown solid (13.5 g), m.p. 165-1672C. This solid was taken up in dehydrated ethanol (250 mL) and concentrated sulfuric acid (15 mL) was added slowly. The resulting mixture was heated at 415 reflux for 24 hours, after which most of the ethanol was evaporated. The residues were slowly added to -1 of melted water (b0Oml), the resulting mixture was made into a base by slowly adding 5095 Masson's solution, and then extracted with ether (2x15O0ml). The organic phase was washed with water (100 ml), after which it was saturated with Mass solution (5 ml). After drying (Mao 5 Z0 4 ), the solvent was evaporated to give a yellow oil with approximately 9895 GC purity. GC/MS indicated the derivative ion t/e-325, which matched the title compound. and 2-AMINOBENZONORBORNANE.
ІЧ е) з |НамIR f) with |Nam
Ф) іме) 60F) name) 60
При перемішуванні до розчину бензоноборнену (2.84г) в сухому ТНЕ (мл) охолодженому до 02С в атмосфері аргону, швидко додавали 1М розчину борану в ТНЕ (6.7мл). Розчин перемішували протягом 10 хвилин при температурі 09С, після чого - при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджували до 02С та одноразово додавали гідроксиламін-О-сульфонову кислоту (1.58г). Крижану баню бо видаляли, а реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1М НСЇІ (25мл)When stirring, a 1 M solution of borane in TNE (6.7 ml) was quickly added to a solution of benzoboranene (2.84 g) in dry TNE (ml) cooled to 02С in an argon atmosphere. The solution was stirred for 10 minutes at a temperature of 09C, then - at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was again cooled to 02C and hydroxylamine-O-sulfonic acid (1.58 g) was added once. The ice bath was removed, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1M NSII (25ml) was added
та ефір (2Омл), а перемішування продовжували протягом 10 хвилин. Фази відділяли і відкидали органічну фазу.and ether (20 mL), and stirring was continued for 10 minutes. The phases were separated and the organic phase was discarded.
Водяну фазу перетворювали на основу шляхом повільного додавання 5095 розчину Маон, і екстрагували ефіром (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушували (М9590;) а розчинник випаровували для утворення жовтої рідини (1.3Бг), що була на 9895, за даними ГХ. "Н-ЯМР (СОСІз) та ГХ/МС (т/е-159) співпадали із сполукою, зазначеною в заголовку. о : сон в Кк снуон и ши й 49 50 81 н.н СЕ СЕ 53 52 зв Схема 9 см (8)The aqueous phase was converted to the base by slow addition of 5095 Mahon solution, and extracted with ether (300 ml). The organic phase was dried (М9590;) and the solvent was evaporated to form a yellow liquid (1.3Bg), which was at 9895 according to GC data. "H-NMR (SOCI3) and GC/MS (t/e-159) coincided with the compound indicated in the title. o : son in Kk snuon y shi y 49 50 81 n.n CE CE 53 52 zv Scheme 9 cm ( 8)
ПРИГОТУВАННЯ СУМІШІ (3--РИ?ФТОРМЕТИЛБЕЗИЛОКСИ МЕТИЛІНОРБОНІЛАМІНИ 53.PREPARATION OF A MIXTURE (3--RI?FLUOROMETHYLBEZILOX METHYLINORBONYLAMINE 53.
Приготування цього розчину описано на Схемі 9. Таким чином, розчин екзо- та с зо ендо-норборненекарбоксильних кислот 49 (співвідношення -1:4) (7.0г), 2-йодопропану (12.8г) та калій карбонату (10.47) в ЮМ5БО (40мл) перемішували та нагрівали при 559 протягом ночі. Після охолодження суміш о деелюювали водою (125мМл), а потім екстрагували пентаном. Органічну фазу висушували (МоЗО)) а розчинник се випаровували для утворення безбарвної олії (8.2г). Цю олію додавали до розчину натрій 2-пропоксиду (3.бг) в 2-пропанолу (10Омл), а отриману суміш нагрівали на рефлюксі протягом 16 годин. Видалення 2-пропанолу, о делюція водою (200Омл), та екстракція пентаном дали норборнене ізопропіл складний ефір 50 як 52:48 екзо до 20 ї- ендо розчину. Його відділяли до чистих ізомерів шляхом хроматографії (силікагель, 95:5 гексан/ЕОАс). Екзо ізомер 50 (4.0г) розчиняли в ефірі (ХОмл), охолоджували до 02С, та повільно додавали 1М розчину літій алюміній гідриду в ефірі (14мл). Після закінчення змішування, суміш нагрівали на рефлюксі протягом 1 години. «The preparation of this solution is described in Scheme 9. Thus, a solution of exo- and endo-norbornenecarboxylic acids 49 (ratio -1:4) (7.0g), 2-iodopropane (12.8g) and potassium carbonate (10.47) in ЮМ5БО ( 40ml) was stirred and heated at 559 overnight. After cooling, the mixture was eluted with water (125 mL) and then extracted with pentane. The organic phase was dried (MoSO4) and the solvent was evaporated to form a colorless oil (8.2 g). This oil was added to a solution of sodium 2-propoxide (3.bg) in 2-propanol (10Oml), and the resulting mixture was heated at reflux for 16 hours. Removal of 2-propanol, dilution with water (200 mL), and extraction with pentane gave norbornene isopropyl ester 50 as a 52:48 exo to 20 endo solution. It was separated into pure isomers by chromatography (silica gel, 95:5 hexane/EOAc). Exo isomer 50 (4.0g) was dissolved in ether (HOml), cooled to 02С, and 1M solution of lithium aluminum hydride in ether (14ml) was slowly added. After mixing, the mixture was heated at reflux for 1 hour. "
Після охолодження, реакційну суміш гасили послідовним додаванням води (0.53мл), 1595 розчином Маон (0.5Змл), і потім води (1.59мл). Отриману суміш висушували (МаЗО)), фільтрували, а розчинник випаровували с для утворення екзо-спирту 51 (2.7г) у вигляді безкольорової рідини. Дані ГХ/МС (т/е-124) співпадали із й заданою структурою. «» При перемішуванні до розчину калій гідриду (1.0г) в сухому ТНЕ (25мл) повільно додавали розчин 51 (2.7г) в ТНЕ (10мл). Після закінчення змішування, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім одноразово додавали трифторометилбензилбромід (5.98г) (екзотермічна реакція). Реакційну суміш -і нагрівали на рефлюксі протягом 2 годин, охолоджували, після чого виливали у воду (150мл). Екстракцію ефіру (2х75мл), висушували (М9504), а випаровування розчинника призвело до утворення жовтої олії, яку очищалиAfter cooling, the reaction mixture was quenched by sequential addition of water (0.53 mL), Mahon's 1595 solution (0.5 mL), and then water (1.59 mL). The resulting mixture was dried (MaSO)), filtered, and the solvent was evaporated to form exo-alcohol 51 (2.7 g) as a colorless liquid. GC/MS data (t/e-124) were consistent with the given structure. "" While stirring, a solution of 51 (2.7g) in TNE (10ml) was slowly added to a solution of potassium hydride (1.0g) in dry TNE (25ml). After the end of mixing, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then trifluoromethylbenzyl bromide (5.98 g) was added once (exothermic reaction). The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled, and then poured into water (150 ml). Ether extraction (2 x 75 ml), dried (M9504), and evaporation of the solvent led to the formation of a yellow oil, which was purified
Мн шляхом хроматографії (силікагель, 97:3 гексан/ацетон) для утворення чистої речовини 52 у вигляді безбарвної (95) олії (5.2г). "Н-ЯМР (СОСІЗз) та ГУ/МС (т/е-282) співпадали із структурою речовини 52.Mn by chromatography (silica gel, 97:3 hexane/acetone) to give pure 52 as a colorless (95) oil (5.2g). "H-NMR (SOSIII) and GU/MS (t/e-282) were consistent with the structure of substance 52.
З сю 50 Перетворення речовини 52 в діастереомерний амінний розчин 53 виконували шляхом процесу боран/гідроксиламін-О-сульфонової кислоти, як описано вище (вихід 20965). с 3-(3-ПІРИДИЛ)-1- ПРОПАНАМІН. | Ше Мн, о ня ю М 60From this 50, the conversion of substance 52 into the diastereomeric amine solution 53 was carried out by the borane/hydroxylamine-O-sulfonic acid process as described above (yield 20965). c 3-(3-PYRIDYL)-1- PROPANAMIN. | She Mn, o nya yu M 60
Цей амін було отримано шляхом початкового перетворення 3-(3-піридил)-1-пропанолу у відповідний хлорид за процедурою В. дигвіс еї а!І., Зупіпевзів, 1988, (11), 868), після чого перетворили цей хлорид в амін |за процедурою 0. У. битаз еї а!., 9. Огд. Спет., 1988, 53, 4650). 3-(5-«ТРИФТОРОМЕТИЛ)-2-ПІРИДИЛІОКСИ|-1- ПРОПАНАМІН. б5This amine was obtained by initial conversion of 3-(3-pyridyl)-1-propanol into the corresponding chloride according to the procedure of V. digvis ei a!I., Zupipevziv, 1988, (11), 868), after which this chloride was converted into an amine according to the procedure 0. U. bitaz ei a!., 9. Ogd. Spet., 1988, 53, 4650). 3-(5-"TRIFLUOROMETHYL)-2-PYRIDYLYOXY|-1- PROPANAMIN. b5
Се, ч- " " «т ве льSe, h- " " "t ve l
Мк; Мн, то 2-Флуоро-5-трифторометилпіридин (1.831г, 117ммоль) розчиняли в зневодненому ТНЕ (1бмл) при перемішуванні в азоті та охолодженні до 09С на крижаній бані. До нього по краплях додавали протягом 30 хвилин розчин З3-аміно-1-пропанолу (0.7бмл, 1Оммоль) в зневодненому ТНЕ (15мл) та 1М калій трет-бутоксиду вMk; Mn, then 2-Fluoro-5-trifluoromethylpyridine (1.831 g, 117 mmol) was dissolved in dehydrated TNE (1 bml) under nitrogen stirring and cooling to 09C in an ice bath. A solution of 3-amino-1-propanol (0.7 bml, 1 mmol) in dehydrated TNE (15 ml) and 1M potassium tert-butoxide in
ТНЕ (1Омл, 10ммоль). Жовтий розчин перемішували та залишили повільно нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду (75мл) та екстрагували ефіром (2 х5Омл). Органічну фазу промивали розсолом (50мл), висушували (Ма»зО)) фільтрували та випаровували у вакуумі до утворення жовтої рідини, що була майже чистою "Н-ЯМР та МС, та використовували як такий без подальшого очищення. (4-ТРАНС-1-ГІДРОКСИ-2-АМІНОЦИКЛОПЕНТАН ГІДРОБРОМІД он «У С (8) (7у-транс-1-Бензилокси-2-аміноциклопентан гідробромід (8.2г, 42.8ммоль) опрацьовували 4095 НВг (бОмл).TNE (1 Oml, 10 mmol). The yellow solution was stirred and allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (75 mL) and extracted with ether (2 x 5 mL). The organic phase was washed with brine (50 mL), dried (MgSO), filtered, and evaporated in vacuo to a yellow liquid that was nearly pure by H-NMR and MS, and used as such without further purification. (4-TRANS-1 -HYDROXY-2-AMINOCYCLOPENTANE HYDROBROMIDE In C (8) (7u-trans-1-Benzyloxy-2-aminocyclopentane hydrobromide (8.2g, 42.8mmol) was treated with 4095 Ng (bOml).
Після перемішування протягом З діб, розчин концентрували у вакуумі до утворення 7.09г (9190) гідроброміду солі со зо У вигляді твердої речовини оранжевого кольору, яка була чистою "Н-ЯМР (ОМ50О-йб). 2,3-ДИГІДРО-2,2-ДИМЕТИЛ-ТН-ІНДЕН-1-АМІН. ме) со / ІС)After stirring for 3 days, the solution was concentrated in a vacuum until 7.09 g (9190) of sodium salt hydrobromide was formed in the form of an orange solid, which was pure by H-NMR (OM50O-yb). 2,3-DIHYDRO-2,2 -DIMETHYL-TN-INDEN-1-AMIN. me) so / IS)
І з я дк . . це . - с Цей амін готували згідно процедури, описаної (у патентній заявці УМО 9927783). " ді) » о о "М н п н нн с діAnd with me dk. . this is - c This amine was prepared according to the procedure described (in UMO patent application 9927783). " di) » o o "M n p n nn s di
Фі р ннFi r nn
Фі Н | н Н о 54 55 вв о 50 со Схема ІО 59 10-АМІНО-ЕНДО-2,5-МЕТАНОБІЦИКЛОЇ|4.4.0)ДЕК-3-ЕМЕ (56).Phi N | n H o 54 55 vv o 50 so Scheme IO 59 10-AMINO-ENDO-2,5-METHANOBICYCLOY|4.4.0)DEC-3-EME (56).
Ф! Цю сполуку готували, як показано на Схемі 10. Так, алюміній хлорид (7О0Омг, 5.2ммоль) додавали до розчину 2-10 циклогексен-1-он (2.0г, 20.8ммоль) в толуолі (200мл). Через 40 хвилин, додавали щойно відфільтрований о циклопентадіен (13.7г, 208ммоль) та нагрівали до 10097 протягом 2 годин. Після охолодження, суміш делюювали ЕБО (З00мл) та промивали насиченим МансСО»з (2х150мл) та розсолом (10Омл). Об'єднані 60 органічний шари висушували (М9505), фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 50:1 гексанів: Еб2О як елюєнта, для утворення ендо (1.74г) та екзо (943Змг) ізомерів 2,5-метанобіцикло|4.4.0) дек-3-еп-10-он (54), чистих за "Н-ЯМР та ГУ/МС.F! This compound was prepared as shown in Scheme 10. Thus, aluminum chloride (7O0Omg, 5.2 mmol) was added to a solution of 2-10 cyclohexen-1-one (2.0 g, 20.8 mmol) in toluene (200 mL). After 40 minutes, freshly filtered ocyclopentadiene (13.7g, 208mmol) was added and heated to 10097 for 2 hours. After cooling, the mixture was diluted with EBO (300 mL) and washed with saturated NaCl (2 x 150 mL) and brine (10 mL). The combined 60 organic layers were dried (M9505), filtered and concentrated. The residues were purified by flash chromatography using 50:1 hexanes:Eb2O as eluent to give the endo (1.74 g) and exo (943 µg) isomers of 2,5-methanobicyclo|4.4.0) dec-3-ep-10-one (54 ), pure according to "H-NMR and GU/MS.
До розчину ендо-2,5-метанобіцикло (4.4.1|дек-З-еп-10-он (54) (1.61г, 9.9Уммоль) додавали по порціях натрій ацетат (1.79г, 21.8ммоль) та гідроксиламін гідрохлорид (758мг, 10.9ммоль) в метанолі (ЗЗмл), та перемішували бо протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили Н 20 та екстрагували ефіром (2х5Омл).Sodium acetate (1.79g, 21.8mmol) and hydroxylamine hydrochloride (758mg , 10.9 mmol) in methanol (33 mL), and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with H 20 and extracted with ether (2x5 mL).
Об'єднані органічні шари висушували (Мо95О)), фільтрували та концентрували до утворення ендо-2,5-метанобіцикло (4.4.0|дек-З-еп-10-он оксиму (55) у вигляді тягучих залишків, чистих за "Н-ЯМР та Г/МС.The combined organic layers were dried (Mo95O)), filtered and concentrated to give endo-2,5-methanobicyclo(4.4.0|dec-Z-ep-10-one oxime (55) as a viscous residue, pure by "H -NMR and G/MS.
Ендо-2,5-Метанобіцикло|4.4.1|)дек-3-еп-10-он оксим (55) (500мг, 2.7Уммоль) розчиняли в Е(ЮАс (25мл) та додавали 1095 Ра/С (5Омг). Через З години при Но (4Орвзі), суспензію відфільтровували через СеїйЩетє та концентрували. Отримані в результаті залишки розчиняли в ЕЮН (25мл) та до них додавали Капеуф-Мі (1.ОГг).Endo-2,5-Methanobicyclo|4.4.1|)dec-3-ep-10-one oxime (55) (500 mg, 2.7 µmol) was dissolved in EtOAc (25 mL) and 1095 Pa/C (5 µg) was added. After 3 h at H0 (4 Orvz), the suspension was filtered through Seychschete and concentrated.
Суспензію насичували МНуз та піддавали тиску Но (45рві). Через б годин суспензію відфільтровували черезThe suspension was saturated with MNuz and subjected to pressure No (45rvi). After two hours, the suspension was filtered through
Сеїйея, делюювали ЕАс (100мл), та промивали насиченим МансСОз (100мл ). Об'єднані органічні шари висушували МаЗО»4, фільтрували та концентрували. "Н-ЯМР та ГХ/МС показали, що амін 56 у вигляді суміші 2:1 70 діастереомерів (418мгГг). Й й й Й он о.н н ннSeilleia, diluted with EAs (100 ml), and washed with saturated NaCl (100 ml). The combined organic layers were dried with MaSO»4, filtered and concentrated. "H-NMR and GC/MS showed that amine 56 is a 2:1 mixture of 70 diastereomers (418mgHg).
Сп - СО --е СПА н н н 57 58 53Sp - SO --e SPA n n n 57 58 53
М Схема |і 10-АМІНО-4-(4-МЕТИЛПЕНТ-3-ЕНІЛ)-БІЦИКЛО (4.4.01 ДЕК-3-ЕМЕ (59). сM Scheme |i 10-AMINO-4-(4-METHYLPENT-3-ENYL)-BICYCLO (4.4.01 DEC-3-EME (59). c
Приготування цієї сполуки виконували як показано на Схемі 11. Так, алюміній хлорид (7О0Омг, 5.2ммоль) додавали до розчину 2-циклогексенп-1-он (2.0г, 20.8ммоль) в толуолі (10Омл). Через 40 хвилин додавали мірцен о (17г, 125ммоль) та нагрівали до 1002 протягом 2 годин. Після охолодження, суміш делюювали ЕСО (З0Омл) та промивали насиченим Мансо»з (2х15О0мл) та розсолом (100мл). Об'єднані органічні шари висушували Ма5О»,, фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографією із застосуванням 50:11 гексанів.д 0The preparation of this compound was carried out as shown in Scheme 11. Thus, aluminum chloride (7O0Omg, 5.2mmol) was added to a solution of 2-cyclohexen-1-one (2.0g, 20.8mmol) in toluene (10Oml). After 40 minutes, myrcene (17 g, 125 mmol) was added and heated to 1002 for 2 hours. After cooling, the mixture was diluted with ESO (300 ml) and washed with sat. The combined organic layers were dried over Ma 5 O", filtered and concentrated. The residues were purified by flash chromatography using 50:11 hexanes.d 0
С ББО як елюєнта для отримання 4-(4'-метилпент-3'-еніл)-біцикло(4.4.0|дек-З-еп-10-он (57) (2.55г), чистий со за "Н-ЯМР та ГМО.With BBO as an eluent to obtain 4-(4'-methylpent-3'-enyl)-bicyclo(4.4.0|dec-3-ep-10-one (57) (2.55g), pure so by "H-NMR and GMOs.
Натрій ацетат (1.73Зг, 21ммоль) додавали по порціях до розчину і 4-(4"-метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.0|дек-З-еп-10-он (57) (2.23г, 9.бммоль) та гідроксиламін гідрохлориду ю (73Змг, 10.Бммоль) в метанолі (32мл), та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НоО та екстрагували ефіром (2х5Омл). Об'єднані органічні шари висушували Ма5О;, фільтрували - та концентрували. Це призвело до утворення 4-(4'-метилпент-3'-беніл)-біцикло(|4.4.0)дек-3-еп-10-он оксиму (58) у вигляді тягучих залишків, чистих за ТН-ЯМР та ГУМС.,. 4-(4'-Метилпент-3'-еніл)-біцикло|4.4.0)дек-3-еп-10-он оксим (б0Омг, 2.42ммоль) розчиняли в ЕЮН (25мл) та « заливали КапеуФ-Мі (1.09). Суспензію насичували МНуз та піддавали впливу тиску Но (45рзі). Через б годин, З7З 70 суспензію відфільтровували через Сеїйе?, делюювала ЕТАс (100мл), та промивали насиченим Мансо»з с (100мл). Об'єднані органічні шари висушували Ма5О»;, фільтрували та концентрували. ТН-ЯМР та ГХ/МС були :з» характерними для чистого амін, зазначеного в заголовку (550мгГг). 1 о Но. пок о : -1 й нан - чн ---- 1 о о о о о о о о ня бо в1 62 63 (95) . со | Схема!2 о. 2-АМІНО-7-ФУРИЛ-3-МЕТИЛ-4-ХРОМАНОН ГІДРОХЛОРИД (63). 25 Цю сіль аміну гідрохлориду готували, як показано на Схемі 20 12. Так,Sodium acetate (1.73 g, 21 mmol) was added portionwise to the solution and 4-(4"-methylpent-3'-enyl)-bicyclo|4.4.0|dec-Z-ep-10-one (57) (2.23 g, 9 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (73 mg, 10 mmol) in methanol (32 mL) and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with NaO and extracted with ether (2 x 5 mL). The combined organic layers were dried over Ma 5 O, filtered - and concentrated. This led to the formation of 4-(4'-methylpent-3'-benyl)-bicyclo(|4.4.0)dec-3-ep-10-one oxime (58) in the form of viscous residues, pure by TN -NMR and GHMS., 4-(4'-Methylpent-3'-enyl)-bicyclo|4.4.0)dec-3-ep-10-one oxime (b0Omg, 2.42 mmol) was dissolved in EOH (25 mL) and CapeuF-Mi (1.09) was poured in. The suspension was saturated with MnCl and pressurized with NO (45 g). After 2 hours, the suspension was filtered through Seille?, diluted with EtOAc (100 ml), and washed with saturated Manso»c (100 ml). The combined organic layers were dried over NaCl, filtered and concentrated. TN-NMR and GC/MS were characteristic of pure of the amine mentioned in the title (550mgHg). 1 o No. pok o: -1 and nan - chn ---- 1 o o o o o o o o o o nya bo v1 62 63 (95) . so | Scheme! 2 o. 2-AMINO-7-FURYL-3-METHYL-4-CHROMANONE HYDROCHLORIDE (63). 25 This amine hydrochloride salt was prepared as shown in Scheme 20 12. Thus,
ГФ) 7--рифторометанелсульфонат-3-метил-4-хроманон (3.0Ог, 9.7ммоль), готували згідно процедури |К. Коси, та М. 5. юю Віддеге, У. Огу. Спет. 1994, 59, 1216) і додавали до розчину 2-(трибутилстанніл) фурану (3.79г, 10.бммоль),HF) 7-riffluoromethanesulfonate-3-methyl-4-chromanone (3.0 g, 9.7 mmol), was prepared according to the procedure |K. Kosy, and M. 5. yuyu Viddege, U. Ogu. Spent 1994, 59, 1216) and added 2-(tributylstannyl)furan (3.79g, 10.mmol) to the solution,
РЯ(РРИз)4 (223Змг, 0.19ммоль), ГІС! (1.23г, 29.О0ммоль), та два кристали 25 2,6-ди-їбутил-4-метилфенол в 1,4-діоксані (5Омл), та нагрівали на рефлюксі протягом 12 годин. Після охолодження, суміш гасили насиченим 60 МНАСІ (40мл) та екстрагували ЕБО (2х50мл). Об'єднані органічні шари висушували М950;, фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 20:1 гексанів:Е(ОАс як елюєнта для утворення 7-фурил-3-метил-4-хроманону (60)(1.78г) у вигляді жовтої твердої речовини, т.п. 94-9596,.RYA(RRIz)4 (223Zmg, 0.19mmol), GIS! (1.23g, 29.00mmol), and two crystals of 25 2,6-dibutyl-4-methylphenol in 1,4-dioxane (50ml), and heated at reflux for 12 hours. After cooling, the mixture was quenched with saturated 60 MNASI (40ml) and extracted with EBO (2x50ml). The combined organic layers were dried over M950, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 20:1 hexanes:E(OAc) as an eluent to give 7-furyl-3-methyl-4-chromanone (60) (1.78 g) as a yellow solid, m.p. 94-9596 ,.
По порціях додавали натрій ацетат (395мг, 4.82ммоль) до розчину 7-фурил-З-метил-4-хроманон (60) (500мг, б 2.19ммоль) та гідроксиламін гідрохлориду (167мг, 2.41ммоль) в метанолі (5мл), та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НьО та екстрагували ефіром (2х25мл). Об'єднані органічні шари висушували Ма5зО) фільтрували та концентрували для утворення 7-фурил-3-метил-4-хроманон оксиму (61) у вигляді білої твердої речовини, т.п. 175-17796.Sodium acetate (395 mg, 4.82 mmol) was added portionwise to a solution of 7-furyl-3-methyl-4-chromanone (60) (500 mg, b 2.19 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (167 mg, 2.41 mmol) in methanol (5 mL), and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with H2O and extracted with ether (2 x 25 ml). The combined organic layers were dried (MgSO), filtered, and concentrated to give 7-furyl-3-methyl-4-chromanone oxime (61) as a white solid, m.p. 175-17796.
Толуосульфоніл хлорид (397мг, 2.08ммоль) додавали до розчину при 7-фурил-З-метил-4-хроманон оксим (61) температурі 02С (461мг, 1.89ммоль) та піридину (0.5мл) в СНоСіз (1Омл). Через 6 годин, суміш делюювалиToluesulfonyl chloride (397mg, 2.08mmol) was added to a solution of 7-furyl-3-methyl-4-chromanone oxime (61) at 02C (461mg, 1.89mmol) and pyridine (0.5ml) in SiO2 (10ml). After 6 hours, the mixture was diluted
СНЬСІ» (ЗОмл) та промивали 595 НС! 15 (20мл). Органічний шар висушували Мо5О), фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 5:1 гексанів:Є(ЮдАс як елюєнта, для утворення 7-фурил-З-метил-4-хроманон О-(толуосульфоніл)-оксиму (62) (429мг) у вигляді твердої речовини, т.п. 163-1642С (дею).SNSI" (ZOml) and washed 595 NS! 15 (20 ml). The organic layer was dried (Mo5O), filtered and concentrated. The residues were purified by flash chromatography using 5:1 hexanes:E(JudAc as eluent to form 7-furyl-3-methyl-4-chromanone O-(toluenesulfonyl)-oxime (62) (429 mg) as a solid, t .p. 163-1642C (deyu).
Етаноловий розчин натрій етилату (0.ЗБмл, 2.87М, 1.0ммоль) додавали при перемішуванні до розчину 7-фурил-3-метил-4-хроманон-0-(толуосульфоніл)оксиму (62) (410мг, 1.О0ммоль) в бензолі (4мл). Через 18 годин додавали ЗМ НСЇ (бмл) відділлли шари. Органічну фазу в подальшому екстрагували ЗМ НСЇ (2 х1Омл), а об'єднані водяні екстракти концентрували для утворення неочищеної сполуки 63, зазначеної в заголовку у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (388мг), яку використовували як таку без подальшого очищення. о нан пня 9 о. о о. є й 55An ethanolic solution of sodium ethylate (0.3 mL, 2.87 M, 1.0 mmol) was added with stirring to a solution of 7-furyl-3-methyl-4-chromanone-0-(toluenesulfonyl)oxime (62) (410 mg, 1.00 mmol) in benzene (4 ml). After 18 hours, ZM NSI (bml) was added and the layers were separated. The organic phase was further extracted with 3M HCl (2 x 10 mL), and the combined aqueous extracts were concentrated to afford the crude title compound 63 as an orange solid (388 mg), which was used as such without further purification. o nan stump 9 o. oh oh there are also 55
Схема!3 з - 2- сч 29 2-АМІНО-7-(3"-"МЕТОКСИПРОПІНІЛ)-3-МЕТИЛ-А-ХРОМАНОН ГІДРОХЛОРИД (65). Ге)Scheme!3 z - 2- ch 29 2-AMINO-7-(3"-"METHOXYPROPYNYL)-3-METHYL-A-CHROMANONE HYDROCHLORIDE (65). Gee)
Цей гідрохлорид аміну готували як показано на Схемі 13. Так, 7--рифторометанелсульфонат-3-метил-4-хроманон (З3,10г, ТОммоль), приготовано згідно процедури |К. Косі таThis amine hydrochloride was prepared as shown in Scheme 13. Thus, 7-riffluoromethanesulfonate-3-methyl-4-chromanone (3.10 g, TOmmol) was prepared according to procedure |K. Kosi and
М. 5. Віддегв, У. Огуд. Спет. 1994, 59, 1216) додавали до розчину метил пропаргіл ефіру (1.05г, 15ммоль), (РизР),Ра (21Омг, 0.301Оммоль), та ЕБМ (бмл) в ОМЕ (ЗОмл) та нагрівали при 702 протягом 1 години. Після со охолодження, суміш гасили. насиченим МНАСІ (40мл) та екстрагували ЕБбО (2х5Омл). Об'єднані органічні шари «9 висушували МазО), фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із с застосуванням 9:1 гексанів-ЕТОАс як елюент для утворення 7-(3-метоксипропініл)-3-метил-4-хроманону (64) (1.40г) у вигляді білої твердої речовини, т.п. 60-6320. ІФ)M. 5. Viddegv, U. Ogud. Spent 1994, 59, 1216) was added to a solution of methyl propargyl ether (1.05g, 15mmol), (RizR), Ra (21Omg, 0.301Omol), and EBM (bml) in OME (ZOml) and heated at 702 for 1 hour. After cooling, the mixture was quenched. with saturated MNACI (40 ml) and extracted with EBbO (2x5Oml). The combined organic layers (9) were dried with NaOH), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 9:1 hexanes-ETOAc as eluent to give 7-(3-methoxypropynyl)-3-methyl-4-chromanone (64) (1.40 g) as a white solid, m.p. 60-6320. IF)
Перетворення речовини 64 у сполуку, зазначену в заголовку 65 виконували в такий же спосіб, як описано їм вище для 2-аміно-7-фурил-З-метил-4-хроманон гідрохлориду. неїн,м ч с 2» ве - Схема 14 1 (65) 2-АМІНО-А-ТЕТРАЛОН ГІДРОХЛОРИД (66). сю 50 Цю сполуку отримали із А-тетралону, як показано на Схемі 14, за такою ж процедурою, як описано вище для 2-аміно-7-фурил-З-метил-4-хроманон гідрохлориду. М Й ЙThe transformation of substance 64 into the compound specified in title 65 was carried out in the same way as described above for 2-amino-7-furyl-3-methyl-4-chromanone hydrochloride. nein,m h s 2» ve - Scheme 14 1 (65) 2-AMINO-A-TETRALON HYDROCHLORIDE (66). 50 This compound was prepared from A-tetralone as shown in Scheme 14 by the same procedure as described above for 2-amino-7-furyl-3-methyl-4-chromanone hydrochloride. M. Y
ІЧ е) о о н н н н ве м нсіни інннвнт шині я- ям рин и ПИIR e) o o o n n n n ve m nsini innnvnt shini ya- yam ryn i PI
Ге) н н н Нн їх) 67 68. 89 79 605 Схема 15 2-АМІНО-ЕНДО-6,9-ЕТАНОБІЦИКЛОЇ4.4.0)ДЕК-7-ЕНОН ГІДРОХЛОРИД (70).Ge) n n n Hn their) 67 68. 89 79 605 Scheme 15 2-AMINO-ENDO-6,9-ETHANOBICYCLOY4.4.0)DEC-7-ENONE HYDROCHLORIDE (70).
Цей гідрохлорид аміну готували, як показано на Схемі 15. Так, алюміній хлорид (70Омг, 5.2ммоль) додавали 65 до розчину 2-циклогексен-1-он (2.0г, 20.8ммоль) в толуолі (10Омл). Через 40 хвилин, додавали циклогексадієн (8.Зг, 104ммоль) та нагрівали до 1002С протягом 2 годин. Після охолодження, суміш делюювали ЕГО (З0Омл) та промивали насиченим Мансо»з (2х15О0мл) та розсолом (100мл). Об'єднані органічні шари висушували Ма5О»,, фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 50:1 гексанів-Е2О як елюєнта для утворення ендо-2,5-етанобіцикло|4.4.0)дек-7-еп-10-он (67) (2.77г), чистого за "Н-ЯМР та ГМО.This amine hydrochloride was prepared as shown in Scheme 15. Thus, aluminum chloride (70 Ω, 5.2 mmol) was added 65 to a solution of 2-cyclohexen-1-one (2.0 g, 20.8 mmol) in toluene (10 Ω). After 40 minutes, cyclohexadiene (8.g, 104 mmol) was added and heated to 1002C for 2 hours. After cooling, the mixture was diluted with EGO (300 mL) and washed with sat. The combined organic layers were dried over Ma 5 O", filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 50:1 hexanes-E2O as eluent to give endo-2,5-ethanobicyclo|4.4.0)dec-7-ep-10-one (67) (2.77g), pure as "H - NMR and GMO.
А розчин ендо-2,5-етанобіцикло|4.4.О|дек-7-еп-10-он (67) (2.17г, 12.3ммоль) в ТНЕ (20мл) додавали до розчину ІА (6.7мл, 2.ОМ в ТНЕ, 13.5ммоль) в ТНЕ (ЗОмл) при температурі -782С. Через 45 хвилин, додавали триметилсиліл хлорид (2.0г, 18.5ммоль), та суміш повільно нагрівали 09С. Суміш делюювали насиченим розчином МансСоО»з (ЗОмл), екстрагували БЕБО (2х3Омл), висушували (М950;) та концентрували. Залишки 70 розчиняли в ТНЕ (бОмл), та додавали по порціях М-бромосукцинімід (2.6бг, 14.7ммоль). Через 30 хвилин, суміш делюювали насиченим розчином МНАС! (ЗОмл) та екстрагували Е2О (2х40мл). Об'єднані органічні шари висушували (МазО)) та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 33:1 гексанів-Е2О як елюєнта для утворення 2-бромо-ендо-б, 9-5 етанобіцикло|4.4.0|дек-7-епопе (68) (1.44г) у вигляді жовтої олії, чистої за "Н-ЯМР та ГХ/МС. т Натрій азид (280мг, 4.3ммоль) додавали до розчину 2-бромо-ендо-6,9-етанобіцикло|4.4.0)дек-7-епопе (68) (850мг, З.Уммоль) в ЮОМЕ (20мл). Через 2 години, суміш делюювали водою (ЗОмл) та екстрагували ЕБО (2х40мл). Об'єднані органічні шари висушували (Мао5О)) та концентрували. Залишки очищали шляхом флеш хроматографії із застосуванням 20:11 сгексанів :ЕЄ6Є 50 як елюєнта до утворення 2-азидо-ендо-б, З-етанобіцикло|4.4.0)|дек-7-епопе (69) (469мг) у вигляді олія, чистої за ТН-ЯМР.And a solution of endo-2,5-ethanobicyclo|4.4.O|dec-7-ep-10-one (67) (2.17g, 12.3mmol) in TNE (20ml) was added to a solution of IA (6.7ml, 2.OM in TNE, 13.5 mmol) in TNE (ZOml) at a temperature of -782С. After 45 minutes, trimethylsilyl chloride (2.0 g, 18.5 mmol) was added, and the mixture was slowly heated to 09C. The mixture was diluted with a saturated solution of MansSoO»z (3 ml), extracted with BEBO (2 x 3 ml), dried (M950;) and concentrated. The residues of 70 were dissolved in TNE (bOml), and M-bromosuccinimide (2.6 mg, 14.7 mmol) was added in portions. After 30 minutes, the mixture was diluted with a saturated solution of MNAS! (3 ml) and extracted with E2O (2 x 40 ml). The combined organic layers were dried (MazO)) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 33:1 hexanes-E2O as eluent to give 2-bromo-endo-b, 9-5 ethanobicyclo|4.4.0|dec-7-epope (68) (1.44g) as a yellow oil , pure by H-NMR and GC/MS. t Sodium azide (280 mg, 4.3 mmol) was added to a solution of 2-bromo-endo-6,9-ethanobicyclo|4.4.0)dec-7-epope (68) (850 mg , Z.ummol) in UOME (20ml). After 2 hours, the mixture was diluted with water (30ml) and extracted with EBO (2x40ml). The combined organic layers were dried (Mao5O)) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 20: 11 hexanes :EE6E 50 as eluent to form 2-azido-endo-b,3-ethanobicyclo|4.4.0)|dec-7-epope (69) (469mg) as an oil, pure by TN-NMR.
До розчину трифенілфоефіну (486бмг, 1.85ммоль) додавали 2-азидо-ендо-6,9-етанобіцикло|4.4.0|дек-7-епопе (69) (31Омг, 1.42ммоль) в ТНЕ (1Омл) та воду (мл). Після перемішування протягом 12 годин, суміш делюювали 6М НОСІЇ (1Омл) та відділяли шари. Органічну фазу екстрагували б6М 20 НСЇ (2 х5мл), та концентрували до висихання об'єднані водяні прошарки для утворення необхідної сполуки 70, зазначеної в заголовку, у вигляді с густої оранжевої олія (500мг), дані "Н-ЯМР (0М50-а5) якої, співпадали із заданою структурою. о2-azido-endo-6,9-ethanobicyclo|4.4.0|dec-7-epope (69) (31Omg, 1.42mmol) in TNE (1Oml) and water (ml) was added to a solution of triphenylphoephin (486bmg, 1.85mmol) . After stirring for 12 hours, the mixture was diluted with 6M CARRIER (1Oml) and the layers were separated. The organic phase was extracted with 6M 20 HCl (2x5ml), and the combined aqueous layers were concentrated to dryness to form the required compound 70, indicated in the title, in the form of a thick orange oil (500mg), H-NMR data (0M50-a5) which coincided with the given structure
ІЗОПРОПІЛ ЕНДО-2-АМІНОНОРБОНАТ-5-КАРБОКСИЛАТ 72). с 7 ни соISOPROPYL ENDO-2-AMINONORBONATE-5-CARBOXYLATE 72). with 7 ni so
Х ХГ й 7 оо оо й. 714 т2 « - с Ці аміни готували із ізопропіл норборн-2-епе-5-карбоксилату в такий же спосіб, як описано вище (дивись а Схему 9). "» ЗАГАЛЬНА ПРОЦЕДУРА ВІДОВЛЮВАЛЬНОГО АМІНУВАННЯ КЕТОНІВ В АМІНИ.Х ХХ y 7 oo oo y. 714 t2 « - s These amines were prepared from isopropyl norbornene-2-epe-5-carboxylate in the same manner as described above (see Scheme 9). "» GENERAL PROCEDURE FOR REFERENCE AMINATION OF KETONES INTO AMINES.
Кетон (Іммоль), ацетат амонію (2Оммоль) та ЗА молекулярні висівки (2.8 еквіваленти за вагою) змішували в зневодненому метанолі в сухій колбі в атмосфері азоту. Додавали натрій ціаноборогідрид (4ммоль) та -і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі до зникнення початкового кетону, що буде сл підтверджено аналізом ТІ С. Метанол відділяли від реакційної суміші у вакуумі, а залишки розчиняли в ЄМ НОСІ.Ketone (1 mmol), ammonium acetate (2 mmol) and ZA molecular weight (2.8 equivalents by weight) were mixed in dehydrated methanol in a dry flask under a nitrogen atmosphere. Sodium cyanoborohydride (4 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature until the disappearance of the initial ketone, which will be confirmed by the analysis of TI C. Methanol was separated from the reaction mixture in a vacuum, and the residues were dissolved in EM NOSI.
Після перемішування протягом 15 хвилин, видаляли не основні речовини шляхом екстракції диетил ефіром. (95) Рівень рН водяної фази повільно підвищували до -8 із застосуванням 5095 водяного Маон, а амін екстрагували о 50 ЕЮАс (3 рази). Екстракти Е(Ас об'єднували, промивали розсолом, висушували (Ма»5Оу) фільтрували та концентрували до утворення відповідного аміну. Неочищений амін був загалом чистим та використовувався без с подальшого очищення.After stirring for 15 minutes, non-essential substances were removed by extraction with diethyl ether. (95) The pH of the aqueous phase was slowly raised to −8 using 5095 aqueous Mahon, and the amine was extracted with 50 EtOAc (3 times). The E(Ac) extracts were combined, washed with brine, dried (Ma»5O), filtered, and concentrated to form the corresponding amine. The crude amine was generally pure and used without further purification.
ЗАГАЛЬНА ПРОЦЕДУРА ВОС-ДЕПРОТЕКТИЗАЦІЇ АМІНІВ.GENERAL PROCEDURE OF VOC-DEPROTECTIZATION OF AMINES.
До крижано-холодного розчину ВОС-захищеного аміну (ммоль) в сухому СН»оСіз (ТІмл) додавали триетилсилан (0.5мл) та трифтороцтову кислоту (мл). Перебіг реакції контролювали за зникненням початкового матеріалу (від 5 хвилин до 1.5 годин). Реакційну суміш делюювали толуолом та концентрували. Залишки о розчиняли у воді (1Омл) та ЕЮАс (20мл), рівень рН доводили до -8 (водяний Мансо з), та відділяли органічну іме) фазу. Водяну фазу екстрагували Е(ОАс (2Х15мл). Органічні фази об'єднували, промивали розсолом, висушували (Ма»зО)), фільтрували та концентрували для утворення аміну. 60 ПРИГОТУВАННЯ АМІНІВ 73 ТА 74 б5Triethylsilane (0.5 ml) and trifluoroacetic acid (ml) were added to an ice-cold solution of BOC-protected amine (mmol) in dry CH3O3 (Timl). The course of the reaction was monitored by the disappearance of the starting material (from 5 minutes to 1.5 hours). The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated. The residues were dissolved in water (1 ml) and EtOAc (20 ml), the pH level was adjusted to -8 (aqueous Manso's), and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with E(OAc (2X15 mL). The organic phases were combined, washed with brine, dried (Ma2O)), filtered and concentrated to form the amine. 60 PREPARATION OF AMINES 73 AND 74 b5
ПРИГОТУВАННЯ АМІНІВ 73 ТА 74.PREPARATION OF AMINES 73 AND 74.
Я т о; "Інші З нм 2 о .I t o; "Other Z nm 2 o .
Н о оOh oh
Ці аміни були приготовані із відповідних відомих кетоділактонів (У. Огуд. Спет. 1998, 63, 9889-94) за умовами стандартного відновлювального амінування, як описано вище. Спектри тн, 136 ЯМР та УЧ співпадали із спектрами заданих структур. о а восчн он с - о) он . 2 сThese amines were prepared from the corresponding known ketodilactones (U. Ogud. Spet. 1998, 63, 9889-94) under standard reductive amination conditions as described above. The spectra of tn, 136 NMR and HC coincided with the spectra of the given structures. o a voschn on s - o) on . 2 p
Сусігаювй | со | | і) о о с вос-ч о н, гас вос-нн о | і - о 78 о 76 | | . -о с о Ге) їз» нн ня 97, о о І о о - т та і-й Схема 16 (95) о 50 с ПРИГОТУВАННЯ АМІНІВ 77 ТА 78.Susigayuvy | so | | i) o o s vos-ch o n, gas vos-nn o | and - at 78 at 76 | | . -o s o Ge) trip 97, o o I o o - t and i-y Scheme 16 (95) o 50 s PREPARATION OF AMINES 77 AND 78.
Приготування цих амінів показано на Схемі 16. Макродилактони 75 готували згідно (процедури У. Огуд. Спет. 1998, 63, 9889-94). Так, М-А-ВОС-аспарагінова кислота (2.33г) реагувала із 2-хлорометил-З-хлоропропен (1.25г) ов та С82СО»з (7.0г) в ОМЕ (1000мл) за стандартних умов макролактонізації, як зазначалося вище в посиланнях, для утворення 1.12г (4095 вихід) сполуки 75 у вигляді скловидної твердої речовини. Спектр маси (Е1І-) вказувавThe preparation of these amines is shown in Scheme 16. Macrodilactones 75 were prepared according to (procedures U. Ogud. Spet. 1998, 63, 9889-94). Thus, M-A-BOC-aspartic acid (2.33 g) was reacted with 2-chloromethyl-Z-chloropropene (1.25 g) and С82СО»z (7.0 g) in OME (1000 ml) under standard conditions of macrolactonization, as noted above in references, to give 1.12 g (4095 yield) of compound 75 as a glassy solid. The mass spectrum (E1I-) indicated
Ф, ІМ-1)- при (т/е) 284, коли спектри "Н, 7ЗС ЯМР та УЧ співпадали із структурою сполуки 75. ко До розчину алкену 75 (288мг, 1.01ммоль) в сухому ЕЮАс (бмл) додавали 1095 Ра/вуглець (бОмг). Отриману в результаті суміш очищали азотом та перемішували під тиском 45рзві водню гідрогенераторі Парра протягом 2.5 бо годин. Реакційну суміш очищали азотом, фільтрували та концентрували. Залишки, після очищення колонковою флеш хроматографією (силікагель, 7:З3 суміш гексан-ЕОАс), отримали 91мг (32905 вихід) скороченого продукту 76.Ф, IM-1) - at (m/e) 284, when the Н, 7С NMR and УЧ spectra coincided with the structure of compound 75. ко To a solution of alkene 75 (288 mg, 1.01 mmol) in dry EtOAc (bml) was added 1095 Ra /carbon (bOmg). The resulting mixture was purged with nitrogen and stirred under a pressure of 45 bar of Parr hydrogen generator for 2.5 hours. The reaction mixture was purged with nitrogen, filtered and concentrated. The residue, after purification by flash column chromatography (silica gel, 7:3 mixture of hexane- EOAc), obtained 91 mg (32905 yield) of reduced product 76.
Спектри "Н, "ЗС-ЯМР та УЧ співпадали із структурою сполуки 76.The spectra of "H", "3S-NMR and HC coincided with the structure of compound 76.
Видалення ВОС захисної сгрупи із сполук 75 та 76, із наступною загальною процедуроюRemoval of the BOC protecting group from compounds 75 and 76, with the following general procedure
ВОС -депротектизацією описано раніше, щодо відповідних амінів 77 та 78. Спектри ІН, Зб-ЯМР та УЧ б5 співпадали із заданими структурами.BOC deprotection was described earlier for the corresponding amines 77 and 78. The spectra of IN, Zb-NMR, and HC b5 coincided with the given structures.
РЕ о но нн оRE o no nn o
РугпареRugpare
Ї -ш ноIt's okay
ОО ж воснн-4 рМАР вос-чи о "й но сн, 5 Ї 75 | РР, ТНЕ «існу аходісатбохуіів о о о нако ---- восжни о о о й ве | 8оOO zh vosnn-4 rMAR vos-chi o "y no sn, 5 Y 75 | RR, TNE "isnu ahodisatbohuiiv o o o nako ---- voszhny o o o o i ve | 8o
Схема 17 с оScheme 17 with o
СИНТЕЗ ФЕНІЛ ДИЛАКТОНУ 81.SYNTHESIS OF PHENYL DILACTONE 81.
Приготування цієї сполуки показано на Схемі 17. До холодного (0 С), добре перемішаного розчину феніл-бурштинової кислоти (0.923г, 5.2ммоль) та ОМАР (0.064г, 0.52ммоль) в сухому СНоСіІ» (55мл) в азоті по краплях додавали розчин ВОС-серинолу |Зупіпезів 1998, 1113-1118) (1.Ог, 5.2ммоль) протягом 30 хвилин. соThe preparation of this compound is shown in Scheme 17. To a cold (0 C), well-stirred solution of phenylsuccinic acid (0.923g, 5.2mmol) and OMAR (0.064g, 0.52mmol) in dry SiOCl (55ml) under nitrogen was added dropwise BOS-serinol solution (Zupipeziv 1998, 1113-1118) (1.0 g, 5.2 mmol) for 30 minutes. co
Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, додатково перемішували протягом 12 годин, со делюювали СНоСі» (40мл), та екстрагували насиченим водяним натрій бікарбонатом (3 х1Омл). Основні екстракти об'єднували, обережно окислювали 2М НОЇ, та екстрагували ЕЮАс (Зх20мл). Об'єднаний екстракт ШеThe resulting mixture was slowly heated to room temperature, further stirred for 12 hours, diluted with СНоСи» (40 ml), and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 x 10 ml). The main extracts were combined, carefully oxidized with 2M NOI, and extracted with EtOAc (3x20ml). Combined extract She
ЕЮАс промивали розсолом, висушували (Ма»5О)) фільтрували та концентрували появи білої піни юю (1.7г). "Н-ЯМР, зазначеної як 1:1 діастереомірна сполука кислоти 79. їч-EtOAc was washed with brine, dried (Ma»5O)), filtered and concentrated to form a white foam (1.7 g). "H-NMR, indicated as a 1:1 diastereomeric compound of acid 79.
До добре перемішаної холодної суспензії кислот 79 (1.00г, 2.72ммоль) та трифенілфосфіну (78бмг, З.Оммоль) в сухому ТНЕ (122мл) по краплях додавали розчин диетил азодикарбоксилату (0.52г, 10 3.Оммоль) в ТНЕ (55мл) протягом З годин. Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, додатково перемішували протягом 5 годин, та концентрували до приблизно 5мл. Залишок делюювали Е(Ас (50мл) та водою (2Омл). « 20 Органічну фазу відділлли, промивали водяним Мансо з (1Омл), розсолом (1Омл), висушували (Ма»зоОд), ш-в с фільтрували та концентрували для утворення жирних залишків залишки. Очищення флеш хроматографією (силікагель, гексани) призвело до утворення 228мг (22905 вихід) 1:11 сполуки дилактонів 80, т.п.- 161-162 20. з Спектр мас (ЕЇ) зазначав М.- при т/е 349.To a well-mixed cold suspension of acids 79 (1.00 g, 2.72 mmol) and triphenylphosphine (78 mg, 3.0 mmol) in dry TNE (122 ml) was added dropwise a solution of diethyl azodicarboxylate (0.52 g, 10 3.0 mmol) in TNE (55 ml) during From hours The resulting mixture was slowly heated to room temperature, further stirred for 5 hours, and concentrated to approximately 5 ml. The residue was diluted with EtOAc (50ml) and water (20ml). The organic phase was separated, washed with aqueous Manso with (10ml), brine (10ml), dried (Ma»zoOd), filtered and concentrated to form fatty Purification by flash chromatography (silica gel, hexanes) led to the formation of 228 mg (22905 yield) of a 1:11 compound of dilactones 80, mp - 161-162 20. with Mass spectrum (EI) noted by M. - at t/e 349.
Видалення ВОС захисної групи за стандартних умов ВОС депротектизації описано раніше стосовно аміну 81. -І 1 (95) о 50Removal of the BOC protecting group under standard BOC deprotection conditions was described earlier for amine 81. -I 1 (95) at 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
. о о но свачн Ругідіпе о о о воснн --- Щ ВОСНН но о но 2 не о - 8:. o o no svachn Rugidipe o o o vosnn --- Щ VOSNN no o no 2 no o - 8:
РР, ТНЕRR, TNE
Є дну атодіснбокуіа о о (ев) донос 7- Л4 2 - воснни о і ТРА, ВІН Оу Мновх сна, о 84 Ра! РИС 83 о н, воски оThere is dnu atodisnbokuia o o (ev) denunciation 7- L4 2 - vosnny o i TRA, HE O Mnovh sna, o 84 Ra! FIG. 83 about n, wax about
Мн, о 85Mn, at 85
Схема 18 счScheme 18 school
ЙAND
(8)(8)
СИНТЕЗ ДИЛАКТОНЕАМІНІВ 84 і 85.SYNTHESIS OF DILACTONEAMINES 84 and 85.
Приготування цих сполук показано на Схемі 18. При перемішуванні до розчину серинолу (3.Ог, 15.7ммоль), піридину (1.24г, О.9в8моль) та ОМАР (0.19г, 1.57ммоль) в сухому СНЬСІ» (140мл) по краплях додавали розчин сThe preparation of these compounds is shown in Scheme 18. When stirring, to a solution of serinol (3.0 g, 15.7 mmol), pyridine (1.24 g, 0.9 v8 mol) and LAMAR (0.19 g, 1.57 mmol) in dry SNS" (140 ml) was added dropwise solution of
М-СВ2 аспарагінового ангідриду (3.52г, 14.1З3ммоль) в сухому ТНЕ (20мл). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно їОмл та делюювали ЕАс і. (100мл) і водою (ЗОмл). Рівень рН доводили до 8.5 (водяний Мансо)»), а водяну фазу відділяли, окислювали 2М соM-SV2 of aspartic anhydride (3.52g, 14.13mmol) in dry TNE (20ml). After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated to a volume of approximately 100 ml and diluted with EAs and. (100ml) and water (ZOml). The pH level was adjusted to 8.5 (aqueous Manceau)"), and the aqueous phase was separated and oxidized with 2M sodium
НОЇ до рН3З, та екстрагували Е(ОАс (Зх20мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали розсолом, висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували для утворення 5.8г сполуки 82 у вигляді білої пінистої речовини. ююNOI to pH 33, and extracted with E(OAc (3x20ml). The combined organic extract was washed with brine, dried (Ma»5O)), filtered and concentrated to give 5.8g of compound 82 as a white foam. i am
Спектри "Н-ЯМР вказували на те, ця речовина була достатньо чистою і містила сполуки діастереомерів. -H-NMR spectra indicated that this substance was sufficiently pure and contained compounds of diastereomers.
До розчину трифенілфосфіну (3.6бОг, 13.75ммоль) та 1,3З-діїізопропілкарбодіїміду (2.80г, 13.75ммоль) в сухому ТНЕ (1.15л) по краплях протягом З годин додавали розчин кислота 82 (5.5г, 12.5ммоль) в сухому ТНЕ (100мл). Отриману суміш перемішували додатково протягом б годин, концентрували у вакуумі до об'єму « приблизно 20мл, та делюювали ефіром (200мл) та водою (100мл). Органічну фазу відділяли та промивали 590 водяним Мансо» та розсолом, висушували (Ма»ЗО)4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Жирні залишки - с очищали колончастою флеш хроматографією до утворення 1.3г (2395 вихід) необхідних дилактоонів 83. Спектр "» мас (Е5-) вказував на те, що т/е 421 (М-1)ж. "Н, ЗС-ЯМР та УЧ спектри співпадали із структурою сполуки 83. " Дилактон 83 піддавали депротектизації при стандартних умов ВОС депротектизації для утворення аміну 84.To a solution of triphenylphosphine (3.6 mg, 13.75 mmol) and 1,3Z-diisopropylcarbodiimide (2.80 g, 13.75 mmol) in dry TNE (1.15 L) was added dropwise over 3 hours a solution of acid 82 (5.5 g, 12.5 mmol) in dry TNE ( 100 ml). The resulting mixture was stirred for additional hours, concentrated in vacuo to a volume of approximately 20 ml, and diluted with ether (200 ml) and water (100 ml). The organic phase was separated and washed with 590% aqueous Manso" and brine, dried (Ma»SO)4), filtered and concentrated in vacuo. The fatty residues - c were purified by flash column chromatography until 1.3 g (2395 yield) of the necessary dilactones 83 were formed. and UV spectra coincided with the structure of compound 83. Dilactone 83 was subjected to deprotection under standard BOC deprotection conditions to form amine 84.
До розчину М-СВ2-захищенного дилактону 83 (200мг, 0.47ммоль) в ЕЮАс (1Омл) додавали 1095 Ра/сС (4Омг).1095 Ra/cС (4 Омг) was added to a solution of M-СВ2-protected dilactone 83 (200 mg, 0.47 mmol) in EtOAc (1 Омл).
Отриману суміш перемішували під тиском водню в балоні протягом 12 годин. Реакційну суміш очищали М», - фільтрували через металізовану скляну лійку, та концентрували до утворення аміну 85 (12б6мг). Цей неочищений с амін використовувався без подальшого очищення.The resulting mixture was stirred under hydrogen pressure in a cylinder for 12 hours. The reaction mixture was purified by M» - filtered through a metallized glass funnel, and concentrated until the formation of amine 85 (12b6mg). This crude amine was used without further purification.
ПРИГОТУВАННЯ АМІНІВ 86 та 88. (95) сю . о о нн,PREPARATION OF AMINES 86 and 88. (95) syu . oh oh nn
Мн, . г чн, 26 висатмопе 87 | за (Ф. Кву: і. МН, БЕ, ТНОЧ-РД, 14 теп Мавн, її. Мезмі, са. Сиве ТНЕ іме) є Схема 19 60Mn, . h chn, 26 vysatmope 87 | for (F. Kvu: i. MN, BE, TNOCH-RD, 14 tep Mavn, her. Mezmi, sa. Sive TNE name) is Scheme 19 60
Синтез 2,6,6-триметил-2, 4-циклогептадіеніламіну (86) та 2,3,6,6-тетраметил-З-циклогептенону (87), який попередником аміну 88, показано на Схемі 19. Так, ейкарвон ІСап. у). Спет. 1974, 52, 1352| перетворювали у відповідний амін 86 із застосуванням титан ізопропоксиду/мавн //Еївм- процедуру проміжного скорочуваного амінування (описано в Зупіейї 1999, 17811. Си (І)-каталізоване додавання Майкла триметилалюмінію ейкарвону, 65 . із застосуванням процедури, що (|описано в Тейапедгооп 1995, 51, 743-754), призвело до утворенняThe synthesis of 2,6,6-trimethyl-2, 4-cycloheptadienylamine (86) and 2,3,6,6-tetramethyl-3-cycloheptenone (87), which is the precursor of amine 88, is shown in Scheme 19. Thus, eicarvone ISap. in). Spent 1974, 52, 1352| was converted into the corresponding amine 86 using titanium isopropoxide/mvn //Eivm- the intermediate reductive amination procedure (described in Zupieya 1999, 17811. Si (I)-catalyzed Michael addition of trimethylaluminum eicarvone, 65 using the procedure that (|described in Teiapedgoop 1995, 51, 743-754), led to the formation
2,3,5,5-тетраметил-З-циклогептенону (87). Останню перетворювали в 2,3,5,5-тетраметил-2-циклогептеніламін (88) згідно загальної процедури |за всесвітнім патентом М/О 99277831).2,3,5,5-tetramethyl-3-cycloheptenone (87). The latter was converted into 2,3,5,5-tetramethyl-2-cycloheptenylamine (88) according to the general procedure (according to the world patent M/O 99277831).
М-МЕТИЛ-М-(2-ФЕНІЛЕТИЛ)-(1,5Ь5-ТРИМЕТИЛ-3-АМІНОЦИКЛОГЕКСИЛ) КАРБАМІД (89). нм і, й о шо 1,5,5-триметил-3-оксо-1-циклогексилкарбоксильну кислоту (М. 5. Ледіег та К. М. Негові, У. Огу. Спет. 1951, 16, 920)| поєднували із М-Метил-2-фенілетиламіном із застосуванням стандартної НОАЇ, ЕОСІ таM-METHYL-M-(2-PHENYLETHYL)-(1,5B5-TRIMETHYL-3-AMINOCYCLOGHEXYL) UREA (89). nm i, and o sho 1,5,5-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexylcarboxylic acid (M. 5. Ledieg and K. M. Negov, U. Ogu. Spet. 1951, 16, 920)| combined with M-Methyl-2-phenylethylamine using standard NOAI, EOSI and
ОМАР-проміжних умов поєднання для утворенняOMAR-intermediate conditions of combination for formation
ІМ-метил-М-(2-фенілетил)|-1,5,5-триметил-3-оксо-1-циклогексилкарбоксаміду у вигляді блідої жовтої олії.IM-methyl-M-(2-phenylethyl)|-1,5,5-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexylcarboxamide as a pale yellow oil.
Спектр мас зазначав похідний іон в т/е 301. Спектри ІН та "З0--ЯМР співпадали із цією структурою.The mass spectrum indicated a derivative ion at m/e 301. The IR and 30-NMR spectra were consistent with this structure.
Амін 89 готували із цього кетону згідно із загальною процедурою |за всесвітнім патентом УМО 99277831), шляхом перетворення у відповідний М-гідроксиоксим із наступним гідруванням в присутності Бапеу? Мі. "Н-ЯМР аміну вказував на суміш 1:діастереомеру. 3-(3.3-ДИМЕТИЛБУТОКСИКАРБОНІЛ)-3,5,5-ПГРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (90) с (8) й с о соAmine 89 was prepared from this ketone according to the general procedure (UMO World Patent 99277831) by conversion to the corresponding M-hydroxyoxime followed by hydrogenation in the presence of Bapeu? E. "H-NMR of the amine indicated a mixture of 1:diastereomers. 3-(3,3-DIMETHYLBUTOXYCARBONYL)-3,5,5-PHRYMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (90) c (8) and c o c o
І соAnd co
ІС) зв 90 ща 1,5,5-триметил-3-оксо-1-циклогексилкарбоксильну кислоту (3.0г) М. 5. 7едіег та МК. М. Негбозі, 9. Ога. «IS) with 90% 1,5,5-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexylcarboxylic acid (3.0 g) M. 5. 7edieg and MK. M. Negbozi, 9. Oga. "
Спет. 1951, 16, 920)Ї обробляли 3,3-диметилпентанолом (1.84г), ОМАР (2.21г) та 1,3-діїізопропілкарбодіімідом 400 (2.17) в СНЬСІ». (8Омл) за стандартних умов поєднання для утворення 2.41г (5595 вихід) - с 3-(3,3-диметилбутоксикарбонілу)-3,5,5-триметилциклогексанол. Спектр мас (ЕЇ) вказував на похідний іон в т/е а 268. Цей кетон перетворювали в амін, зазначений в заголовку амін 90, згідно загальної процедури |за "» всесвітнім патентом МО 9927783), шляхом перетворення у відповідний оксим із наступним гідруванням в присутності Бапеу? Мі. 1'Н-ЯМР аміну 90 вказував на розчин 1:1 діастереомерів. -І (9 се, го СЕ, т, ов . сг кн. ОМ овSpent 1951, 16, 920) It was treated with 3,3-dimethylpentanol (1.84g), OMAR (2.21g) and 1,3-diisopropylcarbodiimide 400 (2.17) in SNHS. (8 Oml) under standard conditions of combination to form 2.41 g (5595 yield) - with 3-(3,3-dimethylbutoxycarbonyl)-3,5,5-trimethylcyclohexanol. The mass spectrum (MS) indicated the derivative ion at m/e a 268. This ketone was converted to the amine indicated in the title amine 90, according to the general procedure (according to "» world patent MO 9927783), by conversion to the corresponding oxime followed by hydrogenation in the presence of Bapeu? Mi. 1'H-NMR of amine 90 indicated a 1:1 solution of diastereomers. -I (9 se, ho SE, t, ov. sg kn. OM
Ї, ватний он іт ЖИ. ШК ай (65) ал" нов, з с) 70 Кв 42) 2М 29 НСY, watny he it ZHY. ShK ay (65) al" nov, with c) 70 Sq. 42) 2M 29 NS
І ТНЕAnd TNE
СЕ, о СЕ, о "Ед -- ув ко о ск, о но, 93 во 92SE, o SE, o "Ed -- uv ko o sk, o no, 93 vo 92
Схема20 0: 4-(4,8-БІС-ТРИФТОРОМЕТИЛ-2-ПІРИДИЛІОКСИ-3,3,5,Ь5-ТЕТРАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (93).Scheme 20 0: 4-(4,8-BIS-TRIFLUOROMETHYL-2-PYRIDYLYOXY-3,3,5,l5-TETRAMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (93).
Синтез цього аміну показано на Схемі 20. Так, бо 4-гідрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленгликольацеталь (90Омг, 4.2ммоль) розчиняли в сухому ОМЕThe synthesis of this amine is shown in Scheme 20. Yes, because 4-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl-1,1-ethylene glycol acetal (90mg, 4.2mmol) was dissolved in dry OME
(8.4мл), суміш охолоджували до 09С, та 3595 (м) та додавали суспензію олії КН (591мг, 5.04ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години, по краплях додавали розчин 2-хлоро-4,6-біс-трифторометил-2-піридину (1,48г, 6.Зммоль) в ОМЕ (2мл). Суміш перемішували при 02С протягом 1 години, а потім протягом 12 годин - при кімнатній температурі, та обережно гасили нашатирним спиртом.(8.4ml), the mixture was cooled to 09С, and 3595 (m) and a suspension of KN oil (591mg, 5.04mmol) was added. After stirring the mixture for 1 hour, a solution of 2-chloro-4,6-bis-trifluoromethyl-2-pyridine (1.48 g, 6.0 mmol) in OME (2 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at 02C for 1 hour, and then at room temperature for 12 hours, and carefully quenched with ammonia.
Додавали диетил ефір (10Омл), відділяли органічну фазу, і промивали її розсолом висушували (Мо5о уд) та концентрували до утворення темно коричневої твердої речовини. Рекристалізація із гарячих гексанів із виходом 95О0мг (5390 вихід) 4-(4,6-біс-трифторометил-2-піридил)окси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленгликольацеталь (91), 70 т.п.-105-10626.Diethyl ether (10 Oml) was added, the organic phase was separated, and it was washed with brine, dried (Mo5O), and concentrated to a dark brown solid. Recrystallization from hot hexanes with a yield of 9500 mg (5390 yield) of 4-(4,6-bis-trifluoromethyl-2-pyridyl)oxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl-1,1-ethylene glycol acetal (91), 70 t. no.-105-10626.
Ацеталь 91 (900мг) розчиняли в розчині 1:1:1 (ЗОмл) ТНЕ, діоксану та 2М НОЇ, а отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, після чого ЕХ відзначив повне зникнення початкового матеріалу. Суміш делюювали водою та диетил ефіром (5Омл кожного). Органічну фазу відділяли, промивали розсолом, висушували (Ма».5О)) та концентрували до утворення жирних залишків. Ці залишки 75 хроматографували на силікагелі (гексан-Е(ОАс, 5:1) для утворення 712мг (9695 вихід) кетону 92 у вигляді безбарвної олії. Спектр мас (ЕЇ) відзначив похідний іон т/е 383.Acetal 91 (900 mg) was dissolved in a 1:1:1 (3 mL) solution of TNE, dioxane, and 2 M NOI, and the resulting solution was stirred at room temperature for 12 h, after which complete disappearance of the starting material was noted by EX. The mixture was diluted with water and diethyl ether (5 Oml each). The organic phase was separated, washed with brine, dried (Ma».5O)) and concentrated until the formation of fatty residues. These residues 75 were chromatographed on silica gel (hexane-E(OAc, 5:1)) to give 712 mg (9695 yield) of ketone 92 as a colorless oil. The mass spectrum (MS) indicated the derivative ion m/e 383.
Скорочене амінування сполуки 92, в амін 93, зазначений в заголовку, виконували згідно загальної процедуриThe reductive amination of compound 92 to the title amine 93 was performed according to the general procedure
Іза всесвітнім патентом УМО 99277831). (Со г о о роми ми Га! оAccording to the UMO world patent 99277831). (So g o o roms we Ha! o
РИІСНЯЕЦІМСІ ав а счRYISNYAETSIMSI av a sch
У 5 о жна нм со зо о шо пре тн о со с) а 0 чисмен, У сIn 5 ozhna nm so z o sho pretn o so s) a 0 chysmen, U s
НН,ОАе с жа 97 96 " о м.НН, ОАе с жа 97 96 " o m.
Схема?! 1 3--2,3-ДИХЛОРОПРОПІЛОКСИ)МЕТИЛ-3,5,5-ТРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (97). «Scheme?! 1 3--2,3-DICHLOROPROPYLOXY)METHYL-3,5,5-TRIMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (97). "
Синтез аміну 97 показано на Схемі 21. Дихлоринування алкену 94, згідно |процедури Теїгапеагоп Гей. 1991, -о 70 32, 1831-4), із виходом ацеталю 95. Останній (500мг) розчиняли в розчині 1:11 ТНЕ та 2М НОЇ. Отриманий в с результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, коли ТІ С визначив зникнення :з» початкового матеріалу. Суміш делюювали ЕТОАс та водою (ЗОмл кожного), а органічну фазу відділяли та промивали розсолом, висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували для утворення З8Змг кетону 96 у 415 вигляді олії. ТН-ЯМе співпадали із діастереомерною сумішшю ізомерів. Відновлювальне амінування, як описано -1 раніше, за стандартною процедурою, призвело до утворення аміну 97, зазначеного в заголовку. сл : о с СГ см М РН, ТНК | : су 2 о пня в) янн-яю ДфщД НН жна о. оThe synthesis of amine 97 is shown in Scheme 21. Dichlorination of alkene 94 according to the Teigapeagop Gay procedure. 1991, -о 70 32, 1831-4), with an acetal yield of 95. The latter (500 mg) was dissolved in a 1:11 solution of TNE and 2M NOI. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour, when TI C determined the disappearance of the starting material. The mixture was diluted with EtOAc and water (30 ml of each), and the organic phase was separated and washed with brine, dried (Ma»5O)), filtered and concentrated to give 38Zmg of ketone 96 as an oil. TN-YAMe coincided with a diastereomeric mixture of isomers. Reductive amination, as described -1 previously, by standard procedure, led to the formation of the title amine 97. sl : o s SG cm M RN, TNK | : su 2 o pnya c) yann-yayu DfshchD NN zhna o. at
ІЧ е) І і-ї 99 100IR f) I i-i 99 100
Ф) Схема 22 . іме) 3-БЕНЗОЇЛ-3,5,5-ТПРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (100). бо Приготування цього аміну показано на Схемі 22.F) Scheme 22. ime) 3-BENZOYL-3,5,5-TPRIMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (100). bo The preparation of this amine is shown in Scheme 22.
З-ціано-3,5,5-тетраметилциклогексил-1,1-етиленгликольацеталь (98) |всесвітній патент УУО 99277831), після реакції із феніллітієм із наступним кислотним гідролізом, призвели до утворення дикетону 99, який перетворили у амінокетон 100, зазначений в заголовку, за процедурою, описаною у вищезгаданому патенті. б5 о Мо, мо,C-cyano-3,5,5-tetramethylcyclohexyl-1,1-ethylene glycol acetal (98) | world patent UUO 99277831), after reaction with phenyllithium followed by acid hydrolysis, led to the formation of diketone 99, which was converted into aminoketone 100, specified in title, according to the procedure described in the above-mentioned patent. b5 o Mo, mo,
Зх ОН но сис мо, КЕ іс. 101 102Zh ON no sis mo, KE is. 101 102
РЕ,Р отМ5 о іо ом оМме нак парти нні печами. . мо, мо, Вепгепа, гейохRE,R otM5 o io om oMme nak party furnaces. . mo, mo, Wepgepa, heyoh
ОоМмеOMG
Оме й. зйса че 105 104 105Ome and zysa che 105 104 105
Схема 23 58-(2-ФЕНІЛЕТИЛ)-3В-МЕТОКСИ-48-МЕТИЛ-4-НІТРО-ЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (105). сScheme 23 58-(2-PHENYLETHYL)-3B-METHOXY-48-METHYL-4-NITRO-CYCLOHEXYLAMINE (105). with
Приготування аміну 105 показано на Схемі 23. Конденсація нітроетану дигідроцинамальдегідом, згідно о (процедури ВиїЇ. Спет. бос. дар. 1968, 41, 1441), призвело до утворення відповідного нітро спирту 101.The preparation of amine 105 is shown in Scheme 23. Condensation of nitroethane with dihydrocinnamaldehyde, according to (Procedures ViiY. Spet. bos. dar. 1968, 41, 1441), led to the formation of the corresponding nitro alcohol 101.
Дегідрація сполуки 101, згідно (процедури Бупійпевзіз, 1982, 1017), із наступною полімер підтриманою трифенілфосфін-проміжною ізомеризацією |ТГейгапедгоп І ей. 1998, 39, 811-812), призвела до утворення алкена 103. Циклододавання ОіеіІ5-АІдег алкена 103 до дієна Данилевського, згідно (процедури Теїгапедгоп І ей. 2000, (ге) 41, 1717), призвело до утворення кетона 104. Кетон 104 перетворювалив амін 105 за стандартною процедурою сDehydration of compound 101, according to (procedures Bupiipevziz, 1982, 1017), followed by polymer-supported triphenylphosphine-intermediate isomerization. 1998. converted amine 105 according to the standard procedure of p
Івсесвітнього патенту УМО 99277831. Й Й що . « с о Мн, і не - їні нини яні мавн,см св « ю сН.он З с - "» Схема 24 ' п 3-ЦІАНО-3,5, 5-ПГРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (106). -і Цю сполуку готували (Схема 24) шляхом відновлювального амінування сл З-ціано-3,5,5-триметилциклогексанолу за стандартною процедурою відновлювального амінування, що описано вище. Спектр мас (ЕЇ) вказував на похідний іон т/е 167. (95)And the UMO world patent 99277831. And what. « с о Mn, and not - іни нини яни мавн, см в « ю сН.он З с - "» Scheme 24 'p 3-CYANO-3,5, 5-PHRYMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (106). -i This compound was prepared ( Scheme 24) by reductive amination of 3-cyano-3,5,5-trimethylcyclohexanol according to the standard reductive amination procedure described above. The mass spectrum (MS) indicated a derivative ion of t/e 167. (95)
З МН. ЗFrom MN. WITH
Мавнусим 107Mavnusim 107
Ссн.он .Ssn.on
ГФ) - . юю Схема 25 во 3-АМІНО-5-ФЕНІЛТІОПІРАН (107).GF) - . Scheme 25 in 3-AMINO-5-PHENYLTHIOPYRAN (107).
Цю сполуку готували як показано на Схемі 25. Так, до 0.96г (бммоль) 5-феніл-З-тіопіранон |Р. Т. І аперигу, еї аІ,, У. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 5649) в 5Омл ангідрид метанол додавали 7.7г (10Оммоль) ацетату амонію та 6.5г ЗА молекулярних висівків. Після перемішування протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, додавали 1.25г (2О0ммоль) натрій ціаноборогідриду. Після перемішування протягом 16 годин, суміш піддавали 65 безнапірному фільтруванню, а метанол випаровували під вакуумом. Залишки розділяли між льодом/НсСІі та ефіром. Кислотну водяну фазу екстрагували ще двічі ефіром, потім із них за допомогою льоду та 5095 водяногоThis compound was prepared as shown in Scheme 25. Thus, up to 0.96 g (bmmol) of 5-phenyl-3-thiopyranone |P. T. I aperigu, ei aI,, U. At. Spent wasps 1970, 92, 5649) 7.7 g (10 Omol) of ammonium acetate and 6.5 g of ZA molecular seeds were added to 5 mL of anhydride methanol. After stirring for 30 minutes at room temperature, 1.25 g (200 mmol) of sodium cyanoborohydride was added. After stirring for 16 hours, the mixture was subjected to 65 pressureless filtration, and the methanol was evaporated under vacuum. The residue was partitioned between ice/NaCl and ether. The acidic aqueous phase was extracted twice more with ether, then with ice and 5095 water
Маон робили основу. Суміш екстрагували СНоСіІ», висушували (М95054) та випаровували для утворення 0.19г (2076) сполуки, зазначеної в заголовку. ГХ/МС показав 10095 чистоту із молекулярнимMahogany made the base. The mixture was extracted with SiOCl, dried (M95054) and evaporated to give 0.19g (2076) of the title compound. GC/MS showed 10095 purity with molecular
У . се, о се, Мн, діє - и - Й но о о . 1 70 ! 102 ' . щоIn se, oh se, Mn, works - and - Y no o o . 1 70! 102'. what
Схема 26 4--4-ТРИФТОРОМЕТИЛ) ФЕНОКСИЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (109).Scheme 26 4--4-TRIFLUOROMETHYL) PHENOXYCYCLOHEXYLAMINE (109).
Цю сполуку готували за Схемою 26. При перемішуванні до розчину натрій гідриду (1.2г, О.05моль) в 5ОмлThis compound was prepared according to Scheme 26. When stirring, a solution of sodium hydride (1.2 g, 0.05 mol) in 5 Oml
ОМЕ по краплях протягом 10 хвилин додавали розчин 1,4-диоксаспіро|4.5|декан-8-ол (7.5г, 0.047моль) в 15млA solution of 1,4-dioxaspiro|4.5|decan-8-ol (7.5g, 0.047mol) in 15ml was added dropwise to OME over 10 minutes.
ОМЕ. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Додавали 4-флуоробензолфторид (7.71г, 0.047моль) а реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім ще протягом ночі при 702С. Реакційну суміш виливали до холодної води (70Омл), а розчин легко кислотним шляхом додавання 1М НС. Суміш відфільтровували а водяний фільтрат екстрагували гексаном (2х15Омл). Відфільтровану тверду речовину розчиняли в екстракті гексану та промивали водою (5Омл). Розчин висушували Ма5О,., фільтрували та концентрували до утворення білої твердої речовини. Цю тверду речовину рекристалізовували із метанолу /води для утворення чистого Кемалю (8.6бг, 61905).OME. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. 4-Fluorobenzene fluoride (7.71 g, 0.047 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then overnight at 702C. The reaction mixture was poured into cold water (70 Oml), and the solution was slightly acidified by adding 1M HCl. The mixture was filtered and the aqueous filtrate was extracted with hexane (2x15Oml). The filtered solid was dissolved in hexane extract and washed with water (5 Oml). The solution was dried over Ma5O, filtered and concentrated to a white solid. This solid was recrystallized from methanol/water to give pure Kemal (8.6bg, 61905).
Силікагель (ЗОг) суспендували в 150мл СН»оСі». До цієї суспензії по краплях протягом 5 хвилин додавали Ге їмл 1295 розчину НСЇІ у воді. Суміш енергійно перемішували для запобігання осаджування. Додавали розчин (5) вищезгаданого кеталю (8.0г, 26.49ммоль) розчинений в 75мл СН»оСі», і перемішували реакційну суміш протягомSilica gel (ZOg) was suspended in 150 ml of CH»oSi». To this suspension, 1295 ml of a solution of NSII in water was added dropwise for 5 minutes. The mixture was vigorously stirred to prevent precipitation. A solution (5) of the above-mentioned ketal (8.0 g, 26.49 mmol) dissolved in 75 ml of CH»oSi» was added, and the reaction mixture was stirred for
З годин. Після цього суміш фільтрували та промивали силікагель планшет 500мл СН 2Сі». Розчинник випаровували до утворення 5.8г (8695) 4--4-трифторофенокси) циклогексанолу (108).From hours After that, the mixture was filtered and washed with a silica gel tablet of 500 ml of CH 2Si. The solvent was evaporated until 5.8 g (8695) of 4-(4-trifluorophenoxy) cyclohexanol (108) was formed.
Відновлювальне амінування кетону 108 за стандартною процедурою відновлювального амінування, як (ее) описано вище, призвело до утворення сполуки, зазначеної в заголовку 109. с со . о Мн, де -- с - о: о ять о інн о но Сг с . с ї- 1 | 1 « ю . Схема 27 З с . ;» 4-БЕНЗОЇЛОКСИ-3,3,5,5-ТЕТРАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (111).Reductive amination of ketone 108 by a standard reductive amination procedure as (ee) described above afforded the title compound 109. c co . o Mn, where -- s - o: o yat o inn o no Sg s . c i- 1 | 1 Scheme 27 From p. ;" 4-BENZOYLOXY-3,3,5,5-TETRAMETHYLCYCLOGHEXYLAMINE (111).
Цю сполуку було приготовано із дотриманням процедури за Схемою 27. При перемішуванні до розчину 7,7,9,9-тетраметил-1,4-диоксаспіро (4.5) декан-8-ол (0.37г, 1.7Зммоль) в бмл ТНЕ охолоджували до 02 додавали -І п-Вигі (2.5М в гексанів, 1.7З3ммоль, 0.7мл) 35 по краплях. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин.This compound was prepared following the procedure of Scheme 27. Upon stirring, a solution of 7,7,9,9-tetramethyl-1,4-dioxaspiro (4.5) decan-8-ol (0.37 g, 1.7 mmol) in bml TNE was cooled to 02 added -I p-Vygy (2.5M in hexanes, 1.73mmol, 0.7ml) 35 dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 minutes.
Потім додавали бензоїл хлорид (1.7З3ммоль, 0.2мл), а реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної і-й температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали до 5Омл 0.5М Маон та екстрагували оз ефіром (Зх20мл). Ефірний прошарок висушували М95О5, фільтрували та концентрували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 4:1 гексан-Е(ОАс як елюєнта. Так отримали 0.55г (7100965) мні бензоїлоксикеталю.Benzoyl chloride (1.73 mmol, 0.2 mL) was then added, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was poured into 50 ml of 0.5 M Mahon and extracted with ether (3 x 20 ml). The ether layer was dried with M95O5, filtered and concentrated. The residues were purified by radial chromatography using 4:1 hexane-E(OAc) as an eluent. Thus, 0.55 g (7100965) of benzoyloxyketal were obtained.
ІЧ е) Силікагель (2.2г) суспендували в їОмл СНьоСі». До цієї суспензії по краплях протягом 5 хвилин додавали 0О.Бмл 1295 розчину НСЇ у воді. Суміш енергійно перемішували для запобігання осаджування. Додавали суміш зазначеного вище бензоїлокси кеталю розчиняли в 5мл СН Сі», а реакційну суміш перемішували протягом ЗIR e) Silica gel (2.2g) was suspended in 100 ml of SiO2. To this suspension was added dropwise for 5 minutes 0O.Bml 1295 of a solution of NSI in water. The mixture was vigorously stirred to prevent precipitation. A mixture of the above-mentioned benzoyloxy ketal was added, dissolved in 5 ml of CHCl", and the reaction mixture was stirred for 3
ГОДИН. Після цього суміш фільтрували а планшет силікагелю промивали 10О0мл СН»оСі». Розчинник випаровували до утворення 0.46г (9095) бензоїлоксициклогексанолу 110 у вигляді прозорої олії.HOURS After that, the mixture was filtered and the silica gel tablet was washed with 1000 ml of CH»oSi». The solvent was evaporated until 0.46 g (9095) of benzoyloxycyclohexanol 110 was formed as a clear oil.
ІФ) При перемішуванні до розчину бензоїлоксициклогексанолу 110 (0.46г, 1.6дммоль) в 4мл метанолу додавали ко розчин гідроксиламін гідрохлориду (0.23г, 3.25ммоль) та калій ацетату (0.32г, 3.25ммоль) в 4мл води.IF) While stirring, a solution of hydroxylamine hydrochloride (0.23g, 3.25mmol) and potassium acetate (0.32g, 3.25mmol) in 4ml of water was added to a solution of benzoyloxycyclohexanol 110 (0.46g, 1.6dmol) in 4ml of methanol.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Воду (20мл) додавали а отриману суміш бо екстрагували ефіром (Зх1Омл). Екстракти ефіру об'єднували, промивали насичували МансСОз (Іх20мл) та розсолом (їхібмл). Ефірний прошарок висушували М9504, фільтрували та концентрували для утворення необхідних оксим (0.3 г, 80905) у вигляді суміші Е та 7 ізомерів.The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (20 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ether (3x10 ml). The ether extracts were combined, washed, saturated with MnSO3 (1x20ml) and brine (1x1ml). The ether layer was dried with M9504, filtered and concentrated to form the necessary oximes (0.3 g, 80905) in the form of a mixture of E and 7 isomers.
Капеу? Нікель (0.8г волога вага, АїЇдгісй Спетіса! Со.) в 500мл товстостінній пляшці Парра промивали водою (З3х2Омл), а потім етанолом (Зх20О0мл), змитий розчинник кожний раз зціджували. До промитого бо каталізатора додавали розчин оксиму (0.39г, 1.35ммоль) в зневодненому етанол (ЗОмл). Для розчинення цієї суміші знадобилось певне нагрівання. Отриману суміш насичували амонієм при барботуванні газу амонію через розчин протягом 1 хвилини. Цей розчин поміщали під атмосферу водню (початковий водень тиск -БОрвзі) на змішувачі Парра, та змішували протягом 7 годин. Реакційну суміш фільтрували через планшет Сеїйе 9 і випаровували розчинник до виходу майже безбарвної рідини (0.37г, кількісний вихід). Протоновий "Н-ЯМР таCapeu? Nickel (0.8 g wet weight, AiYidgis Spetisa! So.) in a 500 ml thick-walled Parr bottle was washed with water (3 x 2 O ml), and then with ethanol (3 x 20 O0 ml), the washed solvent was filtered each time. A solution of oxime (0.39g, 1.35mmol) in dehydrated ethanol (30ml) was added to the washed catalyst. Some heating was required to dissolve this mixture. The resulting mixture was saturated with ammonium by bubbling ammonium gas through the solution for 1 minute. This solution was placed under a hydrogen atmosphere (initial hydrogen pressure - BOrvzi) on a Parr mixer, and mixed for 7 hours. The reaction mixture was filtered through a Seille 9 tablet and the solvent was evaporated until an almost colorless liquid was obtained (0.37 g, quantitative yield). Proton "H-NMR and
ГХУ/МС співпадали із речовиною, що є діастереомірною (співвідношення 4:1) сумішшю зазначеного в заголовку аміну 111. Цю речовину використовували як таку без додаткового очищення. цик ! мн, з о -- ой о вання о ати о же хо с а 312 Щ 113 й : Схема 28 ! 5 4-АМІНО-2,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ-6-ХЛОРО-2-ПІРИДИНКАРБОКСИЛАТ (113).LC/MS was consistent with a substance that is a diastereomeric (4:1 ratio) mixture of the title amine 111. This substance was used as such without further purification. tsik! мн, зо -- ойования о ати о же хо са 312 Ш 113 і: Scheme 28! 5 4-AMINO-2,2,6,6-TETRAMETHYLCYCLOGHEXYL-6-CHLORO-2-PYRIDINECARBOXYLATE (113).
Цю сполуку синтезували як показано на Схемі 28. При перемішуванні до розчину 7,7,9,9-тетраметил-1,4-диоксаспіро І4.5| декан-8-оюл (0.32г, 1.50ммоль) в мл ТНЕ охолоджували до 09С по краплях додавали п-Виї і (2.5М в гексані, 1.50ммоль, 0.бмл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали б-хлоропіколіноїл хлорид (1.50ммоль, 0.26г) як розчин в мл ТНЕ, а реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Розчин залишали твердішати, і додавали 5мл ТНЕ, а реакційну суміш перемішували с протягом ночі. Реакційну суміш виливали на 40мл 0.5М Маон та екстрагували ефіром (З х2Омл). Ефірний о прошарок висушували Мо5О», фільтрували та концентрували. Протоновий "Н-ЯМР показав, очікуваний продукт разом із початковим матеріалом в співвідношенні 1.6:1.This compound was synthesized as shown in Scheme 28. When stirred to a solution of 7,7,9,9-tetramethyl-1,4-dioxaspiro I4.5| decane-8-oyl (0.32g, 1.50mmol) in ml of TNE was cooled to 09C, and n-Via (2.5M in hexane, 1.50mmol, 0.bml) was added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes. b-Chloropicolinoyl chloride (1.50 mmol, 0.26 g) was added as a solution in ml of TNE, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The solution was left to solidify, and 5 ml of TNE was added, and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into 40 ml of 0.5 M Mahon and extracted with ether (3 x 20 ml). The ether layer was dried over Mo5O, filtered and concentrated. Proton H-NMR showed the expected product together with the starting material in a ratio of 1.6:1.
Ці сполуки не можна було відділити силікагель хроматографією, так суміш підтримували до наступного етапу та далі піддавали очищенню. Силікагель (1.4г) суспендували в їОмл СНоСі». До цієї суспензії по краплях (2,0) протягом 5 хвилин додавали 0.Змл 1295 розчин НОСІ у воді. Суміш енергійно перемішували для запобігання со осаджування. Додавали розчин зазначеної вище сполуки розчиненої в бмл СН»Сіо та перемішували реакційну суміш протягом З годин. Потім суміш фільтрували, а планшет силікагелю промивали 100мл СНоСіІ». Розчинник со випаровували до утворення олії. На осадження необхідного піколінового складного ефіру 112 спричинило вплив ю додавання 1Омл розчину 4:1 гексан-ЕОАс.These compounds could not be separated by silica gel chromatography, so the mixture was kept until the next step and further purified. Silica gel (1.4 g) was suspended in 10 ml of СНоСі". 0.Zml 1295 solution of NOSI in water was added dropwise to this suspension (2.0) within 5 minutes. The mixture was vigorously stirred to prevent co-precipitation. A solution of the above-mentioned compound dissolved in bml of CH»SiO was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. Then the mixture was filtered, and the silica gel tablet was washed with 100 ml of СНоСиИ». The solvent was evaporated until an oil was formed. The precipitation of the necessary picoline ester 112 was influenced by the addition of 1 mL of a 4:1 hexane-EOAc solution.
Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали 1Омл гексан-ЕОЮдАс співвідношення і - 4:11. Залишки вимивання гексан-Е(ОАс об'єднували та випаровували до утворення олії. Описану вище процедуру повторювали тричі до утворення піколінового складного ефіру 112 у вигляді білої твердої речовини (214мг, 4695 протягом двох етапів). Протоновий "Н-ЯМР та ГХ/МС показали необхідний продукт 29595 чистоти. «The solid obtained as a result was filtered and washed with 1 ml of hexane-EOJudAs ratio and - 4:11. The residue from the hexane-E(OAc) wash was combined and evaporated to an oil. The procedure described above was repeated three times until picoline ester 112 was formed as a white solid (214 mg, 4695 over two steps). Proton H-NMR and GC/MS showed the necessary product of 29595 purity.
Розчин цього складного ефіру (200мг, 0.б5ммоль), титан (ІМ) ізопропоксид (1.30ммоль, 0.Звмл), нашатирний спирт (1.3О0ммоль, 7Омг) та триетиламін (1.3Оммоль, 0.18мл) в абсолютному етанолі (5мл) перемішували в азоті З с при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Потім додавали натрій борогідрид (0.97ммоль, "» 4Омг) і додатково перемішували отриману суміш протягом 8 годин при температурі навколишнього середовища. " Реакційну суміш після цього гасили виливанням до розчину водяного амонію (2Омл, 2.0М), і екстрагували отриманий в результаті розчин ефіром (Зх20Омл). Об'єднані ефірні екстракти екстрагували 2М НОСІ (2х20мл) для відділення неосновних матеріалів. Кислотний розчин одноразово промивали ефіром (20мл), і після цьогоA solution of this complex ester (200mg, 0.5mmol), titanium (IM) isopropoxide (1.30mmol, 0.3ml), ammonia (1.300mmol, 70mg) and triethylamine (1.30mmol, 0.18ml) in absolute ethanol (5ml) was stirred. in nitrogen with C at ambient temperature for 12 hours. Then sodium borohydride (0.97 mmol, "» 4Omg) was added and the resulting mixture was further stirred for 8 hours at ambient temperature. The reaction mixture was then quenched by pouring into aqueous ammonium solution (2OmL, 2.0M), and the resulting solution was extracted with ether (Zh20Oml). The combined ether extracts were extracted with 2M NOSI (2x20ml) to separate minor materials. The acid solution was washed once with ether (20 ml), and after that
Ше опрацьовували водяним натрій гідроксидом (2М) до рівня рН10-12, та екстрагували ЕЮАс (3 х20мл). Об'єднані с ЕЮАс результати вимивання висушували МазоО у, фільтрували та концентрували до утворення олії. Ця с речовина співпадала із а діастереомірним розчином 06б:1 циклогексиламіну, зазначеного в заголовку.The mixture was treated with aqueous sodium hydroxide (2M) to pH 10-12, and extracted with EtOAc (3x20ml). The combined EtOAc elutions were dried with MazoO, filtered and concentrated to an oil. This c substance coincided with a diastereomeric solution 06b:1 of cyclohexylamine indicated in the title.
Протоновий "Н-ЯМР та ГХ/МС показав необхідний продукт 77595 чистоти. Цей розчин амінів використовували як (95) такий без подальшого очищення. со -транс-2-ПОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛАМІН.Proton H-NMR and GC/MS indicated the required product of 77595 purity. This amine solution was used as (95) without further purification.
ІЙ МН,IY MN,
Ф) оЗсН, іме) 60F) oZsN, name) 60
Цей амін готували із циклогексану із застосуванням технології азасульфеніляції за |В. М. Тгові та Т. зпівайа, 3. Ат. 25 Спет. ос. 1982,104, 3225). б5 пику ндви 9 РИЗ | Р РИ5 : 114 115This amine was prepared from cyclohexane using the azasulfenylation technology according to |B. M. Tgovi and T. zpivaya, 3. At. 25 Spet. wasps 1982, 104, 3225). b5 piku ndva 9 RYZ | R RY5: 114 115
Схема 29 9 4-ФЕНІЛТІОЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (115).Scheme 29 9 4-PHENYLTHIOCYCLOGHEXYLAMINE (115).
Цю речовину готували із дотриманням процедури, описаної на Схемі 29. При перемішуванні до розчину 4-фенілтіоциклогексанолу М. К. Мадам та О. А. деуага), У. Огд. Спет. 1998, 63, 3474) (1.20г, 5.83ммоль) в 20мл метанолу одноразово додавали розчин бензилоксиамін гідрохлориду (1.80г, 11.22ммоль) та калій ацетат 19 (1.10г, 11.22ммоль) в 20мл води. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Вода (бОмл) додавали, а отриману суміш екстрагували ефіром (Зх4Омл). Ефірні, екстракти об'єднували, промивали насиченим МансСо»з (1х5Омл) та розсолом (1х4Омл). Ефірний прошарок висушували Ма5О), фільтрували та концентрували для утворення олії. Цю речовину очищали шляхом радіальної хроматографії (9:1 гексан-ЕЮАс) до утворення відповідного О-бензилоксиму 114 (1.72г, 95905) у вигляді розчину Е та 7 ізомерів.This substance was prepared following the procedure described in Scheme 29. When mixed into a solution of 4-phenylthiocyclohexanol (M. K. Madam and O. A. Deuaga), U. Ogd. Spent 1998, 63, 3474) (1.20g, 5.83mmol) in 20ml of methanol, a solution of benzyloxyamine hydrochloride (1.80g, 11.22mmol) and potassium acetate 19 (1.10g, 11.22mmol) in 20ml of water were added once. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (bOml) was added, and the resulting mixture was extracted with ether (3x4Oml). The ethereal extracts were combined, washed with saturated sodium chloride (1x5Oml) and brine (1x4Oml). The ether layer was dried (MA 5 O), filtered and concentrated to yield an oil. This substance was purified by radial chromatography (9:1 hexane-EuAc) to give the corresponding O-benzyloxime 114 (1.72 g, 95905) in the form of solution E and 7 isomers.
Літій алюміній гідрид (5.08ммоль, 0.19г) суспендували в 1Омл зневодненого ефіру та охолоджували до 020.Lithium aluminum hydride (5.08 mmol, 0.19 g) was suspended in 1 mL of dehydrated ether and cooled to 020.
О-бензилоксим 114, розчинений в 5мл ефіру, додавали по краплях, і реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 4 годин.O-benzyloxime 114 dissolved in 5 mL of ether was added dropwise, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours.
Надлишок літій алюміній гідриду руйнували повільним додаванням води (0.2мл) та 1М Маон (0.2мл). Суміш сч відфільтровували і солі промивали 5О0мл ефіру. Розчинник випаровували до утворення 0.62г (9395) аміну 115, зазначеного в заголовку, у вигляді олії. Протоновий "Н-ЯМР та ГХ/МС підтвердили, що продукт є о діастереомірним розчином амінів 295905 чистоти, в співвідношенні 1.3:1. о о. МН, со | дн, . дит СЕ, с шов 57 вм ФоExcess lithium aluminum hydride was destroyed by slowly adding water (0.2 ml) and 1 M Mahon (0.2 ml). The mixture was filtered and the salts were washed with 500 ml of ether. The solvent was evaporated until 0.62 g (9395) of the title amine 115 was formed as an oil. Proton H-NMR and GC/MS confirmed that the product is a diastereomer solution of amines 295905 purity, in a ratio of 1.3:1.
ІС) 116 117 мIS) 116 117 m
Схема 30 3-І3-«ТРИФТОРОМЕТИЛ)-2-ПІРИДИНИЛІСУЛЬФАНІЛУЦИКЛОГЕКСИЛАМІН (117). «Scheme 30 3-I3-"TRIFLUOROMETHYL)-2-PYRIDINYLSULFANILUCYCLOGHEXYLAMINE (117). "
Цей амін готували із дотриманням методики, що показано на Схемі 30. При перемішуванні до розчину 7 70 2-циклогексен-1-он (0.44мл, 4.5в8ммоль) та 2-меркапто-5-трифторометилпіридину (0.82г, 4.58ммоль) в 20мл с СНоСІ» при температурі навколишнього середовища додавали вісмут трихлорид (бОмг, 0.18ммоль). Реакційну з суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 4:1 гексан-ЕЮАс як елюєнта до утворення 1.12г (89965) сполученого продукту 2-(3-оксо-циклогексилтіо)-5--трифторометилпіридин (116). 35 п і і 116 (0.26г, 0.95бммоль) в Змл метанолу одноразово додавали розчин -І ри перемішуванні до розчину о у р р ч бензилоксиамін гідрохлориду (0.29г, 1.83ммоль) та калій ацетату (0.18г, 1.43ммоль) в Змл води. Реакційну с суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (1Омл) і отриману в результаті с суміш екстрагували ефіром (Зх1Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали, насичували МансСоО»з (1х15мл) та розсолом (1х15мл). Ефірний прошарок висушували Мо5О), фільтрували та концентрували для утворення і95) олії. Цю речовину очищали шляхом радіальної хроматографії (9:1 гексан-ЕЮАс) до утворення окремих оксимів «со (0.32г, 8996). Е-ізомер (Ке0.33) та 2-ізомер (К0.25) показали східні протонові ЯМР та ГХ/МС спектральні характеристики.This amine was prepared following the procedure shown in Scheme 30. When stirring to a solution of 7 70 2-cyclohexen-1-one (0.44 mL, 4.5 v8 mmol) and 2-mercapto-5-trifluoromethylpyridine (0.82 g, 4.58 mmol) in 20 mL with СНоСИ" at ambient temperature, bismuth trichloride (bOmg, 0.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated. The residues were purified by radial chromatography using 4:1 hexane-EUAc as an eluent to give 1.12 g (89965) of the conjugated product 2-(3-oxo-cyclohexylthio)-5-trifluoromethylpyridine (116). 35 p i and 116 (0.26 g, 0.95 mmol) in 3 mL of methanol was added once with stirring to a solution of benzyloxyamine hydrochloride (0.29 g, 1.83 mmol) and potassium acetate (0.18 g, 1.43 mmol) in 3 mL with stirring. water The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (10 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ether (3x10 ml). The ethereal extracts were combined, washed, saturated with MansSO 3 (1x15ml) and brine (1x15ml). The ether layer was dried (Mo5O), filtered and concentrated to give an oil (95). This substance was purified by radial chromatography (9:1 hexane-EtOAc) until the formation of individual oximes (0.32g, 8996). E-isomer (Ke0.33) and 2-isomer (K0.25) showed east proton NMR and GC/MS spectral characteristics.
Літій алюміній гідрид (1.3З3ммоль, 5Омг) суспендували в Змл зневодненого ефіру та охолоджували до 02С, По краплях додавали об'єднані оксими, розчинені в 1Імл ефіру і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 4 годин. Надлишок літій алюміній гідриду руйнували повільним (Ф) одноразовим додаванням води (50пі) та В Маон (5Омл). Суміш відфільтровували і вимивали солі ефіром до ко об'єму 100мл, Розчин ефіру екстрагували 2М НОСІЇ (2х5Омл) для відділення не основних речовин. Кислотний водяний розчин одноразово промивали ефіром (5Омл), а після цього опрацьовували водяним натрій гідроксидом бо (2М) до рівня рН10-12, та екстрагували ефіром (З х5Омл). Ефірний прошарок висушували Ма950О,;, фільтрували та концентрували до утворення 121мг (5295) необхідного аміну 117, зазначеного в заголовку у вигляді олії.Lithium aluminum hydride (1.333mmol, 50mg) was suspended in 3ml of dehydrated ether and cooled to 02C. Combined oximes dissolved in 1ml of ether were added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours. Excess lithium aluminum hydride was destroyed by slow (F) one-time addition of water (50 pi) and B Mahon (5 Oml). The mixture was filtered and the salts were washed with ether to a total volume of 100 ml. The ether solution was extracted with 2 M MEDIA (2x5 Oml) to separate non-essential substances. The acidic aqueous solution was washed once with ether (5Oml), and then treated with aqueous sodium hydroxide (2M) to pH 10-12, and extracted with ether (3 x 5Oml). The ether layer was dried with Na950O, filtered and concentrated to give 121 mg (5295) of the required amine 117, indicated in the title, as an oil.
Протоновий -ЯМР та ГХ/МС підтвердили, що продукт є діастереомірним розчином амінів в співвідношенні 1,3:1 295965 чистоти. б5Proton -NMR and GC/MS confirmed that the product is a 1.3:1 diastereomeric solution of amines of 295965 purity. b5
. о о о о. o o o o
ЯР РYar R
Бе; чіт ЦЬ Манія ой зарBe; Chit Ts Mania oi zar
Ра Ра Р 118 119 вигRa Ra R 118 119 ex
Схема 31 тенісом : 1-35-АМІНО-1,3,3-ТГРИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-4-ФЕНІЛ-1-БУТАНОН (120).Scheme 31 tennis: 1-35-AMINO-1,3,3-THRYMETHYLCYCLOGHEXYL)-4-PHENYL-1-BUTANONE (120).
Синтез цього аміну виконували за методом, що описано на Схемі 31. Суспензію нафталін (1.23г, 9.57ммоль) та гранул літію (б/мг, 9.57ммоль) в їОмл ТНЕ при температурі навколишнього середовища перемішували протягом ночі в азоті. Цей розчин нафталіду літію охолоджували до -602С та додавали феніл З-фенілпропіл т сульфід (1.1г, 4.7вммоль). Реакційну суміш нагрівали до -209С для завершення реакції, а потім знову охолоджували до -602С7. Додавали розчин 7-ціано-7,9,9-триметил-1,4-диоксаспіро|4.5|декано (0.5г, 2.39мМмМоОлЬь) в бБмл ТНЕ, а розчин нагрівали до 02С та перемішували протягом 2 годин при цій температурі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1Омл розчину насиченого нашатирного спирту, а після цього опрацьовували 2М НОСІThe synthesis of this amine was carried out according to the method described in Scheme 31. A suspension of naphthalene (1.23 g, 9.57 mmol) and lithium granules (w/mg, 9.57 mmol) in 10 ml TNE at ambient temperature was stirred overnight under nitrogen. This lithium naphthalide solution was cooled to -602C and phenyl 3-phenylpropyl sulfide (1.1 g, 4.7 mmol) was added. The reaction mixture was heated to -209С to complete the reaction, and then cooled again to -602С7. A solution of 7-cyano-7,9,9-trimethyl-1,4-dioxaspiro|4.5|decane (0.5 g, 2.39 mM MoOl) in bBml TNE was added, and the solution was heated to 02C and stirred for 2 hours at this temperature. The reaction mixture was quenched by adding 1 Oml of saturated ammonia solution, and then treated with 2 M NOSI
ВО рівня рН -4 та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш екстрагували ефіром (З хЗОмл), висушували Ма5ЗО), фільтрували та випаровували. Залишки очищали шляхом радіальної хроматографії із застосуванням 6:11 гексан-ЕЮОАс як елюєнта. Таким чином отримали розчин в співвідношенні 1:3 3-(2-оксо-4-фенілбутил)-3,5,5-триметитлциклогексанолу 118 (13бмг, К0.18). А його кеталь (509мг, К0.33), - продукт незакінченого гідролізу. Загальний вихід додавання 1-літіо-З3-фенілпропан до нітрилу, як розрахували сч ов складав 85905.VO of pH -4 and stirred at room temperature overnight. The mixture was extracted with ether (3 x 30 ml), dried with Na 5 ZO), filtered and evaporated. The residues were purified by radial chromatography using 6:11 hexane-EtOAc as eluent. Thus, a 1:3 solution of 3-(2-oxo-4-phenylbutyl)-3,5,5-trimethylcyclohexanol 118 (13 mg, K0.18) was obtained. And its ketal (509mg, K0.33) is a product of unfinished hydrolysis. The total yield of the addition of 1-lithio-3-phenylpropane to the nitrile was calculated to be 85905.
Силікагель (1.82г) суспендували в їОмл СН»есСі». До цієї суспензії по краплях протягом 5 хвилин додавали і) 0.41мл 1295 розчину НОЇ у воді. Суміш енергійно перемішували для запобігання осаджування. Додавали розчин зазначеного вище кеталю, розчиненого в 2мл СН»оСі», і реакційну суміш перемішували протягом З годин. Після цього суміш фільтрували а планшет силікагелю промивали 50мл СНоСі». Розчинник випаровували до утворення (ду зо 9.48г (10095) 3-(1-оксо-4-фенілбутил)-3,5,5-триметилциклогексанолу (118) у вигляді прозорої олії, сумісної із її ЯМЕР та ГХ/МС властивостями. і,Silica gel (1.82g) was suspended in 100 ml of CHClCl. i) 0.41 ml of 1295 NOI solution in water was added dropwise to this suspension over 5 minutes. The mixture was vigorously stirred to prevent precipitation. A solution of the above-mentioned ketal dissolved in 2 ml of CH»oSi» was added, and the reaction mixture was stirred for 3 hours. After that, the mixture was filtered and the silica gel tablet was washed with 50 ml of СНоСі". The solvent was evaporated to give 9.48 g (10095) of 3-(1-oxo-4-phenylbutyl)-3,5,5-trimethylcyclohexanol (118) as a clear oil compatible with its NMR and GC/MS properties. and ,
При перемішуванні до розчину цього біс-кетону (0.62г, 2.17ммоль) в 7мл метанолу одноразово додавали с розчин гідроксил амін гідрохлориду (0.16г, 2.28ммоль) та натрій ацетату (0.25г, 3.0Зммоль) в 7мл води.While stirring, a solution of hydroxyl amine hydrochloride (0.16g, 2.28mmol) and sodium acetate (0.25g, 3.0mmol) in 7ml of water was added once to a solution of this bis-ketone (0.62g, 2.17mmol) in 7ml of methanol.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду (20мл) а отриману в о результаті суміш екстрагували ефіром (Зх2Омл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали насиченим МансСо»з ї- (Іх2Омл) та розсолом (1х20мл). Ефірний прошарок висушували М950;, фільтрували та концентрували для утворення необхідного моно-оксиму 119 (0.57г, 87905) у вигляді Я та 7 ізомерів. Капеу? Нікель (0.8г волога вага, Аїагісй Спетіса! Со.) в 500мл товстостінній пляшці Парра промивали водою (З х20мл), а після цього - « етанолом (З3х20мл), змитий розчинник щоразу зціджували. До цього промитого каталізатора додавали розчин оксиму 119 (0.57г, 1.89ммоль) в зневодненому етанолі (40мл). Отриману суміш насичували амонієм шляхом - с барботуванням газу амонію через розчин, протягом 1 хвилини. Цей розчин поміщали в атмосферу водню и (початковий тиск водню -БОрзі) на змішувачі Парра, та перемішували потягом 7 годин. Реакційну суміш є» фільтрували через планшет Сеїйет а розчинник випаровували виходу олії (0.43г, 8095). Аналіз ГХ/МС показав 171 діастереомірну суміш аміну 120, зазначеного в заголовку, разом із невеликими кількостями неіндефікованих побічних продуктів. Цей розчин амінів використовували безпосередньо як такий без подальшого очищення. -І сл (в! мон Мн, й Дт я с в ' оз о Ра Га! Ри Ки Ге) и РА со 121 122 | Схема 32The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (20 ml) was added, and the resulting mixture was extracted with ether (3x20 ml). The ether extracts were combined, washed with saturated NaCl (1x2Oml) and brine (1x20ml). The ether layer was dried with M950;, filtered and concentrated to form the required mono-oxime 119 (0.57 g, 87905) in the form of I and 7 isomers. Capeu? Nickel (0.8 g wet weight, Aiagis Spetisa! So.) in a 500 ml thick-walled Parr bottle was washed with water (Z x 20 ml), and then with ethanol (Z 3 x 20 ml), the washed solvent was drained each time. A solution of oxime 119 (0.57g, 1.89mmol) in dehydrated ethanol (40ml) was added to this washed catalyst. The resulting mixture was saturated with ammonium by bubbling ammonium gas through the solution for 1 minute. This solution was placed in an atmosphere of hydrogen (initial pressure of hydrogen - BORG) on a Parr mixer, and stirred for 7 hours. The reaction mixture was filtered through a Seiyet tablet and the solvent was evaporated to yield an oil (0.43 g, 8095). GC/MS analysis showed a 171 diastereomeric mixture of the title amine 120 along with small amounts of undetected side products. This amine solution was used directly as such without further purification. -I sl (v! mon Mn, y Dt i s v ' oz o Ra Ga! Ry Ky Ge) and RA so 121 122 | Scheme 32
Ф) о 2-БЕНЗИЛ-6-МЕТИЛ-4-ПІРАНІЛАМІН (122).F) o 2-BENZYL-6-METHYL-4-PYRANYLAMINE (122).
Цей амін готували за Схемою 32. До 0.37г (1.8ммоль) 2-бензил-б-метил-4-піранону (б. Ріапсайіїї, еї. аї., 60 Вупіпевів, 1982, 2481) додавали 0.22г (3.1ммоль) гідроксиламін гідрохлориду та 0.16г (2ммоль) натрій ацетату в 1оО0мл метанолу. Після перемішування протягом ночі, суміш розділлли на СН 25Сі» та воду. Органічну фазу висушували та випаровували. Жирні залишки залишали твердішати відстоюванням при кімнатній температурі для утворення 0.4г (9995) необхідного оксиму 121 як розчину 2/Е ізомеру співвідношенні 1:11 за ГХ/МС із молекулярним іоном 219, та, такого, що використовували як такий в реакції відновлення надалі. б5 До 0.4г 2-бензил-6-метил-4-піранон оксиму (121) (1.8ммоль) в 5Омл 9595 етанолу додавали 0.8г (волога вага)This amine was prepared according to Scheme 32. 0.22g (3.1mmol) of hydroxylamine was added to 0.37g (1.8mmol) of 2-benzyl-b-methyl-4-pyranone (b. Riapsaiii, ei. ai., 60 Vupipeviv, 1982, 2481) hydrochloride and 0.16 g (2 mmol) of sodium acetate in 100 ml of methanol. After stirring overnight, the mixture was separated into CH 25Si" and water. The organic phase was dried and evaporated. The fatty residues were left to solidify by settling at room temperature to form 0.4 g (9995) of the required oxime 121 as a 1:11 solution of the 2/E isomer in the ratio of GC/MS with molecular ion 219, which was used as such in the subsequent reduction reaction. b5 0.8g (wet weight) was added to 0.4g of 2-benzyl-6-methyl-4-pyranone oxime (121) (1.8mmol) in 5Oml of 9595 ethanol
Капеуф нікель, який тричі промивали водою і тричі етанолом. Суміш поміщали під 41 рзід водню в змішувачіCapeuf nickel, which was washed three times with water and three times with ethanol. The mixture was placed under 41 g of hydrogen in a mixer
Парра протягом 32 годин. Після вентиляції, суміш піддавали безнапірному фільтруванню та випаровували під вакуумом. Залишки розділяли на СН»оСі» та розчин водяного натрій карбонату. Органічну фазу висушували таParra within 32 hours. After ventilation, the mixture was subjected to pressureless filtration and evaporated under vacuum. The residues were separated into CH»oSi» and aqueous sodium carbonate solution. The organic phase was dried and
Випаровували під вакуумом для утворення 0.19г необхідного розчину амін 122, зазначеного в заголовку, плюс оксим 121 в співвідношенні 2:1 за аналізом ГХ/МС. Суміш використовували як таку без подальшого відділення. 1-БЕНЗОЇЛ-4-АМІНОПІПЕРИДИН.It was evaporated under vacuum to form 0.19 g of the required solution of amine 122, indicated in the title, plus oxime 121 in a 2:1 ratio by GC/MS analysis. The mixture was used as such without further separation. 1-BENZOYL-4-AMINOPIPERIDINE.
Цю сполуку готували |за методом Впайаспгагууа, еї а!., Зупі ей, 1999,11, 17811. ! он он о Мн,This compound was prepared by the method of Vpayaspgaguua, ei a!., Zupi ei, 1999,11, 17811. ! he he oh Mn,
М М М МM M M M
Н с 25 . (8) 123 124 125 сH p 25. (8) 123 124 125 p
Схема 33 й со со 1-4-МЕТИЛБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНІЛАМІН (125).Scheme 33 and so with 1-4-METHYLBENZYL)-4-PIPERIDINYLAMINE (125).
Синтез цієї сполуки виконували за Схемою 33. До 5.05г (5Оммоль) 4-гідроксипіперидину та 7.08г (5Оммоль) оThe synthesis of this compound was carried out according to Scheme 33. To 5.05g (5Omol) of 4-hydroxypiperidine and 7.08g (5Omol) of
Зв р-метилбензил хлориду в 25мл трет-бутанолу додавали надлишковий твердий калій карбонат, а суміш нагрівали М. на паровій бані протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розділяли на ефір та воду.Excess solid potassium carbonate was added to p-methylbenzyl chloride in 25 ml of tert-butanol, and the mixture was heated M. on a steam bath for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ether and water.
Органічна фазу екстрагували холодним розбавленим НСІ, і двічі екстрагували кислотну водяну фаза ефіром. Із водяної фази робили основу льодом та 5095 водяним Маон, і екстрагували ефіром. Ефірну фазу промивали розбавленим водяним розчином натрій бікарбонату, розсолом, висушували, та випаровували під вакуумом для « утворення 5.Зг (5295) 1-(4-метилбензил)-4-гідроксипшеридину (123) у вигляді олії. ГХ/МС показав 100965 чистоту шщ с із молекулярним іоном 205. . До 2.8мл (З2ммоль) оксаліл хлориду в 7бмл СНоСіо при -7892С додавали 4.бмл (біммоль) ОМ5О. До цієї "» суміші додавали 5.3г (2бммоль) 1-(4-метилбензил)-4-піперидинол 123 в 1Омл СНоСі», і холодну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Суміш гасили 18мл (129ммоль) триетиламіну та залишали до охолодження доThe organic phase was extracted with cold dilute HCl, and the acidic aqueous phase was extracted twice with ether. The aqueous phase was made into a base with ice and 5095 aqueous Mahon, and extracted with ether. The ether phase was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried, and evaporated under vacuum to give 5.Zg (5295) 1-(4-methylbenzyl)-4-hydroxysheridine (123) as an oil. GC/MS showed 100965 purity shsh s with molecular ion 205. . 4.bml (bimmol) OM5O was added to 2.8 ml (32 mmol) of oxalyl chloride in 7 bml of СНоSiO at -7892С. To this "» mixture was added 5.3 g (2 mmol) 1-(4-methylbenzyl)-4-piperidinol 123 in 1 Oml СНоСи», and the cold mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was quenched with 18 ml (129 mmol) of triethylamine and left to cool to
Кімнатної температури, і додавали насичений водяний нашатирний спирт. Органічну фазу промивали водою та -І розсолом, висушували, та випаровували для утворення 4.27г (81905) 1--4-метилбензил)-4-піперидинон (124), який використовували без подальшого очищення. ГХ/МС показав 100905 чистоту розчину із молекулярним іоном 203. і-й До 4.25г (21ммоль) 1-(4-метилбензил)-4-піперидинону 124 в 200мл зневодненого метанолу додавали 32.2г со (420ммоль) амоній ацетату та 25г ЗА молекулярних висівків. Після перемішування протягом 35 хвилин, 5.25г (84ммоль) додавали по порціях натрій ціаноборогідриду. Після перемішування протягом 16. годин, суміш о піддавали безнапірній фільтрації а метанол випаровували під вакуумом. Залишки розділяли на ефір та со крига/НСІ. Кислотний водяний прошарок двічі екстрагували ефіром, робили основою 5095 водяним Маон та льодом, і екстрагували СНоСіІ» для утворення 2.1г (4890) аміну 125, зазначеного в заголовку у вигляді тягучої олії. ГХ/МС показав молекулярний іон 204. Цей продукт використовували як такий без подальшого очищення.At room temperature, and saturated aqueous ammonia was added. The organic phase was washed with water and -I brine, dried, and evaporated to give 4.27 g (81905) of 1-(4-methylbenzyl)-4-piperidinone (124), which was used without further purification. GC/MS showed 100905 the purity of the solution with the molecular ion 203. i-th To 4.25 g (21 mmol) of 1-(4-methylbenzyl)-4-piperidinone 124 in 200 ml of dehydrated methanol was added 32.2 g (420 mmol) of ammonium acetate and 25 g of ZA molecular bran After stirring for 35 minutes, 5.25 g (84 mmol) of sodium cyanoborohydride was added portionwise. After stirring for 16 hours, the mixture was subjected to pressureless filtration and the methanol was evaporated under vacuum. The residues were separated into ether and so ice/NSI. The acidic aqueous layer was extracted twice with ether, basified with 5095 aqueous Mahon and ice, and extracted with SiOCl to give 2.1 g (4890) of the title amine 125 as a viscous oil. GC/MS showed molecular ion 204. This product was used as such without further purification.
Ф) іме) 60 б5 о Мн,F) name) 60 b5 o Mn,
М Що чут пу 10 126 127M What did you hear 10 126 127
Схема 34 15 1--4-ТРИФТОРОМЕТИЛБЕНЗИЛ)-4-ПІПЕРИДИНІЛАМІН (127).Scheme 34 15 1--4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)-4-PIPERIDINYLAMINE (127).
Готували за Схемою 34. До 0.8г (3.1ммоль) 1-(З-трифторометилбензил)-4-піперідону (приготований в такий же спосіб, як 1-(4-метилбензил)-4-піперидинон) 123)| в 7мл піридин додавали 0.22г (3.1ммоль) гідроксиламін 20 гідрохлориду, і перемішували розчин протягом ночі. Суміш випаровували під вакуумом, а залишки розділяли на ефір та розбавлений водяний натрій бікарбонат. Органічну фазу висушували та випаровували під вакуумом для утворення 0.52г (6290) оксиму у вигляді олії, який використовували як такий на стадії гідрування, як описано далі. ГХ/МС показав молекулярний іон 272.It was prepared according to Scheme 34. To 0.8 g (3.1 mmol) of 1-(3-trifluoromethylbenzyl)-4-piperidone (prepared in the same way as 1-(4-methylbenzyl)-4-piperidinone) 123) | 0.22 g (3.1 mmol) of hydroxylamine 20 hydrochloride was added to 7 ml of pyridine, and the solution was stirred overnight. The mixture was evaporated under vacuum, and the residue was partitioned between ether and dilute aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried and evaporated under vacuum to give 0.52 g (6290) of the oxime as an oil, which was used as such in the hydrogenation step as described below. GC/MS showed molecular ion 272.
До 0.5г (2ммоль) цього оксиму в 75мл етанолу додавали 0.5г (волога вага) КапеудФ нікель який перед цим с 25 промивали водою та тричі - етанолом. Газ амонію барботували до суміші протягом декількох хвилин та Ге) поміщали в змішувач Парра під водень 45 рзід на 7 годин. Посудину вентилювали і піддавали суміш безнапірному фільтруванню. Залишки розчиняли в ефірі, фільтрували, та випаровували для утворення 0.43г (8195) аміну 127, зазначеного в заголовку, який використовували як такий без подальшого очищення. ГХ/МС со зо показав єдиний пік із молекулярним іоном 258. со о о ср- й ! юю 35 м. 128To 0.5 g (2 mmol) of this oxime in 75 ml of ethanol was added 0.5 g (wet weight) of KapeudF nickel, which was previously washed with water and three times with ethanol. Ammonium gas was bubbled into the mixture for several minutes, and the mixture was placed in a Parr mixer under 45 g of hydrogen for 7 hours. The vessel was ventilated and the mixture was subjected to pressureless filtration. The residue was dissolved in ether, filtered, and evaporated to give 0.43 g (8195) of the title amine 127, which was used as such without further purification. GC/MS showed a single peak with molecular ion 258. Yuyu 35 m. 128
Схема 35 « ннаааооооЮоМБ ЦИЯТ ВОЛО ОО т с сів/ранс-2-МЕТИЛ-3-ТЕТРАГІДРОФУРИЛАМІН (128). з» Цей амін отримали за методом, що описано на Схемі 35. До 1.1г (1Оммоль) 2-метилтетрагідрофуран-3-он оксиму (приготовано за стандартною процедурою із комерційно доступного 2-метилтетрагідрофуран-3-один) вScheme 35 « nnaaaooooooYuoMB CYAT VOLO OO ts siv/rans-2-METHYL-3-TETRAHYDROFURYLAMINE (128). c» This amine was obtained by the method described in Scheme 35. To 1.1 g (1Omol) of 2-methyltetrahydrofuran-3-one oxime (prepared according to a standard procedure from commercially available 2-methyltetrahydrofuran-3-one) in
БОмл метанолу додавали 1іг (волога вага) КапеуФ нікель який попередньо тричі промивали водою і тричі етанолом, та поміщали в змішувач Парра під атмосферу водню 44 рзід. Через 18 годин, суміш провентилювали це. та піддавали безнапірному фільтруванню. Метанол випаровували під вакуумом, і збирали залишки в ефірі та «сл висушували. Ефірну фазу випаровували під вакуумом для утворення 0.бг (5995) амін 128, зазначеного в заголовку, у вигляді сів/транс розчину. ГХ/МС показав 4195 із молекулярним іоном 101 та 5995 із молекулярним о іоном 101. Цей розчин аміну використовували як такий без подальшого очищення. о 50 с ня о с. со ве ва . рок - Ах1 g (wet weight) of CapeuF nickel was added to 1 ml of methanol, which had previously been washed three times with water and three times with ethanol, and placed in a Parr mixer under a hydrogen atmosphere of 44 rz. After 18 hours, the mixture was ventilated. and subjected to pressureless filtration. The methanol was evaporated under vacuum, and the residue was taken up in ether and dried. The ether phase was evaporated under vacuum to give 0.bg (5995) of the title amine 128 as a siv/trans solution. GC/MS showed 4195 with molecular ion 101 and 5995 with molecular o ion 101. This amine solution was used as such without further purification. at 50 p.m. so ve wa . rock - Ah
Р РА. ОХ ри ОХ рр о ков о во 130 1м 19 їз іме)R RA. OH ry OH yr o kov o vo 130 1m 19 iz ime)
Схема 36 60 2-БЕНЗИЛ-2,6-ДИМЕТИЛ-4-ПІРАНІЛАМІН (133).Scheme 36 60 2-BENZYL-2,6-DIMETHYL-4-PYRANYLAMINE (133).
Цей амін отримали за процедурою, що описано на Схемі 36. До 4.88г (19.7ммоль)This amine was obtained by the procedure described in Scheme 36. To 4.88 g (19.7 mmol)
З-триметилсиліоксимасляної кислоти триметилсиліл складного ефіру в 40мл СН Сі» при -782С додавали 2.4г 65 (18ммоль) фенілацетон та 1 краплю триметилсиліл трифлату. Суміш залишали відстоюватись в холодній воді протягом 2 діб, і після цього гасили О.бмл піридину і залишали нагріватися до кімнатної температури.2.4 g of 65 (18 mmol) phenylacetone and 1 drop of trimethylsilyl triflate were added to 3-trimethylsilyloxybutyric acid trimethylsilyl ester in 40 ml of CHCl at -782С. The mixture was left to settle in cold water for 2 days, and after that, 0.5 mL of pyridine was quenched and allowed to warm to room temperature.
Органічну фазу промивали розбавленим водяним розчин натрій бікарбонату, висушували, та випаровували під вакуумом. Залишки дистилювали під вакуумом для утворення 2.89г (6795) 2-5 бензил-2, б-диметил-4-метилен-1,3-діоксан-4-он (129), т.к. 125-32 Ф 0.бмм. ГХ/МС показав два ізомери, кожний з яких мав разовий пік в 134 (фенілацетон).The organic phase was washed with a diluted aqueous solution of sodium bicarbonate, dried, and evaporated under vacuum. The residues were distilled under vacuum to give 2.89 g (6795) of 2-5 benzyl-2, b-dimethyl-4-methylene-1,3-dioxan-4-one (129), b.p. 125-32 F 0.bmm. GC/MS showed two isomers, each with a single peak at 134 (phenylacetone).
До 1.5г (б.дммоль) 2-бензил-2, б-диметил-4-метилен-1,3-діоксан-4-он (129) в азоті додавали 2.9г (13.9ммоль) 10 біс- (циклопентил) -біс-метил титаноцен в 20мл сухого ТНЕ. Суміш нагрівали на рефлюксі протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили надлишковим ефіром.2.9 g (13.9 mmol) of 10 bis-(cyclopentyl)-10 bis-(cyclopentyl)- bis-methyl titanocene in 20 ml of dry TNE. The mixture was heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with excess ether.
Весь розчин відфільтровували крізь планшет силікагелю із ефіром як елюентом. Фільтрат випаровували та 7/0 хроматографували силікагелі ЕЮАс та гексаном (1:4) що містить 0.27о триетиламіну. Фракції, що містять дану речовину випаровували та суспендували в ефірі нафти, та фільтрували під вакуумом для утворення 1.2г твердої речовини. ГХ/МС показав розчин, приблизно в співвідношенні 3:1 2-бензил-2,6-диметил-4-метилен-1,3-діоксан (130) із молекулярним іоном 218, і початковим матеріалом 129. Суміш використовували як таку в перегрупуванні, як описано надалі.The entire solution was filtered through a silica gel pad with ether as eluent. The filtrate was evaporated and chromatographed on 7/0 silica gel with EtOAc and hexane (1:4) containing 0.27% triethylamine. Fractions containing this substance were evaporated and suspended in petroleum ether, and filtered under vacuum to form 1.2 g of a solid substance. GC/MS showed a solution in an approximately 3:1 ratio of 2-benzyl-2,6-dimethyl-4-methylene-1,3-dioxane (130) with molecular ion 218 and starting material 129. The mixture was used as such in the rearrangement , as described below.
До 1.2г (5.бммоль) цього розчину в 5мл толуолу в азоті додавали 10.99мл (11ммоль) три-ізобутил алюміній гідриду при -782С. Реакційну суміш залишали відстоювати холодним протягом 16 годин, а потім гасили кількома краплями води. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, і додавали надлишковий розчин водяного нашатирного спирту. Суміш екстрагували надлишковим СН»-сСі», складним відділенням солі алюмінію.To 1.2 g (5 mmol) of this solution in 5 ml of toluene in nitrogen was added 10.99 ml (11 mmol) of tri-isobutyl aluminum hydride at -782C. The reaction mixture was left to stand cold for 16 hours and then quenched with a few drops of water. The mixture was allowed to warm to room temperature, and an excess solution of aqueous ammonia was added. The mixture was extracted with an excess of CH»-Si» complex separation of the aluminum salt.
Органічний шар висушували та випаровували для утворення 1.1г (9095) 2-бензил-2, 8-диметил-4-гідроксипіранолу (131) у вигляді розчину 75:25 ізомеру (за ГХ/МС).The organic layer was dried and evaporated to give 1.1 g (9095) of 2-benzyl-2, 8-dimethyl-4-hydroxypyranol (131) in the form of a 75:25 isomer solution (by GC/MS).
До 1.1г (бммоль) сполуки 131 в ї0мл СНьЬСіІ» додавали по порціях 1.6бг (7.Бммоль) пірідиній хлорохромат із магнітним перемішуванням. Через 1 годину при кімнатній температурі, додавали ефір і відфільтровували розчин крізь планшет силікагелю промивали ефіром. Фільтрат випаровували для утворення 0.88г (80905) 2-бензил-2,6-диметил-4-піранону (132). ГХ/МС показав 9995 чистоти із базовим піком 127 (М-бензил). Розчин с ізомеру використовували як такий у відновлювальному амінуванні, як описано нижче.To 1.1 g (bmmol) of compound 131 in 10 ml of CHClCl», 1.6 g (7.bmmol) of pyridinium chlorochromate was added in portions with magnetic stirring. After 1 hour at room temperature, ether was added and the solution was filtered through a silica gel tablet and washed with ether. The filtrate was evaporated to give 0.88 g (80905) of 2-benzyl-2,6-dimethyl-4-pyranone (132). GC/MS showed 9995 purity with base peak 127 (M-benzyl). A solution of the c isomer was used as such in reductive amination as described below.
До 0.88г (Аммоль) речовини 132 в 40мл зневодненого метанолу додавали 6.16г (ВОммоль) ацетату амонію та о 5г ЗА молекулярних висівків. Після перемішування протягом 45 хвилин при кімнатній температурі, додавали по порціях 1.02г (1бммоль) натрій ціаноборогідриду із магнітним перемішуванням. Суміш піддавали безнапірному фільтруванню, а метанол випаровували під вакуумом. Залишки розділяли на ефір та розбавлений холодний НСІ. оз 3о Водяну фазу двічі екстрагували ефіром, потім із неї виготовляли основу із льоду та 5075 водяного Маон.To 0.88 g (Ammol) of substance 132 in 40 ml of dehydrated methanol was added 6.16 g (VOmmol) of ammonium acetate and about 5 g of ZA molecular seeds. After stirring for 45 minutes at room temperature, 1.02 g (1 mmol) of sodium cyanoborohydride was added in portions with magnetic stirring. The mixture was subjected to pressureless filtration, and the methanol was evaporated under vacuum. The residues were separated into ether and diluted cold NSI. oz 3o The aqueous phase was extracted twice with ether, then a base of ice and 5075 water Mahon was made from it.
Продукт екстрагували СНЬСі», висушували, та випаровували для утворення 0.43г (4990) двокомпонентного о розчину ізомеру аміну 133, зазначеного в заголовку. ГХ/МС показав 5875 із молекулярним іоном 128 та 4296із3 «З молекулярним іоном 128.The product was extracted with CHCl, dried, and evaporated to give 0.43 g (4990) of a two-component solution of the isomer of the amine 133 indicated in the title. GC/MS showed 5875 with molecular ion 128 and 4296 with 3 "With molecular ion 128.
ІС) зв Он он о Мн, ща 03 -03-03-0IS) zv On on o Mn, shcha 03 -03-03-0
М М М М « й - хз Рі РА ра 134 135 136M M M M « y - khz Ri RA ra 134 135 136
В Схема 37 1 (9) 1--3-ФЕНІЛПРОПІОНІЛ)-4-АМІНОПІПЕРИДИН (136).B Scheme 37 1 (9) 1--3-PHENYLPROPIONYL)-4-AMINOPIPERIDINE (136).
Цей амін синтезували за методом, що описано на Схемі 37. До 4г (4Оммоль) 4-гідроксипіперидину в 20мл о толуолу додавали фенілпропіоніл хлорид (отриманий із бг (4А0ммоль) фенілпропіонової кислоти в надлишковому со тіоніл хлориді). До суміші додавали надлишковий 2М водяного Маон. Після перемішування протягом 24 години, шар толуол відкидали і екстрагували водяну фазу СНоСі», після чого висушували, та випаровували під вакуумом для утворення 3.6б3Зг (39905) 1-(3-фенілпропіоніл)-4-гідроксипіперидину (134). ГХ/МС показав 10095 чистоти із молекулярним іоном 233. о До 1.6бв8мл оксаліл хлориду (19.2ммоль) в Зб5мл СНоСі»о при -782С додавали 2.7Змл (38.5ммоль) сухого ОМЗО в бмл СНьосСі». Після змішування додали 3.6бг (15.4ммоль) 1-(3-фенілпропіоніл)-4-гідроксипіперидину 134 в мл іме) СНьоСІЬ і перемішували суміш холодною протягом 5 хвилин. Додавали 10.7Змл (77ммоль) триетиламіну в 5млThis amine was synthesized according to the method described in Scheme 37. Phenylpropionyl chloride (obtained from bg (4A0mmol) of phenylpropionic acid in excess sothionyl chloride was added to 4g (40mmol) of 4-hydroxypiperidine in 20ml of toluene. An excess of 2M aqueous Mahon was added to the mixture. After stirring for 24 hours, the toluene layer was discarded and the aqueous phase was extracted with СНоСи», then dried and evaporated under vacuum to give 3.6 b3Zg (39905) of 1-(3-phenylpropionyl)-4-hydroxypiperidine (134). GC/MS showed a purity of 10095 with a molecular ion of 233. o To 1.6 bv8ml of oxalyl chloride (19.2 mmol) in Zb5ml of СНоСи»о at -782С was added 2.7Сml (38.5 mmol) of dry OMZO in bml of СНоССи». After mixing, 3.6 mg (15.4 mmol) of 1-(3-phenylpropionyl)-4-hydroxypiperidine 134 in ml (imme) CHClCl was added and the mixture was stirred cold for 5 minutes. 10.7 mL (77 mmol) of triethylamine in 5 mL was added
СНоСІ» і залишали суміш нагріватися до кімнатної температури. Суміш гасили насиченим водяним розчином 60 нашатирного спирту. Органічну фазу двічі промивали водою, насиченим розсолом, висушували, та випаровували під вакуумом для утворення 3.2г (8995) 1-(3-фенілпропіоніл)-4-кетопіперидину (135). ГХ/МС показав 10095 чистоти із молекулярним іоном 231.СНоСИ" and left the mixture to warm to room temperature. The mixture was quenched with a saturated aqueous solution of 60% ammonia. The organic phase was washed twice with water, saturated brine, dried, and evaporated under vacuum to yield 3.2 g (8995) of 1-(3-phenylpropionyl)-4-ketopiperidine (135). GC/MS showed 10095 purity with molecular ion 231.
До 3.2г (13.8ммоль) сполуки 135 в 125мл зневодненого метанолу додавали 21.3г ацетату амонію та 20г ЗА молекулярних висівків. Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали по порціях 3.47 г (55.2ммоль) натрій 65 ціаноборогідриду. Через З години, суміш піддавали безнапірному фільтруванню, і випаровували метанол під вакуумом. Залишки розділяли на льод/НСІ та ефір. Кислотну водяну фазу двічі екстрагували ефіром. Водяну фазу зробили основною із льодом та 50956 водяним МаонН. Суміш екстрагували СН 5Сі», висушували, та випаровували під вакуумом для утворення 1.5г (4795) аміну 136, зазначеного в заголовку, ГХ/МС показав 10090 чистоти із молекулярним іоном 232. в увОосМН оте5 ввосМн оо т , т і ні Ге і ї нн чн : ї їх вт хх 137 438To 3.2 g (13.8 mmol) of compound 135 in 125 ml of dehydrated methanol was added 21.3 g of ammonium acetate and 20 g of ZA molecular sieves. After stirring for 30 minutes, 3.47 g (55.2 mmol) of sodium 65 cyanoborohydride was added in portions. After 3 hours, the mixture was subjected to pressureless filtration, and the methanol was evaporated under vacuum. The residues were separated into ice/NSI and ether. The acidic aqueous phase was extracted twice with ether. The water phase was made the main one with ice and 50956 water MaonN. The mixture was extracted with CH 5Si", dried, and evaporated under vacuum to give 1.5 g (4795) of amine 136, indicated in the title, GC/MS showed 10090 purity with molecular ion 232. nn chn : i ih tu xx 137 438
Мн, о7о і : о: с о)Mn, o7o and : o: c o)
РЕRE
! 139! 139
Схема 38 со соScheme 38 so so
ПРИГОТУВАННЯ АМІНУ 139.PREPARATION OF AMINE 139.
Синтез цього аміну показано на Схемі 38. До тефлонової пробірки з нарізною кришкою виливали сполуку 137 «УThe synthesis of this amine is shown in Scheme 38. Compound 137 "U
ІМ. 5йітагпо еї аї, Теігапедгоп, 1998, 54, 12745) (0.80г, 1.21ммоль) та бмл піридину. Розчин охолоджували до 02С ою та опрацьовували 1.1їмл НЕ-піридинового комплексу і нагрівали розчин до кімнатної температури при перемішуванні протягом 17 годин. Після цього додавали ще 1.1мл НЕ-піридину і перемішували реакційну суміш - ще протягом ЗО годин. Цю суміш виливали при перемішуванні до холодного розчину 40мл 1М НСЇ та 20мл 1:1 гексан-диетил ефіру. Шари відділяли і екстрагували водяний прошарок 1:1 гексан-диетил ефіром (2 х20мл).IM. 5yitagpo ei ai, Teigapedgop, 1998, 54, 12745) (0.80g, 1.21mmol) and bml of pyridine. The solution was cooled to 02С and treated with 1.1 mL of the HE-pyridine complex, and the solution was heated to room temperature with stirring for 17 hours. After that, another 1.1 ml of non-pyridine was added and the reaction mixture was stirred for another 30 hours. This mixture was poured with stirring into a cold solution of 40 ml of 1 M HCl and 20 ml of 1:1 hexane-diethyl ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted 1:1 with hexane-diethyl ether (2x20ml).
Об'єднані органічні шари промивали крижаним 1М НСІ (1х20мл) та розсолом (1х20мл). Розчин висушували «The combined organic layers were washed with ice-cold 1M HCl (1x20ml) and brine (1x20ml). The solution was dried
Ма5О,), фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом радіальної хроматографії (3:1 гексан-ЕЮОАс) для утворення 282мг гідроксиефіру (плюс незначні домішки), який використовували в) с безпосередньо на наступній стадії. "» При перемішуванні до розчину неочищеного гідроксиефіру (282мг, 0.4в8ммоль) в піридині охолодженому до " 02С по краплях додавали ізобутирил хлорид (0.2мл, 1.92ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і перемішували суміш протягом 5 годин. Додавали воду (2мл) і перемішували суміш ще протягом ЗО хвилин. - 45 Розчин екстрагували ефіром (Зх1Омл). Ефірний прошарок промивали послідовно крижаним 1М НОЇ (2хХ1Омл), насиченим Мансо» (1х1Омл) та розсолом (1х1Омл). Розчин висушували МазО;, фільтрували та концентрували. 1 Неочищений продукт очищали шляхом радіальної хроматографії (4:1 гексан-Е(ОАс) для утворення 171мг сю складного ефіру ізобутирилу 138 (2395 загалом за два етапи).Ma5O,), filtered and concentrated. The crude product was purified by radial chromatography (3:1 hexane-EtOAc) to give 282 mg of hydroxyether (plus minor impurities), which was used in the next step directly. When stirring, isobutyryl chloride (0.2 ml, 1.92 mmol) was added dropwise to a solution of crude hydroxyether (282 mg, 0.4 in 8 mmol) in pyridine cooled to "02С. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for 5 hours. Water (2 ml) was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. - 45 The solution was extracted with ether (3x1Oml). The ether layer was washed sequentially with ice-cold 1M NOI (2x10ml), saturated Manso (1x10ml) and saline (1x10ml). The solution was dried over NaCl, filtered and concentrated. 1 The crude product was purified by radial chromatography (4:1 hexane-E(OAc) to yield 171 mg of isobutyryl ester 138 (total of 2395 in two steps).
ВОС групу цього складного ефіру видаляли згідно стандартних умов ВОС-депротектизації, як описано раніше (95) для утворення необхідного аміну 139.The BOC group of this ester was removed according to standard BOC deprotection conditions as previously described (95) to form the required amine 139.
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
' тво о ОСНО Тв5О0 о о дн ни очи' tvo o OSNO Tv5O0 o o dn ni eyes
Й ит тоснРА от совAnd it tosnRA ot sov
ШЕ: оо: хх вв | РА 140 1: вже СНІ 142: кан 70 143: КУН, а СНР 144: Кк: Ас, В х СНР м о о7то о 144, сне ша "ре с ШК Ве і Ве ек,ШЕ: оо: хх вв | RA 140 1: already SNI 142: kan 70 143: KUN, and SNR 144: Kk: As, V x SNR m o o7to o 144, sne sha "re s ShK Ve and Ve ek,
ОАс о РН . 145OAs about RN. 145
Схема 39. й с оScheme 39. and s o
ПРИГОТУВАННЯ АМІНУ 145.PREPARATION OF AMINE 145.
Цей амін готували як описано на Схемі 39. Гідроксиефір 140 |М. 5пітапо еї аї., Тесйгапедгоп, 1998, 54, 12745) (6.27ммоль) розчиняли в ї5мл ЮМЕ та охолоджували до 02С. До цього розчину послідовно додавалиThis amine was prepared as described in Scheme 39. Hydroxyether 140 |M. 5 pitapo ei ai., Tesigapedgop, 1998, 54, 12745) (6.27 mmol) was dissolved in 15 ml of UME and cooled to 02С. To this solution was successively added
ОМАР (1.53г, 12.53ммоль), ЕОСІ (1.8г, 9.40ммоль) та М-ВОС-О-Вп-(І )-треонін (2.52г, 8.15ммоль). Реакційне с суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчин при енергійному с перемішуванні виливали до суміші ЗОмл крижаного 0.5М НСІ та 5Омл 4:1 гексан-ефіру. Шари відділяли і екстрагували водяний прошарок 4:1 гексан-ефіром (1 хЗОмл). Об'єднані органічні шари промивали 0.5М НСІ со (Іх2Омл) та розсолом (2х20мл). Розчин висушували Мо95О), фільтрували та концентрували. Неочищену ю речовину хроматографували на силікагелі (150г) із застосуванням 1.25л 3:11 СН 5Сіо-гексанів для елюювання анісальдегіду із наступним 65:10:25 застосуванням СН 2Сіо-ефір-гексанів для елюювання поєднаного продукту в. 141 (3.95г, 8896).LOBSTER (1.53g, 12.53mmol), EOSI (1.8g, 9.40mmol) and M-BOC-O-Bp-(I)-threonine (2.52g, 8.15mmol). The reaction mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The solution with vigorous stirring was poured into a mixture of 30 ml of ice-cold 0.5 M HCl and 50 ml of 4:1 hexane-ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 4:1 hexane-ether (1 x 30 ml). The combined organic layers were washed with 0.5 M HCl (1x2Oml) and brine (2x20ml). The solution was dried Mo95O), filtered and concentrated. The crude substance was chromatographed on silica gel (150 g) using 1.25 L of 3:11 CH 5 SiO-hexanes to elute anisaldehyde, followed by 65:10:25 CH 2 SiO-ether-hexanes to elute the combined product. 141 (3.95g, 8896).
Суміш бензил ефіру 141 (1.32г, 1.84моль) та 200мг 1095 Ра/С в 25мл ЕЮАс струшували в апараті Парра під тиском водню бОрві протягом 5 годин. Суміш відфільтровували крізь планшет Сеїйе? та концентрували до « утворення гідрокси кислоти 142 (68Омг, 70905), достатньо чистої заданими аналізів ТН-ЯМР. ЗA mixture of benzyl ether 141 (1.32 g, 1.84 mol) and 200 mg of 1095 Ra/C in 25 ml of EUAs was shaken in a Parr apparatus under hydrogen pressure for 5 hours. Was the mixture filtered through a Seiye tablet? and concentrated until the formation of hydroxy acid 142 (68Omg, 70905), pure enough according to TN-NMR analysis. WITH
При перемішуванні до розчину гідрокси кислоти 142 (1.54г, 2.8бммоль) та бензил броміду (1.5мл, с 12.29ммоль) в 7мл ЮОМЕ додавали твердий натрій бікарбонат (1.2г, 14.27ммоль). Суміш перемішували при "» кімнатній температурі протягом 24 години, потім розділяли на 25мл вода та 1Омл 4:1 гексан-ефіру. Шари " відділяли і екстрагували водяний прошарок 4:1 гексан-ефіром (2 х1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 0.1М Маон (1х1Омл) та водою (1х1Омл). Розчин висушували Моа5сСУ, фільтрували та концентрували. Неочищену -1 75 речовину очищали шляхом радіальної хроматографії (4:11 гексан-Е(ЮАс) для утворення 1.04г (60905) складного ефіру гідроксибензилу 143. с При перемішуванні до розчину складного ефіру 143 (840мг, 1.34ммоль) та оцтового ангідриду (1.Омл, с 10.6дммоль) в 7мл піридину додавали ОМАР (4Омг, 0.б7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин та делюювали 8Омл Е(ОАс. Цей розчин послідовно промивали насиченим СиЗО, (95) 50 (ЗхЗОмл), 1М НОСІ (1хЗОмл), насиченим МансСо»з (їхЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Розчин висушували Мазо», со фільтрували та концентрували до виходу 0.9г (10095) ацетату 144, досить чистого за даними спектрального аналізу. Ацетат 144 перетворювали за застосуванням простих методик, що описано вище до утворення аміну 145.Solid sodium bicarbonate (1.2g, 14.27mmol) was added to a solution of hydroxy acid 142 (1.54g, 2.8bmmol) and benzyl bromide (1.5ml, c 12.29mmol) in 7ml of UOME while stirring. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, then divided into 25 ml of water and 1 ml of 4:1 hexane-ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 4:1 hexane-ether (2 x 1 ml). The combined organic layers were washed with 0.1M Mahon (1x1Oml) and water (1x1Oml). The solution was dried over MoSSO, filtered and concentrated. The crude -1 75 substance was purified by radial chromatography (4:11 hexane-E(UAs) to form 1.04 g (60905) of hydroxybenzyl ester 143. c When stirring to a solution of ester 143 (840 mg, 1.34 mmol) and acetic anhydride (1 .Oml, with 10.6 dmmol) in 7 ml of pyridine was added OMAR (4Omg, 0.b7mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and diluted with 8Oml of E(OAc. This solution was successively washed with saturated SiSO, (95) 50 (ZxZOml) . using the simple methods described above to form amine 145.
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
О.М, ОнO.M., On
Ї іні піннннн ннийThey are pinnnnn nny
М т" че ча,M t" che cha,
Асо Одес ко "ОВAso Odesa Co "OV
Одес ов 146 147а: Кене, то 1475: зап: М, 1472: КР, КК: МН, 1474: ве СНР, В х МН, 1416; АС: МН,Odessa ov 146 147a: Kene, then 1475: zap: M, 1472: KR, KK: MN, 1474: ve SNR, V x MN, 1416; AC: MN,
Схема 40 ІScheme 40 I
ПРИГОТУВАННЯ 2, 3, 4-ТРИ-О-АЛКІЛ-бета-О-КСИНОПИРАНОСИЛАМІНУ 147с,4,е.PREPARATION OF 2, 3, 4-TRI-O-ALKYL-beta-O-XINOPYRANOSYLAMINE 147c,4,e.
Синтез цих амінів показано на Схемі 40. При перемішуванні до розчину триацетокси-2-азидоксилопираносил азиду 146 (Асгоз Спетіса! Со.) в СНЗОН при кімнатній температурі додавали 1.1мл (1.0бммоль) 1.0М розчину натрій метилату в метанолу. Реакційну суміш перемішували протягом ночі та нейтралізували 5х8-100 смоляною кислотою (-0.6г). Розчин відфільтровували та концентрували. Отриманий азидотриол 147а використовували безпосередньо на наступному етапі. сThe synthesis of these amines is shown in Scheme 40. During stirring, 1.1 ml (1.0 mmol) of a 1.0 M solution of sodium methylate in methanol was added to a solution of triacetoxy-2-azidoxylopyranosyl azide 146 (Asgoz Spetis! So.) in SNHZON at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight and neutralized with 5x8-100 resin acid (-0.6g). The solution was filtered and concentrated. The obtained azidotriol 147a was used directly in the next step. with
Неочищений триол 147а розчиняли в 15мл ЮМЕ, та Ман (6095 дисперсія, 0.53г, 13.28ммоль) і додавали за Ге) чотири порції протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, додавали аліл бромід (2.7мл, 33.20ммоль), і перемішували суміш протягом ночі. Обережно додавали насичений нашатирний спирт (1Омл) із наступним додаванням 5Омл води. Водяний розчин екстрагували ЕЮАс (З хЗОмл).Unpurified triol 147a was dissolved in 15 ml of UME and Mann (6095 dispersion, 0.53 g, 13.28 mmol) and added in four portions over 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, allyl bromide (2.7 mL, 33.20 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. Saturated ammonia (1 Oml) was carefully added, followed by the addition of 5 Oml of water. The aqueous solution was extracted with EtOAc (3 x 30 ml).
Органічний шар послідовно промивали водою (4х3Омл) та розсолом (2хЗ3Омл). Розчин висушували Ма5зо», со фільтрували та концентрували, неочищений матеріал очищали шляхом радіальної хроматографії (6:1 со гексан-ЕОАс) для утворення 753мг (7790) три-Оп-аліл-2-азидоксилопіранози 147р.The organic layer was successively washed with water (4x3Oml) and brine (2x3Oml). The solution was dried over Mo52, filtered and concentrated, the crude material was purified by radial chromatography (6:1 with hexane-EOAc) to give 753 mg (7790) of tri-Op-allyl-2-azidoxylopyranose 147r.
Отримані в результаті компоненти азиду та алілу редукували перемішуванням із 150мг 1095 Ра/С в 40мл оThe resulting azide and allyl components were reduced by mixing with 150 mg of 1095 Ra/C in 40 ml of
ЕЮАс під 1 атмосферою водню протягом 4 годин. Отриманий в результаті розчин відфільтровували крізь юю планшет Сеїйеюв та випаровували до утворення кількісного виходу аміну, зазначеного в заголовку 147с.EtOAc under 1 atmosphere of hydrogen for 4 hours. The resulting solution was filtered through a Seyjeuv plate and evaporated to give a quantitative yield of the amine indicated in the title 147c.
Приготування аміну 1474 східне із описаним для 147с, за винятком застосування бензил броміду на стадії - алкілування, із наступним редукуванням азиду до аміну, як описано вище.The preparation of amine 1474 is identical to that described for 147c, except for the use of benzyl bromide in the alkylation stage, followed by reduction of the azide to the amine as described above.
Схоже гідрування азиду 146 1095 Ра/С в ЕЮАс під 1 атмосферою водню призвело до утворення аміну 147е.A similar hydrogenation of azide 146 1095 Pa/С in EtOAc under 1 atmosphere of hydrogen led to the formation of amine 147e.
ПРИГОТУВАННЯ 2,3,4-ТРИ-О-АЦЕТИЛ-бета-І-ФЗУКОПИРАНОСИЛ АМІНУ (148) « ші с т, о «МН, г» СХ че з |В т 00 Одес -І ж сл ОАс (95) о 50 148 со До розчину 2,3,4-три-О-ацетил-бета-б-фукопираносил азиду (Асгоз) (750мг, 2.3вммоль) в 40мл ЕЮАс додавали 120мг 1095 Ра/сС. Цей розчин перемішували в атмосфері газу водню (1атм.) протягом З годин. Суміш відфільтровували крізь планшет СеїйефФв і промивали планшет Е(Ас (25мл). Розчин випаровували до утворення 25 необхідного аміну 148 (688мг, 10090).PREPARATION OF 2,3,4-TRI-O-ACETYL-beta-I-FUZUCOPYRANOSYL AMINE (148) « shi s t, o "MH, g" СХ che z |В t 00 Odessa -I zh sl OAs (95) o 50 148 so To a solution of 2,3,4-tri-O-acetyl-beta-b-fucopyranosyl azide (Asgose) (750 mg, 2.3 vmmol) in 40 ml of EtOAc was added 120 mg of 1095 Ra/sС. This solution was stirred in an atmosphere of hydrogen gas (1 atm.) for 3 hours. The mixture was filtered through a SeylephFv pad and washed with EtOAc (25 mL). The solution was evaporated to afford the required amine 148 (688 mg, 10090).
ГФ) ПРИГОТУВАННЯ 1,3,4,6-ТЕТРА-О-АЦЕТИЛ-2-АМІНО-2-ДЕОКСИ-альфа-О-ГЛЮКОПІРАНОЗА (149). іме) 60 б5GF) PREPARATION OF 1,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-2-AMINO-2-DEOXY-alpha-O-GLUCOPYRANOSE (149). name) 60 b5
ОО. Одес дсОо" "вн 2OO. Odessa dsOo" "vn 2
ОАсOAS
До розчину 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-азидо-2-деокси-альфа-О-глюкопіранози (ТСІ-О5) (З0Омг, 0.8О0ммоль) в 25мл ЕЮАс додавали 180мг 1095 Ра/С. Цей розчин перемішували в атмосфері газу водню (Татм.) протягом З годин. Суміш відфільтровували крізь планшет Сеїйе? і промивали планшет ЕЮАс (20мл). Розчин випаровували до утворення необхідного аміну 149 (282мг, 10090).180 mg of 1095 Ra/С was added to a solution of 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-azido-2-deoxy-alpha-O-glucopyranose (TCI-O5) (300 mg, 0.800 mmol) in 25 ml of EUAs. This solution was stirred in an atmosphere of hydrogen gas (Tatm.) for 3 hours. Was the mixture filtered through a Seiye tablet? and the tablet was washed with EtOAc (20 ml). The solution was evaporated to form the required amine 149 (282mg, 10090).
ПРИГОТУВАННЯ БЕНЗИЛ ТА МЕТИЛ 3-АМІНО-ТРИДЕОКСИ-І -АРАБІНО-ГЕКЗОПІРАНОЗИДІВ 150а та 1505. й Ов н,М Кі " сч о о) : отвом5 со со ж пк со 1506: К- Ме й м і -PREPARATION OF BENZYL AND METHYL 3-AMINO-TRIDEOXY-I -ARABINO-HEXOPYRANOSIDES 150a and 1505.
Ці аміни синтезували |за методом Г. Оаїеу, еї аі., Зупій. Соттип. 1998, 28, 611. о « о й о; І-ї - с оче ОН очи вВОоСМН ж . піні іні пі кити чиї з о ВОСМНе ЗThese amines were synthesized according to the method of H. Oaieu, ei ai., Zupii. Sottype 1998, 28, 611. o « o and o; I-i - s oche ON ochi vVOoSMN same . pini ini pi kyty chii z o VOSMne Z
РЬ Ра ' о о 1 (95) с 50 .РЬ Ra ' o o 1 (95) s 50 .
ІЧ е) о, о о?IR e) o, o o?
Н.М чай . о оN.M tea. oh oh
РА ді в; бо . 153RA di in; because 153
Схема 41 б5Scheme 41 b5
ПРИГОТУВАННЯ АМІНУ 153.PREPARATION OF AMINE 153.
Цей амін готували як показано на Схемі 41. (35,7кК,8К,95)-7-бензил-8-гідрокси-9-метил-2,6-диоксо-|1,5)диоксонан-З-їл|-карбамінова кислота трет-бутил складний ефір (151) готували, (як описано М. Зпітагпо еї аї, Те(йгапедгоп, 1998, 54, 1274). При перемішуванні до розчину цього ефіру (120Омг, 0.ЗОммоль) в піридині (5мл) повільно протягом 5 хвилин додавали метакриоїл хлорид (0.1О0мл, 1.0ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі під атмосферою М2 протягом ночі. Реакційну суміш розділяли на Е(ОАс (75мл) та ІМ НСЇІ (5Омл). Органічний шар промивали водою, після цього насиченим масі, висушували Мао»), та концентрували для утворення прозорої олії. Цю неочищену 7/0 Олію хроматографували на силікагелі із застосуванням 3075 ЕТОАс в гексані як елюенті для утворення ацильованої проміжної сполуки 152 (138мг) у вигляді прозорого скла. ВОС групу видаляли із цієї проміжної сполуки, як описано у посиланні вище для утворення аміну 153, зазначеного в заголовку.This amine was prepared as shown in Scheme 41. (35.7kK,8K,95)-7-benzyl-8-hydroxy-9-methyl-2,6-dioxo-|1,5)dioxonan-3-yl|-carbamino acid tert-butyl complex ester (151) was prepared (as described by M. Zpitagpo ei ai, Te(ygapedgop, 1998, 54, 1274). When stirring to a solution of this ester (120 Ω, 0.00 mmol) in pyridine (5 ml) slowly methacryoyl chloride (0.100 ml, 1.0 mmol) was added over 5 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature under M2 atmosphere overnight. The reaction mixture was partitioned between E(OAc (75 ml) and IM HCIII (50 ml). The organic layer was washed with water, after saturated mass, dried Mao"), and concentrated to form a clear oil. This crude 7/0 oil was chromatographed on silica gel using 3075 EtOAc in hexane as eluent to give acylated intermediate 152 (138 mg) as a clear glass. The BOC group was removed from of this intermediate as described in reference above to form the title amine 153.
ПРИГОТУВАННЯ АНІЛІН АНТИМІЦИНУ А»; (154).PREPARATION OF ANILINE ANTIMYCIN A"; (154).
Же .Same.
Н.М 8;N.M. 8;
М о гч є с о 154 оM o gch is s o 154 o
При перемішуванні до розчину антиміцину Аз (25мг, 0.048ммоль) в 2.б0мл СНьоСі» охолодженому до 092С, «0 додавали піридин (11л) та РСІ5 (27мг, О0.1З3ммоль). Суміш піддавали нагріванню на рефлюксі протягом 1.5 годин, с потім охолоджували до -302С, і додавали метанол (2.5бмл), і залишали суміш нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчин виливали до суміші їЗмл СН Сі» та 1Змл насиченого -« натрій бікарбонату при температурі 0еС. Суміш струшували в з'єднувальній колбі, а шари розділяли. Водяний ю прошарок екстрагували СНоСіІ» (2хб5мл) і об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували таWhen stirring, pyridine (11 L) and PSI5 (27 mg, 0.13 mmol) were added to a solution of antimycin Az (25 mg, 0.048 mmol) in 2.0 ml of CHNOCl cooled to 092°C. The mixture was heated at reflux for 1.5 hours, then cooled to -302C, and methanol (2.5 bml) was added, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The solution was poured into a mixture of 13 ml of CHCl and 13 ml of saturated sodium bicarbonate at a temperature of 0°C. The mixture was shaken in a coupling flask, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with SiOCl (2 x 5 ml) and the combined organic layers were dried (M9505), filtered and
Зо концентрували до утворення анілін антиміцину Аз. -Zo was concentrated until the formation of aniline antimycin Az. -
ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ СПОЛУЧЕННЯ /АМІНІВ ІЗ орто-ГІДРОКСИГЕТЕРОАРОМАТИЧНИМИGENERAL PROCEDURES FOR THE COMBINATION OF AMINES WITH ORTHO-HYDROXYHETEROAROMATICS
КАРБОКСИЛЬНИМИ КИСЛОТАМИ ДЛЯ УТВОРЕННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ АРОМАТИЧНИХ АМІДІВ 2.WITH CARBOXYLIC ACIDS FOR THE FORMATION OF HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES 2.
ПРОЦЕДУРА СПОЛУЧЕННЯ А; ПРИГОТУВАННЯ «фCOMBINATION PROCEDURE A; COOKING "f
М-(2--4-ХЛОРОФЕНІЛЕТИЛ)-3-ГІДРОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСАМІДУ (233). - с он "» й я | н с М - М й о о сі я 233 со Перемішаний розчин З-гідроксипіридин-2-карбоксильної кислоти (1.39г, О.0їмоль) в сухому ТНЕ (бОмл) в атмосфері аргону охолоджували до -202С. До нього одноразово додавали 2095 розчин фосгену в толуолі (5.1г, 0.О1Тмоль) і перемішували отриману суміш протягом 90 хвилин при повільному підйомі температуру до 0260. 59 Реакційну суміш потім знову охолоджували до -2092С, і додавали по краплях розчин діїзопропілетиламінуM-(2--4-CHLOROPHENYLETHYL)-3-HYDROXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE (233). - сон "» и я | n s M - M y o o si ia 233 so A stirred solution of 3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid (1.39g, 0.0imole) in dry TNE (bOml) in an argon atmosphere was cooled to - 202C. A 2095 solution of phosgene in toluene (5.1g, 0.01Tmol) was added to it once, and the resulting mixture was stirred for 90 minutes while slowly raising the temperature to 0260. 59 The reaction mixture was then cooled again to -2092C, and a diisopropylethylamine solution was added dropwise
ГФ) (2.58г, 0.02моль) в ТНЕ (2О0мл) протягом ЗО хвилин. Після закінчення додавання, суміш перемішували щеHF) (2.58g, 0.02mol) in TNE (2O0ml) for 30 minutes. After the addition, the mixture was stirred again
ГФ протягом 2 годин, цьому температуру повільно доводили до 0 2С. Перемішування продовжували при 02 протягом ночі. До цього розчину при перемішуванні одноразово додавали, 2-(4-хлорофеніл)етиламін (1.56г, во 0.О01моль), і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 6 годин. Суміш делюювали ефіром (100мл), промивали 1М НС (100мл), висушували (Ма5ЗО)) та концентрували для утворення сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтуватої твердої речовини (1.95г). Мас спектрометрія показала очікуване співвідношення 3:1 похідного іону при т/е 276 та 278.HF for 2 hours, then the temperature was slowly brought to 0 2С. Stirring was continued at 02 overnight. 2-(4-chlorophenyl)ethylamine (1.56 g, in 0.001 mol) was added once to this solution while stirring, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was diluted with ether (100ml), washed with 1M HCl (100ml), dried (Ma5SO3)) and concentrated to give the title compound as a yellowish solid (1.95g). Mass spectrometry showed the expected 3:1 derivative ion ratio at m/e 276 and 278.
ПРОЦЕДУРА СПОЛУЧЕННЯ В; ПРИГОТУВАННЯ в5 3-ГІДРОКСИ-4-МЕТОКСИ-М-(4--4-ТРИФТОРОМЕТИЛФЕНОКСИ)ФЕНІЛ)-ПІРИДИН-2-КАРБОКСАМІД (425).COMBINATION PROCEDURE IN; PREPARATION v5 3-HYDROXY-4-METHOXY-M-(4--4-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY)PHENYL)-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE (425).
ОМе то | Н се Се,OMe that | N se Se,
М о "M o "
При перемішуванні до розчину 4-(4-трифторометилфенокси) аніліну (0.20г, О.дммоль) та ОМАР (0.10Гг, 0.085ммоль) в СНьСІ» (1Омл) одноразово додавали розчинWhile stirring, a solution of 4-(4-trifluoromethylphenoxy) aniline (0.20 g, 0.dmol) and OMAR (0.10 g, 0.085 mmol) in CHCl (1 Oml) was added once
З-бензилокси-6-бромо-4-метоксипіридин-2-карбонілхлорид (3) (0.29г, О.вммоль) в СНьЬСІ» (мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого виливали в 2М НОСІ (10мл). Органічний шар відділяли і екстрагували водяний прошарок СНоСі» (2х10мл).3-Benzyloxy-6-bromo-4-methoxypyridine-2-carbonyl chloride (3) (0.29g, 0.mmol) in CHClCl (ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, after which it was poured into 2M NOSE (10 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with СНоСи" (2x10 ml).
Органічні шари об'єднували, висушували (М950;) та концентрували для утворення тягучої твердої с речовини. Цю тверду речовину збирали в Е(Ас (20мл), і додавали триетиламін (0.80г, О.вммоль) 596 Ра на (3 вуглеці (0.10г). Отриману суміш поміщали під атмосферу водню (початковий тиск -5Орзі) на змішувачі Парра протягом 30 хвилин. Суміш відфільтровували, промивали 0.1М НС! (20мл), висушували (Мо5О /) та концентрували для утворення сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтуватої твердої речовини (0.14Гг), т.п.-122-1299С. соThe organic layers were combined, dried (M950) and concentrated to form a viscous solid. This solid was collected in E(Ac (20 mL), and triethylamine (0.80 g, 0.vmmol) 596 Pa on (3 carbon (0.10 g) was added. The resulting mixture was placed under a hydrogen atmosphere (initial pressure -5 Org) on a Parr mixer for 30 min. The mixture was filtered, washed with 0.1M HCl (20ml), dried (Mo5O/) and concentrated to afford the title compound as a yellowish solid (0.14Hg), mp -122-1299°C
ПРОЦЕДУРА СПОЛУЧЕННЯ с. ПРИГОТУВАННЯ «соCOMBINATION PROCEDURE p. COOKING "co
М-(4-ДИКЛОГЕКСИЛФЕНІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРИДИН-2-КАРБОКСАМІДУ. р де ОН ою | Н і - - МM-(4-DICLOHEXYLPHENYL)-3-HYDROXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE. r where ON oyu | N and - - M
М « о - с . "» При перемішуванні до розчину З-гідроксипіридин-2-карбоксильної кислоти (отримано із 16 шляхом каталітичного гідрування в присутності Ра/С, як описано раніше) (0.42г, Зммоль) та 4-циклогексиланіліну (0.35, 2ммоль) в сухому ЮОМЕ (мл) послідовно додавали 1-гідроксибензотриазол (0.48г), ЕЮОСІ (0.65г) та -І М-метилметилморфолін (1.41г). Додавали додаткову кількість ОМЕ (бмл) і Реакційну суміш перемішували при сл кімнатній температурі протягом ночі. Розчин виливали до води (20Омл), після чого екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (100мл), та насичували розчином Масі (5Омл), (95) висушували (Ма5О)) та концентрували. Неочищену олію, яку залишали твердішати під час відстоювання сю 50 Хроматографували на силікагелі (4:11 ефір нафти -ЕІЮАс) для утворення сполуки, зазначеної в заголовку (0.42г) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини, т.п. 91-9390. со ПЕРЕТВОРЕННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ АРОМАТИЧНИХ АМІДІВ В ІНШІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ АРОМАТИЧНІM « o - s. "» On stirring to a solution of 3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid (obtained from 16 by catalytic hydrogenation in the presence of Ra/C as described earlier) (0.42g, 3mmol) and 4-cyclohexylaniline (0.35, 2mmol) in dry UOME ( ml) was successively added 1-hydroxybenzotriazole (0.48g), ESOCI (0.65g) and -1M-methylmethylmorpholine (1.41g). An additional amount of OME (bml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was poured into water (200ml), followed by extraction with EtOAc (2x75ml). The organic extracts were combined, washed with water (100ml), and saturated with Massey solution (50ml), (95) dried (MasO)) and concentrated. The crude oil, which was left to solidify under settling time 50 Chromatographed on silica gel (4:11 petroleum ether -EHAc) to give the title compound (0.42g) as a yellow-brown solid, mp 91-9390.so CONVERSION OF HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES INTO OTHER HETEROCYCLIC AROMATICS
АМІДИ.AMIDES.
ПРИГОТУВАННЯ 4-ГІДРОКСИТІОФЕН-М-(3,3,5,5-ТЕТРАМЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-3-КАРБОКСАМІД (554).PREPARATION OF 4-HYDROXYTHIOPHEN-M-(3,3,5,5-TETRAMETHYLCYCLOGHEXYL)-3-CARBOXAMIDE (554).
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
ОН уHE in
З Н чинить, 8. 554 4-Метокситіофенкарбоксильну кислоту та 3,3,5,5-тетраметилциклогексиламін сполучали за загальною процедурою сполучення, як описано раніше, для утворення 4-метокситіофен-М-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-3-карбоксаміду. 5б0Омг розчину цього метокситіофенаміду в 15мл хлороформу у сушильній пробірці перемішували в сухій бані вуглекислоті-ацетоні протягом 5 хвилин. До цього розчину протягом 15 хвилин по краплях додавали 94Омг розчину бор триброміду (2 еквіваленти) в 1їОмл хлороформу. Перемішування продовжували доки реакційна суміш не нагрілася до кімнатної температури, а після цього - ще протягом ночі. Реакційну суміш після цього поміщали на холодну водяну баню, і по краплях додавали 15мл води. Після перемішування протягом 15 хвилин, суміш делюювали 5О0мл СН»еСі» та відділяли органічний шар. Водяний шар промивали 5БОмл СН 5Сі». Об'єднані органічні екстракти промивали 25мл води та насиченим соляним розчином і висушували. Екстракт сч ов Відфільтровували та концентрували. Залишки хроматографували на силікагелі із застосуванням. СН 2С12-590With H does, 8. 554 4-Methoxythiophenecarboxylic acid and 3,3,5,5-tetramethylcyclohexylamine were coupled by the general coupling procedure as previously described to form 4-methoxythiophene-M-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) -3-carboxamide. 5b0Omg of a solution of this methoxythiophenamide in 15 ml of chloroform in a drying tube was stirred in a dry carbon dioxide-acetone bath for 5 minutes. To this solution, 94 mg of a solution of boron tribromide (2 equivalents) in 1 ml of chloroform was added dropwise over 15 minutes. Stirring was continued until the reaction mixture warmed to room temperature, and then overnight. After that, the reaction mixture was placed in a cold water bath, and 15 ml of water was added dropwise. After stirring for 15 minutes, the mixture was diluted with 500 ml of CH»eSi» and the organic layer was separated. The aqueous layer was washed with 5 mL of CH 5 Si. The combined organic extracts were washed with 25 ml of water and saturated saline and dried. The extract was filtered and concentrated. The residues were chromatographed on silica gel using CH 2C12-590
ЕЮОАс як елюєнта, для утворення З1Омг сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовто-коричневих кристалів, і) т.п. 170-1742С7. Зразок рекристалізовували із ефіру нафти ЕЮАс до виходу жовто-коричневих кристалів, т.п. 171-17326. п с зо ЗО огРв | ого со г Ге! А 9 он | щу соEHUOAc as an eluent for the formation of 310 mg of the title compound in the form of yellow-brown crystals, i) etc. 170-1742С7. The sample was recrystallized from petroleum ether EtOAc until yielding yellow-brown crystals, m.p. 171-17326. p s zo ZO oGrv | oh so g Ge! And 9 he | schu co
Я - ви - о ю овен ов, й В, о о о ї- й Й З5ва: в, КРТ, Ку: СНМеСН.РЕI - you - o yu ram ov, and V, o o o her- and Y Z5va: v, KRT, Ku: SNMeSN.RE
НИ ПА А тББЬ:В,: Ме, пе: СПК НМковмегьве 1550: А з Ме 455: В, я Ме, Ву з СМ(СНІРНСНОЗІМа й Ви « 1664: А, х Ме, К. х СНІСНІРАЮНОН | / з с зе Її .NI PA A tBBB:V,: Me, pe: SPK NMkovmegve 1550: A with Me 455: V, I Me, Vu with SM(SNIRNSNOZIMa and Vy « 1664: A, x Me, K. x SNISNIRAYUNON | / with s ze Her .
Й сс от ї м ок -і о) 0 1Y ss ot i m ok -i o) 0 1
Схема 42 12 (95) о 50Scheme 42 12 (95) o 50
ПРИГОТУВАННЯ ПОЄДНАНИХ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК 156а-а. со Ці проміжні сполуки готували як описано на Схемі 42. При перемішуванні до розчину складного ефіру ізопропілу(-)-серин гідрохлорид (2.75г) та триетиламін (3.55г) в СНЬСІ» (/5мл) додавали омег протягом п'яти хвилин З-бензилокси-6-бромо-4-метоксипіридин-2-карбонілхлорид (3) (5.327) в СНоЬСІ» (1Б5мл). Суміш го перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім виливали в 1М НСЇІ (75мл). ВідділялиPREPARATION OF COMBINED INTERMEDIATE COMPOUNDS 156a-a. These intermediates were prepared as described in Scheme 42. Upon stirring, to a solution of isopropyl(-)-serine hydrochloride (2.75g) and triethylamine (3.55g) in SNHCl (/5ml) omega was added over five minutes. benzyloxy-6-bromo-4-methoxypyridine-2-carbonyl chloride (3) (5.327) in СНоБСИ» (1B5 ml). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then poured into 1M NaCl (75 ml). Separated
ГФ! органічний шар, промивали водою (25мл), висушували (Ма».5О)) а розчинник випаровували для утворення жовтої смола (6.7г). Цю речовину рекристалізовували із ефір/гексан для утворення 155а у вигляді білої твердої о речовини, т.п. 100-1032С. Подібні процедура, починаючи із складного метил ефіру (ї)-серин гідрохлориду призвело до утворення проміжного складного ефіру метилу. 60 При перемішуванні до розчину 155а (1.17г) триетиламін (0.31г), та ОМАР (0.06г) в СНЬСЇІ» (25мл) одноразово додавали метилгідроцинамоїл хлорид (0.46г). Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, після виливали до 2М НСЇ (15мл). Органічну фазу відділяли, промивали ІМ Маон (15мл), висушували (МаЗО)) а розчинник випаровували для утворення 15ба у вигляді жовтої олії (1.45Гг). ТН-ЯМР (СОСІ,.) співпадав із цією олією, що є сумішшю в сполученні 1:1 діастереомерів. б5 й й й й йGF! the organic layer was washed with water (25 ml), dried (Ma».5O)) and the solvent was evaporated to form a yellow resin (6.7 g). This material was recrystallized from ether/hexane to give 155a as a white solid, m.p. 100-1032C. A similar procedure, starting from the methyl ester of (i)-serine hydrochloride, led to the formation of an intermediate methyl ester. 60 Methylhydrocinnamoyl chloride (0.46g) was added once to a solution of 155a (1.17g), triethylamine (0.31g) and OMAR (0.06g) in SNHSII (25ml) while stirring. The resulting mixture was stirred for 4 hours at room temperature, then poured into 2M NaCl (15 ml). The organic phase was separated, washed with IM Mahon (15 ml), dried (MaSO)) and the solvent was evaporated to form 15ba as a yellow oil (1.45 g). TN-NMR (SOCI,.) was consistent with this oil being a 1:1 mixture of diastereomers. b5 y y y y
Розчин 3-(І-бутилдиметилсилілокси) бутирил хлориду (3.55г) (приготовано із відповідного складного ефіру і-бутилдиметилсилілу |за методом УУіззпег та С.М. СгидгіпзКав, У. Од.Спет., 1978, 43, 39721), в СНЬСІ» (10мл) швидко додавали до холодного (023), перемішували розчин 1556 (6.бг) та ОМАР (0.18г) в 20 сухий піридин (25мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 02С, а після цього - при кімнатній температурі протягом трьох годин. Після розведення ефіром (200мл), суміш екстрагували водою (2 х1ООмл), висушували (М95034) і випаровували розчинник. Толусол (25мл) додавали до залишків і знову випаровували розчинник.A solution of 3-(I-butyldimethylsilyloxy) butyryl chloride (3.55 g) (prepared from the corresponding complex ester of i-butyldimethylsilyl | according to the method of UUizzpeg and S.M. SgidgipzKav, U. Od.Spet., 1978, 43, 39721), in SNSI » (10ml) was quickly added to cold (023), a solution of 1556 (6.bg) and OMAR (0.18g) in dry pyridine (25ml) was stirred. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at 02C, and then at room temperature for three hours. After dilution with ether (200 ml), the mixture was extracted with water (2 x 100 ml), dried (M95034) and the solvent was evaporated. Tolusol (25 ml) was added to the residue and the solvent was evaporated again.
Залишки жовтої олії очищали хроматографії (силікагель, 7:3 гексан/ацетон) для утворення 1565 у вигляді діастереомерів. При перемішуванні до розчину 2-бензил-3-(і-бутилдиметилсилілокси) пропіонової кислоти (7.36г)The remaining yellow oil was purified by chromatography (silica gel, 7:3 hexane/acetone) to give 1565 as diastereomers. When stirring to a solution of 2-benzyl-3-(i-butyldimethylsilyloxy) propionic acid (7.36g)
ІМ.Р. Реєї, М.Г. Гепі2, М.МУ. Юцаїєеу, А.М.Г. Одаеп, Ю.Е. МсСапу, та М.М. КасКе, У. 30 Мей. Спет., 1993, 36, 70 4015), в ОМЕ (20мл) одноразово додавали і-бутилдиметилсиліл хлорид (4.52г), імідазол (4.1г), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 години. Суміш делюювали водою (ЗО0Омл), після чого екстрагували пентаном (З3х1О0Омл). Фазу пентану промивали водою, висушували (Ма»зО)), а розчинник випаровували для утворення безбарвної олії (9.5г). "Н-ЯМР (СОСІ»з) співпадав із цим розчином діастереомерів.IM.R. Reyei, M.G. Hepi2, M.MU. Yutsaiyeu, A.M.H. Odaep, Yu.E. MsSapu, and M.M. CasKe, U. May 30. Spet., 1993, 36, 70 4015), i-butyldimethylsilyl chloride (4.52g), imidazole (4.1g) was added once to OME (20ml), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was diluted with water (300 ml), then extracted with pentane (3 x 100 ml). The pentane phase was washed with water, dried (MgSO), and the solvent was evaporated to give a colorless oil (9.5 g). H-NMR (SOCI»z) was consistent with this solution of diastereomers.
Цей складний ефір (4.1г) перетворювали у відповідний кислотний хлорид |за методом М.Р. Рееге, еї аї., У). Ога. 12 Спет., 1978, 43, 3972). Цей кислотний хлорид конденсували 1555 (4.4г), як описано вище для утворення, після силікагель хроматографії (4:1 гексан/ацетон) необхідний розчин 156с у вигляді розчину діастереомерів.This complex ether (4.1 g) was converted into the corresponding acid chloride by the method of M.R. Reege, ei ai., U). Oh 12 Spet., 1978, 43, 3972). This acid chloride was condensed 1555 (4.4g) as described above to give, after silica gel chromatography (4:1 hexane/acetone), the required solution 156c as a solution of diastereomers.
При перемішуванні до розчину 156с (4.5г) в метанолі (З5мл) додавали концентрований НС (1.5мл). Отриману суміш перемішували при 452С кімнатної температури протягом 30 хвилин, делюювали водою (20Омл), після чого екстрагували СНьЬСІ» (2х10О0мл). Органічну фазу висушували (Ма5О)), і випаровували розчинник. Залишки очищали шляхом силікагель хроматографії (7:3 гексан/ацетон) для утворення 1564, у вигляді блідо жовтої смоли (2.8г). "Н-ЯМР (СОСІз) показав, що вона є розчином діастереомерів. Сполуки 15ба-4 перетворювали. у відповідний депротектований гетероциклічний ароматичний амід шляхом гідрування в присутності Ра/С, як описано вище. сWith stirring, concentrated NH (1.5 ml) was added to a solution of 156c (4.5 g) in methanol (35 ml). The resulting mixture was stirred at 452C at room temperature for 30 minutes, diluted with water (200ml), and then extracted with CHClCl (2x1000ml). The organic phase was dried (Ma5O)), and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (7:3 hexane/acetone) to give 1564 as a pale yellow resin (2.8g). "H-NMR (SOCI3) showed it to be a solution of diastereomers. Compounds 15ba-4 were converted into the corresponding deprotected heterocyclic aromatic amide by hydrogenation in the presence of Ra/C as described above. c
ОМе ГГ й омМе / Рв о зи он зи оОМе ГГ и омМе / Rv o zi on zi o
Н 2 - | М - М - г) зо І: а, Ве м т со в) о со 157 168 сюH 2 - | M - M - d) zo I: a, Ve m t so c) o so 157 168 syu
Схема 43 ї-Scheme 43
НІNO
ПРИГОТУВАННЯ ПРОМІЖНОЇ СПОЛУКИ 158. « 20 Синтез цієї проміжної сполуки показано на Схемі 43. Амід 157 готували із З с (ї)-транс-1-Гідрокси-2-аміноциклопентан гідроброміду (7.09г, 38.ОМмМоль) таPREPARATION OF INTERMEDIATE 158. The synthesis of this intermediate is shown in Scheme 43. Amide 157 was prepared from 3 c (i)-trans-1-Hydroxy-2-aminocyclopentane hydrobromide (7.09 g, 38.0 mmol) and
З-бензилокси-6-бромо-4,метоксипіридин-2-карбонілхлориду (3) (13.8г, 38.бммоль) в СНоСіІ» (15Омл), за :з» загальною процедурою сполучення В, та очищали флеш хроматографією із застосуванням 1:1 гексанів-ЕЮАс як елюєнта. Це призвело до утворення сполуки 157 (13.4г) у вигляді білої твердої речовини, т.п. 56-5790.of 3-benzyloxy-6-bromo-4,methoxypyridine-2-carbonyl chloride (3) (13.8 g, 38.bmol) in СНоСиИ» (15 Oml), according to the general procedure of coupling B, and was purified by flash chromatography using 1: 1 hexanes-EUAs as an eluent. This led to the formation of compound 157 (13.4 g) as a white solid, m.p. 56-5790.
Диметилсульфоксид (7.4мл, 104.1ммоль) повільно додавали при температурі 7892С до розчину оксаліл -і хлориду (4.54мл, 52.08ммоль) в СНоСІ» (10Омл), із наступним додаванням розчину аміду 157 (10.46г, 24.8ммоль) в СНоСіІ» (25мл). Через 30 хвилин додавали ЕБМ і повільно нагрівали розчин до кімнатної іні температури. Суміш виливали до насиченого МНАСІ (100мл) та екстрагували СНьЬСіІ» (2х100Омл). Об'єднані 9) органічні шари промивали розсолом, висушували і випаровували розчинник. Залишки очищали шляхом КолонКової хроматографії, із застосуванням 1:11 Е(ОДАс-гексану як елюєнта, для утворення кетону 158 (9.64г, о 9495), чистий за даними ГХ/МС та "Н-"Н-ЯМР.Dimethyl sulfoxide (7.4 mL, 104.1 mmol) was slowly added at 7892C to a solution of oxalyl chloride (4.54 mL, 52.08 mmol) in СНоСИ» (10 Омл), followed by the addition of a solution of amide 157 (10.46 g, 24.8 mmol) in СНоСИИ» ( 25ml). After 30 minutes, EBM was added and the solution was slowly heated to room temperature. The mixture was poured into saturated NaCl (100 ml) and extracted with CHClCl (2 x 100 ml). The combined 9) organic layers were washed with brine, dried and the solvent was evaporated. The residues were purified by column chromatography, using 1:11 E(ODAs-hexane) as an eluent, to form ketone 158 (9.64 g, 9495), pure according to GC/MS and "H-"H-NMR data.
ІЧ е) Сполуки 157 та 158 перетворювали у відповідні депротектовані гетероциклічні ароматичні аміди шляхом гідрування в присутності Ра/С, як описано вище.IR e) Compounds 157 and 158 were converted to the corresponding deprotected heterocyclic aromatic amides by hydrogenation in the presence of Ra/C as described above.
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
Ра ому" ! Ома г о он І н он он , ня І ння - вм он В м он о о 16 153Ra omu"!
Велгепо 70 не яв х т Мео ОМе ше й І. ху ве 9 о : х (о) 1602, ь, с, 4 . . . » тлу тю У - -х чі . -0 то -0 -о0 ч 16ба 1605 16ос 1604 с 25Velgepo 70 ne yav x t Meo OMe she and I. hu ve 9 o : x (o) 1602, y, s, 4 . . . » tlu tyu U - -h chi . -0 to -0 -o0 h 16ba 1605 16os 1604 s 25
Схема 44 оScheme 44 o
ПРИГОТУВАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК 160а-а. соPREPARATION OF INTERMEDIATE COMPOUNDS 160a-a. co
Ці проміжні сполуки готували як описано на Схемі 44. Сполучення серинолу (ізThese intermediate compounds were prepared as described in Scheme 44. The serinol compound (iz
З-бензилокси-6-бромо-4-метоксипіколіновою кислотою (16) за загальною процедурою сполучення С, із (зе) наступним утворенням 1,3-діол 159 у вигляді безбарвної олії, чистої за спектрами "Н, ЗС-ЯМР та УЧ. со 1,3-діол 159 (1Іммоль) конденсували відповідною сполукою карбонілу (2ммоль) або відповідним диметил ацеталем (2ммоль) шляхом зрошування в бензолі (2О0мл/ммоль) в каталітичної кількості р-толуолсульфонової Щео,with 3-benzyloxy-6-bromo-4-methoxypicolinic acid (16) according to the general procedure of coupling C, with (ze) the subsequent formation of 1,3-diol 159 in the form of a colorless oil, pure according to "H, 3C-NMR and UV spectra. so 1,3-diol 159 (1immol) was condensed with the corresponding carbonyl compound (2mmol) or the corresponding dimethyl acetal (2mmol) by irrigation in benzene (200ml/mmol) in a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid,
Зв КИСЛОТИ (0.Тммоль) в установці Оеап-еїагк. їм-With ACIDS (0.Tmmol) in the Oeap-eiagk installation. them-
Так конденсація сполук 159 та 1,3,3-триметоксипропане призвело до утворення ацеталю 16б0а у вигляді 2:1 сполуки син та анті діастереомерів. Спектр мас (ЕВ) показав ІМ в (т/е) 495 та 497. Спектри "Н-, ЗС-ЯМР і УЧ співпадали із сполукою 160а. «Thus, the condensation of compounds 159 and 1,3,3-trimethoxypropane led to the formation of acetal 16b0a in the form of a 2:1 compound of syn and anti diastereomers. The mass spectrum (EM) showed IM in (t/e) 495 and 497. The spectra of "H-, 3S-NMR and HC coincided with compound 160a. "
Ущільнення 159 та 2-метил-3-(4-трет-бутил) фенілпропанону призвело до утворення ацеталю 1606 у вигляді сполуки 3:1 син та анті діастереомерів. Спектр мас (Е5) показав (М в (т/е) 597. Спектри "Н, ЗС-ЯМР та УЧ с співпадали із сполукою 1606. з» Ущільнення сполуки 159 та дигідро-В-йонону призвело до утворення ацеталю 160с у вигляді сполуки 2:1 син " та анті діастереомерів. Спектр мас (ЕТ) показав М) в (т/є) 587.Спектри "Н, ЗС-ЯМР та УЧ співпадали із сполукою! бос.The condensation of 159 and 2-methyl-3-(4-tert-butyl)phenylpropanone led to the formation of acetal 1606 as a compound of 3:1 syn and anti diastereomers. The mass spectrum (E5) showed (M in (m/e) 597. The spectra of "H, 3C-NMR and HC c coincided with compound 1606. c" Compaction of compound 159 and dihydro-B-ionone led to the formation of acetal 160c in the form of a compound 2:1 syn " and anti diastereomers. The mass spectrum (ET) showed M) in (t/e) 587. The spectra of "H, 3S-NMR and HC coincided with the compound! bos.
Ущільнення 159 та 3,3,5,5-тетраметилциклогексанолу призвело до утворення ацеталю 1604, що співпадав із - спектрами "Н, "ЗС-ЯМР та УЧ. с Проміжні сполуки 1б0а-4 перетворювали у відповідні депротектовані гетероциклічні ароматичні аміди шляхом гідрування в присутності Ра/С як описано вище. (95) о 50Condensation of 159 and 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanol led to the formation of acetal 1604, which coincided with - the spectra of "H", "3S-NMR and HC. c Intermediate compounds 1b0a-4 were converted into the corresponding deprotected heterocyclic aromatic amides by hydrogenation in the presence of Pa/C as described above. (95) at 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5 -БО0-F) ime) 60 b5 -BO0-
Оме ОМме он т он | .- - НІ м он нм М б в) й ря чіOme OMme on t on | .- - NO m on nm M b c) y rya chi
ОМе он а йOMe he a y
М ; а 0 ОМа он 281 і н о см їм М й рай бо он « о 162 сс о 280 сM; a 0 OMa on 281 and n o sm im M y rai bo on « o 162 ss o 280 s
Коу і ЄОАС, НОАІ, ОМАР, ОМ, БА; КІ. КМпОЗ ВЕС, (СОС й. пАСеБА, СНО ім. Нз РОС оKou and EOAS, NOAI, OMAR, OM, BA; CI. KMpOZ VES, (SOS y. PASEBA, SNO named after Nz ROS o
Схема 46 сScheme 46 p
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУК 280 ТА 281. соPREPARATION OF COMPOUNDS 280 AND 281. so
На Схемі 45 описано приготування цих сполук. Так, 2,3,6,6-тетраметил-2-циклогептеніламін спочатку сполучали із 2-гідрокси-3-метокси-2-піколіновою кислотою із застосуванням стандартної процедури сполучення оScheme 45 describes the preparation of these compounds. Thus, 2,3,6,6-tetramethyl-2-cycloheptenylamine was first combined with 2-hydroxy-3-methoxy-2-picolinic acid using a standard coupling procedure of
С, для утворення проміжної сполуки 161. Дихлоринування сполуки 161 |згідно процедури Теїггапеадгоп І! ей. юю 1991,32, 1831-1834), призвело до утворення дихлоро похідної 281. Стандартне т-СРВА окислення 161 в СН осі» призвело до утворення сполуки, що містить М-оксид епокси - аналог 162, що після опрацьовування Н »5 (45рві) - та 10965 Ра/С за стандартних умов каталітичного гідрування призвело до утворення сполуки 280.C, for the formation of intermediate compound 161. Dichlorination of compound 161 according to the procedure of Teiggapeadgop I! Hey. Yuyu 1991,32, 1831-1834), led to the formation of the dichloro derivative 281. Standard t-SRBA oxidation of 161 in the CH axis" led to the formation of a compound containing M-oxide epoxy - analog 162, which after treatment with H "5 (45 rvi ) - and 10965 Pa/С under standard conditions of catalytic hydrogenation led to the formation of compound 280.
ПРИГОТУВАННЯ транс-4-ГІДРОКСИ-3,3,5,5-ТЕТРАМЕТИЛПІКОЛІНАМІДУ (264).PREPARATION OF trans-4-HYDROXY-3,3,5,5-TETRAMETHYLPICOLINAMIDE (264).
Цю сполуку готували як показано на Схемі 46. При перемішуванні до розчину кето-піколінаміду 266 (56бмг, « 0.18ммоль) в 2мл метанолу додавали натрій борогідрид (20мг, 0.53ммоль). Реакційну суміш перемішували З т0 протягом 5 годин і випаровували метанол. Неочищену речовину делюювали 5мл води та екстрагували ЕЮАс с (Зхбмл). Органічний шар промивали водою (їхбмл) та розсолом (Іхбмл). Розчин висушували Мазо,, :з» фільтрували та концентрували. Аналізи "Н-ЯМР та ГХ співпадали із сполукою 264, зазначеною в заголовку, із транс стереохімією 9595 чистоти. -І 1 (95) о 50This compound was prepared as shown in Scheme 46. With stirring, sodium borohydride (20 mg, 0.53 mmol) was added to a solution of keto-picolinamide 266 (56 mg, 0.18 mmol) in 2 mL of methanol. The reaction mixture was stirred with t0 for 5 hours and the methanol was evaporated. The crude substance was diluted with 5 ml of water and extracted with EtOAc (3 ml). The organic layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL). The solution was dried, filtered and concentrated. H-NMR and GC analyzes matched the title compound 264 with trans stereochemistry of 9595 purity. -I 1 (95) at 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
ОМаOm
МM
Х, о Ж, мн, оо ---Щ Овно0ооХ, о Ж, мн, оо ---Щ Ovno0oo
Ні Н тNo N t
РАСН,О. А у,О сою РиСсН,О о сосна 00-х о -RASN, O. And y, O soyu RySsN, O o pine of the 00s o -
Ра Ра о 139 ра 163Ra Ra at 139 ra 163
ОМмеOMG
ІAND
М ра ве бою ого ни у исОснThe death of the battle of the fire in Jesus Christ
Рв зиRv zi
Схема 47 с (8)Scheme 47 s (8)
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 341.PREPARATION OF COMPOUND 341.
Приготування цієї сполуки описано на Схемі 47. Попередник бензил складного ефіру 139 (Схема 38) (ЗЗмг, 0.04бммоль) розчиняли в їОмл Е(ЮАс та додавали 110мг каталізатору Перлмана. Суміш струшували в апараті со зр Парра під тиском 5Орзі водню протягом 12 годин. Розчин фільтрували та концентрували. Залишки розчиняли мінімальній кількості ефіру, і додавали нафтовий ефір формування осаду. Тверду речовину збирали шляхом і, фільтрації та висушували для утворення сполуки 341, зазначеної в заголовку. сThe preparation of this compound is described in Scheme 47. The precursor of benzyl ester 139 (Scheme 38) (ZZmg, 0.04bmmol) was dissolved in 10ml of E(UAs) and 110mg of Perlman's catalyst was added. The mixture was shaken in a Parr apparatus under a pressure of 5Og of hydrogen for 12 hours. The solution was filtered and concentrated. The residue was dissolved in a minimal amount of ether, and petroleum ether was added to form a precipitate. The solid was collected by filtration and dried to afford the title compound 341. c
ПРИГОТУВАННЯPREPARATION
М-(3-ПГІДРОКСИ-4-МЕТОКСИ-2-ПІРИДИЛКАРБОНІЛ)-2-АМІНО-2-ДЕОКСИ-альфа-О-ГЛЮКОПІРАНОЗИ (334). юю і - о. ОН че у. « я но МО М- З с он У . "» оM-(3-PYHYDROXY-4-METHOXY-2-PYRIDYLCARBONYL)-2-AMINO-2-DEOXY-alpha-O-GLUCOPYRANOSE (334). Yuyu and - o. ON che u. « I no MO M- Z s on U . "» o
І но ОоМе -І П «сл 1,3,4,6-Тетра-О-ацєтил-2-аміно-2-деокси-альфа-О-глюкопіранозу (151) та З-гідрокси-4-метоксипіколінову кислоту сполучали із застосуванням стандартної процедура сполучення С. До розчину, отриманого в результаті і піколінаміду (0.19г, 0.3вммоль) в бмл метанолу додавали літій гідроксид моногідрат (0.92ммоль, 4ОмгГ).1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy-alpha-O-glucopyranose (151) and 3-hydroxy-4-methoxypicolinic acid were combined using standard procedure of coupling C. Lithium hydroxide monohydrate (0.92 mmol, 4OmgH) was added to the resulting solution of picolinamide (0.19g, 0.3vmmol) in one mL of methanol.
Га 20 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин нейтралізували шляхом додавання ОЮМУЕХО 5х8-100 смоляної кислоти (0.5г). Суміш відфільтровували та концентрували до утворення со сполуки, зазначеної в заголовку (110мг, 88965).Ha 20 The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was neutralized by adding OYUMUEHO 5x8-100 resin acid (0.5g). The mixture was filtered and concentrated to give the title compound (110mg, 88965).
Ф) іме) 60 б5 о ме гай, обу он о З М он 5 . ни о пан ичанрвя і-се хF) name) 60 b5 o me gai, obu on o Z M on 5 . we oh pan ichanrvya i-se h
Р в М о РЕ шо о / . "вR v M o RE sho o / . "in
Оме о Ома с») й он й С о уУ-я ре: воноOme o Oma s») and he and S o uU-ya re: it
М о нні М т оM o nni M t o
Ге! Ї РИ о ти: о 1662: Кз ср 1662: А ж ЕРІЧН ; Т6бе: А ж ДР дв Схема 48 оGee! Y RI o ti: o 1662: Kz sr 1662: And ERICHN ; T6be: And DR dv Scheme 48 o
ЗАГАЛЬНЕ ПРИГОТУВАННЯ ЕКЗОЦИКЛІЧНОГО СКЛАДНОГО ЕФІРУ 16ба, КАРБАМАТ 1665, ТАGENERAL PREPARATION OF EXOCYCLIC ESTER 16ba, CARBAMATE 1665, AND
КАРБОНАТУ 16б6с.CARBONATE 16b6s.
Ці сполуки загалом готували, як описано на Схемі 48, починаючи із аміну 164, що приготовано |згідно (2,0) процедур М. Зпітапо, еї аї, Теганеадгоп, 1998, 54, 12745) Цей амін сполучали (із соThese compounds were generally prepared as described in Scheme 48, starting with amine 164, which was prepared according to (2.0) the procedures of M. Zpitapo, et al., Teganeadgop, 1998, 54, 12745) This amine was coupled (with co
З-бензилокси-6-бромо-4-метоксипіколінової кислоти 16 за стандартною процедурою сполучення С, що описано раніше, після чого отриманий в результаті проміжний продукт 165 вступав у реакцію із відповідною со карбоксильною кислотою хлориду, алкіл ізоцинату, або алкіл хлороформату в присутності основи, до утворення ю необхідного захищеного складний ефіру 16ба, карбамату 16660, або карбонату 16бс, відповідно. Депротектизацію цих сполук виконували за процедурами, як описано раніше із застосуванням Н о в присутності Ра/С, що їч- призвело до утворення необхідного складного ефіру, карбамату, або карбонату. Етапи, що описано вище використовували для приготування інших аналогічних ефірів, карбаматів, та карбонатів.of 3-benzyloxy-6-bromo-4-methoxypicolinic acid 16 by the standard coupling procedure C described earlier, after which the resulting intermediate 165 was reacted with the corresponding carboxylic acid chloride, alkyl isocyanate, or alkyl chloroformate in the presence of a base , to the formation of the necessary protected ester 16ba, carbamate 16660, or carbonate 16bs, respectively. Deprotection of these compounds was carried out according to the procedures described earlier using HO in the presence of Ra/C, which led to the formation of the required ester, carbamate, or carbonate. The steps described above were used to prepare other similar esters, carbamates, and carbonates.
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 166а. «PREPARATION OF THE COMPOUND 166a. "
При перемішуванні до розчину 165 (18О0мг, 0.29ммоль) в піридині (1Омл) повільно додавали циклопропанкарбоніл хлорид (0.45мл, ммоль) протягом 5 хвилин. Суміш залишали перемішуватися в т с атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш виливали в 1М НС (ЗОмл) та ч» екстрагували ЕЮАс (2х75мл). Органічні шари об'єднували та промивали водою (25мл), після чого насичували " Масі (25мл), висушували Моа5зО), та концентрували для утворення оранжевої олії. Неочищену олію хроматографували на силікагелі із застосуванням 3095 - 5096 ЕАс в гексановому градієнті, як елюент для утворення сполуки 16ба, що зазначено в заголовку, (10Омг) у вигляді прозорої олії. - ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 1666. с При перемішуванні до розчину 165 (200мг, 0.3Зммоль) в СНьЬСІ» (бмл) додавали триетиламін (2 краплі),Cyclopropanecarbonyl chloride (0.45 mL, mmol) was slowly added to a solution of 165 (18O0 mg, 0.29 mmol) in pyridine (1 mL) with stirring over 5 minutes. The mixture was allowed to stir under ts Mo atmosphere at room temperature overnight. The resulting mixture was poured into 1M HCl (30 ml) and extracted with EtOAc (2 x 75 ml). The organic layers were combined and washed with water (25 mL), then saturated with NaCl (25 mL), dried with Moa 5 2 O, and concentrated to give an orange oil. The crude oil was chromatographed on silica gel using a 3095 - 5096 EAs in hexane gradient as eluent for formation of the title compound 16ba (10mg) as a clear oil. - PREPARATION OF COMPOUND 1666. c Triethylamine (2 drops) was added to a stirred solution of 165 (200mg, 0.3mmol) in CHClCl (bml),
ОМАР (мг), та ізопропіл ізоцианат (0.2мл, 2ммоль). Отриману суміш перемішували в атмосфері азоту при і кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 1М НСЇ (25мл) та екстрагували ЕЮАсLOBSTER (mg), and isopropyl isocyanate (0.2 ml, 2 mmol). The resulting mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 1M HCl (25 mL) and extracted with EtOAc
Га 20 (2хБОмл). Органічні шари об'єднували та промивали водою, після чого насичували Масі, висушували МаЗоО 4, та концентрували до утворення рожевої піни. Неочищену піну хроматографували на силікагелі із застосуванням со 3096-5096 ЕЮАс в гексановому градієнті як елюєнта для утворення сполуки 166бБ, зазначеної в заголовку (9Омг) у вигляді білої твердої речовини.Ha 20 (2xBOml). The organic layers were combined and washed with water, then saturated with Mass, dried with MaZ0O 4 , and concentrated to a pink foam. The crude foam was chromatographed on silica gel using 3096-5096 EtOAc in a hexane gradient as eluent to afford the title compound 166bB (9mg) as a white solid.
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 16б6с. 29 При перемішуванні розчин 165 (18Омг, 0.29ммоль) в піридині (5мл) та СНьСі» (5мл) охолоджували до 02С наPREPARATION OF THE COMPOUND 16b6s. 29 With stirring, a solution of 165 (18Omg, 0.29mmol) in pyridine (5ml) and CHCl (5ml) was cooled to 02С at
ГФ) крижаній бані в атмосфері азоту. Повільно, протягом 1 хвилини, до охолодженого розчину додавали ізопропіл т хлороформат (1МЬ толуол, мл). Крижану баню видаляли і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розділяли на 1М НСЇІ (25мл) та ЕЮАс (75мл). Органічний шар промивали водою, а після цього насичували Масі, висушували М950О,4, та концентрували для утворення прозорої олії. Неочищену 60 одію хроматографували на силікагелі із застосуванням а 3095-5095 ЕАс в гексановому градієнті як елюєнта для утворення сполуки 16бс, зазначеної в заголовку (8Омг) у вигляді прозорої олії. б5 пдутетру" 3HF) in an ice bath in a nitrogen atmosphere. Isopropyl chloroformate (1M toluene, ml) was slowly added to the cooled solution over 1 minute. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was divided into 1 M HCl (25 ml) and EtOAc (75 ml). The organic layer was washed with water, and then saturated with Masi, dried with M950O.4, and concentrated to form a clear oil. Crude 60 odium was chromatographed on silica gel using a 3095-5095 EAs in a hexane gradient as eluent to afford the title compound 16bs (8Omg) as a clear oil. b5 pdutetru" 3
І | - . чт ог - РА о ці | Шо о Н тех ря МAnd | - th og - RA o these | Sho o N teh rya M
Ак Ду» СР вм Жуте ще в' М ня о о 168 7 167Ak Du» SR vm Zhute still in M nya o o 168 7 167
Схема 49 ; счScheme 49; high school
ПРИГОТУВАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК 167 ТА 168. оPREPARATION OF INTERMEDIATE COMPOUNDS 167 AND 168. o
Діастереомірний розчин амінів 53, отриманий, як описано раніше (Схема 9) сполучали із кислотним хлоридомThe diastereomeric solution of amines 53 obtained as described earlier (Scheme 9) was combined with acid chloride
З за загальною процедурою сполучення А, як описано раніше (Схема 49), для утворення розчину діастереомерів 167 та 168. їх відділлли шляхом силікагель хроматографії (85:15 гексан/ацетон) для утворення чистих сполук со зо 167 та 168 із виходом приблизно 3595, кожна. їх піддавали депротектизації Но в присутності Ра/С, як описано раніше. і)Following the general coupling procedure of A as previously described (Scheme 49) to form a solution of diastereomers 167 and 168, these were separated by silica gel chromatography (85:15 hexane/acetone) to give pure compounds 167 and 168 in approximately 3595 yields. each they were subjected to Ho deprotection in the presence of Ra/C as previously described. and)
ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ ПЕРЕТВОРЕННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ АРОМАТИЧНИХ АМІДІВ (2) В О-АЦИЛ соGENERAL PROCEDURES FOR THE CONVERSION OF HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES (2) INTO O-ACYL CO
ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ АРОМАТИЧНІ АМІДИ (2У: М а АЦИЛ), О-СИЛІЛ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ АРОМАТИЧНІ АМІДИ (2У:HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES (2U: MA ACIL), O-SILYL HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES (2U:
М-СИЛІЛ) ТА О-СУЛЬФОНІЛ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ АРОМАТИЧНІ АМІДИ (2У: М-СУЛЬФОНІЛ). що) і - « ші с ;» -І 1 (95) о 50M-SILYL) AND O-SULFONYL HETEROCYCLIC AROMATIC AMIDES (2U: M-SULFONYL). that) and - "shi s;" - And 1 (95) at 50
ІЧ е)IR e)
Ф) іме) 60 б5 -Б4-F) ime) 60 b5 -B4-
маю он о ма 0, оI have on o ma 0, o
Оу оч ан о о щ о пили - о 70 Кк ни М Є ві о Н о вн Гі о о 169 610Оу очан о о щ о пили - о 70 Кк н М Е ви о Но вн Ги о о о о о 169 610
Й й і Й г - 0-5І и І г - 0-5
Н і мо о У і мо 0 чи і сч о Ге) о 0 о 9 о М оN ni mo o U i mo 0 chi i sch o Ge) o 0 o 9 o M o
Ко ОпCo. Op
РЕ Ра со о се; 720 ' 722 со соRE Ra so o se; 720 ' 722 so so
Схема 50 ою і -Scheme 50 points and -
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ 610 0-(3,3-ДИМЕТИЛ) БУТАНОЇЛУPREPARATION OF COMPOUND 610 0-(3,3-DIMETHYL) BUTANOYL
Приготування цієї сполуки показано на Схемі 50, починаючи із сполуки 169 (приготовано |за процедурою М.The preparation of this compound is shown in Scheme 50, starting from compound 169 (prepared by the procedure of M.
Зпітапо, еї аїЇ, Теігапедгоп 1998, 54, 127451). Так, при перемішуванні розчину сполуки 169 (10Омг, 0.19ммоль) « та ОМАР (5мг, 0.04ммоль) в зневодненому піридині (Змл) опрацьовували 3,3З-диметилбутаноїл хлориду, і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5.5 годин. Після цього його опрацьовували т с водою (15мл) та екстрагували Е(Ас (20мл). Органічний екстракт послідовно промивали водою та насиченим ч водяний Мансо з, висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували. Хроматографія на силікагелі на ни підготовчих тарілках (завтовшки 2мм), елюювали ефіром, до утворення сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтуватої твердої речовини, т.п. 151-1522С. Дані "Н-"Н-ЯМР та МС співпадали із заданої структурою.Zpitapo, ei aiY, Teigapedgop 1998, 54, 127451). Thus, when stirring a solution of compound 169 (10mg, 0.19mmol) and OMAR (5mg, 0.04mmol) in dehydrated pyridine (3ml), 3,33-dimethylbutanoyl chloride was treated and stirred at ambient temperature for 5.5 hours. After that, it was treated with water (15 ml) and extracted with E(Ac (20 ml). The organic extract was successively washed with water and saturated aqueous Manso with, dried (Ma»5O)), filtered and concentrated. Chromatography on silica gel on preparative plates (thickness 2 mm), eluted with ether, until the formation of the compound indicated in the title in the form of a yellowish solid, m.p. 151-1522S. H-NMR and MS data were consistent with the given structure.
Решту О-ацил гетероциклічних ароматичних амідів готували за варіантами процедур, що описано вище. Такі ш- варіації включали, наприклад, очищення продуктів за іншими технологіями, добре відомими фахівцям в цій с сфері, як колонкова хроматографія або рекристалізація.The remaining O-acyl heterocyclic aromatic amides were prepared according to variants of the procedures described above. Such variations included, for example, purification of products by other technologies well known to specialists in this field, such as column chromatography or recrystallization.
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ О-трет-БУТИЛДИМЕТИЛСИЛІЛУ 720. о Приготування цієї сполуки показано на Схемі 50. Так, при перемішуванні розчину сполуки 169 (10Омг, 2) 20 0Л19ммоль) та М-метилметилморфоліну (0.1З3мл, 1.18ммоль) в зневодненому ОМЕ (2мл) опрацьовували трет-бутилдиметилсиліл хлоридом (57мг, 0.38ммоль), і перемішували при температурі навколишнього со середовища протягом 1 доби. Отриману суміш розділяли на воду (1Омл) та ЕЮАс (15мл), і послідовно промивали органічну фазу насиченим водяним Мансо з та розсолом, висушували (Ма»зЗО)), фільтрували та концентрували. Залишки хроматографували на колонці флеш сілка гелю, елюйованого ефіром, до утворення 25 ТАМг сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді прозору жиру. Дані спектру "Н-ЯМР співпадали із заданоюPREPARATION OF O-tert-BUTYLDIMETHYLSILYL COMPOUND 720. o The preparation of this compound is shown in Scheme 50. Thus, upon stirring a solution of compound 169 (10 Ω, 2) 20 0L19 mmol) and M-methylmethylmorpholine (0.133 ml, 1.18 mmol) in dehydrated OME (2 ml) was treated with tert-butyldimethylsilyl chloride (57mg, 0.38mmol) and stirred at room temperature for 1 day. The resulting mixture was divided into water (10 ml) and EtOAc (15 ml), and the organic phase was successively washed with saturated aqueous Manso with and brine, dried (Ma»3SO)), filtered and concentrated. The residues were chromatographed on a flash salt gel column eluted with ether to give 25 TAMg of the title compound as a clear fat. The data of the H-NMR spectrum coincided with the given
ГФ) сполукою.HF) compound.
ПРИГОТУВАННЯ СПОЛУКИ О-р-ТОЛУОСУЛЬФОНІЛУ 722. о Приготування цієї сполуки показано на Схемі 50. Так р-толуосульфоніл хлорид (9Омг, 0.46бммоль) при перемішуванні додавали до суспензії сполуки 169 (200мг, 0.3в88ммоль) та калій карбонату (б5мг, 0.46бммоль) в 60 зневодненому ацетоні (Змл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин, потім розчин делюювали ЕТОАс (25мл) та промивали Н2О (2х1Омл). Органічну фазу висушували (М9503) фільтрували, та концентрували у вакуумі. Залишки очищали колонковою флеш хроматографією, елюювали гексанами -ЕЮОАс (1:11), до утворення 197мг білої твердої речовини, т.п. 153-155 9С, дані бе спектру ТН-ЯМР якої співпадали із потрібною сполукою, зазначеною в заголовку.PREPARATION OF O-p-TOLUOSULFONYL COMPOUND 722. o The preparation of this compound is shown in Scheme 50. Thus, p-toluenesulfonyl chloride (9mg, 0.46bmmol) was added with stirring to a suspension of compound 169 (200mg, 0.3v88mmol) and potassium carbonate (b5mg, 0.46bmmol ) in 60% dehydrated acetone (Zml). After stirring at ambient temperature for 12 hours, the solution was then diluted with EtOAc (25ml) and washed with H2O (2x10ml). The organic phase was dried (M9503), filtered, and concentrated in vacuo. The residues were purified by flash column chromatography, eluted with hexanes-EHUOAc (1:11), until the formation of 197 mg of a white solid, m.p. 153-155 9C, the data of the TN-NMR spectrum of which coincided with the desired compound indicated in the title.
На Таблиці 1 показано додаткові сполуки Формули 1, що приготовані із відповідних початкових матеріалів,Table 1 shows additional compounds of Formula 1 prepared from the appropriate starting materials,
згідно процедур, що описано вище. Спектральні дані "Н-ЯМР всіх цих сполук співпадали із даними заданих сполук.according to the procedures described above. The H-NMR spectral data of all these compounds coincided with the data of the specified compounds.
ФУНГІЦИДНІ ВЛАСТИВОСТІFUNGICIDAL PROPERTIES
Сполуки даного винаходу, як було виявлено, здатні контролювали утворення грибків, зокрема рослинних патогенів, та грибків, що викликають загнивання деревини. При застосуванні для лікування захворювань рослин, викликаних грибками, сполуки даного винаходу застосовуються на рослини в кількостях, що інгібують хворобу і також кількостях, що є фітологічно прийнятними. Сполуки можуть застосовуватись як до так і після інфекування рослини грибками. Застосування також може здійснюватись шляхом опрацювання насіння рослин, грунту 70 навколо рослини, грядок для висадження саджанців, або води для поливання. Інші види застосування можливі у формі опрацювання деревини для контролю за руйнуванням дерева і/або деревини.The compounds of this invention have been found to be capable of controlling the growth of fungi, particularly plant pathogens and wood rotting fungi. When used to treat plant diseases caused by fungi, the compounds of this invention are applied to the plants in disease-inhibiting amounts and also in amounts that are phytologically acceptable. The compounds can be used both before and after the infection of the plant with fungi. Application can also be carried out by processing plant seeds, soil 70 around the plant, beds for planting seedlings, or water for irrigation. Other applications are possible in the form of wood processing to control the destruction of wood and/or wood.
Термін, "в кількостях, що інгібують хворобу і також кількостях, що є фітологічно прийнятними", як вжито тут, стосується кількостей сполуки за даним винаходом, що здатні вбивати або інгібувати рослинні патогені та запобігати, знищувати, або затримувати захворювання рослини, для якої такий контроль є необхідним, але не є 75 значуще токсичними для рослини: Така кількість загалом становить від 1 до 1000 проміле, переважно від 10 - до 500 проміле. Точна концентрація необхідної сполуки може змінюватись залежно від грибкового захворювання, яке планується контролювати, типу застосованої сполуки, методу застосування, конкретних видів рослин, кліматичних умов, та інших факторів. Підходящим дозуванням загалом вважається 50 - до приблизно 1000 грамів на гектар (г/Га).The term, "in disease-inhibiting amounts and also phytologically acceptable amounts," as used herein, refers to amounts of a compound of the present invention capable of killing or inhibiting plant pathogens and preventing, eradicating, or delaying disease in a plant for which such control is necessary, but is not 75 significantly toxic to the plant: This amount is generally from 1 to 1000 ppm, preferably from 10 to 500 ppm. The exact concentration of the required compound may vary depending on the fungal disease to be controlled, the type of compound used, the method of application, the specific plant species, climatic conditions, and other factors. A suitable dosage is generally considered to be 50 to about 1000 grams per hectare (g/Ha).
Сполуки за даним винаходом також можуть використовуватись з метою захисту зернових, під час зберігання, а також інших речовин нерослинного походження від грибкової інфекції.The compounds according to the present invention can also be used to protect cereals, during storage, as well as other substances of non-plant origin from fungal infection.
Наступні експерименти виконувались в лабораторних умовах з метою визначення протигрибкової ефективності сполуки за даним винаходом.The following experiments were performed in laboratory conditions in order to determine the antifungal effectiveness of the compound according to the present invention.
Біологічна оцінка інгібування іп міго грибкового зростання. ГаBiological evaluation of the inhibition of fungal growth by ip migo. Ha
Культуральне середовище: Суспензії грибковий конідій або грибкові фрагменти приготовані в стерильному живильному середовищі картопляної декстрози (Оїїсо) для Мадпарогійе дгізеа (Ругісціага огугае - РУКІОК), і9)Culture medium: Suspensions of fungal conidia or fungal fragments are prepared in a sterile nutrient medium of potato dextrose (Oiiso) for Madparogiye dgyzea (Rugisciaga ogugae - RUKIOK), i9)
КПігосіопіа воЇїапі (КНІ25БО), Мусозрпаегейа дгатіпісоїа (Зеріогіа (гйісі - ЗЕРТТК), Зіадопозрога подопип (Геріозрпаегіа подогит -ГЕРТМО), Ов(Шадо тауаів (0О5ТІМА), та в живильному середовищі насінні жита дляKPigosiopia voYiapi (KNI25BO), Musozrpaegeya dgatipisoia (Zeriogia (gyisi - ZERTTK), Ziadopozroga podopip (Heriozrpaegia podogyt -HERTMO), Ov(Shado tauaiv (0O5TIMA), and in the nutrient medium, rye seeds for
Рпуюрптога іптевіапз (РНУТІМ). Суспензії вводили піпеткою до стерильних 96 мікротитрувальних планшет, що оRpuyurptoga ipteviapz (RNUTIM). The suspensions were introduced with a pipette into sterile 96 microtiter plates, which
Містять зразки експериментальних грибків, розчинених в диметилсульфоксиді. Концентрація фунгіцидів варіюється від 0.001 до 100 проміле, із остаточною концентрацією розчиннику, що не перевищує 1905 засобу. оContains samples of experimental fungi dissolved in dimethyl sulfoxide. The concentration of fungicides varies from 0.001 to 100 ppm, with a final solvent concentration not exceeding 1905 agents. at
Грибки залишали зростати протягом різних відрізків часу при 24-302С доки відстійник не стане мутним від со росту грибків, порівняно із контрольним відстійником, що містить лише розчинник. На цей момент зростання інгібування є таким, що може бути визначено візуально для кожного відстінийка, і можна визначити відсоток юю росту, порівняно із контрольними зразками, опрацьованими лише розчинником. -Fungi were allowed to grow for various lengths of time at 24-302C until the sump became turbid from fungal growth, compared to a control sump containing solvent only. At this point, the growth inhibition is such that it can be determined visually for each isolate, and the percentage of growth can be determined, compared to controls treated with solvent alone. -
В Таблиці ІІ, "-" вказує на те, що тестована речовина дає принаймні 8095 інгібування зростання, а "-" вказує на значення менше 8095 інгібування зростання призначеного патогену, включеного в зростання носія при концентрації 25 проміле. «In Table II, "-" indicates that the test substance gives at least 8095 growth inhibition and "-" indicates a value of less than 8095 growth inhibition of the target pathogen included in the growth of the carrier at a concentration of 25 ppm. "
Пробіл, вказує на те, що тест не проводився.A space indicates that the test was not performed.
Біологічна оцінка контролю іп мімо грибкової інфекції всієї рослини. - с Приготування сполуки виконували шляхом розведення технічних матеріалів в ацетоні, із наступним ц послідовним делююванням в ацетоні для отримання необхідної концентрації. Кінцеві об'єми опрацювання було "» отримано шляхом додавання 9 об'ємів 0.059565 водяного Тмееп-20 або 0.019565 Тритон Х-100, в залежності від патогену.Biological evaluation of the control of ip mimo fungal infection of the whole plant. - c Preparation of the compound was carried out by diluting technical materials in acetone, followed by sequential dilution in acetone to obtain the required concentration. The final treatment volume was obtained by adding 9 volumes of 0.059565 aqueous Tmeep-20 or 0.019565 Triton X-100, depending on the pathogen.
Початкова цвіль Винограду (Ріазгпорага мійсоїа - РІ АБМІ) (добовий захисний засіб): Виноградні лози (сорт - І Сагідпапе) вирощували із насіння в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Мейготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки. Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої і-й речовини при дозуванні 100 проміле. Через 24 години тестовану рослину інокулювали шляхом розпилення (95) водяного розчину спорангійної суспензії Ріазторага мійсоїа, ЇЇ тримали в сирому приміщенні протягом ночі. сю 50 Після цього рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання на неопрацьованих контрольних рослинах.Initial mold of Grapes (Riazgporaga myisoia - RI ABMI) (daily protective agent): Grape vines (variety - Sagidpape I) were grown from seeds in a peat-based hydroponic mixture ("Meygotih") until the sprouts reach a height of 10-20 cm. After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested i-th substance at a dosage of 100 ppm. After 24 hours, the test plant was inoculated by spraying (95) an aqueous solution of a sporangial suspension of Riaztoraga mysoia, IT was kept in a damp room overnight. syu 50 After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease on untreated control plants.
ІЧ е) Пізня загибель помідорів (Рпуюрпїйпога іпїевіапе - РНУТІМ) (добовий захисний засіб): помідори (сортIR f) Late blight of tomatoes (Rpuyurpiypoga ipieviiape - RNUTIM) (daily protective agent): tomatoes (variety
Киїдегв) із насіння в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Меїготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки. Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої речовини при дозуванні 100 проміле. Через 24 години тестовану рослину інокулювали шляхом розпилення водяного розчину спорангійної суспензії Рпуїорпійога іп'езіапз, та тримали в сирому приміщенні протягом ночі. Після цього о рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання на неопрацьованих контрольних рослинах. ко Коричнева іржа пшениці (Риссіпіа гесопайа - РОССКТ) (добовий захисний засіб); пшеницю (сорт Мита) вирощували в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Меїготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки. 60 Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої речовини при дозуванні 100 проміле.Kiidegv) from seeds in a peat-based hydroponic mixture ("Meigotih") until the sprouts reach 10-20 cm in height. After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested substance at a dosage of 100 ppm. After 24 hours, the tested plant was inoculated by spraying an aqueous solution of the sporangial suspension of Rpuiorpiyoga ipeziaps, and kept in a damp room overnight. After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease on untreated control plants. ko Brown rust of wheat (Rissipia hesopaia - ROSSKT) (daily protective agent); wheat (Mita variety) was grown in a peat-based hydroponic mixture ("Meigotih") until the sprouts reach a height of 10-20 cm. 60 After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested substance at a dosage of 100 ppm.
Через 24 години тестовану рослину інокулювали шляхом розпилення водяного розчину спорангійної суспензіїAfter 24 hours, the tested plant was inoculated by spraying an aqueous solution of the sporangial suspension
Риссіпіа гесопайа, та тримали в сирому приміщенні протягом ночі. Після цього рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання на неопрацьованих контрольних рослинах.Rissipia hesopaia, and kept in a damp room overnight. After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease on untreated control plants.
Пилоподібна цвіль пшениці (Егузірпе дгатіпіз - ЕКУЗОТ) (добовий захисний засіб): пшеницю (сорт Мопоп) 65 вирощували в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Меїготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки.Powdery mildew of wheat (Eguzirpe dgatipiz - EKUZOT) (daily protective agent): wheat (variety Mopop) 65 was grown in a peat-based hydroponic mixture ("Meigotih") until the sprouts reach a height of 10-20 cm.
Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої речовини при дозуванні 100 проміле. -58в-After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested substance at a dosage of 100 ppm. -58c-
Через 24 години тестовану рослину інокулювали обпиленням конідіями рослин пшениці, інфікованих пилоподібною цвіллю. Після цього рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання на неопрацьованих контрольних рослинах.After 24 hours, the tested plant was inoculated by dusting with conidia of wheat plants infected with powdery mildew. After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease on untreated control plants.
Плями листя пшениці (ЗеОогіа іпісі - ЗЕРТТЕК) (добовий захисний засіб): пшениця (сорт Мита) вирощували в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Мейготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки. Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої речовини при дозуванні 100 проміле. Через 24 години тестовану рослину інокулювали розпиленням водяної суспензії спор Зеріогіа ігйісі, та тримали в сирому приміщенні протягом ночі. Після цього рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання /о на неопрацьованих контрольних рослинах.Wheat leaf spots (ZeOogia ipisi - ZERTTEK) (daily protective agent): wheat (Mita variety) was grown in a peat-based hydroponic mixture ("Meygotih") until the sprouts reach a height of 10-20 cm. After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested substance at a dosage of 100 ppm. After 24 hours, the tested plant was inoculated by spraying an aqueous suspension of Zeriogia igiisi spores, and kept in a damp room overnight. After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease /o on untreated control plants.
Відлущення зерен пшениці (І еріозрпаєегіа подогит - | ЕРТМО) (добовий захисний засіб): пшениця (сорт Хита вирощували в гідропонній суміші на торф'яній основі ("Меїготіх") доки паростки не досягнуть 10-20см заввишки.Peeling of wheat grains (I eriozrpayegia podogyt - | ERTMO) (daily protective agent): wheat (the Khita variety was grown in a peat-based hydroponic mixture ("Meigotih") until the sprouts reach a height of 10-20 cm.
Після цього на такі паростки розпилювали надлишкову кількість тестованої речовини при дозуванні 100 проміле.After that, such sprouts were sprayed with an excess amount of the tested substance at a dosage of 100 ppm.
Через 24 години тестовану рослину інокулювали розпиленням водяної суспензії спор І еріозрпаєгіа подогит, та 7/5 тримали в сирому приміщенні протягом ночі. Після цього рослини пересаджували до оранжереї, до розвитку захворювання на неопрацьованих контрольних рослинах.After 24 hours, the tested plant was inoculated by spraying a water suspension of spores of I eriozrpaegia podogyt, and 7/5 was kept in a wet room overnight. After that, the plants were transplanted to the greenhouse, before the development of the disease on untreated control plants.
В Таблиці ІІ, "їя- вказує на те, що тестована речовина дала принаймні 75-10095 контролю за грибковою інфекцією порівняно із обхватом захворювання на неопрацьованих рослинах, а "-" вказує на те, що тестована речовина дала принаймні 25-7495 контролю за грибковою інфекцією, а "-" вказує на «2596 контролю за грибковою інфекцією призначеного патогену при концентрації 100 проміле. Пробіл, вказує на те, що тест не проводився. с щі 6) (ее) (зе) (зе) ів) - - . и? -і 1 (95) (95)In Table II, "her-" indicates that the test substance gave at least 75-10095 control of fungal infection compared to the extent of disease on untreated plants, and "-" indicates that the test substance gave at least 25-7495 control of fungal infection infection, and "-" indicates "2596 control of a fungal infection of the specified pathogen at a concentration of 100 ppm. A space indicates that the test was not performed. 6) (ee) (ze) (ze) iv) - - . and? -and 1 (95) (95)
ІЧ е) іме) 60 б5IR e) ime) 60 b5
Б 1 жо 00000000 Жовте бшдаоня й 10 15 р су і | 1 ши: инших ши зв ОБО 000 1Жирна 00 ба! 1 СсС | - шуB 1 zho 00000000 Yellow bshdaonya and 10 15 r su and | 1 shi: other shi zv OBO 000 1 Fatty 00 ba! 1 СсС | - shu
Й рт: звані 5 пеню ши В і. -Y rt: called 5 penyu shi V i. -
ШЕ и 77777 веб ев 58 - ! і они маш о) т НВ че ПИ 7 |Везбавині 1 123-156 (Ф) ко бо б5ShE and 77777 web ev 58 - ! and they mash o) t NV che PI 7 |Vezvavyni 1 123-156 (F) ko bo b5
Бомср |Молекулярна структура; ГНнгляд 000 ГМелекул тотаBomsr | Molecular structure; GNnglyad 000 GMelekul tota
СПОЛУКИ, | : ярний Ї ннееь й : о. ! Мем |. рес 7 сжн-яртя Іва пера "Пат що Гр, тверда речовива 7 ШІ С вож лк о фЖовтя стнердаій ! соCOMPOUNDS, | : hot Y nnee y : o. ! Meme |. res 7 szhn-yartya Iva pera "Pat that Gr, solid substance 7 SHI S vozh lk o fZhovtya stnerdaiy ! so
Її Ше а! Гевердя речовиниHer She a! Heverdya substance
В. и С ж Жов коричнена, 1314185 со Ж. су ков вятерла с, : і | ши І | :V. and S. Zhov Korichnena, 1314185 so Zh. su kov vyaterla s, : and | shi I | :
ГФ) свя зав и се кій; спинних нн палити рн ііі снів к інн ри тіаатрчи чит нн нн тріть слав ее я т-й. іме) бо б5ГФ) holy name spinal nn to smoke rn iii dreams to inn ry tiaatrchy chit nn nn trit slav ee i th. name) because b5
Пожер. "ТМблеку лекулярна паструютури Нитляд 000 МмОЛекує Тон Ї ж мир б)Devour "TMbleku lekularna pasturyuturi Nitlyad 000 MmOLUye Ton Y same mir b)
БЖ 1 ло дя 000 ТКОБний тверде сек ДВBZh 1 lo dya 000 TKOBny solid sec DV
Ї | ОКУ речовина: |! І | со вні нуричш Біле чверца 7575 я | а: зи | ! 45 а СГ М Щи що де и Біна Верна. 9697I | OKU substance: |! And | so vni nurichsh White quarter 7575 i | a: zi | ! 45 a SG M Shchy that where and Bina Verna. 9697
С; Ї І | !WITH; Y I | !
Ф) іме) бо б5F) name) because b5
Іво с " ряопий унлВвлеК) й | | оо | речовина . ! І | і це ї |! щі ще Шк і ї не - |. І ше | : | : 1233 Ї ж Жевтувата Табу БІВ й ю чі и. . ; І : | І на ї ! ! Ще 8 ів се, Лінорла Веновнна. су 20 і же ів і Ї 1Ivo s " ryaopy unlVvleK) y | | oo | substance ! And | and this y |! schi still Shk and y not - |. And she | : | : 1233 І same Zhevtuvata Tabu BIV y yu chi y. ; І : | And on it !! Another 8 iv se, Linorla Venovna. su 20 and same iv and Y 1
Ф) іме) бо б5F) name) because b5
Її І ж Я х . Іречввива 1 І. | ! і і христати, |. І Т ши ше зва І Ши ни КЕHer And the same I x . Irechvvyva 1 I. | ! and to baptize, |. And T shi she zva I Shi ni KE
І сутзшн нин ит шеAnd sutzshn nin it she
Г ше пи і ! оG she pi and ! at
ІВ Я С ДИН СИН: латте ютьн й ик п палки ле лик стисло «Дня Принт --- над се -й сь ' о - а шк ПТ Жевтасмола 360100 и ше | шо іс: ШЕ Щ мВ Безбарена ня ко 60 б5 о | йо ю її | | шк уевердя речовний р со бі тверда ремавина | 0 й щу | ю 40 і спід Я й йо о її. п ниж аа и п ;» . о си | є ; Ре -Е - 7 вк с-йй ни ня стдіть - е кни нини сх лини лесная і сіння с) 0 ІЙ : що ТВ) пе З | й | і бо 65IV I S DYN SYN: latte yutn y ik p palki le lyk szkolo "Dnia Print --- nad se -y si ' o - a shk PT Zhevtasmola 360100 и ше | sho is: ШШ Щ mV Bezbarena nya ko 60 b5 o | yo yo her | | shk ueverdya material r so bi solid remavyna | 0 and I am | I'm 40 and I'm going to sleep. n below aa and n;" . oh you | is ; Re -E - 7 vk s-y ny nya stdit - e kny nyny skh lyna lesnaya and sinnia c) 0 IY : that TV) pe Z | and | and because 65
70 Я оби, а ще о й Я. й "усу Щ І : с ! тя Ва 00отвюрдя ю Ся ак г й сне бе ні -- ді-йй лік Ж ті тік ті ка ля : - Ше: тей й в яко й | г І 7 С: ее ту 00 мода МІ 5 | ! (6) шк | ши ше зо пев ПИВА и ВИН ва пиши ВИНИ Є 259 шок мі заї о 560 | вк ІБіла ерданяє ЯКІВ я вит а 7 Жено бик олія МЕ Я ; "Тех : НЕ ще І ; - сл аа о з хі ІВіла хверлаМ ні 55960 (95) й ім Б ф Я г Її От ре т.70 I obi, and also about and Ya. and "usu Sh I : s ! tya Va 00otvyurdya yu Sya ak g y sne be ni -- di-yy lik Z ti tik ti ka la : - She: tey y v yako y | g I 7 S: ee tu 00 fashion MI 5 | ! (6) shk | shi she zo pev BEER and WINE va write GUILTY YE 259 shock mi zayi o 560 | vk IBila erdanyae YAKIV i vit a 7 Wife bull oil ME I ; "Teh: NOT yet AND ; - sl aa o z hi IVila khverlaM ni 55960 (95) y im B f I g Her Ot re t.
І Ї Е 5) 65I Y E 5) 65
Номер |Молекулярнаструютура |Миттях. 000 (Мелекунточка вролуки | ни т ярий ішавленіNumber |Molecular injection molding |Mittyakh. 000 (Melekuntochka vrolukka | thread and thread
Косі нен Виссваті ; - КЕ 4 их сиву тло я гKosi nen Vissvati ; - KE 4 ih sivu tlo i g
М ще пар судини Жонаслх іш и у. | Я о БаЄ | щи ЗБіля. тверда бй . ОК ее: ПН І. : 267 шк я ДБілалнна; ;There are still a couple of vessels of Jonaslh ish and u. | I am about BaE | near by. hard by OK ee: PN I.: 267 shk I DBilalnna; ;
ШИ м шина а МИ шви | ; со і вата ан речовина ще І.SHY m tire and WE seams | ; so and vata an substance still I.
Ж я Ії , шо Ше: -аЙ Я. | : 5 й чеI'm not, what's up: -aY I. | : 5 th
В 0000 ТВба 0 Явердаійбі. 565 1 й ЦЕ (їх я я ик шин 0 речовина 1 : І ч ; шк, сша Му Е . 1; зIn 0000 TVba 0 Yaverdaiybi. 565.
Е . В. Ще щ Же ву о: ; І З «з й що р йони 1 : : м Я з со | ше нн І ! ЇIS . V. Even more: ; And Z «z and what r ions 1 : : m I z so | she nn And ! She
В о С Жеввуната 01538010 б5 и нн | нясо,V o S Zhevvunata 01538010 b5 and nn | carry
Й сте ; ре хін -- ТБ 3 Звордх 357 --т ТИ;And you are; re hin -- TB 3 Zvordh 357 --t TI;
В в тва 00 пвердаяя 1 216 |до 00 БбАреНИйтТель МЯЮ 1 | чі Я що : : со зв : : | Ба я ; ) я Б; . ' ! чаV v tva 00 pverdayaya 1 216 | do 00 BbAreNIytTel MYAYU 1 | chi I what : : so zv : : | I am; ) I would; . ' ! Cha
У ще п Жені дидаои 3 1 я БЕ дя ТИЖ ! 7 | 1 т | ! с "0 | з. 0 |Біналійа В 020 | | бета ! со Ї г як є шеIn more p Zhenya didaoi 3 1 I BE dya TIZH! 7 | 1 t | ! s "0 | z. 0 | Binaliya V 020 | | beta ! so І g as is ше
ІЗ пом о |ІБіделіна МУЗ. і бо б5IBIDELIN MUSEUM OF MUSIC. and because b5
Помер |Молекулярна охруютура ІВиглю |Молекуліточка /Died
І ше і йон(Му ня су)I she and yon (Mu nya su)
У ШИIn AI
Ст |! а 77770 о верда речовина 155 1 ек Жбневорненениі 005 см й 15 25 їй св іа | і т й стіковсьнкет | Густа - і безбарвна ЗА песние Ен г (ее) : Ав кожи Іоліж | о і КЕ Ї о с- І (Хв твердаречовина щ 45 Іо що І Й ре - й т 0-5 Биїдо-жовта т Тв ши ле !St |! and 77770 o verda substance 155 1 ek Zhbnevornenenii 005 cm and 15 25 her sv ia | and t and stikovsnket | Thick - and colorless ZA pesnie En g (ee): Av kozhy Iolizh | o i KE Y o s- I (Min. solid matter 45 Io what I Y re - y t 0-5 Biido-yellow t Tv shi le !
І в резавина С 1 , І | й є З ; іме) 60 боAnd in rezavina C 1 , I | and is Z ; name) 60 bo
Гомер ПМолокулявна струютура Висляж 00 МелекудітенкаHomer PMolocular stryutura Vislyaz 00 Melekuditenka
Ісполуки | що ши ярний лілавлеPerformance | What a bright lilac
І І в і ши шшшан и. КО 70 і ї Як у -н я ше вл: -ї н ІК вн тверда речовина. | ' ю Ер тв 7333737 Ва озверйа ПЯТОЮ ши на пд ос В я В оAnd I in and shi shshshan and. KO 70 and i As in -n i she wl: -i n IR vn solid substance. | ' yu Air TV 7333737 Va ozverya PYATOYU shi na pd os V i V o
І і СК ечрух Ї : 1 'I and SK echruh Y: 1 '
А | І ЖЖ; ай - є І; й (ее)And | And LJ; ay - is And; and (ee)
Я 1 дн Безбарвна смена (450 оI 1 day Colorless change (450 o
Ї | сл, жо Ї й ! ' і. 6 ов |Бездарвна смола 450: і . і- Я. | Жовтасмояа ОМ г» ; ки | | ! : п с во Й г ій у с ; : | М я шт бу тя і і | і й й а н й о ! КУ 7 ій й її Хо 4 І я : 7 жк лини виш ше б5I | sl, zho Y i ! ' and. 6 ov | Tar-free resin 450: and . and- I. | Zhovtasmoyaa OM g" ; that | ! : p s vo Y g iy u s ; : | M i sht bu tia i i | and y y a n y o ! KU 7 ii and her Ho 4 And I : 7 zhk lines higher b5
Тномер ІМолекулерня структура: |Вивняд,; ОМонекул точка 1Number IMolecular structure: Extraction; OMoneculus point 1
В фо 0ераЯЮ 0In the photo
Е Е Мой ще Й в й і М. | З ї і ІE E Moy still Y in y and M. | With her and I
Вр г о Твезбаряна смола 510. іVr g o Tvezbaryan resin 510. i
Дитя нок Б ЕМ сни на с струн не с у ИЕТИТИ я. ужити : с 40 Е сення пн нив в с урн ИН Кс Бути ту - 45 Її що М поши я А ши ШоChildren of BEM sleep on s strings not s in IETITI i. to use: s 40 E senia pn niv s urn YN Ks To be tu - 45 Her that M poshi i A shi Sho
В 1307 Го че уяви 0000 Біла чверкх 16 ко бо б5In 1307 I want to imagine 0000 White square 16 ko bo b5
Номер Молекулярна структури (ВНРЛЯХ ГМолекултонка ши ши в и Р помMolecular structure number
Та 18 ІЙ с ТОкло: 15 і 1 К че ои. і з й ; окAnd 18 ЙЙ с Токло: 15 и 1 Че ой. and with and ; OK
В бони 0000000 Біла о твердаййб 156In bonds 0,000,000 White and solid 156
У ий Щі о й щи речовина | г. 155 Т з ща Юлія ІЕ еВ о зо 5 - й га як пеня ой дян я - я са З са г ШЕ : . ж т 1 шк Ї 8 : І в Ж : | ! с ТІ6рое ще |Біла тверла Ма о. с) | с М І | ; со Не ве нання пн їх що овен 007 іме) бо б5In yy Shchi o y shchi substance | g. 155 T z shcha Yuliya IE eV o zo 5 - y ha as penya oi dyan i - i sa Z sa g SHE : . z t 1 shk Y 8 : I in Z : | ! with TI6roe still | White tverla Ma o. c) | with MI | ; co No ve nannia pn them that ram 007 has) because b5
Номер Молекулярна структура (Вигляд |Маленуліточка і НН и. ро І І щ | ій бл» Іречовина: ! І :Number Molecular structure (View | Malenulitochka and NN i. ro I I sh | iy bl» Irechovyna: ! I :
ГО. еювини 195 з. | Кк я ІЖонтесюю 2 о 5 - т - й Тент нота Жнх ""нценнї 4067 - т песен | соGO. Jews 195 z. | Kk I IZhontesyu 2 o'clock 5 - t - t Tent note Жнх ""ntsenni 4067 - t songs | co
Іеверди реноннни | І | соIeverdy renonnnny | And | co
ВИНИ НИ ой Й о ТЖобвта клена ої 1We are guilty of the maple tree 1
М | жи 08000000 зай тера МУ 0 ПААВІ с В роб Щ бек: 98: що а: ПИ ШК як ПрезорийтельоM | zhi 08000000 zay tera MU 0 PAAVI s V rob Sh bek: 98: what a: PY SHK as Prezoryytelo
Ф. ! ШЕ 1. З ; о | ї Ж 4: | і ; б5F.! SHE 1. With ; about | i F 4: | and b5
ТНбмев (Молекулярнаєтруютури (Митлядш о 000 МолекуліточкасTNbmev (Molecular aetruyuturi (Mitlyadsh o 000 Molekulitochkas
Ієподуюи я Іри зплавленI offer you Ira melted
Ї Й 0. ОВО ОЇ | З5у ни ще І кн ЯКО ничих 1 Ві ї ува ї у г нерда! спри нин і !І І 0. ОВО ОІ | Z5u we still I kn AS nobody 1 Vi і uva і u g nerda! stop and !
І ОА речовина ше см і | чи й я ; є. я. . і оAnd OA substance is cm and | or me is. I. . and about
ІЗ30: що шо я Що Бій тверде В Й : щ | : ни ме ї ї Е со й | я сао ай шви й и то. Е : ою р | и 00000 0отвершя Що « з дО ї "яке пн сни пері щи в Ї | б й Ло зи кан ! о ря 1 ж, Жов твердаIZ30: what what I What the fight is hard V Y : щ | : ny me yi yi E so yi | I sao ai seams and and that. E: oyu r | и 00000 0отвершя What « with dО и "what pn sny perish schy in Y | b y Lozy kan ! o rya 1 zh, Хов harda
Ше ак с ші тречовини бо б5She ak s shi trevoviny bo b5
ЇНемев ІМолекунярна структура Вийяд ІМанеюу (Тбяка: о ІЙ івнму ЩОYinemev IMolecular structure Vyyad IManeyuu (Tbyaka: about IY ivnmu WHAT
Би р ЗНЗ ШТ ! (й Ме. Б ій ке ук І коричневий : І ! шок о сш ско ЯОННИЧНОКИ ВЕВДН ! 1339 Би НЕ роя й Ва вісхонодівнацмті 514. сч ! ж Ж о а уречовина: : : | осWould r ZNZ SHT ! (and Me. B ii ke uk I brown : I ! shock o ssh sko YAONNYCHNOKY VEVDN ! 1339 By NE roya and Va viskhonodivnatsmti 514. sch ! zh Ж o a urechovyna: : : | os
Четют нетрі отже ні 22 ско кА он Піо влення соChetyut slums therefore no 22 sko kA on Pio vleniya so
ЗА о, - г Жоричнева олія . зв | ши чл ї | ї- і: ящ -. з |Прозараюлія -.FOR o, - g Buckwheat oil. zv | shi chl i | i- and: yash -. from | Prozarauliyia -.
І ; бе тай А 1 Ї шіAnd be tai A 1 Yi shi
Т че Че умола 45 . т Кон нн і : : і с Зак Е в Биїдоєжевта. 0 МН ОХ 60 бо уенолуки, | і ГЯрнАй зплавлен)T che Che umola 45 . t Kon nn i : : i s Zak E v Biidoyezhevta. 0 МН ОХ 60 bo uenoluky, | and GjarnAi is fused)
І ' шк «В и, . ІЙ ін ; : ке в ее | Я: : їв Шк пон ВЕ ШІ о 1 ; ча Її в в урсмонаI' shk "V i, . II and others; : ke in ee | I: : ate Shk mon VE SHI at 1 ; cha Her v v ursmona
Шин ся ши ш щ стае пи ан Блідб-жанта ЇЙ «сл нсятсстя сш ях Ж фонісіксьня ш иа дігошн З о вро Ї нтння РУШ сек пкосіиши Фрі пушо ш я є: ДЕ 3- Жовтаємола. 516 С. 1. | дя і мон Ї ! б5 -7А-Shin sya shi ssh scha stae pi an Blidb-zhanta HER "sl nsyatsstya ssh yah Z fonisiksnya shya digoshn Z o vro Y ntnia RUSH sec pkosiyshi Free pusho s ia is: DE 3- Zhovtaymola. 516 P. 1. | Dya and Mon Y! b5 -7A-
Номер Гмолекулярнаєтруютура |Нигптяд о 000 (Молекуліточки шк; І Пон МУ ня 4 | тре, ; ЖИ В, іх В. ' І і ! ши ек ши ше я и | і І со зо ши пиши ен ану ОМА ОО ОО ВИ У сThe number of Hmolekuliarnaetruyutura |Nigptyad o 000 (Molekulitochki shk; I Pon MU nya 4 | tre, ; ЖЙ V, ih V. ' I i ! shi ek shi she i i | i I so zo shi write en anu OMA OO OO VI U s
З. и в-й ІБпідосковтя. 01516 оZ. and in the IBpodoskovtya. 01516 o
Кут мона. з оон : вAngle of mon. from the UN: v
Ї І Со ж | і . ї-She and So same | and uh-
Вб 04100005 ей 00000 ІБлідеежовтя, Вб ! « ро недавні що Ї І тло ин г: дяк -ьиф т пня пи т в БсНВ "ін пр зі с | Іа ші ко у ! й «о вив п не и В я ШИН : ши прРООДЗВВЛОВОООВООВ С ЕЕ Е ! | ; Гра «и Кв Я - м | : : | : ю ІЙ ! у дир і б5 ю " | І є Ї п Є р І рН ИН о ОВ ВИ ВИНО Н : | ззбвова - 365 шк Ж Мох Жовта олія: : 366 КЕ о зн ІЖовта олія: со зе Ї й з Ше ан | | щі о : є. ч я Й щі! І с 50 ' й С, і фі ї | " со ши - - в ліні ---- Її. Ванни МИШООННЕ .Vb 04100005 ey 00000 IBlideezhovtya, Vb ! « ro recent that Y I tlo ing g: dyak -yif t pnia py t v BsNV "in pr zi s | Ia shi ko u ! y "o vyv p ne y V i SHYN : shi prROODZVVLOOOOOOV S EE E ! | ; Game "y Kv I - m | : : | : ю ИЙ ! u dir and b5 ю " | And there is Я p Е r I рН IN o OV YOU WINE N : | zzbvova - 365 shk Z Moss Yellow oil: : 366 KE o zn IYellow oil: so ze Y i z She an | | schi about : there is. h i Y shchi! And with 50 ' and C, and fi and | "so shi - - in laziness ---- Her. Baths MISHOOONNE .
З й жовта цій ІМТ. ;With and yellow this BMI. ;
По) бо б5 жи ши ше | Тоном). виб с) ! і | і :Po) bo b5 zhi shi she | Tone). select c) ! and | and:
Іс: ЯДИЕ НИ оси С Жовтасля ОМ 3И ! ю і І БИ джин | : ря | р ? (5 ,Yes: WE EAT WASPS WITH Zhovtaslya OM 3Y! yu and I BI gin | : rya | r? (5 ,
ЕС: | дм Ше ЖоюеоняEC: | dm She Zhouyeon
В 100000 Жонтаолія ОМ 4З Ї шо! І пох | | оIn 100,000 Zhontaolia OM 4Z I sho! And poh | | at
ШИН. ан м НН ПОН ВАН і 375 як ІВіля тверда/400 : і со ю» ї Ж ви речовина | со ше Ні НН І ШІ МОН яю ТЕ пад пнсрла ті зт З с і ОС, Ай тринавин ї : : 45 с дО реа ти рве янаечяві стра р ще ! СЯ Що в ІГезрда речовина З: й |. І ше я Фе тя рверда рсчовиня во я ох - і ! Ї б5TIRE an m NN MON VAN and 375 as IVilya is solid/400: and so yu» Х you substance | so she Ni NN I SHI MON yayu TE pad pnsrla ti zt Z s i OS, Ai trinaviny y : : 45 s dO rea ty rve yanaechyavi stra r sche ! SYA What in IGezrd substance Z: and |. And she I Fe tya rverda rschovinya vo I oh - and ! She b5
ЗО яко 00000000 БО вер 1 рі ш-о 54 Нробраоля 152 с | аооводо 0 Жов шіна 15 со ет нн в нн . се НОЯ піна : є. | ша се | 4 І ' 60 б5 сполуки. І лярний уолввлек 1 Ї івв(Му не й ! А вує шк шен шиZO as 00000000 BO ver 1 ry sh-o 54 Nrobraolya 152 s | aoovodo 0 October tire 15 so et nn in nn . se NOYA pina : is. | sha se | 4 I' 60 b5 compounds. I larny wallvlek 1 I ivv(Mu ne y ! A vuye shk shen shi
Ще фі ! |: ї моз ЯAnother fi! |: i moz Ya
ЦО був :TSO was:
Й пд ча ня ; тона нти твбоя тя я сч 398 | рима 300000 баки ні Біла: "вера тY pd cha nya; tona nty tvboya tia i sch 398 | rhyme 300,000 baki no Bila: "faith t
І: пи реа ЧБоашне 001МР 50 ще 406 ж ай, и. біла жвнерда со | охо Я фежаннюо | щеI: py rea ChBoashne 001MR 50 more 406 zh ay, y. white zhvnerda so | oh I'm fezhannuo | more
ОО Е й ет; . : !OO E and et; . : !
Ф) о бо б5 юю В 1 ат 0 Біна тверда 154195F) o bo b5 yuyu B 1 at 0 Bina hard 154195
Е ЕК р о за 1 ; й 06 с уЖовтувата; те ! І СС о сне, 00 вердеречовинй и бо ур Ї « 40 фон - - Он ІННИ винне ШО | ЗE EK r o for 1 ; and 06 s in Yellowish; that! I SS o sne, 00 verderechovyny i bo ur Y « 40 fon - - On INNY vinne SHO | WITH
Фо и Жов ВІЗ » Ї І БЖ йолю с 000 Берда речовина 45 ! | нина рань о | 1 сл Мб райо 0070777 Віща озера меня сю 70 | І ов. БА, і І . со кни кн ли ПОН ан ПІ 60 65 вл | Тйрним Голенее й ; сф ок тверда речонина.. З й | ! | 5 а | | І 1 | НН сн ж НИНІ |гверда речовина ри шр М а НЄ і Фо 35 ди Ї в га с воректьня "Реовтувата З | рен ї- лю і вшн ИН ви Не ЗИ | й -о с Ме | Жовувиа: рю фени сь зер люк дах свиня сан до шли сорті і-нні футнтніниї ВФо и Хов ВИЗ » И И БЖ олю с 000 Berda substance 45 ! | nina ran about | 1 sl Mb district 0070777 Vishcha lake menya syu 70 | And ov. BA, and I. so kny kn li PON an PI 60 65 vl | Tyrnym Golenee and ; sf ok solid resin.. Z y | ! | 5 and | | And 1 | НН сн ж НИНИ | gverda substance ry shr M a NE and Fo 35 di Y v ha s vorektnya "Reovtuvata Z | ren ilyu and vshn YN vy Ne ZY | y -o s Me | Zhovuvya: ryu feny s zer luk dah pig san until sli varieties and-nni futntninii V
В 1 Її в Жонгувата: З: о й | ! "Чо : со шишки у ни мн ши ше ее тверда речовина: | шо юю 60 б5In 1 Her in Dzhonguvata: With: o and | ! "Cho: so cones we have mn shi she ee solid matter: | sho yuyu 60 b5
Номер ГМелекулярнаструктура Вигляд 00 ІМБЛеКУЮ ТОНКА ов, С ще. Реверде речовина. . : ці о ока р | ! шо з : щі г вена речовина. Т ій со є і г і | Е ; со пиши Шу овтувати б в :» Ї І де»; о ВИNumber GMolecular structure Appearance 00 IMBLEKUYU TONKA ov, S more. Reverde substance. . : these o oka r | ! sho z: schchi g vena substance. That's the same thing IS ; so write Shu отвутати b in :" І И de"; about YOU
Фо шо Біла о лверда; яаБя. (Ф, ко 60 б5Fo sho Bila o lverda; yay (F, ko 60 b5
Номер ТМолекутирня ствуктти Ваня 000 Молеку |(Кочка,Number TMolekutyrnya stvuktty Vanya 000 Moleku | (Kochka,
Тен) Інжос) юю я 1 Ії тет стос й ВЕчОБИНа: і | ох ж ча м ІTen) Inzhos) yuyu i 1 Ii tet stos and VEchOBYNa: and | oh well cha m I
Є щи я тречовена: Р. Е ! й з, СЖовтувата тверда сч сени що шин тра невнВвЕ | о р я 0117777 Женунна лева «I'm still upset: R.E! and with, Yellowish hard substance that tire tra nevVvE | o r y 0117777 Female lion "
І» в о ський ЗОМ я ДІ М вит дО бета я 1 - : ще. ско. ж ме речовина ЇI" in osky ZOM i DI M vit dO beta i 1 - : more. soon i.e. substance Y
Фо 1961 а ро. 00зріла 0 тверда шк со днищ ше саЙе низ скоса су пі і а ДК, : ЇFo 1961 a ro. 00mature 0 hard shk so dnysch she saYe down bevel su pi i a DK, : Y
Ф) іме) бо б5 теавлуюва 4. ! ї лярняк сплавлекF) ime) because b5 teavluyuva 4. ! th larnyak splavlek
Где ящик : 7 шк ші д.д їжо втунате; 3:31 і і : В чо | | ! с и ши Що Жовтувата теєрла З70уаа. їхWhere is the box: 7 shk shi d.d food vtunate; 3:31 i i : What | | ! s y sy What Yellowish teerla Z70uaa. their
І» А / (5 ше |! ! - Ей І Єв речовина ; я ни ше желе Я 1 с Ся. ую речовина Ї ! со | А ше КЕ й : (Ф. то бо б5І» A / (5 ше |! ! - Hey I Ev substance; I ny she jelly I 1 s Sya. uy substance І ! so | A she KE y : (F. to bo b5
ЕТ ТБ за шт шк ни ; | Е рух Т ї і і со ше ЕП ПА о во щі КЕКВ ЕН со і-- ВО ші дою а 0 веріа а НИ ШИ ї ; о То вх р Ї / я со ія . я Її СВ и. іч м плн с рЕтУся бо б5ET TV for PCs; | E rukh T i i i so she EP PA o vosh KEKV EN so i-- VO shi doyu a 0 veria a NI SHY i ; o To vkh r Y / i so iya . I Her SV and. ich m pln s rEtUsya bo b5
Номер ІМолекулярнаструктура ивляд 00 молеку Тен шо |» ов (М) |на (суNumber IMolecular structure of ivlyad 00 moleku Ten sho |» ov (M) | on (su
ДН Ї С ди |в 0 1457 ще За я й Жов вата тверда 460: з : їдоя Та 7777 Жовурата тверда, НЯ ! ШИ го : о 7 Я урн в - - -т- фен вені я вчене Й оДН І С ді |в 0 1457 more For I and Zhov vata hard 460: z : idoya Ta 7777 Zhovurata hard, NYA! SHY go : o 7 I urn in - - -t- fen weni I learned Y o
У ро бі 07 1ЖОвеувата, тверда! Мб с і і сл же Ж. речовниях : Г сю | іш Ом. | | ІЙ і тIn work 07 1ЖОВеувата, hard! Mb s i i sl same Zh. rechovniah: G syu | ish Ohm | | II, etc
І ЄС жали. 0 (речовнна « с ши Біла тверда ах су 20 | : її. Її со право речовина: ї Я яру 000000000ОВЖОолаерда) о ОПО; о : І "ГТ ! Ї ; 60 б5 й т сани щш о ; Я жк Біля. я тверда й - опт тісні, ї60-165. | і Уві м речовина. | І КОAnd the EU regretted. 0 (substance « s shi White solid ah su 20 | : her. Her so right substance: і I yaru 000000000OVZHOolaerda) o OPO; o : I "GT ! Y ; 60 b5 and t sany shsh o ; I zhk Near. I hard and - opt tight, і60-165. | and Uvi m substance. | I KO
Ї | п ше | | І 3о б щ беж речовина : | | д з і ' С Ян вож | ) зиI | p she | | And 3o b sh beige substance: | | d z i ' S Jan vozh | ) z
Я і г Где і : ; ї сей і ї | 47 Я й йI and r Where and : ; i sei i i | 47 I and y
ШИН НИК о ес пиши ІSHYN NIK o es write I
З ротові НІЙ Щ реповина ; Й 7 Ї «л шк ІБіли "тверде. 1935195 що ІК тречении . н со ! ІН Я нею Як 1 (Ф) ко бо б5From the mouth НИХ Ш turnip ; Y 7 Y «l shk IBily "hard. 1935195 that IC trechenii . n so ! IN I her How 1 (F) ko bo b5
Помер ТМівоекунярнаєтруютура ІБиняд о 0000 ІМолекуліуїняка сполуки | Ї явний знпевлені. 1 І Мош ому СОЇ о | еф. т зах ЙО тренозина. шк 1. |що кре татіDied TMivoekunyarnaetruyutura IBynyad at 0000 IMolekuliuinyaka compounds | She is obviously disappointed. 1 And Mosh omu SOI about | ef. t zach IO of trenosine. shk 1. |that cre tati
Ше ря Же 0001000 зо Я ЧЕ кристали «і і; | со 40 І і и я й Е с Е | З 4 м КЗ я ши ' . Ї г БШд' г 77 бифежюва 1 в що ; с уч дкнерда речовина | 1 ще ШИ -1 ; НІ Та го І ї р. по узяв жено рю І У укоричнєва, хвера бо б5She rya Zhe 0001000 zo I CHE crystals "and and; | so 40 I i i i i E s E | With 4 m of short circuit I sew. І g BSHd' g 77 bifezhyuva 1 in what ; s uch dknerda substance | 1 more AI -1 ; NO That same year, he took his wife, and Ukorychneva, because he was sick.
І ще. Кеш о Віля звевда 336, 538 70 ро. | «ду й ще Іреябинна. Я шеAnd more. Kesh o Vilya Zvevda 336, 538 70 ro. | "Ireyabynna, too. I'm
ІБ" дея | й - не лих , х їх КИШКУ всих вЕдобиця. я їзАєIB" some | and - not evil, x their GUTS of all vEdobytsya. I travel
Що дюни У речовина. 50. і Кі що Ї і . з НИ о ПЖжонтя Явердя, пет 7 ! (нн | | | й І соThat the dunes are a substance. 50. and Ki what Yi and . from NI about PZzhontya Yaverdya, pet 7! (nn | | | and I so
Шо ве ни МЕ СИ 4. |. ШИ І. -а й І шеолюоосннят І Я Н | 2 с Б чно Жобняємолю 90 со : З | : І Х з б5WHAT WE DO 4. |. SHY I. -a and I sheolyuoosnnyat I I N | 2 s B chno Zhobnyaemolu 90 so : Z | : I X with b5
Габмну ТМойекулявняструютури Інк 0 Мопекулітовка |! | : ! ої К | І: дитя ! ІGabmnu TMoiekuliavnyastruyuturi Inc 0 Mopekulitovka |! | : ! oi K | And: child! AND
Ма Гоа ШИ -к Віда "уверце 450,54. тов Шия "Чбронкева смола ІБКMa Goa SHY -k Vida "uvertse 450.54. tov Shiya "Chbronkeva resin IBK
МБ 1 сек 00000000 Бій 0 тверда. ! ї сля Гревонина: : счMB 1 sec 00000000 Battle 0 solid. ! i slya Grevonyn: : sch
ШЕ сля Ви пери | о ї З І ши:Ше slya You wash | o i Z I shi:
І» ! а оевой речовина 9 150. о важно ж. ІЖовтувата тверде зай со Ї | о Іредвнйна (де (Ф) ко бо б5And"! and oevoy substance 9 150. Oh, it's important. Yellowish hard zay so Y | o Iredvnyna (de (F) ko bo b5
Гомер |Молекуленняєтяютура Вид о ГМолекуні точи ше що / Чен ому нях є ! І! НИ аю ж "Її ше ! І! чин. 0 МПемнаємола ! ! Фу | | й :Homer |Molecularity is a view of HMolekun that is what / Chen om nyah is! AND! WE are "Her she! And! act. 0 MPemnayemola !! Fu | | and
Ї І т бе 4 | оY I t be 4 | at
БО ож туя Мемнасмола ю | ше | й 505 пеня ! шко ад нн акт з Тшасмола, шт " 596, 378: З « ро ; і З ни вив С : | Шанс | ій В Г р-ні І . о ЯЗ 00100070 Жовтрокоричненсія8а і роту Ніні / б5Because that's Memnasmola what | and 505 penya! shko ad nn act from Tshasmol, sh " 596, 378: Z « ro ; and Z ny vyv S: | Chance | ii V Gr-ni I. o YAZ 00100070 Zhovtrokorichnensiya8a and mouth Nini / b5
Бі Ї яка 00000 ВИН Жов 150-195 суд и шиє ми т: Гй29-Я8Bi Yaka 00000 VYN Zhov 150-195 sud i shiye mi t: Гй29-Я8
БІВ | оре 07007000 (Біля о пверда 219-521 ви ренізнини: | і о до і С, ІBIV | ore 07007000 (Near o pverda 219-521 vy reniznyny: | and o to and C, I
ТІ фо Жоричиевосбіла 1994190. ФоTI fo Zhorichievosbila 1994190. Fo
Р рт 000000 бівюон 534835 с дО до Брно пт г» | |: Се а коричневі со Ї "нристяли: І: о 5 джу ей 1000) б5R rt 000000 bivuon 534835 s dO to Brno pt r» | |: Se a brown so Y "nristyali: I: o 5 ju ey 1000) b5
ЇНомер (Молекулярна схруютува Вивих 000 Молекула. /Number (Molecular Cohesive Dislocation 000 Molecules. /
І р. | Поні) Оу то : ! не У Іеневийа 00001 15 . : ІОочОвВина, ох Ї ! не Ша ся ! Ів ак . я дня свое --Я ее жена в А ве вах ЗБЕрАя ) дпа 0 що щої шшш 3) пиши во ше 8 0 сіітя со ни шани нин ИН у 1 ше о спіньннв клік шої снення Гн - ве. «лише ДІДИ Я ТОДІ Світлі жовті ва. с | | пияртинКи і де |. т 0 м: ПИЩИНЯ я Жовта тверда Ме1 Я о 535 ее Жонта. тнерда 259-231 й | ря, І В б5And r. | Pony) Oh that : ! no In Yeneviya 00001 15 . : IOochOvVina, oh Yi! not Sha sia! Iv Ak. I am my day -- I am her wife in A ve vah ZBERAya ) dpa 0 what schoi shshsh 3) write voshe 8 0 siitya so ny shany nin YN in 1 she o spinnnv klik shoi snena Hn - ve. "only GRANDFATHER I THEN Light yellow wa. with | | PiyartinKy and where |. t 0 m: PYSCHNYA i Yellow solid Me1 I o 535 ee Zhonta. tnerda 259-231 and | rya, I B b5
Гомер ІМолокулярнаструютура |Бикияц 000 Молекуцточка 1 1 | Мен(М) я р глина Ше | - гуверде речовина ' Її. то 4 І ах, с : тверда речанина . ТІ 1835 те, ТІ т ; я і ж їК - нн кт; нини ники і Біля те Й й зей рда 263265. счHomer IMolecular injection molding |Bikiyats 000 Molekutstachka 1 1 | Men(M) i r clay She | - hoverde substance ' Her. then 4 I ah, s: solid sentence. TI 1835 te, TI t ; i and iK - nn kt; nyny niky and Bilya te Y y zey rda 263265. sch
І і : й Ку речовини; Її г) зо | е З речовини; ї деку їй з рому СК тверда речовина | Кщ ща 18 | | шій п 0000 шани 1. 00000 Шбабарвна тверда! 00165506 ко бо беAnd and : and Ku substances; Her d) from | f From substance; i deku to her from rum SK solid substance | Kshcha 18 | | neck n 0000 honors 1. 00000 Shbabarvna solid! 00165506 ko bo be
Гомер ГКіолекулерня структура |Вигляює о (Молекуптьчка "до Жовті кристаля т гсеу же плели З ""РКовхо-коричнева МИТ 53300 ю 154 | ет й Жовта тверли 2619651Homer GKiomolecular structure | Looks like (Molekuptchka "to Yellow crystal t gseu seu pelya Z ""RKovho-brown MIT 53300 yu 154 | et y Yellow tverly 2619651
БО со С нн сBO so S nn s
Ем щу ' квистацли. ! 1: і) ши ;Em schu ' kvistatsli. ! 1: i) shi ;
ОК Жовта лева ОЇOK Yellow lion OI
І Неці В ЩА ше к 1 1 : а І | в у, Жовта тверда я |. в ще ПД 5 о ІЄклоподібна. ІМЯ с щ 45 - ев яко Іеверда: режоничи 60 б5And Netsi V SCHA she k 1 1 : a I | in y, Yellow solid i |. in still PD 5 o IEclopodibna. NAME s sh 45 - ev as Ieverda: rezhonychi 60 b5
6. у и ее ШЕ са и о6. у и ее ШЕ са и о
Е.І ре пн ТБ я «Де нх вода речовина Ї о ше ж. і шо: со 51 | же 50 (Корнянен ПелИ о еШ тура (-к тверда речовина; ; І р а ПИ У са соно 3485. 2 с : ІС. 00 вердареновина ши; о б в, | ; 6, з 4 тю аноіісіьінтн номен ШИ ше о ШО І! б5 впонуки | й | ярий рілавлею | » іон М). веб С) 1 а 07070000 Шоірозрийжентийнівб 1 со ша ге шин Бебароні 7 Мат 5єБ те3ляв 15 Ше я вх Іжкристали: ! щк їм 4 і жо Я МИ ЯЄ З ; ! сл | бе !E.I re pn TB i "Where water is a substance. and sho: so 51 | same 50 (Kornyanen PelY o eSH tura (-k solid substance; ; I r a PI U sa sono 3485. 2 s : IS. 00 verdarenovina shi; o b v, | ; 6, with 4 ty anoiisiintn nomen SHY she o SHO I! Щк им 4 and жо I WE EAT WITH ; ! sl | eh!
Я | що Біла твердаI | that White is solid
Е ГУ. Є у ; ко бо б5 го пи Ї Геіла: тверда я ще су с , й Ї со 58 1ой (Біла ліна М. ц с щІй що. смола Її ! ї» І! У чн шо: 1E GU. There is in ; ko bo b5 go pi Y Heila: hard I still su s , y Y so 58 1oy (White lina M. ts s shIy what. resin Her ! і" I! In chn sho: 1
Го с. ія полин виш ши пи -щ Ще п | -й т 1 с ! ВІ Ї ей ДИ шо їде Жовта. МАЯ о Ла шини! бо б5Go village ія полін выш ші пі -щ More p | -th t 1 s ! VI EI EY DY what's going on Zhovta. MAY O La tires! because b5
Номер: Молекулярна структура Бисляд 0000 Молеюу (ТочнаNumber: Molecular structure of Byslyad 0000 Moleyuu (Exact
Можу я ЗCan I Z
БВ ОЇ дит ІНлідеюжовта. ОМ |, і то І с А ВИС жопа - ще :BV ОЙ dit INlideyuzhovta. OM |, and that I s A VIS ass - more:
ІЗВЯ Я й о Блідо-жовта.; Мега : з 3851 8000-0000 Жовтоблідаодя ІМ ВІ о 1586 | й с ЧРоженаємола ПМ. 469. : о 1 «в й Ки; ЯНВ З а. щі 4 соIZVYA I and about Pale yellow.; Mega: from 3851 8000-0000 Zhovtoblidaodya IM VI at 1586 | and with ChRozhenaymola PM. 469. : o 1 "v y Ky; JANV Z a. more than 4 so
ВВ 01000007 и 00000 ІБлідбчжевна ОДМЖІЯ51 с ю І Ши: Я чи ! ї 2 58 ай ЗБлідоежевта 0 М 487 - і ій Бе: Кт : З Ї с» |В , 5 ІКовтаємома ОМ 587. з ; С с; що Яр: не ;VV 01000007 and 00000 IBlidbchzhevna ODMZHIYA51 s yu I Shi: I or ! i 2 58 ay ZBlidoezhevta 0 M 487 - i iy Be: Kt : Z I s» |V , 5 IKovtayemoma OM 587. z ; C c; that Yar: no;
З І Ед | ЙWith I Ed | AND
По) 60 б5 зов) ня) тя не пиво в твисс тии НН 70 ! хх п - ши І ! в Прозора олія: шиPo) 60 b5 zov) nya) tya not beer in tvyss tiy NN 70 ! хх п - ши I! in Transparent oil: shi
А: ВИЩ Жовтувата. т | Ї рей тверда речовинам | сч п ПИ Біля о олверланйй зо | в 7 речовини : : ; є р |. 7 Я ІВійЕ. твердаіМеІ87у, два І :» : дек; Я щу ї Щ Е сл 596 вай ІЖовтувата яA: HIGHER Yellowish. t | It is a solid substance | sch p PI Byla o olverlanyi zo | in 7 substances : : ; is p |. 7 I IViE. verdaiMeI87u, two I :» : dec; I'm schu i Ш E sl 596 wai IХовтувата я
ОО : й а й р р. : -й й ді г: А ан ЖЕ ЕК. ВИ ж ж НЯ Трочовина Ї Ї б5OO : y a y r r. : -y y di g: A an ZHE EK. You are not Trochovyna Y Y b5
Тбмер ГМолекулерна тую ІВшляд 000 ТМелерутонна 1500; ж Жовта 0 КЛейке !Tbmer HMolecular thuja IVshliad 000 TMelerutonna 1500; same Yellow 0 Kleike!
І мое ав І шили Ши ш чAnd moe av And shily Shi sh h
Й я ее - жів рез ннюн стоувяти тири між ет і як ої 7 я Іонти о твердаймоні 897. . і шик і бу я ї- речовина: и « сх в. ТречаВиня. : Ї - і Б й : о сл ще с-и а, чо ; - Я. ; шо ВО рейка овйяю о бо б5And I ee - lived rez nyun hundred four between et and as oi 7 I Ionty about tverdaimon 897. . and chic and bu i i- substance: i « сх в. TrechaVinya : Y - and B y : o sl still s-y a, cho ; - I. ; sho VO reika oviyayu o bo b5
Гомер |Мохекулирна структура ПБиснядо 00 (Менекул точка пок. на 5 Ігнердя резбвняй й й й ча й зо ц Й Е . 7 ХК « 1 | З ; й « т. Ше ж Жлейна 0 Свічно- МА 597 | :Homer |Mohekulirna structure PBysnyado 00 (Menekul dot pok. on 5 Ignerdya rezbvniai y y cha zo ts Y E . 7 ХК « 1 | Z ; y « t. She zh Zhleina 0 Svichno- MA 597 | :
Су се скін ЗМ !Su se skin ZM!
Не с | | ; 505 ша Білі. жверда МІНІ 678" соNot with | | ; 505 Sha Bili. zhverda MINI 678" so
Обрана я и ніх й | : : ю 60 10000000 Жовірулататвердаіб!? 5159 ! Ї і я : Я ря як Ту і |. ! 8 сю 70 шк и ді ла МЧННЯ я пої дж бо б5Chosen I and no one and | : : yu 60 10000000 Zhovirulatatverdaib!? 5159! I and I: I am like Tu and |. ! 8 syu 70 shk i di la MCHNNYA i poi j bo b5
Помер (Молекулярна структура Бигляд о 000 Мопекунібочка - : | . пін ек я й є арк ' - н, Каша 0 щи тверда речовина | : ; б 15 7 Ба левами вай й речовина 4 І; сч г 4 м - ШИ о ж М М - з "Ор о0 0000 Ба тверда МУ 655 о з | і Євр | | й . шк А р : І. «1біЯ 1-0 и 0000 Шреозвраюлій ІМ ОБ : - І зов кіDied (Molecular structure Byglyad o 000 Mopecunibochka - : | . pin ek i i is ark ' - n, Porridge 0 schi solid substance | : ; b 15 7 Ba levami wai y substance 4 I; sch g 4 m - ШЙ o zh M M - z "Or o0 0000 Ba varda MU 655 o z | and Evr | | y . shk A r : I. "1biYa 1-0 i 0000 Shreozvrayuliy IM OB : - I zov ki
Юа КЮранженаєцію МК ВІ. ко бо б5Yua Kyuranzhenaetsi MK VI. co bo b5
Помер ІМолекулярнаструютура.Molecular engineering died.
Вигляд 000 Молекупі точки : іон(Му ня с С їі б 0-00 Темний тверда! МН 605 й в | ж 000 |Жевтволія МАО 624. Що Ітнерда речовина М 651 а в у 0 оранжевого | ! 00" АЖ 0 злобу | шь й Ша евий | ! - 16 ; ак, ; в Ж жк речовина: Е ; - : й. пи : З с Ї ! фо сю 00186 оз Біла/тверда: Мі 691 со З в: р ше ши со речовина й ' о пиши сльяасві вини лани МИ т Н кл сісся пит а лилия рост т т яти т т о бо б5Appearance 000 Molecular points: ion (Munya s S ii b 0-00 Dark solid! МН 605 и в | ж 000 | Zhevtvoliya MAO 624. What Itnerda substance М 651 а в 0 orange | ! 00" АХ 0 malice | sh y Sha evyy | ! - 16 ; ak, ; in Ж жк substance: E ; - : y. pi : Z s Y ! fo syu 00186 oz White/solid: Mi 691 so Z v: r she shi so substance y ' o write slyaasvi vinylany MY t N kl sissya pyt a lilia rost t tya t t o bo b5
БЖ (17 йх 000 флейка о жонамн 635 о зв» у 1 630 | пе Клейка о жонта! Мі 633. счBZ (17 yh 000 flake o jonamn 635 o zv» in 1 630 | pe Kleika o jonta! Mi 633. sch
І ОО сф | о у, ШИ фо | | соAnd OO sf | o u, SHY fo | | co
ІВ оси Презораолія Мб ФоIV wasp Prezoraolia Mb Fo
Ї | і | ою с я Й Фо Ї те г |: са тр і-й в Я . г пн в р. | « п мое и - ПІрозераєній 0 М'КПеК с 533 й о Жовтаолія 0 МН 661 сю 70 Ї Ї - а | Е ко бо б5I | and | oyu s i Y Fo Y te g |: sa tr i-y v I . h mon in r. | « p moe y - Pirozeraenii 0 M'KPeK s 533 y o Zhovtaoliya 0 MN 661 syu 70 І І - a | E ko bo b5
ТНомер Молекулярна структура (НиглЯд Молекун тбУка ший |! тверда речовина | І фо: 4 ТЕ "| А в | . 85 00770000 Прозора оня. МІ 000TNumber Molecular structure (NiglYad Molekun tbUka shiy |! solid substance | I fo: 4 TE "| A in | . 85 00770000 Transparent onya. MI 000
Б; і І ! ее и: ЗИ ше КО 1536 Ше У і Кейн біз, М 587 : Ї м! Кей / з й во у у щі ї сB; and And ! ее и: ЗИ ше КО 1536 Ше У и Кайне биз, M 587 : Й m! Kei / z y vo y u shchi y s
І зи ДИ ШЕ ій : І : їй ши Е Я що Е | і. - й 538: ії МІрозораєля 0 МНІ 655 і ? : ; -о ! 1. : іI zi DY SHE iy : I : her shi E I what E | and. - and 538: ii MIrosorael 0 MNI 655 and ? : ; oh! 1. : i
Ан ї или: ши ШИ ДИ ЇБітя тверда! Міні 655. со 1 оби речовина. й Е І вто Ї Е ка ни 7 нт -- - - бо б5An yi ili: shi shy dy yibitya is firm! Mini 655. so 1 obi substance. y E I tu Y E ka ny 7 nt -- - - bo b5
Номер Молекулярна структура Вигляд МолекуліТочка ши ши |жрний нлевлекNumber Molecular structure Appearance of Molecules Point of interest
Б, 00001000 вий жовта МЕ 05. дв а ше ві Її - ! з б я МКлейка біларм'ні ЛВ: оB, 00001000 vy yellow ME 05. dv a she vi Her - ! with b I MKleika biarm'ni LV: o
Іа яв | | шк 648.00, Мблейкий жовт МК 687 ю ! « | - вів і ; (95) яр : 7 - н Див п вій дет на сис ДЕ сьшья еВ От Есе ЕКрИс итстнт у ЗЕ с . : Р ді теверда речевина: |! 59 : І ме Шо їжа й ча ! о ' | 1 ко 60 боIa yav | | shk 648.00, Mbleiky yellow MK 687 yu ! «| - led and (95). : R di solid substance: |! 59 : And me Sho food and cha ! about ' | 1 ko 60 bo
6 | 30000000 Жовомя 0 ЇМ 720 о 10 | її є ку й : !6 | 30000000 Zhovomya 0 IM 720 o 10 | her is ku and : !
ЦЯ св їх та я | а іш с дк Е Ї !This is what they are and I | a ish with dk E Y !
І Ї. з я | Іеварда ренованаAnd Y. with I | Ievarda is renovated
Ії рука у З 00 з ернаречовинаHer hand in Z 00 from Ernarechovin
В вето вних ки т ї с -- - - нев ДЕ Ус Имя -- ще - пали з І 66107000 біо 0 тесрла МН БИ? од со ви 77000 Обраноденаолія. МА БЕ, ши! | дл Ї бо б5In veto vnih ki ty s -- - - nev DE Us Name -- still - fell from I 66107000 bio 0 tesrla MN BY? od so vi 77000 Obranodenaolia. MA BE, she! | dl I bo b5
ШЩемер ІМолекулярнаєтвуютура Вягляд о 0000 Молекул точка ши ще ди: нн ІНШЩмемер ИМолекулярнаетвуютура Вягладо о 0000 Молекулы point ши ше д: nn IN
Ї ця гай й; ; я тверда дечовина ! о бе у. я Івйанженогу ! ! : дней кольову | | !Eat this grove and; ; I'm a hard boy! o be u I'm Ivanzhenog! ! : dnei kolovu | | !
С ПІД я 7 ІКоричневаолія |М665. д » МБ 1 Я ІЖонта тверлаМ вв! ЇC UNDER i 7 IKorichnevaoliya | M665. d » MB 1 I Izhonta tverlaM vv! She
А еуснкне Весни с скота св Кк пеоррвиюнькав пт стін о риніт акне сте ст 45. вий Пон 1. |у й І п ЗИ : г М ТЯ т. пити т пив прищі ра т я «інн ; поливів б5A eusnkne Vesny s skota sv Kk peorrviyunkav pt walls o rhinitis acne ste st st 45. vyy Pon 1. |u y I p ZY : g M TYA t. pyt t pyv prischer ra t ia "inn ; watered b5
Івлолуєй ї Джрний нлавлежі, б СЕ 7 р пи |Коричне ? урієзневаолія ПМ1 629) що ІВ ет у. Коричнева тверда МІТЯМУ : ТЕ ок й бо к р ї Ї і і : он 1 5) 7 тя пише рошчшн це я. й не ува іван - інст с оIvloluey i Jrniy nlavlezhi, b SE 7 r pi | Brown ? urieznevaoliya PM1 629) that IV et u. Brown solid MITYAMU : TE ok y bo k ry Y i i : he 1 5) 7 tia writes roshchshn tset i. and not uva ivan - inst s o
Її яку Жовтастія 0 ЇМО соHer yak Zhovtastia 0 IMO co
І ; шк у ша ж -7 669 | ех ен, 0 КОБиеневаолія МІН. Щі со 86800 п Кене біла мі 688. бо б5 бані) (0) фе Ех вамAnd shk u sha same -7 669 | ex en, 0 KOBienevaolia MIN. Shchi so 86800 p Kene bila mi 688. bo b5 bani) (0) fe Eh vam
Ї. а оо і 571. ні і 20000000 Бійкристали /ІМ'КООВВ. і о зо ! 7 : Бе ее й І І соY. and oo and 571. no and 20000000 Biikrystals /IM'KOOVV. and oh zo! 7: Be ee and I I so
І Кийкя б ою г» | о в, 05 пверіа речення - сш ЩЕ ЧИ со |! ше . Хо чи. З : | й ї ; (Ф, ко 60 б5And Kiykya b oyu g" | о в, 05 pveria sentence - сш ЧЕ ЧЕ со |! what Ho Chi With : | и и ; (F, ko 60 b5
ЧНомер; іМолекулярнаєтруюттра (Виїядо 00 МмОлЕКуд ТочкаChNumber; iMolekularnaetruyuttra (Viiiado 00 MmolEKud Point
ВпОлуКИ пи Терен: нлавлев а | Кон му аб о ро яд 000 Корваневаолія (МОVpOluKY pi Teren: nlavlev a | Kon mu ab o royad 000 Korvanevaolia (MO
СТ. ШЕ 0 ЖКлейка Білатмткі 641 | і 7 | с. тверда речовини: Г о 1 І же |: і соSt. ShE 0 Zhkleyka Bilatmtki 641 | and 7 | with. solid substances: G o 1 And the same |: and so
Зо | Щ ча , с Ясгр - : | | со 698 То | «ВК ра олія. МІ 573 ри сне док в. Прозорескно! | -From | Sh cha , s Yasgr - : | | so 698 To | "VK ra oil. MI 573 ry sne dok v. Transparent! | -
Екттнт Є бан пнбкетйжекй--Я щ-В- пути шк я тент тт - ситні . з и М а ЧИ ТЖовта 0 жиейка М 601.Ekttnt There is a ban pnbketyzheky--I sh-V- puti shk I tent tt - hearty. z i M a CHI Tzhovta 0 zhieyka M 601.
Ф | ве у вай умеерлеа речовина | с с ІБ | ей 00000000 Проювраоля МО, 60 б5F | It is a moderate substance s s IB | ey 00000000 Proyuvraola MO, 60 b5
Шіомер (Молекулярна структура ВИНА (МолекулітонкаShiomer (Molecular structure of WINE (Molecular thin
Я ОО и Біла, тверля МТ 615: ї ря б вщ Б | речонина. ! ох 5684001 вшити 00000000 Мверда реновина МЕТУ, й - пня - - і сні пн звик Ї т тери в нн т-- В и НЕ КИ о НИ Квричисва мМ : Об ей І ! сч шк у що тнерла речовина | со ! ше у. с ї і с» 70 Ї КЕ. ще шо З ; Е : йI OO and Bila, tverlya MT 615: i rya b wsch B | the solution ! oh 5684001 sew 00000000 Mverda renovina METU, y - pnia - - and sni pn used Y t teri v nn t-- V i NE KI o NI Kvrychysva mmM : Obey I ! sch shk in what tnerla substance | so! what in s i i s" 70 I KE. still what with ; E: y
Ге! М жк ЗИ а І ЗИ оо і Її у ЩІ й ша свй | : ЇGee! M zhk ZY a I ZY oo and Her in SHI and sha svy | : Y
Ф) іме) бо беF) ime) bo be
Гомер Монекулюрна структури ІВислид 800 |Молекулі Точка іспблуюи ! МвНий нлавлен: б що | пе , | - ; Й срла рен сани яHomer Molecular Structure IVyslid 800 | Molecules Point ispbluuy! MvNiy nlavlen: b what | pe , | - ; And srla ren sana i
БОЇ би 00000000 Коричйснаоля |МЇ БіFIGHTS would be 00000000 Korychysnaol |MY Bi
Ї Є вк с. Е Й | . 1 Е : | й М нех р. зи ; й - . ЯShe is in vk. E Y | . 1 E : | and M nekh r. zi ; and - I
Б афА рКонаеня МЕ сеB afA rKonaenya ME se
РАДІО Іо ю Я 1. вія ГГворде: речовина МЕ я ШИН Я оранжевого ! оRADIO Io yu I 1. via GGvorde: substance ME I SHIN I orange ! at
І б ло коявору ! ! о пок роти 01071 Коричнева вня КЕНОВОЇAnd b lo koyavor! ! on the floor of the house 01071 Korchneva vnya KENOVAI
І у Е з у. АХ 1 : « і | мае, Що шк 8 в утверла речовини ! ! 1. в» БОЇ еру Жовтя о отверда Ме 7 со г ши: Й реповина ! ЇAnd in E with y. AH 1 : « and | mae, What shk 8 in utverla substances! ! 1. in" BATTLE era Zhovtya o otverda Me 7 so g shi: And turnip ! She
КГ | жо в... КК У |: І Я: в ОА Щ й 1. | І бо б5 р 85 ша 34 Жовта олія Ми 5 І . . й с ее . з : ль К. . КЗ ! що / ій В ват ря тверлалечевина | їй ! ие з Ї ! сKG | zho in... KK In |: And I: in OA Sh and 1. | I bo b5 r 85 sha 34 Yellow oil We 5 I . . and with it. from: l K. . Short circuit! that / iy V vat rya tverlalechevina | her ! ие with І! with
ОМ те ВВ йOM te VV y
Ф 5 | ша 7 Відайорошен бІ3 00 ПЯйЯ5 б5F 5 | sha 7 Vidayoroshen bI3 00 PYAyYa5 b5
ЇНбмер о ІМолекулярня структура (Виттяд 0000 Молекуліточка, ше | еніМмо інсу о ; , й ЩА Й сі плн | Й КЕ ' ЕЕ : Ша - |верда речовина : щ: й 1. Бінапіна, МТлВЕ ши я ШИ речовини: | со ж ин ТЯ сю 40 Ер щи | | і Ї 2 с ; : ГУ. й Ох Я ; : Ї «з | | и ОО й | | ще щоІНбмер о IMolecular structure (Vytytad 0000 Molekulitochka, ше | eniMmo insu о ; , ХХА І si pln | І KE ' EE : Sha - |verda substance: Щ: і 1. Binapina, MTlVE shi i ІХ substances: | so zh yn TYA syu 40 Er shchi | | and Y 2 s; : GU. and Oh I ; : Y «z | | and OO and | | what else
ГФ) 2GF) 2
По) бо б5Po) because b5
Номер; Пиолекуєнрнаствуютура Пбнвлях 00 (Молекулуточня т (7. Біла тверде тва-1ей ю | йо | речовина: | 1 і в. с - й ! я М | яко о Біо жверда ТЕУ1Во 25 Е й Ї В і во! й ; оNumber; Pyolekuenrnstvuyutura Pbnvlyakh 00 (Molecular t (7. White solid tva-1ey yu | yo | substance: | 1 and v. s - y ! i M | as o Bio zhverda TEU1Vo 25 E and Y V and vo! y ; o
МЕ ве Він тверда ЯЮME ve He is a firm YAYU
ІК | о , треновина : й 1 кеХ І «у ей ; їй ' БК - лок ; : во ще тверда рочовина; | т боіоноя о ОБУ у но І ; 0. і Тана | | ЇIR | o, training: 1 keH I "u ey; to her 'BK-lok'; : it is still a solid liquid; | t boionoya o OBU u no I ; 0. and Tana | | She
Ф) 1 боF) 1 bo
Тибмер ГМеленулярня структура Твшнид о Мотеетена ! ібн (МО ня й ГЕ Біла тверда ВО ю Її і-ї і 5. ІВБЯБВИНЙ. ! й | Кк ДЕ з ВИ й й Я | ра ел пане Й І , «Tibmer GMelenular structure Tvshnid o Moteeten! ibn (MO nya and GE White solid VO yu Her i-i i 5. IVBYABVYNY. ! y | Kk DE with YOU and y I | ra el sir Y I , "
Е Що т БЕ Ді - ті ще що .е я раса ШІ ми ШОЕ Ж г Біла тверда 1535155E What t BE Di - those other things .e I race AI we SHOE Ж g White solid 1535155
Е й Ї У Я, З се піші й ! ее с. ІЗE and I U I, Z se pishi and ! her village FROM
Я: Я ся . аа ; г Я -4: і: ши ЩО ни ТРІО. . с Жак з щй М с й з й К. сей т ря й й Й . Н щи -4. ваш яка чи у йде ; . . со - І со ою сполуки |мімо 1 мімо 1 мімо 1 мімо 1 мімо 1 мімо 1 міго міго Зростан міго міго міго міго ч-Me: I'm here. aa r I -4: i: shi ХЧ но TRIO. . s Jacques z shchy M s y z y K. sei trya y y Y . N schi -4. your what or where is going ; . . so - And so oyu compounds | mimo 1 mimo 1 mimo 1 mimo 1 mimo 1 mimo 1 migo migo Growth mimo mimo mimo mimo h-
Добовий Добовий Добовий Добовий |Добовий Добовий Зростан-ня ня інгібуван-ня | Зростан-ня Зростан-ня Зростан-ня Зростан-ня захисний захисний захисний захисний | захисний захисний інгібуван-ня інгібуван-ня інгібуван-ня інгібуван-ня інгібуван-ня засіб засіб засіб засіб засіб засіб п ме 1 1 двір с 1 вро ч» ав 1-1 " ай 11Daily Daily Daily Daily |Daily Daily Growth inhibition | Growth Growth Growth Growth protective protective protective protective | Protective Protective Inhibition Inhibition Inhibition Inhibition Inhibition Means Means Means Means Means Means Means Means Means Means
ЕТ ЕН ПИМЕНННЯ ПЛЕН ПОЛОН ПОЛЕ ЗОНИ ПОХОНН НОНННННЯ КОН НО ННЯ НО НН НО ННЯ КОХ НН в гятИВАИАИВИАШВЗВВЗШИШВВИВИАИЗИЗ- ЛЙАіАШШВВВШИШУ Й Р ЛЯ ЗА ЗЛ | о р т т 5, т 1 с зроET EN PYMENNYA PLEN POLON POLE ZONE POHONN NONNNNNYA KON NO NNYA NO NN NO NNYA KOH NN в гятиваиаивяшвзввзшишввивияизиз- ляиашшвввшышу и р ля за ЗЛ | o r t t 5, t 1 s zro
НЕТУ НИЙ ПИЛ ПОЛЕ ПОЛЕ ПОЛОН ПОН ПОН ПОН НО ННЯ НО НН НО ННЯ КОХ НН сто в 11 - 111 со НЕТ ЗИ ИМЕНИ ПИЛ ПОЛЕ ПОЛОН ПОЛОН ПОН ПОН КОН НО ННЯ НО НН НО ННЯ КОХ НН яв р 1 рок ррNO DUST FIELD FIELD POLON PON PON PON NO NNYA NO NN NO NNYA KOH NN hundred at 11 - 111 so NO ZY NAMES PIL POLE POLON POLON PON PON KON NO NNYA NO NN NO NNYA KOH NN yav 1 year yr
МОН ПОЕТИ НОРИ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ПО УННННЯ НОЯ КОН ЗННННЯ НОННОЄ НН ООН НО ЗНННЯ ПОН о ааMON POETS NORI POLON POLON POLON POLON POLON PO UNNNNYA NOYA KON ZNNNNYA NONNOE NN UNO NO ZNNNYA PON o aa
НЕТ ЕЙ ПИ ПОН ПОЛЕ ПОЛОН ПОН ОН ЕНННЯ ПОЗ НОЯ НО НН НО ННЯ НО НН юю м 11 к-т вв їх 1 я 1211NO EY PI PON POLE POLON PON ON ENNNYA POZ NOYA NO NN NO NNYA NO NN yuyu m 11 k-t vv ih 1 i 1211
ВЕ ПИ ПНЯ ПОЛЕ ЗИ ПОЛОН ПОН ПОН НННЯ ПОН НО ННЯ НО ННЯ НО ННЯ ПО НЯ ПОН р рр 11 ввWEDNESDAY MONDAY MONDAY MON MON MON MON MON MON MON MON MON MON yy yy 11 vv
ВИС: НЕННЯ ПИ ПОН ПОЛЕ ПОЛОН ПОНЕЗН НОНЄНННО ПОН ЗН НОЕНННЯ НО НН НО НЯ НО НН аг | 111-111 ав 1-11 ав | 11 ах 1-11 вв 1-1 51HEIGHT: NENNYA PI MON FIELD POLON PONEZN NONYENNNO PON ZN NOENNNYA NO NN NO NYA NO NN ag | 111-111 av 1-11 av | 11 ah 1-11 vv 1-1 51
ПОЕТ ПУ ПОЛЕ ПОН НОКОЗННН ПОКУПОК ННЯ НО УНН НОК НО НН НО НИ НО НИ НН м 1-11 181 мір м 1-1 Гр 151POET PU FIELD MON NOKOZNNNN PURCHASE NNYA NO UNN NOK NO NN NO NI NO NI NN m 1-11 181 mir m 1-1 Gr 151
НАВИ НОСІ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ПОН НОЯ КОН НОЯ НО ННЯ НО ЗИ НОЯ ПОЗНЯКИ м 1-11 151NAVY NOSI POLON POLON POLON POLON PON NOYA KON NOYA NO NNYA NO ZY NOYA POZNYAKI m 1-11 151
НОСТІ ПОЛЕ ПОЛЕ УННІ ПОХННЯ ПОН ПОН ПОЕННЯ НО УНН НОК НО НН НО НИ НО НИ НН м 1-1 м 1-11 11-11 зве 1111 аю 11115NOSTI POLE POLE UNNI POHNYA PON PON POENIA NO UNN NOK NO NN NO NI NO NI NN m 1-1 m 1-11 11-11 Zve 1111 Ayu 11115
НОЕТВИ ПОН ПОЛЕ ОНИ ПОЧНИ ПОКИ НО СН НОКО СУЯ ПОН НИ НО НН ПОН ОНИ НО НН НИК а 1-11 рр ж Гр 201111 ав юю рр в | 151111 авNOETVY MON FIELD THEY START WHILE NO SN NOKO SUYA MON WE NO NN MON ONY NO NN NIC a 1-11 yr w Th 201111 av yuyu yr y | 151111 av
ПОЕТ РИ ПОЛЕ ПОЛОН ПОЛЕ ННЯ ПОЛОН ПОХОРОН НОХОНОНННН НО ЧННННЯ НОНОНН НОО КА я 1 рр о 11151 1-11 111 раю 1151 юр со а | 151111 ажPOET RY FIELD CAPTURE FIELD NNYA CAPTURE FUNERAL NOHONONNNN NO CHNNNNYA NONONN NOO KA i 1 yr o 11151 1-11 111 rai 1151 jur so a | 151111 up to
ПЕ ИН ПИ ПО ПОС ПОЛОН ПО УНЯ ПО ЧОЯ ПОЛООННЯ ПОЛОН ПОН НО НО МА рюPE IN PI PO POS POLON PO UNYA PO CHOIA POLOONNYA POLON PON NO NO MA ryu
НЕ лИ Я НЯ ПОЛЕ ПОН ПОН ПО УНЯ ПО УНН ПОЛОН ПОН УННЯ ПОНЄ УНН НО НН НОЯ КА зва 111111 яз | 11 ам рр ав 11 я 11111 ат 1 я 11111151 01052010 с яв | яхNE LY I NYA FIELD PON PON PO UNYA PO UNN POLON PON UNNYA PONE UNN NO NN NOYA KA zva 111111 yaz | 11 am yy av 11 me 11111 at 1 me 11111151 01052010 s yav | yah
Й аю 111515 ,» ПОЕТИ ПОЕТИ ПОЕТИ ПОКИ ПООЕНННИ НОХОЕ ННЯ НОКЕЗНЯ НОК НИ ПОХОЕ Н НОХН Є ЗОН НО НО НИКЯ аю 111515,» POETS POETS POETS POKENNNY NOKHOE NNYA NOKEZNIA NOK NI POHOE N NOKHN E ZON NO NO NIC
ПОЕТ ПОЧНЕ ЗИ ПОН ПОН ПОХЕЧННН ПОЕ ННЯ НО УНН НОК НО НН НО НИ НО НИ НО а, я 1151 тїт їв. ав | 1511 сл рає 11151 а 1-11 о ав | 151111 вої | 1 о ПОЕТ ПОЛЕ ПОЛЕ СТІ ПОЛ ННИ ПОХОЕ ННЯ НОХОЕС ННЯ НОЕ УНН ПОКИ ПО НН НО ЗОН НО ННЯ НО НН НИКTHE POET WILL BEGIN ZY PON PON POHECHNNN POE NNYA NO UNN NOK NO NN NO NI NO NI NO a, I ate 1151 aunts. av | 1511 sl raye 11151 a 1-11 o av | 151111 howls | 1 o POET FIELD FIELD STI POL NNY POHOE NNYA NOHOES NNYA NOE UNN POKI PO NN NO ZON NO NNYA NO NN NIC
ПОЕТ ПОЧНЕ СНИ ПОН ПОН ПОН КОНЯ НО НН НОК НН НО НН НО НИ НО и НН со а 111 1111 11 вої ав о г) 1-11 51 1-11 1415 юю | 151111 вію за 1-11 51 сю | 11111 зм 1-11 1-11 1POET DREAMS BEGINNING MON MON MON HORSE NO NN NOK NN NO NN NO NI NO i NN so a 111 1111 11 voi av o d) 1-11 51 1-11 1415 yuyu | 151111 eyelashes for 1-11 51 syu | 11111 zm 1-11 1-11 1
ПОЕТ СВІ ПИЛУ ПОЛЯ ПОХНН НОКОЗНН ПОН КОЕНЯ НО НО ОН ПОН Оу НО б5POET SVI PILU POLYA POHNN NOKOZNN PON KOENYA NO NO ON MON Ou NO b5
ПОЕТІВ ПОЛЕ ПОЛОНІ ПОНІ ПО НННЯ НОХ УНН НО НО НЯ НО НН ПОН ОН НО НИК і ери и «т ЗБШБЗШИ-55-- ИШЗ-О-О050И-- і - ИШЗ-О-О-0И--POETIV POLE POLONI PONI PO NNNYA NOH UNN NO NO NO NO NN PON ON NO NIK i ery i «t ЗБШБЗШШ-55-- ШШ-О-О050Й-- and - ШШ-О-О-0Й--
ПИТИ НИ ПЛЕН ПОЛОН ПОЛОНИНИ НОЯ -- 5 35-52Е---LET'S DRINK THE CAPTURE OF THE CAPTURE OF NOAH -- 5 35-52E---
І: -- - ЖВЗ--2З-ШИШВ--22ШВ---- -ш - (- «(-«-- сві пт ШВИЕ-- 9 5 хЮ 1 - иИиБ--И--- те ИКВИУ-їББ-555353-5-555-- то --щ зшик и 1-Н- 'И: -- - ЖВЗ--2З-ШШХВ--22ШВ---- -ш - (- «(-«-- svi pt SHVIE-- 9 5 хЮ 1 - иЙиБ--И--- te ИКВЙУ-иBB -555353-5-555-- then --sh zshik i 1-H- '
Й и И50ИШИЕ2ЗШВЗВ--О5О6-ИШВА-ИШФвЩщ|ВКЗ И («СЛЗ- Є «ЛЬ ЛЗЬ Ж -ЙЗ2ОЗБЗ З ЯЗ СЯ ЩО ЗИ З З ЗЗ-З- 1122 1ИШИВ8-ШИВИ50-2ШИВЩВ-ИШВЗВКЩИАИ2ВШЩТОИВКЙЙ 6 А ИЙ 6 ЯЯЗ52З2Ш2ВЗН5353-5-55ШБ5303ИШ2570Ч--- ня ---- ЖВЕ--Ж5ЩИ---2 5 ЗИ ЖЖ ЖЖ З2Ж2 «Ж ( '- («Ж (-2 5 2 К-И-- 3-- я 1221- ЖМЗ-ББВ-5355--5535Б--55553-5555533-55-552И2320И323235-И и И50ИШИЭ2ЗШВЗВ--О5О6-ШЯ-ШФвЩщ|ВКЗ И ("SLZ- Е «Л ЛЖ Ж -Ж2ОЗБЗ З ЯЗ ШХ ШХ ЗШ З Z ЗЗ-З- 1122 1ШШЯ8-SHIVY50-2SHIVШВ-ШШВЗВКШХАИ2ВШШЩТОИВКЙЙ 6 A ЙЙ 6 ЯЯЗ52З2Ш2-ВЗН5353 -55ШБ5303Ш2570Ч--- ня ---- ЖВЕ--Ж5ЩЧI---2 5 ЗИ ЖЖ ЖЖ З2Ж2 "Ж ( '- ("Ж (-2 5 2 К-И-- 3-- я 1221- ЖМЗ-ББВ -5355--5535B--55553-5555533-55-552И2320И323235-
Й ня ЖЖЩ--52Ж6252Ж5ЖЗЖ ЖЖ Ж ШШШЙКИЩШШН8О3КЗРЩТЧ 2 (0( Ж Я Я ( ; (6-2. 2-30 -2:-2-202И5Ш2ЩБПБ8-З-Ш8ВАШ-В3ьКЗ--- й :: ЖЖ- 52 2З55 2 2 ( 6 -9ЗЖЙЗ2 Ж 2И2ВЖ ИЗИ 6 Ж Й И2И2ЩВШ1--К2Щь7И) Ж5Ж«-З З 6( (Ж ( Ж-жЗ («5 5 | (4 5 -Х ня ЖЖШХ--52Ж6252Ж5ЖЗЖ ЖЖ ШШШЩЙКЩШШН8О3КЗРШХТЧ 2 (0( Ж Я Я ( ; (6-2. 2-30 -2:-2-202Й5Ш2ЩБПБ8-З-Ш8ВАШ-В3ьКЗ--- y :: ЖЖ- 52 2З55 2 2 ( 6 -9ЗЖЯЗ2 Ж 2Й2ВЖ ИЗИ 6 Ж Й И2И2ЩВШ1--К2Щь7Й) Ж5Ж«-З Z 6( (Ж ( Ж-жЗ («5 5 | (4 5 -
У НОР ПОЧНИ ПОН ПОЛОН ПООЧННЯ ! ; аяиИИШШШИШВИШВЩИА-22ШВЗЩШВЩВБРТИЗЙИШОЦЬ А Й О6О С 6 Є 5|( ЦЙ 2: :ШШВТИШ2ЗНМШ-ИННШВ--ШЗ2ЗОБШВЩ--л и Її воля " » « ПИ НИНІ НИ ЗИ НО ЧНННЯ » і: З » ГНН ПОЧНИ ПОЛОН ПОЛОН НО ЧННЯ -IN THE HOLE, START THE CAPTURE OF THE BEGINNING! ; ayayІІІІІІІІІІІА-22ІІІІІІІІІІІІА-22ІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІ І О6О С 6 І 5|( ІІ 2: :ШШІІІІІІІНІНШВ--ШЖ2ЗОБШВІІІ--l and Her will " » « PI NINI NI ZY NO CHNNYA » and: Z » HNN POCHNI POLON POLON NO CHNNYA -
АНА п -- о« ЛЬ 6Ь 2 560 ж ж- 2 205: -« А Ри0 Ж - : - 30 за ЗШЗШЗББИБЗ- | - ; ше ЙЖВЖЖИЗВЩВА-ЖЖЙЩВКшАВАВА--2 5-2 И5БВШ »464Я «Ж 5Б2З8--5-8- -2:5355-5-- Й 5-53 я -- ЖШВЗ-ШВБВ8А- 5 5 « «А А З З А л т 1-3 :ANA p -- o« Л 6б 2 560 ж ж- 2 205: -« А Ры0 Ж - : - 30 for ЗШЗШЗBBBYBZ- | - ; ше ЖЖЖЖЖИЗВЩВХВА-ЖЖЙЩВКшАВАВА--2 5-2 И5БВШ »464Я «Ж 5B2Z8--5-8- -2:5355-5-- Й 5-53 я -- ЖШВЗ-ШВБВ8А- 5 5 « "А A Z Z A l t 1-3:
ИША--5-- -ISHA--5-- -
Мнений -- й я ИИШИШИШИШ-22ШВЗ0И-2-2ШВБ-ИВ-ШВБВ-ИВИШБШВБКЗА-ИШЩЩЯ8О: 5 « 4 « - - - - Є 2 25-- й г : 2222 2 2 Л « Р Л Л ло ло 15 з Пи нин НН ЕН ШК я 1И5-50- -- 35 5 ( 5 5 жБ5-З- 2 6 5 2З2 « ( З ( (2щ-- по ГТ ЗБЗА-- - пи ПЕН ННЯMnenyi -- and I ІІІІІІІІІ-22ШВЗ0І-2-2ШВБ-ЙВ-ШВВВ-ИВЙШБШВБКZA-ШЩЩЯ8О: 5 « 4 « - - - - Е 2 25-- и g : 2222 2 2 Л « Р Л Л lo lo 15 from Pi nin NN EN SHK i 1Й5-50- -- 35 5 ( 5 5 жB5-З- 2 6 5 2З2 « ( Z ( (2sh-- on GT ЗBZA-- - pi PEN NNYA
ИВИО---5ЩИ53- їй ни -З-85З.- 52 52/25 5 5-32 52 «(5 ( «9 (Ж 5 Ж Я- Ж З З - - - 2ЗЗЬ2 2 «--ИВИО---5ЩЪ53- ой ни -З-85Z.- 52 52/25 5 5-32 52 "(5 ( "9 (Ж 5 Ж I- Ж Z З - - - 2ЗЗЖ2 2 "--
Е: ---Ш2ЗВБ058В--2ЗВ2Б2ВБЗВЗ5Б- 52 555 :Щ35 535 :6:5:5355533-535353-И3Б33ИШ2Ш2Б7К03533И3-5-- о тр ПИ ПИМННЯ ПОЛЯ ОН ПОЛЯ ПОЛЯ 29 - 5 6 (|: .Я'|Ж (Я 6 (-ж« юЩ «5 4Рі- нин ние ПН ПОН оЕ: ---Ш2ЗВБ058В--2ЗВ2Б2ВБЗЗВЗ5Б- 52 555 :Ш35 535 :6:5:5355533-535353-И3Б33ИШ2Ш2Б7К03533И3-5-- o tr PI PIMNYA FIELD ON FIELD FIELD 29 - 5 6 (|: .Я'|Ж ( I 6 (-zh« yuЩ «5 4Ri-nin nie MON PON o
І : --6И2Б2/БК-5- 2 З ЖЖ 6 6 6 2-82 ББЩ8ЩВЗ--Ш2Ш2Ш ФО - 56(ЖЖЖ6Б Ш- 60 565 5 -- 11 и-ШБ--ШБ--ШБ--55535335353-50ШШ2БШНЗИШВНАИШИВИНКНАНШВЗЗИЗ- вв ГТ я я ИШИШБШЩ8И--ШБВБИ-ШВЩИШВШЩЩ0ИШ0ОШО- ИШЗ-О-О050И-- » : ШЗ--О0ИИ-5---И : --6Й2Б2/БК-5- 2 Z ЖЖ 6 6 6 2-82 ББШ8ЩВЗ--Ш2Ш2Ш ФО - 56(ЖЖЖ6B Ш- 60 565 5 -- 11 и-ШБ--ШБ--ШБ--55535335353-50ШШ2БШНЗШШНАШШШШНАШШШВЗЗИЗШ - vv HT I I ШШШБШЩЩ8Й--ШБВБИ-ШВЩЩШВШЩЩЩ0Ш0ОШО- ШШ-О-О050Й-- » : ШЗ--О0ИИ-5---
Зоя -З8В3БЩБ--2525Б- ( 2-5 ЗБ 55 5 2665 2 ;|. ЄИВЖ ж - (- « 6 ( -« ЩЯ (« (ЯЖ6-»я« - 5 - з НННННННШВНИНН-НШВЙ3А--ШВКА--НШВЗИШИВИННШВИК--НОЗ- 7 зв ИЗБ8О-0ИО--- ; еВ З8АВБ--Н- рН 1-3 :Zoya -З8В3БШБ--2525Б- ( 2-5 ЗB 55 5 2665 2 ;|. ЭИВЖ same - (- « 6 ( -« SHЯ (« (ЯЖ6-»я« - 5 - with NNNNNNNNSHVNINN-NSHVY3A--SHVKA-- NShVZYSHIVYNNShVIK--NOZ- 7 zv IZB8O-0IO---; eV Z8ABB--N- рН 1-3:
ПЕ ЛИ НИ ЗНИШЕ І НИЕ Ш ар ре за | 111151 ав 515 з! 1111 ав 111SING IT FROM HERE AND NOT Shar re for | 111151 av 515 z! 1111 av 111
ТИНИ ВИТ ПЕВ ПОЛЕ ПОЛОН ПОЕТ ПООЕОННЯ НООЕННЯ Ос ПОКИ НО НО НН НКТ НКTYNY VYT PEV POLE POLON POET POOEONNYA NOOOENNY Os POKY NO NO NN NKT NK
НЕТТО НИЄ ПОЛЕ УННІ ПОННЯ ПОН ПОХЕЧННН ПОЕ ННЯ НО НН НОК НО НО ЗИ НО сИННи НИЗИН ав я гр юю 111 з | 151111 баян зр ав | 151111NETTO NIE POLE UNNI PONNYA PON POHECHNNN POE NNYA NO NN NOK NO NO ZY NO SYNNY NIZYN av I play 111 z | 151111 bayan z av | 151111
НЕ ТТЛВІ ПИЛИ ПОЕТИ ПОКИ ПОН НОХОЕСННЯ НОКЕ УНН ПОКИ ПО НН ПОН ОНИ НО НИК зв 1-11 15 зв 1111 аю я гр а | нн яр ам р гоя | 15111 яв яюNOT TTLVI SAW POETS UNTIL MON NOHOESNYA NOKE UNN UNTIL PO NN MON THEY NO NIK zv 1-11 15 zv 1111 ayu i gr a | nn yar am r goya | 15111 yav yayu
ПОРТІВ ПИУНННИ ОХОЧІ ПОКИ ПОКИ НО ПОКУПОК НИ ПО НН ПОН ОНИ НО НН НИКИ ав | я 131111PORTIV PIUNNNNY WISHING FOR WHILE BUYING WE PO NN PON ONY BUT NN NIKY av | I am 131111
ПОЕТИ ПОЛЕ ПОЕТИ ПО ОНННИ ПОХ ННЯ НОХОЕСННЯ НОКЕ ЗОН ПОКИ ПОХОЕ Н НОХН Є ЗОН НО НО НН НИК я 12111 ото я 1-1 яр я яв 1121 ря 1-11 аю яв 1121 я 120110 аю | 151POETS FIELD POETS PO ONNNY POH NNYA NOKHOESNNYA NOKE ZON POKY POHOE N NOKHN E ZON NO NO NN NIC i 12111 oto i 1-1 yar i yav 1121 rya 1-11 ayu yav 1121 i 120110 ayu | 151
ПОРИ НИ ЛЕННЯ ПОЛОН ПОН ПОН ПОЛОН ПОН ПОЛОН ПОН ПОН НО НОЯ КА зва 111511 аз | 151 ам яр ях 11 Гр я я 1111111 ККPORY NI LENYA POLON PON PON POLON PON POLON PON PON NO NOYA KA zva 111511 az | 151 am yar yah 11 Gr ya ya 1111111 KK
НЕТТО ПИЛИ ПОЕТИ ПОКИ ПОКИ НОХОЕСННЯ НОКЄ УНН ПОКИ ПО НН ПОН ОНИ НО НИК я ДИ НО НОРИ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОНУ НОХОЛО ЧНП ННЯ ПОН ЧННННЯ НОНН УНН НОЯ ПОН УНН НОЯ Но, с аг! 11NETTO PILI POETS POKI POKI NOKHOESNNYA NOKYE UNN POKI PO NN PON THEY NO NIK I DI NO NORI POLON POLON POLON POLONU NOHOLO ChNP NNYA PON CHNNNYA NONN UNN NOYA PON UNN NOYA No, s ag! 11
Й аю 1111 ,» ПОЕТИ ПОН ОУН ПОКИ НОЯ НО НОКЕЗНЯ НОКНН ТОННИ ПО НН ПОН ОНИ НО НН НИК аж | 151 раз, я 11 їв. ав | 151 сл яв 1111Y ayu 1111, "POETS MON OUN WHILE NOYA NO NOKEZNYA NOKNN TONS PO NN PON ONY NO NN NIC azh | 151 times, I ate 11. av | 151 letters of Yav 1111
ПЕТЛІ ПИ НУ ПОКИ НОЯ НО КОХ НО НИ ПО НН ПОН ОНИ НО НН НИК о ав | 11 яю, 9 ю1111в со ПОНІ ПОЛУ ПОЛЯ ПОХННЯ ПОН ПОН КОХ НЯ НО КОХ НО НН НО НИ НО УИННИ НН я 1-1 яр ж | 1 вом 1 | 1 ря 1-11 511 о аг я 111 з я 1111 аю | 1511 ва 1 ря 1-11 аз | 151 рам 1-11 ав 1111 вв вт ах 1-1 пе 5 252 5- «5 : «6 6 6 Ь И20 2 Щ6 ж Ж... 5 -555--55Б-555553-55555553В2Щ2Г5НН--LOOPS PI NU WHILE NOYA NO KOH NO NI PO NN PON ONY NO NN NIC o av | 11 яю, 9 ю1111в so PONI POLU POLYA POCHNNYA PON PON KOH NYA NO KOH NO NN NO NI NO UYNNY NN i 1-1 yar z | 1 vom 1 | 1 rya 1-11 511 o ag i 111 z i 1111 ayu | 1511 va 1 rya 1-11 az | 151 ram 1-11 av 1111 vv tu ah 1-1 fri 5 252 5- "5 : "6 6 6 Й20 2 Щ6 ж Ж... 5 -555--55Б-555553-55555553В2Щ2Г5НН--
ШИ ИШИЗШВИ-И-ИШВЗКИ-ИШВБКАШЩ0ВАЮ-ШЩР9ВАМАИЙИФ Й ЄЯЇ8ЙИШЗ 2 ЗШ Вщл - 565 « -- - аИШИИШИШШИШИШШ-ИЗШЩШВЩВА--ШЗВОКШВБВЩББВШКАИЗВЩЩВМЩВ-ЙЙШИШЩЯйи. Ййй Я «9ЯА- -6 ж (|(ЧЗ/ Ж | ( 3( (ЯВт « :жюЄ -' - ейШЗИШЗШШИШЗИШ-ИИИШБИЗ-И-ИШВЗЩ8И-- 2 05 И 525 И Ж РЗИЖЖЖЖЖЖАЖАЖЗ РК -З2 ШШЩШВЩИА 2 2 2 ИЗ2-ИЗЗБШБВЗЖШ/ШН8ЩНВИЗШИ2ИШИВИ- в Гая -2З31--2522022-2052-202-20530-20ШБ5520ИЗ2-ИШВ5052ИВБ2Й-ШИЗИ2З2ЗШВЗВЩИАШЗ208В-0ШВ2КВМШИШВ2БЩНВЗЛОРЗЛ (ОЗ ШИН НИ ОС ейИШЗШИШШШЗИШЩИКА-25-2Ш8ВБК--25-2ЩШ06ВЧК---ИЗШВБВХКЗАЗШВВА-ЗБЗ 2 2З07 6 «ТЖ« ЯЗ / А 31 5 2 -- 2 З3З35253- А4- 4 -0 - в в ейИИШШЗБШВБЕШИШВБЩЗИА--2ШЗ2-В60ОИ--252ШЗ060ВЗШШВ8БВАЕИЗШЩЙЩВЩВАЖА-:Ш ЙЬИЙ 2 (6Є ЛЬ о ( «С (« ( Щ« (ЯЗ (Я6ЩщЯ 5 З2 5 - пе ИШЗШИШ8ИИШБИЗ-З2-БИШВЩИА-252ШЗ0808КШЗШ208ВИАШЩШВЩКАЖИЗИЗШЙЙЙШВКН ( Ж Й 2 2 2-- - - - - 5 ь-- и НШБНШВНШВИИВАИННН-ОНШИВИНШБВАШВНННИННН юю 51-02252310Ш0--20ИШ20-05-2-202ШВЗ0-5-22Ш2З02ИИИ-ИИШВЗИАШ2ШВЩЩВ8ВШШ2И2Ш2 ШИ ИК КИ ШЩ2ШЗУЮУШЗНШЗШВЦНКШШВ-- яШИШВШЗБЗЗИ5ВЗИ- 5 Ж: « (Я «- Р « Ж ЖИ Ж Ж ( З - 2 ж 5 ( Я («(1-1Я« 56 ЩЬ -- яИШ0ШИИШБИШБШВБЩИ-.-2ШВЗБ-ИШВЗБКИЗАЗКВЗЩРВКВИЗУ ШЩ82З8Н"2( 60 (С0ЙВРвРЗЙЛЗУЗУО ОТ О 565 565 50 « Я КЗ СТ Л Ло воза ИШИШВИА--ИЗБШВБИШВЗАИБНИВНИАЕЗШВБВВШЙМщЩВА- «А ЗШВМЗЗЗЗШЗВИЗ3З- яИШЗИШИ2Ш2ИШИЗШЗ-ИИШВЩИА-252ШЗВ62К-ИБЗИ-ШЩВКЩВКА2ШО055Н8 З ШКОЗШЖИЗ 2 Й 6 БЩЗ8ЗЗ--53-723- я ИШИШЕШШВШИ-ИШВЗВ-ИШВЗБКИЗКЙВЗБВАНЗШКя». 4 ЗЯ ЛЗ «КЗ Л ' Я Я («ю«-- яИШШИШШИШИБЗ-И-ИШВЩВА-:ШО898ВБ-ШЩ8ВЗ-БШЩВЩБрЯАЗ2З2ШЗИШЩ6.Й 2 З3ЗТЗ 3щкК- 2 -ж2ж - я-ИШВЗБШИВЗИ-ОИ5И50ИИВБИ--252 С 2 2 «Ж Р ТИ Ж Ж ТЛЯЗВЗБЗИБВБЩВА-:2ШЩЩоі 1 24 - - 4 - -- я ШШИИШБИШЗ-ИШВЗЦИА-2ШВ8КЕЕЙЗ-ШИШЩВЙКАКИШЩ ВЙЩАдїЖШШШ ШВА :4«( - Й Х 5 2 - -яЛ А - - чннюіф є»н- ю ГИ 31И5-2И2525-22Ш2З30--252Ш2З30--252Ш2З325582-52Ш БЗ-Ш2Ш2КЗОКШЗВЗщЩ- (ЯЗ Я - («5ШИ ШИШШШШВИ-И-ШШВЗКИ-ШВБКАШШЩ0VAYU-ШЩR9VAMAYIF Y ЕЯЙ8ШШШ 2 ЗШ Вщл - 565 « -- - аШЙШЩШШШШШ-ИШШШШШШШVA--ШШВОКШВВШББВШКАИЗШШШВМШХВ-ЙШШШШЯХЯ. Ійй Я "9ЯА- -6 ж (|(ЖЖ/ Ж | ( 3( (ЯВт « :жюЭ -' - ейШШШШЗШШШШШШ-ИИШБИЗ-И-ШВЗЩ8Й-- 2 05 И 525 И Ш РЗЙЖЖЖЖЖЖАЖАЖЗ РК -З2 ШШШШШВЩЪIA 2 2 2 ИЗ2 -ИЗЗБШБВЗЖШ/ШН8ЩНВИЗШИ2ИШИВИ- в Гая -2З31--2522022-2052-202-20530-20ШБ5520ИЗ2-ИШВ5052ИВБ2Й-ШИЗИ2З2ЗШВЗВЩИАШЗ208В-0ШВ2КВМШИШВ2БЩНВЗЛОРЗЛ (ОЗ ШИН НИ ОС ейИШЗШИШШШЗИШЩИКА-25-2Ш8ВБК--25-2ЩШ06ВЧК---ИЗШВБВХКЗАЗШВВА-ЗБЗ 2 2З07 6 "ТЖ" ЯЗ / А 31 5 2 -- 2 З3З35253- А4- 4 -0 - в в в ейИШШЗБШВБЕШЩШВШЩЯА--2ШЗ2-В60ОИ--252ШЗ060ВЗШШШВ8БВАЕИЗШШЩЩЩВЩВЩВАЖА-:Ш ЙЙЙ 2 (6Э Л o ( "С (" ( Щ« (YAZ (I am 6 5 5 5-Pinshshishzhzhzhzhzhzhbiz-Z2-Bishchyzhshchychi-252S08080808080808080808080808080 22Ш2З02ИИИ-ИШВЗЯШ2ШВЩЩВ8ВШШ2И2Ш2 ШЙ КИ ШШ2ШЗУХУШЗНШЗШХВЦНКШШВ-- яШШШШЗБЗШЙ5ВШШ- 5 Ш: « (Я «- Р « Ш Ш Ш Ш Ш ( З - 2 ж 5 ( Ш ("(1-1Я« 56 ШШ -- яШ0ШШШШБШБШВШБШЩЩ--2 ШХВЗБКИЗАЗКВЗЩРВКВИЗУ ШЩ82З8Н"2( 60 (С0ЙVRvRZYLZUZUO OT О 565 565 50 " I KZ ST L Lo voza ISHISHVIA--IZBSHVBYSHVZAIBNYVNIAEZSHVBV Vshmshchshchvv-«And ZShvmzzzzvzzvzzvizl3s-Zayzhzyshi2sh2shiszshzshzhz-Iishvshchyzhshchyzhshchyzhshchy-252SV62K-IBZSK-SHCHCHVKSHVKSKSHSHSHSHSHSHSHSSSSHSSSHSSSHSSSHSSSHSSSHSSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSSHSH. 4 ЖЯ ЛЗ «КЗ Л ' Я Я («ю«-- яХШШШШШШШШБЗ-И-ШШЩВШVA-:ШО898ВБ-ШЩЩ8ВЗ-БШШЩВЩЩBrЯАAZ2Z2ШШШЩЩ6.Й 2 З3ЗТЗ 3щкК- 2 -ж2ж - я-ШШШШШШШШЯ-ОI5И50ИЙВBY--252 С 2 2 "Ж Р TI Ж Ж ТЛЯЗВЗБЗИБВБШХVA-:2ШШШЩoi 1 24 - - 4 - -- ШШШЩШБШШЗ-ШВЗЦЯ-2ШВ8КЕЕШ-ШШЩЩВКАКИШЩ VЩЧАдиШШШШШ ШVA :4«( - Х Х 5 2 - -yaL A - - чнюиф е»n- ю ГИ 31Й5- 2И2525-22Ш2З30--252Ш2З30--252Ш2З325582-52Ш БЗ-Ш2Ш2КЗОКШЗВЗщЩ- (YAZ I - («5
ШИ Ш0ШИШБИЗШ-ИИШВЗЩИА- 5522 З ЗК ЖЖ Ж Ч?ЛИ З КЛ 6 Ь яЯАЗЕ ДЗ 2 2ЗАЗШВЗВИ Я ЛО З - атИШЗШШБ-ИИШБИЗЗ-Б-ШВОИА-20ШВБ8К---25Ш2ШВ28ВАБЗВЗВВЗШЗРЖ И И--:2Ш ШЙШ й ЛДЧЯЗЗ 5 5- 5 1 (5 5 Є (3::-;Х-г- - ай ИШЗШИШБИИШБИЗ-И-ИШВЩ8ИА-20ШЗВЗК-ЕБИ-ИЗШБВЗБЩБАШЩШОВЗЬЙБИАшЯ:(Р З й 4 л Л о --;2 ф -- 3 -2-- -еЗИШВЗБЗИЗВБ-ИИЗБИИББВА-- « (Я (Я ( -- 5623 45 :536 535 6 («Я (РА А - --1 454 ай ИШШШШЗИЗШИЗ-ИИШВОИА-252ШЗВК---2ШВБВИАШЗУВУЕА Т ЄЮ СТ Є6Ь 6 6 683ЩЯЯ (щ(Ж Є « Й (Я« Я : (6 Я ж - ою 2-225-20255ШБЗБИ-5БШВБ-ББШВБВА- 5 25 2 2 52 З 5З3-БШ-И-- о аИШЗШИШЗИШБ0ИЗШ-И-ИШВЗЩИА-25-2ШЗ8БК---2ШВБАШШЩВЩВЩЕшЖЙЗ Т2»:Х/Я 80 З: -0ШВБЩВ8-ИЗВЗЩВ---- атИШЗШЗБ5ШИЗШВЗ0И-25-2ШВ0ИА-25-2ШЗВБК---БИШВЩА-ЕШЩВБЩБКН«КА ША Ш 2 2 2 2 ИЖЖЗЗИЗБКЩБЗ-.2 2 (3ЗГ5КИШ3 КИ З- атИШЗШИШЗШШЗИ-ИШВЗИ-О5-ШВВИАЕВШАШЗВМЩМАШВЩВШВВЗБИ- ЄЇС ШЮ-5З-З 22 И2И2ИЗЗШ2ШЗ8ВФЮАБИНЩНЕВ З ОШЗ8ШЩВБВЕЗВЩ8-52З2О- пе їШВБЖ--Ш-ШБИШИБЕЕИИВЕВКВЩщ|ЩА--И5ЩШБ--ШБЩКЗ- 22 В -З-- : - - Ж Я -- 5 ері 1252251 п п о 1 т ою яШШИШЗШИШИШЗБИА--ИИОИ5-БИВЩВЗ-2ЩШЩ8В1ЬВКАЕШВВЗ 2 22 ЛО С-2-2-5-2 2 ИЗКИИЗШЗБШВЩВЩшМ--З-ШШ8ВИА- яю ШИ 20202020 Ш2ИШБ0ИШ-ИШВБЗЩИ-И-ШШВ8И--2Ш2ВБАШЩШЙШВ- НК Й :Т 8Я ЛйЄЇ 6 ( (5-2 З (« (Я (Я -- еиИШИШШИШИШШВБВЗ--ИШЗШВИШИВЙИШВЗЙА«АШЙШЗЗШЗШ8ЦЩЙА-ЗШВюЗЗИШМИШВЗВИАИАЩШИШИШЗШИШИШВЗ3З2З30оSHY SH0SHISHBIZZSH-IISHVZSHIA- 5522 З ЗК ЖЖ ХЧLY З КЛ 6 ЯЯАЗЭ ДЗ 2 2ЗАЗШШШШБ-ИШБИЗЗ-Б-ШВОИА-20ШВБ8К---25Ш2ШВ28ВАБЗЗЗВЗШЗРЖ И И--:2Ш ШШШ и LDЯЗЗ 5 51 -eZISHVZBZIZVB-IIZBIIIBBVA-- « (Я (Я ( -- 5623 45 :536 535 6 («Я (RA A - --1 454 ай ШШШШШЗИЗШШ-ИШВОИА-252ШЗВК---2ШВБВЯШЗУВУЕА T ЭЮ ST Э6б 6 6 683ЩЯЯА (sh (Ж Ж « Ж (Ж« Ж: (6 Ж ж - ою 2-225-20255ШБЗБИ-5БШВБ-ББШВБВА- 5 25 2 2 52 З 5З3-БШ-И-- o аШЗШШШШШБ0ИЗШ-И-ШВЗЩЯ-25-2ШЗ8БК- --2ШВБАШШШЩВШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШКАШШШШШШШШШШБКН«КА ША Ш 2 2 2 2 ИЖШШЗБ5ШШШШЗБЗ0И-25-2ШВ0ИА-25-2ШШШШБЗ-.2 2 (3ЗГ5КИШ) КИ З- atШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШЗШШЗШШЗВМЩМАШШШШШВШВШБШШШШШШЗВМШШМАЩШШШШВШВШШШЩШ--З-ЗШШБШШ2 - ШЧА--З-ШБШБ2 - ВШШК2 - ВШЩШК I -- 5 eri 1252251 p p o 1 t oy яШШШШШШШШШШБИА--ИИОЙ5-БЙВЩХВЗ-2ШШШЩ8В1ЬВКАЕШВВЗ 2 22 LO С-2-2-5-2 2 ИЗКИИЗШЗБШВЩВЩшМ--З-ШШ8ВИА- яю ШИ 20202020 Ш2ИШБ0ИШ-ИШВБЗЩИ-И-ШШВ8И--2Ш2ВБАШЩШЙШВ- НК Й :Т 8Я ЛйЄЇ 6 ( (5-2 З (« (Я (Я -- еиИШИШШИШИШШВБВЗ--ИШЗШВИШИВЙИШВЗЙА«АШЙШЗЗШЗШ8ЦЩЙА-ЗШВюЗЗИШМИШВЗВИАИАЩШИШИШЗШИШИШВЗ3З2З30о
ПОЕ-УН РН ПИЛИ ПОЧНИ ПОЧНИ ПОЛОН ПОС ЗННЯ НОЯ ООН ВОЛО НО ЧНННЯ ПОН чНя я КА яиШИИШИШИШИШБИЗШ-ИИШВЗЩИА-- 5 525И2БИЗЩщЩИКАщШЗЩВ-НИ-АК-ШЩьюои й ж --5 2 2БЗЗК--5-535(3К---52Г8930/30И3-- зво ШШЗИ-Ш2ШВБЗЦШМ5-З2-2ШВЗБ--ШЗ52ШВ8В-0З--ШВИШЗШБЗІКЗКНАК-Ж- Кк ятИШИШИШШББИШБИЗ-ИШВЗБИА-- 5555252ИБВЗАИЗВЩВЩВВЗ 2: / Ш82ВЗВЗЗ- - 2 БЗИЗШЕКВШЩВЕИвжЖ Я - -- я 2Ш02Ш2ШБИШ-ИШВБЩИ-25-2ШВБ-ИШВЗБКВАЕИШЩВЙЗАТ Л ЯЙх 2 «КА-- -- 427 - я ШШ8ИИШБИШЗ-ИШВЗЦИА-20ВЗЗККИБШЩВЩАШЩВУЬУьЬ ти и 6 6 2 л 4 ь жиил : о й 5 з и ИШИШИШИШИШ-ИШБИШ-З-ИШВЩИА-5ШВБВЩВИ--ИШЩВБКАШЩВЦ0ЗИУ-2 ШЩЩиО - К( (/ З ШББЩ8ЩБ- « я« 2520 0ИШ-ШШБИ-2-2ШВЗБИ--ИИШВЗЩКАШВБЩКАЙИШ Й 9 68 СЯ 6 (( л еАЇА-ШЗ28ЮЗЮН--ШИШВ8В8ВфВИЯ-- ля ШИИШЗШИШВЗЩ8КА-И2ЗШВ8ВШ2ЗШЗБШВШВЗВЗЗШВЗББШВИШЗВЗИШЗЦНИЗА-З З со СеИШВИШВШВВШВ-2Ш2ШВЗБТ-2ШЗБК-0ИВЩВЕБШШВЗФ Ш ИЙ Й (Я Т Й Я З.85З 22252 2Ш202ЗЗЗЗИЗ52ШВЗВБИШИШВЗ-ОИШ8В- і 225200 ИШИШВБИИШЗШВЗВИА--И2БШВЗБКА-2ШШВБККА-ШШЬНЮУЗД -ДШШЗШ Й- К 2 2 - 2 255 - ж 2 2 «2- п яШИШ2Ш031373531525255315530ИЗ2И2ИЗИ2-2И2ИВ2КЙИИЙО-2 2 З 2 2 З2 Я О ЯЗ РИ -ЗШШ8В-ИЗ555И0ИШ2ББИШИШЗШНВІИКЗ--POE-UN RN SAWS START START POLON POS ZNNYA NOYA UNO VOLO NO CHNNNYA PON chnya i KA яyШЙШШШШШБИЗШ-ИШВZЩІА-- 5 525Й2БИЗШЩЩЫЪЩШШШХВ-НИ-АК-ШШЩюои и ж --5 2 2BZZK--5-535(3K---52Г8930 / 30i3-- VEHZZI-ShZZ-ShZHPSSHM5-Z2-2-2SHZB-SHZ52SHV8V-0SSHSSHSSHSHSSHSKZKZKZKN-Zh-Zhishishshishschbbyszbiz-Ishzbia-55555525252525252525252525252222222222222222222222222222222222222222222222 -ШВЗБКВАЕШШЩВЯЗАТ ЛЯХ 2 "КА-- -- 427 - я ШШ8ИШБШШЗ-ШШВZЪА-20ВЗЗКИБШШЩВШЩШШЩVУХХ и 6 6 2 л 4 и zhiil: о и 5 z i ШШШШШШШШ-ШБШШ-З-ШШЩЪА-5ШВВШЩВИ--ШШШВБКАШШЩЩЩЩЩЩЩШЩЯЯ-2 Ш К( (/ З ШББЩ8ЩБ- « я« 2520 0ИШ-ШШБИ-2-2ШВЗБИ--ИИШВЗЩКАШВБЩКАЙИШ Й 9 68 СЯ 6 (( л еАЇА-ШЗ28ЮЗЮН--ШИШВ8В8ВфВИЯ-- ля ШИИШЗШИШВЗЩ8КА-И2ЗШВ8ВШ2ЗШЗБШВШВЗВЗЗШВЗББШВИШЗВЗИШЗЦНИЗА-З З со СеИШВИШВШВВШВ-2Ш2ШВЗБТ-2ШЗБК -0ИВЩВЕБШШВЗФ Ш ИЙ Й (Я Т Й Я З.85З 22252 2Ш202ЗЗЗЗИЗ52ШВЗВБИШИШВЗ-ОИШ8В- і 225200 ИШИШВБИИШЗШВЗВИА--И2БШВЗБКА-2ШШВБККА-ШШЬНЮУЗД -ДШШЗШ Й- К 2 2 - 2 255 - ж 2 2 «2- п яШИШ2Ш031373531525255315530ИЗ2И2ИЗИ2-2И2ИВ2КЙИИЙО- 2 2 З 2 2 З2 I O YAZ RY -ЗШШ8 В-ИЗ555И0Щ2ББИШШЖШНВИИКЗ--
ШОН ж о Гяєт7717525152-251-20520530-2050-20252-2052-20ИВЗ0-20ШИЗ22ИШВЗЦ0И-2ИШБРКІ|85-2 «ЛЗИЗИЗЗ- « Л-ЗШ2З05З53-5- що бю ИШ2З2ИЗ53-25-225З20-5-252532-52520-5-50552-555-55З5--025З252ИШБВВЇ5- 5325-55 2532-552053З25-5525ИШ3Г202И3-- я е6-5535---ШБИК--ШБВЩБЖБЕБВБЩВА---53--353ББКАЕБШВЗИНИВЗ КИ я-ЮИИШИШЗ-ШВБИ---2ШВЗ0И-И-ИШВБВИА-2ШВБ2К-И-ИИБВБВБАЕ-2ШЩШВБВШЩІАФ8-2Шоо 5 («Ж ППЦЙД:ЙЦШЩШЮ5Ч- ОО З С ж « (« Я (Я«ЩЯ И5 2:25 5-SHON same about Hayet7717525152-251-20520530-2050-20252-2052-20ЙВЗ0-20ШИЗ22ШВЗЦ0И-2ШБРКИ|85-2 "ЛЗШИЗЗ- " Л-ЗШ2З05З53-5- что бю Ш2З2ИЗ53-25-225З20-2-5-25253 50552-555-55З5--025З252ШБВВЇ5- 5325-55 2532-552053З25-5525Ш3Г202Й3-- и е6-5535---ШБИК--ШБВЩБШБЕБВБЩХВА---53--353BBКАЕБШВЗИНИВЗ КИ я-ЮЯЗ-ШЩШ-ШШШ2 ШХВВВЯ-2ШВБ2К-И-ЙЙВБВБАЕ-2ШЩШВБВШЩЪФ8-2Шоо 5 (Ж ППЧЙД:ЙЦШШЩЮ5Ч- ОО З С ж " ("Я (Я«ШХЯ И5 2:25 5-
Фо СяИШИШЗИЗШ-ИШВЗИ---252ИШЗ5ИШБВ2К--552ИШВБ-И-ШЩШВБВеИ--З-ШШЩШЩШ:ЬШі И. 8 56565 5 ( 5 5-5 ЩьЩЯ- бю 51 яюЮИШШШИШБИЗ-И-ИШВЩИА-25-ШШВ6К--ИИШВБВБВА-2ШЩШВБВШЩІ;КЖ 2 А «Й (-5 БЩ З З -5 (РКЗ-З5З5З-Friyyshishyshzyshzh-ischzi--252ishz5ishbv2k --552ishvb-I-Schshchvbwei-SS-SCHESSHShshchshchshchshchshch ;KZh 2 A «Y (-5 BSH Z Z -5 (RKZ-Z5Z5Z-
МОДИ пс зи нен нчННЯ ПОЧНИ НОЕУАНЯ ПОЛОЕЧНННЯ НОЄЗННЯ ПОЛЯ ПОНЧО ПОН ННЯ ПНЯ яЮИШШИШЗИШБ0ИЗ-И-ИШВЗ3ИА-5БШВВКБ-Е-ЗШИШВБВКАЗШ2Ш8вА (ШЩЗХ2Ш З ЗВЗ2Є6 « 5 « Є (« («КК Я 5 6юЗ-5- вва 11-202-205-202-20ИЗЗ0-2ШЗ2ШВЗЦШШИЗ2-2ШВЗБ-ШШ2З22ШВ552ЗШВ2ВБВ5ШЗШЗШЗИЗШИШ2ЗВКЩКИНЗ-252-FASHIONS Ps zi nen nchNNYA BEGINNING NOEUANYA POLOECHNNYA NOEZNNYA FIELD PONCHO PON NNYA PNYA яЮЩШЩШШШБ0ИЗ-И-ШШВЗ3Я-5БШВВКБ-Е-ЗШШШВВВКАЗШ2Ш8ваA (ШЩШШ2Ш Z ЗВZ2Е6 « 5 « Е («КЯ Я 5 6юZ-5- vva 10-202- -202-20IZZ0-2ШЗ2ШВЗЦШШШШШШ2-2ШВЗБ-ШШШ2З22ШШВ552ШШВ2ВБВВ5ШЗШЗШШЗШШШШ2ЗВКШКШКИНЗ-252-
ШИ 2Ш02Ш-ИШИБИШ-ИЗШВЩИ-6.-2ШВ8И--252ШВБВБАЕ2Ш-ШВЩА ЛЗ 3 - Й -- 5 7 Юю Є 5 - -ШЯ 2Ш02Ш-ШШШБШ-ШШШШЩ-6.-2ШВ8Ш--252ШВБВБАЕ2Ш-ШШШШШ ЛЗ 3 - И -- 5 7 Yuyu Е 5 - -
ОО гиТК2ИИИИЗШЗГ(фТР85ЗШ8Щ8МИШЩВЗЖЩ6. 2 2 «С |-" 9О -9Л: 2: Й (7З-З2ШБВ3З-З6-6И2ШЩЯФКщ«( ЗД4« 2 4-4 (3:35: :2:5:25210757---7 юю -Ш31--02ИВЗИИИШИ2И2ЗШ8ВКЩИАЙИШЩБВТЬ22Ш(КЗИЩЙЗЩШЩЩЗЩВ2ШВЗМІГІИ Я8 2 2 (Ш« т «Л «Я ЛЯ ( (ЧЩЯ 2 -- иИШШИШИШШБИШШ-И-ИШВЩИА- 52 5 Р щЗБШШЩКкЙ/ВВИШЙ 56525 9 5 Ж ( Я-- - -З--ОО гиТК2ИИИИИЗШШЗГ(фТР85ЗШ8Щ8МЩШЩВЗШЩ6. 2 2 "С |-" 9О -9Л: 2: Й (7З-З2ШБВ3З-З6-6И2ШШЩЯФЫШ«( ЗД4« 2 4-4 (3:35: :2:5:25210757---7 yuyu -Ш31--02ЙВЗЙИЙЩЙ2И2ЗШ8ВКШЩЩЩШШЩБВТ22Ш(КZШЩШШШШЩШШЩВ2ШВЗМИГИЙ Я8 2 2 (Ш« t «L «Я ЛЯ ( (ШЩЯ 2 -- иШШШШШШБШШШ-И-ШШШЩЯ- 52 5 Р шЗБШШШШЩККЙ/VVYШ 56525 Я-9 - 5 Ж) -
ШИ ШИШ5О-ИШБИШ-ИШВЗЩИА-- 555525Б2ШБВБЖЕВЩВБВЩВА- 2: ЙВЗКЗЗ 2 2Ш2Ш 2 2З Ж («Й З (ЗЛ Т« Я (ЯЯк йчсл4- вот -ШИ--ИШБШШВНИИШВЗЩВМА-- 53И-55-555ШБШБЗ-55ИИ2ЗИ2БШВИЗА ШЩВАШЩШЩВиИНЗЙНШЗУ- -ИШЗИШИШИШИШ-ИШБ0ИЗ-И-ШВЗ3ИА--ШВБВК-Е-ШВАРШЩШВЗВЗТХАШ ЄИШ ун) 2 - 2 Ж 2-2 5 2 2 2брл« 2 5 - -- а ИШШИШ-0ШБ0ИЗ-И-ШВЗБИА-2-2ШЗ8ВБ---ИЗШВБАЕШЩШЩВБ ЯЛ- З Є - і 5 2 л с. --лі- щ-- и ИШШИШШБ8ИИШБИШШ-И-ИШВЩИА- 5 5И-ИЗИБШИВЩКАЕВ-ШЩШЖВщВА ЄЗХЛ С(СЄ Й З ЄЄ ИЙЬЛЬ Я Є Ь («38ЮЗ | Л «ЛЯSHY SHISH5O-ISHBYSH-ISHVZSHIA-- 555525Б2ШБВБЖЕВШВБВШХVA- 2: YVZKZZ 2 2Ш2Ш 2 2З Ш («Y Z (ZL T« I (YAyak ychsl4- vot -SHY--ISHBSHSHVNYISHVZSHVMA-- 53Й-55-555ШБШБЗ-55IIЩШЗИВЗШШШШШШШШШШШШШШШЩШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШШЗ -ШБ0ИЗ-И-ШВЗ3ИА--ШВБВК-Е-ШВАРШЩЩШВZVZТХАШ ЭШ un) 2 - 2 Ж 2-2 5 2 2 2brl« 2 5 - -- a ШШШШ-0ШБ0ИЗ-И-ШВЗБЯ-2-2ШЗ8ВБ---ИЗШВБАЩШЩВБ YALESH - Z Е - and 5 2 l s.
ИИШИИШ5ШИИШИБИШ-ИШВЩИА-2ШВЗВ8К-ИБШВБКВАШЩВЩВфНАЗ-ЗШ2Шршщ : (2 2З8(30525553ЗШБЗИКШНЕНЕИВН З З я-Ш-ИШИШШБШИШБИЗ-И-ИШВБЩА-- 5 ( Я- х -«- : :3 535 5 5 5:35535353К-5:ЗШ2ГН-05Н-- - в яю ти 11 ИШВИНШВИШВУНИАКЙВЩЩИЙЙНККЙВЩВА-- 35 5: 5:5535:ИШБ3И-ЗШИШБЩЗ2К2-ИШ28ВИНА- З в | - 15151511 вм рр в | 151111 в в 1 вв | 5111111 ве 11 во 1-11 121 я 1-11 ва | 11111ІІІІІІ5ІІІІІІБІІ-ІІВІІА-2ШВЗВ8К-ИБШВБКВАШЩВЩВЫНАЗ-ЗШ2Шршщ: (2 2З8(30525553ЗШБЗИКШНЕИВН З Z я-Ш-ШШШБШШШБИЗ-И-ШШВЩЧА-- 5 ( Я- х -«- : :3 535 5 5 5:35535-НЗШШ353К 05Н-- - в яю ты 11 ШВХВІНШВШВХВУНЫХХХХХХХЙКХХВХVA-- 35 5: 5:5535:ШБ3И-ЗШШШБШШZ2K2-Ш28ВИНА- Z v | - 15151511 vm yy vv | 151111 v vv 1 vv | 5111111 ve 11 vv 1-11-1 11 va | 11111
ПАНИ НОТ НІ ПОНОЧНННЯ ПО УНННЯ НОХОО ННЯ НОЯ НО ЧНННЯ НО ЧННН НОНО ННЯ НО ННЯ НОЯ КОНЯ НО НО в 1-11 я | 111 ря 1-11 1515 я 1-хPANI NOT NO MIDNIGHT PO UNNYA NOHOO NNYA NOYA NO CHNNNYA NO CHNNNN NONO NNYA NO NNYA NOYA KONYA NO NO at 1-11 am | 111 rya 1-11 1515 i 1st
У и ВИСТЕ ПИИ ПОЕЗАНИ ПОЛЕ ПОЛЕ ПОЧНУ НО НО ННЯ ОК КОХ КОХ ПО я 1-11 11U i VISTE PII POEZANI POLE POLE START NO NO NNYA OK KOH KOH PO I 1-11 11
ПОСТИ НИЛЕЗНННИ ПОЛЕ ОНИ ПОКИ ПОКИ НОХКССННЯ НОКЄ ННЯ ПОКИ ПО НН НО НО НИ НО НН НИКPOSTS NILEZNNNY FIELD THEY WHILE WHILE NOHHKSSNNYA NOKYE NNYA WHILE PO NN NO NO NO NO NN NIC
1511 аю 11 ві 1111511 ayu 11 in 111
ПОСТИ ПНЯ ПОЕТИ ПОКИ НОЯ НО НОКЕЗНЯ НОКНН ТОННИ ПОХОЕ Н НОХН Є ЗОН НО ННЯ НО НН НИКFASTING POETS UNTIL NOYA NO NOKEZNYA NOKNN TONS POHOE N NOKNH E ZON NO NNYA NO NN NIC
1-11 31511 151111 1-11 8151-11 31511 151111 1-11 815
ПИТ РН ПОЛЕ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ПОХОРОН ПОН ОННННЯ ПОН НО ЧННННЯ НОНОНН НОО КАPIT RN FIELD CAPTURE CAPTURE CAPTURE FUNERAL MON ONNNNYA MON NO CHNNNYNA NONONN NOO KA
251 в 1-1 51-11251 in 1-1 51-11
ПОТОВІ ПОЛЕ ЗНННИ НОУНННИ НОХ ННЯ ПОКИ НОХОНЕСННЯ НОКЕ УНН ПОКИ ПО НН ПОН ОНИ НО НИК аю, 1511111 11 з рр 11111111SWEAT FIELD ZNNNY NOUNNNNY NOH NNYA POKY NOKHONESNYA NOKE UNN POKY PO NN PON ONY NO NIK ayu, 1511111 11 of yr 11111111
НОТІ ПОН ПОЕТИ ПОКИ ПОКИ НО СсНН НОКООЕ УНН ПОКИ ПОН КОХ ЗОН НО НО НН НИК я я 16000001 ротNOTI PON POETI POKI POKI NO SsNN NOKOOE UNN POKI PON KOH ZON NO NO NN NIC I I 16000001 mouth
ПОМ ННЯ ПОН ПОН ПОН ПОН ПО УННЯ ПОНННЯ ПОНЧО ПОХНОННН НОО НН НО НОЯ КАН зв 1 | юн я рPOM NNYA PON PON PON PON PO UNNYA PONNYA PONCHO POHNONNN NOO NN NO NOYA KAN zv 1 | young I r
ГрGr
ПОСЛИ ПИУННИ ПОХОЕНННИ НОХ ННЯ НОЯ НОХОНЕСНН НОКЕ УНН ПОКИ ПО НН КОН ОН НО НОAMBASSADORS PIUNNY POHOENNNNY NOH NNYA NOYA NOHONESNN NOKE UNN POKY PO NN KON ON NO NO
НОСТЛИИ НИНІ НИЄ ЗНННЯ ПОЛЯ ПОН НОЯ ПОН НО НН НО НН НО НО НН НО НО Не яр 40я 30011000 с ПОСТУ ПОН ПОЛЕ УНІ ПОН ПОН ПОКУПОК НННЯ НО НО НО НН НО НИ ОНИ НОNOSTLYY NOW NO KNOWLEDGE FIELD MON NOV MON NO NN NO NN NO NO NN NO NO No yar 40ya 30011000 s POST MON FIELD UNI MON MON SHOPPING NNNYA NO NO NO NN NO NO NO NO NO
Й р ,» ва 111111
ПОСТУ ПУ ПОЛЕ СНИ ПОН ПОЗ ННН ПОН КОНЯ НО НО ОН НОЯ НО НИ НОPOSTU PU FIELD DREAMS MON POZ NNN MON HORSE NO NO ON NOYA NO NI NO
НОВІ ПОН ПОЕТИ ПОКИ НОЯ ПОН КОКОН ЗОН ПОКИ ПОН КОН ОНИ НО НИК ов 11011511 1оу- їв. ПОСТІ ПОН ПОЛЕ ЗОНИ НО ПОН ПО ЧН КОЄ НЯ НО КОХ НО ПОКИ НО Ну НО сл ПОСТІВ ПИЛУ ПОЕТИ ПОКИ НОЯ НОХОНЕСНН НОКЕ З ПОКИ ПО НН ПОН ОНИ НО НИК 1-11 о ПОСТІ ПОН ПОН ПОН НО ПОХЕЧНН КОЄНЯ НО КОХ НО НН НО НИ ОНИ НО вою 111 51 о вирNEW PON POETS POKI NOYA PON COKON ZON POK PON KON ONY NO NIK ov 11011511 1ou- yiv. POSTI MON FIELD ZONE NO MON PO ČN SOME NO BUT WHO BUT UNTIL NO Well BUT sl POST DUST POETS UNTIL NOYA NOHONESNN NOKE s POKI PO NN MON THEY NO NIK 1-11 o POSTI MON MON MON NO NO POCHECHNN KOENIA NO KOH NO NN NO NI THEY BUT voi 111 51 o vyr
ПОСТУ ПУ ПОЛЕ ЗННННИ ПОХНН ПОН ПОХОННН КОЄНЯ НО КОХ НО НН НИ НО НИ НО со 11111 вм 1-1 Гр яв | 11 сх НИ НОСТІ ПИ ПОЛЕ ПОН ПОХОЄТОН ПОН ННЯ НО НННЯ ПОН НО ЗОНИ НО НН КОН КОХ НОPOSTU PU POLE ZNNNNNY POHNN PON POHONNNN KOENYA NO KOH NO NN NI NO NI NO so 11111 vm 1-1 Gr yav | 11 skh NI NOSTI PI FIELD MON POHOYETON MON NNYA NO NNNYA MON NO ZONES NO NN KON KOH NO
НОСТІ ПЕНІ ПОЕТИ ПОН НОЯ ОО НН НО ЗОННЯ НОКНН ТОННИ ПОН КОН ОН НО НН НИК о ПОСТУ ПОНИНІ ПОН НОХН ПОКЕ ОН ПОНЕСН НО КОХ НО НН НО НИ НО УИНи НО г) в 1111NOSTI PENI POETY MON NOYA OO NN NO ZONNYA NOKNN TONNY MON KON ON NO NN NIC o POST NOW MON NOKNH POKE ON PONESN NO KOH NO NN NO NI NO UYNy NO d) in 1111
ПОСТТННІ ПОН ПОЕТИ ПОКИ ПОКИ НО СсНН НОКООЕ УНН ПОКИ ПО НН ПОН ОНИ НО НО ва | 11111 в вмTHE LAST MON POETS WHILE WHILE NO SsNN NOKOOE UNN WHILE PO NN MON THEY NO NO va | 11111 in vm
ПОСТИ ПИ ПОЕТИ ПОКИ НОЯ НО СсНН НОЕ УНН ПОКИ ПОН КОН ОН НО ПОFAST PI POETS UNTIL NOYA NO SsNN NOE UNN UNTIL MON KON ON NO PO
ПОСТЕНІ НОННИ ПОХННИ ПОН ПОН ПОН КОНЯ КОХ НН КОХ НО НО НИ НО НИ НОPOSTENI NUNS POHNNNY PON PON PON HORSE KOH NN KOH NO NO NI NO NI NO
ПОСТІВ ПИЛУ ПОЛЕ ПОКИ НОЯ ПООЕСсНН НОКЕ ТЯ ПОКИ ПОН КОН ОНИ НО НИК бе 1 1 ро б5 ерPOST DUST FIELD UNTIL NOYA POOESSNN NOKE TYA UNTIL MON KON ONY NO NIC be 1 1 ro b5 er
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15024899P | 1999-08-23 | 1999-08-23 | |
PCT/US2000/021523 WO2001014339A2 (en) | 1999-08-20 | 2000-08-04 | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75338C2 true UA75338C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=37456799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002032214A UA75338C2 (en) | 1999-08-23 | 2000-04-08 | Heterocyclic aromatic amides, fungicide composition and a method for control and prevention of invasion |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
UA (1) | UA75338C2 (en) |
-
2000
- 2000-04-08 UA UA2002032214A patent/UA75338C2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2546386T3 (en) | Fungicide heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
TWI282794B (en) | Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient | |
EP1204643B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
DE69627993T2 (en) | TRYCYCLIC DERIVATIVES FOR INHIBITING THE G-PROTEIN FUNCTION AND FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES | |
US6706740B2 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
DE69727308T2 (en) | HETEROCYCLENE DERIVATIVES INHIBIT FACTOR Xa | |
DE69823665T2 (en) | Heterocyclic compounds as factor Xa inhibitors | |
BR112018010453B1 (en) | ACETYL COA CARBOXYLASE (ACC) INHIBITOR TRIAZOLIC COMPOUNDS | |
CN108699032A (en) | Polycyclic TLR7/8 antagonists and its purposes in treating immune disorder | |
US20020177578A1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
EP1516874B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
JPH11510788A (en) | Pyridine fungicide | |
AU2017203505B2 (en) | Plant growth regulating compounds | |
EP3110808B1 (en) | Plant growth regulating compounds | |
CN109574927A (en) | N- (substituted sulphonyl) benzamide derivatives and preparation method thereof and medical usage | |
BG98618A (en) | Triasolated tertiary amines and their salts | |
CN105130985A (en) | Phenanthroindolizidine alkaloid quaternary ammonium salt derivative and preparation and plant virus resisting application thereof | |
DE69828516T2 (en) | (HETERO) ARYL-SULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FACTOR XA INHIBITORS | |
DE69815509T2 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS THAT APPLY AS OXIDO-SQUALEN-CYCLASE INHIBITORS | |
DE60318716T2 (en) | THIENO-PYRROLE COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF GONADOTROPIN RELEASING HORMONIC RECEPTORS | |
US20150376150A1 (en) | Substituted amino azoles as plant growth regulators | |
UA75338C2 (en) | Heterocyclic aromatic amides, fungicide composition and a method for control and prevention of invasion | |
TW200407330A (en) | 4"-Deoxy-4"-(S)-amido avermectin derivatives | |
KR100720766B1 (en) | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation | |
DE60203740T2 (en) | LUMINACINE ANALOGS AND ITS USE |