TWI389686B - 外用醫藥組成物 - Google Patents

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Description

外用醫藥組成物
本發明係關於一種外用醫藥組成物，特別是關於一種外用醫藥組成物，其可於抑制光學純度降低之狀態下儲存。
日本群島延伸於亞熱帶地區至溫帶地區，且具有溫和氣候及高溼度，易有促使例如黴菌之真菌類繁殖的傾向。此外，由於衣著之西化，人們現已習慣於穿著鞋類於腳上。因此，腳提供了真菌類繁殖之良好環境，導致現今社會流行之黴菌性皮膚病。其中，甲黴菌病(onychomycosis)具有低完全治癒率及高復發及再感染率。因此，需要一種有效之治療。在習用上，主要使用托萘酯(tolnaftate)調配劑之治療已被作為處理此類疾病。近年來，主要使用例如聯苯芐唑(bifonazole)及伊曲康唑(itraconazole)之咪唑系抗真菌劑。
關於咪唑系抗真菌劑，商業上可獲得之咪唑系抗真菌劑有例如下述通式(1)所表示者，明確而言，為以下結構式(1)所示之盧立康唑(luliconazole)及以下結構式(2)所示之拉諾康唑(lanoconazole)。亦有稱為“Lulicon”(已登記商標)之商業上可獲得之產品(例如詳見專利文件1及專利文件2)。盧立康唑為一種具有光學活性之咪唑系抗真菌劑，具有寬廣的抗真菌範圍，特別是，顯示對於皮癬黴菌之顯著的抗真菌活性。此外，盧立康唑之特徵亦為其在角質層之維持特性非常高，因此為一種被期待應用於治療甲黴菌病之組成物。然而，類似其他咪唑系抗真菌劑，盧立康唑及拉諾康唑是在其溶解度上有問題之藥劑，因此其製備時需要使用溶劑。另一方面，在一些情況下，盧立康唑之特性可包括當其在因溶解所使用之溶劑的形式、溫度、酸及鹼等嚴苛的環境下以溶解狀態儲存時，會有降低其光學純度之風險。此外，此類光學純度之降低與溶劑有關，換言之，對於含盧立康唑及/或其鹽類之外用醫藥組成物，被期待提供增加其溶解度同時抑制光學純度之降低的方法，即使在嚴苛的環境下。
光學純度之降低為一般現象，其有時根據儲存條件於光學活性化合物中會發生，特別是在高溫之嚴苛條件下。然而，知道並無方法抑制該現象。
下文，在抗真菌藥劑之醫藥技術中，各種研究已導向增加其溶解度(詳見例如專利文件3至5)。然而，溶解抗真菌藥劑在其溶解度上顯示出增加的差異，因此其中任一者的效果並不能直接應用於其他化合物。在溶劑之中，扮演預防光學活性化合物之光學純度降低之角色的溶劑仍未知。
另一方面，關於含盧立康唑及/或其鹽類之醫藥製劑，已知有一種含薄膜形成劑及聚氧丙烯/聚氧乙烯之共聚物的醫藥製劑(詳見例如專利文件6)，但一種含N－甲基－2－吡咯啶酮、碳酸丙烯酯或克羅米通者仍完全未知。此外，製造咪唑系化合物之基本方法亦已為技術上所熟知(詳見例如專利文件7)： 其中X代表氫原子或氯原子。
專利文件1：JP 10－226686 A專利文件2：JP 2－275877 A專利文件3：JP 5－306223 A專利文件4：JP 7－206711 A專利文件5：WO 96/11710專利文件6：WO 03/105841專利文件7：JP 62－93227 A
本發明在此情況下完成，且本發明之一目的在提供一種溶解盧立康唑及/或其鹽類(以下稱為盧立康唑或其類似物)之技術，並於抑制光學純度降低之情況下儲存盧立康唑或其類似物。
考量此情形，本發明者已完成深入之研究及成果，獲得溶解盧立康唑及/或其鹽類及於抑制光學純度降低之情況下儲存盧立康唑或其類似物之技術，且經由發現除了以溶解盧立康唑或其類似物於例如N－甲基－2－吡咯啶酮、碳酸丙烯酯或克羅米通(crotamiton)之有機溶劑增加盧立康唑或其類似物之溶解度之外，可將盧立康唑或其類似物在抑制其光學純度降低之情況下儲存，而最終完成本發明。換言之，本發明如下所述：(1)一種外用醫藥組成物，包括：i)以下列結構式(1)所代表之盧立康唑及/或其鹽類；及ii)選自N－甲基－2－吡咯啶酮、碳酸丙烯酯及克羅米通之一種或二種或多種。
(2)根據上述第(1)點所述之外用醫藥組成物，其中該外用醫藥組成物提供作為治療或預防甲黴菌病。
根據本發明，可提供一種外用醫藥組成物，其可在溶解盧立康唑或其類似物並於抑制其光學純度降低之情況下儲存。
(1)盧立康唑及/或其鹽類作為外用醫藥組成物之主要成分(下文中稱為本發明之醫藥組成物)本發明之外用醫藥組成物含有作為主要成份之盧立康唑及/或其鹽類。上述盧立康唑以上述結構式(1)為代表，上述盧立康唑為已知化合物，其以(R)－(－)－(E)－[4－(2,4－二氯苯基)－1,3－亞二硫－2－基]－1－咪唑基乙腈((R)－(－)－(E)－[4－(2,4－dichlorophenyl)－1,3－dithiolan－2－iliden]－1－imidazol e acetonitrile)為代表，其之製造方法及抗真菌特性為技術上所熟知。JP 62－93227 A(上述專利文件7)可使用作為參考。此外，“其鹽類”並無特別限定，只要其為生理上可接受性。其較佳之實例包括：無機酸鹽，例如氯化氫、硝酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸鹽，例如檸檬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽及乙酸鹽；及含硫酸之鹽，例如甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。就安全性及溶解度而言，以氯化氫更佳。
在本發明之外用醫藥組成物中，盧立康唑或其類似物之含量關於醫藥組成物總量，較佳為0.1至30質量%，更佳為0.5至15質量%。盧立康唑或其類似物之含量可根據其溶解度及調配劑之特性而決定。
(2)本發明之外用醫藥組成物之主要成份：N－甲基－2－吡咯啶酮、碳酸丙烯酯、或克羅米通本發明之外用醫藥組成物含選自N－甲基－2－吡咯啶酮、碳酸丙烯酯及克羅米通之一種或二種或多種作為主要成份。顯然地，關於有機溶劑，其可使用其單一種類或其二種或多種之組合。在本發明之醫藥組成物中，上述有機溶劑之中，較佳地至少含有N－甲基－2－吡咯啶酮，尤其是含N－甲基－2－吡咯啶酮及碳酸丙烯酯二者。此較佳態樣之有機溶劑不僅在溶解盧立康唑或其鹽類之作用上優異，而且在溶解狀態抑制光學純度降低之作用亦為優異。為了充分發揮此作用，此溶劑之總含量關於醫藥組成物總量，較佳為0.1至40質量%，更佳為1至10質量%。
(3)本發明之外用醫藥組成物本發明之外用醫藥組成物除上述之外可含有在醫藥組成物中通常使用之任何成分，只要其並不會減少本發明之效果即可。
此成分較佳實例包括：碳氫化合物類，例如凡士林及微晶蠟；酯類，例如荷荷巴油(jojoba oil)及鯨蠟；三酸甘油酯類，例如牛脂及橄欖油；高級醇類，例如鯨蠟醇及油醇；脂肪酸，例如硬脂酸及油酸；醇類，例如乙醇及異丙醇；多元醇類，例如甘油及1,3－丁二醇；水；非離子性界面活性劑；陰離子界面活性劑；陽離子界面活性劑；兩性界面活性劑；稠化劑類，例如聚乙烯吡咯啶酮及卡波醇(carbopol)；防腐劑；UV吸收劑；抗氧化劑；色素；及粉末。這些任意成分及上述成分可以一般製程處理，藉以可製備本發明之外用醫藥組成物。本發明之外用醫藥組成物並不受特別限制，只要其調配成用於外用醫藥組成物之任何形式，且其較佳實例包括洗劑、乳劑、凝膠劑、乳霜藥劑、霧劑、指甲油劑、及凝膠貼片。此等中以洗劑為最佳。為了安定例如盧立康唑溶液之清澈及顏色，最佳含有50至90質量%之乙醇。
本發明之外用醫藥組成物利用盧立康唑或其類似物之特性較佳使用於治療黴菌性疾病或預防疾病之進行。該黴菌性疾病包括：足部髮癬菌症，例如香港腳；錢癬(trichophytosis corporis)，例如念珠菌(candida)及花斑癬(pityriasis versicolor)；及硬角質部之髮癬菌症、例如甲黴菌病。因為顯著之效果，其特佳地使用本發明之外用醫藥組成物於治療硬角質部，例如甲黴菌病。尤其是，本發明之外用醫藥組成物在指甲上發揮較佳之效果，並在局部皮癬菌症上發揮此效果。因此，施用滿足本發明之組合的外用醫藥組成物對抗皮癬菌症亦包含於本發明之技術範圍內。此皮癬菌症包括髮癬菌症，例如足部髮癬菌症，特別是外角質部增生型角化過度髮癬菌症，其出現於腳後跟等處。在上述皮癬菌症中，本發明在外角質部增生型角化過度髮癬菌症具有顯著較佳之效果，習知藥劑於該處難以發揮其效果。
關於其之使用，例如該醫藥組成物施用於患部一日一或數次，且治療以每日進行較佳。尤其是，對於甲黴菌病，以一般調配劑無法達到之量的盧立康唑或其類似物作為有效成分可轉移至指甲內。因此，可僅經由外部施用即可治療甲黴菌病，而不需長期飲用抗真菌劑。此外，復發及再感染已為甲黴菌病之主要問題，然而，復發及再感染可經由症狀減輕後投與本發明外用醫藥組成物1至2週預防。因此，本發明之外用醫藥組成物在此方面發揮預防之功效。
實施例
以下，本發明將參照實施例更詳細描述。然而，本發明並不受這些實施例之限制。
(實施例1至6及比較實施例1至4)
根據表1所示之調配劑，製備各含本發明外用醫藥組成物之醫藥製劑1至6，即，調配劑成分於室溫攪拌，然後將醫藥製劑之成分溶解，因此獲得清澈洗劑劑量型式之醫藥製劑。於此，值代表“質量%”。同樣地，根據表2，亦製備用於各比較實施例之比較性醫藥製劑1至4。
(實驗實施例)
將上述醫藥製劑1至6及比較性醫藥製劑1至4在40℃及60℃之條件下進行二週儲存實驗。緊接於儲存實驗之前及之後，所製造之SE體((S)－(＋)異構物；其為盧立康唑之對映異構物)量以HPLC量測並以面積百分比表示，以調查其安定性，結果顯示於表3。結果，可確認任何本發明之外用醫藥組成物在抑制光學純度降低之狀態下儲存。
<HPLC條件>所使用之儀器：LC－97系統(Shimadzu Corporation)管柱：CHIRALPACK AD－H 4.6 mm x 250 mm管柱溫度：40℃流動相：水：乙腈＝90：11至60：40(30－分鐘梯度條件)流速：0.8 ml/min偵測：UV(波長300 nm)定量分析：使用絕對工作曲線(absolute working curve)之面積百分比法
產業可利用性
根據本發明，提供一種外用醫藥組成物，其可在溶解盧立康唑或其類似物並於抑制其光學純度降低之情況下儲存。

Claims (2)

  1. 一種外用醫藥組成物，包括：i)以下列結構式(1)所代表之盧立康唑及/或其鹽類；及ii)碳酸丙烯酯及/或克羅米通(crotamiton)，
  2. 如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其中該外用醫藥組成物提供作為治療或預防甲黴菌病(onychomycosis)之使用。
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