TWI292401B

TWI292401B - New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacterial agents

Info

Publication number: TWI292401B
Application number: TW090118209A
Authority: TW
Inventors: Jozsef Aszodi; Claude Fromentin; Maxime Lampilas; David Alan Rowlands
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2000-08-01
Filing date: 2001-07-25
Publication date: 2008-01-11
Also published as: HUP0302943A2; YU6303A; US7112592B2; BR0112986B1; TR200400859T4; ATE263768T1; CN1468242A; PL401469A1; ECSP034460A; AP1614A; HUP0302943A3; MEP17108A; DK1307457T3; IL154187A; EA200300211A1; US7638529B2; HK1060356A1; UA73791C2; BR0112986A; CN1289500C

Description

1292401 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎雜環化合物，其製法及作爲藥物之用途，特別是抗菌劑之用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在期刊」.，〇「9.(^6阳.，第37冊，第5號， 1972，第697到699頁中特別描述具有分子式 C1〇H18N2〇2二環衍生物的製備。在期刊J_，Org_ Chem_第4 5冊，第2 6號， 1980，第5325 — 5326頁中特別描述具有分子式C 6 Η 9 N〇2和C 7 H i 2 N 2〇之二環衍生物的製備。在期刊 Chemical Rewiews，1 983，第 83 冊，第 5號，第5 4 9到5 5 5頁中特別描述具有分子式 C i 〇 H i 8 N 2〇和C 7 Η i 2 N〇2之二環衍生物的製備。在期干[JChem.Angewlnt.Ed. 2000 ， 39 ， .η ° 3，第6 2 5到6 2 8頁中特別描述具有分子式 C i 2 H i 2 Ν 2〇之化合物的製備。在這些文獻中沒有描述這些化合物在治療領域中的特別用途。本發明之標的化合物爲相當於下式（I )之化合物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中其

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) R!表示氫原子，C〇〇H，CN，C〇〇R ， C〇NR6，R7，（CH2)n R5 或 cfNRe 基， ^mhr7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R選自由下列所組成之基：包含1到6個碳原子之院基，選擇性經吡啶基或胺甲醯基取代，包含總數3到9個碳原子之一 CH2 -烯基，包含6到1 0個碳原子之芳基或包含7到1 1個碳原子之芳烷基，芳基或芳烷基環選擇性經〇Η，Ν Η 2，N〇2，包含1到6個碳原子之烷基，包含從1到6個碳原子之烷氧基或經一或更多鹵素原子取代 R 6和R 7爲相同或不同的選自由下列所組成之基：氫原子，包含1到6個碳原子的烷基，包含6到1 0個碳原子的芳基和包含7到1 1個碳原子的芳烷基，選擇性經胺甲醯基，脲基或二甲胺基取代，和經吡啶基取代之包含1 到6個碳原子的烷基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η ’和等於1或2和R 5選自由下列所組成之基： C〇〇H， CN，〇H，NH2， C〇一 NR6R7， C〇〇R ，〇R ，〇C〇H ，〇C〇R ，〇C〇〇R ，〇C〇NHR ，〇C〇NH2 ， NHR ， NHCOH ， NHC〇R，NHS〇2R，NH—C〇〇R， NH— C〇一NHR 或 NHCONHz，R ，R6 和 R?如上述定義；表示氫原子或基，η’ 1等於〇，1或2，和R 5如上述定義； R 3表示氫原子或包含1到6個碳原子的烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚） -5· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（3 ) A表示在R 1和R 2之二碳載體之間的鍵或=f(H> R 基，R4表示氫原子或（CHsjniRs基，n’ dDR5 如上述定義，虛線表示與R 1和R 2取代基的碳載體之一或其他的選擇性鍵； η等於1或2 ; X表示以碳原子連接到氮原子之二價一 C (〇）一 Β —基， Β表示以氧原子連接到羰基之二價一〇—（C Η 2 ) η，，—基，以氮原子連接至羰基之 —NRs — (CH2) η，，一或一NRs —〇一基’ η 寺於〇或1和Rs選自由下列所組成之基：氣原子，〇H ’ R ’ 〇 R ，Υ ，〇 Υ ， Υ 1 ，〇 Υ 1 ，Υ 2 ，〇 Υ 2 ， Υ 3 ，〇CH2CH2S〇mR ，〇S i RaRbRc ，和 S i R a R b R。基，R a，R b和R c個別表示包含1到6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基或包含6到10個碳原子的芳基，R如上述定義和m等於0，1或2 ; γ選自由下列所組成之基：C〇Η，C〇R， C〇〇R， C〇NH2， CONHR， CONHOH’ C〇NHS〇2R ， CH2C〇〇H ， CH2C〇〇R ’ C H 2 C Ο N Η Ο H ，CH2CONHCN ，CH2 四唑’ 經保護之C H 2四唑，C H 2 S〇3 H，C H 2 S〇2 R ’ CH2P〇（〇R)2，CH2P〇（〇R) (OH)， C H 2 P 0 ( R )(〇H)和 CH2P〇（〇H)2 基， Y i選自由下列所組成之基：S〇2 R，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6- 1292401 A7 B7 ____ 五、發明説明（4 ) S〇2NHC〇H ， S〇2NHC〇R ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S〇2NHC〇〇R ， SO2NHCONHR ^ S〇2NHC〇NH2和S〇3H基， Y 2選自由下列所組成之基： PO (OH) 25 PO (OR) 2 j PO (OH) (OR) 和P〇（〇H) (R)基’ γ 3選自由下列所組成之基：四唑基，經R基取代的四口坐，squarate，NH或NR四嗤，經R基取代之NH或 NR四哇，NHS〇2R和NRS〇2，R如上述定義；其應了解當η等於1及A表示=^(H)—民基’其中 Ί R 4爲氫原子和 —X表不一C (〇）一〇一（CH2) η”基’其中 .η ”爲0或1， —或X表示一 C〇一NR8 — (CH2) η”基，其中 η ”爲1和R 8爲異丙基， —或X表示一CON — R8— (CH2) η”基，其中 η ”爲0和R 8爲氫或苯基時，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所有的R」，R 2和R 3中不能夠同時表示氫原子。本發明的一個標的也是該等化合物的鹽，其可與鹼或有機或無機酸獲得，和可存在於某些條件下形成某些化合物之內鹽。包含在式（I )化合物中的不對稱碳原子可彼此獨立具有R，S或R S組態，且因此也是本發明的一個標的，式（I )化合物以純鏡像構物或純非鏡像構物的形式或以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 A7 B7 五、發明説明（5 ) 對異構物的混合物，特別是外消旋物或非鏡像構物混合物的形式存在。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 後者之結果爲該等取代基R i，R 2，和R 4在一側和 X在另一側可相對於其所固定之環爲順式及/或反式位置和本發明的一個標的因此爲以順式異構物或反式異構物或混合物的形式存在之式（I )化合物。包含1到6個碳原子之烷基意爲甲基，乙基，丙基，異丙基，以及直鏈或支鏈丁基，戊基或己基。包含3到9個碳原子之- C Η 2 -烯基意爲例如丙烯基，或丁烯基，戊烯基或己烯基。包含6到10個碳原子之芳基意爲苯基或萘基。或包含7到1 1個碳原子之芳烷基意爲苯甲基，苯乙基或甲基萘基。包含1到6個碳原子之烷氧基特別是意爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，以及丁氧基，異丁氧基，二級 -丁氧基或三級-丁氧基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹵素原子意爲氟，氯，溴或碘原子。 s q u a r a t e，被了解的是下式的基：

\_/〇H 式（I )產物的酸式鹽之中，尤其可提及該等與無機酸，例如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸或磷酸或與有機本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）誦8- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，順丁烯二酸，延胡索酸，玻琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，二羥乙酸，天門冬胺酸，烷磺酸，例如甲烷和乙烷磺酸，芳基磺酸，例如苯和對甲苯磺酸所形成者。在式（I )產物的鹼式鹽之中，尤其可提及該等與無機鹼例如，氫氧化鈉，鉀，鋰，鈣，鎂或銨或與有機鹼例如，甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N —二甲基乙醇胺，參（羥甲基）胺甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環己胺，嗎福林，苯甲胺，普魯卡因鹼，賴胺酸，精胺酸，組織胺酸，N -甲基還原葡糖胺，或也是鱗鹽，例如該等院基一鐵，芳基一鱗，垸基一芳基一鱗，烯基 -芳基-鳞或季銨鹽例如肆-正丁基-銨鹽所形成者。在式（I )化合物之中，本發明的特別的爲η等於1 者以及該等其中表示如上述定義之基 —C(H>—R, ：1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且在其中特別是該等其中R4表示氫原子者。在式（I )化合物之中，本發明特別之標的也是該等其中X表示一CO — B二價基，其中B表示如上述定義之一 N R 8 — ( C Η 2 ) η ” —者和更特別地，在這些之中’該等Re爲Υ 1或〇Υ 1基，其中Υ 1如上述定義。在式（I )化合物之中，本發明相當特別之標的爲具有下列名稱的化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（8 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R’ ！表示氫原子或CN，經保護之C〇〇H， C〇〇R’ ，（CH2)n’R’ 5，C〇NR6，R7 或經保護之<2 基，

R 6和R 7如上述定義和R ’和R ’ 5具有分別上述R 和R 5之定義，其中選擇性存在之反應性官可被保護； R’ 2表示氫原子或（CH2) η’ 1 R 5 J基，η’ ι 和R ’ 5如上述定義； R 3如前定義； A ’表示在R i和R 2之二碳載體之間的鍵或—f H>-K 基，R’ 4表示氫原子或（CH2)n’ iR5’基，η’ ι 和R ’ 5如上述定義，虛線表示與R ’ i和R ’ 2取代基的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製碳載體之一或其他的選擇性鍵； η如前述定義；

Hz 表示 H〇一（CH2) n” 一，HNR’ 8 -(CH2) η，，—或HNR’ 8 —〇一團體，η”如前述定義和R ’ 8表示氫原子，經保護之〇Η，R ’ ，〇R ’基， Υ’或〇Υ’基，Υ’選自C〇H，C〇R’ ， C〇〇R’ ，C〇NH2，C〇NHR’ ，經保護之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) C〇NH〇H，C〇NHS〇2R’ ，經保護之 C Η 2 C〇〇Η，C Η 2 C〇〇R ’ ，經保護之 CH2C〇NH〇H，CH2C〇NHCN ，經R’取代之 CH2 四唑，CH2S〇2R，，CH2P〇（〇R’ ）2, 經保護之C Η 2 S 〇 3，經保護之C Η 2 P〇（〇R ’ )( 〇Η )，經保護之C Η 2 P〇（R ’ ）〇H，經保護之 0112?〇（〇11)2基，¥’ i.OY’ ！基，Y’ i 選自：S Ο 2 R ：，s〇2nhc〇h，s〇2nhc〇r’ ， S〇2NHCOOR, ，S〇2NHC〇NH2， S〇2 N H C〇N H R ’和經保護之S〇3 H基， Y’ 2或〇Y， 2，其中丫’ 2表示Ρ〇（〇Η)2\· 保護之P〇（〇R ’ )，經保護之P〇（〇Η ) ( R ’ ) 基或Ρ σ (〇R ’ ）2，或Υ ’ 3基，Υ ’ 3選自經保護之四唑基，經R ’基取代的四唑，Ν Η或N R ’保護之四唑，經R ’基取代的Ν Η或N R四唑，N H S〇2 R ’和 NR’ S〇2R’ ，R’如上述定義；以獲得下式之中間產物：

其中 R’ 1，R’2，R3，A’及η具與上述相同之意義本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i#·—. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1292401 A7 B7 五、發明説明（10) ，及Xi爲氫原子及X2表示—z — ca - χ3基，X3表示羰基化劑之其餘者，或χ2爲一 ζη基及χι表示c οχ 3 基， X 3 如前述所義； b ) —階段，在此期間環化先前所得之中間產物’在鹼存在下，及其中 C )若適當，進行階段a )及/或階段b )接著一種或多種之下列反應，於適當之順序： — 反應性官能基之保護作用， — 反應性官能基之去保護作用，一酯化作用， — 皂化作用， — 硫酸鹽化作用， — 磷酸鹽化作用（phosphation)， — 醯胺化作用，一醯化作用， — 磺醯化作用； — 烷基化作用；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •参· — 雙鍵之引進；一脲基之形成； — 四唑之引進； — 駿酸之還原作用 — 醯胺至腈之脫水作用； —戊鹽作用； — 離子交換；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 A7 B7 五、發明説明（11) - 非鏡像構物之解析或分離； - 硫化物至亞硕及/或硕的氧化作用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作爲羰基化劑，可使用一種例如光氣，雙光氣，三光氣的試劑，一種氯甲酸芳基酯例如氯甲酸苯基酯或氯甲酸 P -硝苯基酯，一種氯甲酸芳烷基酯例如氯甲酸苯甲基酯 ’一種氯甲酸烷基酯例如氯甲酸甲基酯，一種氯甲酸烯基酯例如氯甲酸烯丙基酯，一種碳酸氫烷基酯例如碳酸氫三級- 丁基酯，羰基二咪唑及其混合物。反應較佳在鹼或鹼的混合物存在下發生，該鹼中和所形成的酸。其特別可爲胺例如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，或二甲胺基吡啶。然而，反應能也可使用式I I起始產物作爲鹼進行。因此使用過量。實例給予於實驗部份。如果適當，式I I的產物以酸式鹽形式使用，例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。作爲階段b )中的鹼，也可使用胺，亦或鹼或鹼土金屬的氫化物，醇化物，醯胺或碳酸鹽。胺可選自例如上列。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當做氫化物，可別使用氫化鈉或鉀。作爲鹼金屬醇化物，較佳使用三級-丁醇鉀。作爲鹼金屬醯胺，可特別使用雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰。作爲碳酸鹽，可特別使用碳酸或碳酸氫鈉或鉀。如果適當，在羰基化反應期間可獲得於產生酸式鹽且特別是產生鹽酸鹽形式之式I I I的中間產物。它然後以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1292401 A7 B7 五、發明説明（12) 此形式使用於在環化反應中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 選擇性地，環化作用可在沒有式I I I中間產物的單離下進行。階段c )中所述之反應一般爲標準反應，爲諳熟該技藝者已知的。該等適合於選擇性保護之反應性功能爲羧酸，胺，醯胺，羥基和羥胺官能。酸官能的保護特別是以烷基酯，烯丙基，苯甲基，二苯甲基或P —硝苯甲基酯的形式進行。去保護係藉由皂化，酸解，氫解，亦或使用鈀0之溶解化合物的裂解進行。保護和去保護的實例提供於後文實驗部份中。胺和醯胺的保護作用係特別藉由苯甲基化衍生物的形式，胺基甲酸酯，特別是烯丙基，苯甲基，苯基或三級-丁基的形式進行。或也以矽烷基化衍生物的形式例如三級丁基二甲基，三甲基，三苯基或也二苯基三級丁基-砂院基衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製去保護進行係，視保護基的性質而定，藉由在液態氨中的鈉或鋰，藉由氫解或使用鈀0之溶解化合物’藉由酸的作用，或藉由氟化四丁基銨的作用進行。實例提供於後文實驗部份中。羥胺的保護特別係以苯甲基或烯丙基醚的形式進行° 醚的裂解用係藉由氫解或使用鈀0之溶解化合物進行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 15- 1292401 A7 B7 五、發明説明（13) 說明提供於後文實驗部份中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇的保護作用係在標準方式下進行，以醚，酯或碳酸鹽的形式。醚可爲烷基或烷氧烷基醚，較佳甲基或甲氧基乙氧基甲基醚，芳基或較佳芳烷基醚，例如苯甲基或矽烷基化醚，例如該上述該等矽烷基化衍生物。酯的裂解可爲諳熟該技藝者已知的任何可裂解酯和較佳乙酸酯，丙酸酯或苯甲酸酯或P 一硝基苯甲酸酯。碳酸鹽可爲例如碳酸甲基，三級- 丁基，烯丙基，苯甲基或P -硝苯甲基酯。去保護作用可藉由諳熟該已知的方法進行，特別是皂化，氫解，藉由鈀0溶解化合物的裂解，酸介質中的水解或也爲該等矽院基化衍生物，以氟化四丁基銨物處理。實例提供於實驗部份中。硫酸鹽化反應係藉由S 0 3 -胺錯合物S ◦ 3 -吡啶或 S〇3 —二甲基甲醯胺之作用，藉由在％啶中操作進行，所形成之鹽，例如吡啶鹽，然後可例如被另一胺，四級銨或鹼金屬的鹽交換。實例提供於實驗部份中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製磷酸鹽化反應係例如藉由氯磷酸酯例如氯磷酸二甲基，二苯甲基或二苯基酯的作用進行。醯胺化反應係從以羧酸開始使用活化劑例如氯甲酸烷基酯或E D C I ，藉由氫氧化銨或適當的胺或其酸式鹽的作用進行。實例提供於後文實驗部份中。醯化和磺化反應係在適當的鹵化物或羧酸酐的作用或適當的磺醯基鹵醯分別進行。數個實例提供於後文實驗部份中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1292401 A7 B7 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等包含一種具有酸性質之雜環有關。在第一種情形中，操作係藉由加入適當鹼例如該等先前所述者進行。在第二種情形中，在S〇3 -吡啶化合物的作用期間直接地獲得吡錠鹽，及其他鹽從此吡錠鹽獲得。在任一情形中，其可藉由在樹脂上之離子交換進行。成鹽作用的賓例出現於後文實驗部份中。鏡像構物和非鏡像構物的分離可依照諳熟該技藝者已知的技術，特別是層析法進行。以及經由前描述的方法，式（I )化合物當然可藉由該等使用於開始式（I I )化合物之方法獲得，其中R ’ i ，A ’ ，R ’ 2，R 3和Η Z具有直接（沒有轉化）導致所要製備的化合物之値。如果適當的，該等具有這値者，其 .將包含反應性官能例如等上述提及者，接著環化階段b或在合成中的任何其他適當時間之後發生被保護，去保護。然後如上所述進行保護和去保護。該等方法提供在後文實驗部份中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通式（I )的產物具有對葛蘭氏（+ )細菌例如葡萄球菌（staphylococci )非常好之抗菌活性。其對葛蘭氏（ -）細菌的效力，特別是大腸菌的細菌特別地値得注意。這些性質與該等產物和其酸式鹽和藥學上可接受的鹼適合於作爲治療葛氏細菌敏感之感染，特別是葡萄球菌感染（staphylococcia)，例如葡萄球菌敗血症，臉或皮膚之惡性葡萄球菌感染，膿皮病，膿毒性或化膿性創傷，炭疽 ’蜂窩織炎，丹毒，急性的，早期或後-流行性感冒葡萄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1292401 A7 B7 五、發明説明（18) 這些組成物可特別以欲臨時溶解在適當媒液（例如 a pyrogen ic滅菌水）中之粉末的形式存在。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 投藥劑量根據欲治療的疾病，討論中的病人，投藥路徑及產品考量而改變。其可爲，例如，在每天〇 . 2 5 Q 克和1 0克之間，以人類口服路徑，使用實施例i中所述的產物或亦每天0 . 2 5克和1 0克之間，以肌肉內或靜脈內路徑。式（I )的產品也可作爲外科工具之消毒劑使用。最後，本發明的一個標的爲式（I I I )的產物，如同先前定義和其與酸的鹽，且特別是其鹽酸鹽，作爲新穎工業產物和特別是作爲製備式（I )產物所必需的中間產物。式（I I )的產物爲已知或可藉由諳該技藝者已知的方法製備。參考後文實驗部份所提供之文獻和製備。下列實施例舉例說明本發明，然而沒有限制其範圍。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例在下列實施例中使用下列縮寫： DEAD :偶氮基二羧酸二乙基酯 T E A :三乙胺 D M A P : 4 —二甲胺基—吡啶 EDC I : 1 —（3 —二甲胺基—丙基）一3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -21 - 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19) T H F :四氫呋喃 ΑΙΒΝ:2，2’ —偶氮—雙—異丁腈 Μ :分子莫耳重量 M S :質譜分析法 Ε I :電子撞擊 S I Μ S :二級離子質譜分析法 F A Β :快速原子轟擊順式一 7 -氧代—6 -氧雜一 1 一氮雜二環〔3 ’ 2 ’ 1 〕辛烷一 4 一丙酸二苯基甲基酯 3 · 16克（10 · 6毫莫耳）之3 —氧代一1 一（苯甲基）- 4 -哌啶丙酸的鹽酸鹽（描述在日本專利申請案J 5 4098 — 772)與100毫升的乙醇混合和冷卻到1 0 °C 〇在氮流下，經過15分鐘加入1 · 84克的NaBH4 ，同時溫度保持在8和1 3 °C之間。使溫度升到室溫，且接觸反應介質1小時3 0分鐘。加入另外3 8 0毫克的 N a Β Η 4，且使反應介質在室溫反應過夜。在減壓下蒸發掉溶劑，將殘餘物溶解在5 0毫升水中，且使用濃鹽酸將ρ Η調節至1 0到2。再次在減壓下蒸發反應介質。固體殘餘物（大約1 0 · 8克）以1 0 0毫升乙醇洗滌兩次，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 · 1 0克之3 —羥基一 1 一（苯基甲基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -22- 1292401 A7 B7 五、發明説明（20) 一 4 一哌啶丙酸的鹽酸鹽（Μ = 2 9 9 · 7克），其對應於9 7 %的產率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 10克（10 · 3毫莫耳）先前獲得之化合物，以1 0 0毫升的乙醇稀釋，然後加入9 0 0毫克之預氫化重量％和在3 0毫升乙醇中之P d/C。使反應介質在氫氣下於常壓過夜，然後藉由過濾除去催化劑且在減壓下蒸發除去乙醇。獲得1 · 9 0克反式一 3 -羥基一 4 一哌啶丙酸的鹽酸鹽（Μ = 2 0 9 · 6克），也就是8 8 %的產率。混合1 . 7 9克（8 · 5 4毫莫耳）先前獲得之化合物和2 0毫升乙醇及2 0毫升水。加入濃碳酸鈉直到P h爲大約8 · 5。然後，加入1毫升的氯甲酸烯丙基酯和濃碳酸鈉以使 P Η保持在8和9之間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應混合物以乙酸乙酯萃取，然後水相以加入濃鹽酸酸化到Ρ Η 2和以乙酸乙酯再萃取。在乾燥和在減壓下蒸發溶劑之後，獲得1 . 6 9克的粗產物，其溶解在二氯甲烷和乙醇的混合物中，然後過濾溶劑和再次在減少壓·下蒸發。如此獲得1 · 4 0克反式—3 -羥基—1 —〔（ 2 — 丙烯氣基）羰基〕—4 一哌啶丙酸（Μ=257克），也就是6 0 %的產率。在氮氣下於0°c將3 · 24克（12. 6毫莫耳）上述羥基酸和6 · 4克的三苯基膦溶解在6 0毫升四氫呋喃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1292401 A7 _ B7 _ 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中。然後加入2·5毫升的DEAD和在15分鐘之後反應混合物在減壓下蒸發以便獲得1 2克的粗產物。反應介質在矽石上以二氯甲烷和乙酸乙酯9 / 1 ，8 / 2，7 / 3的混合物漸進溶離之層析法純化，以分開順式和反式內酯。如此獲得2 · 7 2克具有減少D E A D和膦氧化物的混合物之順式內酯。此產物再次放置在1 0毫升的D Μ E的溶液中及加入 8毫升1 N N a〇Η溶液。在接觸1小時之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取兩次，然後以2 N H C 1酸化到 ρ Η 2，和以乙酸乙酯再萃取。在減壓下乾燥和蒸發溶劑之後，獲得1 · 0 7克羥基一酸。將1 . 0克粗羥基-酸溶解在5毫升二氯甲烷和2毫升甲醇的混合物中，然後以過量在二氯甲烷中之二苯基二重氮甲烷處理，直到起始產物消失。在減壓下蒸發掉溶劑，且產物以層析法純化以便得1 . 3 9克的順式一 3 -羥基—1 一〔（2 —丙烯氧基）羰基〕—4 —哌啶丙酸二苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基甲基酯（Μ = 4 2 3克），也就是2 6 %的總產率。然後在氮氣下將1 · 2克（2 · 83毫莫耳）先前獲得的產物溶解於2 3毫升的二氯甲烷中。然後加入3 9 〇 // 1的乙酸，然後860# lBu3SnH和70毫克的 P d ( P P h 3 ) 4。在減壓下蒸發掉溶劑以便獲得3 · 8 2克的粗產物，其以石油醚洗滌。獲得1 · 2 7克產物，其在矽石上以二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -24· 1292401 A7 B7 _ 五、發明説明（22 ) 氯甲烷，然後以二氯甲烷和甲醇的9 5 / 5 ，然後9 0 / 1 0混合物過濾。如此獲得0 · 8 7克順式一 3 -羥基一 4 一哌啶丙酸二苯基甲基酯（Μ = 3 3 9克），也就是 7 7 %的產率。將400毫克（1 . 00毫莫耳）先前獲得之化合物溶解在2 5毫升的二氯甲烷中，加8 0 // 1的入雙光氣（ C 1 3 C 0 C 0 C 1 ) ，336#1的丁£八，144毫克的 D M A Ρ 〇反應介質在室溫反應五小時3 0分鐘，然後以二氯甲烷稀釋，接著以酒石酸之1 0 %水溶液，然後以ρ Η 7之磷酸鈉緩衝液的溶液洗滌，有機相經過硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 8 0毫克的粗產物。藉由在矽石上以具有0 · 1 %水之二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 5 / 5溶離之層析法進行純化作用。獲得 1 8 4毫克的標題化合物（Μ = 3 6 5 · 4 3克，也就是 5 0 %的產率。質子之N M R光譜在CDC13中，於300MHz，峰的化學位移（ ppm)及峰裂數： 1-60 to 1 · 8 8 ( m ): N C Η 2 - C Η 2 - C Η ; 2 · 4 8 ( m ) ·· C Η 2 - C Η 2 - CO；2-78(d)-2-90 (m) -3*33 to 3 · 4 7 ( m )：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（23) c ϋ^.- Ν - C H i ; 4.50(d) : c H 0 - C H 2 ； 6.89 ( s ) : C〇2C1L(C6H5) 2 ； 7.33(m):(C6H5)2。 JL_R ( C H C 1 3 )_: 1784 ,1734 ,1600, 1585，1496cm-1 MS (TF 雷勳噴霧）m / z : [ M ] + = 3 g 5 實施例1 a 順式—7 —氧代—6 —氧雜一 1 一氮雜二環〔3，2，1 〕辛烷一 4 —丙酸將1 7 6毫克（〇 · 4 8 2毫莫耳）先前獲得的產物溶解在1 0毫升的丙酮中。加入9 0毫克的1 〇重量％之 P d / C。反應介質在常壓氫氣下反應3小時。也加入的2 5毫克催化劑，且反應繼續1小時1 5分鐘。過濾催化劑然後在減壓下蒸發掉溶劑以便獲得1 4 6 毫克的產物。產物在10毫升丙酮中與3 5毫克的1 〇重量％之 P d / C於氫氣下反應，且反應經1小時完成。然後藉由過濾分離催化劑且在減壓下蒸發濾液。胃# 1 3 7毫克的粗產物，其從乙醚和石油醚的混合物結晶。如此獲得7 5毫克所尋找的產物（Μ = 1 9 9克），也就是7 8 %的產率。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 質子之N M R光譜在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1·30 to 1 · 6 3 ( m ) and 1 · 8 8 ( πί ) ： N C H 2 — C H 2 — C H， 2 * 2 5 ( t ) ： c H 2 - C H 2 - C 〇； 3-〇6(111)及3.38(111): C H 2 — N — C H 2 ; 4 . 6 5 ( d ): C — C Η 0 - C H 2 ； 1 2 · 08 ( s ) :MobileH。 I R (液體石臘）:1785，1717cm- 1 MS (FAB) m/z : 〔M + H〕+ = 200; 159 實施例2 反式—7 —氧代一 6 -氧雜—1 一氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛烷一 4 一乙酸二苯基甲基酯在惰性大氣下混合9 4毫克（0 · 2 5 9毫莫耳）反式一 3 —羥基一 4 一哌啶一乙酸二苯基甲基酯化合物的鹽酸鹽（M = 3 61 .87 克）（描述在 Eur_ J. Med_ Chem-Chim. Ther— 1982 — 17 (6) 53 1 — 5)和 7毫升的二氯甲烷。使用冰浴將反應介質冷卻和注入1 9 // 1雙光氣。攪動反應介質2 5分鐘，然後注入7 2 // 1的T E A。反應介質在室溫下攪動3 0分鐘，且在減壓下蒸發掉溶劑。然後將反應介質溶解在7毫升的甲苯中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1292401 A7 B7 五、發明説明（25) 加入3 6 // 1的T E A然後3 1毫克的D M A P。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應介質於1 0 0 °C加熱1 5分鐘，然後回到室溫，接著以4毫升1 0 %在水中的酒石酸洗滌2次，然後以4 毫升使用氯化鈉飽和的水洗滌。反應介質經過硫酸鎂乾燥和過濾，然後在減壓下蒸發掉溶劑。獲得7 8毫克油狀物，其在矽石上以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物9 5 / 5當做溶離劑層析。如此獲得3 5 . 7毫克之預期化合物（Μ = 3 5 1 · 4 0 5克），於白色結晶形式，也就是3 9 %的產率。 .實施例2 a 反式—7 —氧代一 6 —氧雜—1 —氮雜二環〔3 ，2 ’ 1 〕辛烷一4 一乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在惰性大氣下混合3 8 · 7毫克（0 · 1 1 〇毫莫耳 )在實施例2獲得的產物以及2毫升的丙酮和3 8毫克的 1 0重量％之卩d / C催化劑。反應介質放置在常壓氫氣下。使反應介質反應4 5分鐘，然後藉由過濾除去催化劑且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 2 · 6毫克粗產物。進行從乙醚再結晶以便獲得1 4 · 2毫克白色結晶之預期化合物（C 8 Η丄〇 N〇4 - Μ = 1 8 5 . 1 8 1克）’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 28· 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（26) 也就是6 9 %的產率。實施例3 順式—7 -氧代一 6 -氧雑—1—氣雜一環〔3 ，2，1 〕辛烷一 4 一乙酸二苯基甲基酯混合1 · 5克（5 · 7 8毫莫耳）反式一 1 —〔（ 1 ，1一二甲基乙氧基）羰基〕一3 —羥基一 4 一哌啶乙酸 (描述在 Eur· J· Med. Chem-Chim. Ther— 1 9 8 2 — 17 (6) 531 — 5) ’ 7 毫升的二氯甲烷，3 · 03 克的三苯基膦和2 2毫升的四氫呋喃。加入0 ·9 1毫升DEAD在0 · 2 · 5毫升四氫呋喃中之溶液。使反應介質反應3小時2 0分鐘，然後加入 8 · 7毫升的1 N碳酸鈉且攪動進行1小時1 5分鐘。接著以乙酸乙酯萃取兩次，然後以2 N鹽酸調節到ρ η 2，然後以乙酸乙酯萃取三次。合倂有機相及以氯化鈉飽和之水洗滌，然後經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸餾掉溶劑。如此獲得1 · 3 7克白色結晶的（3 a . a . ，7 a • ，α ·)—六氫一 2 —氧代—咲喃並〔2，3 — c〕〇比啶一6 (2H) —羧酸1，1 一二甲基乙基酯（ Ci2H2iN〇5 — Μ=259·304 克），也就是 9 1 %的產率。在惰性大氣下起混合1 · 3 7克（5 · 2 8毫莫耳）先前獲得之化合物及3 2毫升的二氯曱烷。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（27) 引進過量之二苯基二疊氮基甲院在二氯甲院中的溶液，直到起始產物消失。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後在減壓下蒸發掉溶劑和如此獲得之2 · 8 1克粗[ 產物，其在矽石上以層析法純化，使用二氯甲烷，然後 9 5 / 5二氯甲烷/乙酸乙酯混合物當做溶離劑。獲得2 · 0 0克白色結晶的順式-1 -〔（]_，丄— 二甲基乙氧基）碳基〕一 3 -經基一 4 一哌D定乙酸二苯基甲基酯，（Μ = 4 2 5 · 5 2 8克），也就是8 9 %的產率。引進0 · 6克（1 · 4 1個毫莫耳）先前獲得之化合物及1 · 9 3毫升氯化氫在甲醇中的7 · 3莫耳/升溶液〇在室溫攪拌反應介質和在1 5分鐘之後，加入i毫升的二氯甲烷。在另1 5分鐘之後，在減壓下蒸發反應介質。也加入二氯甲烷，然後再一次蒸發反應介質。此操作重複幾次。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後從乙醚中結晶產物。如此獲得0.4 4克具有分子式〇2〇112 31^〇3， H C 1 ( Μ = 3 6 1 · 8 7 1 克）的順式一 3 —羥基—4 -哌陡乙酸二苯基甲基酯的鹽酸鹽，也就是8 6 %的產率〇此反應也導致可變量的（3 a · α · ，7 a · ，α . )—六氫一咲喃並〔2，3 - c〕d比π定一2 (3Η)—酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -30- 1292401 A7 B7 五、發明説明（28) 內酯鹽酸鹽，（M=177·6克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在惰性大氣下混合〇 · 2 8克（0 · 7 7毫莫耳）先刖獲得之化合物C2qH23N〇3，HC 1及1 9毫升的二氯甲烷。

於0°C加入60// 1雙光氣及進行攪動。25分鐘之後引進0·32毫升TEA。然後加入94毫克DMAP ，且使反應介質回到室溫。攪動反應介質4小時1 5分鐘，然後以酒石酸的1 0 %水溶液，然後氯化鈉飽和之水連續洗滌。接著經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下蒸發溶劑。如此獲得0 · 2 6 5克之預期化合物，具分子式 C21H21NO4 (M=3 51 · 40 5 克），也就是 9 8 ,%的產率。質子之NMR光譜在CDC 1 3中，於2 5 0MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 * 8 2 ( m ) ： N C Η 2 - C ϋ_2_; 2 · 3 0 to 2 · 70 (m) ： CO-CH2-CH » 2-93(d)- 2-9 9(dt)及 3 · 4 5 ( m ) : C H 2 — N - C H 2 ； 4 * 60 (d) ： CH-C lL〇 - C H 2 ； 6*87(s):C〇2C1L(C6H5)2; 7 · 1 〇 to 7 · 3 5 ( m ) : ( C 6ILiJ 2 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（29) I R ( C H C 1 3 ) : 1786 ’1734，1600,1 587，1496cm- MS (S IMS)m/z : 〔M + Na〕+ 二 374+。實施例3 a 順式—7 —氧代一 6 -氧雜一 1 一氮雜二環〔3，2，1 〕辛烷一 4 —乙酸

混合5 5毫克（0 · 1 5 6毫莫耳）在實施例3獲得之產物，3毫升的乙酸乙酯及5 5毫克之1 0%P d/C 催化劑。將反應介質放置常壓氫氣下。使反應介質反應1小時3 0分鐘，然後過濾催化劑且 .在減壓下蒸發濾液。如此獲得3 8毫克粗產物，其從戊烷和乙醚之混合物中結晶。在此方式中回收1 6毫克白色結晶之預期化合物（ Μ二185 · 181克），也就是55%的產率。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ ρ p m )及峰裂數： 1·63 to 1.86(m)及 1 · 9 1 ( m ) ： N C Η 2 - C Η 2 ； 2 · 2 7 t ο 2 · 4 9 ( m )及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 - 1292401 A7 _ B7 . _ 五、發明説明（30) 2 · 5 4 ( d d ) :C〇-C Η 2 — C Η ； 2 . 98(d)及 3 .54(d): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C Η 2 — N - C Η 2 - C Η 2 ； 3 · 04 ( d t ) and 3.41(dd):CH2 — N—C H 2 — C H 2 ;4.71(d) :CH—C [〇-C H 2。 I R (液體石臘）:1 7 84，1734，1686cm- 1 〇 MS ( S I M S ) m X z ：〔 M + H〕+ = 1 8 6 +， 1 6 7 +。實施例3 b 順式—7 —氧代—6-氧雜一 1 一氮雜二環〔3，2，1 .〕辛烷一4 —乙酸甲基酯然後將78毫克（〇 . 42 1毫莫耳）在實施例3 a 獲得的化合物溶解在1毫升的二氯甲烷中。逐滴加入過量重氮甲烷直到保持黃色著色，然後在減壓下蒸發掉溶劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如此獲得8 0毫克粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/ 乙酸乙酯混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。如此獲得 8 · 2毫克的預期化合物（M=199 · 208克），也就是1 0 %的產率。實施例4 順式一 7 —氧代一 6 -氧雜一 1 —氮雜二環〔3 ，2 ，1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1292401 A7 B7 五、發明説明（31) 〕辛烷一 4 一乙腈 6 7毫克（0 · 3 8毫莫耳）在實施例3製得之（ 3a· ’a· ’7a· ’α·，）—六氯—咲喃並〔2, 3 — c〕吡啶—2 (3H) —酮鹽酸鹽（m=177 · 6 克）溶解在1毫升於甲醇中的4 . 1 7莫耳/升的氨溶液〇攪動反應介質5小時，在減壓下蒸發掉溶劑，然後再次加入1毫升在甲醇中的氨溶液且繼續反應1 8小時。在減壓下蒸發掉溶劑且如此獲得7 9毫克之具有分子式C 7 H i 4〇2 N 2 ( Μ = 1 5 8克）的順式一3 _羥基一 4 —哌啶乙醯胺。在惰性大氣下將7 5毫克上述獲得的化合物混合於9 毫升二氯甲烷中而成溶液。以冰浴冷卻反應介質和引進3 0 // 1雙光氣。反應介質在0 - 5 °C保持4 0分鐘，然後引進〇· 16毫升的TEA和5分鐘之後，引進46毫克 DMA。在室溫進行攪動4小時。反應介質以2毫升之1 〇 %酒石酸在水中洗滌兩次，然後用2毫升的氯化鈉的飽和水溶液洗滌。反應介質經過M g S Ο 4乾燥，過濾和在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 5毫克粗產物，其溶解在乙酸乙酯和二氯甲院的3 0 / 7 0混合物中。過濾出雜質，且在減壓下蒸發濾液。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί—--訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（32) 如此獲得2 3毫克於油狀物形式之預期化合物（μ = 1 6 6 · 1 8克），也就是大約2 6 %之產率。 1 R (液體石臘）:2241，1777cm-1 2 3 yj_S ( E I ) m / z :〔M〕+ =166，137，82, 5 5，4 2。實施例5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 .Φ.Ϋ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1 3 -苯甲醯基—1 ，3 —二氮雜二環〔2，2，1〕庚烷 —2 —酮 2 在惰性大氣下混合1 · 〇 1克（5 · 4 3毫莫耳）之 3 -胺基—1 一吡咯啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯（描述在專利申請案W0 9 8 01 4 2 6 )和1 〇毫升二氯甲烷，將溶液冷卻到0 °C，然後逐滴加入〇 · 7 6毫升的 TEA。進行攪動1 5分鐘同時維持溫度於〇 °C，然後加入 0 . 6 3毫升的苯甲醯氯。使反應介質回到室溫，然後藉由加入1 〇毫升的二氯甲烷稀釋。反應介質然後以酒石酸的1 0 %水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下蒸發除去二氯甲烷。如此獲得1 · 3 0克於黃色油狀物形式的3 -（苯甲醯胺基）1 -吡咯啶羧酸1，1 一二甲基乙基酯（Μ二 1292401 A7 B7 五、發明説明（33) 1 0毫升的甲醇。將溶液冷卻至〇 °c，然後逐漸引進6 · 1 2毫升的氯化氫於甲醇中的7·3莫耳/升溶液。然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 · 〇 1克於棕色油狀物形式之N 一（ 3 一吡咯啶基）—苯甲醯胺鹽酸鹽（M=226 · 7〇7克），也就是接近1 〇〇 %的產率。在惰性大氣下混合1 · 0 1克（4 · 4 6毫莫耳）先前獲得之化合物，和1 0毫升的二氯甲烷。將反應介質冷卻到0 °C，然後逐滴加入1 · 3 6毫升的 T E A。進行攪動1 5分鐘，然後逐滴加入1 · 4 4毫升的雙光氣。反應介質於0 °C保持3 0分鐘，然後回到室溫。反應介質然後以二氯甲烷稀釋，以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以水洗滌。接著經過硫酸鎂乾燥，過濾和藉由在減壓下蒸發溶劑來濃縮以便獲得0 · 6 1 5克的粗產物。粗產物藉由在矽石上以二氯甲烷/丙酮的9 0/1 0 混合物溶離之層析法純化。在此方式中回收0 · 3 2 0克的3 —(苯甲醯胺基） - 1 -吡咯啶羧酸氯化物，其被結晶。對應的產率爲2 8 % 〇然後惰性大氣下將0 · 5 8 5克（2 · 3 1毫莫耳）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 β I- I 1_11 I ^ϋ— —ϋ ϋϋ τ ^ —ι_ϋ β^Ιβ —ϋ ϋϋ ϋϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 1292401 A7 B7 五、發明説明（34) 先前的化合物溶解在1 8毫升四氫呋喃中。將溶液冷卻到一 7 8 t：，然後將2 · 5 5毫升之雙（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三甲基甲矽烷基）醯胺鋰的1 Μ溶液逐滴加到四氫呋喃中〇獲得黃色溶液，其於—7 8 °C保持2 0分鐘，然後繼續攪動1小時同時使溫度上升。於0 °C加入3 5 0 # 1乙酸，然後5毫升之酒石酸在水中的1 0 %的溶液。反應介質以乙酸乙酯稀釋，然後以酒石酸的1 0 %溶液，然後以 p Η二7之磷酸鹽緩衝劑溶液，然後用水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾和藉由在減壓下蒸發溶劑來濃縮。如此獲得0 · 3 1 5克粗產物，於黃色固體的形式。此種粗產物在矽石上以二氯甲烷和乙酸乙酯9 〇 / 1 0的混合物溶離之層析法純化。在此方式下回收0 · 1 4 0克的預期化合物 C 1 2 Η 1 2 Ν 2 0 2 ^ (Μ=216·24 克），於白色固體的形式，也就是2 8 %的產率。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I R ( C H C 1 3 ) ： 18 0 1，1775，1 6 7 5； 1 620，1603，1582cm- 1〇 MS (正電動噴霧）m/z : 〔M〕+=216，105， 7 7。實施例6 反式一 6 —〔（苯甲氧基）羰基〕一 2 —氧代一 1 ，3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（35) 二氮雜二環〔2，2，1〕庚烷一 3 -乙酸的鉀鹽混合1克（3 · 1 2毫莫耳—Μ = 1 8 6 · 2 5克）之反式一 4 —胺基—1，2 —吡咯啶二羧酸1 — ( 1 ’ 1 -二甲基乙基）和2 —(苯甲基）酯（描述在 Chem. 1991 ，56，3009 — 3016) ，10 毫升四氫呋喃，5 6 0 // 1的溴乙酸烯丙基酯和6 6 0 // 1 的 T E A。使反應介質以在室溫攪動下反應1 4小時’然後於 5 0 °C反應3小時。接著以乙酸乙酯稀釋和以酒石酸的1 0 %水溶液’然後以氯化鈉的飽和水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 · 2 1克之粗產物，其在矽石上以二氯甲烷和乙酸乙酯8 0 / 2 0的混合物溶離的層析法純化。如此回收0 · 9 9毫克具有分子式Cl2H3〇 N2〇6 (M=418克）的反式—4 —〔〔〔（2-丙烯氧基）羰基〕曱基〕胺基〕一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ， 1 一二甲基乙基）和2 —（苯基甲基）酯。在氮氣和0 °C下將6毫升的氯化氫在乙酸乙酯中的4 Μ溶液加至0 · 9 9克（2 · 3 6毫莫耳）先前獲得之化合物中。反應介質然後在室溫反應1 5分鐘。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得粗產物，其從乙醚中結晶以便獲得0 · 9 5克反式一 4 一〔〔〔（ 2 -丙烯氧基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（36) 羰基〕甲基〕胺基〕—2 -吡洛啶羧酸苯基甲基酯二氫氯酸鹽，具分子式C l 7H23N2〇4，2HC 1 ( Μ = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 9 4 克）。將0 · 5克此產物溶解在2 〇毫升的二氯甲烷中和加入1 · 3毫升之2 N碳酸鈉和3毫升的水。靜置溶液，接著以二氯甲烷萃取，經過硫酸鎂乾燥，然後過濾和在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 3 9毫克的自由二胺。對應產率爲8 3 % 0 在0°C和氮大氣下將1〇〇毫克（0 · 314毫莫耳 )先前獲得的二胺溶解在5毫升乙腈中。加入2// 1之雙光氣。在1 5分鐘接觸之後，在氮氣下和經過4個小時將這個溶液加至加熱到7 0 °C的包含 88毫克的DMA P和88// 1之TEA在1 〇毫升乙腈中的混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製加入完成之後，反應混合物再次加熱一小時，然後冷卻，以乙酸乙酯稀釋和以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以氯化鈉的飽和水溶液連續地洗滌。在經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下蒸發掉溶劑之後，獲得5 8毫克粗產物。此產物在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物8 / 2溶離之層析法純化以便產生1 9毫克具有分子式 C 1 8 Η 2 〇 N 2 0 5 (Μ=344 · 57 克）的反式一6 — 〔（苯甲氧基）羰基〕—2 —氧代一 1 ，3-二氮雜二環〔2，2，1〕庚一 3 —乙酸2 -丙烯基酯，也就是1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -39 - 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37) %的產率。然後將2 4毫克（0 · 0 6 9毫莫耳）先前的化合物溶解在2 5 0毫升的二氯甲烷中。在氮大氣下引進3毫克的Pd (PPh3) 4 ’然後力口入1 5 0// 1之乙基一2 -己酸鉀在乙酸乙酯的〇 · 5M 溶液。在幾分鐘之後，其形成一種沈澱物，將其離心和用 5 0 0 # 1乙酸乙酯的洗滌兩次。如此獲得預2 4毫克預期化合物C i 5 H i 2 K N 2〇5 (M=3442克），定量產率。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η z，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數： l-83(ddd)及 2·56: N-CH2-CHN-C Η 2 ; 2 · 5 0 及 2.79(d) ： Ν - C Η 2 — C Η Ν — C Η 2 ; 3，23(d)及 3.41(d): =C - Ν - C Η 2 - C = 〇；3.62(ddd): 〇=C — C ϋ_Ν — C H 2 ; 4 . 1 3 ( s ): N - C H 2 - C [Ν - CH2;5.16(s): =C 一〇—C H 2 - C6H5;7.38(d): C 6 H 5 一 CH2 0 M s (正電動噴霧）m / z ： P · 3 5 ( 2 ) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -40- 1292401 A7 B7 五、發明説明（38) 實施例7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反式一 3 —苯甲醯基一 2_氧代一 1 ，3 —二氮雜二環〔 2，2，1〕庚烷一 6 —羧酸甲基酯在氮氣下混合0 · 471克（1 · 93毫莫耳）之反式—4 —胺基—1 ，2 -吡咯啶二羧酸1 — ( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —甲基酯（描述在 J.Org.Chem. 1 9 9 1，5 6，3 0 0 9 - 3 0 1 6 )和將其溶解於 3 . 5毫升無水二氯甲烷中。將溶液冷卻到0 t，然後逐滴加入2 6 9 # 1之 TEA。將反應介質攪動1 5分鐘同時保持於0 °C，然後逐滴加入224// 1苯甲醯氯。溫度然後回到2 0 °C經過1小時。反應介質以3 0毫升二氯甲烷稀釋，然後以酒石酸的 1 0 %水溶液，然後以碳酸氫鈉飽和之溶液，然後以水洗滌。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應介質經過硫酸鎂乾燥，過濾，和藉由在減壓下蒸發二氯甲烷來濃縮。如此獲得0 · 6克黃色油狀物，其在矽石上以二氯甲院/甲醇混合物9 9 / 1當做溶離劑的層析法純化。在此方式中回收0 · 4 9 9克具有分子式 C 1 8 Η 2 4 N 2 0 5 (Μ 二 348 克）之反式一4—(苯甲醯胺基）一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2 -甲基酯），也就是7 4 %的產率。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -41 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣下混合0 · 400克（1 .15毫莫耳）先前所得的化合物與3毫升乙酸乙酯以便溶解化合物，然後將溶液冷卻到0 °C，加入2 · 8 9毫升H C 1在乙酸乙酯中的4莫耳/升的溶液。在1 5分鐘結束後，在室溫繼續攪動1小時。然後在減壓下蒸發除去溶劑。在此方式中，如此獲得0 · 3 5 0克於淺褐色固體形式的具有分子式Cl3Hl 5N2〇 3，HC 1 ( Μ = 284 ·7 44克）的反式_4 —(苯甲醯胺基）—2 — 吡洛啶羧酸甲基酯鹽酸鹽。 0 · 3 2 7克（1 · 1 5毫莫耳）先前獲得的化合物，放置在氮氣下，和4毫升的二氯甲烷混合。懸浮液然後冷卻到0 °C，然後加入3 5 2 // 1之 T E A。反應介質於〇 °C攪動1 5分鐘，然後加入1 3 8 // 1之雙光氣。於0 °C繼續攪動5分鐘，然後使反應混合物回到室溫。亦使反應3 0分鐘。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應介質然後以二氯甲烷稀釋和以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以水洗滌和經過硫酸鎂乾燥。在過濾之後溶劑藉由在減壓下的蒸發除去。如此獲得 0 · 3 6 0克粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 / 5 5溶離之層析法純化。如此回收9 3 · 7毫克反式一 4 一（苯甲醯胺基）一 1 一（氯羰基）一 2 -吡洛啶羧酸甲基酯鹽酸鹽（ C14H14N2O4 j HC 1 10 · 7 4 克），也本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -42- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) 就是2 6 %的產率。在氮氣下混合93 · 7毫克（0 · 301毫莫耳）先前獲得之化合物與3毫升的四氫呋喃。將溶液的溫度降低到一 7 8 °C，然後將3 3 2 // 1之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰的1 Μ溶液逐滴加進四氫呋喃內，且反應介質於-7 8 °C保持另外5分鐘。反應介質在室溫下攪動30分鐘。溶液然後冷卻到0 °C，及加入5 5 // 1乙酸。加入 2 0毫升的乙酸乙酯和3毫升p Η = 7 . 0的磷酸鹽緩衝劑。靜置溶液，接著以水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和藉由蒸發濃縮。如此獲得7 6毫克泡沬，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 7 / 3溶離的層析法純化。回收5毫克之粹預期化合物，具有分子式（ C 1 4 Η 1 4 Ν 2 0 4，HC1 ( Μ - 2 7 4 · 279 克），也就是6 %的產率。 I R ( C H C 1 3 ) : 1805，1779，1743， 1669 ; 1603，1589，14 8 6cm-1。 M S ( E I ) m / z :〔Μ〕+ =274，215，16 9 ，1 0 5，7 7。實施例7 a 反式一 3 —苯甲醯基一 2 —氧代一 1 ，3 —二氮雜二環〔 2，2，1〕庚烷—6 —羧酸苯甲基酯在與實施例7所示之相似方式中實行操作，從本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -43- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 〇 · 9 2克的反式—4 一胺基一 1 ’2 _批略陡一* ^夂阪1 —(1 ，1—二甲基乙基）和2 —苯甲基酯（描述在」· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇rg· Chem· 1991，56，3009- 3〇16) 開始以便獲得預期的化合物，4個階段的總產率爲5.4 %。實施例8 反式一 2 -氧代一 3 -（苯基磺醯基）一 1 ，3 一二氮雜二環〔2，2，1〕庚烷一 6 —羧酸苯甲基酯在氮氣下混合2 · 97克（9 · 26毫莫耳）的具有分子式C17H24N2〇4(M=320·392克）之反式—4 —胺基—1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —(苯甲基）酯（描述在J, 〇「9· Chem· 1 9 9 1，5 6，3 0 0 9 — 3 0 1 6 )和加入 2 5 毫升二氯甲烷。將反應介質冷卻到5 °C和加入1 . 3毫升 T E A。進行攪動1 〇分鐘和然後加入1 · 6 3克苯磺醯氯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應介質於5 °C攪動1 5分鐘，然後在4 5分鐘期間將反應介質的溫度升到2 0 °C。反應介質使用二氯甲烷稀釋，接著以酒石酸的1 0 % 水溶液，然後以p Η = 7 · 0磷酸鹽緩衝劑，然後以氯化鈉的飽和水溶液洗滌。反應介質經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得4 · 5克的粗產物，其在矽石上以二氯甲烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -44- 1292401 A7 B7 五、發明説明（42) 和乙酸乙酯混合物9 0 / 1 〇溶離進行層析。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如此回收4 · 〇 6克具有分子式C23H28N2〇6S (M=460，552克）的反式一 4 一〔（苯基磺醯基 )胺基〕一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —（苯基甲基）酯，其對應9 5%的產率。混合3· 8 3克（8 . 3 1毫莫耳）先前獲得的磺醯胺和1 0毫升之無水甲醇。將溶液冷卻到0 °C且在此溫度加入8 · 2毫升鹽酸在甲醇中的1 0莫耳/升的溶液。溶液於0 °C攪動5分鐘，然後將溫度升到室溫。在3 0分鐘之後，在減壓下蒸發掉甲醇，然後將反應介質溶解在二氯甲烷然後甲醇中幾次。然後從乙醚中結晶鹽酸鹽。在此方式中，如此獲得3 · 2克反式一 4的一〔苯基磺醯基）胺基〕- 2 -吡洛D定竣酸苯甲基酯鹽酸鹽，具有分子式 C18H2〇N2〇4S，HC 1 ( Μ - 396.896克），其對應於96%的產率。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在惰性大氣下混合2 · 7 8克（7毫莫耳）先前前獲得的鹽酸鹽與2 8毫升的二氯甲烷。反應介質然後冷卻到大約0 - 5 °C，然後加入 2 · 1 5毫升的T E A。在0和5 °C間之溫度繼續攪動1 5分鐘，然後加入〇 · 4 6毫升的雙光氣。反應介質在這個溫度保持4分鐘，然後加入酒石酸的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1292401 A7 _ B7 五、發明説明（43) 1 0 %水溶液，使用二氯甲烷稀釋反應介質，傾析，以氯化鈉的飽和水溶液洗滌’經過硫酸鎂乾燥，和在減壓下濃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 縮。在此方式中獲得3 · 1克黃色油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 / 1溶離的層析法純化。回收1 . 8 2克的反式一 1 一（氯擬基）一 4 一〔（苯磺醯基）胺基〕- 2 -吡洛啶羧酸苯甲基酯，具有分子式 C i 9 H i 8 N 2 〇 5 s ( Μ = 4 2 2 · 8 9 克），其對應於 6 1 %的產率。在惰性大氣下混合1 · 8 1克（4 · 2 8毫莫耳）先前獲得的胺甲醯氯與3 1毫升的四氫呋喃。將所得溶液冷卻到- 7 0 °C，然後在這個溫度下經 1 0分鐘加入4 · 7毫升之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰在四氫呋喃中的1 Μ溶液。反應介質攪動4 5分鐘於- 7 0 °C，然後將溫度升到大約0 °C。反應介質在這個溫度保持2小時3 0分鐘。然後加入2 9 5// 1乙酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應介質以二氯甲烷稀釋，然後以酒石酸的1 〇 %水溶液，以p Η = 7之磷酸鹽緩衝劑溶液和以氯化鈉的飽和水溶液洗滌。接著經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮至乾。粗產物在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯9 5 / 5的混合物作爲溶離劑之層析法純化。在方式下獲得2 4 4毫克具有分子式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐1 " ' -46- 1292401 A7 B7 五、發明説明（44) C 1 9 Η 1 8 N 2 0 5 S ( Μ = 3 8 6 · 4 2 9 克）的預期化合物，其對應於1 4 %的產率。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於4 Ο Ο Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 2 · 1 5 ( m ) ： 0 = C - C Η - C Η 2 ； 2 . 8 5 ( d )及 3 _ Ο 8 ( d ): Ο = C - N - C Hi; 3 · 6 2 ( m ): 〇=C 一 C iL - N- CH2;4.94(s)：〇 2 S — N — C 旦_— C H 2 ; 5 · 1 6 : C 0 2 C H 2 C 6 H 5 ； 7 · 3 4 ( m ) : C 6 旦_5 ; 7-5 7 (m)- 7-68(m)及 8 · 0 3 ( πί ) ： S 0 2 C 6 H 5。 I R ( C H C 1 a ) : 1780，1743，1586; 1 4 9 9 cm — 1。 MS (正電動噴霧）m/z : 〔2M+Na〕+ =795 ；〔M + Na + CH3CN〕+=450; 〔M+Na〕+ = 4 0 9 ; 〔 M + H〕+ = 3 8 7。實施例9 反式一3 —苯甲醯基一 4 —甲基—2 —氧代—1 ，3 —二氮雜一二環〔2，2，1〕庚烷—6 —羧酸苯甲基酯在惰性大氣下混合1 8 . 6 9克（5 8 . 5 2毫莫耳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 1292401 A7 B7 五、發明説明（45) )之4 —氧代一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（1 ，1 一二甲基一乙基）和2 —(苯甲基）酯（描述在Chem. Pharm.

Bull. 43 (8) 1302-1306 (1995))，具有分子式Ci7H2lN〇5S (M=319·361克）和5 0 0毫升之無水乙醚。將1 0克C e C 1 3在5 0毫升無水乙醚中的懸浮液加至所得溶液內。

懸浮液於2 0 °C攪動3 0分鐘，然後冷卻到一 6 0 °C 〇然後加入2 0毫升1^6“§3!'在乙醚中的3^1溶液〇使反應介質於一 6 0 °C反應1個小時，然後經過3 0 分鐘升到0 °C溫度。以N Η 4 C 1的1 0 %水溶液進行中和，接著以二氯甲烷萃取，過濾，有機相以水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，和在減壓下濃縮至乾。如此獲得1 9 . 3 3克油狀物，其藉由在矽石上以二氯甲烷/三級一丁基甲基醚混合物9 0 / 1 〇溶離的層析法純化。獲得7 · 2 1克的順式—4 一羥基一 4 一甲基一 1 ， 2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 —二甲基乙基）和2 —( 苯甲基）酯，具分子式C18H25N〇5 (Μ = 335 · 40 4克），也就是36%的產率，以及2 · 5 克醇差向異構物。在惰性大氣下混合3 · 1 7克（9 · 4 5毫莫耳）先本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（46) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前獲得之化合物及7 0毫升的二氯甲烷。將反應介質是冷卻到5 °C和逐滴加入2 · 3毫升T E A，.然後1 · 2 8毫升的甲院礦酸基氯。反應介質於5 °C攪動4 5分鐘。接著以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以p Η 7之磷酸鹽緩衝劑溶液，然後以水洗滌。有機相經過硫酸鎂乾燥和在減壓下濃縮至乾。如此獲得3 · 9克油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/ 乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離的層析法純化。回收2 · 7 5克具有分子式Ci9H27N〇7S (Μ== 413 · 494克）的順式一 4 一甲基一4 一〔（甲基磺醯基）氧基〕一 1 ，2 -吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —（苯基一甲基）酯，對應70%的產率〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備2 · 54克（6 · 14毫莫耳）先前獲得之甲磺酸酯在4 0毫升的二甲基甲醯胺的溶液。然後於2 0 °C加入5 1 9毫克（7 · 9 8毫莫耳）NaN3，反應介質於 5 0 °C加熱2小時。在冷卻之後，將其倒至2 5 0毫升的水內且以2 5 0毫升的二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，然後經過硫酸鎂乾燥和在減壓下蒸發到乾。獲得2 . 4克粗產物，其在矽石上以使用二氯甲烷/ 乙酸乙酯混合物9 5 / 5當做溶離劑的層析法純化。如此回收1 · 6 6克具有分子式C i 8 Η 2 4 N 4〇4 ( Μ=3 6 0 · 4 2克）的反式—4 —疊氮基一 4 —甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297公釐） -49- 1292401 A7 B7 五、發明説明（47) 1 ’ 2 —吼咯啶二羧酸1 — ( 1 ，1〜二甲基乙基）和2 一（苯甲基）酯，（最小滴定量大約3 〇重量％ )，其對應於大約2 5 %之產率。將1 · 8 5克（也就是大約1 · 7毫莫耳）先前獲得的疊氮化物溶解在1 8毫升的甲苯中。然後於20°C加入1 · 38毫升BU3SnH和84 毫克的A I B N 〇使反應介質至7 5 °C且在這個溫度下保持2小時。蒸發掉甲苯接著再溶解於乙酸乙酯中。在室溫下攪動氟化鉀的飽和水溶液3 0分鐘。在cla「cel上過濾反應介質，靜置，且有機相經硫酸錶乾燥。在減壓下蒸發溶劑之後，獲得3克之油狀物，其在砂石上以二氯甲烷/甲醇混合物9 / 1溶離進行層析法。回收5 6 0毫克具有分子式Cl8H26N2〇4 (M = 334 · 419克）的反式—4 —胺基—4 —甲基—1 ， 2 —吡咯啶二羧酸1 — ( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —（苯甲基）酯。因此產率定量的。在惰性大氣下混合5 7 8毫克（1 · 7 2毫莫耳）先前獲得的胺與3 0毫升的二氯甲烷。將反應介質冷卻到5 °C和逐滴加入2 9 0 // 1 T E A ，然後2 4 0 // 1苯甲醯氯。於5 °C繼續攪動3 0分鐘。反應介質以二氯甲烷稀釋，以酒石酸的1 〇 %水溶液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----Ί I--訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 1292401 A7 B7 五、發明説明（48 ) ，以碳酸鈉的飽和水溶液，然後以水洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如此獲得9 5 0毫克油狀物，其以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離的層析法純化。在此方式中，回收7 3 2毫克具有分子式 C25H3〇N2〇5 (M=4 3 8 · 5 2 8 克）的反式一4 一（苯甲醯胺基）一 4 一甲基一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 —(1 ，1 —二甲基乙基）和2 —（苯甲基）酯，其對應於9 7 %的產率。將6 3 6毫克（1 · 4 5毫莫耳）先前獲得的醯胺溶解在1 · 9毫升的乙酸乙酯中，接著以冰浴冷卻到大約〇一 5 °C，然後加入3 · 2毫升氯化氫在乙酸乙酯中的 4 · 6莫耳/升溶液中。使溫度升到2 0 °C，然後在1小時之後，在減壓下蒸發掉溶劑。然後從乙醚中結晶鹽酸鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在此方式中回收5 7 0毫克具有分子式 C20H22N2O3 j HC 1 (M=374 · 87 克）的反式一 4 一（苯甲醯胺基）—4 —甲基一 2 —吡洛啶羧酸苯甲基酯的鹽酸鹽，於以白色粉末形式。因此產率是定量的〇在惰性大氣下將1 0 0毫克（0 . 2 6 7毫莫耳）先前獲得的鹽酸鹽溶解在1 · 5毫升的二氯甲烷中。將反應介質冷卻到大約0 - 5 °C，然後加入9 0 # 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐1 ~ -51 - 1292401 A7 _ B7 _ 五、發明説明（49 ) 之 T E A 〇反應介質於5 °C攪動1 5分鐘，然後加2 0 // 1之雙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 光氣。於5 °C繼續攪動3 0分鐘。然後，反應介質以酒石酸的1 0 %水溶液處理，以二氯甲烷萃取，有機相以氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，和在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 3 0毫克油狀物，其在矽石上以二氯甲烷 /乙酸乙酯混合物9 / 1溶離的層析法純化。然後回收7 2毫克具有分子式C21H21N2〇4C 1 (M=4〇0 · 8 6 5克）的反式一4—(苯甲醯胺基）一 1 一（氯鑛基）一 4 一甲基一 2 —批略D定一竣酸苯甲基酯，其對應於6 7 %的產率。將3 7 3毫克（0 · 9 3 0毫莫耳）先前所得的化合物溶解在9毫升的四氫呋喃中。然後將溶液冷卻到- 7 0 °C和經過5分鐘加入1毫升雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰在四氫呋喃中的1 Μ溶液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經過4 5分鐘將反應介質加溫到01，然後加入69 // 1乙酸。反應介質然後以二氯甲烷稀釋，以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以ρ Η = 7 . 0之磷酸鹽緩衝劑溶液，和以氯化鈉的飽和水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，集在減壓下濃縮至乾，以便獲得330毫克粗產物，其在矽石上，以包含〇·1體積％本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -52- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（51) 環〔2，2 ，1〕庚烷一 6 —羧酸苯甲基酯的1 一丙烯基三苯基鱗鹽將1 5克（46 · 7 1毫莫耳）具有分子式 · 377 克）之順式一4 — 羥基一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 —二甲基乙基 )和2 -（苯甲基）酯（商品）在惰性大氣下溶解於 225毫升無水二氯甲烷中。將5 · 4 2毫升的2，6 —二甲基吡啶加至溶液中。接著冷卻到一 7 0 °C，然後經5分鐘引進2 8 · 2 5毫升的三氟甲烷磺酸酐。於一 7 0 °C攪動反應介質1 0分鐘然後於一 7 0 °C引進4 · 4 3克0 -烯丙基一羥基一胺。然後使反應混合物在室溫2 7小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，然後以酒石酸的1 〇 % 水溶液，與N a H C 0 3的飽和水溶液，和水洗滌。有機相被經過硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得2 3毫克粗油狀物，其在矽石上連續地層析，溶離液爲二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 5 / 5 ’ 90/10，然後 80/2 0。回收7·18克具有分子式C2〇H28N2〇5(Μ= 3 7 6 · 4 5 6克）之反式一 4 一〔（ 2 —丙烯氧基）胺基〕—1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基 )和2 —（苯甲基）酯，其對應4 0 %的產率。將3 · 2 5克（8 · 6 3毫莫耳）先前獲得的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） λ -54 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（52 ) 溶解在3 · 5毫升的乙酸乙酯中。將反應介質冷卻到大約0 - 5 °C，然後加入1 9毫升氯化氫在乙酸乙酯中的4 · 6莫耳/升溶液。使反應介質反應同時在0 - 5 °C攪動大約4 0分鐘。在減壓下蒸發掉溶劑，接著以二乙醚溶解次，同時萃取液態的上淸液。在此方式中獲得2 · 5 4克於白色沈澱形式的鹽酸鹽，其在攪動下溶解於5 5毫升二氯甲烷中。加入7 · 3毫升的2 N碳酸鈉。在傾析之後，有機相經過硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發掉二氯甲烷。如此獲得2.12克於油狀形式之具有分子式 C15H2〇N2〇3 (Μ=2 7 6 · 337 克）的反式一4 一〔（2 -丙烯氧基）胺基〕一 2 -吡咯啶羧酸苯甲基酯酯，也就是8 9 %的產率。在惰性大氣下將4 · 1 4克（1 5毫莫耳）先前所獲得的化合物在溶解乙腈中1 · 5升中。將反應介質冷卻到大約0 - 5 °C的和加入1 · 1 4毫升雙光氣。進行攪動1 5分鐘同時維持在〇 — 5 °C，然後連續加入4 · 6毫升的T E A，和在8 0毫升乙腈中的 1·83 克 DMAP〇使溫度升到室溫’且使反應介質反應2 6小時，然後在減壓下蒸發一半溶劑。然後，反應介質以酒石酸的1 0 %水溶液處理，然後以二氯甲烷萃取。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί^φί. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（53) 有機相使用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得4 3克的粗產物，其在矽石上以包含0 · 1 %TEA之二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0/1 0溶離的層析法純化。. 回收312毫克具有分子式C16H18N2〇4(M= 302 · 33克）的反式一 2 -氧代—3 —（2 —丙烯氧基）一 1，3 —二氮雜二環〔2，2，1〕庚烷—6 -殘酸苯甲基酯，對應7 %的產率。在惰性大氣下將7 0 · 2毫克（0 · 2 3 2毫莫耳）先前所得的化合物溶解在2 · 3毫升二氯甲烷中。然後引進2 6 · 5 // 1的乙酸和1 3 4毫克的 P d ( P ( P h ) 3)4。使反應介質在室溫反應4 0分鐘，然後將溫度降低到一 2 0 °C及加入2 · 9 6毫升S〇3 —吡啶複合物的〇.3 1 4莫耳/升溶液。使反應介質反應2小時3 0分鐘，然後加入二氯甲烷，且在減壓下進行蒸發，接著溶解在4 0毫升的二氯甲烷中和以5毫升的水洗滌。分開有機相及經過硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式下獲得2 8 0毫克粗產，其在矽石上，以包含0 · 1%之TEA二氯甲烷/丙酮混合物8 0/2 0，然後包含0 · 1 % T E A之二氯甲烷/丙酮混合物5 0 / 5 0連續地溶離的層析法純化。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 參Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 56 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（55) 如實施例1 0進行操作，但以2 0 7克之順式一 4 — 羥基一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1— (1 ，1—二甲基乙基 )和2 —（苯甲基）醋開始。如此獲得12毫克的分子式C7Hi〇N2C〇7S (M = 266 . 23 1克）之預期化合物。 M S (負及正電動噴霧）m / z : 〔Μ陰離子〕—=265 〔Μ陽離子〕+ = 3 0 3 實施例1 2 a 反式—7 —氧代—6 —氧雜—1—氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛烷一 3 -羧酸二苯基甲基酯在惰性大氣下混合8毫升的二氯甲烷和3 4 7毫克（ 1毫莫耳）順式一 5 -羥基一 3 —哌啶羧酸二苯基甲基酯鹽酸鹽（描述在 Acta Chem· Scand· Ser_ B 35(4 )289- 294)。將反應介質冷卻到0 t，然後加入3 4 6 // 1的 TEA和7 2雙光氣// 1。使反應介質反應1 5分鐘同時維持溫度於0 °C，然後在減壓下蒸發掉溶劑，接著溶解在2 5毫升的無水甲苯中和過濾以除去T E A鹽酸鹽。將5 5 3 // 1之T E A加至濾液中和在回流下進行加熱4小時。反應介質然後以乙酸乙酯稀釋和以包含1 0 %酒石酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -58- 1292401 A7 B7 五、發明説明（56) 之水溶液，然後以氯化鈉的飽和水溶液洗滌及有機相經過硫酸鎂乾燥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在減壓下進行蒸發且回收3 3 9毫克粗產物，其在矽石上以甲苯/乙酸乙酯混合物7 0 / 3 0溶離的層析法純化。在此方式中回收1 4 6毫克之預期化合物（Μ二 3 3 7 · 3 7 8克），其對應於4 3 %的產率。質子之NMR光譜在 C DC 1 3 中，於 2 5 0 M H z , 峰1 的化學- 位移 ( P Ρ m ) 及峰裂數： 2 • 15 ( d d d ) 及，2 • 7 ，3 ;( d q ) :N -C IL2 — C H 〇 -C 1L2 2 . 9 2 ( t t )· 〇 2 C - — C H_ — 3 • 0 〇 ( d ) 及 3 · 4 5 ( d ) • N — C ϋ _2 - - C H 〇 3 •4 8 ( d d ) 及 4 • 0 7 (d d ) N - -C ：IL2 — C H - -C 〇 2 f 4 • 7 9 ( d t ) :N — C H 2 — C H_ 〇 ; 6 •9 0 ( s ) ： C 〇 2 — - c il - ( C . 3 H 5 ) 2 7 • 3 3 (m ) 二 ( C 6 H_ 5)2 〇 I R ( C H C 1 3 ) ：1 7 9 2 j 1 7 3 4 > 1 6 0 0 ， 1 5 8 5 14 9 7 c m 1 〇 Μ S ( E I ) m / z :C M + = 3 3 7 2 9 2 y 1 8 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，1 6 7。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 1292401 A7 B7 五、發明説明（57 ) 實施例1 2 b 反式一 7 —氧代一 6 -氧雜一 1—氮雜二環〔3 ，2 ，1 〕辛烷一 3 -羧酸混合3 2 0毫克在實施例1 2 a獲得的化合物， 1 7 2毫升的丙酮和7 0毫克的1 〇重量％之卩d/C催化劑。在常壓氫氣下進行攪動。在2小時3 0分鐘結束後，加入7 0毫克催化劑及反應1小時3 0分鐘，然後過濾反應介質。在減壓下蒸發掉溶劑及如此獲得3 5 0毫克粗產物，其從戊院中結晶。進行過濾及如此回收1 5 8毫克於灰色固體形式之具有C7H9N〇4 (M=171 · 154克）所尋找的化合物。對應產率爲89%。質子之N M R光譜在DMSO中，於300MHz ，峰的化學位移（ I!---------#·11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 1_ϋϋ I-"Nmi —ϋ —ϋ ϋϋ ·ϋ>ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

d : d 數 d ; 裂 c 2峰o HI 及 1 c . o m 2 H p c p I 2 m d 3 4 2 及 Η C 1 Ν

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7 ο H- 2 4 C . N 3 3 :及 \)y \)y - m d H- d d c 3 8 3 t d H 2 c 7 〇 Η 及 c d m /IV IX 8 4 H 2 〇 c I H c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _60· 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) N — C Η 2 - C 1L〇:12-54( broad s )： C〇2旦_。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J R (液體石臘）:1782，1692Cm- ^ M S ( E T ) m / z :〔M〕+ =177，155，127 ，8 2，7 0。實施例1 2 c 反式—7 一氧代—6 —氧雜一 1 一氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛院一 3 一羧酸（4 —硝苯基）甲基酯在惰性大氣下混合3 0毫克（0 · 1 7 5毫莫耳）在實施例1 2 b所得的酸和〇 · 5毫升在二氯甲院。然後加入2 6 · 8毫克的4 —硝苯基醇，2 · 2毫克的DMAP 和3 7毫克的E D C I。使反應介質反應同時在室溫攪動2小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有機相然後以二氯甲烷稀釋以酒石酸的1 〇 %水溶液和在p Η 7的磷酸鹽緩衝劑溶液洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥，和在減壓下蒸發溶劑之後，獲得5 7毫克粗產物，其在矽石上以甲苯/乙酸乙酯混合物8 5 / 1 5溶離的層析法純化。產物然後從乙醚和戊烷的混合物中結晶以便產生3 4 毫克所尋找的化合物（Μ = 3 0 6 · 2 7 7克）之白色結晶。對應產率爲6 3 . 5 %。質子之NMR光譜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1292401 A7 B7 五、發明説明（59) 在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η z，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 4 ( d d d )及 2 8 4 (dm) :N- CH2-CH〇-Cii_2; 2 * 9 〇 ( t t ):〇2C- C 旦_- ; 3 · 1 0 and 3 · 4 9 ( d m ) ; N — C IL2 — C H 〇； 3_43(dd)及 4-14(bd)： N - Cl2- CH- C〇2; 5 *27 [ A B ]： C 〇 2 — c H 2 — C 6 H 5 » 7 · 56 及 8 * 2 4 [ A A B B 〕：C- C6H5 — N〇2。 C C H C 1 3 ) ： 1799，1789，1741; I6O9，15 2 6，1495cm-1。 M-S^ (EI ) m / z ：〔M〕+ : 306，170，136 ’ 1 2 6，1 0 6，8 2。實—施B 1 3 6-（苯甲基）—1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製院一 7 —酮階段t: 在大約0 - 5 t：將3 0 · 7毫升的T E A加到 2 0 · 7 1克的3 —胺基吡啶在2 0 0毫升二氯甲烷中的溶液中，然後，經過1 5分鐘逐滴加入2 5 . 5毫升的苯甲醯氯，且使反應介質回到室溫。在攪動1小時之後，反應介質以水，然後以碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，然後有機本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 1292401 A7 B7 五、發明説明（60 ) 相經過硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。獲得 42.29克之預期結晶產物（“=198.226克）〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4· 3毫升濃鹽酸及5 0 0毫克的5重量％在鋁上之铑加至1 0克在階段Α所獲得的產物於2 0 0毫升甲醇的溶液。反應介質放置在6 0 - 1 1 0巴壓力之氫氣下 1 5小時。過濾反應混合物，以甲醇沖洗然後在減壓下濃縮濾液。獲得預期產物的鹽酸鹽，其爲一種具有1 0 %起始產物的鹽酸鹽之混合物。將產物溶解在2 5 0毫升的二氯甲烷中和加入1當量之碳酸鈉。在攪動1 5分鐘之後，傾析二氯甲烷，有機相以水洗滌，乾燥和在減壓下蒸發。殘餘物在矽石上以二氯甲烷一甲醇一三乙胺混合物9 2 / 8 / 3溶離進行層析。獲得7 · 4克預期之結晶產物，也就是7 2 %的產率經濟部智慧財產局員工消費合作社印製階段C : N —（苯甲基）一 3 —哌啶胺將2 0克如階段B所描述獲得的產物溶解在6 0 0毫升的1 ，2 —二甲氧基乙烷中。經過30分鐘將14 · 8 克氫化鋰鋁加至溶液中。反應介質在攪動下和在惰性氣體下於7 5 - 8 0 °C加熱1 6小時，然後冷卻至〇 °C和經過本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63· 1292401 A7 B7 五、發明説明（61 ) 4 5分鐘加入1 1毫升水，沒有超過1 2 °C。將反應介質攪動1 0分鐘，過濾和以二氯甲烷洗滌沈澱物。在減壓下濃縮濾液。獲得1 7 · 8克預期產物，在油狀物形式，其減壓下蒸餾（沸點：1 1 4 — 1 2 1 °C / 0 · 8毫巴）。回收1 6克的預期產物，也就是8 6%的產率。階段ϋ : 6 —(苯甲基）一1 ’ 6_二氮雜一環〔3 ，2，1 〕辛院一 7 -酮將1 · 0 6克在階段C所得的產物溶解在2 8 c m 3甲苯中，然後冷卻到0 °C和在惰性氣體下加入3 3 7 // 1的雙光氣。然後使溫度上升至2 0 °C且維持2小時。在減壓下濃縮反應介質，然後殘餘物在矽石上以二氯甲烷-丙酮 9 5 / 5然後8 0 / 2 0和最後二氯甲院一甲醇，三乙胺 9 2 / 8 / 3連續地溶離進行層析及獲得3 6 2毫克之預期產物C13H16N2〇（M=2 1 6 · 8 5克），也就是 3 0 %的產率。 CPV/質譜分析法（E I)m/z: 〔M〕+ = 216，125，91° IR(CHC13) : 1718; 1498cm- 1 實施例1 4 6 —苯甲醯基-1，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷 —7 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64 - 1292401 A7 B7 _ 五、發明説明（62 ) 階段A : 3 —（苯甲基胺基）—1 _哌啶羧酸在氮氣下將5克在實施例1 3階段B所得的產物溶解在1. 2 5升無水甲苯中，然後加入3 · 4毫升的TEA ，及在0 - 5 °C下經過3分鐘引進1 . 4 7毫升的雙光氣。在0 — 5 °C 2 0分鐘之後，將反應介質加熱到2 0 °C，其在攪動下維持7 5分鐘，然後在減壓下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽石以二氯甲烷-丙酮混合物8 / 2溶離進行層析。獲得3 · 4 4克之預期產物（5 2 · 6 %的產率）。

階段B 6 -苯甲醯基—1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷 —7 —酮在氮氣下引進4 8毫克分散在油中之5 0 %氫化鈉和 2 0毫升四氫呋喃。將反應介質冷卻到大約〇 — 5 °C，然後加入2 6 6毫克在階段A獲得之產物。使溫度升到室溫，然後加入6 0 // 1的乙酸和1 0毫升p Η 7的磷酸鹽緩衝劑。然後加入一些乙酸乙酯，然後傾析反應介質和以乙酸乙酯再萃取。有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。粗產物在矽石上以包含2 %丙酮的二氯甲烷溶離進行層析。如此獲得1 4 3毫克所尋找的產物C、3 Η、2 Ν 2〇2 (Μ : 2 2 8 · 2 5克）。對應產率爲6 2 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65 _ 1292401 A7 B7 五、發明説明（63) 質子之 N Μ R 光譜在 C D C 1 3中，於 2 5 〇 Μ H z y 峰1 的化丨學位移 ( P Ρ m ) 及峰裂數 1 • 2 0 — 2 • 1 5 ( m ) 及 2 • 4 2 ( m ) 二 N C Η — C Η 2 — C H 2 - ， 2 • 8 〇 ( d ) — 2 • 9 3 ( d ); 3 • 1 1 ( m ) 3 • 2 8 t 〇 3 • 5 8 ( m ): C H 2 — N ; 4 • 5 4 ( m ) : C Η — N ; 7 .4 3 ( m ) 9 7 • 5 5 ( m ) ; 7 • 6 9 ( m ): C 6 H ： 5 ( > I R ( C H c 1 3 . ) ； 1 7 5 8， 1 6 7 2 ; 16 0 5 1 5 8 6 y 1 4 9 2 〇 Μ S ( E I ) m / Z ; ( Μ ] + =2 3 0 ， 1 2 5， 1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，7 7 〇實施例1 5 7 —氧代—1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 6 —乙酸階段Λ : 5 —〔（1 ，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕一 1，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 7 —酮〕將8 4 3毫克的鋰放置在氮氣下和3 2 0毫升之氨下於一 7 0 °C濃縮。於—7 0 °C經1 0分鐘加入在1 6 0毫升四氫呋喃中之7 · 56克（34 · 8毫莫耳）實施例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（64) 1 3獲得的產物。進行攪動5分鐘然後在氮流並於2 0 °C 慢慢加熱下蒸餾氨。然後於2 0 °C在1 〇 c m 3四氫呋喃中的7 · 9克（1 ，1—二甲基乙基）二甲基矽烷基氯慢慢加到所得懸浮液中，然後在攪動下維持1 〇分鐘。然後加入1 6 0 c m 3乙酸乙酯然後6 0 C m 3酒石酸的1 〇 % 水溶液。進行傾析接著以乙酸乙酯再萃取，有機相以水洗滌’經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。所得的油狀物在具有1 0 %水之矽石上進行層析，以二氯甲烷然後二氯甲烷-丙酮混合物8 / 2溶離和獲得3 . 0 4克的預期產物（產率：3 6 · 2 % )。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η z，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數： 0 · 2 1 ( s )及〇 · 4 0 ( s ):

Si C H a ; 〇 · 9 7 ( s ) : S i t B u ； 1·5 to 1.8(m)及 2-〇7(m): N - C H - C H 2 - C H 2 ; 2 · 8 5 ( d )及 3*32(m)；-CH - C H 2 — N ： 2 · 9 3 ( d t )及 3 · 3 2 ( m ): -C H 2 - C H 2 - N ; 3 · 6 5 ( m ) ： C Η — N。 I R ( C H C 1 a ) : 1710 ; 842cm- M S ( E I ) m / z : 〔 M〕+ : 2 4 0，2 2 5，1 8 3 ，1 0 0，8 3，5 7 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 67- 1292401 A7 B7 _______ 五、發明説明（65) 階段B : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —氧代—1，6-二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—6 —乙酸苯甲基酯在氮氣下將1 · 4 4克（5 · 9 9毫莫耳）之階段A 所得的產物溶解在1 4 · 4毫升四氫呋喃中，然後加入 9 4 1 // 1溴乙酸苯甲基酯，然後逐滴加入6毫升氟化肆 -正丁基銨在四氫呋喃中的的1 Μ溶液。於2 0 °C攪動反應介質Γ 0分鐘，然後以1 5毫升乙酸乙酯稀釋和加入5 毫升p Η = 7的磷酸鹽緩衝劑水溶液。傾析反應介質，以乙酸乙酯再萃取，有機相以水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。油狀殘餘物在具有1 0 %水之矽石上進行層析，以二氯甲烷-丙酮混合物8 / 2溶離，獲得 1 4 0毫克的預期產物。對應產率爲9 %。 I R ( C H C 1 3 ) : 1746，1720cm -1 M S ( E I ) m / z ：〔Μ〕+ =274，183，155 ，1 3 9，9 1，8 3 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製階段C : 7 —氧代—1，6 -二氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛院—6 —乙酸將1 3 7毫克在階段B所得的產物溶解在1 . 5毫升的乙酸乙酯中，然後加入在1 4毫克之1 0 %碳上的鈀之溶液和放置在氫氣下。在1 5分鐘之後加入另外1 5毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 在ί灰上的IG ’且反應介負維持在擾動下1 5分鐘。過灑催化劑，接著以乙酸乙酯，然後以丙酮和甲醇沖洗和在減壓下蒸發掉溶劑。獲得總數6 8毫克之粗產物，其從乙醚中結晶。獲得5 8毫克（Μ = 2 7 4 · 3 2 1克）具有分子式Cl5Hl8N2〇3之預期產物。對應產率爲6 3%。質子之NMRI譜在C D C 1 3中，於4 Ο Ο Μ Η z，峰的化學位移（ ppm)及峰裂數： 1 · 4 8 ( m ) ，1 · 6 3 ( m )， 1 · 7 3 ( m )及 1 · 8 6 ( m ) ·· N — C Η — C H 2 - C H 2 ; 2 · 8 5 to 3 · 0 0 ( m ) ，3.14(dm)及 3 · 6 4 ( m ) ： C H 2 - N - C H 2 及 C Η — N ； 3·78 及 4·14〔ΑΒ〕：C〇N — C Η 2 — C 〇。 MS ( E I ) m X z ··〔M〕+ : 184，139，125 ，1 1 1，9 7，8 3。實施例1 Θ 7 —氧代—N —苯基—l ，6 —二氮雜二環〔3，2，1 〕辛烷一 6 -羧醯胺在惰性氣體下混合1毫升的四氫呋喃和9 9毫克（〇· 4 1毫莫耳）在實施例1 5階段A所得的化合物。連續地加入5 0 // 1異氰酸苯基酯然後4 5 0 // 1氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-69- 1292401 A7 B7 五、發明説明（67) 化四丁基銨在四氫呋喃中的1 Μ溶液。使反應介質反應1 〇分鐘，然後以乙酸乙酯稀釋，和以水洗滌。傾析反應介質，且有機相經過硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 4 0毫克粗產物，其藉由在矽石上使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0當做溶離劑的層析法純化。回收2 1毫克標題化合物，具分子式C13H15N3〇 (M=245·283克），其對應於20%的產率。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ο 譜 3 數m....... 及 Η 光 1 裂 ^">}}}}Ν RC 峰 8md m m t : M D 及 7CCCCC5 N c ) . 7 8 2 9 4 0 之在ΓΠ118443 . p · nw 質 p 2 2 3 4 7 1

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1M r—H 移位學化的峰 Z Η Μ ο 5 2 於中 c)- m 2 (Η 2 c o l ( . Η 3 CXI ο 1±， - )Ν 3 d

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C 及： C )Η 7 d ; /IV Ν 4 2 ο 3 I-----------„---11-----1--^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η 6 C 6 2 7 4 o 5 5 m C IX ο 5 m 8 z

M 4 5

6 2 IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（68) 實施例1 7 a 6 —〔 1 一（苯甲基）一1H — 四〇坐一 5 —基〕一1 ，6 一二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 7 -酮將4 8 0毫克（2毫莫耳）在實施例1 5階段A中所得的化合物放置在惰性氣體下。然後加入7 1 2毫克的5 —氟—1—(苯甲基）一 1 Η -四唑在1 · 5毫升四氫呋喃中的溶液然後2毫升氟化四丁基銨在四氫呋喃中的1 Μ溶液。使反應介質反應工分鐘。反應介質然後以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，傾析，有機相經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。獲得1 · 0 6克油狀產物，其在矽石上析以二氯甲烷 /乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0進行層析。如此獲得1 4 3毫克於無定形白色產物形式之具有分子式ΟηΗηΝθΟ (Μ=284 · 324克）的預期化合物。對應產率爲2 5 %。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製譜光 RΜ Ν 之子質 1 裂 c 峰 D 及 c ) 在m p p o 8 移位學化的峰 Ζ ΗΜ ο 5 2 於中數m N \ly m /(V 7 )-m 2 (Η 4 c o I . Η 2 c 及

Η C 2 \)/ d 3 8 及 N)/ d d κ(ν o ) d m d d ( (4 5 4 8 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1292401 A7 B7 五、發明説明（69) C Η 2 - Ν — C Η 2 ; 3 · 9 9 ( m ): -CJL- Ν;5·63 及 5·88〔ΑΒ〕 C 6 Η 5 — C Η 2 ; 7 · 1 8 ( m )及 7 · 3 2 ( m ) :C6H5。實施例1 7 b 6 — (1H —四唑—5 —基）—丄，6 —二氮雜二環〔3 ，2，1〕辛烷一 7 —酮混合1 2 0毫克在實施例1 7 a獲得之產物和2 · 4 毫升的甲醇/乙酸乙酯混合物9 0 / 1 〇，然後加入 2 · 4毫升T H F直到獲得完全溶解。然後加入2 4毫克在1 〇 %在碳上的鈀催化劑，然後在氫氣下攪動反應介質。在3小時反應之後，過濾催化劑 ’接著以四氫呋喃/甲醇混合物沖洗，然後在減壓下蒸發掉溶劑。然後從乙醚中結晶產物。如此獲f守7 2笔克之具有分子式C7Hi〇N6〇（M = 1 9 4 · 1 9 8克）的標題化合物，於白色結晶產物形式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % 8 8 爲率產應對譜光 RΜ Ν 之子質數m: 1^() c 峰 3m D 及 6 c c ) · 7 在ml o p . p 2 移位學化的峰 Ζ ΗΜ ο ο 3 於中

c)- m(HI 9 c 8 I • H t—1C , I )N 及 Η 本纸張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -72- 1292401 A7 B7 五、發明説明（70 ) 3-14 to 3，20(m)及 3 * 4 3 ( m ) · C Η 2 — Ν — C Η 2 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 5 1 ( m ) ： C Η — Ν。 I R (液體石臘）：1744;1 594Cm-、 M S ( E I ) m / z :〔M〕+ : 194，165，124 ，111，98，83 , 68，56，41。實施例1 8 6 -乙醯基—1 ，6—二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷— 7 —酮將1 4 0毫克（0 · 5 8 2毫莫耳）在實施例1 5的階段A所得的化合物溶解在1 . 4毫升的T H F中。連續地加入5 5 // 1乙酸酐然後〇 · 5 8毫升的氟化四丁基銨在T H F中之1 Μ溶液。反應介質然後以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，傾析’有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在此方式中獲得1 1 6毫克粗油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物8 0 / 2 0進行層析。如此獲得 1 8毫克預期化合物，具分子式C8H12N2〇2 (Μ = 168·196克），其對應18%的產率。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐_) ~ -73 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（71) 1.65 to 2 · 2 0 ( m )： N — C Η — C Η 2 - C Η 2 ; 2 . 5 4 ( s ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CHsC〇-N；2-83(d)， 3.33(dm)，3-10(m)及 3 . 4 5 ( d d ) C H 2 — N - C H 2 ; 4 · 5 5 ( m ): 〇 — C — N - CH。 I R ( C H C 1 3 )....: 17 5 8，1696cm-、。 M S ( E I ) m / z ：〔M〕+ : 168，140，126 ，9 8，4 3 0 實施例1 9 a 6 —(苯甲氧基）一1 ，6 —二氮雜二環〔3，2 ，1〕辛烷—7 —酮將44 · 02克（0 · 22莫耳）的3一氧代一 1 一哌啶羧酸1 ，1 —二甲基乙基酯（C ! 〇 Η 1 7 N〇3，Μ = 199.251克）（描述在上1\^(1.(^6^1. 1 986, 29，224 — 229中）溶解在440毫升的乙醇中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後加入3 8 · 7 9克的〇 —苯甲基一經胺鹽酸鹽。然後將5 4毫升的吡啶逐滴引進懸浮液內。使反應介質反應同時在大約2 5 °C攪動4個小時，然後在減壓下蒸發掉溶劑。反應介質以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物溶解，然後過濾和以二氯甲烷沖洗，然後用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物沖洗。然後在減壓下濃縮濾液至乾燥。如此獲得69.8克淡黃色油狀物，其在矽石上之本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -74 - 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（72) 層析法純化。所用的溶離劑爲環己烷/乙酸乙酯混合物 8 0 / 2 0。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 回收57 · 2 1克之3 —〔（苯甲氧基）醯亞胺基〕一 1 一哌啶羧酸1，1 一二甲基乙基酯，具分子式 C7H24N2〇3(M=304.39克），於非常灰黃之油狀物的形式。對應產率爲8 5 %。在氮氣下將24 · 82克（0 · 081 5毫莫耳）早前獲得的圬溶解在1 6 3毫升之冷卻到- 1 0 °C的乙醇中〇然後加入2 5毫升硼烷-吡啶錯合物，然後經1又1 / 4小時逐滴加入2 0 4毫升的2 N鹽酸。溶液於一 5 °C 攪動1又1 / 4小時，然後以1 〇〇毫升飽和氫碳酸鈉溶液，然後以3 5克碳酸鈉處理，其以小部份加入。p Η値則爲7 — 8 〇反應介質以乙酸乙酯萃取。合倂有機相，經過硫酸過乾燥，在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 9 · 0克無色油狀液體，其解在4 0 0毫升乙酸乙酯中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液以鹽酸的0 · 0 5 Ν水溶液洗滌，然後合倂有機相，且在減壓下蒸發掉溶劑。回收3 5 · 5克油狀無色液體，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 5 / 5 ，然後以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物8 0 / 2 0溶離的層析法純化。如此回收1 7 · 8 9於無色油狀物形式之具有分子式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -75- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（73) C 1 7 Η 2 6 N 2 0 3 (Μ=306 · 4 1 克）的 3 —〔（苯甲氧基）胺基〕一1 —哌啶羧酸1 ，1 —二甲基乙基酯。對應產率爲7 2%。將6 · 7 2克（2 1 · 9個毫莫耳）先前獲得的哌D定溶解在2 2毫升被冷卻到一 1 0 °C的乙酸乙酯中。經過 3 0分鐘逐滴加入2 8毫升無水鹽酸在乙酸乙酯之4 . 〇莫耳/升溶液。在0 °C下1小時之後，加入4 0毫升的乙醚，過濾二鹽酸鹽沈澱物且以乙醚洗滌。在此方式中獲得3·87克白色固體。藉由濾液的結晶獲得另外1 · 8 0克之所要產物。將所得的產物溶解在6 0毫升的1 N碳酸鈉和1 2 0 毫升的乙酸乙酯中。在傾析之後，水相以氯化鈉是飽和。然後以乙酸乙酯萃取二次。合倂有機相及經過硫酸過乾燥，然後在減壓下濃縮至乾。如此獲得3 · 6 7克之N —（苯甲氧基）一 3 —派B定胺，具有分子式Cl2Hl8N2〇（M：：=2 0 6·2 9克），對應的產率爲8 1 %。將5 1 8毫克先前獲得的化合物溶解在5毫升的無水二氯甲烷中。然後加入0 . 5毫升的T E A。將所得帶白色之懸浮液冷卻至- 6 5 °C，然後經1 5 分鐘加入1 2 · 5毫升之雙光氣在二氯甲烷中之〇 · 1〇莫耳/升溶液。在反應4 5分鐘之後，無色溶液以1 5毫升二氯甲烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -76- 1292401 A7 B7 五、發明説明（74) 稀釋及以1 5毫升水處理。靜置介質，然後水相以2 0毫二氯甲烷萃取。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合倂之有機相經過硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮至乾。如此獲得灰黃色油狀物，其在矽石上以乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0，然後二氯甲烷/丙酮混合物8 0 / 2 0溶離之層析法純化。在此方式中回收1 9 6毫克於無色狀物形式之具有分子式C 13H16N2〇2 (M二2 3 2 · 28克）之預期化合物。對應的產率爲3 4 %。質子之NMR光譜

在 c D c 1 3 1 中，於 3 0 0 Μ H z 5 峰的化學位移 P Ρ m ) 及峰裂數： 1 • 5 9 ( m ) 及 1 • 9 3 t 〇 2 • 1 8 ( m ) 二 N — c H - -C H 2 — c H 2 2 • 7 3 ( d t ) 2 • 9 4 ：(d t ) 3 • 1 7 ( d t ) 及 3 • 4 0 丨（d d ) : C Η 2 - N - — c H ^ 1 ; 3 • 2 ! 9 ( t ) N — c H y 4 • 8 9 ( d )： N — 〇 — c H 2 — ( C 6 H 5 ) ；7 · 3 8 c 6 Η^_° I R ( c H c 1 3 ): 17 4 7; 1 4 9 8 c m _ i。 Μ S ( E I ) m / z I ( M〕 + : 2 3 2 ， 9 1 O 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 9 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 1292401 A7 B7 五、發明説明（75) 6 —(乙醯氧基）_1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—7 —酮 9 5毫克（0 · 4 1毫莫耳）獲得在實施例1 9 a的化合物溶解在5毫升的甲醇，攪動8毫克之1 〇重量％在碳上的鈀，然後懸浮液放置在常壓2 5 °C的氫氣下1小時 ’然後過濾催化劑。在減壓下蒸發溶劑的之後，獲得7 0毫克白色結晶。將結晶溶解在2毫升無水二氯甲烷中。溶液在氮氣下冷卻到一 1 0 °C。然後加入7 0 // 1的吡啶，然後4 0 // 1乙酸酐，且攪動進行2 0分鐘。在減壓下濃縮反應介質和獲得7 5毫克之白色結晶，其在矽石以二氯甲烷乙酸乙酯混合物8 0 / 2 0溶離純化。回收4 9毫克之預期化合物（Μ = 1 8 4 · 2 0克），於白色固體形式。對應的產率爲6 5 %。質子之NMR光譜在CDC13中，於300MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 6 〇 t ◦ 2 · 2 : N - C Η - C Η 2 — C Η 2 ; 2 . 2 4 ( s ) : (3^^3;2.95(〇1)及3.54((1111): N — C Η 2 — CH;3.07 (dt)及 3 . 5 4 ( b d d ) :N — C H 2 - C H 2 ； 3 * 9 4 ( b t ) · 0 — C — N — C H。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 1292401 A7 B7 _ 五、發明説明（76 ) 丄 R ( C H C 1 a ) ： 1 7 9 8； 176 4 cm- !。 M S ( E I ) m / z :〔M〕+ :184，142，125 ，4 3。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施1 9 c 6 —(苯甲醯氧基）一1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2 ，1 〕辛烷—7 —酮在與實施例1 9 b中所述相似的方式中進行操作，以 2 0 5毫克在實施例1 9 a中製備的化合物和2 〇〇毫克苯甲酸酐開始。在此方式中獲得6 4毫克具有分子式 c 1 3 Η 1 4 N 2 0 3 (Μ=2 46 · 27克）之預期化合物 .，也就是3 0 %的產率。在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數： 1 · 6 4 to l-95(m)及 2-10 to 2 · 3 5 ( m ) ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C Η — C Η 2 — C Η 2 ; 3 · 0 2 ( d )及 3 · 6 5 ( d m ) : N — C H 2 — C H ； 3 . 1 3 ( d t )及 3 · 5 5 ( b d d ): N - £ H 2 - C H 2 ； 4 · 0 9 ( b t )：〇=C — N — C H ； 7 · 4 9 ( m )： 7 * 6 5 ( t t ) ； 8 · 1 2 ( m ) ： C 6 H 5。丄 R ( C H C 1 3 ) :1774，1756;16 0 2, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -79 - 1292401 A7 B7 ------ -----~_ 五、發明説明（77) 1585，1495cm-1。 M S ( E I ) m / z : 〔M〕+ :246，l〇5，77。實施1 9 d 6 — (1—氧代丙氧基）—1，6 —二氮雜二環〔3，2 ，1〕辛烷—7 —酮在與實施例1 9 c中所述相似的方式中進行操作，& 1 6 3毫克在實施例1 9 a中製備的化合物和7 〇 #丨Η 醯氯開始。在此方式中獲得1 7毫克具有分子式C9H14n2〇3 (Μ二1 9 8 · 2 3克）之預期化合物，也就是1 2 %的產率。在CDC13中，於300MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1.25 (t) ： O-C-CH2-C Η 3 ； 1·65(ιη)，1·78(ιη)及 2.10(m) ： N - C Η - C H 2 - C ; 2 * 5 2 ( m ) 〇=C — C H 2 ~ C H 3 ; 2-94(d)及 3-55(bd): N — C H 2 — CH;3.07(dt)及 3 · 4 8 ( d d ) ： N - C H 2 - C H 2 ； 3 · 93 (m) : N— CH2-CJL。 I R ( C H C 1 3 ) ： 1 7 9 2 ; 1 7 6 3 cm - 1。 M S ( E I ) m / z : 〔M〕+ :198，170，142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80- 1292401 A7 B7

實施l g f 6 —〔（甲基fe釀基）氧基〕一 1 ，6〜一一氮雑二環〔3 ，2，1〕辛烷—7 —酮在與實施例1 9 e中所述相似的方式中進行操作，以 2 1 1毫克在實施例1 9 a中製備的化合物和8 〇 "丨甲烷磺醯醯氯開始。在此方式中獲得5 0毫克具有分子式 C 1 7 Η 1 2 N 2 0 4 S (1^=2 2 0.2 3克）之預期化合物，也就是2 5 %的產率。在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 5 6 及 2 · 3 8 ( m ): N — C Η — C Η 2 - C H_^_; 3 · 0 0 ( d )， 3*12(dt)及 3-49(m): N — ( C H 2 ) 2 ； 3 * 2 6 ( s )： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 3 H c Η c I Nm 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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7 8 IX m c

E \V s M 9 7 7 9 m z

M o 2 2 5 2 i—l 1± 4 基苯硝 I g 4 9 ( 1 C 施一實 6 基氧 i—\ 基醯磺 b三 i 氮二一 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -82 - 1292401 A7 _ __ B7 ——_ 五、發明説明（80 ) 二環〔3，2，1〕辛烷一 7 -酮在與實施例1 9 ί中所述相似的方式中進行操作’以 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 2 7 0毫克在實施例1 9 a中製備的化合物和2 8 3毫莫耳4 -硝基苯磺醯氯開始。在此方式中獲得2 0 5 · 5毫克具有分子式 C 1 2 Η 1 3 N 2 0 6 s (Μ=327. 32 克）之預期化合物，也就是5 4 %的產率。質子之N M R光譜__ 在CDC 13中，於250MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 6 4 ( d t ) ，1.84(m)， 1 · 9 9 ( m )，2 · 3 1 ( d m ): N C H - C H 2 - C H 2 ; 2 · 9 4 ( d )， 3 · 3 0 ( d t )，3.04(dt)， 3 · 4 0 ( b d d ) :N( C H 2 ) 2 ； 4.14:〇 = C — N — C H ; 8 _ 2 5 及 8*41CAA^BB^]：N〇2-C6 H 4 S 〇 2 。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I R ( C H C 1 3 ) : 1776; 1610，1590, 1538;1393，1191cm-1。 M S ( E I ) m / z :〔M〕+ : 327，186，141 ，1 2 5，1 1 1。實施例2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（81 ) 6 —〔〔（4 一甲苯基）磺醯基〕胺基〕一 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 7 -酮 5克（25 · 1毫莫耳）之3 -氧代—1 一哌啶羧酸 1，1 —二甲基乙基酯（描述在 J· Med· Chem. 1986，29，224- 229) ( C ι 〇 Η ι 7 N 0 s ^ M = 1 9 9 · 2 5 1克）溶解在5 0毫升的二氯甲烷中。然後將4 . 6 7之對甲苯磺醯基肼加至溶液中且在攪動下反應2小時，然後在減壓下蒸發掉溶劑。 9 . 56克之3 —〔2 —〔（4 —甲苯基）磺醯基〕亞肼基〕一 1 一哌啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯，具有分子式 C!7H25N3〇4S (M=367 · 47 克），具有定量的產率。在情性氣體下混合4 · 5克（1 2 · 2毫莫耳）先前獲得之化合物，9 0毫升的甲醇/四氫呋喃混合物5 0 / 5 0，和數顆溴甲酚綠。然後加入1 · 6 2克N a BH3CN，然後將反應介質冷卻到0 — 5 °C，和在保持介質的p Η 3 . 8和5 · 4之間的方式引進氣體氯化氫在甲醇的0·7莫耳/升溶液。使反應介質反應2個半小時同時攪動。在減壓下蒸發掉2 / 3的溶劑，然後加入2 〇〇毫升二氯甲烷，且介質以碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得4 · 4 8克具有分子式 C17H27N3O4S (Μ=36 9 · 486 克）的 3 —〔本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 1292401 A7 B7 五、發明説明（82) 2 —〔（ 4 —甲苯基）磺醯基〕亞肼基〕一 1 —哌η定羧酸 1，1 —二曱基乙基酯。對應的產率爲9 9%。在惰性氣體下於0 t混合4 · 4 8克先前獲得之化合物，及9毫升的乙酸乙酯。加入3 0毫升氣體氯化氫在乙酸乙酯中的4莫耳/升溶液，進行攪動1 5分鐘，接著過濾，且鹽酸鹽以乙酸乙酯洗滌。在減壓下進行乾燥及獲得3 · 4 8克之（4 一甲基一苯磺酸酸）的2 -（ 3 -哌π定基）醯肼二鹽酸鹽，具有分子式 Cl2Hl9N3〇2S，2HC 1 (M = 342.289克）。對應的產率爲84%。 3 · 4 8克先即獲得之化合物，且然後溶解在5毫升的去磺質化水中。在猛烈攪動下加入1 0 · 2毫升的2 N 碳酸鈉的水溶液。在接觸1至2分鐘之後沈澱物形成。然後進行攪動1 0分鐘，然後過濾沈澱物及以水，然後乙酸乙酯洗滌。所得的固體在減壓下乾燥。在此方式中獲得2 · 2 1克的4 一甲基一苯磺醯酸的 2 -（ 3 -哌啶基）醯肼，具有分子式 C 1 2 Η 1 9 N 3 0 2 S ( Μ = 2 6 9 · 3 2 8 克）。對應的產率爲8 1 %。在惰性氣體下混合5 0 0毫克（1 · 8 5毫莫耳）先前獲得之胺，且2 0毫升的四氫呋喃。於包含在0和5 °C之間的溫度，將1 1 2 // 1的雙光本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΦΨ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 1292401 A7 B7 五、發明説明（83) 氣然後5 1 7// 1的TEA和2 3毫克DMAP加至所得懸浮液中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使反應介質反應同時攪動和溫度升到2 0 °C。反應介質然後以乙酸乙酯稀釋，然後以酒石酸的1 〇 %水溶液，然後用去磺質化水洗滌。有機相經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。獲得7 6 9毫克粗產物，其溶解在7毫升二氯甲烷和 5 1 7 /z 1 的 T E A 中。使反應介質在攪動下反應過夜。反應介質以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。所得（3 9 5毫克）的泡沬在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物8 0 / 2 0進行層析純化。回收4 4毫克之預期化合物’具有分子式Cl3Hl7N3〇2 (M — 295.362克）。對應的產率爲8%。質子之NMR光譜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在CD Cl3中，於250MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1-55 to 1.80(m)及 2 · 1 8 ( m ) : Ν - C Η - C Η 2 一 C ; 2*42(s) :CH3;2.88(d)及 2 · 9 3 ( m ) ; Ν — C Η 2 - C Η ； 3·18 to 3 · 3 2 ( m )：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -86- 1292401 A7 B7 五、發明説明（84) N - C Η 2 - C Η 2 ； 4 · 0 8 ( m )： N - C U_- C H 2 ； 6 * 9 8 ( b s ) : N H。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ±_R ( C H C 1 3_L_: 3264，1737，1599, 1490cm — 1。 MS (正電動噴霧）m/z ；〔M + Na〕+=318，〔 M + H ] + = 2 9 6 實施例2 1 6 —〔（4 一甲苯基）磺醯基〕—1 ，6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛烷一 7 —酮將305毫克（1· 52毫莫耳）之3 -胺基—1 一哌啶羧酸1 ，1 —二甲基乙基酯（描述在J. Med. Chem. 1992 ’35，4334 — 4343)，具有分子式 C1〇H2〇N2〇2(M=200.282克），溶解在3 毫升無水二氯甲烷中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後加入2 1 2 // 1的T E A，然後將溶液冷卻到5 t：和加入2 7 8毫克甲苯磺醯氯。攪動反應介質同時使溫度回到2 0 °C和反應2小時。反應介質然後以二氯甲烷稀釋和先用酒石酸的1 0 % 水溶液然後以p Η = 7之磷酸鹽緩衝劑溶液洗滌。分開有機相且經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。此獲得一油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 / 1溶離的層析法純化。

回收4 4 0毫克的具有分子式CuH^NsC^S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 1292401 A7 B7 五、發明説明（85) (M=354 · 472 克）之 3 —〔〔（4 —甲苯基）磺醯基〕胺基〕—1 -哌啶羧酸1，1 一二甲基乙基酯（描述在 J· Med· Chem· 1992，35，4334 — 4343)。對應的產率爲82%。將4 2 5毫克先前獲得之化合物和2 · 1毫升的三氟乙酸酸/二氯甲烷混合物混合物5 0 / 5 0冷卻到0 - 5 °C 〇反應介質在攪動下於5 t保持3 0分鐘。然後在減壓下蒸發掉溶劑以便獲得4 0 3毫克具有分子式 Ci4Hi9F3N2〇4S (1^1=3 6 8 · 3 7 7 克）白勺 4 一甲基一 N —（ 3 —哌啶基）一苯磺醯胺三氟乙酸鹽。將2 2 8毫克先前獲得之化合物放置在2毫升甲醇中而成懸浮。反應介質使用過量之以碳酸鈉活化的〇〇 W E X 2 1 K 20 — 50網目樹脂處理。在過濾之後，樹脂以甲醇沖洗，然後在減壓下蒸發濾液。在此方式中回收1 2 3毫克具有分子式 c 1 2 Η 1 8 N 2 0 2 S ( Μ = 2 5 4 . 353 克）的 4 —甲基一 N -（ 3 -哌啶基）一苯磺醯胺。在惰性的氣體下將1 1 8毫克先前獲得的胺溶解在 1 · 2毫升的二氯甲烷中。然後連續地引進9 8 // 1的T E A然後2 8 // 1的雙光氣。反應介質在0 - 5 °C同時攪動下反應30分鐘。反應介質以二氯甲烷稀釋，有機相以酒石酸的1 〇 %水溶液本紙張尺度適用中國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1292401 A7 B7 ____ 五、發明説明（86) ，然後以水洗滌。經過硫酸鈉乾燥之後，進行過濾和在減壓下蒸發掉溶劑，粗產物以在矽石上使用二氯甲烷/丙酮混合物9 5 / 5當做溶離劑之層析法純化。在此方式中獲得11 2毫克的3 —〔〔（4 一甲苯基 )磺醯基〕胺基〕-1 -哌啶羧酸的氯化物，具有分子式 C13H17CIN2O3S (Μ=3 16· 308 克）。對應的產率爲7 Θ %。在惰性大氣下，混合1 0毫克的氫化鈉（在油中的 5 5 - 6 5 %懸浮液）和2毫升無水四氣咲喃。然後加入7 1毫克先前獲得的產物。反應介質在室溫攪動1 5分鐘，然後加入1 2 // 1之乙酸和2毫升ρ Η二7之磷酸鹽緩衝劑溶液。再次進行攪動5分鐘，然後加入5毫升的乙酸乙酯，靜置反應介質，然後以乙酸乙酯再萃取。然後分開有機相且經過硫酸鎂乾燥，過濾，和在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得6 5毫克的粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。在此方式中回收4 0毫克之預期化合物，具有分子式 C 1 3 Η 1 6 Ν 2 0 3 S (Μ=280 · 348 克）。對應的產率爲6 4 %。質子之N M R光譜在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 1292401 A7 B7 五、發明説明（87) 1·46(πι)，1·76(ηι)及 2 * 08 (dm) ： NCH-C Η 2 — C Η 2 ； 2 · 4 4 ( s )及 2 · 4 5 ( s ) ： C H a ； 2-82((1)及2-98((1)及 3·28 to 3 · 5 0 ( m )： -N - ( C H 2 ) 2 ; 4 · 5 5 ( m )及 4.65(m):C〇 —N - C H ； 7 · 3 3 及 7 . 7 8，7 · 3 5 及 8-02 ( A A ^ B B ^ ] CH3 - C6H4—S〇2。 I R ( C H C 1 3 ) ： 1758，1598，1 9 95, 1 3 6 7 ，1 1 6 9 cm - 1。 M S ( E I ) m / z :〔 M〕+ :280，216，155 ，1 2 5，9 7，9 1。實施例2 2 6 —氧雜—1—氮雜一環〔3，2，1〕羊院—3 -燒— 7 —酮在惰性氣體下混合5毫升的二氯甲烷和6 8毫克的1 ，2，3，6 —四氫一吡啶一 3 —醇鹽酸鹽（Μ = 13 5 . 5 克）（描述在 C hem. Pharm .Bull. 30 ( 1 0 ) 3617-3623 (1982))。加入3 3 // 1雙光氣，且於0 °C進行攪動5分鐘。然後加入1 4 0 // 1的T E A和6 1毫克的D M A P。反應介質在室溫反應2小時，然後以二氯甲烷稀釋和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（88) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以酒石酸1 0 %水溶液然後以水洗滌。在傾析之後有機相經過硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得5毫克的粗產物，其在矽石上以二氯甲烷然後二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。在此方式中回收3毫克之預期化合物，具有分子式 C 6 Η 7 N〇2 ( Μ = 1 2 5克）。對應的產率爲5 %。實施例2 3 反式一 3_苯甲醯基—2 —氧代一4 一氧雜一1 ，3 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—7 —羧酸苯甲基酯在惰性氣體下混合5 · 5 0克（1 3 · 7毫莫耳）的順式一 4 一〔（甲基磺醯基）氧基〕一 1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基.）和2 —(苯甲基）酯（描述在 J·〇rg· Chem_ 1991 ，56，3009 — 3 0 16)，具分子式 C18H25N〇7S (M = 399 · 466克）和110毫升二甲基甲醯胺，然後加入2 · 58克之N —羥基苯二醯胺，然後1 · 52克的碳酸氫鉀。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應介質在攬動下於1 0 0°C加熱且在這個溫度保持 4小時。將反應介質冷卻到2 0 °C，加入2 2 0毫升的水和冰，然後介質以異丙醚萃取。接著經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發到乾。殘餘物在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -91 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（89) 1 0溶離進行層析。在此方式中回收3 · 06克的反式—4 —〔（1 ，3 一二氫—1 ，3 —二氧代—2H —吲哚—2 —基）氧基〕一 1 ，2 —吡咯啶二羧1 — ( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —(苯甲基）酯，具有分子式C25H26N2〇7 (M = 4 6 6 . 4 9 4克）。對應的產率爲4 7 %。將3 · 24克（6 · 94毫莫耳）如前所得之醯亞胺溶解在3 3毫升的二氯甲烷中。加入3 7 2 // 1的肼水合物。反應介質於2 0 °C再次攪動2小時3 0分鐘。過濾所形成的沈澱，以二氯甲烷沖洗，然後在減壓下蒸發掉溶劑。獲得2 · 9 1克粗產物，其在矽石上以9 0 / 1 0，然後8 0/2 0和5 0/5 0二氯甲烷/乙酸乙酯混合物溶離的層析法純化。在此方式中總回收9 4 2毫克反式一 4 —(胺基氧基 )—1 ’ 2 —吡咯啶二羧酸1 _( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —（苯甲基）酯，具有分子式Ci7H24N2〇5 (M 二336 · 39克）。對應的產率爲40%。在惰性氣體下混合8 53毫克（2 .53毫莫耳）先前獲得的化合物及8 · 5毫升無水二氯甲烷。將反應介質冷卻到大約〇 - 5 °C，然後加入7 0 6 // 1的T E A和5 8 8 // 1的苯甲醯氯。反應介質在0 - 5 °C攪動1 〇分鐘，然後加熱到2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 AT. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 1292401 A7 B7 五、發明説明（9〇) °C和反應另外3 0分鐘。有機相以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以水洗滌，然後傾析和有機相經過硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得1 · 3 8克的產物，其和2 5毫升的二氯甲烷混合。將反應介質冷卻到大約1 0 — 1 5 °C和加入1 2 3 // 1肼水合物。反應介質於2 0 °C反應二個半小時同時攪動。在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 · 1 3的克粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20溶離的層析法純化。在此方式中回收9 4 8毫克的反式一4 一〔（苯甲醯胺基）氧基〕—1 ，2 —吡咯啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2—(苯基甲基）酯，具有分子式 C24H28N2O6 (M=440 · 50 克）。總產率因此爲8 5 %。將9 4 8毫克的先前獲得之化合物溶解在2毫升的乙酸乙酯中。將反應介質冷卻到0 - 5 °C，然後一次加入4 · 7毫升氣體氯化氫在乙酸乙酯的大約4 · 6 Μ溶液。在1小時之後，在減壓下蒸發掉溶劑，且將產物以乙醚溶解3次。. 在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得8 4 2毫克的反式一 4 一〔（苯甲醯胺基）氧基〕一 2 —哦略Β定竣酸苯甲基酯鹽酸鹽，於易碎白色泡沬的形式具式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i€. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -93- 1292401 A7 ___ B7 ___ 五、發明説明（91 ) C19H20N2O4 » HC1 (Μ=376·84 克）。產率是定量的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在惰性氣體下將4 7毫克（0 . 1 2 5毫莫耳）先前獲得的鹽酸鹽溶解在〇 · 5毫升二氯甲烷中。加入2 5 · 2 /ζ 1吡啶，然後將反應介質冷卻到〇 — 5 °C和加入9 · 5 // 1的雙光氣。溫度升到2 0 °C，反應介質以二氯甲烷稀釋，然後以水然後以酒石酸的1 0 %水溶液洗滌。傾析有機相且經過硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得4 3 · 8毫克的粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 〇 / 1 〇溶離的層析法純 '化。回收3 4 · 9毫克的反式—4 —〔（苯甲醯胺基）氧基〕一 1 一（氯羰基）一 2 —吡咯啶羧酸苯甲基酯，具有分子式C2oHl9ClN2〇5(M=40 2·8 3克）。對應的產率爲6 9 %。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1 3毫克（0 · 0 3 2毫莫耳）先前獲得之化合物溶解在4毫升的甲苯中。加入9 // 1的T E A和7 · 8毫克的d M A P。反應介質於1 0 0 °c加熱過夜。在減壓下蒸發掉溶劑然後殘餘物以有二氯甲院溶離的層析法純化。在此方式中回收4 . 3毫克之預期化合物，具有分子本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ί^297公釐）~~---- - 94- 1292401 A7 B7 五、發明説明（92) 式C2〇H18N2〇5 (M=336 · 37克）。對應的產率爲4 0 %。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 Ο Ο Μ Η z，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： l-97(ddd)及 2-8 5(ddd): N-0-CH-C Η 2 - CH;3.80(dd)及 4 · 1 4 ( d d ) ： N-O-CH-C Η 2 — N ； 4 · 7 5 ( d d ) : N — C 1L— C H 2 ; 4 · 9 3 ( t ) ： N - 0 - C U_- C H 2 ； 5 · 0 4 及 5 · 3 1〔 A B〕：〇一C H 2 - C 6 H 5 ; 7 · 7 7 :及 7·25 to 7* 50 (m) CH2-C 6 H 5 及 0 C - C 6 H 5。 1 R ( C H C 1 a ) : 1 7 3 5;1612，1575, 1 4 9 6 C m _ 1。實施例2 4 3 —苯甲醯基一 1 ，3 —二氮雜二環〔2 ，2 ，2〕辛烷 —2 —酮在氮氣下，將2 · 4克（1 0毫莫耳）之N —（4 一哌啶基）—苯甲醯胺鹽酸鹽（描述在J. Med· Chem. IN. 17(1974) ，736-739)溶解在30毫升的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΦΤ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -95- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（93) 二氯甲烷中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將反應介質冷卻至0°C，和加入2 · 8毫升之TEA 及0 . 6 6毫升之雙光氣。在幾分鐘之後’反應介質以二氯甲烷稀釋，然後以酒石酸之1 0 %水溶液然後以水洗滌。傾析有機相且經過硫酸鎂乾燥及在減壓下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0 / 1 〇溶離純化。獲得1 · 6 2克之4 一（苯甲醯胺基）一 1 一哌啶羧酸之氯化物，具分子式C 1 3H15C 1 N2〇5 (M = 2 6 6 · 5克），其從乙醚中結晶。對應的產率爲6 1 % 〇在氮氣下將1 · 2 1克（4 8毫莫耳）先前所得之化合物溶解在37毫升四氫呋喃中。將溶液冷卻至- 7 8 °C，然後逐滴加入5毫升之雙（三甲基甲矽院基）醯胺鋰在四氫夫中之1 Μ溶液。反應介質於- 7 8 °C維持1 5分鐘然後將溫度升到室溫和再次反應一個小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將溶液冷卻到0 °C，加入7 2 0 // 1的乙酸。沈澱形成。以乙酸乙酯稀釋接著以酒石酸的1 〇 %水溶液和p Η =7 , 0之磷酸鹽緩衝劑溶液洗滌，傾析有機相且經過硫酸鎂乾燥。進行過濾，然後在減壓下蒸發掉溶劑。粗產物在矽石上以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離的層析法純化。在此方式中獲得0 · 2 1 4克之預期化合物，具式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 96 1292401 A7 B7 五、發明説明（94) 。1811141^2〇2(¥=230克），其從乙醚中結晶。對應的產率爲2 0 %。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於2 5 Ο Μ Η z，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1-71 to 2 · 0 2 ( m )： (C Η 2 ) 2 - C Η Ν ； 3 · 1 4 ( t ): Ν - ( C Η 2 ) 2 ； 4 ν 8 4 ( m )： (C Η 2 ) 2 - C 1LN ； 7 · 3 9 to 7 · 6 5 ( m ) ： C 6 H 5。 I R ( C H C 1 3 ) : 1 7 3 5，1 6 8 2 ; 1 6 1 8， 1602^1582:14880111-1° MS (正電動噴霧）m/z ： [2M + Na]+=483；〔M + Na + CH3CN〕+ 二 294; 〔M+Na〕+ = 實施例2 5 反式一 7 —氧代一 6 —氧雜—1 一氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛烷一 2 —羧酸二苯基甲基酯在惰性大氣下混合1 5毫升的二氯甲烷和1 9 7毫克 (0 · 6 3 3毫莫耳）反式一 5 -羥基一 2 -哌啶羧酸二苯基甲基酯（描述在Rec_ Trav. Chim. ( 1 9 5 9 )， 78，648 — 658)，具有分子式 C19H21N〇3。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) fl^n·— i-m 11_1 am— ϋϋ—-*、 mi ϋϋ ϋ·ϋ 11 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 1292401 A7 B7 五、發明説明（95) 將反應介質冷卻到0 °c，然後連續加入4 2 // 1的雙光氣，177// 1的TEA然後77毫克的DMAP。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使反應介質在室溫反應4小時。接著以酒石酸的1 0 %水溶液，然後以氯化鈉的飽和水溶液洗滌。合倂有機相且經過硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發掉溶劑和如此獲得1 9 5毫克之粗產物，其在矽石上以包含〇.1 %水的二氯甲烷溶離的層析法純化。回收油狀物，其從戊烷/乙醚混合物中結晶。在此方式中回收1 0 8毫克於對應於分子式 C 2 〇 Η ! 9 N〇4 ( Μ = 3 3 7 · 3 3 8克）之白色結晶形式的預期化合物。對應的產率爲5 1 %。質子之NMR光譜在CDC13中，於400MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： l-86(m)及 2，03(m): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N — CH — C Η 2 — C Η 2 — CO» 2 # 27 (m) · Ν — C Η — C Η 2 - CH2-C〇；3.07(d)及 3 · 2 9 ( m ) : Ν — C Η 2 — C Η 〇； 4 · 3 1 ( d d ) ： N - C 1L- C H 2 ； 4*73(m) ：N-C H 2 — C H 〇； 6 * 9 3 ( s ) : C〇2 — C H — ( C 6 H 5 ) 2， 7.27 t 0 7 · 4 1 ( m ) ： C H ( C 6 H 5 ) 2 ； ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) ~ -98 - 1292401 A7 B7 ___ 五、發明説明（96) I—R Γ C H C 1 a ) ： 1788，1736:1496 cm — 1。 M S C s I M S ) m / z ；〔M + Na〕+=360，〔M + 1 i ] + = 3 4 4 ；〔M〕+ =337，167 實施例2 6 a 反式一 7 —氧代—6 -氧雜—1 一氮雜二環〔3，2，1 〕辛烷一 2 —羧酸（4 一硝苯基）甲基酯在惰性大氣下混合6 6毫升二氯甲烷和1克（ 3 .5 6毫莫耳）之具有分子式（：13：«161^2〇5(^1 = 2 8 0 . 2 8 2克）的反式一 5 -羥基一 2 —哌啶羧酸（ 4 一硝苯基）甲基酯。將反應介質冷卻到0 °C，和加入0 · 2 4毫升的雙光氣。反應介質於0 °c反應1 0分鐘同時攪動，然後加溫到室溫。在減壓下蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解在6 6毫升的甲苯中和加入0 · 9 9毫升TEA。將燒瓶浸在1 1 0 °C油浴中和在浴中保持1 5分鐘。然後使其回到室溫。反應介質以酒石酸的1 0 %水溶液，然後用氯化鈉的飽和水溶液洗滌。有機相經過硫酸鎂乾燥然後在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得0 · 8 8 5克粗產物，其於在矽上以甲苯/乙酸乙酯混合物8 5 / 1 5溶離的層析法純化。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- 1292401 A7 B7 五、發明説明（97) 在此方式中回收0 . 1 8 4克於黃色油狀物形式之預期化合物，具有分子式C14H14N2〇6 (M二 3 〇 6 · 2 7 6 克）。對應的產率爲1 7 %。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於4 0 Ό Μ Η z，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 9 2 ( m )及 2 · 0 7 ( m ): N-CH-CH2-C Η 2 - C 〇； 2·22(π〇及 2.30(m): N - C Η - C Η 2 - C Η 2 - C Ο ； .3.17 (dH3.35(dm): N - C H 2 - C H 〇；4 · 2 8 ( d d ): N - C 1L- C H 2 ； 4 · 7 9 ( m )： N - C H 2 - C 1L〇；5 · 3 3〔 A B〕： C 0 2 - C H 2 - C 6 H 4 N 〇 2 ; 7 · 5 6 及 8·25〔ΑΑ>ΒΒ>〕： C Η 2 - C 6 H 4 — N 〇 2。 I R ( C H C 1 3 ) : 1791，1745;1609, 1 5 2 6，14 9 5cm-1。 M S ( E I ) m / z : 〔 M〕+ :306，262，136 ，1 2 6，8 2，5 5。實施例2 6 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 1292401 A7 B7 五、發明説明（98) 反式一 7 —氧代一 6 -氧雜一 1 一氮雜二環〔3，2，1 〕辛烷一 2 -羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

混合1 4 0毫克（0 · 4 5 7毫莫耳）實施例2 6 a 獲得酯，7毫升的丙酮和2 8毫克2 0重量％的？ d/C 催化劑。然後反應介質在攪動和在常壓氫大氣下反應2 5分鐘〇過濾催化劑，且然後在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得13 7毫克之預期化合物，具有分子式C 7 Η 9 N〇4 ( Μ =1 7 1 · 1 5 2克），於油狀物形式，混合1莫耳Ρ —二甲基吡啶。對應的產率爲9 7 %。質子之NMR光譜在CDC13中，於400MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-84(m)及 1·95 to 2 · 0 5 ( m ) :N— CH — C H 2 ~ C H 2 - C 〇； 3*13(d)及 3-24(dd): N — C H 2 - C H 0 ； 4 · 0 2 ( d d ): N - C 1L- CH2；4-81(dm): N — C H 2 — C H 0。實施例2 6 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） " -101 - 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（99) 反式—7 —氧代—6 —氧雜—1—氮雜二環〔3 ’ 2 ’ 1 〕辛烷—2 —羧酸甲基酯將1 7 · 2 5毫克（0 · 1毫莫耳）在實施例2 6 b 中獲得的酸溶解在3毫升的二氯甲烷中。反應介質以過量之重氮甲烷在二氯甲烷中的彳容 '液_理，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得3 0毫克的粗產物，其在矽石上以¥ 乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離的層析法純化。回收6 · 7毫克之預期化合物（M=485 · 187 克）。對應的產率爲3 6 >6。實施例2 7 順式一 7 -氧代_ 6 -氧雜一 1 —氮雜二環〔3，2 ，1〕辛烷一 2 —羧酸（4 一硝苯基）甲基酯在氮大氣下將0 · 802克（2 · 0 34毫莫耳）之順式_ 5 -經基—2 -哌n定一羧酸（4 一硝苯基）甲基酉旨三氟乙酸鹽的（描述在Rec. Trav_ Chim.( 1 9 5 9 )， 78，648 — 658)，具有分子式 C13H16N2〇5 ，CF3C〇2H (M= 3 9 4 · 303 克）引進 4 0 毫升的二氯甲烷內，接著冷卻到〇 °c。加入〇 · 1 3 5毫升的雙光氣。於0 °C攪動反應介質1 5分鐘，然後使溫度升至[j 室溫，且繼續攪動3 5分鐘。在減壓下蒸發掉溶劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -102- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（1〇d 將此產物溶解在4 0毫升的甲苯和1 .丨毫升的三乙胺中。反應混合物於1 0 0 °c花3 5分鐘，然後冷卻到室溫。反應介質以水然後P Η = 7之磷酸鹽緩衝劑溶液洗滌〇有機相經過硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得0 · 5 6克粗產物，其在矽石上以二氯甲院 /丙酮混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。在此方式中回收1 1 0毫克之預期化合物’具有分子式C丄4 Η丄4 Ν 2〇6 ( Μ = 3 0 6 · 2 7 5克）’於油狀物形式。對應的產率爲1 7 %。譜光 R Μ Ν 之子質 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^i·— ϋϋ eMmi 1 、 ·ϋ·ϋ amtwett Ha·— . T口 c D c 在移位學化的峰 Ζ Η Μ ο ο 3 於中

數裂峰及m P P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 N 3 3 4 5 〇

及 4 9 : . 5 1—- 4 〇 2 t 〇 o t 8 . ο lx IX H c I H c d rv 7 o d ) . d t 5 c c 及 6 0 8 8 8 2 H c 〇 c 及m d /IV 4 o 3 H c 〇 c N 〇 H c H c B A \—t 3 4 及 T—i 6 7 5 Η 6 c 1 2 H c I 〇 I c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -103- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（10弓溶劑。如此獲得1 0克紅色油狀物’其溶解在1 0 0毫升甲醇中。將反應介質冷卻到大約1 〇 °c，和於2 0 °C的最大値，慢慢地加入6 · 8克（7 8毫莫耳）碳酸氫鈉在 1 0 0毫升水中的溶液。反應介質在攪動下於2 0°C反應3 0分鐘，且以二氯甲烷萃取。傾析有機相，以氯化鈉的飽和水溶液洗滌和經過硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑和如此回收7 . 6克之橘色油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。在此方式中回收6克具有分子式C 15H16 F 3N〇4 (Μ二3 3 1 · 2 9 4克）之預期化合物。對應的產率爲 6 8%。階段Β 反式一 5 —〔（2 —丙烯氧基）胺基〕一 1—(三氟乙醯基）一 2 —哌啶羧酸苯甲基酯，將1 · 7 4克（5 · 2 6毫莫耳）先前獲得的醇引進 2 9毫升的乙腈內。將反應介質冷卻到一 4 0 °C，然後加入0 . 6 1毫升2，6 —二甲基吡啶（ C 5 Η 3 N ( C Η 3 ) 2 )，然後在這個溫度下加入0 · 9 1 毫升的三氟甲烷磺酸酸酐。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ -1 (Jo · !rll·----——Ί—-I訂I-_—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292401 A7 B7 五、發明説明（1〇含反應介質在攪動下於一 4 0°C反應3 0分鐘。然後’ 仍在一 4 0 °C，經1分鐘加入0 · 7毫升（1 0 · 5 2毫莫耳）的〇一烯丙基一羥胺。使反應介質回到0 °C然後加入0 · 6 1毫升的2 ’ 6 —二甲基吡啶和反應過夜（1 5個小時），在大約5 °C ’ 然後於2 0 °C另外2個小時。反應介質然後以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉的水溶液，然後以酒石酸的1 0 %水溶液和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。傾析有機相，經過硫酸鎂乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑〇如此獲得2 . 1克黃色油狀物，其在矽石上以甲苯/ 乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離的層析法純化。回收1 · 2 3克具有分子式〇181121?3^^2〇4 (“ 二3 8 6 · 3 7 4克）之預期化合物。對應的產率爲6 1 %。

階段C 反式—5 -〔（2 —丙烯氧基）胺基〕一 2 —哌D定羧酸苯甲基酯在惰性大氣下將1 · 4 1克（3 · 6 5毫莫耳）先前獲得之化合物溶解在2 5毫升無水甲醇中。將反應介質冷卻到0 - 5 °C，然後在4 5分鐘間隔，進行3次加入，145毫克的NaBH4。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί^φι. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -106- (2 -丙烯氧基） 6 —二氮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（104) 將反應介質然後以顥先冷卻到5 °C之鹽酸的水溶液酸化至ρ Η = 2。以乙酸乙酯進行萃取。將水相冷卻到5 °C，加入1 0 0毫升的乙酸乙酯，接著以碳酸鈉的飽和溶液處理直到獲得8 · 5到9之p Η。胺然後以與乙酸乙酯萃取。有機相以氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然後過硫酸鎂乾燥和藉由在減壓下蒸發溶劑濃縮。在此方式中獲得〇 · 6 2 8克具有分子式〇1611221^2〇3(^[=2 9 0.3 6 4克）之預期產物〇對應的產率爲5 9%。

階段D 反式一 7 —氧代一，2’1〕辛烷一2-羧苯甲基酸酯在惰性大氣下將1 0 3毫克（0 · 3 5毫莫耳）先前獲得的胺溶解在3 5毫升無水二氯甲烷中。將溶液冷卻到大約〇一 5 Ό，和在這個溫度逐滴加入 0 · 1亳升的T E A，然後2丄#丨雙光氣。反應介質在Μ動下於0 - 5 °C反應1 5分鐘，然後將溫度升到2 0 °C ’及加入4 2毫克d M A P。攪動於2 0 °C繼續大約5個小時。反應介質以一氯甲烷稀釋，以酒石酸的1 0 %水溶液本紙張尺度適财關家鮮（cnsTI^^1〇x297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ΦΙ. 107 1292401 A7 B7 _ 五、發明説明（1〇今 3 5 8毫克S 0 3 -吡啶錯合物形成之n -羥基一尿素。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應介質在攪動下於2 〇°C反應1 8小時，然後藉由在減壓蒸發下溶劑濃縮反應介質。將反應介質溶解5 0毫升的二氯甲烷中和以水洗滌。有機相經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉二氯甲烷。如此獲得6 5 0毫克粗產物，其在矽石上以包含 0·l體積％TEA之二氯甲烷/丙酮混合物60/40 溶離的層析法純化。在此方式中回收2 8 0毫克之預期化合物的鳞鹽，具有分子式C35H35N2〇7PS(M=646·705克 )〇對應的產率爲6 8%。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η z，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 2 · 0 5 ( m ) ，2.2 2 (dm)及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 3 3 ( m ) ： N - C Η - C Η 2 — C H 2 ； 2-95(d)及 3-30(dt); 〇=C — N - C ; 4 · 1 0 ( m )及 4 · 3 2 ( m ):〇=C - N - C H 及〇 = C — N— CH2— C1L; 5 · 12 (s): C 〇〇一C H 2 — C6H5;7.36:C6 H_5 及 2 · 3 〇 ( m ) ： C H 3 - C H = C H ；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -109- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（10^ 4 · 0 0 to 4*〇5-O = c- N- C ha 0-C-N-CH2-CH_; 5 · 20 [AB]： C〇〇一 CH2— C6H5; 7 · 3 9 ( m ) · C 6 H 5 。丄(石臘液體）：1744:1 495cm-1。 M-i (倉雷動噴霧）m / z :〔 Μ〕- = 3 5 5 〇實施例2 8 c 反式一 7 —氧代一 6 -〔（苯磺醯基）氧基〕—l ，6_ 二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 -羧酸苯甲基酯將48毫克（〇 · 152毫莫耳）在實施例28a的階段D中獲得之衍生物溶解在1 · 2毫升的二氯甲烷中。於2 0 °C將2 6 // 1乙酸然後8 8毫克 P d ( P P h s ) 4加入其中，和於2 0 °C在攪動下反應 2小時。反應介質藉由加入甲苯稀釋且在減壓下蒸發掉溶劑。將1 · 5毫升的二氯甲烷，2 5 // 1的吡啶和2 4 // 1的苯磺醯氯加至所得粗產物中。反應介質在攪動下於2 0 °C反應1個小時，然後加入苯1 2 · 5 // 1的吡啶和1 0 // 1的苯磺醯氯。反應介質於2 0 °C攪動1 5分鐘且以二氯甲烷稀釋。反應介質然後以酒石酸的1 0 %水溶液，p Η = 7之磷酸鹽緩衝劑溶液和氯化鈉的飽和水溶液連續地洗滌。水相經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。獲得 1 8 0毫克黃色油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/甲基和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-111 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（1〇_ 三級- 丁基醚混合物9 5 / 5溶離的層析法純化。在此方式中回收2 0毫之預期化合物克，具有分子式 C 2 〇 Η 2 〇 N 2 0 6 S (Μ 二 416 · 456 克）。對應的產率爲3 1 %。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 0 Ό Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1-8 3(111)及2-〇0 to 2.25 (m) ： N - C Η - C Η 2 - C H 2 ； 3 ·〇 2 ( d )及 3 · 1 6 ( d m ) ·· 〇=C — N — C H 2 ; 4 · 0 4 ( m )及 4.11(dd) :〇 = C- N - CHS, 〇 = C — N— CH2— CJL;5.21(s): C 〇〇一C H 2 - C6H5；7*34(m)： C6iL5;7-56(m)，7，70(m)及 8 * 0 3 ( m ) ： 0 2 S — C 6 H 5 。 I R ( C H C 1 3 ) ·· 1780，1738 ; 1600， 1585，1498;1386，1193cm -匕 MS (正電動噴霧）m/z ：〔2M+Na〕+=855; 〔M+Na+CH3CH〕+ =480 ; 〔M+Na〕+ = 4 3 9; 〔 Μ H〕+ = 4 1 7。實施例2 8 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112- 1292401 A7 B7 五、發明説明（1坩 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反式一7-氧代一6—〔（2一噻吩基磺醯基）氧基〕— 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 —羧酸苯甲基酯從100毫克（0 · 31 6毫莫耳）在實施例28a 的階段D中獲得的化合物開始，在與剛葡所描述相似的方式進，除了使用2 -噻吩基磺醯氯代替苯磺醯氯以外。如此回收8毫克之預期化合物，具有分子式 Ci8Hi8N2〇6S2(M=422.48 1 克）。對應的產率爲3 〇 %。質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η z，峰的化學位移（ ppm)及峰裂數： l-84(m)及 2·1〇 to 2- 25-N-CH - C Η 2 - C Η 2 ； 3- 02(d)及 3-24(dt): 〇=C — N — C H 2 ； 4 . 0 6 ( m ) ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 = C — N— CH2 - C H ； 4 * 1 4 ( d d ): 〇=C — N - C H ； 5 · 2 2 ( s ): C 〇〇一C H 2 - C 6 H 5 ； 7 · 17 ( d d ): S 〇 3 — C — S — C H = C ϋ_; 7 · 3 5 ( b s ): C 6 旦丄；7*80(dd)：S〇3-C = CH_； 7 . 87 (m) : S〇3- C- S- CJL。 I R (CUC 1 3 ) :1780，1739;16 00 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113- 1292401 A7 B7 五、發明説明（111) 1503，1495cm-1。 MS (正電動噴霧）m/z ： [M + Na+CHsCN] + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 8 6 7» [2M + Na]+~445 » 339 5 298 ? 9 1 〇實施例2 8 e 反式一 6 — (2 —經基一 2 —氧代乙基）—7 —氧代—1 ，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 —羧酸苯甲基酯階段Λ 反式一 7 —氧代—6 —〔2 —氧代一 2 — (2 —丙烯氧基 )乙氧基〕—1’ 6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛院一 2 -羧酸苯甲基酯在惰性大氣下將4 8毫克（〇 · 1 5毫莫耳）在實施例2 8 a的階段D中獲得的化合物溶解在1 · 5毫升無水二氯甲院中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於2 0 °C加入1 8 // 1之乙酸然後8 8毫克的 P d ( P ( C 6 Η 5 ) 3 ) 4和於2 0 °C下攪動1小時。反應介質經過矽石過濾，以二氯甲烷/醚三級-丁基和甲基混合物7 / 3溶離。在減壓下蒸發掉溶劑及獲得7 0毫克之羥基尿素，其溶解在2毫升的二氯甲烷中，然後加入8 5 // 1的T E A 和6 4 // 1之溴一乙酸烯丙基酯。反應介質於2 0 °C攪動3個半小時。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114 - 1292401 A7 B7 __ 五、發明説明（反應介質以酒石酸的1 0 %水溶液，Ρ Η = 7的磷酸鹽緩衝劑水溶液，和水連續地洗滌。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾燥有機相，且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得6 0毫克的粗產物，其矽石上以包含〇 · 1 % Τ Ε Α之二氯甲烷/三級—丁基和甲基醚混合物9 0 / 1〇溶離進行層析。回收2 2毫克的具有分子式C19H22N2〇6， ( Μ = 374.396克）。對應的產率爲39%。階段Β 反式一 6 -（2 —經基—2 —氧代乙氧基）—氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 —羧酸苯甲、基酯在惰性大氣下將2 2毫克（0 · 0 5 8 7毫莫耳）先前獲得之化合物溶解在1毫升無水二氯甲烷。加入1 0 // 1的乙酸和3 4毫克的 Pd (P (C6H5) 3) 4和在攪動下於20°C反應30分經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鐘。濃縮反應介質和溶解於甲苯中以便除去乙酸。在此方式中獲得4 9毫克的粗產物，將2毫升p Η 7之磷酸鹽緩衝劑加至其中，然後以1毫升的二氯甲烷洗滌兩次。蒸發掉溶劑和獲得4 6毫克粗產物，其在矽石上，先用二氯甲烷/三級—丁基和甲基醚混合物9 0 / 1 0，然本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -115- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（”今後用二氯甲烷/乙醇混合物6 0 / 4 〇溶離的層析法純化 0 在此方式中獲得4 · 5毫克之預期化合物’具W分子式 C37H37N2〇6P (M= 636 · 691 克）° 對應的產率爲1 2 %。實施例2 g a

反式—6 —苯甲醯基一 7 —氧代—1 ’ 6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛烷一 2 —羧酸（4 一硝苯基）甲基酯階段A 順式一 5 -（甲基磺醯基）氧基一 1 ，2 —哌陡二竣酸1 一（1 ，1—二甲基乙基）和2 —〔（4 —硝苯基）甲基〕酯在惰性大氣下將1 1 · 2 5克（2 9 · 5毫莫耳）之順式一 5 -羥基一 1 ，2 -哌啶二羧酸1 — ( 1 ，1 —二甲基乙基）和2 — 〔（ 4 一硝苯基）甲基〕酯（描述在 Rec. Trav. Chim. (1959)，78，648 — 658 )，具有分子式C18H24N2〇7(M=380.398 克）溶解在1 1 2毫升的二氯甲烷中。將反應介質冷卻到0 - 5 °C，然後連續地引進5毫升的T E A然後2 . 4 4毫升的甲烷磺醯氯。在攪動下使溫度回到2 0 °C，且介質反應1小時。反應介質然後以二氯甲烷稀釋，以水洗滌兩次，經過硫酸鈉乾燥及在減壓下蒸發掉溶劑。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -116 - 1292401 A7 __ B7 _ 五、發明説明（114 如此獲得1 6克粗油狀物，其在矽石上以包含2 %乙酸乙酯之二氯甲院溶離的層析法純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

回收9·14克具有分子式Ci9H26N2〇9S(M = 458 · 49 1克）之預期產物。對應的產率爲67% 〇階段β 反式一 5 -疊氮基一 1，2 —哌陡二殘酸1— (1 ，1 一二甲基乙基）和2 —〔（ 4 —硝苯基）甲基〕酯在惰性大氣下將1 1 · 1克（2 4 · 2毫莫耳）先前獲得的甲磺酸酯溶解在1 1 1毫升的二甲基甲醯胺中。然後加入1 · 7 3克氮化鈉N a Ν 3。反應介質在攪動下於8 0 °C加熱並且在這個溫度保持 1 8小時。回到2 0 °C，然後在減壓下蒸發二甲基甲醯胺直到獲得少體積，然後以乙酸乙酯稀釋和以2 N碳酸鈉溶液，然後以水洗滌。反應介質經過硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所得的粗油狀物在矽石上以包含2 %乙酸乙酯的二氯甲烷溶離之層析法純化。如此獲得7 · 3 4克之於結晶黃色油狀物形式的預期化合物，具有分子式C i 8 Η 2 3 N 5〇6 ( Μ = 4 0 5 · 4 1 3 克）。對應的產率爲7 5 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -117 - 1292401 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（11^ 階段C 反式一 5 -胺基一 1 ，2 -哌啶二羧酸1 一（1 ，1—二甲基一乙基）和2 —〔（4 一硝苯基）甲基〕酯將7 · 3 4克（1 8 · 1毫莫耳）先前獲得的疊氮化物引進1 5 0毫升四氫呋喃和3 0毫升水內。加入7 · 2克三苯基膦，然後在攪動下於2 0°C反應過夜。然後在減壓下蒸發掉溶劑且以乙酸乙酯進行二次霧沬化。在此方式中獲得乾萃取物，其在矽石上以包含5 %甲醇的二氯甲烷溶離之層析法純化。回收5 · 6 2克之預期化合物，具有分子式 C 1 8 Η 2 5 N 3 0 6 (]\4=37 9.41 6克）。對應的產率爲8 2 % 〇階段D 反式—5 —(苯甲醯胺基）—1，2 -哌啶二羧酸1 —( 1，1— 一甲基乙基）和2 —〔（4 —硝苯基）甲基〕酯將7 0 0毫克（1 · 8 4毫莫耳）先前獲得的胺溶解在8毫升的二氯甲烷中。將反應介質冷卻到0 °C，然後引進2 5 7 // 1的 TEA然後2 14 //1的苯甲醯氯。使溫度回到2 0 °C。在反應4 0分鐘之後，反應介質以二氯甲烷稀釋，以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f. 訂 I® ίφι. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 118- 1292401 A7 B7 五、發明説明（11¾ 碳酸氫鈉的飽和溶液，然後水洗滌。接著經過硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得8 6 7毫克之預期化合物，具有分子式 C 2 5 Η 2 9 Ν 3 〇 7 ( Μ = 4 8 3 · 5 2 5 克）。對應的產率爲9 7 %。階段Ε 反式一 5 —(苯甲醯胺基）一 2 -哌啶羧酸（4 一硝苯基）甲基酯鹽酸鹽混合8 6 1毫克（8毫莫耳）先前獲得之醯胺，9毫升的甲醇，和2 . 3毫升氯化氫氣體於甲醇中的8莫耳/ 升的溶液。使濫度回到2 CTC和反應超過3個小時。然後加入 1 · 1 5毫升在甲醇中的氯化氫溶液。反應介質於2 0 °C下攪動2 0分鐘，然後在減壓下蒸發掉溶劑。以二氯甲烷進行二次霧沬化，然後以乙醚進行二次霧沬化。從乙醚中結晶產物。在此方式中獲得715毫克具有分子式 C2 0H22C1N3〇5 (M=419 · 967 克）之預期化合物。對應的產率爲9 6 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（117)

階段F 反式一 5 —（苯甲醯胺基）一 1 一（氯羰基）一 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哌啶羧酸（4 -硝苯基）甲基酯混合1 · 0 8克（2 · 5 8毫莫耳）先前獲得之鹽酸鹽和2毫升的二氯甲烷。將所得懸浮液冷卻到大約0 - 5 °C和加入7 9 1 // 1 之T E A，然後將1 6 1 // Γ雙光氣加至所得溶液中。反應介質在0 - 5 t：攪動5分鐘，然後回到2 0 °C，和攪動另外3 0分鐘。反應介質然後以二氯甲烷稀釋，以酒石酸的1 〇 %水溶液，然後水洗滌。接著經過硫酸鈉乾燥，及在減壓下蒸發掉溶劑。粗產物在矽石上以包含5 %丙酮之二氯曱烷溶離的石夕層析法純化。 .ΦΦ! 回收9 6 9毫克具有分子式C21H2〇C 1 N3〇6 (M=445 · 862克）之預期化合物。對應的產率爲8 4%。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

階段G 反式一 6 —苯甲醯基一 7—氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛院一 2 -羧酸（4 一硝基苯基）甲基酯在惰性氣體下混合9 2 8毫克（2 · 0 8毫莫耳）先前獲得之化合物，及2 7毫升的四氫呋喃。將所得溶液在攪動下冷卻到- 7 8 °C，然後引進 ( CNS ) ( ,οχ297^ ) ^ 1292401 A7 B7 五、發明説明（11今 2 · 1毫升雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰在四氫呋喃中的 1 Μ溶液。反應介質攪動1 0分鐘到一 7 8 °C，然後加入1 3 0 # 1的乙酸，且進行攪動同時使溫度升到1 5 °C。反應介質以乙酸乙酯稀釋然後連續地以酒石酸的1 〇 %水溶液，以P Η = 7之磷酸鹽緩衝劑溶液和水洗滌。接著經過硫酸鎂乾燥及在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 · 6克乾萃取物，其在矽石上以二氯甲烷 /丙酮混合物9 8 / 2溶離之層析法純化。產物然後從乙醚中結晶以便產生2 0 4毫克之預期化合物，具有分子式C21H19N3〇6(M= 4 0 9 · 4 4 1 克）。對應的產率爲2 4 %。質子之NMR光譜在〇〇(：13中，於25 0 1^112，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 9 8 ( m )，2 · 2 2 ( m )及 2.40 (m) ： N - C Η - C Η 2 - C Η 2 ; 3·08(〇及 3.4 2(dt): Ο — C — N — C H 2 ;4.23(dd): 〇 = C — N-CiL;4.53(m): 〇 = C-N— CH2— CiL; 5 · 34〔AB〕： C 〇 O — C H 2 - C 6 H 5 ； 7 · 69 (m) : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121 - 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（119 8.25(m):7-44(m)及 7 . 5 6 ( m ) : C 6 Η 5 及 C e Η 4—Ν 〇 2。 I R ( C H C 1 3 ) : 1763，1744 ’1676; 1609，1 6 0 3，1583，15 2 6 ’ 14 9 2 c m 一 1 〇 M S ( E I ) m / z ：〔Μ〕+ : 409，304，273 ，2〇1，1〇5，77〇實施例2 9 b 反式一 6 —苯甲醯基一 7 —氧代—1 ，6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛烷—2 —羧酸混合8 9毫克在實施例2 9 a所得之酯’ 4毫升的丙酮和6毫克的1 〇 % P d / C催化劑。反應介質在攪動下於2 0 °C和在氫氣下反應2小時 4 5分鐘，然後過濾催化劑’且在減壓下蒸發濾液。在此方式中獲得88毫克樹脂’其從0·5毫升的乙醚中結晶。在此方式中獲得5 4毫克之預期化合物，具有分子式 C14H14N2〇4(M=274.278克）。對應的產率爲9 1 % 〇質子之NMR光譜在C D C 1 3中，於2 5 0 Μ Η z，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -122- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（12^ 1.96(m)，2-10(m)及 2 · 37 (m) ： N — C Η — C Η 2 — C Η 2 ; 3.13(dU3-41(dm): 〇 = C — Ν— CH2; 4 · 10 (bd): 〇 = C — N— CH; 4 · 52 (m): 〇 = C — N— CH2— C H ; 7 · 4 4 ( m ) · 7.56(tt)及 7.6 9 (dd)C6 h 5 〇 M S ( E I ) m / z :〔M〕+ :274，22 9，169 ，1 0 8，7 7。實施例2 9 c 反式一 6 -苯甲醯基—7 -氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛烷一 2 —羧酸甲基酯在攪動下將2毫升重氮甲烷於二氯甲烷中的1 2 · 7 克/升的溶液加到2 8毫克（0 · 1 0 2毫莫耳）在實施例2 9 b所獲得的酸中。在減壓下蒸發掉溶劑且殘餘物在矽石上以二氯甲烷/ 乙酸乙酯混合物9 8 / 2溶離之層析法純化。回收1 8 · 4毫克之預期化合物，具有分子式 C 1 5 Hi 6 N 2 0 4 (Μ =288 · 305 克）。對應的產率爲6 3 % 〇質子之N M R光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €r

---Ί—--訂-----I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 1292401 A7 B7 五、發明説明（121)

Ppm)及峰裂數： 1·90 t 〇 2.42: N - C Η - C Η"』—C Η 2 ; 3 . 1 2 ( d )及 3 · 4 4 ( d t ):〇二 c- N - C H 2 ； 3·83 (s) :CH3;4. 17( dl) : 0 = 0- N— CH ； 4 * 5 4 (m) · 〇二 C- N-CH2 〜C H ; 7 · 4 4 ( t )， 7 · 5 6 ( t )及 7 · 6 9 ( d ) : C 6 旦_5。 M-S ( E I ) m / z_：〔M〕+ : 2 88，229，183 ，155，105，77。實施例2 g d 反式—6 —苯甲醯基一 7 —氧代—n —（苯甲基）一 1， 6 —^氣雑一'環〔3’ 2 ’ 1〕辛院—2 -竣釀胺混合30毫克（〇 · 1〇9毫莫耳）在實施例29b 獲得的反式一 6 -苯甲醯基—7-氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 -羧酸，〇 · 5毫升的二氯甲烷，2 3毫克的E D C I和1 3 // 1苯甲胺。反應介質在攪動下反應3 0分鐘。其然後以二氯甲院稀釋’以酒石酸的1 〇 %水溶液洗滌，傾析，及有機相經過硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑以獲得粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 8 / 2溶離的層析法純化。在此方式中獲得1 9 · 5毫克之預期化合物，具有分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -124· 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（12汐子式（：^112:1^0 3(1^=363.419 克）。對應的產率爲4 9 %。質子之NMR光雪羞_ 在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η z，峰的化學位移（ P P m )及峰裂數： 1 . 9 7 ( m )，2.34(m)及 2 · 5 9 ( πί ) · N - C Η - C Η i_- C Η^_ ； 2.90 (d)，3.33(m)，3.99(bd)及 4 · 5 0 ( m ):〇'C — N — C H, ’ 0 = C- N- CH2— C1L, 0=C-N-C H_J-， c 0 - N H - c H 2 - C6H5；6-94(bt): N H ; 7 · 2 4 t ο 7·58(ηι)及 7 · 6 8 ( m ) · C 6 H 5 - C ◦及 C 6 H_,..5 - C H 2。 1 R ( r H C 1 3 ) : 3411 ’1763 ’1 6 80; 1603 ,1583，1519 ’1498cm-1。實施例2 9 e 6 —苯甲釀基一N —〔（苯甲基）甲基〕一 7 —氧代一1 ，6 —二氮雜二環〔3 ’ 2 ’ 1〕半丨兀一 2 -竣釀肢在與實施例2 9 d相似的方式中進行操作’以5 0毫克（0 · 1 8 2毫莫耳）在實施例2 9 b中所得的酸和 4 5 // 1之N —甲基一苯甲胺開始。在此方式中回收1 2毫克之預期化合物，具有分子式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） " -125- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €r I —ϋ m ϋ m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（12》 C22H23N3O3 (M=3 7 7 .4 5克）。對應的產率爲 1 7 %。 M S ( E 1 ) m / z :〔M〕+=377，272，l〇5 ο 實施例2 9 f 6 -苯曱醯基一 2 —（羥甲基）一 1 ，6 —二氮雜二環〔 3，2，1〕辛烷—7 —酮在惰性大氣下將1 0 0毫克（3 6 4毫莫耳）在實施例2 9 b中獲得的反式一 6 —苯甲醯基一 7 —氧代一1 ， 6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 —羧酸溶解在3 毫升的四氫咲喃中。將反應介質冷卻到一 1 0 °C和加入4 0 // 1甲基嗎福林，然後38// 1的氯甲酸乙基酯。反應介質於一 1 0 °C反應1 5分鐘，然後溫度升到〇 °C和加入2 7毫克N a B Η 4，然後逐滴加入1 · 5毫升的甲醇。反應介質在攪動下於0 °C 2個小時然後回到室溫。加入3毫升的水，反應介質在攪動下1 5分鐘，然後加入數滴氯化銨。以乙酸乙酯進行萃取，經過硫酸鎂乾燥，接著過濾和在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得8 5毫克粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/甲醇混合物9 8 / 2溶離的層析法純化。在此方式中回收2 5毫克之預期化合物，具有分子式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €r

、1T ..伞· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -126- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（124 C 1 4 Η 1 6 N 2 0 3 (Μ=26〇·3 克）。對應的產率爲2 6 %。質子之NMR光譜在CDC13中，於300MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1·61(ιη，1Η)， 2.00(m，2H)2.30(m，lH): CH-CH2 - CH2-CH;2.19: 3.23(d)R3.26(dt): N - C ϋ 2 ; 3 · 6 0 ( m ): N — C H — CH2 — 〇H; 3 . 70 (m)及 3 · 7 7 ( d d ) :CH— C H 2 -〇； 4 · 5 6 ( m ) : N - C 1— C H 2 - N。 MS (SlMS)myv :〔M + Na〕+ :283，〔M + H〕+ =261，〔 M〕+ =260，229，105。實施例3 0 反式一 6 —乙醯基—7 —氧代—1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2，1〕辛烷一 2 -羧酸（4 一硝苯基）甲基酯將1克（2 · 6 3毫莫耳）在實施例2 9的階段C中製備的產物溶解在1 2毫升的二氯甲烷中。加入2 5 0 // 1的乙酸酐，反應介質在攪動下反應 1 0分鐘，然後以二氯甲烷稀釋和以氫碳酸鈉的飽和水溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ m -m · n 127- 1292401 A7 B7 五、發明説明（12$ 液洗滌。有機相經過硫酸鈉乾燥’在減壓下蒸發到乾以便獲得 1 · 2克之具有分子式C2〇H27N3〇7 (M = 421 · 453克）的反式一 5 一（乙醯胺基）—1 2 ，3 一 _啶二羧酸1 — ( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —〔（ 4 一硝苯基）甲基〕酯。此產物直接使用而沒有類似實施例2 9 a階段E至G 中的純化作用，如此回收1 4毫克之預期化合物’具有分子式C16H17N3〇6(M二347·330克）。對應產率爲1 7 %。之N M R光譜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 在C D C 1 3中，於3 0 〇 Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 2 · 8 7 ( m )，2·〇〇 to 3 . 3 0 ( m ) :N—CH—C H—g - C H 2 ; 2 . 5 4 ( s ) :N— C〇 — C H 3 ; 2.95(d)及 3.21(d): 〇二 C — N - C 旦丄；4 · 2 6 ( b d ): 〇=C - N — C H ; 4 . 5 5 ( m )：〇：=C — N — CH2 — C H ; 5 · 3 4〔 A B〕· C 〇 2 — C H 2 一 C 6 H 4 » 7 5*7 及 8.25〔AA^BB^〕 : C 6 H 4 — N 〇 2 0 μί E I ) m / z :〔 M〕+ : 3 4 7，3 0 4，2 1 1 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 A7 B7 五、發明説明（12弓，1 6 9，1 2 5，4 3。實施例3 1 反式一 7 —氧代_1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2 ，；[〕辛烷一 2，6 —二羧酸（4 —硝苯基）甲基和2 -丙稀基酯在氮大氣下將1 · 24克（3 · 278毫莫耳）在實施例2 9的階段C中製備之產物溶解在8毫升的二氯甲院中〇將溶液冷卻到0 °C，然後逐滴加入0 · 4 5毫升的 TEA然後0.35毫升的氯甲酸烯丙基酯。反應介質於0 °C維持1 5分鐘，然後在攪動下於室溫反應1小時。反應介質然後以2 0毫升二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉的水溶液，和用水兩次洗滌。反應介質經過硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得1 · 5克反式一 5 -〔〔（2-丙烯氧基）羰基〕胺基〕_ 1 ，2 -哌啶二羧酸1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）和2 -〔（4 一硝苯基）甲基〕酯，具有分子式 C22H28N3O8 ? (M 二 462· 486 克）。對應的產率爲9 9 %。此產物直接使用而沒有類似實施例2 9 a階段E至G 中的純化作用，如此回收3 0 · 6毫克之預期化合物，具有分子式 Ci8Hi9N3〇7 (M — 3 4 7 · 3 3 0 克）。對應產率爲4 0%。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ί I--訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 1292401 A7 B7 五、發明説明（12》質子之N M R光譜在CDCls中，於300MHz，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數： 1 · 9 1 ( m ) ，2·0〇 to 2 v 2 9 ( m ) ： N - C Η - C H 2 - C ; 2.98(d)及 3-25(bd): 〇=C — N — C H_z_ ； 4 · 2 7 ( t ) 0 = C — N — C H ; 4 · 3 7 ( b s ):〇= C - N - C H 2 - C H ; 4 . 7 7 ( b d ): C 〇〇一C H 2 - C H - ； 5 · 3 3 ( s )： C 〇〇一C H 2 — C 6 H 4 » 5 * 2 9 to 5 · 4 6 : C H 2 = C H ; 5 · 9 8 ( m ) ·· C H 2 = C H ;7.9 6及8.29〔八八/：68/〕： C 6 H 4 一 N 〇 2。 I R ( C H C 1 3 ) : 1801，1775，1 738, 1724;1649;1608，1595，1526 c m _ 1 〇 MS (正電動噴霧）m/z ：〔2M+Na〕+=801 ，〔M + Na+CH3CN〕+=453，〔M+Na〕+ = 4 12 實施例3 1 a 反式一 6 -苯甲醯基—7 —氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----Ί.--訂-------—^1 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -130- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（12£|) 3，2 ’ 1〕辛烷一 2 —羧酸苯甲基酯在惰性大氣下混合2 0 0毫克的反式- 5 -（苯甲醯胺基）一 1 一（氯羰基）一 2 -哌啶羧酸苯甲基酯，具有分子式 C2lH2lClN2〇4(M=400·87克），在與實施例2 9 a的階段A至F相似方式中製得，和6毫升無水四氫呋喃且冷卻到-7 8 °C。逐滴加入0 · 5 5毫升雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰在四氫呋喃中的1 Μ溶液。反應介質在攪動下於- 7 8 °C反應1 0分鐘然後加入 2 5〆1之乙酸。溫度升到室溫，然後將反應介質倒至1 〇毫升酒石酸的1 0 %水溶液內。以乙酸乙酯進行萃取，接著以p Η二 7之磷酸鹽緩衝劑水溶液，然後以水洗滌和經過硫酸鎂乾燥。藉由在減壓下蒸發溶劑使反應介質至乾。如此獲得1 5 8毫克粗產物，其矽石上以二氯甲烷/ 丙酮混合物9 8 / 2溶離之層析法純化。如此回收7 0毫克之預期化合物，具有分子式 C21H2N2〇4(M=364.40克）。對應的產率爲 3 9 % 〇質子之N M R光譜在C D C 1 3中，於4 0 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ p p m )及峰裂數：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -131 - 1292401 A7 B7 五、發明説明（12〇 2-15(m)及 2·25(ιη) : N C Η — C Η 2 - C Η 2 - C Η — C 〇 2 ; l-94(m)及 2·36(η〇: Ν C Η - C Η 2 — CH2 - CH— C〇2 ; 4 . 2 0 ( d ) Ν - C Η - C Ο 2 ； 4 . 5 0 ( q ) : Ν C 旦_一 CH2— CH2— C〇2 ; 3.〇 8(d)及 3.40 (dt): N - C H 2 ； 5 . 2 5 C A B ]： C 0 2 - C H 2 - C 6 H 5 ； 7 . 3 8 ( b s )： C H 2 - C 6 Hi; 7 · 4 3 ( b t )及 7 · 55 (bt)及 7. 69 (bd) C6 H 5 - C 〇。 I R ( C H C 1 3 ) : 1 764，1744，1675; 1602，1584 11498cm-1。 MS (SIMS)mVz ： [ 2 M + N a ] + = 3 8 7 > 〔 M + H〕+ =365，259，25 7，229，105, 9 1° 實施例3 1 b 6 —苯甲醯基—7 —氧代一1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2 ，1〕辛烷一 2 —烯一 2 —羧酸苯甲基酯混合4 6毫克（0 · 1 2 6毫莫耳）在實施例 3 1 1 a獲得的產物和0 . 5毫升無水四氫呋喃。將反應介質冷卻到—7 0 °C和加入0 . 3 1毫升在四氫呋喃中的1 Μ雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -132- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（130) 反應介質於- 7 0 °C反應2個小時，然後使溫度升到 —1 5 °C和在這個温度加入〇 · 4 1毫升於T H F中的 C6H5 — S e C 1的〇 · 7莫耳/升溶液。反應介質在攪動下於一 1 5。(： 1 5分鐘，然後回到室溫經1 5分鐘和倒至包含數滴碳酸氫鈉之飽和水溶液之水和冰的混合物內。反應介質以乙酸乙酯萃取，以水洗滌，乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。殘餘物在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 8 / 2溶離之層析法純化和如此回收1 5毫克的6 -苯甲醯基- 7 —氧代—2—(苯基硒基（s e 1 eny 1 ) ) — 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 —羧酸苯甲基酯，具有分子式C27H24N2〇4S e (M=5 1 9 ，46克 )。對應的產率爲2 3 %。混合1 5毫克（0 · 〇 2 9毫莫耳）先前獲得之化合物，及0 · 3毫升的二氯甲烷。將反應介質冷卻到0 °C和加入1 5毫克的間-氯過苯甲酸在0 · 1 5毫升的二氯甲烷中的溶液。反應介質在攪動下於0 °C 1 5分鐘，然後回到室溫。將反應介質倒至大約2 0毫升水內，以二氯曱烷萃取和有機相以P Η = 7之磷酸鹽緩衝劑的水溶液洗滌。接著經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得1 5毫克的粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/丙酮混合物9 8 / 2溶離純化。 tW ( cns ) Λ4^ (21〇χ297,^ ) _ 133 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（131) 在此方式中回收5毫克之預期化合物，具有分子式 C2lH"N2〇4 (M= 3 6 2 · 3 9 克）。對應的產率爲 4 8 %。質子之N M R光譜在C D C 1 3中，於3 0 0 Μ Η ζ，峰的化學位移（ ppm)及峰裂數： 2 . 6 6 ( t d )及 2 · 9 9 ( t d d ) ·· N - C Η - C H 2 ; 3 · 〇 3 ( d )及 3 *77 ( d d d ) :N— C ϋ丄； 4 . 7 6 ( t t ) : N — C [; 5.23〔AB〕：C〇2- C 旦丄-C 6 H 5 ; 7.0 2 (dt):N— C = CH; 7.30 t o 7 · 3 8 ( m ): C H 2 - C 6 H 5 ； 7 · 4 2 ( t m ) ’ 7.54(tm)及 7.6 2 (dm) ;C6 H 5 — C 〇。實施例3 1 c 6 —苯甲醯基一 7 —氧代一 1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2 ，1〕辛烷—2 —烯一 2 —羧酸混合20毫克（0 · 055毫莫耳）在實施例3 lb 獲得的產物，0 . 4毫升的丙酮和加入4毫克的1 〇 % P d / C催化劑。反應介質放置在氫氣下和猛烈攪動下反應3小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L0W.

、1T .pf 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 134- 1292401 A7 B7 五、發明説明（13¾ 過濾催化劑和以丙酮然後以甲醇洗滌。在減壓下蒸發掉濾液。在此方式中獲得1 4毫克之預期化合物，具有分子式 ChHuNzOa (M=27 2 · 4克）。對應的產率爲 9 3%。 M S ( E 1 ) m / z :〔 Μ〕+ : 2 7 2，1 0 5。實施例3 2 a 反式一 7 -氧代一6— (2 —苯甲氧基）—1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 -羧酸2 -丙烯基酯階段Λ 順式一 5 —羥基一1 —〔（三氟乙醯基）一2 —哌啶羧酸2 -丙烯基酯將1 7克（0 · 0 5 9莫耳）之順式—5 —羥基—1 ，2 —哌啶二羧酸1 — ( 1 ，1 一二甲基乙基）和2 —( 2 —丙烯基）酯（描述在 Rec· Trav· Chim.( 1 9 5 9 ) ，78，648 — 658)，具有分子式 C14H23N〇5 (Μ = 2 8 5 · 3 4 3 1克）溶解在1 7毫升的乙酸乙酯中〇於0 加入5 1毫升的氯化氫在乙酸乙酯中的1 5 0 克/升溶液。. 反應介質回到室溫和在攪動下反應1小時3 0分鐘。在減壓下蒸發掉乙酸乙酯，接著溶解在乙醚中，其依次在減壓下除去。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 〇0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7 _五、發明説明（13今在此方式中獲得1 2克灰黃色的固體，其與2 0 0毫升的四氫呋喃混合。將反應介質冷卻到0 °C，然後加入 37 . 6毫升的TEA。溫度維持於0 °C，然後慢慢地加入1 6 · 8毫升的三氟乙酸酸酐。使溫度升到2 0 t：，且反應介質在攪動下反應另外 2〇分鐘。然後加入2 0毫升的水。所得的溶液在室溫攪動1小時和倒至3 0 0毫升的水內。溶液以乙酸乙酯萃取，以水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和在減壓下蒸發掉溶劑。獲得1 5 · 7克粗產物，其在矽石上以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9 0 / 1 0溶離之層析法純化。如此獲得 1 2 · 3克之預期化合物，具有分子式 ChHhFsNO* (M=28 1 · 23 克），於黃色油狀物形式。對應的產率爲7 3 %。階段B 反式一 5 —〔（苯甲氧基）胺基〕一 1 一（三氟乙醯基） —2 -哌啶羧酸2 —丙烯基酯混合1 0 · 9克（3 8 · 7毫莫耳）在階段Α獲得之化合物及1 5 0毫升的乙腈。將所得之灰黃色溶液冷卻到-3 0 °C，然後加入 4 · 9 4毫升的2 . 6 —二甲基吡啶和6 · 7毫升的三氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 ΦΙ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136- 1292401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____五、發明説明（131 甲烷磺酸酐。將反應介質攪動1 5分鐘，然後，仍於一 3 0°C，加入9· 5 7克〇一苯甲基羥基胺。在加入結束後，將溫度升到0 °C且反應介質在此溫度反應1小時。然後加入4 · 9毫升的2，6 —二甲基吡啶和於0 t：接觸3天。然後將反應混合物倒至5 0 0毫升的水內且以乙酸乙酯萃取。反應介質連續地以水洗，以在P Η = 7 · 0之磷酸鹽緩衝劑水溶液，以氯化鈉的飽和水溶液’然後再次以水洗滌。經過硫酸鈉進乾燥且在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得2 3克粗產物，其溶解在1 5 0毫升的二氯甲烷中，接著以有酒石酸的1 0 %水溶液洗滌，然後經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。如此回收1 6 · 1克黃色油狀物，其在矽石上以層析法純化。回收1 2 · 1克於結晶形式之預期化合物，具有分子式 C18H21F3N2〇4 (Μ = 386 · 37 克）。對應的產率爲7 2 %。階段C 反式一 5 —苯甲氧基）胺基〕一 2 —哌啶羧酸2 —丙烯基酯將8 0毫升的甲醇冷卻到一 1 〇它’然後加入 4 · 15 克（37 · 8 毫莫耳）的 NaBH4。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐1 - 137 _ 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .ft 1292401 A7 B7 五、發明説明（13泠在3 0分鐘期間於攪動下將1 〇 · 6克（2 7 · 4毫莫耳）先前獲得之化合物在8 0毫升甲醇中之溶液慢慢地加到這個混合物中，同時維持溫度於一1 0 °C。將溫度然後升到0 °C，然後維持此溫度3小時。將反應混合物倒至4 5 0毫升的冰及水和1 5 0毫升乙酸乙酯中，接著傾析，以水洗滌然後有機相經過硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此獲得8 · 2克的黃色油狀物，其溶解在8 0毫升的四氫呋喃中，加入4 3克草酸在2 5毫升四氫呋喃中的溶液。過濾結晶的草酸鹽和然後以少量T H F洗滌，然後在減壓下乾燥且溶解在碳酸氫鈉的飽和溶液中。以乙酸乙酯進行萃取，有機相以水洗滌，經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發掉溶劑。

如此獲得4 · 3 9克之預期化合物，具有分子式 C 1 6 Η 2 2 Ν 2 0 3 (Μ=290 · 36 克），於在 20°C 以下之下溫度結晶油狀物形式。對應的產率爲5 5 %。階段ϋ 反式—7 —氧代一 6— (2 —苯甲氧基）一1 ，6 —二氮雜二環〔3 ’ 2，1〕一辛烷—2 —羧酸2 -丙烯基酯在氮氣下將3 · 2克（1 1毫莫耳）先前獲得的油狀物溶解在5 0 0毫升乙腈中。使用冰浴將所得溶液冷卻至0 t和加入3 . 3 7毫升的T E A，然後〇 · 7 9 6毫升的雙光氣，和1 . 4 8克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t, I I - . n m、1τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -138- 1292401 A7 B7 _ 五、發明説明（13身的 D M A P。使溫度升到2 〇 °C且介質在攪動下反應2小時。將然後反應混合物倒至2 0 0毫升鹽酸的0 · 1 N水溶液內，加入4 0 0毫升的水，接著以二氯甲烷萃取，以水洗滌和經過硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發掉溶劑以便獲得3·1克之預期化合物，具有分子式ChHsoNsO*(M=316.36 克），於結晶的形式。對應的產率爲8 9 %。質子之N M R光譜 1·66(πι)及 2·00 to 2*16(m)0 = C- CH - C Η 2 - C Η 2 ; 2-9 4(d)及 3-07(dt)N— C Η 2 ； 3*31(m)N-CH2-CIi_； 4- 14(dd)〇 = C — C1L， 4 · 6 8 ( d t ) C H 2 — CH 二 CH2; 4 · 90 及 5 · 0 6 〔 A B〕C H 2 - C 6 H 5 ； 5.26 (dq)及 5 . 34 ( d q ) CH2— CH=C H 2 ； 5- 92(m)CH2— C 1L= C H 2 ; 7-37 to 7 · 4 2 ( m ) C 6 H 5。 I R ( C H C 1 3 ) : 1748； 1646； 1496 c m _ 1 〇 MS (正電動噴霧）m/z ：〔 2 M + N a〕+ = 6 5 5，〔M + Na+CH3CN〕+=380，〔M + Na〕+ 二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -139- 1292401 A7 B7 五、發明説明（13为 339，〔M + H〕+=317，28 9，91。實施例3 2 b 反式一 7 —氧代一 6 —(苯甲氧基）一 1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 —羧酸和其環己胺鹽。在氮氣下將2 · 21克（6 · 9 8毫莫耳）在實施例 3 2 a獲得的化合物溶解在4 4毫升的二氯甲烷中。加入碳酸乙基己酸鈉在乙酸乙酯中的〇 · 5 Μ溶液。然後一次加入2 4 2毫克肆三苯基膦鈀，然後介質維持在攪動下1小時，接著以2 2毫升的乙酸乙酯稀釋和倒至7 5毫升的N a Η 2 Ρ〇4的飽和溶液內。然後以乙酸乙酯進行萃取，且有機相經過硫酸鈉乾燥〇在減壓下蒸發掉溶劑以便獲得3 . 5克黃色殘餘物’ 其溶解在1 1毫升乙酸乙酯和〇 · 8毫升環己胺的混合物中。藉由過濾分離結晶的環己胺鹽和以乙醚洗滌，然後在減壓下蒸發掉溶劑。在此方式中獲得總數爲2 · 5 1克之結晶鹽，其溶解在2 5毫升N a Η 2 Ρ〇4的飽和水溶液中。在以乙酸乙酯萃取之後，合倂有機相且經過硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發掉溶劑。如此回收.1 · 8 2克具有分子式C ! 4 H i 6 Ν 2〇4 (Μ = 2 7 6 · 2 9克）之預期化合物，於結晶形式。對應的產率爲9 4 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) : 訂 . Ι^ίφ». 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -140- 1292401 A7 B7 五、發明説明（14泠基酯的鈉鹽，也就是2 6%的產率。 MS (倉雷動噴霧）m/z ·· ( Μ ] -=370 實施例5 2

3 —甲氧基一 6 —（醯氧基）一1，6 —二氮雜一環〔3，2，1〕辛烷—3 —烯—7 -酮的鈉鹽階段A 將1 0克（50毫莫耳）的3，5—二氧代一1—哌啶羧酸1， 1一二甲基乙基酯溶解在10毫升的甲醇中’ 然後加入6克（5 4毫莫耳）的0 -烯丙基羥基胺。反應介質攪動3小時，然後在減壓下蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解在水中，接著以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，然後經過硫酸鈉乾燥。過濾和在減壓下溶劑蒸發之後，獲得1 0 · 6克具有分子式 C14H22N2〇4 (M=282 · 342 克）的 5 一甲氧基3 -〔（2 -丙烯氧基）醯亞胺基〕一 3，6 — 二氫一 1 ( 2 Η ) —哌啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯。對應產率爲7 5 %。階段Β 將1 0 . 6克（3 7 · 6毫莫耳）在階段Α獲得的產物，及2 1 2毫升的甲醇放置在燒瓶中。將溶液冷卻到-5 °C，加入3 7 · 8克的氰基硼氫化鈉然後5 8 · 2毫升的三氟化硼醚合物。反應介質然後以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（149) 二氯甲烷稀釋，倒進水和2 N碳酸鈉的混合物內，以二氯甲烷實行萃取，有機相以水洗滌，接著經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下蒸發溶劑。所得的產物在矽石上以A c Ο E t /二氯甲烷混合物 1 0 / 9 0溶離的層析法純化。在此方式中獲得5·5克之分子式的5 —甲氧基一 3 —〔（2 —丙烯氧基）胺基〕一 3 ，6 —二氫一 1(2 H) —哌π定竣酸1 ，1 一二甲基乙基酯（ Μ=284·36克），。對應的產率爲51%。

階段C 將5 · 5克（1 9 · 3毫莫耳）在階段Β獲得之產物，2 7 · 5毫升的二氯甲烷和4 · 2毫升的苯甲醚引進燒瓶內。然後加入27·5毫升的三氟乙酸酸。在減壓下除去T F Α和二氯甲烷。將殘餘物溶解在水中接著以A c Ο E t萃取3次。水相以加入氫氧化銨而成鹼性，然後以A c Ο E t進行萃取〇有機相以水洗滌，然後經過硫酸鈉乾燥，接著過濾，然後在減壓下蒸發溶劑。在此方式中獲得2 · 4 5克之分子式（：9：«161^2〇2 的5—曱氧基一N — (2 —丙烯氧基）一1 ，2 ，3 ，6 —四氫一 3 -吼D定胺（M=l 84 · 2 4克）。對應的產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -152- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A7 B7 五、發明説明（15() 率爲6 9 %。

階段D 在惰性大氣下將2 · 4 5克（0 · 0 1 3 3毫莫耳）在階段C獲得的產物溶解在8 2 6毫升乙腈中和將溶液冷卻到0 °C。加入0 · 7 7 8毫升的雙光氣。使溫度回到室溫，然後加入5 · 5 6毫升的T E A。在室溫下進行攪動過夜，然後在減壓下蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解在水中，接著以A c〇E t萃取，有機相以水洗條’然後經過硫酸納乾燥’接者過滤然後在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由在矽石上以A c 0 E t /二氯甲烷混合物 1 / 9溶離的層析法純化。在此方式中獲得1 · 1 3克分子的3 —甲氧基一6 — (2 —丙烯氧基）一1 ，6—二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—3— - — _(M = 2 1 0 · 2 3克）。對應的產率爲4 0 · 3 %。

階段E 放置在惰性大氣下的燒瓶內將1 0 5毫克（0 · 5毫莫耳）在階段D之獲得產物，溶解在1 · 1毫升的二氯甲烷中，加入5 7 // 1乙酸，然後3 1 7毫克的 P d 〔P (C6H5)3〕4。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 t. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -153- 1292401 Α7 Β7 五、發明説明（15沒二甲基乙基酯。對應產率是定量的。

階段B 如實施例5 2階段Α所指示進行操作，從1 · 3 8克階段A所獲得的產物，1 5 · 1克氰基硼氫化鈉和8 · 3 毫升的三氟化硼醚合物開始。在此方式中純化之後獲得0 . 9 9克之分子式 C 1 3H22N2〇3 (M 二 2 54 · 3 3 克）的 2/3 3 —〔（ 2 -丙烯氧基）胺基〕一 1 一哌啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯和1/3 3 ，6 —二氫一3 —〔（2 —丙烯氧基）胺基〕—1 ( 2 Η ) —哌啶羧酸1 ，1 —二甲基乙基酯的混合物。對應的產率爲7 1 %。

階段C 將1 · 0 7克（4 · 2 6毫莫耳）在階段Β獲得的混合物溶解在2毫升的A c〇E t中。將反應介質冷卻到0 。(：，然後加入5 · 8毫升氯化氫在Ac〇E t中的7 · 3 Μ溶液。使反應介質於0 °C反應2小時3 0分鐘。在減壓下蒸發掉溶劑，然後將殘餘物溶解在醚中’過濾沈澱及在減壓下乾燥。在此方式中分子獲得5 6 0毫克之式 C 8 Η 1 6 C 1 2 N 2 Ο ( Μ = 2 2 7 · 14 克）的 Ν — (2 一丙烯氧基）—1 ，2，3，6 —四氫一 3 —吡啶胺二鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --Ί I--訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156- 1292401 A7 B7 五、發明説明（151 酸鹽。對應的產率爲5 7 %。

階段D 將5 6 0毫克（2 · 4 6毫莫耳）在階段c獲得的產物溶解在6毫升的二氯甲烷中，然後加入2 · 5毫升的 2 N碳酸鈉。傾析反應介質，且水相以A c Ο E t萃取。合倂該等有機相然後經過在硫酸鎂乾燥，接著過濾和在減壓下蒸發溶劑。在此方式中獲得2 7 8毫克之分子式CsHhNsO C M=154 · 21 克）的 N — (2 —丙烯氧基）—1 ，2 ，3，6 —四氫一 3 —吡啶胺。對應的產率爲7 3 %。

階段E 在氬氣下將2 7 0毫克（1 · 7 5毫莫耳）在階段D 獲得的產物溶解在4 5毫升乙腈中，然後加入7 6 0 // 1 的丁 E A和1 〇 5 // 1的雙光氣。反應介質於0 °C反應1 5分鐘，然後回到室溫且也反應2小時。加入2 1 3毫克的D M A P然後使反應介質反應過夜〇加入A c〇E t ，接著以酒石酸的Γ 0 %水溶液和水洗滌。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -157 1292401 A7 B7 五、發明説明（15》合物。對應的產率爲5 5 %。

階段C 如實施例5 3階段C中所指示進行操作，從9 · 3克 (0 . 0 3 0 6莫耳）在階段B獲得的混合物和1 〇 6毫升氯化氫在A c〇E t中的7莫耳/升溶液開始。在此方式中獲得8·39克之分子式 C12H18C12N2〇（M=277 · 20 克）之 2/3 N —（苯甲氧基）一 1 ，2 ，3 ，6 —四氫一3 —吡啶胺二鹽酸鹽和1 / 3 N —（苯甲氧基）—3 — 啶胺二鹽酸鹽的混合物。對應的產率爲9 8 %。

階段D 如實施例5 3階段D中所指示進行操作，從8 · 3 0 克（0 · 0 2 9 9莫耳）在階段C獲得的混合物和3 0毫升2 N碳酸鈉開始。在此方式中獲得5 · 9 5克之分子式Ci2Hi6N2〇 (M=2〇4 · 27克）的2/3N—(苯甲氧基）一1 ，2，3，6 —四氫—3 —吡啶胺和1 / 3 N —(苯甲氧基）—3 — 啶胺的混合物。對應的產率爲9 8 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -160- 1292401 A7 B7 五、發明説明（15$

階段E 如貫施例5 3階段E中所指示進行操作，從5 · 0 2 克（0 · 0 2 4 6莫耳）在階段D獲得的混合物， 2 · 43毫升的雙光氣，7 · 4毫升的TEA和3克的 D M A P開始。於〇 °c和在氬氣下將5 · 0 2 0克（ 0 · 0 2 4 6莫耳）在階段D獲得之產物和1 · 2毫升1 ，2 -二氯乙烷引進裝備有磁性攪拌器之燒瓶內。加入2 · 4 3克的雙光氣。在此方式中純化之後收集2 · 4克分子式 Ci3Hi4N2〇2 (M=230 · 27 克）的 6 —(苯甲氧基）—1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕的辛—3_ 烯—7 —酮）。對應的產率爲4 2 %。也收集5 1 2毫克分子式C ! 3 Η ! 6 N 2〇2 ( Μ = 232 · 27克）的6 —（苯甲氧基）一1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—7 —酮）。對應的產率爲9 %。

階段F 將0 · 1 2 8克（0 · 5 5 1毫莫耳）在階段E獲得之6 —(苯甲氧基）一1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛烷- 7 -酮溶解在1毫升的甲醇中。加入0 · 0 3 5克P d / C催化劑且反應介質放置在氣常壓下。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 161 1292401 A7 B7 五、發明説明（1哞根據本發明因此顯示抗細菌活性。醫藥組成物的實施例製備一種注射醫藥組成物，其包含：實施例3 3 C的化合物一 5 0 0毫克滅菌水賦形劑至5 c m 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 L0.¥. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -165 -

Claims

1292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件2A:第901 1 8209號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國9 6年1 〇月19日修正 1 · 一種通式（I)之化合物，或其與鹼或酸之鹽：

R3 (I) 其中= R!表示氫原子、COOH、COOR、 C〇NR6R7 或（CH2) n，R5 基； R選自包含1到6個碳原子之烷基（選擇性地經吡陡基或胺甲醯基取代）、包含總數3到9個碳原子之- C Η 2 -烯基、苯基或包含7到1 1個碳原子之苯烷基，其中苯基或苯烷基的環選擇性地經〇Η、Ν Η 2、Ν 0 2、包含1 到6個碳原子之烷基、包含從1到6個碳原子之烷氧基或一或多個鹵素原子所取代； R6和R7爲相同或不同地選自氫原子、包含1到6個碳原子的烷基、苯基和包含7到1 1個碳原子的苯院基（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292401 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍選擇性經胺甲醯基、脲基或二甲胺基取什、_ ^ X ^ ^ 、和'麵卩比啶基取代之包含1到6個碳原子的烷基； η ’等於1或2 ;R5 選自 CO〇H、CN、〇H、Cn μ r>υ ϋ ~ N R 6 R 7 . c〇OR或OR，其中R、116和117如上述定義； R2表示氫原子或（CH2) nyRs基，n，、1或2，和尺5如上述定義； R 3表示氫原子或包含1到6個碳原子的纟完基；等於0 A表示在R 1和R 2之二碳載體之間白勺 C(H)-r4 ：' 基，R4表示氫原子或（CH2)n. 鍵或 R 5基 ’ η， i和R 5如上述定義，虛線表示與R 1和R 2取代基碳載體之一者或另一者的選擇性鍵； η等於1或2 ; X表示以碳原子連接到氮原子之二價- C (〇 Β — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂基 Β表不二價一〇一基 NR8 -、或以氮原子連接至鑛基之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 Y I 〇 8 R 1 NY 基 R 子原氫白選基 3 Y 和 Y 〇 Y R 〇 R義、定述上如 R Η 〇〇 C 2 Η c R Η N 〇 c、 R 〇〇 c ; 、基 R R 〇〇 c 〇自 c 選 2 Y H c 和基 ο 唑 S ，四自基自選 Η 選 13 3 Υ 〇 Υ S 和 R R 2 〇 s H N 和唑四的代取基 R 經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2- 1292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R如上述定義；其中當η等於1及A表示 d ，其中只4爲氫原子，及一 X表示一 C (0)〜〇_時，一或者，X表示一 C〇NR8 一基，其中！^8爲異丙基時，一或者，X表示一 C〇N — R8 一基，其中R，8爲氫或苯基時， R!、R2和R3三者不能夠同時表示氫原子。 2 ·如申δ靑專利範圍第1項之化合物，其中^等於1 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 1292401 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍反式一 7—氧代一 6一（磺酸氧基）—；[，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 -羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉，反式一 7 -氧代一 n -（苯甲基）一 6 —(磺酸氧基 )一1 ，6 —二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷—2 -羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉，反式一 7 —氧代一 n —（4 —吡啶基甲基）一 6 —( 擴酸氧基）一 1 ，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 -羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉，反式—7〜氧代一 n —（3 —吡啶基甲基）一6 —( 磺酸氧基）一 1，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 -羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉，反式一 7〜氧代一 N -（2 —胺基—2 —氧代乙基）一 6 —(磺酸氧基）一 1 ，6 —二氮雜二環〔3 ，2，1 〕辛烷一 2 -羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉，反式一 7 —氧代一 6 -（磺酸氧基）一 1 ，6 -二氮雜二環〔3，2，1〕辛烷一 2 —甲酸苯甲酯。 8 · —種製備如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物之方法，此方法特徵在於其包括： a )式（I I )化合物與羰基化劑，適當的話，在鹼存在下，反應之階段：本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- [292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R’ ：表示氫原子、經保護之C〇〇H、CO〇R’ 、 (CH2)n，R， 5 或 C〇NR6R7 基； η ’ 、R 6和R 7如上述定義，及R ’和R ’ 5分別具有如申請專利範圍第1項之R和R 5之定義，其中選擇性存在之反應性官能基係被保護的； R’ 2表示氫原子或（CHdn^R’ 5基，其中 η ’ ：係如申請專利範圍第1項所定義，及R ’ 5如上述定義； R 3如申請專利範圍第1項所定義； A’表示在R’ 1和尺’ 2之二碳載體之間的鍵或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rrrrC(H)—R: 基，R’ 4表示氫原子或 (C Η 2 ) η · 1 R J 5基，η ’ 1和R ’ 5如上述定義，虛線表示與R’ 2和11’ 2取代基的碳載體之一者或另一者的選擇性鍵； η如申請專利範圍第1項所定義； ΗΖ 表示 H〇一、HNR， 8 —或 HNR， 8-0 — 基本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 1292401 8 888 ABCD 六、申請專利範圍，R，8表示氫原子、R，、〇R，基、Y，或0Y’基（ Y’係選自COR，、C〇〇R，、C〇NHR’ 、經保護之*CH2C〇〇H、CH2C〇〇R’ ）、Y’ 1或 ΟΥ’ 1基（Y， i係選自S〇2R’和經保護之S〇3H基 )、或Y ’ 3基（Υ，3係選自經保護之四唑基、經R ’基取代的四唑和N H S 0 2 R，基，R ’如上述定義；以獲得下式之中間產物：

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R， i、R， 2、R3、A，及η具與上述相同之意義 ’及Χι爲氫原子及Χ2表示一 Ζ — C0 - Χ3基，Χ3表示羰基化劑之其餘部份，或Χ2爲一 ΖΗ基及Χι表示 CO — X3基，X3如上述定義； b )在鹼的存在下環化先前所得之中間產物的階段；及 c )選擇性地，在階段a )及/或階段b )之後接著以適當的順序進行一種或多種之下列反應： - 反應性官能基之保護作用， - 反應性官能基之去保護作用，一酯化作用，本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 - 皂化作用， - 硫酸化作用， (請先閲·!»背面之注意事項再填寫本頁) - 磷酸化作用，一醯胺化作用，一醯化作用， - 擴醯化作用；一烷基化作用；一雙鍵之引進；一脲基之形成；一四唑之引進； - 羧酸之還原作用 - 醯胺至腈之脫水作用；一成鹽作用；一離子交換； - 非鏡像異構物之解析或分離； - 硫醚至亞硕及/或硕的氧化作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中羰基化劑選自包括：光氣、雙光氣、三光氣、氯甲酸芳酯、氯甲酸芳烷酯、氯甲酸烷酯、氯甲酸烯酯、二碳酸烷酯、羰基二咪唑及其混合物。。 1 〇 ·如申請專利範圍第8或9項之方法，其中羰基化反應係在鹼的存在下發生。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中驗爲一種胺。本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中階段b中，鹼係選自鹼金屬或鹼土金屬之胺化物類、氫化物類、醇鹽類、醯胺化物類或碳酸鹽類。 1 3 · —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物及其與藥學上可接受的酸和鹼所形成的鹽之用於製備供抑制細菌的藥物之用途。 1 4 · 一種用於抑制細菌的醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物及其與藥學上可接受的酸和鹼所形成的鹽作爲活性組份。 1 5 · —種通式（I I I )化合物或其與酸所形成的

(Ill) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲·#背面之注意事項存填寫本頁) 其中R， i、R， 2、R3、A’ 、11、又1及又2具有與申淸專利範圍第8項相同之意義’ 其中，R’ ！中該經保護之COOH是選自烷酯、烯丙酯、笨甲酯、二苯甲酯或對一硝基苯甲酯。 i 6 .如申請專利範圍第1 5項之通式（I I I )化 &物或其與酸所形成的鹽，其是鹽酸鹽。 1 7 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其是反式一 7 —氧代一 6 -（磺酸氧基）一1 ，6 -二氮雜二環〔3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐） -8- 1292401 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍，2，1〕辛烷一 2 —羧醯胺及其鹼鹽，特別是鈉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9-