BG107497A - Азабициклени съединения, тяхното получаване и използване като лекарствени средста, по-специално като антибактериални средства - Google Patents

Азабициклени съединения, тяхното получаване и използване като лекарствени средста, по-специално като антибактериални средства Download PDF

Info

Publication number
BG107497A
BG107497A BG107497A BG10749703A BG107497A BG 107497 A BG107497 A BG 107497A BG 107497 A BG107497 A BG 107497A BG 10749703 A BG10749703 A BG 10749703A BG 107497 A BG107497 A BG 107497A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
dichloromethane
radical
reaction mixture
added
Prior art date
Application number
BG107497A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66094B1 (bg
Inventor
Maxime Lampilas
Jozsef Aszodi
David Rowlands
Claude Fromentin
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8853181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107497(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG107497A publication Critical patent/BG107497A/bg
Publication of BG66094B1 publication Critical patent/BG66094B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови хетероциклени съединения с обща формула@@до техните присъединителнисоли с база или киселина, както и до метод за тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално като антибактериални средства.

Description

АЗАБИЦИКЛЕНИ СЪЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, ПОСПЕЦИАЛНО КАТО АНТИБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови хетероциклени съединения, до получаването им и до използването им като лекарствени средства, по-специално като антибактериални средства.
Предшествуващо състояние на техниката
В списанието J. Org. Chem., Vol. 37, № 5, 1972, страници 697 до 699 е описано специално получаването на бициклени производни с молекулна формула C10H18N2O.
В J. Org. Chem., Vol. 45, № 26, 1980, страници 5325-5326 е описано подробно получаването на бициклени производни с молекулна формула C6H9NO2 и C7H11NO2.
В списанието Chemical Reviews, 1983, vol. 83, № 5, страници 549-555 е описано по-специално получаването на бициклени производни с молекулни формули Ci0H18N2O и ΟγΗ^^Ο.
В списанието Angew. Chem. Int, Ed. 2000, 39, n° 3, страници 625-628 е описано по-специално получаването на съединение с молекулна формула С^Н^^О.
В нито една от горепосочените публикации не е описано използването на тези съединения в областта на терапията.
03-364-02/ПБ
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са съединения със следната формула (I)
в която
Ri означава водороден атом, радикалът СООН, CN, COOR,
CONR6R7, (CH2)n’R5 или 7,
R е избран от група, състояща се от алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с пиридилов или карбамоилов радикал, -СН2-алкенил, съдържащ общо от 3 до 9 въглеродни атома, арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въгеродни атома или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атома, като пръстена на ариловия или аралкиловия радикал в даден случай е заместен с OH, NH2, NO2, алкилов радикал с 1 до 6 / въглеродни атома, алкокси радикал, съдържащ от 1 до 6
Чи· въглеродни атома или с един или повече халогенни атоми,
R6 и R7 са еднакви или различни и са избрани от група, състояща се от водороден атом, алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома и аралкилов радикал с 7 до 11 въглеродни атома, в даден случай заместен с карбамоил, уреидо или диметиламино радикал, и алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, заместен с пиридилов радикал, п’ е числото 1 или 2 и R5 е избран от група, състояща се от СООН, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCOH, OCOR,
03-364-02/ПБ
OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R,
NH-COOR, NH-CO-NHR или NHCONH2, където R, Re и R7 имат значенията, посочени по-горе,
R2 означава водороден атом или групата (CH2)n’iR5, където η’ι е числото 0, 1 или 2 и R5 има значенията, посочени по-горе,
R3 означава водороден атом или алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома,
А означава връзка между двата въглеродни атома, носещи заместителите Rj и R2 или групата
R4 означава водороден атом или групата (CH2)n’iR5> където η’ι и R5 има значенията, посочени по-горе, и пунктираната черта означава евентуална връзка с единия или другия въглеродни атома, носещи заместителите Rj и R2, η е числото 1 или 2,
X е дивалентна група -С(О)-В-, присъединена към азотния атом чрез въглеродния атом,
В означава дивалентна -О-(СН2)П - група, присъединена към карбонилната група чрез кислородния атом, групата -NR8-(CH2)nили -NRe-O-, присъединени към карбонилната група чрез азотния атом, п” е число 0 или 1 и Rs е избран от групата, състояща се от водороден атом, OH, R, OR, Y, OY, Yj, ΟΥι, Y2, OY2, Υ3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc и SiRaRbRc радикали, като Ra, Rb, и Rc поотделно означават алкилови радикали с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атома, или арилов радикал с 6 до 10 въглеродни атома, R има значенията, посочени по-горе и m е число 0, 1 или 2,
Y е избран от група, състояща се от радикалите COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, СН2СООН, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, СН2-тетразол, защитен
03-364-02/ПБ
СН2-тетразол, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) и CH2PO(OH)2,
Yi е избран от група, състояща се от радикалите SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 и SO3H,
Y2 е избран от група, състояща се от радикалите РО(ОН)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) и PO(OH)(R),
Y3 е избран от група, състояща се от тетразолови радикали, тетразол, заместен с R радикал, квадрат, ΝΗ или NR тетразоли, ΝΗ или NR тетразоли, заместени с R радикал, NHSO2R и NRSO2R, w като R има значенията, посочени по-горе, като трябва да се разбира, че когато η е 1 и А означава — С(Н)--r4 групата '1 , в която R4 е водород, то
- X означава групата -С(О)-О-(СН2)П”, в която п” е 0 или 1,
- или X означава групата -CO-NR8-(CH2)n·, в която п” е 1 и R8 е изопропилова група,
- или X означава групата -CO-NR8-(CH2)n’, в която п” е 0 и R8 е водород или фенил, при което трите заместителя Rj, R2 и R3 не могат да означават едновременно водороден атом.
Обект на изобретението са също солите на тези съединения, които могат да се получат с база или с неорганични или органични киселини, както и вътрешни соли, в които могат да се намират някои от съединенията при някои условия.
Асиметричните въглеродни атоми, налични в съединенията с формула (I) могат независимо един от друг да бъдат в R, S или RS конфигурация, и предмет на настоящето изобретение поради това са и съединенията с формула (I), налични под формата на чисти
03-364-02/ПБ енантиомери или чисти диастереомери,или под формата на смеси от енантиомери на отделни рацемати, или диастереомерни смеси.
В резултат на това, заместителите Rb R2 и R3 взети индивидуално от една страна и заместителят X от друга страна могат да бъдат в цис- или транс-позиция спрямо пръстена, върху който са фиксирани, така че обект на изобретението са също съединенията с формула (I), които са под формата на цис- или транс-изомери или техни смеси.
Понятието алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома означава метил, етил, пропил, изопропил, както и бутил, пентил или хексил, съответно с права или разклонена въглеродна верига.
Понятието -СН2-алкенилов радикал с 3 до 9 въглеродни атома означава напр. алилов радикал, или бутенилов, пентенилов или хексенилов радикал.
Понятието арилов радикал с 6 до 10 въглеродни атома означава фенилов или нафтилов радикал.
Понятието аралкилов радикал с 7 до 11 въглеродни атома означава бензилов, фенетилов или метилнафтилов радикал.
Понятието алкокси радикал с 1 до 6 въглеродни атома означава по-специално метокси, етокси, пропокси, изопропокси, както и бутокси, изобутокси, сек. бутокси или трет. бутокси радикал.
Под халогенен атом се разбира флуор, хлор, бром или йод.
Под радикал квадрат се разбира радикалът с формула:
От киселинните соли на съединенията с формула (I), получени с неорганични киселини, могат да се посочат тези с киселините хлороводородна, бромоводородна, йодоводородна,
03-364-02/ПБ сярна или фосфорна, или с органични киселини, като мравчена, оцетна, трифлуорооцетна, пропионова, бензоена, малеинова, фумарова, янтарна, винена, лимонена, оксалова, глиоксалова, аспартамова, алкансулфонова киселина, като метан или етансулфонова, арилсулфонови киселини, като бензен- и паратолуенсулфонова киселина.
Между подходящите алкални соли на съединенията с формула (I) могат да се посочат тези, образувани с неорганични бази, като напр. натриев, калиев, литиев, калциев, магнезиев или амониев хидроксид, или с органични бази, като напр. метиламин, пропиламин,триметиламин,диетиламин,триетиламин, Ν,Ν-диметилетаноламин, трие (хидроксиметил) аминометан, етаноламин, пиридин, пиколин, дициклохексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргенин, хистидин, N-метилглукамин, както и фосфониеви соли, като напр. алкил-фосфониеви, арил-фосфониеви, алкил-арилфосфониеви, алкенил-арил-фосфониеви или кватернерни амониеви соли, като тетра-п-бутиламониева сол.
От съединенията с формула (I), специален обект на изобретението са тези, в които η е 1, както и тези, в които А — С (Н)--r4 означава групата , както е дефинирана по-горе и особено тези, в които R4 е водороден атом.
От съединенията с формула (I), специален обект на изобретението са също тези, в които X означава дивалентната група -CO-Β-, в която В означава групата -NR8-(CH2)n”, както е дефинирана по-горе и по-специално между тях се предпочитат тези, в които Rg е групата Y] или OYj, където Y] има посочените по-горе значения.
03-364-02/ПБ
От съединенията с формула (I), особено предпочитан обект на изобретението представляват съединенията със следните наименования: транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-М-(фенилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-1\[-(4-пиридинилметил)-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-М-(3-пиридинилметил)-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-КГ-(2-амино-2-оксоетил)-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, фенилметил транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат.
Друг обект съгласно изобретението е също метод за получаване на съединенията с формула (I).
Този метод се характеризира с това, че съдържа следните етапи:
а) етап при който съединението с формула (II) взаимодейства с карбонилиращ реагент, ако е подходящо в присъствие на база:
R’
HZ (II)
03-364-02/ПБ
R’i означава водороден атом или CN, защитена СООН група, в която
мир
COOR’, (CH2)n’R’55 CONR6R7, или защитен 7 радикал, n', R6 и R7 имат значенията, посочени по-горе и
R’ и R’5 имат съответно значенията на заместителите R и R5 посочени по-горе, в които реактивоспособните групи в даден случай са защитени,
R’2 е водороден атом или групата (CH2)n’iR’5> където п' и R’5 имат значенията, посочени по-горе,
R3 има значенията, посочени по-горе,
А’ означава връзка между двата въглеродни атома, носещи — С(Н)--r’4 заместителите R’j и R’2 или групата 'Ί
R’4 означава водороден атом или групата (CH2)n’iR’5, където η’] и R’5 има значенията, посочени по-горе, и пунктираната черта означава евентуална връзка с единия или другия от въглеродните атоми, носещи заместителите R’j и R’2, η има дефинираните по-горе значения,
ΗΖ означава НО-(СН2)П”- група, HNR’8-(CH2)n·- или HNR’8-Oгрупа, п” има дефинираните по-горе значения и R’8 е избран от групата, състояща се от водороден атом, защитена ОН група, R’, OR’, радикалът Y’ или OY’, като Y’ е избран от група, състояща се от радикалите COH, COR’, COOR’, CONH2, CONHR’, защитена CONHOH група, CONHSO2R’, защитена СН2СООН, CH2COOR’, защитена CH2CONHOH, CH2CONHCN, СНг-тетразол, заместен с R’, CH2SO2R’, CH2PO(OR’)2, защитена CH2SO3, защитена CH2PO(OR’)OH, защитена CH2PO(R’)OH, защитена СН2РО(ОН)2 групи, радикалът Υ’ι или ΟΥ’ι, като Υ’ι е избран от радикалите SO2R’, SO2NHCOH, SO2NHCOR’, SO2NHCOOR’, SO2NHCONH2,
03-364-02/ПБ
SO2NHCONHR’ и защитена SO3H група,· У’2 или 0Y’2 радикал, като Υ’2 е избран от защитена РО(ОН)2, защитена PO(OH)(OR’) защитена PO(OH)R’ или PO(OR’)2 група, или Y’3 радикал, като Υ’3 е избран от защитен тетразол, тетразол, заместен с R’ радикал, ΝΗ или NR’ защитени тетразоли, ΝΗ или NR’ тетразоли, заместени с R’ радикал, NHSO2R’ и NR’SO2R’ групи, като R’ има значенията, посочени по-горе, до получаване на междинно съединение с формула
в която
R’i, R’2, R3, А’ и η имат същите значения, както е описано по-горе, и или X] е водороден атом и Х2 означава -Z-CO-X3 група, като Х3 означава остатък от карбонилиращото средство, или Х2 означава -ZH група и Xi означава СО-Х3 група, като Х3 има по-горе посоченото значение,
b) етап, при който полученото междинно съединение се циклизира в присъствие на база, и при това
c) ако е подходящо етап а) се предшествува и/или етап Ь) се последва от една или повече от следните реакции, в подходящ ред:
- защита на реактивоспособна група,
- дезащита на реактивоспособна група,
- естерификация,
- осапунване,
- сулфатиране,
- фосфатиране,
03-364-02/ПБ
- амидиране,
- ацилиране,
- сулфонилиране,
- алкилиране,
- въвеждане на двойна връзка,
- образуване на карбамидна група,
- въвеждане на тетразолова група,
- редукция на карбоксилни киселини,
- дехидратация на амид до нитрил,
- солеобразуване,
- йонен обмен,
- разцепване или разделяне на диастереомери,
- окисление на сулфид до сулфоксид и/или сулфон.
Като карбонилиращо средство може да се използва реагент като фосген, дифосген, трифосген, арилхлороформиат, като фенил хлороформиат или р-нитрофенил хлороформиат, аралкил хлороформиат, като бензил хлороформиат, алкил хлороформиат, като метил хлороформиат, алкенил хлороформиат, като алил хлороформиат, алкил дикарбонат, като трет. бутил дикарбонат, карбонил-диимидазол и техни смеси.
Реакцията се провежда за предпочитане в присъствие на база или смес от бази и следващо неутрализиране на получената киселина. Тя може да бъде по-специално амин, като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин. Обаче, реакцията може да се проведе също при използване като база на изходното съединение с формула II. За целта се използва излишък от това съединение. Примери за това са дадени в експерименталната част.
03-364-02/ПБ
Ако е подходящо, съединението с формула II се използва под формата на киселинна сол, напр. хидрохлорид или трифлуороацетат.
Като база в етап Ь) може да се използват също амини, или също хидриди, алкохолати, амиди или карбонати на алкални или алкалоземни метали.
Амините могат да се изберат напр. от тези, изброени по-горе.
Като хидриди могат да се използват по-специално натриев или калиев хидрид.
Като алкалометален алкохолат се предпочита използването на калиев трет. бутилат.
Като алкалометален амид по-специално може да бъде използван литиев бис(триметилсилил)амид.
Като карбонати с предимство могат да се използват натриев или калиев карбонат или бикарбонат.
Ако е подходящо, междинните съединения с формула III могат да се получат под формата на киселинна сол, получаваща се по време на реакцията на карбонилиране, по-специално като хидрохлорид. Той се използва след това в реакцията на циклизация в тази форма.
В даден случай, циклизацията може да се проведе без изолиране на междинния продукт с формула III.
Реакциите споменати в етап с) са общо взето стандартни реакции и са добре познати на специалиста в тази област.
Реактивоспособните групи, които в даден случай трябва да бъдат защитени са карбоксилна група, аминна група, амидна група, хидрокси и хидроксиамино групи.
Защитата на карбоксилната група се провежда по-специално под формата на алкидни естери, алилни, бензилни, бензхидрилни или р-нитробензилни естери.
03-364-02/ПБ
Дезащитата се провежда чрез осапунване, киселинна хидролиза, хидрогенолиза или също при отцепване на групата с помощта на подходящи разтворими комплекси на паладий 0.
Примери за провеждане на защита и дезащита са дадени подолу в експерименталната част на описанието.
Защитата на амини и амиди се провежда по-специално под формата на бензилирани производни, под формата на карбамати, по-специално алил, бензил, фенил или тетрабутил карбамати, както и под формата на силилови производни, като трет. бутил диметил, триметил, трифенил или дифенил трет. бутил-силилови производни.
Дезащитата се провежда в зависимост от природата на защитната група с помощта на натрий или литий в течен амоняк, чрез хидрогенолиза или с помощта на разтворими комплекси на паладий 0, при действието на киселина или при действието на тетрабутиламониев флуорид.
Примери за тези процеси са дадени по-долу в експерименталната част.
Защитата на хидроксиламините се провежда по-специално под формата на бензил или алил етери.
Отцепването на етерите се провежда чрез хидрогенолиза или с помощта на разтворими комплекси на паладий 0.
Илюстрация за това е дадена по-долу в експерименталната част.
Защита на алкохолните групи се провежда също по класическите начини, под формата на етери, естери или карбонати. Етерите могат да бъдат алкил или алкоксиалкилетери, за предпочитане метил или метоксиетоксиметил етери, арилетери, или за предпочитане аралкилетери, напр. бензилови или силилови етери, напр. силиловите производни, описани по-горе. Подходящи
03-364-02/ПБ естери са тези, които могат да се отцепват и те са добре познати на специалиста в тази област, за предпочитане ацетат, пропионат или бензоат или р-нитробензоат. Карбонатите могат да бъдат например метил, трет. бутил, алил, бензил или р-нитробензилов карбонати.
Дезащитата се провежда при използване на методи, познати на специалиста в тази област, по-специално чрез осапунване, хидрогенолиза, отцепване с помощта на разтворими комплекси на паладий 0, хидролиза в кисела среда или също за силилните производни чрез обработване с тетрабутиламониев флуорид.
Примери са дадени в експерименталната част.
Реакцията на сулфатиране се провежда чрез взаимодействие с БОз-амин комплекси, като БОз-пиридин или БОз-диметилформамид, при работа в пиридин и получената сол, напр. пиридинова сол след това може да се обмени напр. със сол на друг амин, на кватернерна амониева сол или сол на алкален метал. Примери са дадени в експерименталната част.
Реакцията на фосфатиране се провежда напр. чрез действие с хлорофосфат, като диметил, дибензил или дифенилхлорофосфат.
Реакцията на амидиране се провежда в началото с карбоксилна киселина, при използване на активиращ реагент, като алкилхлороформиат или EDC1, и след това при действие с амоняк или с подходящ амин или с техни киселинни соли. Примери за тези реакции са дадени по-долу в експерименталната част.
Реакциите на ацилиране и сулфонилиране се провеждат на хидроксикарбамиди при действие с подходящ халогенид или анхидрид на карбоксилна киселина, или съответно с подходящ халогенид на сулфонова киселина. Илюстрации на тези реакции са дадени по-долу в експерименталната част.
03-364-02/ПБ
Реакцията на алкилиране се провежда при взаимодействие на хидроксилни производни на алкил или заместен алкилхалогенид, по-специално със свободен или естерифициран карбоксирадикал. Илюстрации са дадени в експерименталната част.
Подходящ начин за евентуално крайно въвеждане на двойна връзка, която е разположена за предпочитане между въглеродните атоми, носещи заместителите R4 и Rj, се състои във взаимодействие с халогенно производно на селена и следващо окисление, по методи, познати на специалиста в тази област. Пример за това може да се види по-долу в експерименталната част.
Образуването на карбамидна група, което се отнася до заместителя Rg се провежда чрез взаимодействие на подходящ изоцианат със свободна NH група. Пример за това може да се види по-долу в експерименталната част.
Въвеждането на тетразолова група се провежда чрез взаимодействие на халогенирано производно, за предпочитане флуорно производно, с защитен или заместен тетразол. Дезащитата се провежда чрез хидрогенолиза.
Редукцията на киселини в алкохоли може да се проведе при действие на боран или чрез междинен смесен анхидрид, или чрез действие »на алкален борохидрид. Смесеният анхидрид се получава напр. при използване на алкил хлороформиат. Пример за това е даден по-долу в експерименталната част.
Дехидратацията на амид до нитрил може да се проведе при реакционните условия за провеждане на карбонилирането и циклизацията.
Окислението на сулфиди до сулфоксиди и/или сулфони може да се проведе с помощта на перкиселина, като метахлоропербензоена киселина или перфталова киселина, или при използване
03-364-02/ПБ на други подходящи реагенти, добре познати на специалиста в тази област.
Солеобразуване с киселини се провежда по-специално чрез прибавяне на киселина в разтворено състояние към съединението. Солеобразуването с бази може да се отнася или до съединения, съдържащи киселинна функционална група, по-специално карбоксилна група, или такива съединения, които съдържат сулфоокси-функционална група или производни на фосфорна киселина, или такива, които съдържат хетероцикъл с киселинен характер. В първия случай взаимодействието се провежда чрез прибавяне на подходяща база, като тези, споменати по-горе. Във втория от случаите се получава директно пиридиниева сол, при взаимодействие на 8О3-пиридиново съединение и другата сол се получава от тази пиридиниева сол. Във всеки един от случаите, този процес може да се проведе при използване на йонообменна смола. Примери за провеждане на солеобразуването могат да се видят по-долу в експерименталната част.
Разделянето на енантиомери и диастереомери може да се проведе при използване на техники, познати на специалистите в тази област, по-специално чрез хроматография.
Както чрез методите, описани до сега, съединенията с формула (I) могат естествено да се получат и чрез методи, при които се използва изходно съединение с формула (II), в която заместителите R’;, A’, R’2, R3 и HZ имат такива значения, които водят до получаване директно (без следващо превръщане) на тези съединения, получаването на които се цели. Ако е подходящо, тези съединения имат заместители, които съдържат реактивоспособни групи, като тези споменати по-горе и след това защитени, така че дезащитата протича след циклизацията в етап Ь), или във всеки
03-364-02/ПБ друг подходящ момент на провеждане на синтезата. Защитата и дезащитата се провеждат както е описано по-горе.
Такива методи са описани по-долу в експерименталната част.
Съединенията с формула (I) имат много добра антибиотична активност спрямо грам-положителни бактерии, като стафилококи. Тяхната ефективност спрямо грам-отрицателни бактерии, поспециално спрямо колиформени бактерии е особено добро.
Тези свойства правят посочените съединения, както и техните киселинни соли или фармацевтичноприемливи бази подходящи за използване като лекарствени средства при лечение на предизвикани от микроби инфекции, по-специално инфекции от стафилококи, като стафилококова септицемия (отравяне на кръвта), злокачествена стафилококова инфекция по лицето или кожата, пиодермия, септични или гноящи рани, антраксно отравяне, флегмон, червен вятър, акутна, първична или постгрипна стафилококова инфекция, бронхопневмония, белодробно нагнояване.
Тези съединения могат също да се използват като лекарствени средства за лечение на колибацилозни и подобни инфекции, при инфекции от протеус, клебсиела и салмонела и при други заболявания, причинени от грам-отрицателни бактерии.
Обект на настоящето изобретение затова е също и използването като лекарствени средства и по-специално като антибактериални средства на съединения с формула (I), както са дефинирани по-горе, както и техни соли с фармацевтично приемливи киселини и бази.
По-специално, обект на настоящето изобретение е използване като лекарствено средство на съединенията с формула (I), както са описани по-горе, в които η е 1, както и тези, в които А означава
03-364-02/ПБ ^С(Н)--r4 групата «I , както е дефинирана по-горе, и особено тези съединения, в които R4 е водороден атом.
Особено предпочитан обект на изобретението е използване като лекарствено средство на съединенията с формула (I), в която X означава дивалентната група -СО-В-, в която В означава групата -NR8-(CH2)n”, както е дефинирана по-горе и по-специално между тях се предпочитат тези, в които R8 е групата Yj или OYj, където Y1 има посочените по-горе значения.
От съединенията с формула (I), особено предпочитан обект Q на изобретението представляват съединенията със следните наименования:
транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]октан-2карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-П-(фенилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-М-(4-пиридинилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, поспециално натриевата сол, транс-7-оксо-Я-(3-пиридинилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, поспециално натриевата сол, транс-7-оксо-М-(2-амино-2-оксоетил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, поспециално натриевата сол, фенилметил транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат.
03-364-02/ПБ
Обект на изобретението са също фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент най-малко едно съединение, съгласно изобретението, както са дефинирани по-горе.
Тези съединения могат да се прилагат през устата, ректално, парентерално, по-специално интрамускулно, или локално чрез топично нанасяне върху кожата и слизестите мембрани.
Съставите съгласно изобретението могат да бъдат в твърдо или течно състояние и могат да се намират във фармацевтична форма, обичайно използвана в медицината за лечение на човека, като напр. под формата на таблети с обикновено или захарно покритие, желатинови капсули, гранули, супозитории, препарати за инжектиране, мазила, кремове, гелове, които могат да се приготвят по обичайните методи. Активният компонент (компоненти) могат да се смесят с добавки, обичайно използвани в такива фармацевтични състави, като талк, гуми арабика, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни носители, мазнини от животински или растителен произход, парафинови производни, гликоли, различни омокрящи, диспергиращи или емулгиращи средства, консерванти.
Тези състави могат по-специално да бъдат под формата на прахове, предвидени да се разтварят без предварителна подготовка в подходящ носител, напр. в апирогенна стерилна вода.
Прилаганите дози варират в зависимост от лекуваното заболяване, от пациента, от начина на приложение и от вида на активното съединение. Те могат да бъдат напр. между 0.250 g и 10 g дневно от съединението, описано в Пример 1, за орално приложение при човека, или между 0.25 g и 10 g дневно при интрамускулно или интравенозно приложение.
Съединенията с формула (I) могат да се използват също като дезинфектанти на хирургически инструменти.
03-364-02/ПБ
Накрая, обект на настоящето изобретение са съединенията с формула (III), както са дефинирани по-горе, както и техните соли с киселини, по-специално техните хидрохлориди, като нови индустриални продукти и по-специално, като междинни съединения, полезни за получаване на съединенията с формула (I).
Съединенията с формула (II) са познати и могат да се получат по методи, познати на специалиста в тази област. Позоваване на литературата, както и получаването на съединенията са описани по-долу в експерименталната част.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да ограничават неговия обхват.
Примери
В примерите, които следват се използват следните съкращения:
DEAD: диетилазодикарбоксилат.
TEA: триетиламин.
DMAP: 4-диметиламинопиридин.
EDCI: 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлсгрид.
THF: тетрахидрофуран.
AIBN: 2,2’-азо-бис-изобутиронитрил.
М: молекулно моларно тегло.
MS: мас-спектър.
EI: електронен импулс.
SIMS: мас-спектрометрия на вторичен йон.
FAB: бомбандиране с ускорени атоми.
03-364-02/ПБ 'Sat*
Пример 1
Дифенилметил цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4пропаноат
3.16 g (10.6 mmol) от хидрохлорид на 3-оксо-1-(фенилметил)-
4-пиперидинпропаноена киселина (М = 297.7 g) (описан в Японска патентна заявка J54098-772) се смесва с 100 ml етанол и се охлажда до 10°С. При пропускане на поток от азот се прибавя 1.84 g NaBELj за период от 15 минути, през което време температурата се задържа при 8 до 13°С. След това се оставя температурата да се повиши до стайна температура и реакционната смес се оставя в контакт в продължение на час и половина. Добавят се нови 380 mg от NaBH4 и реакционната смес се оставя да реагира в продължение на една нощ при стайна температура.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане, остатъкът се смесва с 50 ml вода и pH се променя от 10 до стойност 2 чрез подкисляване с концентрирана солна киселина. Реакционната смес се подлага отново на изпаряване при понижено налягане. Полученият твърд остатък (приблизително 10.8 g) се промива двукратно с 100 ml етанол и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 3.10 g от З-хидрокси-1(фенилметил)-4-пиперидинпропаноена киселина (М = 299.7 g), което отговаря на добив от 97 %.
3.10 g (10.3 mmol) от съединението, получено по-горе се разрежда с 100 ml етанол и се прибавя към 900 mg 10 тегл. % Pd/C предварително хидрогениран и разтворен в 30 ml етанол.
Реакционната смес се оставя под атмосфера на водород при нормално налягане в продължение на една нощ, след това катализаторът се отделя чрез филтриране, а етанолът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Получава се 1.90 g хидрохлорид на транс-З-хидрокси-4пиперидинпропаноена киселина (М = 209.6 g), което представлява добив от 88 %.
1.79 g (8.54 mmol) от така полученото съединение се смесват с 20 ml етанол и 20 ml вода.
Прибавя се концентриран разтвор на натриев карбонат до получаване на pH стойност приблизително 8.5.
Тогава се прибавя 1 ml алилхлороформиат и концентриран разтвор на натриев карбонат, така че да се поддържа рН-стойност между 8 и 9.
Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, водната фаза се подкислява до pH 2 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина и се ектрахира отново с етилацетат. След сушене и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 1.69 g суров продукт, който се разтваря в смес от дихлорметан и етанол, след което разтворителят се филтрира и отново се изпарява при понижено налягане.
Получава се 1.40 g транс-3-хидрокси-1-[(2-пропенилокси)карбонил]-4-пиперидинпропаноена киселина (М = 257 g), което представлява добив от 60 %.
3.24-g (12.6 mmol) от получената по гореописания начин киселина и 6.4 g трифенилфосфин се разтварят в 60 ml THF при 0°С под атмосфера на азот. След това се прибавя 2.5 ml DEAD и след 15 минути реакционната смес се подлага на изпаряване при понижено налягане, при което се получава 12 g суров продукт. Реакционната смес се пречиства чрез хроматография върху силикагел при градиентно елуиране със смес от дихлорметан и етилацетат, чрез постепенно изменение на съотношението съответно от 9/1, 8/2 до 7/3, до отделяне на цис- и транс-лактони.
03-364-02/ПБ
Получава се 2.72 g от цис-лактона в смес с редуциран DEAD и фосфиноксид.
Този продукт отново се разтваря в 10 ml DME и 8 ml от 1N разтвор на NaOH. След контакт в продължение на 1 час реакционната смес се екстрахира двукратно с етилацетат, след това се подкислява до pH 2 с 2N разтвор на НС1 и отново се екстрахира с етилацетат. След сушене и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 1.07 g от хидрокси-киселината.
1.0 g от суровата хидрокси-киселина се разтваря в смес от 5 ml дихлорметан и 2 ml метанол и разтворът се обработва с излишък от дифенилдиазометан в дихлорметан, до изразходване на изходния продукт. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и продуктът се пречиства чрез хроматография до получаване на 1.39 g дифенилметил цис-3-хидрокси-1-[(2-пропенилокси)карбонил]-4-пиперидинпропаноат (М = 423 g), което представлява добив от 26 %.
1.2 g (2.83 mmol) от получения по-горе продукт се разтваря под атмосфера на азот в 23 ml дихлорметан. След това се прибавя последователно 390 μΐ оцетна киселина, 860 μΐ Bu3SnH и след това 70 mg Pd(PPh3)4.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на 3.82 g суров продукт, който се промива с петролев етер. Получава се 1.27 g продукт, който се филтрира през силициев диоксид с елуент дихлорметан, след това със смеси от дихлорметан и метанол, съответно в съотношение 95/5 и след това 90/10. Получава се 0.87 g дифенилметил цис-З-хидрокси-4-пиперидинпропаноат (М = 339 g), което представлява добив от 77 %.
400 mg (1.0 mmol) от получения по-горе продукт се разтваря в 25 ml дихлорметан. След това се прибавя 80 μΐ дифосген (С13СОСОС1), 336 μΐ TEA и 144 mg DMAP.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 5 часа и половина, след това се разрежда с дихлорметан, промива се с воден разтвор на винена киселина с концентрация 10 %, след това с разтвор на натриев фосфатен буфер с pH 7, органичната фаза се суши над натриев сулфат, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 380 mg суров продукт.
Пречистването се провежда чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат 95/5, съдържаща 0.1 % вода.
ч. Получава се 184 mg от съединението, посочено в заглавието (М = 365.43 g), което представлява добив от 50 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.60 до 1.88 (m): NCH2-CH2-CH; 2.48 (т): СН2-СН2-СО; 2.78 (d) - 2.90 (т) - 3.33 до 3.47 (т): CH2-N-CH2; 4.50 (d): СНО-СН2;
6.89 (s): СО2СН(С6Н5)2; 7.33 (т): (С6Н5)2.
IR (СНС13): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М]+ = 365.
Пример 1а Цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4-пропаноена киселина
176 g (0.482 mmol) от продукта получен по-горе се разтваря в 10 ml ацетон. Прибавя се 90 mg от катализатора 10 тегл. % Pd/C.
Реакционната смес се оставя да реагира под атмосфера на водород при нормално налягане в продължение на 3 часа. Добавя се още 25 mg от катализатора и реакцията се оставя да продължи още 1 час и 15 минути.
03-364-02/ПБ
Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 146 mg продукт.
Продуктът взаимодейства в 10 ml ацетон с 35 mg 10 тегл. % Pd/C под атмосфера на водород и сместа се оставя да реагира в продължение на 1 час.
Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 137 mg суров продукт, който се прекристализира из смес от етилетер и петролев етер.
Получава се 75 mg от желания продукт (М = 199 g), което представлява добив от 78 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химичко отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.30 до 1.63 (ш) и 1.88 (т): NCH2-CH2-CH; 2.25 (t): СН2-СН2СО; 3.06 (т) и 3.38 (т): CH2-N-CH2; 4.65 (d): С-СНО-СН2;
12.08 (s): Мобилен Н.
IR (Нуйол): 1785, 1717 cm'1.
MS (FAB) m/z: [M+H]+ = 200; 159.
•
Пример 2
Дифенилметил транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-
4-ацетат mg (0.259 mmol) хидрохлорид на дифенилметил транс-3хидрокси-4-пиперидинацетат (М = 361.87 g) (описан в Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6) 531-5) и 7 ml дихлорметан се смесват под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда при използване на ледена баня и се впръсква 19 μΐ дифосген. Реакционната смес се разбърква в
03-364-02/ПБ продължение на 25 минути и тогава се впръсква 72 μΐ TEA.
Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
След това реакционната смес се разтваря в 7 ml толуен. Прибавя се 36 μΐ TEA и след това 31 mg DMAP.
Реакционната смес се нагрява 15 минути при 100°С и след това се оставя докато температурата спадне до стайната температура. Сместа се промива двукратно с 4 ml 10 % разтвор на винена киселина във вода и след това с 4 ml вода, наситена с натриев хлорид.
Реакционната смес се суши над магнезиев сулфат и се филтрира, разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 78 mg масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес 95/5 от дихлорметан и етилацетат.
Получава се 35.7 mg от желаното съединение (М = 351.405 g) във вид на бели кристали, т.е. с добив 39 %.
Пример 2а
Транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4-оцетна киселина
38.7 mg (0.110 mmol) от продукта, получен в Пример 2, както и 2 ml ацетон и 38 mg 10 тегл. % Pd/C като катализатор се смесват под инертна атмосфера.
Реакционната смес се поставя под атмосфера на водород при нормално налягане.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 45 минути, след това катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
По този начин се получава 32.6 mg суров продукт.
Провежда се прекристализация из етилов етер до получаване на 14.2 mg от желаното съединение във вид на бели кристали (CgHioN04 - М=185.181 g), т.е. добив От 69 %.
Пример 3
Дифенилметил цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4ацетат
1.5 g (5.78 mmol) транс-1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-3хидрокси-4-пиперидиноцетна киселина (описан в Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6) 531-5), 7 ml дихлорметан, 3.03 g трифенилфосфин и 22 ml тетрахидрофуран се смесват заедно.
Прибавя се разтвор на 0.91 ml DEAD в 2.5 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 3 часа и 20 минути, след което се прибавя 8.7 ml IN разтвор на натриев карбонат и сместа се бърка още 1 час и 15 мин.
След двукратна екстракция с етилацетат и следващо подкисляване до pH 2 с 2N разтвор на солна киселина сместа се екстрахира трикратно с етилацетат.
Органичните фази се обединяват и промиват с вода, наситена с натриев· хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 1.37 g 1,1-диметилетил (За.алфа, 7а.алфа)хексахидро-2-оксо-фуро[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (C12H21NO5 - М= 259.304 g) във вид на бели кристали, т.е. добив от 91 %.
1.37 g (5.28 mmol) от така полученото съединение се смесва с 32 ml дихлорметан под инертна атмосфера.
Въвежда се излишък от разтвор на дифенилдиазометан в дихлорметан до пълно изразходване на изходното съединение.
03-364-02/ПБ
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се получава 2.81 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на дихлорметан и след това смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 95/5.
Получава се 2.00 g дифенилметил цис-1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-3-хидрокси-4-пиперидинацетат (М = 425.528 g) във вид на бели кристали, т.е. добив от 89 %.
Смесват се 0.6 g (1.41 mmol) от полученото съединение и
1.93 ml разтвор на хлороводород в метанол при съотношение 7.3 mol/1.
Реакционната смес се бърка при стайна температура и след 15 мин. се прибавя 1 ml дихлорметан.
След още 15 мин. реакционната смес се подлага на изпаряване при понижено налягане.
Прибавя се дихлорметан и сместа отново се подлага на изпаряване. Тази операция се повтаря няколко пъти.
След това продуктът се прекристализира из етилетер.
Така се получава 0.44 g хидрохлорид на дифенилметил цис-3хидрокси-4-пиперидинацетат, C20H23NO3, НС1 (М = 361.871 g), т.е. добив от 86 %.
Тази реакция води също до образуване на различни количества от съединението (За.алфа, 7а.алфа)-хексахидрофуро[2,3-с]пиридин-2(ЗН)-он лактон хидрохлорид (М = 177.6 g).
0.28 g (0.77 mmol) от съединението C20H23NO3, НС1, получено по-горе и 19 ml дихлорметан се смесват под инертна атмосфера.
Прибавя се 60 μΐ дифосген при разбъркване и при температура 0°С. След 25 мин. се въвежда 0.32 ml TEA. След това се прибавя 94 mg DMAP и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа и 15 мин. и след това се промива последователно с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
След сушене над магнезиев сулфат, филтриране и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 0.265 g от желания продукт с молекулна формула C21H21NO4, (М = 351.405 g), т.е. добив от 98 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.82 (ш): NCH2-CH2; 2.30 до 2.70 (т): СО-СН2-СН; 2.93 (d) 2.99 (dt) и 3.45 (т): CH2-N-CH2; 4.60 (d): СН-СНО-СН2; 6.87 (s): CO2-CH(C6H5)2j 7.10 до 7.35 (т): (С6Н5)2.
IR (СНС13): 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm’1.
MS (SIMS) m/z: [M+Na]+ = 374+.
Пример За
Цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4-оцетна киселина mg (0.156 mmol) от продукта получен в Пример 3, 3 ml етилацетат и 55 mg 10 тегл. % Pd/C като катализатор се размесват помежду си.
Реакционната смес се оставя под водородна атмосфера при нормално налягане и се оставя да реагира в продължение на 1 час и 30 мин., след което катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 38 mg суров продукт, който се прекристализира из смес от пентан и етилов етер.
03-364-02/ПБ
По този начин се получава 16 mg от желаното съединение във вид на бели кристали (М = 185.181 g), т.е. добивът е 55 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.63 до 1.86 (т) и 1.91 (т): NCH2-CH2; 2.27 до 2.49 (т) и 2.54 (dd): СО-СН2-СН; 2.98 (d) и 3.54 (d): CH2-N-CH2-CH2; 3.04 (dt) и
3.41 (dd): CH2-N-CH2-CH2; 4.71 (d): CH-CHO-CH2.
IR (Нуйол): 1784, 1734; 1686 cm'1.
MS (SIMS) m/z: [M+H]+ = 186+, 167+.
4Пример 3b
Метил цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4-ацетат mg (0.421 mmol) от съединението, получено в Пример За се разтварят в 1 ml дихлорметан.
Към разтвора се прибавя на капки излишък от диазометан до задържане на появилото се оцветяване в жълто, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 80 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от
Че»· дихлорм&тан/етилацетат 95/5.
По този начин се получава 8.2 mg от желаното съединение (М = 199.208 g), т.е. добив от 10 %.
Пример 4 Цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-4-ацетонитрил mg (0.38 mmol) от съединението (За.алфа, 7а.алфа)хексахидро-фуро[2,3-с]пиридин-2(ЗН)-он хидрохлорид (М = 177.6 g), получено в Пример 3 се разтварят в 1 ml от разтвор на амоняк в метанол при концентрация 4.17 mol/1.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се разбърква в.продължение на 5 часа, разтворителят се изпарява при понижено налягане, след това се прибавя отново 1 ml от разтвор на амоняк в метанол и реакцията се оставя да продължи още 18 часа.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се получава 79 mg цис-З-хидрокси-4-пиперидинацетамид с молекулна формула C7H14O2N2 (М = 158 g).
mg от съединението, получено по-горе се смесва с 9 ml дихлорметан и се бърка под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда в ледена баня и се въвежда 30 μΐ дифосген.
Реакционната смес се държи при температура 0-5°С в продължение на 40 мин., след което се въвежда 0.16 ml TEA и 5 минути след това се прибавя 46 mg DMAP.
Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа при стайна температура.
Реакционната смес се промива двукратно с 2 ml 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с 2 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид.
След сушене над магнезиев сулфат, филтриране и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 35 mg суров продукт, който се разтваря в смес от етилацетат и дихлорметан в съотношение 30/70. Отделените онечиствания се филтрират и филтратът се изпарява при понижено налягане.
Получават се 23 mg от желания продукт (М = 166.18 g) във вид на масло, т.е. добив от 26 %.
IR (Нуйол): 2241, 1777 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 166, 137, 82, 55, 42.
03-364-02/ПБ
Пример 5
3-Бензоил-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-2-он
1.01 g (5.43 mmol) от 1,1-диметилетил З-амино-1-пиролидинкарбоксилат (М = 186.25 g) (описан в патентна заявка WO 9801426) и 10 ml дихлорметан се смесват под инертна атмосфера, разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя на капки 0.76 ml TEA.
Реакционната смес се бърка в продължение на 15 минути при поддържане на температура 0°С и след това се прибавя 0.63 ml бензоилхлорид.
Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна темпеС- ратура и тогава се разрежда чрез добавяне на 10 ml дихлорметан.
След това реакционната смес се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с 10 ml вода. Сместа се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и дихлорметанът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане.
Получават се 1.30 g 1,1-диметилетил 3-(бензоиламино)-1пиролидин-карбоксилат (М = 292.36 g) във вид на жълто масло. Добивът е 82 %.
1.30 g (4.46 mmol) от това съединение се смесват с 10 ml метанол.
Разтворът се охлажда до 0°С и тогава се прибавя постепенно
6.12 ml разтвор на хлороводород в метанол с концентрация 7.3 mol/1.
Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получават се 1.01 g Т\[-(3-пиролидинил)-бензамид хидрохлорид (М = 226.707 g) във вид на кафяво масло. Добивът е близо 100 %.
1.01 g (4.46 mmol) от така полученото съединение се смесват с 10 ml дихлорметан и се разбъркват под инертна атмосфера.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят на капки
1.36 ml TEA.
Разбъркването продължава 15 минути, след това се прибавя на капки 1.44 ml дифосген.
Реакционната смес се държи при 0°С в продължение на 30 минути и се оставя да се затопли до стайна температура.
След това реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода.
След сушене над магнезиев сулфат, филтриране и
ч.» концентриране чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 0.615 g суров продукт.
Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон в съотношение 90/10.
По този начин се получава 0.320 g от хлорид на 3-(бензоиламино)-1-пиролидин-карбоксилна киселина, във вид на кристали. Добивът е 28 %.
0.585 g (2.31 mmol) от гореполученото съединение се разтваря под инертна атмосфера в 18 ml тетрахидрофуран.
Разтворът се охлажда до -78°С и тогава се прибавя на капки
2.55 ml 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран.
Получава се жълт разтвор, който се държи при -78°С в продължение на 20 минути, след това разбъркването продължава още един час, докато температурата се оставя да расте. При 0°С се прибавя 350 μΐ оцетна киселина, след това 5 ml 10 % воден разтвор на винена киселина. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и след това с вода.
03-364-02/ПБ
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане.
Получава се 0.315 g суров продукт под формата на твърдо жълто вещество.
Този суров продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес от дихлорметан/етил ацетат = 90/10.
Получават се 0.140 g от желания продукт C12H12N2O2 (М =
216.24 g) във вид на бяло твърдо вещество, т.е. добив от 28 %.
IR (СНС13): 1801, 1775, 1675, 1620, 1603, 1582 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М]+ = 216, 105, 77.
Пример 6
Калиева сол на транс-6-[(фенилметокси)карбонил]-2-оксо-
1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-3-оцетна киселина
Смесват се lg (3.12 mmol - Μ = 186.25 g) 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-амино-1,2-пиролидин дикарбоксилат (описан в J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), 10 ml тетрахидроw фуран, 560 μΐ алилбромацетат и 660 μΐ TEA.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване при стайна температура в продължение на 14 часа и след това още 3 часа при 50°С.
След това сместа се разрежда с етилацетат и се промива с % воден разтвор на винена киселина и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 1.21 g суров продукт, който се пречиство чрез хроматография върху силициев диоксид, при
03-364-02/ПБ елуиране със смес от дихлорметан и етилацетат в съотношение 80/20.
Получава се 0.99 mg от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-[[[(2-пропенилокси)карбонил]метил]амино]-1,2пиролидин дикарбоксилат с молекулна формула C12H30N2O6 (М = 418 g).
ml от 4М разтвор на хлороводород в етилацетат се прибавя под атмосфера на азот при 0°С към 0.99 g (2.36 mmol) от съединението, получено по-горе. Реакционната смес се оставя да реагира при стайна температура за 15 минути.
Че**'
Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Полученият суров продукт се прекристализира из етилетер до получаване на 0.95 g фенилметил транс-4-[[[(2-пропенилокси)карбонил]-метил]амино]-2-пиролидин карбоксилат дихидрохлорид с молекулна формула СпЩзКгОд, 2HCI (М = 394 g).
0.5 g от този продукт се разтваря в 20 ml дихлорметан и се прибавя 1.3 ml 2N разтвор на натриев карбонат и 3 ml вода. Разтворът се оставя да се утаи, декантира се и се екстрахира с дихлорметан, суши се над магнезиев сулфат, след това се w филтрира и разтворителят се отстранява при понижено налягане.
Так5 се получава 339 mg свободен диамин. Добивът е 83 %.
100 mg (0.314 mmol) от така получения диамин се разтварят в 5 ml ацетонитрил при 0°С под азотна атмосфера.
Прибавя се 21 μΐ дифосген. След 15 минути на контакт този разтвор се прибавя за период от 4 часа под атмосфера на азот към смес, съдържаща 38 mg DMAP и 88 μΐ TEA в 10 ml ацетонитрил, нагрят до 70°С.
След приключване на прибавянето, реакционната смес се нагрява отново за 1 час, след това се охлажда, разрежда се с етилацетат и се промива последователно с 10 % воден разтвор на
03-364-02/ПБ винена киселина и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Следва сушене над натриев сулфат, филтриране и изпаряване на разтворителя при понижено налягане. Получава се 58 mg суров продукт. Този продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 8/2, до получаване на 19 mg 2-пропенил транс-6-[(фенилметокси)карбонил]-2-оксо-1,3-диазабицикло- [2.2.1]хептан-3-ацетат с молекулна формула Cj8H2oN205 (М = 344.57 g), т.е. добивът е 17 %.
mg (0.069 mmol) от съединението, получено по-горе се разтварят в 250 μΐ дихлорметан. Въвеждат се 3 mg Pd(PPh3)4 под атмосфера на азот и след това 150 μΐ от 0.5М разтвор на калиев етил-2-хексаноат в етилацетат. След няколко минути се образува утайка, която се отделя чрез центрофугиране и се промива двукратно с 500 μΐ етилацетат.
Получават се 24 mg от желаното съединение с молекулна формула Ci5HI5KN2O5 (М = 342 g), т.е. с количествен добив.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в w ppm и мултипликация:
1.8? (ddd) и 2.56: N-CH2-CHN-CH2; 2.50 и 2.79 (d): N-CIhCHN-CH2; 3.23 (d) и 3.41 (d): =C-N-CH2-C=O; 3.62 (ddd): O=CCHN-Cbb; 4.13 (s): N-CH2-CHN-CH2; 5.16 (s):=C-O-CH2-C6H5; 7.38 (m): C6H5-CH2.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2MK + H]+ = 723, [2MK + Na]+ = 707, [MK + K]+ = 381, [MK + Na]+ = 365, [MK + H]+ = 343.
03-364-02/ПБ
Пример 7
Метил транс-3-бензоил-2-оксо-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-6-карбоксилат
0.471 g (1.93 mmol) от 1-(1,1-диметилетил) и 2-метил транс-
4-амино-1,2-пиролидиндикарбоксилат (описан в J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) се смесват под атмосфера на азот с 3.5 ml сух дихлорметан и сместа се бърка, за да се получи разтвор.
Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя на капки 269 μΐ от TEA.
Реакционната смес се бърка за 15 минути при задържане на температурата на 0°С и се прибавя на капки 224 μΐ бензоилхлорид.
Сместа се оставя да се затопли до 20°С за период от 1 час.
Реакционната смес се разрежда с 30 ml дихлорметан и се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с вода.
Реакционната смес се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез изпаряване на дихлорметана при понижено налягане.
Получава се 0.6 g жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от дихлорметан и метанол в съотношение 99/1.
Получават се 0.499 g от 1-(1,1-диметилетил) и 2-метил транс-
4-(бензоиламино)-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C18H24N2O5 (М = 348 g), т.е. с добив 74 %.
0.400 g (1.15 mmol) от полученото съединение се смесва под атмосфера на азот с 3 ml етилацетат до разтваряне на съединението, след това разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 2.89 ml разтвор на HCI в етилацетат с концентрация 4 mol/1.
След разбъркване в продължение на 15 минути сместа се бърка още 1 час при стайна температура.
03-364-02/ПБ
Разтворителят се отстранява чрез Изпаряване при понижено налягане.
По този начин се получава 0.350 g метил транс-4-(бензоиламино)-2-пиролидинкарбоксилат хидрохлорид с молекулна формула C13H15N2O3, HCI (М = 284.744 g), във вид на бежово твърдо вещество.
0.327 g (1.15 mmol) от така полученото съединение се смесва с 4 ml дихлорметан под атмосфера на азот.
Суспензията се охлажда до 0°С и се прибавя 352 μΐ TEA. Реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на 15 минути и тогава се прибавя 138 μΐ дифосген. Разбъркването продължава 5 минути при 0°С и след това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Тогава тя се оставя да реагира в продължение на 30 минути.
След това реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, след това с вода и се суши над магнезиев сулфат.
След филтриране разтворителят се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане. Така се получава 0.360 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид й елуиране със смес от дихлорметан/ацетон в съотношение 95/5.
По този начин се получава 93.7 mg метил транс-4-(бензоиламино)-1-(хлорокарбонил)-2-пиролидинкарбоксилат хидрохлорид с формула C14H14N2O4, HCI (М = 310.74 g), т.е. с добив 26 %.
93.7 mg (0.301 mmol) от така полученото съединение се смесват под атмосфера на азот с 3 ml тетрахидрофуран. Температурата на разтвора се понижава до -78°С и 332 μΐ литиев бис(триметилсилил)амид в 1М разтвор се прибавя на капки към
03-364-02/ПБ тетрахидрофурана и реакционната смес се държи при -78°С още 5 минути.
Реакционната смес се бърка още 30 минути при стайна температура.
След това разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 55 μΐ оцетна киселина. Прибавя се също 20 ml етилацетат и 3 ml фосфатен буфер с pH = 7.0. Разтворът се оставя да се избистри, декантира се след което се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира чрез изпаряване. Получава се 76 mg пянообразен продукт, който се пречиства чрез хроматография през силициев диоксид и елуент смес от дихлорметан/ацетон в съотношение 97/3.
По този начин се получава 5 mg от желания продукт с молекулна формула C14H14N2O4, HCI (М = 274.279 g), т.е. с добив 6 %.
IR (СНС13): 1805, 1779, 1743, 1669, 1603, 1589, 1486 cm’1. MS (El) m/z: [M]+ = 274, 215, 169, 105, 77.
Пример 7a .A ;* w Фенилметил транс-3-бензоил-2-оксо-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-6-’карбоксилат
Реакцията се провежда аналогично на начина, описан в Пример 7, като се излиза от 0.92 g 1-(1,1-диметилетил) и 2-фенилметил транс-4-амино-1,2-пиролидиндикарбоксилат (описан в J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), като се получава желаното съединение с общ добив от 4-те етапа от 5.4 %.
Пример 8
Фенилметил транс-2-оксо-З-(фенил сулфонил )-1,3диазабицикло[2.2.1 ]-хептан-6-карбоксилат
03-364-02/ПБ
2.97 g .(9.26 mmol) от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-амино-1,2-пиролидиндикарбоксилат (описан в J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) с молекулна формула C17H24N2O4 (М = 320.392 g), се смесват под атмосфера на азот и се прибавя 25 ml дихлорметан. Реакционната смес се охлажда до 5°С и се прибавя
1.3 ml TEA. Разбъркването продължава 10 минути и тогава се прибавя 1.63 g бензенсулфонилхлорид.
Реакционната смес се оставя при разбъркване при температура 5°С за 15 минути и след това сместа се оставя така, че температурата й да се повишава и за 45 минути да достигне 20°С.
Реакционната смес се разрежда при използване на дихлорметан, след това се промива с 10 %-ен воден разтвор на винена киселина, с фосфатен буфер с pH = 7.0 и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Реакционната смес се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получават се 4.5 g суров продукт, който се хроматографира през силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан и етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 4.06 mg 1-(1,1-диметилетил) и
2-(фенилйетил) транс-4-[фенилсулфонил)амино]-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C23H28N2O6S (М = 460, 552 g), което отговаря на добив 95 %.
3.83 g (8.31 mmol) от така получения сулфонамид се смесват с 10 ml безводен метанол.
Разтворът се охлажда до 0°С и при тази температура се прибавя 8.2 ml разтвор на солна киселина в метанол с концентрация 10 mol/1.
Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 5 минути и след това се оставя да се затопли до стайна температура.
03-364-02/ПБ
След 3Ό минути метанолът се изпарява при понижено налягане, реакционната смес се обработва няколко пъти с метанол и след това с дихлорметан. Полученият хидрохлорид се прекристализира из етилетер.
По този начин се получава 3.2 g фенилметил транс-4[(фенилсулфонил)амино]-2-пиролидинкарбоксилат хидрохлорид с молекулна формула C18H20N2O4S, HCI (М = 396.896 g), което отговаря на добив от 96 %.
2.78 g (7 mmol) от получения хидрохлорид се смесва под инертна атмосфера с 28 ml дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до около 0-5°С и към нея се прибавя 2.15 ml TEA.
Разбъркването продължава 15 минути при температура между 0 и 5°С и тогава се прибавя 0.46 ml дифосген.
Реакционната смес се държи при тази температура в продължение на 4 минути и тогава се прибавя 10 % воден разтвор на винена киселина, реакционната смес се разрежда с дихлорметан, декантира се, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане.
По този начин се получава 3.1 g жълто масло, което се пречиства чрез хроматография през силициев диоксид, като се елуира със смес от дихлорметан/етилацетат = 9/1.
Получава се 1.82 g фенилметил транс-1-(хлорокарбонил)-4[(фенилсулфонил)амино]-2-пиролидинкарбоксилат с молекулна формула C19H19CIN2O5S (М = 422.89 g), което отговаря на добив от 61 %.
1.81 g (4.28 mmol) от получения карбамоилхлорид се смесва под инертна атмосфера с 31 ml тетрахидрофуран.
03-364-02/ПБ
Полученият разтвор се охлажда до -70°С, след това при тази температура се прибавя 4.7 ml 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран за 10 минути.
След това реакционната смес се бърка в продължение на 45 минути при -70°С, и след това се оставя температурата да се повиши до 0°С. Реакционната смес се държи при тази температура в продължение на 2 часа и 30 минути.
Прибавя се 295 μΐ оцетна киселина.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина, с разтвор на фосфатен · буфер с pH = 7 и с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Следва сушене над магнезиев сулфат и концентриране на сместа до сухо при понижено налягане.
Суровият продукт се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 95/5.
По този начин се получава 244 mg от желания продукт с молекулна формула Ci9Hi8N2O5S (М = 386.429 g), което отговаря на добив 14 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.15 (т): ОС-СН-СНз; 2.85 (d) и 3.08 (d): OC-N-Cib; 3.62 (т): O=C-CH-N-CH2; 4.94 (s): O2S-N-CH-CH2; 5.16: CO2-CH2-C6H5;
7.34 (m): C6H5; 7.57 (m) - 7.68 (m) и 8.03 (m): SO2-C6H5.
IR (CDCI3): 1780, 1743, 1586, 1499 cm’1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2M + Na]+ = 795, [M + Na+CH3CN]+ - 450, [M + Na]+ - 409, [M + H]+ - 387.
03-364-02/ПБ
Пример 9
Фенилметил транс-3-бензоил-4-метил-2-оксо-1,3диазабицикло[2.2.1]хептан-6-карбоксилат
18.69 g (58.52 mmol) от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) 4-оксо-1,2-пиролидиндикарбоксилат (описан в Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995)) с молекулна формула C17H21NO5 (М = 319.361 g) и 500 ml безводен етилетер се смесват под инертна атмосфера.
Към получения разтвор се прибавя суспензия на 10 g СеС13 в 50 ml безводен етилетер.
Суспензията се бърка в продължение на 30 минути при 20°С и се охлажда до -60°С.
Прибавя се 20 ml от ЗМ разтвор на MeMgBr в етилетер.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 1 час при -60°С и сместа се оставя да се затопли до 0°С за период от 30 минути. Провежда се неутрализация с 10 % воден разтвор на амониев хлорид, последвано от екстракция с дихлорметан, филтриране, промиване на органичната фаза с вода, сушене над магнезиев сулфат и концентриране до сухо при понижено налягане.
Получават се 19.33 g от масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от дихлорметан/трет. бутилметилетер = 90/10.
Така се получава 7.21 g от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) цис-4-хидрокси-4-метил-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C18H25NO5 (М = 335.404 g), т.е. с добив 36 %, както и 2.5 g от алкохолния епимер.
3.17 g (9.45 mmol) от така полученото съединение и 70 ml дихлорметан се смесват под инертна атмосфера. Реакционната
03-364-02/ПБ
смес се охлажда до 5°С и се прибавя на капки 2.3 ml TEA и 1.28 ml метансулфонилхлорид.
Реакционната смес се бърка в продължение на 45 минути при температура 5°С.
След това сместа се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, с разтвор на фосфатен буфер с pH 7 и след това с вода.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане.
Така получененото 3.9 g масло се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 2.75 g от от 1-(1,1-диметилетил) и
2-(фенилметил) цис-4-метил-4-[(метилсулфонил)окси]-1,2пиролидин дикарбоксилат с молекулна формула C19H27NO7S (М = 413.494 g), което отговаря на добив 70 %.
Получава се разтвор на 2.54 g (6.14 mmol) от мезилата, получен току що в 40 ml диметилформамид.
Към този разтвор се прибавя 519 mg (7.98 mmol) NaN3 при температура 20°С и получената реакционна смес се нагрява при 50°С за 2 часа. След охлаждане сместа се излива в 250 ml вода и се екстрахира с 250 ml дихлорметан. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо при понижено налягане.
Получава се 2.4 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 95/5.
Така се получава 1.66 g от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-азидо-4-метил-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C18H24N4O4 (М = 360.42 g), (титър приблизително 30 тегл. %), което отговаря на добив 25 %.
03-364-02/ПБ
1.85 g от получения азид (т.е. приблизително 1.7 mmol) се разтваря в 18 ml толуен.
Прибавя се 1.38 ml Bu3SnH и 84 mg AIBN при температура 20°С. Температурата на реакционната смес се повишава до 75°С и сместа се държи при тази температура за 2 часа.
Толуенът се изпарява и остатъкът се разтваря отново в етилацетат. Прибавя се наситен воден разтвор на калиев флуорид и се бърка 30 минути при стайна температура.
Реакционната смес се филтрира през Clarcel, оставя се да се утаи, декантира се и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат.
След изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 3 g масло, което се хроматографира върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/метанол = 9/1.
Получава се 560 mg от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-амино-4-метил-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C18H26N2O4 (М = 334.419 g), което е количествен добив.
578 mg (1.72 mmol) от получения амин се смесва под инертна атмосфера с 30 ml дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до 5°С и се прибавя на капки 290 μΐ TEA и след това 240 μΐ бензоилхлорид.
Разбъркването продължава при 5°С за 30 минути.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина, с наситен воден разтвор на натриев карбонат, след това с вода, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Получава се 950 mg масло, което Ge пречиства чрез хроматография при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
Така се получава 732 mg от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-(бензоиламино)-4-метил-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C25H30N2O5 (М = 438.528 g), което е добив от 97%.
636 mg (1.45 mmol) от получения амид се разтваря в 1.9 ml етилацетат и сместа се охлажда на ледена баня до 0-5°С, след което се прибавя 3.2 ml разтвор на хлороводород в етилацетат с концентрация 4.6 mol/1.
Оставя се така, че температурата да се повиши до 20°С и един час след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Хидрохлоридът се прекристализира из етилетер.
По този начин се получава 570 mg хидрохлорид на фенилметил транс-4-(бензоиламино)-4-метил-2-пиролидинкарбоксилат с молекулна формула C20H22N2O3, HCI (М = 374.87 g), във вид на бял прах, което е количествен добив.
100 mg (0.267 mmol) от получения хидрохлорид се смесва под инертна атмосфера с 1.5 ml дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до 0-5°С и се прибавя на капки 90 μΐ TEA. След това сместа се бърка в продължение на 15 минути при 5°С и тогава се прибавя 20 μΐ дифосген.
Разбъркването продължава при 5°С за 30 минути.
Реакционната смес се обработва с 10 % воден разтвор на винена киселина, екстрахира се с дихлорметан и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Получава се 130 mg масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 9/1.
По този начин се получава 72 mg от фенилметил транс-4(бензоиламино)-1-(хлорокарбонил)-4-метил-2-пиролидинкарбоксилат с молекулна формула C21H21N2O4CI (М = 400.865 g), което представлява 67 % добив.
373 mg (0.930 mmol) от полученото съединение се разтварят в ml тетрахидрофуран.
Разтворът се охлажда до -70°С и към него се прибавя 1 ml 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран за период от 5 минути.
Реакционната смес се оставя да се затопли до 0°С за време от 45 минути и тогава се добавя 69 μΐ оцетна киселина.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с % воден разтвор на винена киселина, след това с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, концентрира се до сухо при понижено налягане, при което се получава 330 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 98/2, съдържаща 0.1 обемни % TEA.
По този начин се получава 123 mg от желаното съединение с молекулна формула C21H20N2O4 (М = 364.404 g), което представлява 36 % добив.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
03-364-02/ПБ
1.76 (s): CHj; 2.11 (dd) и 2.73 (ddd): N-CH-CIh; 2.93 (dt) и 3.00 (d): N-CHi; 3.96 (ddd): N-CH-CH2; 5.21: СО2-СН2-СбН5; 7.36 (m): CH2-C6H5; 7.43 (t) и 7.57 (tt) и 7.72 (d): CO-C6H5.
IR(CHC13): 1776, 1745, 1682, 1601, 1580, 1498 cm’1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2M + Na]+ = 751, [2M + H]+ = 729, [M + Na]+ = 387, [M + H]+ = 365.
Пример 10
1-Пропенилтрифенилфосфониева сол на фенилметил транс-2оксо-3-(сулфоокси)-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-6-карбоксилат g (46.71 mmol) от 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) цис-4-хидрокси-1,2-пиролидиндикарбоксилат (търговски продукт) с молекулна формула Ci7H23NO5 (М = 321.377 g) се разтваря под инертна атмосфера в 225 ml безводен дихлорметан.
Към разтвора се прибавя 5.42 ml 2,6-лутидин. Сместа се охлажда до -70°С и се прибавя 8.25 ml трифлуорометансулфонов анхидрид за период от 5 минути.
Реакционната смес се бърка в продължение на 10 минути при -70°С и се прибавят 4.43 g от О-алил-хидроксиламин при температура -70°С.
След това реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на 27 часа.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода.
Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 23 g сурово масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при
03-364-02/ПБ последователно изменение на съотношението от дихлорметан/етилацетат в елуента от 95/5, 90/10 и накрая 80/20.
Получава се 7.18 g 1-( 1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-[(2-пропенилокси)амино]-1,2-пиролидиндикарбоксилат с молекулна формула C20H28N2O5 (М = 376.456 g), което отговаря на добив от 40 %.
3.25 g (8.63 mmol) от полученото съединение се разтварят в
3.5 ml етилацетат.
Реакционната смес се охлажда до около 0-5°С и се прибавя 19 ml от 4.6 mol/ί разтвор на хлороводород в етилацетат.
След това сместа се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 40 минути при температура 0-5°С.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се обработва няколкократно с диетилетер, при екстрахиране на течната супернатанта.
По този начин се получава 2.54 g хидрохлорид под формата на бяла утайка, която се разтваря в 55 ml дихлорметан при разбъркване. Добавя се 7.3 ml 2N разтвор на натриев карбонат. След отдекантиране органичната фаза се суши над натриев сулфат.
Дихлорметанът се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 2.12 g транс-4-[(2-пропенилокси)амино]-2-пиролидинкарбоксилат с молекулна формула Ci5H2oN203 (М = 276.337 g) във вид на масло, което отговаря на добив от 89 %.
4.14 g (15 mmol) от това съединение се разтваря под инертна атмосфера в 1.5 1 ацетонитрил.
Реакционната смес се охлажда до около 0-5°С и се прибавя
1.14 ml дифосген. Разбърква се в продължение на 15 минути при температура 0-5°С и се прибавя последователно 4.6 ml TEA и 1.83 g DMAP в 80 ml ацетонитрил.
03-364-02/ПБ
Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и след това да реагира в продължение на 26 часа. Тогава половината от разтворителя се изпарява при понижено налягане.
Реакционната смес се обработва с 10 % воден разтвор на винена киселина и се екстрахира с дихлорметан. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 43 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10, съдържаща 0.1 % TEA.
По този начин се получава 312 mg фенилметил транс-2-оксо-
3-(2-пропенилокси)-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-6-карбоксилат с молекулна формула C16H18N2O4 (М = 302.33 g), което отговаря на добив от 7 %.
70.2 mg (0.232 mmol) от полученото по-горе съединение се разтваря в 2.3 ml дихлорметан под инертна атмосфера. Въвежда се
26.5 μΐ оцетна киселина и 134 mg Pd(P(Ph)3)4.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 40 минути при стайна температура, след което температурата се понижава· до -20°С и се прибавя 2.96 ml разтвор на БОз-пиридин комплекс с концентрация 0.314 mol/I. Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 2 часа и 30 минути, след това се прибавя дихлорметан, подлага се на изпаряване при понижено налягане при понижено налягане, остатъкът се разтваря в 40 ml дихлорметан и се промива с 5 ml вода. Органичната фаза се отделя и се суши над натриев сулфат, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 280 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при
03-364-02/ПБ градиентно елуиране със смес от дихлорметан/ацетон - 80/20, съдържащ 0.1 % ТЕАи след това със смес от дихлорметан/ацетон = 50/50, съдържаща 0.1 % TEA.
По този начин се получава 34.0 mg от желаното съединение с молекулна формула C34H33N2O7SP (М = 644.689 g), във вид на жълто масло, което отговаря на добив от 23 %.
Протонен ЯМР-спектър.
В CDCI3, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.00 (т) и 2.48 (т): СТЬ-СН-ОО; 2.72 (d) и 3.12 (s): CH-CH2-N; 3.75 (т): СН2-СН-С=О2; 4.71 (s): CH-CH2-N; 5.18 [AB] СН2-С6Н5; 7.35 (т): СН2-С6Н5 и 2.29 (т): СНз-СН=СН; 6.62 и 7.21 СН3-СН=СН; 7.60-7.85 Р(С6Н5)3.
MS (негативно и позитивно електроизлъчване) m/z:
[М анион]’ = 341, [М катион]+ = 303.
Пример 11
1-Пропенилтрифенилфосфониева сол на метил транс-2-оксо-
3-(сулфоокси)-1,3-диазабицикло[2.2.1]хептан-6-карбоксилат
Реакцията се провежда аналогично на Пример 10, но се излиза от 207 mg 1-(1,1-диметилетил) и 2-метил цис-4-хидрокси-
1,2-пиролидиндикарбоксилат.
Получава се 12 mg от желания продукт с молекулна формула C7H10N2O7S (М = 266.231 g).
MS (негативно и позитивно електроизлъчване) m/z:
[М анион]’ = 265, [М катион]+ = 303.
03-364-02/ПБ
Пример 12а
Дифенилметил транс-7-оксо-6-окса- 1-азабицикло[3.2.1 ]октан-
3-карбоксилат ml дихлорметан и 347 mg (1 mmol) дифенилметил цис-5хидрокси-3-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (описан в Acta Chem. Scand. Ser. В 35(4), 289-294) се смесват под инетрна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 346 μΐ TEA и 72 μΐ дифосген.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 15 минути при задържане на температурата на 0°С, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в 25 ml сух толуен и се филтрира, за да се отдели получения ТЕА-хидрохлорид.
Към филтрата се прибавя 553 μΐ TEA и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа.
След това реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с воден разтвор, съдържащ 10 % винена киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат.
Сместа се подлага на изпаряване при понижено налягане и се получава 339 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид и се елуира със смес от толуен/етилацетат = 70/30.
По този начин се получава 146 mg от желаното съединение (М = 337.378 g), което отговаря на добив от 43 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.15 (ddd) и 2.73 (dq): N-CJh-CHO-CEb; 2.92 (tt): О2С-СН;
03-364-02/ПБ
3.00 (d) и 3.45(d): N-CH2-CHO; 3.48 (dd) и 4.07 (dd); N-CH2-CH-CO2; 4.79 (dt): N-CH2-CHO; 6.90 (s); СО2-СН-(С6Н5)2;
7.33 (m): (С6Н5)2.
IR (CHCI3): 1792, 1734, 1600, 1585, 1497 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 337, 292, 183, 167.
Пример 12b
Транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина
Смесват се 320 mg от съединението, получено в Пример 12а, 17 ml ацетон и 70 mg 20 тегл. % катализатор Pd/C.
Сместа се бърка под атмосфера на водород при нормално налягане.
След разбъркване в продължение на 2 часа и 30 минути се прибавя още 70 mg катализатор и сместа се оставя да реагира още 1 час и 30 минути, след което катализаторът се филтрира.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане, като се получава 350 mg суров продукт, който се прекристализира из пентан.
Филтрира се и се отделя 158 mg от желания продукт с молекулна формула C7H9NO4 (М = 171.154 g) във вид на сиво твърдо вещества. Това е добив от 89 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.10 (ddd) и 2.43 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2.83 (tt): О2С-СН;
3.13 (d) и 3.27(dm): N-CH2-CHO; 3.40 (dd) и 3.72 (d); N-CH2-CHCO2H; 4.81 (m): N-CH2-CHO; 12.54 (широк s); CO2H.
IR (Нуйол): 1782, 1692 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ - 177, 155, 127, 82, 70.
03-364-02/ПБ
Пример 12с (4-Нитрофенил)метил транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло [3.2.1]октан-3-карбоксилат
Смесват се 30 mg (0.175 mmol) от киселината, получена в Пример 12Ь и 0.5 ml дихлорметан под инертна атмосфера. Добавят се 26.8 mg 4-нитробензилов алкохол, 2.2 mg DMAP и 37 mg EDCI.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 2 часа.
Органичната фаза се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина и с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.
След сушене на органичната фаза над натриев сулфат и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 57 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от толуен/етилацетат в съотношение 85/15.
След това продуктът се прекристализира из смес от етилетер и пентан до получаване на 34 mg от желаното съединение (М = 306.277 g), във вид на бели кристали. Добивът е 63.5 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDC13, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.14 (ddd) и 2.84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2.9 (tt): ОзС-СГП;
3.10 (d) и 3.49(dm): N-CH2-CHO; 3.43 (dd) и 4.14 (di);
N-CH2-CH-CO2; 5.27 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7.56 и 8.24 [AA’BB’]; C-C6H5-NO2.
IR (CHCI3): 1799, 1789, 1741, 1609, 1526, 1495 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 306, 170, 136, 126, 106, 82.
03-364-02/ПБ
Пример 13
6-(Фенилметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он
Етап А
30.7 ml TEA се прибавя при около 0-5°С към разтвор на 20.71 g 3-аминопиридин в 200 ml метиленхлорид и тогава на капки се прибавя 25.5 ml бензоилхлорид за период от 15 минути. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се промива с вода, след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 42.29 g от очаквания продукт във вид на кристали (М = 198.226 g).
Етап В
4.3 ml концентрирана солна киселина и 500 mg 5 тегл. % родий върху алуминиев оксид се прибавят към разтвор на 10 g от получения в Етап А продукт в 200 ml метанол. Реакционната смес се поставя под атмосфера на водород и при налягане от 60 - 110 bar в продължение на 15 часа.
Реакционната смес се филтрира, промива се с метанол и филтратът се концентрира при понижено налягане. Получава се хидрохлорид на на очаквания продукт, в смес с 10 % хидрохлорид на изходния продукт.
Продуктът се разтваря в 250 ml метиленхлорид и се прибавя
1.1 еквивалента от 1N разтвор на натриев карбонат. След бъркане в продължение на 15 минути метиленхлоридът се отдекантира, органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от метиленхлорид/метанол/триетиламин = 92/8/3.
03-364-02/ПБ
Получават се 7.4 g от очаквания продукт във вид на кристално вещество, т.е. добивът е 72 %.
Етап С
М-(Фенилметил)-3-пиперидинамин g от продукта, получен както е описано в Етап В се разтваря в 600 ml 1,2-диметоксиетан. Към разтвора се прибавя 14.86 g литиево-алуминиев хидрид за период от 30 минути. Реакционната смес се нагрява в продължение на 16 часа при разбъркване и под инертен газ при температура 75-80°С. След това се охлажда до 0°С и се прибавя 11 ml вода за период от 45 минути, през което време температурата не трябва да превишава 12°С. Реакционната смес се бърка 10 минути, филтрира се и утайката се промива с метиленхлорид. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Получават се 17.8 g от очаквания продукт, под формата на масло, което се дестилира при понижено налягане (температура на кипене 114 - 121°С / 0.8 mbar). Получават се 16 g от желания продукт, т.е. добив от 86 %.
Етап D
6-(Фенилметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он
1.06 g от продукта, получен в Етап С се разтваря в 28 cm3 толуен, след това се охлажда до 0°С и под атмосфера от инертен газ се прибавя 337 μΐ дифосген. Тогава температурата се оставя да нараства и се задържа при 20°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и полученият остатък се хроматографира върху силициев диоксид, при елуиране последователно с метиленхлорид/ацетон = 95/5, след това със същата смес в съотношение 80/20 и накрая със смес от метиленхлорид/метанол/триетиламид в съотношение 92/8/3, при което се получава 362 mg от желания продукт с молекулна формула C13H16N2O (М = 216.85 g), т.е. с добив 30 %.
03-364-02/ПБ г
Чин'
CPV/Мас-спектър (El) m/z: [М]+ =-216, 125, 91.
IR (СНС13): 1718, 1498 cm’1.
Пример 14 6-Бензоил-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он Етап А:
3-(Бензиламино)-1-пиперидиндикарбоксилен g от продукта получен в Етап В на Пример 13 се разтваря в
1.25 1 безводен толуен под атмосфера на азот и тогава се прибавя
3.4 ml TEA и 1.47 ml дифосген при температура 0 - 5°С за период от 3 минути. След разбъркване в продължение на 20 минути при 0 - 5°С, реакционната смес се нагрява до 20°С и разбъркването продължава при тази температура за 75 минути, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира върху силициев диоксид при елуиране със смес от метиленхлорид/ацетон = 8/2. Получава се 3.44 g от желания продукт (добив 52.6 %).
Етап В
6-Бензоил-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он mg натриев хидрид, 50 % дисперсия в масло, и 20 ml THF се смесват под атмосфера на азот. Реакционната смес се охлажда до около 0-5°С, след което се прибавя отведнаж 266 mg от продукта, получен в Етап А.
Температурата се оставя да се повиши до стайна температура и тогава се прибавя 60 μΐ оцетна киселина и 10 ml фосфатен буфер с pH 7.
Прибавя се малко етилацетат и реакционната смес се декантира и се екстрахира отново с етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Полученият суров продукт се хроматографира върху силициев диоксид при елуиране с дихлорметан, съдържащ 2 % ацетон.
Така се получават 143 mg от посочения продукт с молекулна формула C13H12N2O2 (М = 228.25 g), т.е. с добив 62 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.20 - 2.15 (т) и 2.42 (т): NCH-CH2-CH2; 2.80 (d) - 2.93 (d);
3.11 (т); 3.28 - 3.58 (т): CH2-N; 4.54 (т): CH-N; 7.43 (т); 7.55
Г (т); 7.69 (т): С6Н5;
IR (СНС13): 1758, 1672, 1605, 1586, 1492 cm'1.
MS (El) m/z: [M]+ = 230, 125, 105, 77.
Пример 15 7-Оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-оцетна киселина Етап А
5-[(1,1-диметилетил)диметилсилил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он
843 mg литий се кондензира под атмосфера на азот с 320 ml амоняк при -70°С. 7.56 g (34.8 mmol) от получения в Пример 13 продукт в 160 ml тетрахидрофуран се прибавя при -70°С за период от 10 минути. Разбъркването продължава 5 минути, след което амонякът се отдестилира под поток от азот, при бавно загряване до 20°С. След това към получената суспензия при температура 20°С бавно се прибавя 7.9 g (1,1-диметилетил)диметилсилилхлорид в 10 cm3 тетрахидрофуран, след което сместа се разбърква в продължение на 10 минути. След това се прибавя 160 cm етилацетат и после 60 cm3 10 % воден разтвор на винена киселина. Провежда се декантиране и повторна екстракция с етилацетат,
03-364-02/ПБ органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Полученото масло се хроматографира върху силициев диоксид с 10 % вода, при елуиране с метиленхлорид и след това със смес от метиленхлорид/ацетон в съотношение 8/2, като се получава 3.04 g от желаното съединение (добив: 36.2 %).
Протонен ЯМР-спектър:
В CDC13, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ррш и мултипликация:
0.21 (S) и 0.40 (S): SiCbh; 0.97 (S): SitBu; 1.5 до 1.8 (m) и 2.07 (m) N-CH-CH2-CH2; 2.85 (d) и 3.32 (т); CH-CH2-N; 2.93 (dt) и 3.32 (т): CH2-CH2-N; 3.65 (т): CH-N.
IR (СНС13): 1710, 842 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 240, 225, 183, 100, 83, 57.
Етап В
Фенилметил 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ацетат
1.44 g (5.99 mmol) от продукта, получен в Етап А се разтварят под атмосфера на азот в 14.4 ml тетрахидрофуран, след това се прибавя 941 μΐ фенилметилбромацетат и след това се прибавя на капки 6 ml 1М разтвор на тетра-п-бутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка в продължение на 10 минути при 20°С и след това се разрежда с 15 ml етилацетат и се прибавя 5 ml воден разтвор на фосфатен буфер с pH = 7. Реакционната смес се декантира, екстрахира се отново с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се маслен остатък, който се хроматографира върху силициев диоксид с 10 % вода, при елуиране със смес от метиленхлорид/ацетон = 8/2. Получават се 140 g от желания продукт, което е добив от 9 %.
03-364-02/ПБ
IR (CHCI3): 1746, 1720 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 274, 183, 155, 139, 91, 83.
Етап C
7-Оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-оцетна киселина
137 mg от продукта, получен в Етап В, се разтваря в 1.5 ml етилацетат, прибавя се 14 mg 10 % паладий върху въглен и реакционната смес се поставя под атмосфера на водород. След 15 минути се прибавя още 15 mg паладий върху въглен и реакционната смес се бърка в продължение на още 15 минути. Катализаторът се отделя чрез филтриране, промива се с етилацетат, след това с ацетон и с метанол и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получават се общо 68 mg суров продукт който се прекристализира из етер. По този начин се получават 58 mg от желания продукт с молекулна формула C15H18N2O3 (М = 274.321 g), т.е. с добив 63 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.48 (т), 1.63 (т), 1.73 (т) и 1.86 (т): NCH-CH?-CH?; 2.85 до 3.00 (т), 3.14 (dm) и 3.64 (т): CH2-N-CH2 и CH-N; 3.78 и 4.14 [AB]: CON-CH2-CO.
MS (El) m/z: [М]+ = 184, 139, 125, 111, 97, 83.
Пример 16 7-Оксо-Е[-фенил-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксамид ml тетрахидрофуран и 99 mg (0.41 mmol) от съединението, получено в Етап А на Пример 15 се смесват под атмосфера на инертен газ.
03-364-02/ПБ
Прибавят се последователно 50 μΙ· фенилизоцианат и след това 450 μΐ 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 10 минути, след това се разрежда с етилацетат и се промива с вода. Реакционната смес се декантира и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 140 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
Получават се 21 mg от съединението, посочено в заглавието, с молекулна формула C13H15N3O (М = 245.283 g), което отговаря на добив 20 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.78 (ш), 2.02 (т) и 2.17 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.88 (d),
3.13 (dt) и 3.42 (т): CH2-N-CH2, 4.49 (т): CH-N; 7.11 (t); 7.34 (t) и
7.54 (d): С6Н5; 10.05: NH.
IR (СНС13): 3302, 3266, 1734, 1700, 1602, 1553, 1501 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 245, 153, 126, 119, 98, 92.
Пример 17a
6-[1 -(Фенил метил)- 1Н-тетразол-5-ил ]-1, 6-диазабицикло- [3.2.1]октан-7-он
480 mg (2 mmol) от съединението, получено в Етап А на Пример 15 се поставят под атмосфера на инертен газ.
Прибавя се разтвор на 712 mg 5-флуоро-1-(фенилметил)-1Нтетразол в 1.5 ml тетрахидрофуран и след това се добавя 2 ml 1М
03-364-02/ПБ разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се оставя да реагира 1 минута.
След това реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, декантира се, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 1.06 g маслен продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид с елуент смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 90/10.
Така се получават 143 mg от желаното съединение с молекулна формула Ci4Hi6N6O (М = 284.324 g), което отговаря на добив 25 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.80 (т), 2.04 (т) и 2.67 (т): N-CH-Cib-Cib; 2.83 (d), 2.85 (dm), 3.10 (dd) и 3.44 (dd): CHi-N-CIb, 3.99 (m): CH-N; 5.63 и 5.88 [AB]: C6H5-CH2; 7.18 (m) и 7.32 (m): C6H5.
Пример 17b
6-(1Н-тетразол-5-ил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он
Към 120 mg от съединението, получено в Пример 17а се прибавя 2.4 ml от смес на метанол/етилацетат в съотношение 90/10 и към тях се прибавя 2.4 ml тетрахидрофуран до пълно разтваряне.
Прибавя се като катализатор 24 mg 10 % паладий върху въглен и реакционната смес се бърка под атмосфера на водород. След реагиране в продължение на 3 часа катализаторът се отделя чрез филтриране, следва промиване със смес от тетрахидрофуран/метанол, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Продуктът кристализира из етилетер.
03-364-02/ПБ
Получават се 72 mg от съединението, посочено в заглавието с молекулна формула C7H10N6O (М = 194.198 g), във вид на кристален бял продукт, което отговаря на добив 88 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.63 (т), 1.89 (т) и 2.07 (т): N-CH-CH2-CH2; 3.14 до 3.20 (т) и 3.43 (т): CH2-N-CH2, 4.51 (т): CH-N.
IR (Нуйол): 1744, 1594 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.
Пример 18
6-Ацетил-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]октан-7-он
140 mg (0.582 mmol) от съединението, получено в Етап А на Пример 15, се разтваря в 1.4 ml THF.
Последователно се прибавят 55 μΐ оцетен анхидрид и тогава 0.58 ml 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, декантира се, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 116 mg суров продукт във вид на масло, което се пречиства чрез хроматография над силициев диоксид с елуент смес от дихлорметан/ацетон = 80/20.
По този начин се получават 18 mg от желаното съединение, с молекулна формула C8H12N2O2 (М = 168.196 g), което отговаря на добив 18 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
03-364-02/ПБ
1.65 (m) до 2.20 (m): N-CH-CIb-CHs 2.54 (s): CH3CO-N;
2.83 (d), 3.33 (dm), 3.10 (m) и 3.45 (dd): CH2-N-CH2; 4.55 (m): O=C-N-CH.
IR (CHCI3): 1758, 1696 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 168, 140, 126, 98, 43.
Пример 19a 6-(Фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он 44.02 g (0.22 mol) 1,1-диметилетил З-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (C10H17NO3, Μ = 199.251 g), (описан в J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) се разтваря в 440 ml етанол.
Тогава се прибавя 38.79 g О-бензил-хидроксиламин хидрохлорид. Към тази суспензия се прибавя на капки 54 ml пиридин.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 4 часа при температура приблизително 25°С, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане. Полученият остатък се обработва със смес от дихлорметан и етилацетат, след това се филтрира, промива се с дихлорметан и след това със смес от дихлорметан и етилацетат. Филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане.
Получава се 69.8 g суров продукт във вид на бледожълто масло, което се пречиства чрез хроматография над силициев диоксид с елуент смес от циклохексан/етилацетат - 80/20.
По този начин се получават 57.21 g 1,1-диметилетил
3-[(фенилметокси)имино]-1-пиперидинкарбоксилат, във вид на много светложълто масло, с молекулна формула C17H24N2O3 (М = 304.39 g), което отговаря на добив 85 %.
24.82 g (0.0815 mmol) от оксима, получен по-горе, се разтваря в 163 ml етанол, охладен до -10°С под атмосфера на азот. Прибавя се 25 ml боран-пиридинов комплекс, след което се
03-364-02/ПБ прибавя на капки 204 ml 2N разтвор на солна киселина за период от 1 час и четвърт. Тогава разтворът се бърка в продължение на 1 час и четвърт при -5°С и след това се обработва с 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с 35 g натриев карбонат, който се прибавя на малки фракции. Така се получава стойност на pH = 7-8.
Реакционната смес се екстрахира с етилацетат.
Органичните фази се обединяват, сушат се над натриев сулфат, разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 39.0 g от безцветна маслена течност, която се разтваря в 400 ml етилацетат.
Разтворът се промива с 0.05N воден разтвор на солна киселина, след това органичните фази се обединяват и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 35.5 g масловидна безцветна течност, която се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 95/5 и след това със смес от дихлорметан/етилацетат = 80/20.
Така се получава 17.89 g 1,1-диметилетил 3-[(фенилметокси)амино]-1-пиперидинкарбоксилат, във вид на безцветно масло, с молекулна формула C17H26N2O3 (М = 306.41 g), което отговаря на добив 72 %.
6.72 g (21.9 mmol) от пиперидина, получен по-горе се разтваря в 22 ml етилацетат, охладен до -10°С. Прибавя се на капки за период от 30 минути 28 ml безводен разтвор на солна киселина в етилацетат с концентрация 4.0 mol/1.
След реагиране в продължение на 1 час при 0°С се прибавя ml етилетер и получената утайка от дихидрохлорид се филтрира и се промива с етилетер.
Така се получава 3.87 g бяло твърдо вещество.
03-364-02/ПБ
Още 1.80 g от желания продукт се получават при кристализация на филтрата.
Полученият продукт се обработва с 60 ml IN разтвор на натриев карбонат и 120 ml етилацетат. След декантиране, водната фаза се насища с натриев хлорид, след това се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните фази се обединяват и се сушат над магнезиев сулфат, след това се концентрират до сухо при понижено налягане.
Получава се 3.67 g Н-(фенилметокси)-3-пиперидинамин, с молекулна формула C12H18N2O (М = 206.29 g), което отговаря на добив 81 %.
518 mg (2.5 mmol) от полученото по-горе съединение се разтваря в 5 ml безводен дихлорметан и се прибавя 0.5 ml TEA.
Получената белезникава суспензия се охлажда до -65°С и към нея за период от 15 минути се прибавя 12.5 ml разтвор на дифосген в дихлорметан с концентрация 0.10 mol/1.
След реагиране в продължение на 45 минути безцветният разтвор се разрежда с 15 ml дихлорметан и се обработва с 15 ml вода.
Реакционната смес се декантира, след това водната фаза се екстрахира с 20 ml дихлорметан.
Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане. Така се получава светложълто масло, което се пречиства чрез хроматография със силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10 и след това със смес от дихлорметан/етилацетат = 80/20.
Така се получава 196 mg от желаното съединение, във вид на безцветно масло, с молекулна формула C13H16N2O2 (М = 232.28 g), което отговаря на добив 34 %.
03-364-02/ПБ
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.59 (т) и 1.93 до 2.18 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.73 (dt), 2.94 (dt), 3.17 (dt) и 3.40 (dd): CH2-N-CH2, 3.29 (t): N-CH; 4.89 (d): N-O-CH2-(C6H5); 7.38 (m): QHs.
IR (CHCI3): 1747, 1498 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 232, 91.
Пример 19b 6-(Ацетилокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он 95 mg (0.41 mmol) от съединението, получено в Пример 19а се разтварят в 5 ml метанол, прибавя се 8 mg 10 %-ен паладий върху въглен при разбъркване и получената суспензия се поставя под атмосфера на водород при нормално налягане за 1 час при температура 25°С, след което катализаторът се отделя чрез филтриране.
След изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получават 70 mg бял кристален продукт.
Кристалите се разтварят в 2 ml безводен дихлорметан.
Разтворът се охлажда до -10°С под атмосфера на азот. Прибавя се 70 μΐ пиридин, след това 40 μΐ оцетен анхидрид и сместа се бърка в продължение на 20 минути. Реакционната смес се конценрира при понижено налягане, при което се получават 75 mg бели кристали, които се пречистват чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 80/20.
Така се получават 49 mg от желаното съединение, във вид на бяло твърдо вещество, (М = 184.20 g), което е добив от 65 %.
03-364-02/ПБ
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.60 до 2.2 : N-CH-CH2-CH2; 2.24 (s): СН3, 2.95 (d) и 3.54 (dm): N-CH2-CH; 3.07 (dt) и 3.54 (bdd): N-CH2-CH2; 3.94 (tl): O=C-N-CH.
IR (CHCI3): 1798, 1764 cm'1.
MS (El) m/z: [M]+ = 184, 142, 125, 43.
Пример 19c
6-(Бензоилокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он
Получаването се провежда по подобен на описания в Пример 19Ь начин, като се излиза от 205 mg от съединението, получено в Пример 19а и 200 mg бензоен анхидрид.
Така се получава 64 mg от желаното съединение с молекулна формула Ci3H]4N2O3 (М = 246.27 g), което отговаря на добив 30 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.64 до 1.95 (т) и 2.10 до 2.35 (т): СН-СН2-СН?; 3.02 (d) и
3.65 (dm); N-CH2-CH, 3.13 (dt) и 3.55 (ddl): N-CH2-CH2; 4.09 (tl): O=C-N-CH; 7.49 (m): 7.65 (tt); 8.12 (m): C6H5.
IR (CHCI3): 1774, 1756, 1602, 1585, 1495 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 246, 105, 77.
Пример 19d 6-(1-Оксопропокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он Получаването се провежда по подобен на описания в Пример
19с начин, като се излиза от 163 mg от съединението, получено в Пример 19а и 70 μΐ пропионилхлорид.
03-364-02/ПБ
Така се получава 17 mg от желаното съединение с молекулна формула C9H14N2O3 (М = 198.23 g), което отговаря на добив 12 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.25 (t): О=С-СН2-СНз; 1-65 (т), 1.78 (т) и 2.10 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.52 (т): ОС-СНг-СНз; 2.94 (d) и 3.55 (dl): N-СНд-СН; 3.07 (dt) и 3.48 (dd): N-СЩ-СНг; 3.93 (т): N-CH2-CH.
IR (CHCI3): 1792, 1763 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 198, 170, 142, 125, 97, 57.
Пример 19e
6-[[(4-Метилфенил)сулфонил]окси]-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-7-он
Получаването се провежда по подобен на описания в Пример 19d начин, като се излиза от 139 mg от съединението, получено в Пример 19а и 126 mg тозилхлорид.
Така се получава 77 mg от желаното съединение с молекулна формула C13H16N2O4S (М = 296.35 g), което отговаря на добив от 44 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.55 и 2.99 (m): N-CH-Cbb-Cfb; 2.45 (s): СН3; 2.89 (d), 3.00 (dt), 3.29 (dt) и 3.39 (dd): CIb-N-Clb; 4.04 (m): N-CH; 7.35 и 7.91 [AA’BB’] CH3-C6H4-SO2.
IR (CHCI3): 1775, 1599, 1495, 1383, 1193, 1180 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ - 296, 155, 141, 125, 91.
03-364-02/ПБ
Пример 19f
6-[(Метилсулфонил)окси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он Получаването се провежда по подобен на описания в Пример 19е начин, като се излиза от 211 mg от съединението, получено в Пример 19а и 80 μΐ мезилхлорид.
Така се получава 50 mg от желаното съединение с молекулна формула C17H12N2O4S (М = 220.25 g), което отговаря на добив от 25 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.56 и 2.38 (m): N-CH-CH2-CH2; 3.00 (d), 3.12 (dt) и 3.49 (т): N-(CH2)2; 3.26 (s): СН3; 4.12 (т): N-CH.
IR (CHCI3): 1775, 1381, 1 187 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 220, 141, 125, 97, 79.
Пример 19g
6-[(4-Нитрофенил)сулфонил]окси]-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-7-он
Получаването се провежда по подобен на описания в Пример 19f начищ като се излиза от 270 mg от съединението, получено в Пример 19а и 283 mg 4-нитробензенсулфонилхлорид.
Така се получава 205.5 mg от желаното съединение с молекулна формула C12H13N3O6S (М = 327.32 g), което отговаря на добив от 54 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
03-364-02/ПБ
1.64 (dt), 1.84 (m), 1.99 (m), 2.31 (dm): N-CH-CH2-CH2;
2.94 (d): 3.30 (dt), 3.04 (dt), 3.40 (ddl): CH2-N-CH2; 4.14 : O=C-N-CH; 8.25 и 8.41 [AA’BB’J: NO2-C6H4-SO2.
IR (CHCI3): 1776, 1610, 1590, 1538, 1393, 1 191 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 327, 186, 141, 125, 111.
Пример 20
6-[[(4-Метилфенил)сулфонил]амино]-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-7-он g (25.1 mmol) от 1,1-диметилетил З-оксо-1-пиперидин карбоксилат (описан в J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) (C10H17NO3, Μ = 199.251 g) се разтварят в 50 ml дихлорметан.
Към разтвора се прибавя 4.67 тозилхидразин и сместа се оставя да реагира в продължение на 2 часа при разбъркване, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 9.56 g 1,1-диметилетил 3-[2-[(4-метилфенил)сулфонил]хидразоно]-1-пиперидинкарбоксилат с молекулна формула Ci7H25N3O4S (М = 367.47 g), което отговаря на количествен добив.
Смесват се 4.5 g (12.2 mmol) от полученото съединение, 90 ml смес о.т метанол/тетрахидрофуран = 50/50 и няколко зърна от пресен бромкрезол под атмосфера на инертен газ.
Тогава се прибавя 1.62 g NaBH3CN, реакционната смес се охлажда до 0-5°С и се въвежда разтвор на газообразен хлороводород в метанол с конценрация 0.7 mol/1, по такъв начин, че pH на средата да се поддържа между 3.8 и 5.4.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 2 часа и половина.
03-364-02/ПБ
Дветрети от разтворителя се изпарява при понижено налягане и се прибавя 200 ml дихлорметан, след което сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат.
Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 4.48 g 1,1-диметилетил 3-[2-[(4-метилфенил)сулфонил]хидразино]-1-пиперидинкарбоксилат с молекулна формула C17H27N3O4S (М = 369.486 g), което отговаря на 99 % добив.
4.48 g от полученото съединение и 9 ml етилацетат се смесват под атмосфера на инертен газ при 0°С.
Прибавя се 30 ml разтвор на газообразен хлороводород в етилацетат с концентрация 4 mol/1, сместа се бърка в продължение на 15 минути, след това се филтрира и полученият хидрохлорид се промива с етилацетат. Продуктът се суши при понижено налягане. Така се получава 3.48 g 2-(3-пиперидинил)хидразид на 4-метилбензенсулфонова киселина дихидрохлорид с молекулна формула C]2H]9N3O2S, 2HCI (М = 342.289 g), което отговаря на 84 % добив.
3.48 g от полученото съединение се разтваря в 5 ml деминерализирана вода. При интензивно разбъркване се добавя
10.2 ml воден разтвор на 2N разтвор на натриев карбонат.
След 1 до 2 минути на взаимодействие се получава утайка. Сместа се бърка още 10 минути, утайката се филтрира и се промива с вода и след това с етилацетат.
Полученото твърдо вещество се суши при понижено налягане.
Така се получава 2.21 g 2-(3-пиперидинил)хидразид на
4-метил-бензенсулфонова киселина с молекулна формула CI2Hi9N3O2S, 2HCI (М = 269.328 g), което отговаря на 81 % добив.
03-364-02/ПБ
500 mg (1.85 mmol) от получения амин и 20 ml тетрахидрофуран се смесват под атмосфера на инертен газ.
Към получената суспензия се прибавя 112 μΐ дифосген и след това се прибавя 517 μΐ TEA и 23 mg DMAP, при температура между 0 и 5°С.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване и оставяйки температурата да се повишава до 20°С.
След това реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с деминерализирана вода.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 769 mg суров продукт, който се разтваря в 7 ml дихлорметан и 517 μΐ TEA.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на една нощ при разбъркване.
След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Полученото пянообразно вещество (395 mg) се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид с елуент смес от дихлорметан/етилацетат = 80/20.
По този начин се получава 44 mg от желаното съединение с молекулна формула C13H17N3O2S, (М = 295.362 g), което отговаря на 8 % добив.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
03-364-02/ПБ
1.55 до 1.80 (m) и 2.18 (m): N-CH-CHtCH?; 2.42 (s): СН3; 2.88 (d) и 2.93 (m): N-CH2-CH; 3.18 до 3.32 (m): N-CH2-CH2; 4.08 (m): N-CH-CH2; 6.98 (si): NH.
IR (CHCI3): 3264, 1737, 1599, 1490 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [M + Na]+ = 318, [M + H]+ - 296.
Пример 21
6-[(4-Метилфенил)сулфонил]-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]октан-
7-он
305 mg (1.52 mmol) 1.1-диметилетил З-амино-1-пиперидинкарбоксилат (описан в J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) с молекулна формула C10H20N2O2 (М = 200.282 g) се разтваря в 3 ml безводен дихлорметан.
Прибавя се 212 μΐ TEA и разтворът се охлажда до 5°С, тогава се прибавя 278 mg тозилхлорид. Реакционната смес се бърка, като се оставя да се затопли до 20°С и след това се оставя да реагира в продължение на 2 часа.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива първоначално с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.
Органичната фаза се отделя и се суши над магнезиев сулфат, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 9/1.
Получава се 440 mg 1.1-диметилетил 3-[[(4-метилфенил)сулфонил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат (описан в J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) с молекулна формула C17H26N2O4S (М = 354.472 g), което отговаря на добив от 82 %.
03-364-02/ПБ
Смес от 425 mg от полученото по-горе съединение и 2.1 ml смес от трифлуорооцетна киселина/дихлорметан = 50/50 се охлажда до 0-5°С.
Реакционната смес се бърка при 5°С в продължение на 30 минути.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 403 mg 4-метил->1-(3-пиперидинил)бензенсулфонамид трифлуороацетат с молекулна формула C14H19F2N2O4S (М = 368.377 g).
228 mg от полученото съединение се суспендира в 2 ml метанол. Реакционната смес се обработва с излишък от смолата DOWEX 21К 20-50 меша, активирана с натриев карбонат.
След филтриране, смолата се промива с метанол и филтратът се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 123 mg 4-метил-М-(3-пиперидинил)бензенсулфонамид с молекулна формула C12H18N2O2S (М = 254.353 g).
118 mg от получения амин се разтваря под атмосфера на инертен газ в 1.2 ml дихлорметан.
След това се прибавя последователно 98 μΐ TEA и 28 μΐ дифосген. Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 30 минути при 0-5°С. Тогава сместа се разрежда с дихлорметан, органичната фаза се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода. След сушене над натриев сулфат, филтриране и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/ацетон в съотношение 95/5.
Така се получава 112 mg хлорид на 3-[[(4-метилфенил)сулфонил]амино]-1-пиперидинкарбоксилна киселина с молекулна формула C13H17CIN2O3S (М = 316.308 g), което е добив от 76 %.
03-364-02/ПБ
'4·»»
Под инертна атмосфера се смесват- 10 mg натриев хидрид (5565 % суспензия в масло) и 2 ml безводен тетрахидрофуран.
Прибавя се 71 mg от продукта, получен по-горе.
Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути, след това се прибавят 12 μΐ оцетна киселина и 2 ml разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.
Разбъркването продължава още 5 минути, след това се прибавя 5 ml етилацетат, реакционната смес се декантира и се екстрахира отново с етилацетат. Органичната фаза се отделя и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 65 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 95/5.
Получава се 40 mg от желаното съединение с молекулна формула Ci3H]6N2O3S, (М = 280.348 g), което отговаря на 64 % добив.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация (наличие на две конформации 90/10):
1.46 (т), 1.76 (т) и 2.08 (dm): N-CH-CH2-CH2; 2.44 (s) и 2Л5 (s): СН3; 2.82 (d) и 2.98 (т) и 3.28 до 3.50 (т): -N-(CH2)2; 4.55 (т) и 4.65 (т): CO-N-CH; 7.33 и 7.78, 7.35 и 8.02 [AA’BB’]: СНз-С6Н4SO2.
IR (CHCI3): 1758, 1598, 1995, 1367, 1 169 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 280, 216, 155, 125, 97, 91.
Пример 22
6-Окса-1 -азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-7-он
03-364-02/ПБ ml дихлорметан и 68 mg 1,2,3,6,-тетрахидро-пиридин-3-ол хидрохлорид (М = 135.5 g) (описан в Chem. Pharm. Bull. 30(10) 3617-3623 (1982)) се смесват под атмосфера на инертен газ.
Добавя се 33 μΐ дифосген и разбъркването продължава 5 минути при 0°С. Тогава се прибавя 140 μΐ TEA и 61 mg DMAP.
Реакционната смес се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 2 часа, след това се разрежда с дихлорметан и се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода. След отдекантиране на органичната фаза, тя се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 5 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан и след това със смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 95/5.
По този начин се получава 3 mg от желаното съединение с молекулна формула C6H7NO2, (М = 125 g), което отговаря на 5 % добив.
Пример 23
Фенилметил транс-3-бензоил-2-оксо-4-окса-1,3-диазабицикло[3.2.1]октан-7-карбоксилат
5.50 g от (13.7 mmol) 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) цис-4-[(метилсулфонил)окси]-1,2-пиролидин дикарбоксилат (описан в J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) с молекулна формула C18H25NO7S (М = 399.466 g) и 110 ml диметилформамид се смесват под атмосфера на инертен газ, след това се прибавя 2.58 g N-хидроксифталимид и тогава се прибавя 1.52 g калиев хидрогенкарбонат.
Реакционната смес се нагрява при разбъркване при 100°С и се държи при тази температура в продължение на 4 часа.
03-364-02/ПБ
След това реакционната смес се охлажда до 20°С, прибавят се 220 ml смес от вода и лед и сместа се екстрахира с изопропилетер.
Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до сухо при понижено налягане.
Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 3.06 g 1-(1,1-диметилетил) и
2-(фенилметил) транс-4-[(1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)окси]-1,2-пиролидиндикарбоксилат, с молекулна формула C25H26N2O7 (М = 466.494 g), което е добив от 47 %.
3.24 g (6.94 mmol) от получения фталимид се разтваря както преди това в 33 ml дихлорметан.
Прибавя се 372 μΐ хидразинхидрат.
Реакционната смес се разбърква отново в продължение на 2 часа и половина при 20°С.
Получената утайка се филтрира, промива се с дихлорметан, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 2.91 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смеси от дихлорметан/етилацетат в съотношение: 90/10, след това 80/20 и накрая 50/50.
По този начин се получава общо 942 mg 1-(1,1-диметилетил) и 2-(фенилметил) транс-4-(аминоокси)-1,2-пиролидин-дикарбоксилат, с молекулна формула C17H24N2O5 (М = 336.39 g), което е добив от 40 %.
Смесват се 853 mg от съединението получено по-горе (2.53 mmol) с 8.5 ml безводен дихлорметан под атмосфера на инертен газ.
Реакционната смес се охлажда до около 0-5°С и се прибавят 706 μΐ TEA и 588 μΐ бензоилхлорид.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се бърка в продължение на 10 минути при 0-5°С и се оставя да се затопли до 20°С, след което се оставя да реагира още 30 минути.
Органичната фаза се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, след това с вода, след което се декантира и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 1.38 g продукт, който се смесва с 25 ml дихлорметан. Реакционната смес се охлажда до около 10 15°С и се прибавя 123 μΐ хидразинхидрат.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване при 20°С в продължение на два часа и половина.
Разтворителят се отстранява при понижено налягане.
Получава се 1.13 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 80/20.
По този начин се получава 948 mg 1-( 1,1-диметилетил) и
2-(фенилметил) транс-4-[(бензоил амино)окси]-1,2-пирол и диндикарбоксилат, с молекулна формула C24H28N2O6 (М = 440.50 g), така че общият добив е 85 %.
948 mg от полученото по-горе съединение се разтваря в 2 ml етилацетат.
Реакционната смес се охлажда до 0-5°С, след това се прибавя наведнъж 4.7 ml от приблизително 4.6М разтвор на газообразен хлороводород в етилацетат.
След 1 час разтворителят се изпарява при понижено налягане и полученият продукт се обработва трикратно с етилетер.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане. По този начин се получава 842 mg фенилметил транс-4-[(бензоиламино)окси]-1,2-пиролидин-карбоксилат, хидрохлорид, под формата на
03-364-02/ПБ крехко бяло пянообразно вещество с молекулна формула
C19H20N2O4 . HCI (М = 376.84 g).
Добивът е количествен.
mg (0.125 mmol) от получения по-горе хидрохлорид се разтваря в 0.5 ml дихлорметан под инетрен газ. Прибавя се 25.2 μϊ пиридин и след това реакционната смес се охлажда до 0 - 5°С и се добавя 9.5 μϊ дифосген.
Сместа се оставя така, че температурата да се повиши до 20°С, след това се разрежда с дихлорметан и се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода.
Органичната фаза се декантира и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 43.8 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 34.9 mg фенилметил транс-4[(бензоиламино)окси]-1-(хлорокарбонил)-2-пиролидинкарбоксилат, с молекулна формула C20H19CIN2O5 (М = 402.83 g). Това отговаря на добив от 69 %.
mg (0.032 mmol) от полученото по-горе съединение се разтваря в 4 mlтолуен.
Прибавят се 9 μϊ TEA и 7.8 mg DMAP.
Реакционната смес се нагрява при 100°С в продължение на една нощ.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и полученият остатък се пречиства чрез хроматография при използване като елуент на дихлорметан.
По този начин се получава 4.3 mg от желаното съединение с молекулна формула C20H18N2O5 (М = 336.37 g). Това отговаря на добив от 40 %.
03-364-02/ПБ
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.97 (ddd) и 2.85 (ddd): N-O-CH-CH2-CH; 3.80 (dd) и 4.14 (dd): N-O-CH-CH2-N; 4.75 (dd): N-CH-CH2; 4.93 (t): N-O-CH-CH2; 5.04 и 5.31 [AB]: O-CH2-C6H5; 7.77 и 7.25 до 7.50 (m): CH2-C6H5 и OC-C6H5.
IR (CHCI3): 1735, 1612, 1575, 1496 cm’1.
Пример 24
3-Бензоил-1,3-диазабицикло[2.2.2]октан-2-он
Под атмосфера на азот се разтваря 2.4 g (10 mmol) N-(4пиперидинил)бензамид хидрохлорид (описан в J. Med. Chem. ΕΝ. 17(1974), 736-739) с молекулна формула Ci2Hi6N2O в 30 ml дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 2.8 ml TEA и 0.66 ml дифосген.
След няколко минути реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода. Органичната фаза се декантира, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан/етилацетат в съотношение 90/10.
Получава се 1.62 g хлорид на 4-(бензоиламино)-1-пиперидинкарбоксилна киселина с молекулна формула С1зН]5СШ2О5 (М =
266.5 g), което отговаря на добив от 61 %.
1.21 g (48 mmol) от полученото съединение се разтваря под атмосфера на азот в 37 ml тетрахидрофуран.
03-364-02/ПБ
Разтворът се охлажда до -78°С и тогава се прибавя на капки 5 ml 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се задържа при температура -78°С за 15 минути, оставя се температурата да се повиши до стайна температура и тогава се оставя да реагира отново в продължение на 1 час.
Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя 720 μΐ оцетна киселина. Образува се утайка. Следва разреждане с етилацетат и промиване с 10 % воден разтвор на винена киселина и с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.
Органичната фаза се отдекантира и се суши над магнезиев сулфат. Провежда се филтриране и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес от дихлорметан и етилацетат в съотношение 90/10.
По този начин се получава 0.214 g от желаното съединение с молекулна формула CjgHu^Ch (М = 230 g), след кристализиране из етилетер. Това отговаря на добив от 20 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.71 до 2.02 (m): (Clbh-CHN; 3.14 (t): ЩСНгЦ; 4.84 (т): (CH2)2-CHN; 7.39 до 7.65 (т): С6Н5.
IR (СНС13): 1735, 1682, 1618, 1602, 1582, 1488 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2М + Na]+ = 483, [M+Na + CH3CN]+ = 294; [Μ + Na]+ = 253.
Пример 25
Дифенилметил транс-7-оксо-6-окса-1 -азабицикло[3.2.1 ]октан-
2-карбоксилат
03-364-02/ПБ
Смесват се 15 ml дихлорметан и 197 mg от (0.633 mmol) дифенилметил транс-5-хидрокси-2-пиперидинкарбоксилат (описан в Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), с молекулна формула C19H21NO3 под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и тогава последователно се прибавя 42 μΐ дифосген, 177 μΐ TEA и накрая 77 mg DMAP. Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 4 часа при стайна температура.
След това се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичните фази се обединяват и се сушат над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява при понижено налягане и се получава 195 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан, съдържащ 0.1 % вода.
Получава се масло, което кристализира из смес от пентан/етилетер.
По този начин се получава 108 mg от желаното съединение с молекулна формула C20H19NO4 (М = 337.338 g), във вид на бели кристали. Това отговаря на добив от 51 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDC13, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.86 (т) и 2.03 (т): N-CH-CH2-CH2-CO; 2.27 (т): N-CH-CH2-CH2-CO; 3.07 (d) и 3.29 (т): И-СЩ-СНО; 4.31 (dd): N-CH-CH2; 4.73 (т): N-CH2-CHO; 6.93 (s): СО2-СН-(СбН5)2; 7.27 до
7.41 (т): СН(С6Н5)2.
IR (СНС13): 1788, 1736, 1496 cm'1.
MS (SIMS) m/z: [M+Na]+ = 360, [M+Li]+ = 344, [M]+ = 337, 167.
03-364-02/ПБ
Пример 26а (4-Нитрофенил)метил транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксилат
Смесват се 66 ml дихлорметан и 1 g (3.56 mmol) (4-нитрофенил)метил транс-5-хидрокси-2-пиперидинкарбоксилат, е молекулна формула C13H16N2O5 (М = 280.282 g), под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 0.24 ml дифосген. Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 10 минути при 0°С и тогава се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в 66 ml толуен и после се прибавя 0.99 ml TEA.
Колбата се поставя в маслена баня при 110°С и се държи там в продължение на 15 минути. След това се оставя така, че температурата на сместа да се върне до стайна температура.
Реакционната смес се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 0.885 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от толуен/етилацетат = 85/15.
Получава се 0.184 g от желаното съединение с молекулна формула C14H14N2O6 (М = 306.276 g), във вид на жълто масло. Това отговаря на добив от 17 %.
Протонен ЯМР-спектър:
03-364-02/ПБ
В CDCI3, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.92 (т) и 2.07 (т): N-CH-CH2-CH2-CO; 2.22 (т) и 2.30 (т): N-CH-CH2-CH2-CO; 3.17 (d) и 3.35 (dm): N-CH2-CHO; 4.28 (dd): N-CH-CH2; 4.79 (т): N-CH2-CHO; 5.33 [AB]: CO2-CH2-C6H4-NO2;
7.56 и 8.25 [AA’BB’J: CH2-C6H4-NO2.
IR (CHCI3): 1791, 1745, 1609, 1526, 1495 cm’1.
MS (El) m/z: [M]+ = 306, 262, 136, 126, 82, 55.
Пример 26b
Транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло-[3.2.1]октан-2карбоксилна киселина
Смесват се 140 mg от (0.457 mmol) от естера, получен в Пример 26а, 7 ml ацетон и 28 mg катализатор 20 тегл. % Pd/C.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 25 минути при разбъркване под атмосфера на водород при нормално налягане.
Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 137 mg от желаното съединение с молекулна формула CyHgNCH (М = 171.152 g), във вид на масло, смесено с един мол р-толуидин. Това отговаря на добив от 97 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.84 (т) и 1.95 до 2.05 (т): N-CH-CH2-CH2-CO; 3.13 (d) и
3.24 (dd): N-CH2-CHO; 4.02 (dd): N-CH-CH2; 4.81 (dm): N-CH2CHO.
03-364-02/ПБ
Пример 26с
Метил транс-7-оксо-6-окса-1-азабицикло-[3.2.1]октан-2карбоксилат
17.25 mg от (0.1 mmol) от киселината, получена в Пример 26Ь, се разтавят в 3ml дихлорметан.
Реакционната смес се обработва с излишък от диазометан, разтворен в дихлорметан и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 30 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от толуен/етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 6.7 mg от желаното съединение (М = 485.187 g). Това отговаря на добив от 36 %.
Пример 27 (4-Нитрофенил)метил цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксилат
0.802 g от (2.034 mmol) (4-нитрофенил)метил цис-5хидрокси-2-пиперидинкарбоксилат, трифлуорацетат (описан в Rec. Trav. Chim., 1959, 78, 648-658), с молекулна формула C13H16N2O5, CF3CO2H (М = 394.303 g) се въвежда в 40 ml дихлорметан под атмосфера на азот. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 0.135 ml дифосген. Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 15 минути при 0°С, тогава се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 35 минути.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в 40 ml толуен и после се прибавя
1.1 ml триетиламин. Реакционната смес се загрява до 100°С в
03-364-02/ПБ продължение на 35 минути и след това се оставя да се охлади до стайна температура.
Реакционната смес се промива с вода и след това с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.
Органичната фаза се суши над натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 0.56 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 95/5.
Получава се 110 mg от желаното съединение с молекулна формула C14H14N2O6 (М = 306.275 g), във вид на масло. Това отговаря на добив от 17 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.80 до 1.94 и 2.10 до 2.45: N-CH-CH-z-CHrCO; 3.07 (d), 3.04 (dm) и 3.86 (dd) CH-N-CH2; 4.80 (t): OC-O-CH; 5.28 и 5.43 [AB]: О=С-О-СН2-С6Н5; 7.61 и 8.24 [AA’BB’]: C6H4-NO2.
IR (CHCb): 1801, 1794, 1745, 1704, 1609, 1525, 1498 cm'1.
MS (El) m/z: [M]+ - 306, 262, 136, 126, 83, 55.
Пример 28a
1-Пропенилтрифенилфосфониева сол на фенилметил транс-7оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
Етап А
Фенилметил цис-5-хидрокси-1-(трифлуороацетил-2-пиперидинкарбоксилат
6.19 g от (22.77 mmol) хидрохлорид на фенилметил
5-хидрокси-2-пиперидинкарбоксилат (описан в Rec. Trav. Chim., 1959, 78, 648-658), с молекулна формула СвН^СШОз, (М =
03-364-02/ПБ
271.746 g) се разтваря в 80 ml безводен дихлорметан под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда до 5°С и се прибавя 9.5 ml триетиламин,след което се прибавя на капки 6.46 ml трифлуороцетен анхидрид.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване при температура 5°С в продължение на 1 час, след това се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 10 % разтвор на винена киселина, с воден разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и с воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се отделя чрез декантиране и се суши над магнезиев сулфат. След това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 10 g ml от червено масло, което се разтваря в 100 ml метанол. Реакционната смес се охлажда до 10°С и се прибавя бавно 6.8 g (78 mmol) разтвор на натриев хидрогенкарбонат в 100 ml вода, при температура максимум 20°С.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 30 минути при 20°С, след което се екстрахира с дихлорметан.
Органичната фаза се декантира, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се получава 7.6 g от оранжево масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 95/5.
По този начин се получава 6 g от желаното съединение с молекулна формула C|5Hi6F3NO4 (М = 331.294 g). Това отговаря на добив от 68 %.
03-364-02/ПБ
Етап В
Фенилметил транс-5-[(2-пропенилокси)амино]-1-(трифлуороацетил)-2-пиперидинкарбоксилат
1.74 g (5.26 mmol) от получения алкохол се въвежда в 29 ml ацетонитрил. Реакционната смес се охлажда до -40°С и при тази температура се прибавя 0.61 ml 2,6-лутидин (C5H3N(CH3)2) и след това 0.91 ml трифлуорметансулфонов анхидрид.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 30 минути при -40°С и тогава пак при същата температура се прибавя за период от 1 минута 0.7 ml (10.52 mmol) 'W- О-алилхидроксиламин.
Реакционната смес се оставя да се затопли до 0°С и тогава се прибавя 0.61 ml 2,6-лутидин и сместа се оставя да реагира в продължение на 1 нощ (15 часа), при приблизително 5°С и след това още 2 часа при температура 20°С.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с 10 % воден разтвор на винена киселина и с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се отделя чрез декантиране, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 2.1 g жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от толуен/етилацетат = 90/10.
По този начин се получава 1.23 g от желаното съединение с молекулна формула C18H21F3N2O4 (М = 386.374 g). Това отговаря на добив от 61 %.
03-364-02/ПБ
Етап С
Фенилметил транс-5-[(2-пропенилокси)амино]-2-пиперидинкарбоксилат
1.41 g (3.65 mmol) от полученото съединение се разтваря под инертна атмосфера в 25 ml безводен метанол.
Реакционната смес се охлажда до 0 - 5°С и тогава на три пъти с интервали от 45 минути се прибавя 145 mg NaBH4.
Реакционната смес след това се подкислява до pH = 2 с 1N воден разтвор на солна киселина, предварително охладена до 5°С.
Провежда се екстракция с етилацетат.
Водната фаза се охлажда до 5°С, прибавя се 100 ml етилацетат, след което сместа се обработва с наситен разтвор на натриев карбонат докато pH стане 8.5 до 9.
Тогава аминът се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане.
По този начин се получава 0.628 g от желаното съединение с молекулна формула C16H22N2O3 (М = 290.364 g). Това отговаря на добив от 59 %.
Етап D
Фенилметил транс-7-оксо-6-(2-пропенилокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
103 mg (0.35 mmol) от получения амин се разтваря под инертна атмосфера в 35 ml безводен дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до 0 - 5°С и при тази температура се прибавят на капки 0.1 ml TEA и след това 21 μΐ дифосген.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 15 минути при 0 - 5°С, след това температурата се
03-364-02/ПБ оставя да се повиши до 20°С и се прибавя 42 mg DMAP. Разбъркването продължава при 20°С приблизително 5 часа.
Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с % воден разтвор на винена киселина и след това с вода.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане.
По този начин се получава 70 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху 5 g силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/метанол = 98/2.
Получава се 48 mg от желаното съединение с молекулна формула C17H20N2O4 (М = 316.36 g). Това отговаря на добив от 43 %.
IR (СНС13): 1750, 1642, 1600, 1496 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М + Na + СНзСЯ]+ = 380; [М + Na]+= 339; [М + Н]+ = 317.
Етап Е
1-Пропенилтрифенилфосфониева сол на фенилметил транс-7оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
202 mg от (0.638 mmol) от съединението, получено в Етап D се разтваря под инертна атмосфера в 5.5 ml безводен дихлорметан.
Към получения разтвор при 20°С се прибавя 73 μϊ оцетна киселина и след това 369 mg Рб(Р(СбН5)з)4.
След разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура сместа се обработва с N-хидроксикарбамид, получен от 5.5 ml пиридин и 358 mg БОз-пиридин комплекс.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 18 часа при 20°С, след това реакционната смес се концентрира чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Остатъкът се обработва с 50 ml дихлорметан и се промива с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и дихлорметанът се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 650 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 60/40, съдържаща 0.1 обемни % TEA.
Получава се 280 mg фосфониева сол на желаното съединение с молекулна формула C35H35N2O7PS (М = 646.705 g). Това отговаря на добив от 68 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.05 (т), 2.22 (dm) и 2.33 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.95 (d) и 3.30 (dt): OC-N-CEl·,; 4.10 (т) и 4.32 (т): O=C-N-CH и O=C-N-CH2-CH;
5.12 (s): СОО-СН2-С6Н5; 7.36: С6Н5 и 2.30 (т): CHj-CH=CH; 6.65 и 7.20: СН3-СН=СН; 7.65-7.85 Р(С6Н5)3.
IR (СНС13): 1746, 1638, 1605, 1587, 1495 cm'1.
MS (негативно и позитивно електроизлъчване) m/z:
[М анион]' = 355, [М катион]+ = 303.
Пример 28Ь
Натриева сол на фенилметил транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
236 mg от (0.364 mmol) от фосфониевата сол, получена в Етап Е на Пример 28а се разтваря в 0.8 ml тетрахидрофуран и 4 капки вода.
03-364-02/ПБ
Полученият разтвор се пропуска през колона със йонообменна смола от вида DOWEX 50WX8 Nab-форма и се елуира с вода.
След лиофилизиране се получава 127 mg от желаната натриева сол на съединението с молекулна формула C]4H)5N2O7SNa (М = 378.339 g). Това отговаря на добив от 92 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.65 до 2.02: N-CH-CIL-CEb; 2.91 (d) и 3.04 (dt): O-C-N-CIb; 4.00 (m) до 4.05 (m): OC-N-CH и O=C-N-CH2-CH; 5.20 [AB]: СОО-СН2-СбН5; 7.39 (m): C6H5.
IR (Нуйол): 1744, 1495 cm’1.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [M анион]' = 355.
Пример 28c
Фенилметил транс-7-оксо-6-[(фенилсулфонил)окси]-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат mg от (0.152 mmol) от производното, получено в Етап D на Пример 28а се разтваря в 1.2 ml дихлорметан.
Прибавя се 26 μΐ оцетна киселина и след това 88 mg Рб(РРИз)4 при температура 20°С и сместа се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 2 часа при 20°С.
Реакционната среда се разрежда чрез прибавяне на толуен и разтворителите се изпаряват при понижено налягане.
Към суровия получен продукт се прибавя 1.5 ml дихлорметан, 25 μΐ пиридин и 24 μΐ бензенсулфонилхлорид.
Реакционната смес се оставя да реагира при 20°С при разбъркване в продължение на 1 час и тогава се прибавя 12.5 μΐ пиридин и 10 μΐ бензенсулфонилхлорид.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се бърка в продължение на 15 минути при 20°С и се разрежда с дихлорметан.
След това се промива последователно с 10 % воден разтвор на винена киселина, с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 180 mg жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/метилтрет. бутилетер = 95/5.
Така се получава 20 mg от желаното съединение с молекулна формула C2oH20N206S (М = 416.456 g). Това отговаря на добив от 31 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.83 и 2.00 до 2.25 (m): N-CH-CH2-CH2; 3.02 (d) и 3.16 (dm): OC-N-CHs 4.04 (т) и 4.11 (dd): O=C-N-CH и O=C-N-CH2-CH;
5.21 (s): СОО-СНз-СбНз; 7.34 (т): С6Н5; 7.56 (т), 7.70 (т) и 8.03 (т): O2S-C6H5.
IR (CHCI3): 1780, 1738, 1600, 1585, 1498, 1386, 1 193 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2М + Na]+ = 855; [Μ + Na + CH3CH]+ = 480; [Μ + Na]+ = 439; [ΜΗ]+ = 417.
Пример 28d
Фенилметил транс-7-оксо-6-[(2-тиенилсулфонил)окси]-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
Излиза се от 100 mg (0.316 mmol) от съединението, получено в Етап D на Пример 28а и се работи аналогично на току-що
03-364-02/ПБ описания начин, с изключение на това, че вместо бензенсулфонилхлорид се използва 2-тиенилсулфонилхлорид.
Получава се 8 mg от желаното съединение с молекулна формула C]8Hi8N2O6S2 (М = 422.481 g). Това отговаря на добив от 30 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.84 и 2.10 до 2.25 (m): N-CH-CH2-CH2; 3.02 (d) и 3.24 (dt): OC-N-CH2; 4.06 (т): O=C-N-CH2-CH; 4.14 (dd): O=C-N-CH; 5.22
C (s): COO-CH2-C6H5; 7.17 (dd): SO3-C-S-CH=CH; 7.35 (si): C6H5;
7.80 (dd): SO3-C=CH; 7.87 (m): SO3-C-S-CH.
IR (CHC13): 1780, 1739, 1600, 1503, 1495 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [M + Na + СНзСЯ]+ = 867; [2M + Na]+ = 445, 339, 298, 91.
Пример 28e
Фенилметил транс-6-(2-хидрокси-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
Етап А
Фенилметил транс-7-оксо-6-[2-оксо-2-(2-пропенилокси)етокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат mg от (0.15 mmol) от съединението, получено в Етап D на Пример 28а се разтваря в 1.5 ml безводен дихлорметан под инертна атмосфера.
Прибавя се 18 μΐ оцетна киселина и след това 88 mg Pd(P(C6H5)3)4 при температура 20°С и сместа се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 1 часа при 20°С.
03-364-02/ПБ
Реакционната смес се пречиства през силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/трет.бутил-метилетер в съотношение 7/3.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и полученият 70 mg хидроксикарбамид се разтваря в 2 ml дихлорметан, след което се прибавя 85 μΐ TEA и 64 μΐ алилбромоацетат.
Реакционната смес се оставя да реагира при 20°С при разбъркване в продължение на 3 часа и половина.
След това реакционната смес се промива последавотелно с 10 % воден разтвор на винена киселина, с воден разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и с вода.
Органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 60 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/трет.бутил-метилетер в съотношение 90/10, съдържаща 0.1 % TEA.
Получава се 22 mg от желаното съединение с молекулна формула C19H22N2O6 (М = 374.396 g). Това отговаря на добив от 39 %.
Етап В
Фенилметил транс-6-(2-хидрокси-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат mg от (0.0587 mmol) от съединението, получено по-горе се разтваря в 1 ml безводен дихлорметан под инертна атмосфера.
Прибавя се 10 μΐ оцетна киселина и след това 34 mg Pd(P(C6H5)3)4 при температура 20°С и сместа се оставя да реагира при разбъркване при 20°С в продължение на 30 минути.
Реакционната смес се концентрира и се разтваря в толуен с цел да се отстрани оцетната киселина.
03-364-02/ПБ
По този начин се получава 49 mg суров продукт, към който се прибавя 2 ml фосфатен буфер с pH = 7 и след това се промива двукратно с 1 ml дихлорметан.
Разтворителят се изпарява и се получава 46 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране първоначално със смес от дихлорметан/трет. бутил-метилетер = 90/10 и след това със смес от дихлорметан/етанол = 60/40.
Получава се 4.5 mg от желаното съединение с молекулна формула C37H37N2O6P (М = 636.691 g). Това отговаря на добив от '·**» 12 %.
Пример 29а (4-Нитрофенил) метил транс-6-бензоил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
Етап А
1-(1,1-диметилетил) и 2-[(4-нитрофенил)метил] цис-5(метилсулфонил)окси-1,2-пиперидиндикарбоксилат
11.25 g (29.5 mmol) 1-(1,1-диметилетил) и 2-[(4-нитрофенил)метил] цис-5-хидрокси-1,2-пиперидиндикарбоксилат (описан в Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), с молекулна формула C]8H24N2O7 (М = 380.398 g), се разтваря в 112 ml дихлорметан под инертна атмосфера.
Реакционната смес се охлажда до 0 - 5°С и тогава се прибавя последователно 5 ml TEA и след това 2.44 ml метансулфонилхлорид.
Реакционната смес се оставя така, че температурата й да се повиши до 20°С при разбъркване и след това се оставя да реагира още 1 час. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива
03-364-02/ПБ се двукратно с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 16 g сурово масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан, съдържащ 2 % етилацетат.
Така се получава 9.14 g от желаното съединение с молекулна формула C19H26N2O9S (М = 458.491 g). Това отговаря на добив от 67 %.
Етап В
1-(1,1-диметилетил) и 2-[(4-нитрофенил)метил] транс-5-
С азидо-1,2-пиперидиндикарбоксилат
11.1 g (24.2 mmol) от получения мезилат се разтварят под инертна атмосфера в 111 ml диметилформамид.
Прибавя се 1.73 g натриев нитрид (NaN3).
Реакционната смес се нагрява при разбъркване при 80°С и се държи при тази температура в продължение на 18 часа. Сместа се оставя да се охлади до 20°С и тогава диметилформамидът се изпарява при понижено налягане до намаляване на обема, след което сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 2N разтвор на натриев карбонат и след това с вода. Реакционната смес се суши над магнезиев сулфат, след това разтворителите се изпаряват при понижено налягане.
Полученото сурово масло се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан, съдържащ 2 % етилацетат.
Така се получава 7.34 g от желаното съединение с молекулна формула C18H23N5O6 (М = 405.413 g) във вид на жълто масло, което кристализира. Това отговаря на добив от 75 %.
03-364-02/ПБ
Етап С
1-(1,1-диметилетил) и 2-[(4-нитрофенил)метил] транс-5амино-1,2-пиперидиндикарбоксилат
7.34 g (18.1 mmol) от получения азид се въвежда в 150 ml тетрахидрофуран и 30 ml вода.
Добавя се 7.2 g трифенилфосфин, след което сместа се оставя да реагира при разбъркване при температура 20°С в продължение на една нощ.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се обработва двукратно с етилацетат.
По този начин се получава сух екстракт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан, съдържащ 5 % метанол.
Така се получава 5.62 g от желаното съединение с молекулна формула C18H25N3O6 (М = 379.416 g). Това отговаря на добив от 82 %.
Етап D
1-(1,1-диметилетил) и 2-[(4-нитрофенил)метил] транс-5(бензоил амино)-1,2-пиперидиндикарбоксил ат
700 mg (1.84 mmol) от получения амин се разтваря в 8 ml дихлорметан.
Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 257 μΐ TEA и след това 214 μΐ бензоилхлорид.
Оставя се температурата да се повиши до 20°С.
След реакция в продължение на 40 минути реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода.
След сушене над натриев сулфат разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
Така се получава 867 mg от желаното съединение с молекулна формула C25H29N3O7 (М = 483.525 g). Това отговаря на добив от 97 %.
Етап Е (4-нитрофенил)метил] транс-5-(бензоиламино)-2-пиперидин карбоксилат хидрохлорид
Смесват се 861 mg (8 mmol) от получения амид, 9 ml метанол и 2.3 ml разтвор на газообразен хлороводород в метанол при концентрация 8 mol/1.
Сместа се оставя така, че температурата да се върне до 20°С и се оставя да реагира повече от 3 часа. Тогава се прибавя 1.15 ml разтвор на хлороводород в метанол.
Реакционната среда се бърка 20 минути при 20°С и тогава разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Провеждат се две екстракции с дихлорметан и след това още две с етилетер.
Продуктът кристализира из етилетер.
Така се получава 715 mg от желаното съединение с молекулна формула C20H22CIN3O5 (М = 419.967 g). Това отговаря на добив от 96 %.
Етап F (4-нитрофенил)метил транс-5-(бензоиламино)-1(хлорокарбонил)-2-пиперидинкарбоксилат
Смесват се 1.08 mg (2.58 mmol) от получения хидрохлорид и 11 ml дихлорметан.
Получената суспензия се охлажда до около 0 - 5°С и се прибавя 791 μΐ TEA и след това към получения разтвор се прибавя 161 μΐ дифосген.
03-364-02/ПБ
100
Реакционната смес се бърка 5 минути при 0 - 5°С и се оставя температурата да се върне на 20°С, след което се бърка още 30 минути.
Получената реакционна смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена киселина и след това с вода.
Сместа се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан, съдържащ 5 % ацетон.
Получава се 969 mg от желаното съединение с молекулна формула C21H20CIN3O6 (М = 445.862 g). Това отговаря на добив от 84 %.
Етап G (4-Нитрофенил) метил транс-6-бензоил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]октан-2-карбоксилат
928 mg (2.08 mmol) от полученото съединение се смесва с 27 ml тетрахидрофуран под атмосфера на инертен газ.
Полученият разтвор се охлажда до -78°С при разбъркване и се въвежда 2.1 ml 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се оставя при разбъркване за 10 минути при -78°С и след това се прибавя 130 μΐ оцетна киселина и сместа се бърка като се оставя температурата да се повиши до 15°С.
Реакционната смес се разрежда с етилацетат и след това се промива последователно с 10 % воден разтвор на винена киселина, с разтвор на фосфатен буфер с pH = 7 и с вода.
След това сместа се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
101
Получава се 1.6 g сух екстракт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 98/2.
Продуктът след това се прекристализира из етилетер, при което се получава 204 mg от желаното съединение с молекулна формула C21H19N3O6 (М = 409.441 g). Това отговаря на добив от 24 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
С 1.98 (т), 2.22 (т) и 2.40 (т): N-CH-CH2-CH2; 3.08 (d) и 3.42 (dt): OC-N-CH2; 4.23 (dd): O=C-N-CH; 4.53 (т): O=C-N-CH2-CH;
5.34 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7.69 (m): 8.25 (m): 7.44 (m) и 7.56 (m): C6H5 и C6H4-NO2.
IR (CHCI3): 1763, 1744, 1676, 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm'1.
MS (El) m/z: [M]+ = 409, 304, 273, 201, 105, 77.
Пример 29b Транс-6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2карбоксилна киселина mg от естера, получен в Пример 29а, 4 ml ацетон и 6 mg катализатор 10% Pd/C се смесват помежду си.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване при 20°С и под атмосфера на водород в продължение на 2 часа и 45 минути, след което катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 88 mg смола, която кристализира из 0.5 ml етилетер.
03-364-02/ПБ
102
Получава се 54 mg от желаното съединение с молекулна формула C]4H]4N2O4 (М = 274.278 g). Това отговаря на добив от 91 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 250 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.96 (т), 2.10 (т) и 2.37 (т): N-CH-CH2-CH2; 3.13 (d) и 3.41 (dm): O=C-N-CH2; 4.10 (di): O=C-N-CH; 4.52 (m): O=C-N-CH2-CH;
7.44 (m): 7.56 (tt) и 7.69 (dd): C6H5.
MS (El) m/z: [M]+ = 274, 229, 169, 105, 77.
W Пример 29c
Метил транс-6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-
2-карбоксилат ml разтвор на диазометан в дихлорметан с концентрация
12.7 g/Ι се прибавя при бъркане към 28 mg (0.102 mmol) от киселината, получена в Пример 29Ь.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с дихлорметан/етилацетат = 98/2.
Ч». Получава се 18.4 mg от очакваното съединение с молекулна формула Ci5Hi6N2O4 (М = 288.305 g). Това отговаря на добив от 63 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.90 до 2.42: N-CH-CIH-CIb; 3.12 (d) и 3.44 (dt): OC-N-CH2;
3.83 (s): CH3; 4.17 (di): O=C-N-CH; 4.54 (m): OC-N-CH2-CH; 7.44 (t), 7.56 (t) и 7.69 (d): C6H5·
MS (El) m/z: [M]+ = 288, 229, 183, 155, 105, 77.
03-364-02/ПБ
103
Пример 29d
Транс-6-бензоил-7-оксо-И-(фенилметил)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксамид
Смесват се 30 mg (0.109 mmol) транс-6-бензоил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилна киселина, получена в Пример 29Ь, 0.5 ml дихлорметан, 23 mg EDCI и 13 μΐ бензиламин.
Реакционната смес се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 30 минути. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с 10 % воден разтвор на винена кисели. на, декантира се и органичната фаза се суши над натриев сулфат.
Че»
Разтворителят се изпарява при понижена налягане до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 98/2.
По този начин се получава 19.5 mg от очакваното съединение с молекулна формула C21H21N3O3 (М = 363.419 g). Това отговаря на добив от 49 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в
4^ ppm и мултипликация:
1.97 (т), 2.34 (т) и 2.59 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.90 (d), 3.33 (т) и 3.99 (dl) и 4.50 (т): OC-N-CH, O=C-N-CH2-CH, OC-N-CH2, OC-NH-CH2-C6H5; 6.94 (tl): NH; 7.24 до 7.58 (т) и 7.68 (т): СбНз-СО и С6Н5-СН2.
IR (СНС13): 3411, 1763, 1680, 1603, 1583, 1519, 1498 cm*1.
Пример 29е
6-Бензоил-М-(метил(фенилметил))-7-оксо-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксамид
03-364-02/ПБ
104
Работи се по подобен на описания.в Пример 29d начин, като се излиза от 50 mg (0.182 mmol) от киселината, получена в Пример 29Ь и 45 μΐ N-метилбензиламин.
По този начин се получава 12 mg от очакваното съединение с молекулна формула C22H23N3O3 (М = 377.45 g). Това отговаря на добив от 17 %.
MS (El) m/z: [М]+ = 377, 272, 105.
Пример 29f 6-Бензоил-2-(хидроксиметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-
7-он
100 mg (364 mmol) транс-6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксилна киселина, получена в Пример 29Ь се разтваря под инертна атмосфера в 3 ml тетрахидрофуран.
Реакционната смес се охлажда до -10°С и се прибавя 40 μΐ метилморфолин и след това 38 μΐ етилхлорформиат.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 15 минути при -10°С и след това се оставя температурата да се повиши до 0°С и се прибавя 27 mg NaBH4 и след това на капки 1.5 С ml метанол.
Реакционната смес се оставя при разбъркване при 0°С в продължение на 2 часа и след това се оставя до повишаване на температурата до стайна.
Прибавя се 3 ml вода, реакционната смес се бърка за 15 минути и тогава се прибавят няколко капки амониев хорид. Провежда се екстракция с етилацетат и екстрактът се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
105
Получава се 85 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/метанол = 98/2.
По този начин се получава 25 mg от очакваното съединение с молекулна формула C14H16N2O3 (М = 260.3 g). Това отговаря на добив от 26 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.61 (m, 1Н), 2.00 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н): СН-СН2-СН2-СН; 2.19, 3.23 (d) и 3.26 (dt): N-CH2; 3.60 (т): N-CH-CH2-OH; 3.70 (т) и 3.77 (dd): СН-СЩ-О; 4.56 (т): N-CH-CH2-N.
MS (SIMS) m/z: [Μ + Na]+ = 283, [Μ + H]+ = 261, [М]+ = 260, 229, 105.
Пример 30 (4-Нитрофенил)метил транс-6-ацетил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат lg (2.63 mmol) от продукта, получен в Етап С на Пример 29 ’w С О разтваря в 12 ml дихлометан.
Прибавя се 250 μϊ оцетен анхидрид, реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 10 минути при разбъркване, след това се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат.
Органичната фаза се суши над натриев сулфат, изпарява се до сухо до получаване на 1.2 g 1-(1,1-диметилетил) и 2-((4-нитрофенил)метил) транс-5-(ацетиламино)-1,2-пиперидиндикарбоксилат с молекулна формула C20H27N3O7 (М = 421.453 g).
Този продукт се използва без пречистване в етапи, аналогични на етапите Е до G на Пример 29, при което се получава
03-364-02/ПБ
106 mg от очакваното съединение с молекулна формула C16H17N3O6 (М = 347.330 g). Това отговаря на добив от 17 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.87 (т), 2.00 до 2.30 (т): N-CH-CH2-CH2; 2.54 (s): N-COСНз; 2.95 (d) и 3.21 (т): OC-N-Cib; 4.26 (dl): OC-N-CH; 4.55 (т): O=C-N-CH2-CH; 5.34 [AB]: CO2-CH2-C6H4; 7.57 и 8.25 [AA’BB’]: C6H4-NO2.
MS (El) m/z: [M]+ = 347, 304, 211, 169, 125, 43.
c
Пример 31 (4-Нитрофенил)метил и 2-пропенил транс-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2,6-дикарбоксилат
1.24 g (3.278 mmol) от продукта, получен в Етап С на Пример 29а се разтваря в 8 ml дихлометан под атмосфера на азот.
Разтворът се охлажда до 0°С, след това се прибавят на капки 0.45 ml TEA и след това 0.35 ml алилхлороформиат.
Реакционната смес се държи при температура 0°С в
W продължение на 15 минути, след това се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура.
Реакционната смес след това се разружда с 20 ml дихлорметан, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат и два пъти с вода.
Реакционната смес се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 1.5 g 1-(1,1-диметилетил) и 2-((4-нитрофенил)метил) транс-5-[[(2-пропенилокси)карбонил] амино]-1,2пиперидиндикарбоксилат с молекулна формула C22H28N3O8 (М = 462.486 g). Това отговаря на добив от 99 %.
03-364-02/ПБ
107
Този продукт се използва в етапи,.аналогични на етапите Е до G на Пример 29а, при което се получава 30.6 mg от очакваното съединение с молекулна формула C18H19N3O7 (М = 389.368 g) във вид на бяло твърдо вещество. Това отговаря на добив от 40 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.91 (т), 2.00 до 2.29 (т): N-CH-CHs-Cib; 2.98 (d) и 3.25 (dl): O=C-N-CH2; 4.27 (t): OC-N-CH; 4.37 (si): O=C-N-CH2-CH; 4.77 (dl): COO-CH2-CH=; 5.33 (s): СОО-СЩ-СбЩ; 5.29 до 5.46: CH2-CH; 5.98 (m): CH2=CH; 7.96 и 8.29 [AA’BB’J: C6H4-NO2. IR (CHCI3): 1801, 1775, 1738, 1724, 1649, 1608, 1595, 1526 cm’1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2M + Na]+ = 801, [M + Na + CH3CN]+ = 453, [M + Na]+ = 412.
Пример 31a
Фенилметил транс-6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксилат
200 mg фенилметил транс-5-(бензоиламино)-1-(хлорокарбонил)-2-пиперидинкарбоксилат, с молекулна формула C2iH2]CIN2O4 (М = 400.87 g), получен по аналогичен на описания в Етапи А до F на Пример 29а начин, и 6 ml безводен тетрахидрофуран се смесват под инертна атмосфера и сместа се охлажда до -78°С.
На капки се прибавя 0.55 ml от 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се оставя да взаимодейства при разбъркване в продължение на 10 минути при -78°С и след това се прибавя 25 μΐ оцетна киселина.
Оставя се температурата да се повиши до стайна, след което реакционната смес се излива в 10 ml 10 % воден разтор на винена
03-364-02/ПБ
108 киселина. Провежда се екстракция с етилацетат, последвано от промиване на екстракта с воден разтвор на фосфатен буфер с pH = 7, след това с вода и сушене над магнезиев сулфат.
Реакционният разтвор се концентрира до сухо чрез изпаряване на разтворителя при понижено налягане.
Получава се 158 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 98/2.
Така се получава 70 mg от очакваното съединение с молекулна формула C21H20N2O4 (М = 364.40 g). Това отговаря на добив от 39 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 400 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.15 (ш) и 2.25 (т): N-CH-CH2-CH2-CH-CO2; 1.94 (т) и
2.36 (т): N-CH-CH2-CH2-CH-CO2; 4.20 (d): N-CH-CO2; 4.50 (q): N-CH-CH2-CH2-CH-CO2; 3.08 (d) и 3.40 (dt): N-CH2; 5.25 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7.38 (si): CH2-C6H5; 7.43 (tl) и 7.55 (tl) и 7.69 (dl): C6H5-CO.
IR (CHCI3): 1764, 1744, 1675, 1602, 1584, 1498 cm'1.
MS (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 387, [M + H]+ = 365, 259, 257, 229, 105, 91.
Пример 31b
Фенилметил 6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2ен-2-карбоксилат mg (0.126 mmol) от продукта, получен в Пример 31а и 0.5 ml безводен тетрахидрофуран се смесват.
03-364-02/ПБ
109
Реакционната смес се охлажда до -70°С и се прибавя 0.31 ml от 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 2 часа при -70°С, след това се оставя така, че температурата да се повиши до -15°С и при тази температура се прибавя 0.41 ml разтвор на C6H5-SeCl в тетрахидрофуран с концентрация 0.7 mol/1.
Реакционната смес се бърка при -15°С за 15 минути, след това се оставя температурата да се повиши до стайна температура за време от 15 минути и сместа се излива в смес от вода и лед, съдържаща няколко капки наситен воден разтвор на натриев бикарбонат.
Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, промива се с вода, суши се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 98/2 и се получава 15 mg фенилметил 6-бензоил-7-оксо-2(фенилселенил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат с молекулна формула СгтНгд^ОдБе (М = 519.46 g). Това отговаря на добив от 23 %.
Смесват се 15 mg (0.029 mmol) от полученото съединение и 0.3 ml дихлорметан. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 15 mg мета-хлорпербензоена киселина, разтворена в 0.15 ml дихлорметан.
Реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на 15 минути и се оставя да се затопли до стайна температура.
Сместа се излива в приблизително 20 ml вода, екстрахира се с дихлорметан и органичната фаза се промива с воден разтвор на фосфатен буфер при pH = 7, след което се суши над магнезиев
03-364-02/ПБ
110 сулфат, филтрира се и разтворителят се· изпарява при понижено налягане.
Получава се 15 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон = 98/2.
Така се получава 5 mg от очакваното съединение с молекулна формула C2iHi8N2O4 (М = 362.39 g). Това е добив от 48 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDC13, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
2.66 (td) и 2.99 (tdd): N-CH-CHs 3.03 (d) и 3.77 (ddd): N-CH2;
4.76 (tt): N-CH; 5.23 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7.02 (dt): N-C=CH; 7.30 до 7.38 (m): CH2-C6H5; 7.42 (tm), 7.54 (tm) и 7.62 (dm): C6H5-CO.
Пример 31c
6-Бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2карбоксилна киселина mg (0.055 mmol) от продукта, получен в Пример 31 b се смесва с 0.4 ml ацетон и 4 mg катализатор 10 % Pd/C.
Реакционната смес се поставя под атмосфера на водород и се оставя да реагира в продължение на 3 часа при интензивно разбъркване.
Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с ацетон и след това с метанол. Филтратът се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 14 mg от очакваното съединение с молекулна формула Ci4Hi2N2O4 (М = 272.4 g). Това отговаря на добив от 93 %.
MS (El) m/z: [М]+ = 272, 105.
03-364-02/ПБ
- Ill Пример 32а
2-Пропенил транс-7-оксо-6-(2-фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
Етап А
2-Пропенил цис-5-хидрокси-1-(трифлуороацетил)-2пиперидинкарбоксилат g (0.059 mol) 1-(1,1-диметилетил) и 2-(2-пропенил) цис-5хидрокси-2-пиперидин-карбоксилат (описан в Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), с молекулна формула C14H23NO5 (М = 285.3431 g) се разтваря в 17 ml етилацетат.
Прибавя се при температура 0°С разтвор на 51 ml хлороводород в етилацетат с концентрация 150 g/1.
Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се оставя да реагира при разбъркване в продължение на 1 час и 30 минути.
Етилацетатът се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря с етилетер, който от своя страна се изпарява също при понижено налягане.
По този начин се получава 12 g бледожълто твърдо вещество, което се смесва с 200 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 37.6 ml TEA.
Температурата се задържа при 0°С и тогава се прибавя бавно
16.8 ml трифлуорооцетен анхидрид.
Сместа се оставя да се затопли до 20°С и се оставя да реагира още 20 минути при разбъркване. Прибавя се 20 ml вода.
Полученият разтвор се бърка 1 час при стайна температура и се излива в 300 ml вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
112
Получава се 15.7 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етилацетат = 90/10.
Така се получава 12.3 g от желаното съединение с молекулна формула C11H14F3NO4 (М = 281.23 g) във вид на жълто масло. Това отговаря на добив от 73 %.
Етап В
2-Пропенил транс-5-((фенилметокси)амино)-1-(трифлуороацетил)-2-пиперидинкарбоксилат
Смесват се 10.9 g (38.7 mmol) от съединението, получено в Етап А и 150 ml ацетонитрил.
Полученият бледожълт разтвор се охлажда до -30°С и тогава се прибавя 4.94 ml 2,6-лутидин и 6.7 ml трифлуорометансулфонов анхидрид. Реакционната смес се бърка 15 минути и тогава пак при -30°С се прибавя 9.57 g О-бензилхидроксиламин.
На края на разбъркването, сместа се оставя температурата й да се повиши до 0°С и реакционната смес се оставя да реагира при бъркане при тази температура още 1 час. Тогава се прибавя 4.9 ml
2,6-лутидин и сместа се оставя да реагира в продължение на 3 дни при 0°С.
След това реакционната смес се излива в 500 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива последователно с вода, с воден разтвор на фосфатен буфер с pH = 7.0, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това отново с вода.
Суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
По този начин се получава 23 g суров продукт, който се разтваря в 150 ml дихлорметан и разтворът се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина, след което се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
113
Получава се 16.1 g жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид.
Така се получава 12.1 g от желаното съединение с молекулна формула C18H21F3N2O4 (М = 386.37 g) във вид на кристали. Това отговаря на добив от 72 %.
Етап С
2-Пропенил транс-5-((фенилметокси)амино)-2-пиперидинкарбоксилат ml метанол се охлаждат до -10°С и тогава се прибавя 4.15 g (37.8 mmol) от съединението NaBH4.
Към тази смес при разбъркване бавно се прибавя разтвор на
10.6 g (27.4 mmol) от съединението, получено по-горе в 80 ml метанол за период от 30 минути, при поддържане на температура от -10°С.
Оставя се температурата да се повиши до 0°С и тогава тази температура се поддържа в продължение на 3 часа.
Реакционната смес се излива върху 450 ml лед и вода и 150 ml етилацетат, след което органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се с вода и се суши над натриев сулфат, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 8.2 g жълто масло, което се разтваря в 80 ml тетрахидрофуран и се прибавя разтвор на 2.43 g оксалова киселина в 25 ml тетрахидрофуран. Оксалатът кристализира и се отделя чрез филтриране, промива се с малко тетрахидрофуран, суши се при понижено налягане и се разтваря в наситен разтвор на натриев бикарбонат. Провежда се екстракция с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 4.39 g от желаното съединение с молекулна формула CI6H22N2O3 (М = 290.36 g) във вид на масло, което
03-364-02/ПБ
114
кристализира когато температурата е по-ниска от 20°С. Това отговаря на добив от 55 %.
Етап D
2-Пропенил транс-7-оксо-6-(2-фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат
3.2 g (И mmol) от полученото по-горе масло се разтваря под атмосфера на азот в 500 ml ацетонитрил.
Полученият разтвор се охлажда до 0°С при използване на ледена баня и се прибавят 3.37 ml TEA, след това 0.796 ml дифосген и 1.48 g DMAP.
Оставя се температурата да се покачи на 20°С и реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 2 часа при разбъркване.
След това реакционната смес се излива върху 200 ml 0.1N воден разтвор на солна киселина, прибавя се 400 ml вода и се провежда екстракция с дихлорметан, промиване с вода и сушене над натриев сулфат.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на 3.1 g от очакваното съединение с молекулна формула C17H20N2O4 (М = 316.36 g). Това отговаря на добив от 89 %.
Протонен ЯМР-спектър:
1.66 (т) и 2.00 до 2.16 (т): О=С-СН-СН2-СН2; 2.94 (d) и 3.07 (dt): N-CFb; 3.31 (т): N-CH2-CH; 4.14 (dd): ОС-СН; 4.68 (dt): СН2-СН-СН2; 4.90 и 5.06 [AB]: СН2-С6Н5; 5.26 (dq) и 5.34 (dq): СН2-СН=СН2; 5.92 (т): СН2-СН=СН2; 7.37 до 7.42 (т): С6Н5.
IR (СНС13): 1748, 1646, 1496 cm'1.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [2М + Na]+ = 655, [М + Na + CH3CN]+ = 380, [Μ + Na]+ - 339, [Μ + H]+ = 317, 289, 91.
03-364-02/ПБ
115
Пример 32b Транс-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилна киселина и нейната циклохексиламино сол
2.21 g (6.98 mmol) от съединението, получено в Пример 32а се разтваря под атмосфера на азот в 44 ml дихлорметан. Прибавя се 0.5 М разтвор на натриев етилхексаноат в етилацетат.
След това на един път се прибавя 242 mg тетракистрифенилфосфин паладий и реакционната смес се бърка в продължение на 1 час, след което се разрежда с 22 ml етилацетат и се излива в 75 ml наситен разтвор на NaH2PO4.
Провежда се екстракция с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на 3.5 g жълт остатък, който се разтваря в смес от 11 ml етилацетат и 0.8 ml циклохексиламин.
Кристализиралата циклохексиламино сол се отделя чрез филтриране и се промива с етилетер, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане. По този начин се получава общо
2.51 g кристализирала сол, която се разтваря в 25 ml наситен воден разтвор на NaH2PO4. След екстрахиране с етилацетат органичните фази се обединяват и се сушат над натриев сулфат, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава 1.82 g от очакваното съединение с молекулна формула CI4Hi6N2O4 (М = 276.29 g) във вид на кристали. Това отговаря на добив от 94 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В CDCI3, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.68 (ш) и 2.20 до 2.22 (т): СН-СНг-СНз-СН; 2.89 (d) и 3.11 (ddd): N-CH2; 3.34 (dd): N-CH2-CH; 4.13 (dl): N-CH-C=O; 4.90 и 5.05 [AB]: CH2-O; 7.32 до 7.43 : C6Hs.
03-364-02/ПБ
116
MS (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 299, [M + H]+ = 277, 91.
Пример 33a
Пиридиниева сол на транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид
Етап А
Транс-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1]октан-2-карбоксамид
1.1 g (4 mmol) от съединението, получено в Пример 32Ь се разтваря в 30 ml дихлорметан.
Към този разтвор се прибавя 0.67 ml триетиламин.
Разтворът се охлажда до 5°С и се прибавя доста бързо 0.57 ml изобутилхлороформиат.
Сместа се бърка 20 минути при 5°С и след това се прибавя бавно при интензивно разбъркване 3 ml концентриран разтвор на амоняк.
Разбъркването продължава един час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 30 ml вода, след което сместа се екстрахира с дихлорметан, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане.
Така се получава 1.1 g от очакваното съединение с молекулна формула C14H17N3O3 (М = 275.31 g). Това е количествен добив.
Етап В
Транс-6-хидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]октан-2карбоксамид
1.1 g от съединението, получено в Етап А се смесва с 30 ml метанол и с 300 mg катализатор 10 % Pd/C.
03-364-02/ПБ
117
Реакционната смес се поставя под атмосфера на водород и се разбърква интензивно в продължение на 45 минути.
Катализаторът се отделя чрез филтриране, промива се с метанол и след това със смес от дихлорметан/метанол.
Филтратът се подлага на изпаряване при понижено налягане.
Така се получава 800 mg от очакваното съединение с молекулна формула C7H11N3O3 (М = 185.18 g) във вид на безцветна пяна.
Етап С
Пиридиниева сол на транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид
800 mg от съединението, получено по-горе, се смесва с 20 ml безводен пиридин под атмосфера на азот.
Прибавя се 1.91 g 80з-пиридин комплекс.
Сместа се бърка в продължение на 20 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрира и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Така се получава очакваното съединение с молекулна формула C12H16N4O6S, CsHsN (М = 344.35 g) във вид на жълт продукт.
Пример ЗЗЬ
Тетрабутиламониева сол на транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид
Полученото по-горе съединение се въвежда в 40 ml концентриран воден разтвор на NaH2PO4, така, че да се получи pH = 4.
Провежда се екстракция с етилацетат и тогава към водната фаза се прибавя 1.01 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат.
Сместа се бърка в продължение на 10 минути при стайна температура, след което се екстрахира 4 пъти с 300 ml етилацетат,
03-364-02/ПБ
118 органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане.
Получава се 1.530 g безцветно пянообразно вещество, което се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от ацетон/дихлорметан/ТЕА = 50/48/2.
Така се получава 1.02 g от очакваното съединение с молекулна формула C23H46N4O6S (М = 506.71 g) във вид на безцветна пяна. Общият добив е 50 %.
Пример ЗЗс
Натриева сол на транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид
Продуктът получен в Пример ЗЗЬ се разтваря в 7 ml смес от ацетон/вода, в съотношение 1/1, и се прекарва през колона, съдържаща 180 g йонообменна смола DOWEX 50WX8 Na+ форма, като се елуира с вода. След изпаряване на водата при понижено налягане продуктът кристализира.
Така се получава 542 mg от очакваното съединение с молекулна формула CvHjoNsNaC^S (М = 287.23 g). Това отговаря на добив от 94 %.
Протонен ЯМР-спектър:
В DMSO, при 300 MHz, химично отместване на пиковете в ppm и мултипликация:
1.55 (т) до 2.10 (ЗН): СН-СНз-СНз-СН; 2.91 (d) и 3.02 (dl): N-CH2; 3.38 (si): N-CH2-CH; 3.68 (d): N-CH-C=O; 7.23 и 7.44 : NHj
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [M]’ = 264.
Примери 34 до 47
Следващите карбоксамиди се получават при използване на метод, подобен на този, който се използва в Пример 33, като се излиза от 110 mg от киселината, получена в Пример 32Ь.
03-364-02/ПБ
119
Единствената разлика е тази, че в. Етап 1 вместо използвания реагент, т.е. вместо амонячен разтвор, се използва разтвор на съответния амин.
По този начин варира само групата R], дефинирана при формула I.
Пример 34
Като се излиза от 49 μΐ бензиламин се получава 64 mg натриева сол на транс-7-оксо-Ь1-(фенилметил)-6-(сулфоокси)-
1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. общият добив е 38 %.
z*1'1 +
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М + Na] = 400, [М + Н]+ = 378.
Пример 35
Като се излиза от 43 μΐ 2-пиридинметанамин се получава 37 mg натриева сол на транс-7-оксо-М-(2-пиридинилметил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. общият добив е 14 %.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М + Н]+ = 379.
Пример 36
Като се излиза от 51.3 mg 3-пиридинетанамин се получава 42 mg натриева сол на транс-7-оксо-П-(2-(3-пиридинил)етил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. общият добив е 20 %.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М + Н]+ = 393.
Пример 37
Като се излиза от 51.3 mg 4-пиридинетанамин се получава 40 mg натриева сол на транс-7-оксо-К-(2-(4-пиридинил)етил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. добивът е 20 %.
03-364-02/ПБ
120
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [M + Na]+ = 415, [Μ + Η]+ = 393.
Пример 38
Като се излиза от 50.2 mg 2-пиридинетанамин се получава 45 mg натриева сол на транс-7-оксо-М-(2-(2-пиридинил)етил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. добивът е 23 %.
MS (позитивно електроизлъчване) m/z: [М + Н]+ = 393.
Пример 39
Като се излиза от 58.3 mg 3-амино-бензамид се получава mg натриева сол на транс-М-(3-(аминокарбонил)фенил)-7-оксо6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. добивът е 22 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]‘ = 383.
Пример 40
Като се излиза от 58.3 mg 4-диметиламино-бензенамин се получава 65.3 mg натриева сол на транс-М-(4-(диметиламино)фенил)-7-оксо-6-(сул фоокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]октан-2карбоксамид, т.е. добивът е 40 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 383.
Пример 41
Като се излиза от 58.3 mg 3-диметиламино-бензенамин се получава 91 mg натриева сол на транс-Л-(3-(диметиламино)фенил)-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2карбоксамид, т.е. добивът е 54 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]‘ = 383.
Пример 42
Като се излиза от 43 μϊ 4-пиридинметанамин се получава
24.6 mg натриева сол на транс-7-оксо-М-((4-пиридинил)метил)-603-364-02/ПБ
121 (сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. общият добив е 15 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 355.
Пример 43
Като се излиза от 44 μΐ 3-пиридинметанамин се получава
44.7 mg натриева сол на транс-7-оксо-КЕ(3-пиридинилметил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, т.е. общият добив е 26 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М] = 355.
Пример 44
Като се излиза от 84 mg (.+-.)-алфа-аминобензен пропанамид се получава 55 mg натриева сол на транс-М-(1-амино-1-оксо-3фенил-2-пропил)-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]октан-2-карбоксамид, т.е. добивът е 27 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]’ = 411, 321.
Пример 45
Като се излиза от 46 mg 2-амино-ацетамид хидрохлорид и 61 μΐ TEA се получава 25 mg натриева сол на транс-Е[-(2-амино-2оксоетил)-7-оксо-6-(сул фоокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1 ]-октан-2карбоксамид, т.е. добивът е 13 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 321, 249.
Пример 46
Като се излиза от 64 mg (З-аминофенил)карбамид се получава 43 mg натриева сол на транс-М-[3-[(аминокарбонил)амино]фенил]7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2карбоксамид, т.е. добивът е 24 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]’ = 398, 153, 11 1.
Пример 47
Като се излиза от 63 mg (.+-.)-алфа-аминобензен ацетамид се получава 64 mg натриева сол на транс-14-(2-амино-2-оксо-1 -фенил03-364-02/ПБ
122
етил)-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]-октан-2карбоксамид, т.е. добивът е 38 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 397.
Примери 48 до 51
Следващите съединения се получават, като се излиза от 110 mg от съединението, получено в Етап Е на Пример 32, което се естерифицира всеки път с различен алкохол, с цел да се получи желания краен продукт.
След това операциите се провеждат аналогично на методите, описани в Етапи В до Е на Пример 33.
Пример 48
Като се излиза от 31.5 mg 2-хидрокси-ацетамид се получава 54 mg натриева сол на 2-амино-2-оксоетил транс-7-оксо-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, т.е. добивът е 32 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]‘ = 322.
Пример 49
Като се излиза от 51.7 mg 4-пиридинетанол се получава 20 mg натриева сол на 2-(4-пиридинил)етил транс-7-оксо-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, т.е. добивът е 8.5 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]‘ = 370.
Пример 50
Като се излиза от 47.3 mg 2-пиридинетанол се получава 47 mg натриева сол на 2-(2-пиридинил)етил транс-7-оксо-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, т.е. добивът е 23.4 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]‘ = 370.
03-364-02/ПБ
123
Пример 51
Като се излиза от 57.7 mg 3-пиридинетанол се получава mg натриева сол на 2-(3-пиридинил)етил транс-7-оксо-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]октан-2-карбоксилат, т.е. добивът е 26 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 370.
Пример 52
Натриева сол на 3-метокси-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]окт-3-ен-7-он
Етап А g (50 mmol) от 1,1-диметилетил 3,5-диоксо-1-пиперидинкарбоксилат се разтваря в 10 ml метанол и се добавя 6 g (54 mmol) хидрохлорид на О-алилхидроксиламин.
Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на 3 часа, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря във вода, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се промива с вода и след това се суши над натриев сулфат.
След филтриране и изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава 10.6 g 1,1-диметилетил 5-метокси-3-[(2пропенилокси)имино]-3,6-дихидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат с молекулна формула C14H22N2O4 (М = 282.342 g). Това отговаря на 75 % добив.
Етап В
В колба се поставя 10.6 g (37.6 mmol) от получения в Етап А продукт и 212 ml метанол.
Разтворът се охлажда до -5°С и се прибавя 37.8 g натриев цианоборхидрид и след това 58.2 ml борен флуорид етерат.
03-364-02/ПБ
124
След това сместа се разрежда с дихлорметан, излива се върху смес от вода и 2N разтвор на натриев карбонат, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес от етилацетат/дихлорметан в съотношение 10/90.
По този начин се получава 5.5 g 1,1-диметилетил 5-метокси-
3-[(2-пропенилокси)амино]-3,6-дихидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат с молекулна формула C14H24N2O2 (М = 284.36 g). Това отговаря на 51 % добив.
Етап С
В колба се въвежда 5.5 g (19.3 mmol) от получения в Етап В продукт, 27.5 ml дихлорметан и 4.2 ml анизол.
След това се прибавя 27.5 ml трифлуороцетна киселина.
Трифлуороцетната кислина и дихлорметанът се отстраняват при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря във вода и се ексрахира трикратно с етилацетат. Водната фаза се алкализира чрез прибавяне на амоняк и после се екстрахира с етилацетат.
Органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се подлага на изпаряване при понижено налягане.
Така се получава 2.45 g 5-метокси-К1-(2-пропенилокси)-
1,2,3,6-тетрахидро-3-пиридинамин с молекулна формула C9H16N2O2 (М = 184.24 g). Това отговаря на 69 % добив.
03-364-02/ПБ
125
Етап D
2.45 g (0.0133 mmol) от продукта, получен в Етап С се разтваря под инертна атмосфера в 826 ml ацетонитрил и разтворът се охлажда до 0°С.
Прибавя се 0.778 ml дифосген.
Оставя се температурата да се повиши до стайна и тогава се прибавя 5.56 ml TEA.
Сместа се бърка една нощ при стайна температура, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Полученият остатък се разтваря във вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и после разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес от етилацетат/дихлорметан = 1/9.
Така се получава 1.13 g 3-метокси-6-(2-пропенилокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он с молекулна формула C10H14N2O3 (М = 210.23 g). Това отговаря на 40.3 % добив.
Етап Е
В колба под инертна атмосфера се разтваря 105 mg (0.5 mmol) от съединението, получено в Етап D в 1.1 ml дихлорметан, прибавя се 57 μΐ оцетна киселина и след това 317 mg Pd[P(C6H5)3]4.
След реагиране в продължение на 1 час се прибавя 1.1 ml пиридин и след това 238 mg БОз-пиридин комплекс.
Сместа се оставя при разбъркване в продължение на една нощ, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря във вода, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
03-364-02/ПБ
126
Полученият остатък се пречиства црез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от трихлорметан/ацетонитрил = 50/50.
Така се получава 148 mg 1-пропенилтрифенилфосфониева сол на 3-метокси-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он с молекулна формула C28H29N2O6PS. Това отговаря на 53 % добив.
Етап F
148 mg от продукта, получен в Етап Е се разтваря във вода, съдържаща 10 % THF.
Полученият разтвор се пропуска през колона, съдържаща йонообменна смола DOWEX 50WX8 в Na+ форма, като се елуира с вода, съдържаща 10 % THF.
При лиофилизиране на продукта се получава 51 mg от очакваната натриева сол, с молекулна формула C7H9N2O6SNa (М =
272.21 g). Това отговаря на добив от 70 %.
Протонен ЯМР-спектър:
3.04 (d) и 3.25 (dd): OCH-CH-CH2-N; 3.41 (d) и 3.71 (dd): N-CH2-C-CH; 3.47 (s): СН3-О; 4.20 (dd): C=CH-CH-CH2-N; 5.19 (dl): C=CH-CH-CH2-N.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [M]' = 249, [M -СНз]’ = 235.
Пример 53
Натриева сол на 3-метокси-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]окт-3-ен-7-он
Етап А
1.03 g (5.2 mmol) от 1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-оксо1(2Н)-пиридинкарбоксилат с молекулна формула C10H15NO3 се разтваря в 15 ml етанол и се добавя 572 mg (5.2 mmol) О-алилхидроксиламин и 1.3 ml пиридин.
03-364-02/ПБ
127
Сместа се оставя да се бърка в продължение на 15 минути, след това се добавя 100 ml дихлорметан, органичната фаза се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и се суши над магнезиев сулфат.
След филтриране разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 1.36 g 1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-((2пропенилокси)имино)-1(2Н)-пиридинкарбоксилат с молекулна формула C13H20N2O3 (М = 252.32 g). Това отговаря на количествен добив.
Етап В
Работи се така, както е описано в Етап А на Пример 52, като се излиза от 1.38 g от съединението, получено в Етап А, 15.1 g натриев цианоборхидрид и 8.3 ml борен трифлуорид етерат.
Получава се 0.99 g смес от 2/3 от 1,1-диметилетил 3-((2пропенилокси)амино)-1-пиперидинкарбоксилат и 1/3 от
1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-((2-пропенилокси)амино)-1(2Н)пиридинкарбоксилат с молекулна формула C13H22N2O3 (М = 254.33 g). Това отговаря на добив от 71 %.
Етап С
1.07 g (4.26 mmol) от получената в Етап В смес от съединения се разтваря в 2 ml етилацетат. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 5.8 ml 7.3М разтвор на хлороводород в етилацетат. Сместа се оставя да реагира при 0°С в продължение на 2 часа и 30 минути.
Разтворителят се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в етер, филтрира се и се суши при понижено налягане.
Получава се 560 mg М-(2-пропенилокси)-1,2,3,6-тетрахидро-
3-пиридинамин, дихидрохлорид, с молекулна формула C8H]6C12N2O (М = 227.14 g). Това отговаря на добив от 57 %.
03-364-02/ПБ
128
Етап D
560 mg (2.46 mmol) от продукта, получен в Етап С се разтваря в 6 ml дихлорметан и след това се прибавя 2.5 ml 2N разтвор на натриев карбонат.
След декантиране водната фаза се екстрахира с етилацетат.
Органичните фази се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се изпаряват при понижено налягане.
Получава се 278 mg И-(2-пропенилокси)-1,2,3,6-тетрахидро-
3-пиридинамин с молекулна формула C8H14N2O (М = 154.21 g). Това отговаря на добив от 73 %.
Етап Е
270 mg (1.75 mmol) от продукта, получен в Етап D се разтваря под атмосфера на аргон в 45 ml ацетонитрил, след което се прибавя 760 μΐ TEA и 105 μΐ дифосген.
Сместа се оставя да реагира в продължение на 15 минути при 0°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура и се оставя отново да реагира в продължение на 2 часа.
Добавя се 213 mg DMAP и реакционната смес се оставя да реагира в продължение на една нощ.
Добавя се етилацетат и органичната фаза се промива с 10 % воден разтвор на винена киселина и с вода, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Полученият суров продукт се пречиства върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/ацетон в съотношение 95/5, съдържаща 0.1 % TEA.
Получава се 36 mg 6-(2-пропенилокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]окт-3-ен-7-он с молекулна формула C9H12N2O2 (М = 180.21 g). Това отговаря на добив от 11 %.
03-364-02/ПБ
129
Етап F
Работи се аналогично на метода, описан в Етап Е на Пример 52, като се излиза от 51 mg (0.27 mmol) от продукта, получен в Етап Е, 33 μΐ оцетна киселина, 165 mg Р0[Р(СбН5)з]4 и 132 mg от БОз-пиридин комплекс.
Така се получава 29.6 mg 1-пропенилтрифенилфосфониева сол на 6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он.
Получената сол се пропуска през колона, съдържаща йонообменна смола DOWEX 50WX8 в Na+ форма, като се елуира с вода, съдържаща 10 % THF.
При лиофилизиране на продукта се получава 13 mg от очакваната натриева сол, с молекулна формула C6H7N2O5SNa (М = 242.19 g). Това отговаря на добив от 20 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]’ = 219.
Пример 54
Натриева сол на 6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан7-он
Етап А
Работи се аналогично на Етап А на Пример 53, като се излиза от 12 g (0.061 mol) от 1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-оксо-1(2Н)пиридинкарбоксилат с молекулна формула C10H15NO3, 9.7 g хидрохлорид на О-бензилхидроксиламин и 15 ml пиридин.
Получава се 19.4 g 1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-((фенилметокси)имино)-1(2Н)-пиридинкарбоксилат с молекулна формула Ci7H22N2O3 (М = 302.38 g). Това отговаря на количествен добив.
Етап В
Работи се така, както е описано в Етап В на Пример 53, като се излиза от 14.9 g (0.0496 mol) от съединението, получено в Етап А, 12 g натриев цианоборхидрид и 30 ml борен трифлуорид етерат.
03-364-02/ПБ
130
Получава се 8.2 g смес от 2/3 от 1,1-диметилетил 3,6-дихидро-3-((фенилметокси)амино)-1(2Н)-пиридинкарбоксилат и 1/3 от
1,1-диметилетил 3-((фенилметокси)амино)-1-пиперидинкарбоксилат, с молекулна формула C17H24N2O3 (М = 304.39 g). Това отговаря на добив от 55 %.
Етап С
Работи се аналогично на Етап С от Пример 53, като се излиза от 9.3 g (0.0306 mol) от получената в Етап В смес от съединения и 106 ml разтвор на хлороводород в етилацетат с концентрация 7 mol/1.
Получава се 8.39 g смес от 2/3 М-(фенилметокси)-1,2,3,6тетрахидро-3-пиридинамин дихидрохлорид и 1/3 от ]Ч-(фенилметокси)-3-пиперидинамин дихидрохлорид, с молекулна формула C12H18CI2N2O (М = 277.20 g). Това отговаря на добив от 98 %.
Етап D
Работи се аналогично на Етап D от Пример 53, като се излиза
8.3 g (0.0299 mol) от сместа, получена в Етап С и 30 ml 2N разтвор на натриев карбонат.
Получава се 5.95 g смес от 2/3 от П-(фенилметокси)-1,2,3,6тетрахидро-3-пиридинамин и 1/3 от ]\1-(фенилметокси)-3пиперидинамин с молекулна формула C]2Hi6N2O (М = 204.27 g). Това отговаря на добив от 98 %.
Етап Е
Работи се аналогично на Етап Е от Пример 53, като се излиза от 5.02 g (0.0246 mol) от сместа от продукти, получена в Етап D, 2.43 ml дифосген, 7.4 ml TEA и 3 g DMAP.
В колба с магнитно разбъркване при 0°С под атмосфера на аргон се въвежда 5.02 g (0.0246 mol) от продукта, получен в Етап D и 1.2 ml 1,2-дихлоретан.
Прибавя се 2.43 g дифосген.
03-364-02/ПБ
131
Получава се след пречистване 2.4 g 6-(фенилметокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он с молекулна формула СвИн^С^ (М = 230.27 g). Това отговаря на добив от 42 %.
Получава се също 512 mg 6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он с молекулна формула C13H16N2O2 (М =
232.27 g). Това отговаря на добив от 9 %.
Етап F
0.128 g (0.551 mmol) от съединението 6-(фенилметокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-7-он, получено в Етап Е се разтваря в 1 ml метанол.
Добавя се 0.035 g катализатор Pd/C и сместа се поставя под атмосфера на водород при нормално налягане.
След приключване на реакцията сместа се филтрира, промива се с метанол и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 76 mg 6-хидрокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан7-он с молекулна формула C6H10N2O2 (М = 142.16 g). Това отговаря на количествен добив.
Етап G
В колба под инертна атмосфера се въвежда 75 mg (0.528 mmol) от продукта, получен в Етап F в 2 ml пиридин.
Прибавя се 235 mg от БОз-пиридин комплекс и сместа се оставя да реагира в продължение на 2 часа.
След това се прибавят няколко капки вода и разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Получава се 361 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес от дихлорметан/етанол = 6/4, съдържаща 0.1 тегл. % TEA.
Така се получава 32 mg пречистена триетиламониева сол на 6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он, с молекулна формула C]iH15N3O5S (М = 301.32 g). Това отговаря на добив 17 %.
03-364-02/ПБ
132
Етап Н mg от продукта, получен в Етап G се разтваря в 0.5 ml вода, съдържаща 10 % THF.
Полученият разтвор се пропуска през колона, съдържаща йонообменна смола DOWEX 50WX8 в Na+ форма, като се елуира с вода, съдържаща 10 % THF.
При лиофилизиране на продукта се получава 20 mg от очакваната натриева сол, с молекулна формула C9H9N20sSNa (М = 221 g). Това отговаря на добив от 77 %.
MS (негативно електроизлъчване) m/z: [М]' = 221.
Фармакологично изследване на съединенията, съгласно изобретението
Активност in vitro, определена чрез метод на разреждане в течна среда
Приготва се серия от епруветки, в които се поставя еднакво количество от стерилна хранителна среда. Във всяка епруветка се поставя нарастващо количество от съединението, което ще се изследва, след което всяка епруветка се заразява с бактериален щам. След инкубация в продължение на двадесет и четири часа в затоплена камера при 37°С, инхибирането на растежа се оценява чрез трансилюминация, което позволява да се определи минималната инхибираща концентрация (М.ЕС.), изразена в pg/ml.
Опитите се провеждат със следните съединения, съгласно изобретението:
Опит А: Натриева сол на транс-Ь1-(2-амино-2-оксоетил)-7оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, получаването на която е описано в Пример 45.
03-364-02/ПБ
133
Опит В: Натриева сол на транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, получаването на която е описано в Пример ЗЗс.
Опит С: Натриева сол на транс-7-оксо->1-(3-пиридинилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, получаването на която е описано в Пример 43.
Опит D: Натриева сол на транс-7-оксо-1Ч-[(4-пиридинил)метил]-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, получаването на която е описано в Пример 42.
Опит Е: Натриева сол на транс-7-оксо-Ь1-(фенилметил)-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, получаването на която е описано в Пример 34.
Опит F: Натриева сол на фенилметил транс-7-оксо-6(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, получаването на която е описано в Пример 28Ь.
Получените резултати са представени на следната Таблица:
M.I.C изразена в pg/ml
Опит №
Щам Код A B C D E F
S. aureus SG511 on HT3 >160 >160 >80 >80 5 160
S. aureus Exp 54146 011UC4 >160 >160 >80 >80 5 160
S. Pyogenes A561 02A1UC1 160 >160 >80 >80 1.2 *
E. coli 250HT11 160 80 20 20 >80 *
E. coli DC2 (пропусклив) 250HT6 80 40 20 20 >80 *
E. coli (суперпропусклив) 250IP5 20 10 5 2.5 20 *
не е определено
03-364-02/ПБ
134
Вижда се, че съединенията, съгласно изобретението притежават анти-бактериална активност.
Пример за фармацевтичен състав
Получава се фармацевтичен състав за инжекционно приложение, съдържащ:
Съединение от Пример ЗЗс - 500 mg
Стерилен воден разредител q.s.f. 5 cm .

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ .ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с обща формула (I), или една от неговите соли с база или киселина:
    в която
    R] означава водороден атом, радикалът СООН, CN, COOR,
    CONR6R7, (CH2)n’R5 или
    R е избран от група, състояща се от алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с пиридилов или карбамоилов радикал, -СН2-алкенил, съдържащ общо от 3 до 9 въглеродни атома, арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въгеродни атома или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атома, като пръстенът на ариловия или аралкиловия радикал в даден случай е заместен с OH, NH2, NO2, алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, алкокси радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома или с един или повече халогенни атоми,
    R6 и R7 са еднакви или различни и са избрани от група, състояща се от водороден атом, алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома и аралкилов радикал с 7 до 11 въглеродни атома, в даден случай заместен с карбамоил, уреидо или диметиламино радикал, и алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома, заместен с пиридилов радикал, п’ е числото 1 или 2,
    03-364-02/ПБ
    Rs е из.бран от група, състояща се от COOH, CN, OH, NH2, co-nr6r7, coor, or, ocoh, ocor, ocoor, oconhr, oconh2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR или NHCONH2, където R, R6 и R7 имат значенията, посочени по-горе, R2 означава водороден атом или групата (CH2)n’iR5> където η’ι е числото 0, 1 или 2 и R5 има значенията, посочени по-горе, R3 означава водороден атом или алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атома,
    А означава връзка между двата въглеродни атома, носещи —С(Н)—r4 заместителите Rj и R2 или групата ,
    R4 означава водороден атом или групата (CH2)n’]R5> където η’ι и R5 има значенията, посочени по-горе, и пунктираната черта означава евентуална връзка с единия или другия въглеродни атома, носещи заместителите R] и R2, η е числото 1 или 2,
    X е дивалентна група -С(О)-В-, присъединена към азотния атом чрез въглеродния атом,
    В означава дивалентна -О-(СН2)П - група, присъединена към карбонилната група чрез кислородния атом, групата -NR8-(CH2)n··или -NR8;O-, присъединени към карбонилната група чрез азотния атом, п” е число 0 или 1 и R8 е избран от групата, състояща се от водороден атом, OH, R, OR, Υ, OY, Yb OYj, Y2, OY2, Υ3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc и SiRaRbRc радикали, като Ra, Rb, и Rc поотделно означават алкилови радикали с права или разклонена въглеродна верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атома, или арилов радикал с 6 до 10 въглеродни атома, R има значенията, посочени по-горе и m е число 0, 1 или 2,
    Y е избран от група, състояща се от радикалите COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, СН2СООН,
    03-364-02/ПБ
    CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, СН2-тетразол, защитен СН2-тетразол, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) и CH2PO(OH)2,
    Yi е избран от група, състояща се от радикалите SO2R, SO2NHCOH, so2nhcor, so2nhcoor, so2nhconhr, SO2NHCONH2 и SO3H,
    Y2 е избран от група, състояща се от радикалите РО(ОН)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) и PO(OH)(R),
    Y3 е избран от група, състояща се от тетразолови радикали, тетразол, заместен с R радикал, квадрат, ΝΗ или NR тетразоли, ΝΗ или NR тетразоли, заместени с R радикал, NHSO2R и NRSO2R, като R има значенията, посочени по-горе, при условие, че когато η е 1 и А означава —С(Н)--r4 групата '* , в която R4 е водороден атом, то
    - X означава групата -С(О)-О-(СН2)П··, в която п” е 0 или 1,
    - или X означава групата -CO-NR8-(CH2)n”, в която п” е 1 и R8 е изопропилова група,
    - или X означава групата -CO-NR8-(CH2)n-·, в която п” е 0 и R8 е водород или фенил, при което трите заместителя Rj, R2 и R3 не могат да означават едновременно водороден атом.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че η е 1.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо — С(Н)—r4 се с това, че А означава групата '· , както е дефинирана в претенция 1.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 означава водороден атом.
    03-364-02/ПБ
  5. 5. Съединение съгласно една от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че X означава дивалентна група -CO-Β-, в която В означава групата -NR8-(CH2)n”, както е дефинирана в претенция 1.
  6. 6. Съединение съгласно една от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че Rs означава групата Υι или ΟΥι, където Yj е избрана от групите SO2R, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR и SO3H и R има значенията, посочени в претенция
    1.
  7. 7. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, със следните наименования: транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-К-(фенилметил)-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло- [3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-Ь1-(4-пири динил метил )-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол,
    TpaHC-7-okco-N-(3-пири динил метил)-6-(сул фоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, транс-7-оксо-Я-(2-амино-2-оксоетил)-6-(сулфоокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и неговите алкални соли, по-специално натриевата сол, фенилметил транс-7-оксо-6-(сулфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат.
    03-364-02/ПБ
  8. 8. Метод за получаване на съединение съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че съдържа следните етапи:
    а) етап при който съединение с формула (II) взаимодейства с карбонилиращ реагент, ако е подходящо в присъствие на база:
    в която
    R’i означава водороден атом или CN, защитена СООН група,
    COOR’, (CH2)n’R’5, CONR6R7, или защитен 7 радикал, n', R6 и R7 имат значенията, съгласно претенция 1 и
    R’ и R’5 имат съответно значенията на заместителите R и R5 съгласно претенция 1, в които реактивоспособните групи в даден случай са защитени,
    R’2 е водороден атом или групата (CH2)n’iR’5, където п' има значенията, дефинирани в претенция 1 и R’5 има значенията, посочени по-горе,
    R3 има значенията, съгласно претенция 1,
    А’ означава връзка между двата въглеродни атома, носещи заместителите R’i и R’2 или групата
    R’4 означава водороден атом или групата (CfyViR’j, където п’1 и R’5 има значенията, посочени по-горе, и пунктираната черта означава евентуална връзка с единия или другия от въглеродните атоми, носещи заместителите R’i и R’2, η има значения, както са дефинирани в претенция 1,
    03-364-02/ПБ
    HZ означава НО-(СН2)П’- група, HNR’8-(CH2)n’- или HNR’s-Oгрупа, п” има дефинираните по-горе значения и R’s означава водороден атом, защитена ОН група, R’, OR’, радикалът Y’ или OY’, като Y’ е избран от група, състояща се от радикалите СОН, COR’, COOR’, CONH2, CONHR’, защитена CONHOH група, CONHSO2R’, защитена СН2СООН група, CH2COOR’, защитена CH2CONHOH група, CH2CONHCN, СН2-тетразол, заместен с R’, CH2SO2R’, CH2PO(OR’)2, защитена СН2БОз, защитена CH2PO(OR’)OH, защитена CH2PO(R’)OH, защитена СН2РО(ОН)2 групи, радикалът Υ’ι или ΟΥ’ι, като Υ’ι е избран от радикалите SO2R’, SO2NHCOH, SO2NHCOR’, SO2NHCOOR’, so2nhconh2, SO2NHCONHR’ и защитена SO3H група, Y’2 или ΟΥ’2 радикал, като Υ’2 означава защитена РО(ОН)2, защитена PO(OH)(OR’) защитена PO(OH)R’ или PO(OR’)2 група, или Y’3 радикал, като Υ’3 е избран от защитен тетразол, тетразол, заместен с R’ радикал, ΝΗ или NR’ защитени тетразоли, ΝΗ или NR’ тетразоли, заместени с R’ радикал, NHSO2R’ и NR’SO2R’ групи, като R’ има значенията, посочени по-горе, до получаване на междинно съединение с формула в която
    R’], R’2, R3, А’ и η имат същите значения, както е описано по-горе, и или X] е водороден атом и Х2 означава -Z-CO-X3 група, като Х3 означава остатък от карбонилиращото средство, или Х2 означава -ΖΗ група и Xi означава СО-Х3 група, като Хз има по-горе посоченото значение,
    03-364-02/ПБ
    b) етап, при.който полученото междинно съединение се циклизира в присъствие на база, и при това
    c) ако е подходящо етап а) се предшествува и/или етап Ь) се последва от една или повече от следните реакции, в подходящ ред:
    - защита на реактивоспособна група,
    - дезащита на реактивоспособна група,
    - естерификация,
    - осапунване,
    - сулфатиране,
    - фосфатиране,
    - амидиране,
    - ацилиране,
    - сулфонилиране,
    - алкилиране,
    - въвеждане на двойна връзка,
    - образуване на карбамидна група,
    - въвеждане на тетразолова група,
    - редукция на карбоксилни киселини,
    - дехидратация на амид до нитрил,
    - сблеобразуване,
    - йонен обмен,
    - разцепване или разделяне на диастереомери,
    - окисление на сулфид до сулфоксид и/или сулфон.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че карбонилиращото средство е избрано от групата на фосген, дифосген, трифосген, арил хлороформиат, аралкил хлороформиат, алкил хлороформиат, алкенил хлороформиат, алкил дикарбонат, карбонил-диимидазол и техни смеси.
    03-364-02/ПБ
  10. 10. Метод, съгласно претенции 8 или 9, характеризиращ се с това, че реакцията на карбонилиране се провежда в присъствие на база.
  11. 11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че базата е амин.
  12. 12. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че базата в етап Ь) е избрана от групата на амини, хидриди, алкохолати, амиди или карбонати на алкални или алкалоземни метали.
  13. 13. Използване като лекарствени средства на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, както и техни соли с фармацевтично приемливи киселини и бази.
  14. 14. Използване като лекарствени средства на съединенията, дефинирани в претенции от 2 до 7, както и техни соли с фармацевтично приемливи киселини и бази.
  15. 15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент най-малко едно лекарствено средство, съгласно претенции 13 или 14.
  16. 16. Съединение с обща формула (III) или една от неговите соли с киселина, по-специално неговия хидрохлорид: в която
    R’j, R’2, R3, А’, η, X] и Χ2 имат същите значения, както са дефинирани в претенция 8.
BG107497A 2000-08-01 2003-01-23 Азабициклени съединения, тяхното получаване и използване като лекарствени средста, по-специално като антибактериални средства BG66094B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010121A FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2000-08-01 Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
PCT/FR2001/002418 WO2002010172A1 (fr) 2000-08-01 2001-07-24 Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107497A true BG107497A (bg) 2003-09-30
BG66094B1 BG66094B1 (bg) 2011-04-29

Family

ID=8853181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107497A BG66094B1 (bg) 2000-08-01 2003-01-23 Азабициклени съединения, тяхното получаване и използване като лекарствени средста, по-специално като антибактериални средства

Country Status (42)

Country Link
US (5) US7112592B2 (bg)
EP (1) EP1307457B1 (bg)
JP (2) JP4515704B2 (bg)
KR (1) KR100632906B1 (bg)
CN (1) CN1289500C (bg)
AP (1) AP1614A (bg)
AR (1) AR031716A1 (bg)
AT (1) ATE263768T1 (bg)
AU (2) AU2001279905B2 (bg)
BG (1) BG66094B1 (bg)
BR (1) BRPI0112986B8 (bg)
CA (1) CA2417475C (bg)
CR (1) CR6895A (bg)
CZ (1) CZ294956B6 (bg)
DE (1) DE60102702T2 (bg)
DK (1) DK1307457T3 (bg)
DZ (1) DZ3397A1 (bg)
EA (1) EA004920B1 (bg)
EC (1) ECSP034460A (bg)
EE (1) EE05183B1 (bg)
ES (1) ES2220793T3 (bg)
FR (1) FR2812635B1 (bg)
HK (1) HK1060356A1 (bg)
HR (1) HRP20030034B1 (bg)
HU (1) HU226889B1 (bg)
IL (2) IL154187A0 (bg)
MA (1) MA26938A1 (bg)
ME (2) ME00060B (bg)
MX (1) MXPA03000881A (bg)
NO (1) NO324940B1 (bg)
NZ (1) NZ523707A (bg)
OA (1) OA12347A (bg)
PL (2) PL234468B1 (bg)
PT (1) PT1307457E (bg)
RS (1) RS50214B (bg)
SI (1) SI1307457T1 (bg)
SK (1) SK287597B6 (bg)
TR (1) TR200400859T4 (bg)
TW (1) TWI292401B (bg)
UA (1) UA73791C2 (bg)
WO (1) WO2002010172A1 (bg)
ZA (1) ZA200300676B (bg)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) * 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
CA2783572C (en) 2005-12-07 2016-08-09 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
BRPI0714343A2 (pt) 2006-07-13 2013-03-19 Achillion Pharmaceuticals Inc peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral
WO2008008398A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxime compounds and the use thereof
AU2007300531A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel inhibitors of beta-lactamase
AU2007309195A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Irm Llc Cathepsin proteases inhibitors
WO2008093737A1 (ja) 2007-01-31 2008-08-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アミド誘導体
FR2914923B1 (fr) * 2007-04-12 2013-06-14 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
JP5323063B2 (ja) 2007-05-31 2013-10-23 塩野義製薬株式会社 オキシイミノ化合物およびその使用
FR2921060B1 (fr) * 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
ES2408159T3 (es) 2008-06-11 2013-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización
EP3260551A1 (en) 2008-06-19 2017-12-27 Astra Zeneca Holding France Use of (1r,2s,5r) 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, 7-oxo-6-(sulfooxy)-, monosodium salt as a diagnostic reagent for detecting serine beta-lactamases
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
US20120053350A1 (en) * 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
WO2010150840A1 (ja) 2009-06-24 2010-12-29 大日本住友製薬株式会社 Ｎ－置換－環状アミノ誘導体
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
CA2822758C (en) * 2010-12-22 2018-03-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivative and process for preparing the same
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
BR112013032415B1 (pt) * 2011-06-17 2021-07-27 Pfizer Anti-Infectives Ab Processos para preparar compostos e compostos
AU2012303691B2 (en) * 2011-08-27 2014-06-19 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
AU2012303693B2 (en) * 2011-08-30 2014-07-03 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7 - one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
BR112014003476A2 (pt) * 2011-09-13 2017-03-01 Wockhardt Ltd compostos contendo nitrogênio e seu uso
US8969567B2 (en) 2011-09-13 2015-03-03 Wockhardt Ltd. Nitrogen containing compounds and their use
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
WO2013149136A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
US8933232B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
PL2857401T3 (pl) 2012-05-30 2020-02-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. NOWY INHIBITOR ß–LAKTAMAZY I SPOSÓB JEGO WYTWARZANIA
AU2013308127B2 (en) * 2012-08-25 2015-08-13 Wockhardt Limited 1,6- Diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
EP2915805A4 (en) 2012-11-01 2016-03-23 Kaneka Corp METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE BICYCLIC UREA COMPOUND
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
EP2889378B1 (en) 2013-02-19 2018-01-10 API Corporation Method for producing hydroxy-l-lysine employing an l-lysine hydroxylase and method for producing hydroxy-l-pipecolic acid
US9862718B2 (en) * 2013-03-08 2018-01-09 Wockhardt Limited Sodium salt of (2S, 5R)-6-benzyloxy-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid and its preparation
WO2014135930A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Wockhardt Limited A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
WO2014152996A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a beta-lactamase inhibitor
MX362348B (es) * 2013-06-10 2019-01-11 Merck Sharp & Dohme Preparacion de 4-((1r,2s,5r)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[ 3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo.
JP6453222B2 (ja) 2013-09-24 2019-01-16 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
HUE051925T2 (hu) 2013-10-08 2021-04-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Dizabiciklooktán származék kristályai és diazabiciklooktán származék kristályainak elõállítási eljárása
MX2016004509A (es) 2013-10-11 2016-10-28 Wockhardt Ltd Compuestos que contienen nitrogeno y su uso.
US9708336B2 (en) 2014-01-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
WO2015171474A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors
EA033829B1 (ru) 2014-11-17 2019-11-29 Entasis Therapeutics Ltd Комбинированная терапия для лечения устойчивых бактериальных инфекций
EP3227306B1 (en) 2014-12-02 2020-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the preparation of tert-butyl 4-((2s,5r)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)piperidine-1-carboxylate and analogs thereof
ES2821826T3 (es) 2014-12-05 2021-04-27 Meiji Seika Pharma Co Ltd Método para producir cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparación liofilizada estable
US10667737B2 (en) 2015-03-23 2020-06-02 International Business Machines Corporation Monitoring a person for indications of a brain injury
AU2016257338B2 (en) * 2015-05-07 2020-03-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3091018A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-09 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2016206101A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
WO2017002083A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002086A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002089A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002087A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardtlimited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
EP3334734B1 (en) * 2015-08-10 2020-01-01 Sandoz AG Form c of avibactam sodium
WO2017037607A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Wockhardt Limited (aminomethylidene)amino-substituted (2s,5r)-6-(sulfonyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane-2-carboxamide derivatives with antibacterial activity
KR20170131661A (ko) 2015-09-16 2017-11-29 수안주 파마 코포레이션 리미티드 β-락타메이즈 억제제 및 이의 용도
CA3000087A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
EP3358016A4 (en) 2015-10-02 2018-11-14 API Corporation Method for producing hydroxy-l-pipecolic acid
WO2017081615A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Wockhardt Limited 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
CN106749242B (zh) * 2015-11-23 2021-04-02 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
WO2017136254A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of preparing hydroxylamine derivatives useful in the preparation of anti-infective agents
CN105753867B (zh) * 2016-03-24 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法
EP3156400B1 (en) 2016-05-27 2019-05-15 Valoralia I Más D, SL Dihydrooxadiazine compounds for treating infections and cancer
CN106279163A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
KR102482826B1 (ko) * 2016-08-26 2022-12-28 산도즈 아게 아비박탐 유리 산
WO2018053215A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Entasis Therapeutics Limited Beta-lactamase inhibitor compounds
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
CN106699756B (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
AU2018216243A1 (en) * 2017-02-06 2019-08-22 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
HRP20220231T1 (hr) 2017-05-08 2022-04-29 Entasis Therapeutics, Inc. Spojevi i postupci za liječenje bakterijskih infekcija
US10085999B1 (en) 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
US11207312B2 (en) 2017-07-17 2021-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof
CA3077474A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Aztreonam derivatives and uses thereof
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
JP7289836B2 (ja) 2017-11-23 2023-06-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー プロリンヒドロキシラーゼ、ならびにそれに伴う使用、方法および生成物
CN109956941B (zh) * 2017-12-25 2020-08-04 新发药业有限公司 一种阿维巴坦的简便制备方法
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
JP7437847B2 (ja) 2018-10-01 2024-02-26 アリクサ ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド レレバクタムの誘導体およびその使用
CN111072660B (zh) * 2018-10-22 2021-05-18 新发药业有限公司 一种瑞来巴坦的简便制备方法
JP2022524118A (ja) 2019-03-12 2022-04-27 アリクサ ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アビバクタム誘導体の結晶形
US11565999B2 (en) 2019-04-25 2023-01-31 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives
CN110078728B (zh) * 2019-05-23 2020-10-23 江西富祥药业股份有限公司 一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用
WO2021106864A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of producing pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives
US11814385B2 (en) 2021-06-25 2023-11-14 University Of South Florida Small molecule inhibitors targeting Clostridioides difficile sporulation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4939678B1 (bg) * 1968-05-06 1974-10-28
US4024147A (en) * 1972-06-30 1977-05-17 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
US4049821A (en) * 1976-05-12 1977-09-20 A. H. Robins Company, Inc. Method of treating allergy
JPS63119471A (ja) * 1986-09-02 1988-05-24 ザ・ユニバーシテイ・オブ・メルボルン ２−オキソ−４−カルボキシ−ピリミジン
EP0260057A3 (en) * 1986-09-02 1989-02-01 The University Of Melbourne 2-oxo-4-carboxy-pyrimidines
RU2124014C1 (ru) * 1993-12-29 1998-12-27 Пфайзер Инк. Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция
TW358097B (en) * 1996-05-24 1999-05-11 Hoffmann La Roche Beta-lactams and their process and pharmaceutical compositions
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
AU744313B2 (en) * 1997-02-10 2002-02-21 Pfizer Products Inc. 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
US6060585A (en) * 1997-03-04 2000-05-09 Wisconsin Alumni Research Foundation β-polypeptide foldamers of well-defined secondary structure
KR100207096B1 (ko) * 1997-07-08 1999-07-15 이명환 시사프라이드의 제조 방법
US6384080B1 (en) * 1998-04-20 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2784682B1 (fr) * 1998-10-15 2002-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CA2358578A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302943A2 (hu) 2003-12-29
YU6303A (sh) 2006-03-03
US7112592B2 (en) 2006-09-26
BR0112986B1 (pt) 2014-04-01
TR200400859T4 (tr) 2004-06-21
ATE263768T1 (de) 2004-04-15
CN1468242A (zh) 2004-01-14
PL401469A1 (pl) 2013-02-04
ECSP034460A (es) 2003-03-10
AP1614A (en) 2006-05-21
HUP0302943A3 (en) 2007-08-28
MEP17108A (en) 2010-06-10
DK1307457T3 (da) 2004-08-09
IL154187A (en) 2009-02-11
EA200300211A1 (ru) 2003-06-26
US7638529B2 (en) 2009-12-29
HK1060356A1 (en) 2004-08-06
UA73791C2 (uk) 2005-09-15
BR0112986A (pt) 2003-07-08
CN1289500C (zh) 2006-12-13
JP2004505088A (ja) 2004-02-19
MA26938A1 (fr) 2004-12-20
EP1307457B1 (fr) 2004-04-07
DE60102702T2 (de) 2005-04-07
WO2002010172A1 (fr) 2002-02-07
KR100632906B1 (ko) 2006-10-13
EE05183B1 (et) 2009-06-15
PL234468B1 (pl) 2020-02-28
BG66094B1 (bg) 2011-04-29
HU226889B1 (en) 2010-01-28
RS50214B (sr) 2009-07-15
JP4515704B2 (ja) 2010-08-04
AU7990501A (en) 2002-02-13
AU2001279905B2 (en) 2005-12-08
DE60102702D1 (de) 2004-05-13
JP2010138206A (ja) 2010-06-24
OA12347A (fr) 2006-05-15
EP1307457A1 (fr) 2003-05-07
NO324940B1 (no) 2008-01-07
EE200300046A (et) 2004-10-15
CA2417475A1 (fr) 2002-02-07
US20030199541A1 (en) 2003-10-23
SK1052003A3 (en) 2003-11-04
EA004920B1 (ru) 2004-10-28
HRP20030034A2 (en) 2004-02-29
US20110213147A1 (en) 2011-09-01
KR20030019642A (ko) 2003-03-06
CA2417475C (en) 2010-04-20
AP2003002726A0 (en) 2003-06-30
US7732610B2 (en) 2010-06-08
DZ3397A1 (fr) 2002-02-07
ME00060B (me) 2010-06-10
CR6895A (es) 2007-07-12
FR2812635B1 (fr) 2002-10-11
HRP20030034B1 (en) 2011-03-31
NZ523707A (en) 2005-02-25
IL154187A0 (en) 2003-07-31
PL365162A1 (en) 2004-12-27
US20060189652A1 (en) 2006-08-24
SK287597B6 (sk) 2011-03-04
CZ2003223A3 (cs) 2003-08-13
FR2812635A1 (fr) 2002-02-08
AR031716A1 (es) 2003-10-01
CZ294956B6 (cs) 2005-04-13
ES2220793T3 (es) 2004-12-16
NO20030494L (no) 2003-03-28
ZA200300676B (en) 2004-05-10
BRPI0112986B8 (pt) 2021-05-25
TWI292401B (en) 2008-01-11
US20110021772A1 (en) 2011-01-27
PT1307457E (pt) 2004-08-31
MXPA03000881A (es) 2003-06-06
US8178554B2 (en) 2012-05-15
US20060046995A1 (en) 2006-03-02
PL216028B1 (pl) 2014-02-28
NO20030494D0 (no) 2003-01-31
SI1307457T1 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107497A (bg) Азабициклени съединения, тяхното получаване и използване като лекарствени средста, по-специално като антибактериални средства
US8148540B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacterial agents
TWI293071B (en) New heterocyclic compounds, which are active as inhibitors of beta-lactamases
ES2426407T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US20140323504A1 (en) Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
BR122015020406B1 (pt) uso de compostos de formula i como inibidores de beta-lactamases e composições farmaceuticas