EA004920B1 - Азабициклические соединения, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств, в частности в качестве антибактериальных средств - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и их солям с основанием или с кислотой. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, а также к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве антибактериальных средств.

Description

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, к способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве антибактериальных средств.

В журнале 1. Отд. СЬет., 37, № 5, 697-699 (1972) описано, в частности, получение бициклического производного брутто-формулы С1оН1§Ы2О.

В журнале 1. Огд. СЬет., 45, № 26, 53255326 (1980) описано, в частности, получение бициклических производных брутто-формул С₆Н₉ИО₂ и С Н \О₂.

В обзоре, опубликованном в СЬет1са1 Ве\зе\\ъ. 83, № 5, 549-555 (1983), описано, в частности, получение бициклических производных брутто-формул С_!0Н₁₈И₂О И С₇Н₁₂И₂О.

В журнале Апдете. СЬет. Ιηΐ. Еб., 39, № 3, 625-628 (2000) описано, в частности, получение соединения брутто-формулы С₁₂Н₁₂Ы₂О.

В этих документах нет никакой информации о конкретном использовании этих соединений в области терапии.

Объектом изобретения являются соединения, отвечающие следующей формуле (I):

В₁ означает атом водорода, радикал СООН, СИ, СООВ, С‘О\В..В7, (СН2)пВз или радикал где В выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-6 атомами углерода, возможно замещенного пиридилом или карбамоилом; -СН₂алкенила в целом с 3-9 атомами углерода; арила с 6-10 атомами углерода или аралкила с 7-11 атомами углерода, причем арильное или аралкильное ядро может быть замещено радикалом ОН, ИН₂, ИО₂, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода или одним или несколькими атомами галогена;

В₆ и В₇, одинаковые или разные, выбирают из группы, состоящей из атома водорода, алкила с 1-6 атомами углерода, арила с 6-10 атомами углерода и аралкила с 7-11 атомами углерода, возможно замещенных карбамоилом, уреидогруппой или диметиламиногруппой, и замещенного пиридилом алкила с 1-6 атомами углерода;

η' равно 1 или 2; и

В₅ выбирают из группы, состоящей из радикала СООН, СИ, ОН, ИН₂, СО-ИВ₆В₇, СООВ, ОВ, ОСОН, ОСОВ, ОСООВ, ОСОИНВ, ОСОИН₂, ИНВ, ИНСОН, ИНСОВ, ИН8О₂В, ИН-СООВ, ИН-СО-ИНВ или ИНСОИН₂, причем В, Вб и В₇ имеют вышеуказанные значения;

В2 означает атом водорода или группу (СН₂)_п4В₅, где п\ равно 0, 1 или 2 и В₅ имеет вышеуказанное значение;

В3 означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

А означает связь между двумя атомами углерода, несущими радикалы В1 и В2, или группу

где В₄ означает атом водорода или группу (СН₂)_п4В₅, причем п\ и В₅ имеют вышеуказанные значения, пунктирная линия означает возможную связь с одним или другим из атомов углерода, несущих заместители В1 и В2;

п равно 1 или 2;

X означает двухвалентную группу -С(О)В-, связанную с атомом азота с помощью атома углерода; где

В означает двухвалентную группу -О-(СН₂)_п-, связанную с карбонилом с помощью атома кислорода; группу -ИВ₈-(СН₂)_п- или -ИВ₈-О-, связанную с карбонилом с помощью атома азота;

п равно 0 или 1; и

В8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, радикала ОН, В, ОВ, Υ, ОУ, У_ь ΘΥ1, Υ2, ОУ2, Уэ, ОСЩСЩЗОщВ, О81ВаВ_ьВ_с и 8|В.В|Вс· причем В_а, В_ь и В_с означают индивидуально линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода, В имеет вышеуказанное значение и т равно 0, 1 или 2;

Υ выбирают из группы, состоящей из радикалов СОН, СОВ, СООВ, СОИН₂, СОИНВ, СОИНОН, СОИН8О₂В, СН₂СООН, СН₂СООВ, СН₂СОИНОН, СН₂СОИНСИ, СН₂-тетразолил, защищенный СН₂-тетразолил, СН₂8О₃Н, СН28О2В, СН2РО(ОВ)2, СН2РО(ОВ)(ОН), СН2РО(В)(ОН) и СН2РО(ОН)2;

Υ1 выбирают из группы, состоящей из радикалов 8О₂В, 8О₂ИНСОН, 8О₂ИНСОВ, 8О₂ИНСООВ, 8О₂ИНСОИНВ, 8О₂ИНСОИН₂ и 8О₃Н;

Υ₂ выбирают из группы, состоящей из радикалов РО(ОН)₂, РО(ОВ)₂, РО(ОН)(ОВ) и РО(ОН)(В);

Υ3 выбирают из группы, состоящей из тетразолила, замещенного радикалом В тетразолила, скварат-радикала, ИН- или ИВ-тетразолила, замещенного радикалом В ИН- или ИВтетразолила, ИН8О₂В и ИВ8О₂В, причем В имеет вышеуказанное значение; имея в виду, что, когда п равно 1 и А означает группу —С(Н)--н» в которой В₄ означает атом водорода, и либо X означает группу -С(О)-О-(СН₂)_п~, в которой п равно 0 или 1, либо X означает группу -СО-ИВ₈(СН2)п, в которой п равно 1 и В8 означает изопропил, либо X означает группу -СО-ИВ₈(СН2)п, в которой п равно 0 и В8 означает атом водорода или фенил, тогда К_ь К₂ и К₃ все три одновременно не могут означать атом водорода.

Объектом изобретения являются также соли этих соединений, которые могут быть получены с основаниями или неорганическими или органическими кислотами, а также внутренние соли, в форме которых, в случае необходимости, могут находиться некоторые соединения.

Асимметрические атомы углерода, содержащиеся в соединениях формулы (I), независимо друг от друга, могут находиться в конфигурации К, 8 или КБ, и, следовательно, объектом изобретения являются также соединения формулы (I), находящиеся в форме чистых энантиомеров или чистых диастереоизомеров или в форме смеси энантиомеров, в частности, в виде рацематов или смесей диастереоизомеров.

Из вышеуказанного следует, что заместители К.1, К₂, Кд, каждый в отдельности, с одной стороны, и X, с другой стороны, могут находиться в цис- и/или транс-положении по отношению к циклу, с которым они связаны, и, следовательно, объектом изобретения являются соединения формулы (I), находящиеся в форме цис- или транс-изомеров или смесей.

Под алкилом с 1-6 атомами углерода понимают метил, этил, пропил, изопропил, а также линейный или разветвленный бутил, пентил или гексил.

Под -СН₂-алкенилом с 3-9 атомами углерода понимают, например, аллил или бутенил, пентенил или гексенил.

Под арилом с 6-10 атомами углерода понимают фенил или нафтил.

Под аралкилом с 7-11 атомами углерода понимают бензил, фенетил или метилнафтил.

Под алкилоксигруппой с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, а также бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или третбутоксигруппу.

Под атомом галогена понимают атом фтора, хлора, брома или иода.

Под скварат-радикалом понимают радикал формулы

Из солей с кислотами продуктов формулы (I) можно назвать наряду с другими соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота, аспараги новая кислота, алкансульфокислоты, такие как метансульфокислота и этансульфокислота, арилсульфокислоты, такие как бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота.

Из солей с основаниями продуктов формулы (I) можно назвать наряду с другими соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния или гидроксид аммония, или с органическими основаниями, такими как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин, или же фосфониевые соли, такие как алкилфосфониевые, арилфосфониевые, алкиларилфосфониевые, алкениларилфосфониевые соли, или четвертичные аммониевые соли, такие как тетра-нбутиламмониевая соль.

Из соединений формулы (I) объектом изобретения являются особенно соединения, в которых η равно 1, а также соединения, где А означает группу — С(Н)--Ц, описанную выше, и, в частности, среди них такие, в которых Кд означает атом водорода.

Из соединений формулы (I) объектом изобретения являются, в частности, соединения, в которых X означает двухвалентную группу -СОВ-, в которой В означает группу ^К_Х-(СН₂)_П--. описанную выше, и из них, более конкретно, соединения, в которых К₈ означает группу Υ₁ или ΟΥι, в которой Υ₁ имеет вышеуказанное значение.

Из соединений формулы (I) изобретение относится более конкретно к следующим соединениям: транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс -7-оксо-№(фенилметил)-6-(сульфокси)1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7-ο ксо-N-(4 -пиридинилметил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7-оксо-№(3пиридинилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс -7-окео-№(2-амино-2-оксоэтил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; фенилметил-транс-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло-[3,2,1]октан-2карбоксилат.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I).

Этот способ заключается в том, что осуществляют (а) стадию, на которой соединение формулы (II)

в которой

К'₁ означает атом водорода или радикал СИ, защищенный СООН, СООК', (СН₂)_П·^, СОИКК или защищенный радикал где η' , и К₇ имеют вышеуказанные значения и

К' и К'₅ имеют, соответственно, значения, указанные выше для К и К₅, в которых возможно имеющиеся реакционноспособные группы защищены;

К'₂ означает атом водорода или группу (СН₂)_П'₁К'₅, где η'₁ и К'₅ имеют вышеуказанные значения;

К₃ имеет вышеуказанные значения;

А' означает связь между двумя атомами углерода, несущими радикалы К'1 и К'2, или группу — С(Н)~к;

|| где К'₄ означает атом водорода или группу (СН₂)_п4К'₅, причем η'₁ и К'₅ имеют вышеуказанные значения, пунктирная линия означает возможную связь с одним или другим из атомов углерода, несущих заместители К'1 и К'2;

η имеет вышеуказанное значение;

ΗΖ означает группу НО-(СН₂)_П-, Н\К'₈(СН₂)_П- или Н\К'₈-О-, причем η имеет вышеуказанное значение и К'₈ означает атом водорода, защищенный гидроксил, К', ОК', радикал Υ' или ΟΥ', причем Υ выбирают из групп СОН, СОК', СООК', СО\Н2, СО\НК', защищенная СО\НОН, СО\Н8О2К', защищенная СН2СООН, СН2СООК', защищенная СН2СО\НОН, СН2СО\НС\, замещенный радикалом К' СН₂-тетразолил, СН₂8О₂К', СН₂РО(ОК')₂, защищенная СН₂8О₃, защищенная СН2₽О(ОК')ОН, защищенная СН2РО(К')ОН, защищенная СН₂РО(ОН)₂; радикал Υ'₁ или ОУ_Ь причем Υ₁ выбирают из групп: 8О₂К', 8О₂\НСОН, 8О₂\НСОК', 8О₂\НСООК', 8О₂\НСО\Н₂, 8О₂\НСО\НК' и защищенная группа 8О₃Н; радикал Υ₂ или ОУ₂, причем Υ'₂ означает защищенную группу РО(ОН)₂, защищенную группу РО(ОН)(ОК'), защищенную группу РО(ОН)К' или группу РО(ОК')2; или радикал Υ'3, причем Υ'3 выбирают из защищенного тетразолила, замещенного радикалом К' тетразолила, защищенного \Н- или \К'-тетразолила, замещенного радикалом К' \Нили \К'-тетразолила, \Н8О₂К' и \К'8О₂К', где К' имеет вышеуказанное значение;

вводят во взаимодействие с карбонилирующим агентом, в случае необходимости, в присутствии основания, для получения промежуточного соединения формулы (III)

(III) в которой К'1, К'₂, К₃, А' и η имеют вышеуказанные значения и либо Х₁ означает атом водорода и Х₂ означает группу -Ζ-СО-Х^ где Х₃ означает остаток карбонилирующего агента, либо Х₂ означает группу -ΖΙI и Х₁ означает группу СО-Х₃, где Х₃ имеет вышеуказанное значение;

(b) стадию, на которой полученное промежуточное соединение циклизуют в присутствии основания; и при этом (c) при желании, стадии (а) предшествует и/или за стадией (Ь) следует одна или несколько следующих реакций в соответствующем порядке: защита реакционноспособных функциональных групп; удаление защитных групп от реакционноспособных функциональных групп; этерификация; омыление; сульфатация; фосфатация; амидирование; ацилирование; сульфонилирование; алкилирование; введение двойной связи; образование карбамидной группы; введение тетразолильной группы; восстановление карбоновых кислот; дегидратация амида до нитрила; солеобразование; ионообмен; расщепление или разделение диастереоизомеров; окисление серы до сульфоксида и/или сульфона.

В качестве карбонилирующего агента можно использовать реагент, такой как фосген, дифосген, трифосген, арилхлорформиат, такой как фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, аралкилхлорформиат, такой как бензилхлорформиат, алкил- или алкенилхлорформиат, такой как метил- или аллилхлорформиат, алкилдикарбонат, такой как трет-бутилдикарбонат, карбонилдиимидазол и их смеси.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии основания или смеси оснований, которое (которая) нейтрализует образующуюся кислоту. Основанием, в частности, может быть амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин. Однако можно также работать при использовании исходного продукта формулы (II) в качестве основания. Этот продукт тогда используют в избытке. Этот вариант приводится в экспериментальной части.

В случае необходимости продукт формулы (II) используют в форме соли с кислотой, как, например, гидрохлорид или трифторацетат.

В качестве основания в стадии (Ь) можно также использовать амины или же гидриды, алкоголяты, амиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Амины моΊ гут быть выбраны, например, из вышеприведенного перечня. В качестве гидрида можно использовать, в частности, гидрид натрия или калия. В качестве алкоголята щелочного металла предпочтительно используют трет-бутилат калия. В качестве амида щелочного металла можно использовать, в частности, бис(триметилсилил)амид лития. В качестве карбоната можно использовать, в частности, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия.

В случае необходимости промежуточное соединение формулы (III) может быть получено в форме соли с кислотой, образующейся во время реакции карбонилирования, и, в частности, в виде гидрохлорида. Его затем используют в реакции циклизации в этой форме.

В случае необходимости реакцию циклизации можно осуществлять без выделения промежуточного соединения формулы (III).

Указанные в стадии (с) реакции представляют собой, как правило, хорошо известные специалисту классические реакции.

Реакционноспособными функциональными группами, которые, в случае необходимости, надо защищать, являются карбоксильные группы, аминогруппы, амидные группы, гидроксильные группы или гидроксиламиногруппы.

Защиту кислотной функциональной группы осуществляют, в частности, в форме сложных алкиловых, аллиловых, бензиловых, бензгидрильных или п-нитробензиловых эфиров. Удаление защитных групп осуществляют путем омыления, кислотного гидролиза, гидрогенолиза или же расщепления с помощью растворимых комплексов палладия-(О). Примеры этих защит и удалений защитных групп приводятся ниже в экспериментальной части.

Защиту аминов и амидов осуществляют, в частности, в форме бензилированных производных, в форме карбаматов, в частности, аллил-, бензил-, фенил- или трет-бутилкарбамата, или же в форме силилированных производных, таких как трет-бутилдиметилсилильные, триметилсилильные, трифенилсилильные или же дифенил-трет-бутилсилильные производные. Удаление защитных групп в зависимости от природы защитной группы осуществляют с помощью натрия или лития в жидком аммиаке, путем гидрогенолиза или с помощью растворимых комплексов палладия-(О), путем воздействия кислоты или путем воздействия тетрабутиламмонийфторида. Примеры приводятся ниже в экспериментальной части.

Защиту гидроксиламинов осуществляют, в частности, в форме простых бензиловых или аллиловых эфиров. Расщепление простых эфиров осуществляют путем гидрогенолиза или с помощью растворимых комплексов палладия(0). Этот метод иллюстрируется в экспериментальной части.

Защиту спиртов осуществляют классическим образом в форме простых эфиров, слож ных эфиров или карбонатов. Простыми эфирами могут быть простые алкиловые или алкоксиалкиловые эфиры, предпочтительно простые метиловые или метоксиэтоксиметиловые эфиры, простые арильные или предпочтительно аралкиловые, например, бензиловые эфиры или простые силилированные эфиры, например, вышеуказанные силилированные производные. Сложными эфирами могут быть любые, известные специалисту, расщепляемые сложные эфиры и предпочтительно ацетат, пропионат или бензоат или п-нитробензоат. Карбонаты могут представлять собой, например, метил-, третбутил, аллил-, бензил- или п-нитробензилкарбонат. Удаление защитных групп осуществляют известными специалисту способами, как, в частности, омыление, гидрогенолиз, расщепление с помощью растворимых комплексов палладия-(0), гидролиз в кислой среде или же, в случае силилированных производных, обработка тетрабутиламмонийфторидом. Примеры приводятся в экспериментальной части.

Реакцию сульфатации осуществляют путем воздействия комплексов 8О₃-амины, таких как 8О₃-пиридин или 8О₃-диметилформамид, работая в пиридине, причем образовавшаяся соль, например соль пиридина, затем может быть обменена на соль другого амина, четвертичную аммониевую соль или соль щелочного металла. Примеры приводятся в экспериментальной части.

Реакцию фосфатации осуществляют, например, путем воздействия хлорфосфата, такого как диметил-, дибензил- или дифенилхлорфосфат.

Реакцию амидирования осуществляют, исходя из карбоновой кислоты, с помощью активатора, такого как алкилхлорформиат или ЕЭСЕ, путем воздействия гидроксида аммония или соответствующего амина или их солей с кислотами. Примеры приводятся ниже в экспериментальной части.

Реакции ацилирования и сульфонилирования осуществляют при использовании гидроксимочевин путем воздействия, соответственно, галоидангидрида или ангидрида соответствующей карбоновой кислоты или галоидангидрида соответствующей сульфокислоты. Несколько примеров приводится ниже в экспериментальной части.

Реакцию алкилирования осуществляют путем воздействия на гидроксилированные производные алкилгалогенида или замещенного алкилгалогенида, в частности, с помощью свободного или этерифицированного карбоксильного радикала. Пояснения приводятся ниже в экспериментальной части.

Возможное конечное введение двойной связи, которая тогда предпочтительно находится между атомами углерода, несущими радикалы К.₄ и Р|. осуществляют путем воздействия галогенированного производного селена, затем окисления, согласно известным специалисту способам. Пример приводится ниже в экспериментальной части.

Образования карбамидной группы, которая относится к заместителю К₈. достигают предпочтительно путем воздействия соответствующего изоцианата на свободную ΝΗ-группу. Пример приводится ниже в экспериментальной части.

Введение тетразолильной группы осуществляют путем воздействия защищенного или замещенного галогенированного, предпочтительно фторированного, производного тетразола.

Удаление защитных групп может быть осуществлено путем гидрогенолиза.

Восстановление кислот в спирты может быть осуществлено путем воздействия борана или через промежуточный смешанный ангидрид путем воздействия боргидрида щелочного металла. Смешанный ангидрид получают, например, с помощью алкилхлорформиата. Иллюстрация этой реакции дана в экспериментальной части.

Дегидратацию амида до образования нитрила можно осуществлять в условиях реакций карбонилирования и циклизации.

Окисление сульфидов с образованием сульфоксида и/или сульфона можно осуществлять путем воздействия надкислоты, такой как м-хлорнадбензойная кислота или надфталевая кислота, или любого другого реагента, известного специалисту.

Солеобразование с помощью кислот, в случае необходимости, реализуют путем добавления кислоты в растворимой форме к соединению. Солеобразование с помощью оснований может касаться либо соединений с кислотной группой, в частности, с карбоксильной группой, либо кислот с сульфоксигруппой или группой, происходящей от фосфорной кислоты, либо кислот, включающих гетероцикл с кислотным характером. В первом случае действуют путем добавления соответствующего основания, такого, как вышеописанные основания. Во втором случае пиридиниевую соль получают непосредственно во время воздействия комплекса 8О₃пиридин и другие соли получают из этой пиридиниевой соли. В том или другом случае можно действовать путем ионообмена при использовании смолы. Примеры солеобразований представлены ниже в экспериментальной части.

Разделение знантиомеров и диастереоизомеров может быть осуществлено известными специалисту методами, в частности, путем хроматографии.

Кроме синтеза вышеописанными способами, соединения формулы (I), разумеется, могут быть получены способами, в которых используют в качестве исходных соединений соединение формулы (II), в которой К.'_ь А', К'₂, К₃ и ΗΖ имеют значения, которые приводят прямо (без превращения) к таким значениям соединений, которые желают получить. В случае необходимости, те значения, которые включают реакционноспособные функциональные группы, указанные выше, защищают, а удаление защитных групп осуществляют в конце стадии циклизации (Ь) или в любой другой подходящий для этого момент синтеза. Введение и удаление защитных групп тогда осуществляют, как описано выше. Такие способы представлены ниже в экспериментальной части.

Продукты общей формулы (I) обладают очень хорошей антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки. Особенно значительной является их эффективность в отношении грамотрицательных бактерий, в частности, в отношении колиобразных бактерий.

Эти свойства позволяют использовать вышеуказанные продукты, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами и основаниями, в качестве лекарственных средств при лечении заболеваний, вызванных чувствительными к медикаментам микроорганизмами, и, в частности, при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые сепсисы, злокачественные стафилококковые инфекции лица или кожи, пиодермиты, септические или гноящиеся раны, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления, острые первичные или постгриппозные стафиллококковые инфекции, бронхопневмонии, легочные нагноения.

Эти продукты также могут быть использованы в качестве лекарственных средств в случае лечения коли-бактериозов и сопутствующих инфекций, инфекций, вызываемых Рто!еик, клебсиеллой и сальмонеллой, и при лечении других заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является также применение в качестве лекарственных средств и, в частности, в качестве антибиотических лекарственных средств продуктов формулы (I), указанной выше, а также их фармацевтически приемлемых солей с кислотами и основаниями.

Более предпочтительно объектом изобретения является применение в качестве лекарственных средств продуктов формулы (I), указанной выше, в которой η равно 1, а также продуктов, в которых А означает группу

С(Н)—н, указанную выше, и, в частности, соединений, в которых К₄ означает атом водорода.

В частности, объектом изобретения является применение, в качестве лекарственных средств, соединений формулы (I), в которой X означает двухвалентную группу -СО-В, в которой В означает группу -ΝΚ₈- (СН₂)_П~-, указанную выше, и более конкретно, соединений, в которых К₈ означает группу или ОУ|. в которой имеет вышеуказанное значение.

Из соединений формулы (I) еще более конкретно можно назвать в качестве лекарственных средств, следующие соединения: транс7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7-оксо-Ы(фенилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7оксо-Ы-(4-пиридинилметил)-6-(сульфокси)-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7-оксо-Ы-(3 -пиридинилметил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; транс-7-оксо-Ы-(2-амино2-оксоэтил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль; фенилметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат.

Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению, определенных выше.

Эти композиции могут быть введены перорально, ректально, парентерально, в частности, внутримышечно, или локально путем местного нанесения на кожу и слизистые оболочки.

Композиции согласно изобретению могут быть твердыми или жидкими и могут находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в медицине человека, как, например, простые или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; их можно получать обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут быть включены в них с эксципиентами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Эти композиции могут находиться, в частности, в форме порошка, предназначенного для растворения в момент употребления в соответствующем растворителе, например, в стерильной апирогенной воде.

Вводимая доза является изменяемой в зависимости от излечиваемого заболевания, подвергаемого лечению субъекта, пути введения и рассматриваемого продукта. Она может составлять, например, 0,250-10 г в сутки при пероральном введении человеку с использованием продукта, описанного в примере 1, или 0,25-10 г в сутки при внутримышечном или внутривенном введении.

Продукты формулы (I) также могут быть использованы в качестве дезинфицирующих средств для хирургических инструментов.

Наконец, объектом изобретения являются новые промышленные продукты формулы (III) и, в частности, промежуточные продукты, необходимые для получения продуктов формулы (I), а также их соли с кислотами и, в частности, их гидрохлориды.

Продукты формулы (II) известны или их получают известными специалисту способами. Литературные ссылки, а также способы получения приведены ниже в экспериментальной части.

Следующие примеры поясняют изобретение, однако, не ограничивают его объема охраны.

Примеры

В нижеследующих примерах использованы следующие сокращения:

ΌΕΆΌ: диэтилазодикарбоксилат

ΤΕΑ: триэтиламин

ΌΜΑΡ: 4-диметиламинопиридин

ЕЭС 1: 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидгидрохлорид

ТГФ: тетрагидрофуран

АИБН: 2,2'-азобисизобутиронитрил М: молекулярная молярная масса МС: масс-спектрометрия

ЭУ: электронный удар

81Μ8: масс-спектрометрия вторичных ионов

ΕΑΒ: бомбардировка быстрыми атомами

Пример 1. Дифенилметил-цис-7-оксо-6окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-4-пропаноат.

Смешивают 3,16 г (10,6 ммоль) гидрохлорида 3-оксо-1-(фенилметил)-4-пиперидинпропановой кислоты (М=297,7 г) (описывается в заявке на патент Японии 154098-772) со 100 мл этанола и охлаждают до температуры 10°С. В токе азота в течение 15 мин добавляют 1,84 г ИаВН₄, поддерживая температуру при 8-13°С. Оставляют температуру повышаться вплоть до комнатной температуры и оставляют контактировать в течение 1 ч 30 мин. Добавляют еще 380 мг ΝαΒΗ·ι и оставляют реакцию на всю ночь при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 50 мл воды и значение рН доводят с 10 до 2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Снова выпаривают при пониженном давлении. Твердый остаток (примерно 10,8 г) промывают два раза с помощью 100 мл этанола, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 3,10 г гидрохлорида 3 -гидрокси-1-(фенилметил)-4пиперидинпропановой кислоты (М=299,7 г), что соответствует выходу 97%.

3,10 г (10,3 ммоль) полученного выше соединения разбавляют в 100 мл этанола, затем добавляют к нему 900 мг предварительно гидрогенизированного 10 мас.%-ного палладия-наугле и 30 мл этанола. Всю смесь выдерживают в течение ночи в атмосфере водорода при нормальном давлении, затем катализатор удаляют путем отфильтровывания и этанол удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Получают 1,90 г гидрохлорида транс-3гидрокси-4-пиперидинпропановой кислоты (М=209,6 г), или выход составляет 88%.

Смешивают 1,79 г (8,54 ммоль) полученного выше соединения с 20 мл этанола и 20 мл воды. Затем добавляют концентрированный раствор гидроксида натрия вплоть до достижения значения рН примерно 8,5. После этого добавляют 1 мл аллилхлорформиата и концентрированный раствор гидроксида натрия для поддерживания значения рН от 8 до 9. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, затем водную фазу подкисляют до значения рН=2 путем добавления концентрированной соляной кислоты и повторно экстрагируют этилацетатом. После высушивания и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 1,69 г сырого продукта, который обрабатывают смесью дихлорметана и этанола, затем отфильтровывают и растворитель снова выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,40 г транс-3-гидрокси-1-[(2-пропенилокси)карбонил]-4-пиперидинпропановой кислоты (М=257 г), или выход составляет 60%.

При температуре 0°С и в атмосфере азота, 3,24 г (12,6 ммоль) вышеполученной гидроксикислоты и 6,4 г трифенилфосфина растворяют в 60 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 2,5 мл ΌΕΆΌ и спустя 15 мин реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, получая 12 г сырого продукта. Очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, постепенно элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 9:1, 8:2, 7:3 для разделения цис- и транс-лактонов. Таким образом получают 2,72 г цис-лактона в смеси с восстановленным ΌΕΆΌ и фосфиноксидом.

Этот продукт снова растворяют в 10 мл диметоксиэтана и добавляют 8 мл 1н. раствора гидроксида натрия. После выдерживания в контакте в течение 1 ч реакционную смесь экстрагируют два раза этилацетатом, затем подкисляют вплоть до значения рН=2 с помощью 2н. соляной кислоты и повторно экстагируют этилацетатом. После высушивания и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 1,07 г гидроксикислоты.

1,0 г сырой гидроксикислоты растворяют в смеси из 5 мл дихлорметана и 2 мл метанола, затем обрабатывают избытком дифенилдиазометана в дихлорметане вплоть до исчезновения исходного продукта. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и продукт очищают путем хроматографии, получая 1,39 г дифенилметил-цис-3 -гидрокси-1 -[(2-пропенилокси)карбонил]-4-пиперидинпропаноата (М=423 г), или общий выход составляет 26%.

Затем, в атмосфере азота, 1,2 г (2,83 ммоль) полученного выше продукта растворяют в 23 мл дихлорметана. После этого добавляют 390 мкл уксусной кислоты, затем 860 мкл (С₄Н₉)з8пН и 70 мг Рй[Р(С₆Н₅)₃]₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 3,82 г сырого продукта, который промывают петролейным эфиром. Получают 1,27 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95:5, затем 90:10. Таким образом получают 0,87 г дифенилметил-цис-3 -гидрокси-4-пиперидинпропаноата (М=339 г), или выход составляет 77%.

400 мг (1,00 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 25 мл дихлорметана, добавляют 80 мкл дифосгена (С1₃СОСОС1), 336 мкл триэтиламина, 144 мг ΌΜΆΡ. Оставляют реакцию при комнатной температуре в течение 5 ч 30 мин, затем разбавляют с помощью дихлорметана. Промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем буферным раствором фосфата натрия с рН=7, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 380 мг сырого продукта.

Очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5 с 0,1% воды. Получают 184 мг указанного целевого соединения (М=365,43 г), или выход составляет 50%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СБС1_з; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,60-1,88 (м): ЫСН₂-СН₂-СН; 2,48 (м): СН₂СН₂-СО; 2,78 (д)-2,90 (м)-3,33-3,47 (м): СН₂-ЫСН₂; 4,50 (д): СНО-СН₂; 6,89 (с): СО₂СН(С₆Н₅)₂; 7,33 (м): (С.1 Ру.

ИК-спектр (СНС1₃): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М]⁺=365.

Пример 1Ъ18. цис-7-оксо-6-окса-1-азабицикло [3,2,1] октан-4 -пропановая кислота.

176 мг (0,482 ммоль) полученного выше продукта растворяют в 10 мл ацетона. Добавляют 90 мг 10 мас.%-ного палладия-на-угле. Оставляют реакцию в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 3 ч. Добавляют еще 25 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 1 ч 15 мин. Катализатор отфильтровывают, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 146 мг продукта. Снова проводят реакцию в 10 мл ацетона при использовании 35 мг 10 мас.%-ного палладияна-угле в атмосфере водорода и выдерживают дополнительно в течение 1 ч для полноты протекания реакции. Катализатор затем отфильтро вывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получают 137 мг сырого продукта, который кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира. Таким образом получают 75 мг целевого продукта (М=199 г), или выход составляет 78%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СБС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,30-1,63 (м) и 1,88 (м): ЫСН₂-СН₂-СН;

2,25 (т): СН₂-СН₂-СО; 3,06 (м) и 3,38 (м): СН₂Ν-(Ή< 4,65 (д): С-СНО-СН₂; 12,08 (с): Н подвижный.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1785, 1717 см^-1.

МС (РАВ) ιιι//:|\1 11|'200; 159.

Пример 2. Дифенилметил-транс-7-оксо-6окса-1 -азабицикло [3,2,1] октан-4-ацетат.

В инертной атмосфере 94 мг (0,259 ммоль) гидрохлорида дифенилметил-транс-3-гидрокси4-пиперидинацетата (М=361,87 г) (описывается в Еиг. 1. Мей. Скет.-СЫт. Ткет., 17 (6), 531-535 (1982)) смешивают с 7 мл дихлорметана. Охлаждают с помощью бани со льдом и инжектируют 19 мкл дифосгена. Перемешивают в течение 25 мин, затем инжектируют 72 мкл триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают с помощью 7 мл толуола. Добавляют 36 мкл триэтиламина, затем 31 мг ЭМ АР. Нагревают в течение 15 мин при температуре 100°С, затем оставляют возвращаться к комнатной температуре. После этого промывают 2 раза с помощью 4 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты, затем с помощью 4 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 78 мг масла, которое хроматографируют на диоксиде кремния при использовании в качестве элюирующего средства смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 35,7 мг целевого соединения (М=351,405 г) в виде кристаллов белого цвета, или выход составляет 39%.

Пример 2Ы§. транс-7-Оксо-6-окса-1азабицикло [3,2,1] октан-4-уксусная кислота.

В инертной атмосфере 38,7 мг (0,110 ммоль) полученного в примере 2 продукта смешивают с 2 мл ацетона и 38 мг катализатора 10 мас.%-ного палладия-на-угле. Помещают в атмосферу водорода при нормальном давлении. Оставляют реакцию в течение 45 мин, после чего катализатор удаляют путем отфильтровывания и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 32,6 мг сырого продукта. Перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 14,2 мг кристаллов белого цвета целевого соединения (С₈Н^О₄ - М=185,181 г), или выход составляет 69%.

Пример 3. Дифенилметил-цис-7-оксо-6окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-4-ацетат.

Смешивают 1,5 г (5,78 ммоль) транс-1[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-3-гидрокси-4пиперидинуксусной кислоты (описывается в Еиг. 1. Мей. Скет. - СЫт. Ткет., 17 (6), 531-535 (1982)), 7 мл дихлорметана, 3,03 г трифенилфосфина и 22 мл тетрагидрофурана. Добавляют раствор 0,91 мл БЕ АО в 2,5 мл тетрагидрофурана. Оставляют реакцию в течение 3 ч 20 мин, затем добавляют 8,7 мл 1н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 1 ч 15 мин. Реакционную смесь экстрагируют два раза этилацетатом, затем доводят до значения рН=2 с помощью 2н. соляной кислоты. После этого экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,37 г кристаллов белого цвета 1,1-диметилэтил-(3аа,7аа)-гексагидро-2-оксофуро[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата (С1₂Н₂^О₅-М=259, 304 г), или выход составляет 91%.

В инертной атмосфере 1,37 г (5,28 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 32 мл дихлорметана. Вводят избыток раствора дифенилдиазометана в дихлорметане вплоть до исчезновения исходного продукта. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и таким образом получают 2,81 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства дихлорметан, затем смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Получают 2,00 г дифенилметил-цис-1[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-3-гидрокси-4пиперидинацетата в виде кристаллов белого цвета (М=425,528 г), или выход составляет 89%.

Вводят 0,6 г (1,41 ммоль) полученного выше соединения и 1,93 мл раствора хлороводорода в метаноле с концентрацией 7,3 моль/л. Перемешивают при комнатной температуре и спустя 15 мин добавляют 1 мл дихлорметана. Спустя еще 15 мин реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Добавляют еще дихлорметан, после чего снова выпаривают. Эту операцию повторяют несколько раз. Затем продукт кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким образом получают 0,44 г гидрохлорида дифенилметил-цис-3-гидрокси-4-пиперидинацетата брутто-формулы С₂₀Н₂^О₃-НС1 (М=361,871 г), или выход составляет 86%.

Эта реакция приводит также к образованию изменяемых количеств гидрохлорида лактона - (3аа,7аа)-гексагидрофуро[2,3-с]пиридин2(3Н)-она (М=177,6 г).

В инертной атмосфере 0,28 г (0,77 ммоль) полученного выше соединения С₂₀Н₂^О₃-НС1 смешивают с 19 мл дихлорметана. При темпера17 туре 0°С добавляют 60 мкл дифосгена и перемешивают. Спустя 25 мин вводят 0,32 мл триэтиламина. Затем добавляют 94 мг ΌΜΆΡ и оставляют до возвращения к комнатной температуре. Перемешивают в течение 4 ч 15 мин, после чего промывают последовательно 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После этого сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,265 г целевого соединения брутто-формулы С₂₁Н₂₁ЫО₄ (М=351,405 г), или выход составляет 98%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,82 (м): ИСН₂-СН₂; 2,30-2,70 (м): СО-СН₂СН; 2,93 (д)-2,99 (д) и 3,45 (м): СЩ-Ы-СНз; 4,60 (д): СН-СНО-СН2; 6,87 (с): ^СНССвНЕ 7,10-

7,35 (м): (С6Нз)2.

ИК-спектр (СНС1₃): 1786, 1734, 1600, 1587, 1496 см^-1.

МС (8ΙΜ8) т/ζ: [М+Иа]⁺=374⁺.

Пример 3Ы§. цис-7-Оксо-6-окса-1-азабицикло[3,2,1]октан-4-уксусная кислота.

Смешивают 55 мг (0,156 ммоль) полученного в примере 3 продукта, 3 мл этилацетата и 55 мг катализатора 10 мас.%-ного палладия-наугле. Помещают в атмосферу водорода при нормальном давлении. Оставляют реакцию в течение 1 ч 30 мин, затем катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 38 мг сырого продукта, который кристаллизуют из смеси пентана и диэтилового эфира. Таким образом получают 16 мг целевого соединения в виде кристаллов белого цвета (М=185,181 г), или выход составляет 55%.

'Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СИС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,63-1,86 (м) и 1,91 (м): ИСЩ-СНз; 2,27-

2,49 (м) и 2,54 (дд): СО-СН₂-СН; 2,98 (д) и 3,54 (д): СЩ-И-СЩ-СЩ; 3,04 (д) и 3,41 (дд): СН.-ХСН2-СН2; 4,71 (д): СН-СНО-СН2.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1784,

1734, 1686 см^-1.

МС (8ΙΜ8) т/ζ: [М+Н]⁺ = 186⁺, 167⁺.

Пример 31ег. Метил-цис-7-оксо-6-окса-1азабицикло [3,2,1] октан-4-ацетат.

мг (0,421 ммоль) полученного в примере 3Ы§ соединения растворяют в 1 мл дихлорметана. Добавляют по каплям избыток диазометана до тех пор, пока остается желтое окрашивание, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 80 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 8,2 г целевого соединения (М=199,208 г), или выход составляет 10%.

Пример 4. цис-7-Оксо-6-окса-1-азабицикло [3,2,1] октан-4 -ацетонитрил.

мг (0,38 ммоль) гидрохлорида (3аа,7аа)-гексагидрофуро[2,3-с]пиридин-2(3Н)она (М=177,6 г), полученного в примере 3, растворяют в 1 мл раствора аммиака в метаноле с концентрацией 4,17 моль/л. Перемешивают в течение 5 ч, растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем снова добавляют 1 мл раствора аммиака в метаноле и оставляют реакцию продолжаться в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и таким образом получают 79 мг цис-3гидрокси-4-пиперидинацетамида бруттоформулы С₇Н₁₄О₂И₂ (М=158 г).

В инертной атмосфере 75 мг полученного выше соединения растворяют в 9 мл дихлорметана. Охлаждают на бане со льдом и вводят 30 мкл дифосгена. Выдерживают при температуре 0-5°С в течение 40 мин, после чего вводят 0,16 мл триэтиламина и, спустя 5 мин, 46 мг ΌΜΆΡ. Перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Промывают два раза с помощью 2 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты, затем с помощью 2 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 35 мг сырого продукта, который обрабатывают смесью этилацетата и дихлорметана в соотношении 30:70. Примеси отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 23 мг целевого соединения (М=166,18 г) в виде масла, или выход составляет около 26%.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 2241, 1777 _см ^-1 _.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=166, 137, 82, 55, 42.

Пример 5. 3-Бензоил-1,3-диазабицикло [2,2,1]гептан-2-он.

В инертной атмосфере 1,01 г (5,43 ммоль)

1,1-диметилэтил-3-амино-1-пирролидинкарбоксилата (М=186,25 г) (описывается в международной заявке на патент АО 9801426) смешивают с 10 мл дихлорметана, раствор охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют по каплям 0,76 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 15 мин, поддерживая температуру 0°С, затем добавляют 0,63 мл бензоилхлорида. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, затем разбавляют путем добавления 10 мл дихлорметана. После этого промывают с помощью 10%ного водного раствора винной кислоты, затем с помощью 10 мл воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и дихлорметан удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Таким образом получают 1,30 г 1,1-диметилэтил-3-(бензоиламино)-1-пирролидинкарбоксилата (М=292,36 г) в виде масла желтого цвета. Соответствующий выход составляет 82%.

1,30 г (4,46 ммоль) этого соединения смешивают с 10 мл метанола. Раствор охлаждают до температуры 0°С, затем постепенно вводят 6,12 мл раствора хлороводорода в метаноле с концентрацией 7,3 моль/л. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,01 г гидрохлорида Ы-(3-пирролидинил)бензамида (М=226,707 г), находящегося в виде масла каштанового цвета, или выход составляет около 100%.

В инертной атмосфере 1,01 г (4,46 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 10 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют по каплям 1,36 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют по каплям 1,44 мл дифосгена. Выдерживают при температуре 0°С в течение 30 мин, после чего оставляют до возвращения к комнатной температуре. После этого разбавляют с помощью дихлорметана, промывают 10%ным водным раствором винной кислоты, затем водой. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, получая 0,615 г сырого продукта. Очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 90:10. Таким образом выделяют 0,320 г хлорангидрида 3 -(бензоиламино)-1 -пирролидинкарбоновой кислоты, который кристаллизуется. Соответствующий выход составляет 28%.

Затем в инертной атмосфере 0,585 г (2,31 ммоль) полученного соединения растворяют в 18 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до температуры -78°С, затем добавляют по каплям 2,55 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Получают раствор желтого цвета, который выдерживают при температуре -78°С в течение 20 мин, затем продолжают перемешивать в течение 1 ч при повышении температуры. При температуре 0°С добавляют 350 мкл уксусной кислоты, затем 5 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты. Разбавляют с помощью этилацетата, после чего промывают 10%-ным раствором винной кислоты, затем раствором фосфатного буфера с рН=7, затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Таким образом получают 0,315 г сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Этот сырой продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 0,140 г целевого соединения 0ι₂Ηι₂Ν₂Ο₂ (М=216,24 г) в виде твердого вещества белого цвета, или выход составляет 28%.

ИК-спектр (СНС1₃): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М]⁺=216, 105, 77.

Пример 6. транс-6-[(Фенилметокси)карбонил]-2-оксо-1,3-диазабицикло [2,2,1]гептан-3ацетат калия.

Смешивают 1 г (3,12 ммоль М=186,25 г) 1(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4амино -1,2-пирролидиндикарбоксилата (описывается в 1. Отд. Сйет., 56, 3009-3016 (1991)), 10 мл тетрагидрофурана, 560 мкл аллилбромацетата и 660 мкл триэтиламина. Оставляют реакцию при перемешивании и при комнатной температуре в течение 14 ч, затем в течение 3 ч при температуре 50°С. После этого разбавляют этилацетатом и промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,21 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Таким образом получают 0,99 мг 1-(1,1-диметилэтил)- и 2(фенилметил)-транс-4-[[[(2-пропенилокси)карбонил]метил]амино]-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы ^₂Η₃₀Ν₂Ο₆ (М=418 г).

К 0,99 г (2,36 ммоль) полученного выше соединения добавляют, в атмосфере азота и при температуре 0°С, 6 мл 4М раствора хлороводорода в этилацетате. Затем оставляют реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают сырой продукт, который кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 0,95 г дигидрохлорида фенилметил-транс-4[[[(2-пропенилокси)карбонил]метил]амино]-2пирролидинкарбоксилата брутто-формулы ^₇Η₂₃Ν₂Ο₄·2 НС1 (М=394 г).

0,5 г этого продукта растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,3 мл 2н. раствора гидроксида натрия и 3 мл воды. Декантируют, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 339 мг свободного диамина. Соответствующий выход составляет 83%.

100 мг (0,314 ммоль) полученного выше диамина растворяют при температуре 0°С и в атмосфере азота в 5 мл ацетонитрила. Добавляют 21 мкл дифосгена. После контактирования в течение 15 мин, этот раствор в атмосфере азота и в течение 4 ч добавляют к нагретой до температуры 70°С смеси, содержащей 38 мг ЭМАР. 88 мкл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила. По окончании добавления реакционную смесь нагревают еще в течение одного часа, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания растворителей при пониженном давлении получают 58 мг сырого продукта. Этот продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 8:2, получая 19 мг 2пропенил-транс-6-[(фенилметокси)карбонил]-2оксо -1,3 -диазабицикло [2,2,1] гептан-3-ацетата брутто-формулы Ο₁₈Η₂₀Ν₂Θ₅ (М=344,57 г), или выход составляет 17%.

Затем 24 мг (0,069 ммоль) полученного соединения растворяют в 250 мкл дихлорметана. В атмосфере азота вводят 3 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄, затем добавляют 150 мкл 0,5М раствора 2этилгексаноата калия в этилацетате. Спустя несколько минут выпадает осадок, который отделяют путем центрифугирования и промывают два раза с помощью 500 мкл этилацетата. Получают 24 мг целевого соединения ί.'₁₅Η₁₅ΚΝ₂Ο₅ (М=342 г), или выход является количественным.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,83 (ддд) и 2,56: Ν-€Η₂-ΟΗΝ-ΟΗ₂; 2,50 и

2,79 (д): Ν-ΟΗ₂-ΟΗΝ-ΟΗ2; 3,23 (д) и 3,41 (д): =Ο-Ν-0Η₂-Ο=Θ; 3,62 (ддд): О С-СЦХ-СН;; 4,13 (с): ^СЩ-Сда-СЩ; 5,16 (с): =С-О-СН₂-С6Н5; 7,38 (м): С₆Н₅-СН₂.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [2ΜΚ+Η]⁺=723; [2МК+№]⁺=707; [МК+К]⁺ =381; |ΜΚ+Να|'=365; [ΜΚ+Η]⁺=343.

Пример 7. Метил-транс-3-бензоил-2-оксо1,3-диазабицикло [2,2,1]гептан-6-карбоксилат.

В атмосфере азота, 0,471 г (1,93 ммоль) 1(1,1-диметилэтил)- и 2-метил-транс-4-амино-

1,2-пирролидиндикарбоксилата (описывается в 1. Отд. Сйет., 56, 3009-3016 (1991)) смешивают с 3,5 мл безводного дихлорметана для его растворения. Раствор охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют по каплям 269 мкл триэтиламина. Перемешивают в течение 15 мин при поддерживании температуры 0°С, затем добавляют по каплям 224 мкл бензоилхлорида. После этого оставляют для повышения до 20°С в течение одного часа. Разбавляют с помощью 30 мл дихлорметана, после чего промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, потом водой. Сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют путем выпаривания дихлорметана при пониженном давлении. Таким образом получают 0,6 г масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь дихлорметана и метанола в соотношении 99:1. Таким образом выделяют 0,499 г 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-метил-транс-4-(бензоиламино)-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы α₈Η₂₄Ν₂Ο₅ (М=348 г), или выход составляет 74%.

Смешивают в атмосфере азота 0,400 г (1,15 ммоль) полученного выше соединения с 3 мл этилацетата для растворения соединения, затем раствор охлаждают до температуры 0°С, добавляют 2,89 мл раствора хлороводорода в этилацетате с концентрацией 4 моль/л. По истечении 15 мин продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Таким образом получают 0,350 г гидрохлорида метил-транс-4-(бензоиламино)-2-пирролидинкарбоксилата бруттоформулы α₃Η₁₅Ν₂Ο₃·Ηα (М=284,744 г) в виде твердого вещества бежевого цвета.

В атмосфере азота, 0,327 г (1,15 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 4 мл дихлорметана. После этого суспензию охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 352 мкл триэтиламина. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С, затем добавляют 138 мкл дифосгена. Продолжают перемешивание в течение 5 мин при температуре 0°С, затем реакционную смесь оставляют до возвращения к комнатной температуре. Оставляют реакцию в течение 30 мин. После этого разбавляют с помощью дихлорметана и промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водой и сушат над сульфатом магния. Фильтруют и удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Таким образом получают 0,360 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5. Таким образом получают 93,7 мг гидрохлорида метил-транс-4(бензоиламино)-1-(хлоркарбонил)-2-пирролидинкарбоксилата (α₄Η₁₄Ν₂Ο₄·ΗΠ - М=310,7 4 г), или выход составляет 26%.

В атмосфере азота, 93,7 мг (0,301 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 3 мл тетрагидрофурана. Снижают температуру раствора до -78°С, затем добавляют по каплям 332 мкл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране и реакционную среду выдерживают при температуре -78°С еще в течение 5 мин. В течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем раствор охлаждают до температуры 0°С и добавляют 55 мкл уксусной кислоты. Добавляют 20 мл этилацетата и 3 мл фосфатного буфера с рН=7,0. Декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют путем выпаривания. Таким образом получают 76 мг пены, которую очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 97:3. Выделяют 5 мг чистого целевого соединения брутто-формулы αζ|Ηι₄Ν₂Ο₄·Ηα (М=274,279 г), или выход составляет 6%.

ИК-спектр (СНС1₃): 1805, 1779, 1743, 1669,

1603, 1589, 1486 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=274, 215, 169, 105, 77.

Пример 7Ь18. Фенилметил-транс-3-бензоил-2-оксо -1,3 -диазабицикло [2,2,1] гептан-6-карбоксилат.

Следуют методике, подобной таковой, указанной в примере 7, исходя из 0,92 г 1-(1,1диметилэтил)- и 2-фенилметил-транс-4-амино-

1,2-пирролидиндикарбоксилата (описывается в 1. Огд. Сйет., 56, 3009-3016 (1991)) и получая целевое соединение с общим выходом, в расчете на 4 стадии, 5,4%.

Пример 8. Фенилметил-транс-2-оксо-3(фенилсульфонил)-1,3 -диазабицикло [2,2,1] гептан-6-карбоксилат.

В атмосфере азота смешивают 2,97 г (9,26 ммоль) 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)транс-4 -амино -1,2 -пирролидиндикарбоксилата (описывается в 1. Огд. Сйет., 56, 3009-3016 (1991)) брутто-формулы С1₇Н₂₄И₂О₄ (М=320,392 г) с 25 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 5°С и добавляют 1,3 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют 1,63 г бензолсульфонилхлорида. Перемешивают при температуре 5°С в течение 15 мин, затем температуру реакционной смеси доводят до 20°С в течение 45 мин. Разбавляют с помощью дихлорметана, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем фосфатным буфером с рН=7,0, после этого водным насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 4,06 г 1(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4[(фенилсульфонил)амино]-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы С₂₃Н₂₈И₂О₆8 (М=460,552 г), что соответствует выходу 95%.

3,83 г (8,31 ммоль) полученного выше сульфонамида смешивают с 10 мл безводного метанола. Раствор охлаждают до температуры 0°С и при этой температуре добавляют 8,2 мл раствора хлороводорода в метаноле с концентрацией 10 моль/л. Перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин, затем оставляют до повышения температуры до комнатной температуры. Спустя 30 мин метанол выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают несколько раз метанолом, затем дихлорметаном. После этого гидрохлорид кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким образом получают 3,2 г гидрохлорида фенилметил-транс-4-[(фенилсульфонил)амино]-2-пирролидинкарбоксилата брутто-формулы С1₈Н₂₀Ы₂О₄8-НС1 (М=396,896 г), что соответствует выходу 96%.

В инертной атмосфере 2,78 г (7 ммоль) полученного выше гидрохлорида смешивают с 28 мл дихлорметана. Затем охлаждают до температуры около 0-5°С, после чего добавляют 2,15 мл триэтиламина. Продолжают перемешивание в течение 15 мин при температуре 0-5°С, затем добавляют 0,46 мл дифосгена. Выдерживают при этой температуре в течение 4 мин, затем добавляют 10%-ный водный раствор винной кислоты, разбавляют дихлорметаном, декантируют, промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 3,1 г масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 9:1. Получают 1,82 г фенилметил-транс-1-(хлоркарбонил)-4-[(фенилсульфонил)амино]-2-пирролидинкарбоксилата брутто-формулы

С19Н₁₉СШ₂О58 (М=422,89 г), что соответствует выходу 61%.

В инертной атмосфере 1,81 г (4,28 ммоль) полученного выше карбамоилхлорида смешивают с 31 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до температуры -70°С, затем при этой температуре в течение 10 мин добавляют 4,7 мл 1М раствора бис(триметилсилил) амида лития в тетрагидрофуране. Перемешивают в течение 45 мин при температуре -70°С, затем температуру повышают до примерно 0°С. Реакционную среду выдерживают при этой температуре в течение 2 ч 30 мин. После этого добавляют 295 мкл уксусной кислоты. Разбавляют дихлорметаном, затем промывают 10%ным водным раствором винной кислоты, раствором фосфатного буфера с рН=7 и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 244 мг целевого соединения брутто-формулы С.’|₉Н|₈Н₂О₅8 (М=386,429 г), что соответствует выходу 14%.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; СИС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

2,15 (м): О=С-СН-СН₂; 2,85 (д) и 3,08 (д): О=С-И-СН₂; 3,62 (м): О=С-СН-И-СН₂; 4,94 (с): ОХ-Х-СН-СН·; 5,16: СО2СН2С6Н5; 7,34 (м): СП,; 7,57 (м)-7,68 (м) и 8,03 (м): 8О₂С₆Н₅.

ИК-спектр (СНС1₃): 1780, 1743; 1586, 1499 _см ^-1 _.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: |2М+№1|=795; [М+Иа+СН₃СИ]⁺=450; [М+Иа]⁺= 409; [М+Н]⁺=387.

Пример 9. Фенилметил-транс-3-бензоил-4метил-2-оксо-1,3-диазабицикло [2,2,1]гептан-6карбоксилат.

В инертной атмосфере 18,69 г (58,52 ммоль) 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)4-оксо-1,2-пирролидиндикарбоксилата (описывается в Сйет. Рйагт. Ви11., 43 (8), 1302-1306 (1995)) брутто-формулы С1₇Н₂₁ИО₅ (М=319,361

г) смешивают с 500 мл безводного диэтилового эфира. К полученному раствору добавляют суспензию 10 г СеС1₃ в 50 мл безводного диэтилового эфира. Суспензию перемешивают в течение 30 мин при температуре 20°С, затем охлаждают до температуры -60°С. После этого добавляют 3М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Оставляют реакцию в течение 1 ч при температуре -60°С, затем температуру повышают до 0°С в течение 30 мин. Нейтрализуют с помощью 10%-ного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют дихлорметаном, фильтруют, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 19,33 г масла, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и третбутилметилового эфира в соотношении 90:10. Получают 7,21 г 1-(1,1-диметилэтил)- и 2(фенилметил)-цис-4-гидрокси-4-метил-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы

0ι§Η₂₅ΝΟ₅ (М=335,404 г), или выход составляет 36%, а также 2,5 г эпимерного спирта.

В инертной атмосфере 3,17 г (9,45 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 70 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 5°С и добавляют по каплям 2,3 мл триэтиламина, затем 1,28 мл метансульфонилхлорида. Перемешивают в течение 45 мин при температуре 5°С. Промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем раствором фосфатного буфера с рН=7, потом водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 3,9 г масла, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 2,75 г 1-(1,1диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-цис-4-метил-4[(метилсульфонил)окси]-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы Οι₉Η₂₇ΝΟ₇8 (М= 413,494 г), что соответствует выходу 70%.

Приготовляют раствор 2,54 г (6,14 ммоль) полученного выше мезилата в 40 мл диметилформамида. Затем при температуре 20°С добавляют 519 мг (7,98 ммоль) ΝηΝ₃, нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. После охлаждения выливают в 250 мл воды и экстрагируют с помощью 250 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,4 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния при использовании в качестве элюирующего средства смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 1,66 г 1-(1,1-диметилэтил)- и 2(фенилметил)-транс-4-азидо-4-метил-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы

Οι₈Η₂₄Ν₄Ο₄ (М=360,42 г) (содержание около 30 мас.%), что соответствует выходу примерно 25%.

1,85 г (или около 1,7 ммоль) полученного выше азида растворяют в 18 мл толуола. Затем при температуре 20°С добавляют 1,38 мл (С₄Н₉)₃8иН и 84 мг АИБН. Доводят до температуры 75°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Толуол выпаривают и остаток снова растворяют в этилацетате. Добавляют водный насыщенный раствор фторида калия и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Фильтруют на с1агсе1, декантируют и органическую фазу сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 3 г масла, которое хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. Получают 560 мг 1-(1,1диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4-амино4-метил-1,2-пирролидиндикарбоксилата бруттоформулы С1₈Н_2&Ы₂О₄ (М=334,419 г). Следовательно, выход является количественным.

В инертной атмосфере 578 мг (1,72 ммоль) полученного выше амина смешивают с 30 мл дихлорметана, охлаждают до температуры 5°С и добавляют по каплям 290 мкл триэтиламина, затем 240 мкл бензоилхлорида. Продолжают перемешивание при температуре 5°С в течение 30 мин. Разбавляют дихлорметаном, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, водным насыщенным раствором карбоната натрия, затем водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 950 мг масла, которое очищают путем хроматографии, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 732 мг 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4-(бензоиламино)-4метил-1,2-пирролидиндикарбоксилата бруттоформулы С₂₅Н₃₀^О₅ (М=438,528 г), что соответствует выходу 97%.

636 мг (1,45 ммоль) полученного выше амида растворяют в 1,9 мл этилацетата, охлаждают до температуры около 0-5°С на бане со льдом, затем добавляют 3,2 мл раствора хлороводорода в этилацетате с концентрацией 4,6 моль/л. Температуру повышают до 20°С, затем, спустя 1 ч, растворитель выпаривают при пониженном давлении. После этого гидрохлорид кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким образом выделяют 570 мг гидрохлорида фенилметил-транс-4-(бензоиламино)-4-метил-2-пирролидинкарбоксилата брутто-формулы

С₂₀Н₂₂^О₃-НС1 (М=374,87 г) в виде порошка белого цвета. Следовательно, выход является количественным.

В инертной атмосфере 100 мг (0,267 ммоль) полученного выше гидрохлорида растворяют в 1,5 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры около 0-5°С, затем добавляют 90 мкл триэтиламина. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 5°С, затем добавляют 20 мкл дифосгена. Продолжают перемешивание в течение 30 мин при температуре 5°С. После этого обрабатывают с помощью 10%-ного водного раствора винной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 130 мг масла, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 9:1. Тогда получают 72 мг фенилметил-транс-4-(бензоиламино)-1(хлоркарбонил)-4-метил-2-пирролидинкарбоксилата брутто-формулы С₂1Н₂₁Ы₂О₄С1 (М = 400,865 г), что соответствует выходу 67%.

373 мг (0,930 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 9 мл тетрагидрофурана. Затем раствор охлаждают до температуры -70°С и в течение 5 мин добавляют 1 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Реакционную среду оставляют нагреваться до температуры 0°С в течение 45 мин, затем добавляют 69 мкл уксусной кислоты. После этого разбавляют дихлорметаном, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем раствором фосфатного буфера с рН=7,0 и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 330 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 98:2, содержащей 0,1 об.% триэтиламина. Таким образом получают 123 мг целевого соединения брутто-формулы С₂1Н₂₀Ы₂О₄ (М=364,404 г), что соответствует выходу 36%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСЕ,; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,76 (с): СН₃; 2,11 (дд) и 2,73 (ддд): Ν-СНСН2; 2,93 (д) и 3,00 (д): Ν-СНз: 3,96 (ддд): ΝСН-СН2; 5,21: СО2СН2С6Н5; 7,36 (м): СН2С6Н5;

7,43 (т) и 7,57 (т) и 7,72 (д): СОС6Н5.

ИК-спектр (СНС1₃): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: |2Μ+Να|'=751; [2М+Н]⁺=729; [М+№]⁺==387; [М+Н]⁺=365.

Пример 10. 1-Пропенилтрифенилфосфониевая соль фенилметил-транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3-диазабицикло[2,2,1]гептан-6-карбоксилата.

В инертной атмосфере 15 г (46,71 ммоль) 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-цис-4гидрокси-1,2-пирролидиндикарбоксилата (торговый продукт) брутто-формулы С1₇Н₂^О₅ (М=321,377 г) растворяют в 225 мл безводного дихлорметана. К раствору добавляют 5,42 мл 2,6-лутидина.

Охлаждают до температуры -70°С, затем в течение 5 мин вводят 8,25 мл ангидрида триф торметансульфокислоты. Перемешивают в течение 10 мин при температуре -70°С, затем при температуре -70°С вводят 4,43 г О-аллилгидроксиламина. После этого реакционную смесь доводят до комнатной температуры в течение 27 ч. Разбавляют дихлорметаном, затем промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 23 г сырого масла, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, причем элюирование осуществляют последовательно с помощью смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5, 90:10, затем 80:20. Выделяют 7,18 г 1-(1,1-диметилэтил)и 2-(фенилметил)-транс-4-[(2-пропенилокси) амино]-1,2-пирролидиндикарбоксилата бруттоформулы С₂₀Н₂^₂О₅ (М=376,456 г), что соответствует выходу 40%.

3,25 г (8,63 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 3,5 мл этилацетата. Охлаждают до температуры около 0-5°С, затем добавляют 19 мл раствора хлороводорода в этилацетате с концентрацией 4,6 моль/л. Реакцию проводят при температуре около 0-5°С в течение 40 мин при постоянном перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем обрабатывают несколько раз диэтиловым эфиром, отбирая жидкость над осадком. Таким образом получают 2,54 г гидрохлорида в виде осадка белого цвета, который растворяют при перемешивании в 55 мл дихлорметана. Добавляют 7,3 мл 2н. раствора гидроксида натрия. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 2,12 г фенилметил-транс-4-[(2-пропенилокси)амино]-2-пирролидинкарбоксилата брутто-формулы С1₅Н₂₀^О₃ (М=276,337 г) в виде масла, или выход составляет 89%.

В инертной атмосфере 4,14 г (15 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 1,5 л ацетонитрила. Охлаждают до температуры около 0-5°С и добавляют 1,14 мл дифосгена. Перемешивают в течение 15 мин при поддерживании температуры 0-5°С, затем добавляют последовательно 4,6 мл триэтиламина и 1,83 г ΌΜΆΡ в 80 мл ацетонитрила. Температуру повышают до комнатной температуры и реакцию проводят в течение 26 ч, затем выпаривают половину растворителя при пониженном давлении. После этого обрабатывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают с помощью водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат ее над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 43 г сырого продукта, который очищают пу29 тем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10, содержащей 0,1% триэтиламина. Получают 312 мг фенилметил-транс-2-оксо3-(2-пропенилокси)-1,3-диазабицикло[2,2,1] гептан-6-карбоксилата брутто-формулы

Ο’|₆Η|_ΧΝ₂Θ,| (М=302,33 г), что соответствует выходу 7%.

В инертной атмосфере 70,2 мг (0,232 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 2,3 мл дихлорметана. Затем вводят 26,5 мкл уксусной кислоты и 134 мг Р6[Р(С₆Н₅)₃]₄. Реакцию проводят в течение 40 мин при комнатной температуре, затем температуру понижают до -20°С и добавляют 2,96 мл раствора комплекса 8О₃,-пиридин с концентрацией 0,314 моль/л. Реакцию проводят в течение 2,5 ч, затем добавляют дихлорметан и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают с помощью 40 мл дихлорметана и промывают все с помощью 5 мл воды. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 280 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя последовательно смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 80:20, содержащей 0,1% триэтиламина, затем смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 50:50, содержащей 0,1% триэтиламина. Выделяют 34,0 мг целевого соединения брутто-формулы Ο₃₄Η₃₃Ν₂Ο₇8Ρ (М=644,689) в виде масла желтого цвета, или выход составляет 23%.

Ή-ЯМР-спектр (400 МГц; СЭС1_з: химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

2,00 (м) и 2,48 (м): СН₂-СН-С=О; 2,12(д) и 3,12(с): СН-СНз-Ν; 3,75(м): СН₂-СН-С=О₂;

4,71(с): СН-СНз-Ν; 5,18 [АВ] СН₂-С₆Н₅; 7,35(м): СН₂-С₆Н₅ и 2,29 (м): СН₃-СН=СН; 6,62 и 7,21 СН₃-СН=СН; 7,60-7,85 Р(С₆Н₅)₃.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных и отрицательных ионов) т/ζ: [М анион]^- = 341; [М катион]⁺ = 303.

Пример 11. 1-Пропенилтрифенилфосфониевая соль метил-транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3диазабицикло[2,2,1]гептан-6-карбоксилата.

Следуют методике примера 10, но исходя из 207 мг 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-метил-цис-4гидрокси-1,2-пирролидиндикарбоксилата. Таким образом получают 12 мг целевого продукта формулы Ο₇Ηι₀Ν₂Ο₇8 (М=266,231 г).

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных и отрицательных ионов) т/ζ: [М анион]^- = 265; [М катион]⁺ = 303.

Пример 12а. Дифенилметил-транс-7-оксо6-окса-1-азабицикло [3,2,1] октан-3-карбоксилат.

В инертной атмосфере смешивают 8 мл дихлорметана и 347 мг (1 ммоль) гидрохлорида дифенилметил-цис-5-гидрокси-3-пиперидинкар боксилата (описывается в Лс1а Сйет. 8сал6., серия В, 35 (4), 289-294). Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 346 мкл триэтиламина и 72 мкл дифосгена. Реакцию проводят в течение 15 мин при поддерживании температуры 0°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают с помощью 25 мл безводного толуола. Фильтруют для удаления триэтиламингидрохлорида. К фильтрату добавляют 553 мкл триэтиламина и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Затем разбавляют с помощью этилацетата и промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, потом водным насыщенным раствором хлорида натрия и органическую фазу сушат над сульфатом магния. Затем выпаривают при пониженном давлении и выделяют 339 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола и этилацетата в соотношении 70:30. Таким образом получают 146 мг целевого соединения (М=337,378 г), что соответствует выходу 43%.

Ή-ЯМР-спектр (250 МГц; ΟΌΟ1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

2,15 (ддд) и 2,73 (д квадруплет): Ν-ΟΗ₂СНО-СН₂; 2,92 (т): О₂С-СН-; 3,00 (д) и 3,45 (д): Ν-ΟΗ₂-ΟΗΟ; 3,48 (дд) и 4,07 (дд): Ν-ΟΗ₃-ΟΙΙСО₂; 4,79 (д): Ν-ΟΗ₂-ΟΗΟ; 6,90 (с): СО₂-СН(С6Н5)2; 7,33 (м): (С„Ш,

ИК-спектр (СНС1_з): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=337, 292, 183, 167.

Пример 12й. транс-7-Оксо-6-окса-1азабицикло [3,2,1] октан-3 -карбоновая кислота.

Смешивают 320 мг полученного в примере 12а соединения, 17 мл ацетона и 70 мг катализатора 20%-ного палладия-на-угле в массе. Перемешивают в атмосфере водорода при нормальном давлении. Спустя 2 ч 30 мин добавляют 70 мг катализатора и проводят реакцию в течение еще 1 ч 30 мин, затем реакционную среду фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и таким образом получают 350 мг сырого продукта, который кристаллизуют из пентана. Отфильтровывают и таким образом выделяют 158 мг целевого продукта бруттоформулы Ο₇Η₉ΝΟ₄ (М=171,154 г) в виде твердого вещества серого цвета. Соответствующий выход составляет 89%.

Ή-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

2,10 (ддд) и 2,43 (дм): Ν-Οφ-ΟΗΟ-Ο^;

2,83 (т): О₂С-СН-; 3,13 (д) и 3,27 (дм): Ν-ΟΗ₂ΟΗΟ; 3,40 (дд) и 3,72 (д): Ν-СЩ-СН-СОЩ; 4,81 (м): Ν-ΟΗ₂-ΟΗΟ; 12,54 (с шир.): СО₂Н.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1782, 1692 _см ^-1 _.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=177, 155, 127, 82, 70.

Пример 12с. (4-Нитрофенил)метил-транс7-оксо-6-окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-3-карбоксилат.

В инертной атмосфере смешивают 30 мг (0,175 ммоль) полученной в примере 12Ь кислоты и 0,5 мл дихлорметана. После этого добавляют 26,8 мг 4-нитробензилового спирта, 2,2 мг ΌΜΆΡ и 37 мг ЕЭС1. Реакцию проводят при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Органическую фазу затем разбавляют дихлорметаном, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты и раствором фосфатного буфера с рН=7. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 57 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола и этилацетата в соотношении 85:15. Продукт затем кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и пентана, получая 34 мг целевого соединения в виде кристаллов белого цвета (М=306,277 г). Соответствующий выход составляет 63,5%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; ί.Όί.Ί₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

2,14 (ддд) и 2,84 (дм): Ы-СН₂-СНО-СН₂; 2,90 (т): О₂С-СН-; 3,10 и 3,49 (дм): Ы-СН₂-СНО;

3,43 (дд) и 4,14 (уш.д): Ы-СН₂-СН-СО₂; 5,27 [АВ]: СО₂-СН₂-С₆Н₅; 7,56 и 8,24 [АА'ВВ']: ССб1Ь-\О₃.

ИК-спектр (СНС1₃): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺ = 306, 170, 136, 126, 106, 82.

Пример 13. 6-(Фенилметил)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Стадия А.

К раствору 20,71 г 3-аминопиридина в 200 мл дихлорметана при температуре около 0-5°С добавляют 30,7 мл триэтиламина. Затем добавляют по каплям в течение 15 мин 25,5 мл бензоилхлорида и оставляют для повышения до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч промывают водой, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, после чего органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 42,29 г кристаллического целевого продукта (М=198,226 г).

Стадия В.

К раствору 10 г полученного на стадии А продукта в 200 мл метанола добавляют 4,3 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мг 5 мас.%-ного родия-на-оксиде алюминия. Выдерживают в атмосфере водорода при давлении 60110 бар в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают метанолом, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Гидрохлорид целевого продукта получают в смеси с 10% гидрохлорида исходного продукта.

Продукт обрабатывают с помощью 250 мл дихлорметана и добавляют 1,1 экв. 1н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 мин дихлорметан декантируют, органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана, метанола и триэтиламина в соотношении 92:8:3. Получают 7,4 г кристаллического целевого продукта, или выход составляет 72%.

Стадия С.

Ы-(Фенилметил)-3-пиперидинамин.

г полученного на стадии В продукта растворяют в 600 мл 1,2-диметоксиэтана. К раствору в течение 30 мин добавляют 14,86 г литийалюминийгидрида. Нагревают при перемешивании и в атмосфере инертного газа при температуре 75-80°С в течение 16 ч, затем охлаждают до температуры 0°С и в течение 45 мин, не превышая температуру 12°С, добавляют 11 мл воды. Перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и осадок промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 17,8 г целевого продукта в виде масла, которое перегоняют при пониженном давлении (температура кипения 114-121°С при 0,8 мбар). Получают 16 г целевого продукта, или выход составляет 86%.

Стадия Ό.

6-(Фенилметил)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-7-он.

1,06 г полученного на стадии С продукта растворяют в 28 см³ толуола, затем охлаждают до температуры 0°С и в атмосфере инертного газа добавляют 337 мкл дифосгена. Оставляют температуру повышаться и раствор выдерживают в течение 2 ч при температуре 20°С. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя последовательно с помощью смеси дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5, затем 80:20, и, наконец, с помощью смеси дихлорметана, метанола и триэтиламина в соотношении 92:8:3, и получают 362 мг целевого продукта С1₃Н1₆Ы₂О (М=216,85 г), или выход составляет 30%.

СРУ/МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=216, 125, 91.

ИК-спектр (СНС1₃) : 1718; 1498 см^-1.

Пример 14. 6-Бензоил-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-он.

Стадия А.

3-(Бензиламино)-1-пиперидинкарбоновая кислота.

В атмосфере азота 5 г продукта, полученного на стадии В примера 13, растворяют в 1,25 л безводного толуола, затем добавляют 3,4 мл триэтиламина и при температуре 0-5°С в течение 3 мин вводят 1,47 мл дифосгена. После выдерживания в течение 20 мин при температуре 0-5°С смесь оставляют для повышения температуры до 20°С, перемешивают в течение 75 мин, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 8:2. Получают 3,44 г целевого продукта (выход составляет 52,6%).

Стадия В.

6-Бензоил-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7он.

В атмосфере азота вводят 48 мг гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в масле и 20 мл тетрагидрофурана. Охлаждают до температуры около 0-5°С, затем за один раз добавляют 266 мг полученного на стадии А продукта. Смесь оставляют для повышения температуры до комнатной, затем добавляют 60 мкл уксусной кислоты и 10 мл фосфатного буфера с рН=7. После этого добавляют немного этилацетата, затем декантируют и повторно экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, после чего растворители выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 2% ацетона. Таким образом получают 143 мг целевого продукта С1₃Н₁₂Ы₂О₂ (М=228,25 г). Соответствующий выход составляет 62%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃: химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,20-2,15 (м) и 2,42 (м): ^Н-СН₂-СН₂-;

2,80 (д)-2,93 (д); 3,11 (м); 3,28-3,58 (м): СН₂-Н

4,54 (м): СН-Ν; 7,43 (м); 7,55 (м); 7,69 (м): С₆Н₅.

ИК-спектр (СНС1₃): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=230, 125, 105, 77.

Пример 15. 7-Оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1] октан-6-уксусная кислота.

Стадия А.

5-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Помещают в атмосферу азота 843 мг лития и конденсируют при температуре -70°С 320 мл аммиака. При температуре -70°С в течение 10 мин добавляют 7,56 г (34,8 ммоль) полученного в примере 13 продукта в 160 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, затем аммиак отгоняют в токе азота при медленном нагревании до температуры 20°С. При температуре 20°С к полученной суспензии медленно добавляют 7,9 г (1,1-диметилэтил)диметилсилилхлорида в 10 см³ тетрагидрофурана, затем перемешивают в течение 10 мин. После этого добавляют 160 см³ этилацетата, потом 60 см³ 10%-ного водного раствора винной кислоты. Декантируют, повторно экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло хроматографируют на диоксиде кремния с 10% воды, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 8:2 и получают 3,04 г целевого продукта (выход составляет 36,2%).

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСЬ. химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

0,21 (с) и 0,40 (с): 81СН₃; 0,97 (с): 8ι1Βιι;

1,5-1,8 (м) и 2,07(м): Ν-СН-СН^СН^ 2,85 (д) и

3,32 (м); -СН-СН₂-Ы: 2,93 (д) и 3,32 (м): -СН₂СН₂-Н 3,65 (м): СН-Ν.

ИК-спектр (СНС1₃) : 1710, 842 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=240, 225, 183, 100, 83, 57.

Стадия В.

Фенилметил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-6-ацетат.

В атмосфере азота 1,44 г (5,99 ммоль) полученного на стадии А продукта растворяют в

14,4 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 941 мкл фенилметилбромацетата и потом по каплям 6 мл 1М раствора тетра-н-бутил-аммонийфторида в тетрагидрофуране. Перемешивают в течение 10 мин при температуре 20°С, затем разбавляют с помощью 15 мл этилацетата и добавляют 5 мл водного раствора фосфатного буфера с рН=7. Декантируют, повторно экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на диоксиде кремния с 10% воды, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 8:2. Получают 14 0 мг целевого продукта. Соответствующий выход составляет 9%.

ИК-спектр (СНС1₃): 1746, 1720 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=274, 183, 155, 139, 91, 83.

Стадия С.

7-Оксо -1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-6уксусная кислота.

137 мг полученного на стадии В продукта растворяют в 1,5 мл этилацетата, затем к раствору добавляют 14 мг 10%-ного палладия-наугле и помещают в атмосферу водорода. Спустя 15 мин снова добавляют 15 мг палладия-на-угле и выдерживают при перемешивании в течение 15 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, потом ацетоном и метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают в целом 68 мг сырого продукта, который кристаллизуют из простого эфира. Получают 58 мг целевого продукта брутто-формулы С1₅Н₁₈НО₃ (М=274,321 г). Соответствующий выход составляет 63%.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; СОСЬ; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,48 (м), 1,63 (м), 1,73 (м) и 1,86 (м): Ν-СНСН₂-СН₂; 2,85-3,00 (м), 3,14 (дм) и 3,64 (м): СН₂Ν-СН и СН-Ν; 3,78 и 4,14 [АВ]: СОХ-С1В-СО.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=184, 139, 125, 111, 97, 83.

Пример 16. 7-Оксо-Ы-фенил-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксамид.

В атмосфере инертного газа смешивают 1 мл тетрагидрофурана и 99 мг (0,41 ммоль) полученного на стадии А примера 15 соединения. Последовательно добавляют 50 мкл фенилизоцианата, затем 450 мкл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Реакцию проводят в течение 10 мин, затем разбавляют этилацетатом, промывают водой. Органическую фазу декантируют и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 140 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 21 мг целевого соединения бруттоформулы ί.’|₃Η|₅Ν₃Ο (М=245,283 г), что соответствует выходу 20%.

¹ Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,78 (м), 2,02 (м) и 2,17 (м): Х-СН-С1РСН₂; 2,88 (д), 3,13 (д) и 3,42 (м): СН₂-Ы-СН₂;

4,49 (м): СН-Ν; 7,11 (т), 7,34 (т) и 7,54 (д): С₆Н₅; 10,05: ΝΠ

ИК-спектр (СНС1₃): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=245, 153, 126, 119, 98, 92.

Пример 17а.

6-[1-(Фенилметил)-1Н-тетразол-5-ил]-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Помещают в атмосферу инертного газа 480 мг (2 ммоль) соединения, полученного на стадии А примера 15. Затем добавляют раствор 712 мг 5-фтор-1-(фенилметил)-1Н-тетразола в 1,5 мл тетрагидрофурана, потом 2 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Реакцию проводят в течение 1 мин. Затем разбавляют этилацетатом, промывают водой, декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,06 г маслянистого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния при использовании смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 143 мг целевого соединения брутто-формулы С1₄Н_1&Ы₆О (М=284,324 г) в виде аморфного продукта белого цвета. Соответствующий выход составляет 25%.

¹ Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,80 (м), 2,04 (м) и 2,67 (м): Х-СН-С1РСН₂; 2,83 (д), 2,85 (дм), 3,10 (дд) и 3,44 (дд): СН₂-Ы-СН₂; 3,99 (м): СН-Ν; 5,63 и 5,88 [АВ]: С₆Н₅-СН₂; 7,18 (м) и 7,32 (м): С₆Н₅.

Пример 17Ь. 6-(1Н-Тетразол-5-ил)-1,6диазабицикло [3,2,1] октан-7-он.

Смешивают 120 мг продукта, полученного в примере 17а, и 2,4 мл смеси метанола и этилацетата в соотношении 90:10, затем добавляют

2,4 мл тетрагидрофурана вплоть до достижения полного растворения. После этого добавляют 24 мг катализатора 10%-ного палладия-на-угле, затем перемешивают в атмосфере водорода. После протекания реакции в течение 3 ч катализатор отфильтровывают, промывают смесью тетрагидрофурана и метанола, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После этого продукт кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким образом получают 72 мг целевого соединения брутто-формулы С-Н₁₀М₃О (М=194,198 г) в виде кристаллического продукта белого цвета. Соответствующий выход составляет 88%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,63 (м), 1,89 (м) и 2,07 (м): \-С11-СН₂СН₂; 3,14-3,20 (м) и 3,43 (м): СН₂-Ы-СН₂; 4,51 (м) СН-Ν.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1744; 1594 _см ^-1 _.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.

Пример 18. 6-Ацетил-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-он.

В 1,4 мл тетрагидрофурана растворяют 140 мг (0,582 ммоль) соединения, полученного на стадии А примера 15. К полученному раствору последовательно добавляют 55 мкл уксусного ангидрида, затем 0,58 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После этого разбавляют этилацетатом, промывают водой, декантируют, органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 116 мг сырого масла, которое хроматографируют на диоксиде кремния при использовании смеси дихлорметана и ацетона в соотношении 80:20. Таким образом получают 18 мг целевого соединения брутто-формулы С₈Н1₂Ы₂О₂ (М=168,196 г), что соответствует выходу 18%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,65-2,20 (м): Ν-СН-СЩ-СНц 2,54 (с): СНзСО-Ν; 2,83 (д), 3,33 (дм), 3,10 (м) и 3,45 (дд) СН₂-Ы-СН₂; 4,55 (м): О=С-Ы-СН.

ИК-спектр (СНС1₃) : 1758, 1696 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=168, 140, 126, 98, 43.

Пример 19а. 6-(Фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-он.

Растворяют 44,02 г (0,22 моль) 1,1диметилэтил-3 -оксо-1 -пиперидинкарбоксилата (С1₀Н^О₃; М=199,251 г) (описывается в I. Меб. Сйет., 29, 224-229 (1986)) в 440 мл этанола. Затем добавляют 38,7 9 г О-бензилгидроксиламингидрохлорида. После этого в суспензию по каплям вводят 54 мл пиридина. Реакцию проводят при перемешивании в течение 4 ч при температуре около 25°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Обра батывают смесью дихлорметана и этилацетата, затем фильтруют и промывают дихлорметаном, потом смесью дихлорметана и этилацетата. Фильтрат после этого концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 69,8 г масла светло-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния. Используемым элюирующим средством является смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 57,21 г 1,1диметилэтил-3-[(фенилметокси)имино]-1-пиперидинкарбоксилата брутто-формулы ^₇Η₂₄Ν₃Ο₃ (М=304,39 г) в виде масла очень бледножелтого цвета. Соответствующий выход составляет 85%.

В атмосфере азота 24,82 г (0,0815 ммоль) полученного выше оксима растворяют в 163 мл охлажденного до температуры -10°С этанола. После этого добавляют 25 мл комплекса боранпиридин, затем по каплям в течение 1 ч 15 мин, 204 мл 2н. соляной кислоты. Раствор перемешивают в течение 1 ч 15 мин при температуре -5°С, затем обрабатывают с помощью 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, потом с помощью 35 г карбоната натрия, которые добавляют маленькими порциями. Значение рН тогда составляет 7-8. Реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 39,0 г бесцветной маслянистой жидкости, которую обрабатывают с помощью 400 мл этилацетата. Раствор промывают с помощью 0,05н. соляной кислоты, затем органические фазы объединяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Выделяют 35,5 г маслянистой бесцветной жидкости, которую очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5, затем смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Таким образом получают 17,89 г 1,1диметилэтил-3 -[(фенилметокси)амино]-1 -пиперидинкарбоксилата брутто-формулы ^₇Η₂₆Ν₂Ο₃ (М=306,41 г) в виде бесцветного масла. Соответствующий выход составляет 72%.

6,72 г (21,9 ммоль) полученного выше пиперидина растворяют в 22 мл этилацетата, охлажденного до температуры -10°С. В течение 30 мин добавляют по каплям 28 мл раствора безводного хлороводорода в этилацетате с концентрацией 4,0 моль/л. После выдерживания в течение 1 ч при температуре 0°С добавляют 40 мл диэтилового эфира, осадок дигидрохлорида отфильтровывают и промывают его диэтиловым эфиром. Таким образом получают 3,87 г твердого вещества белого цвета. Путем кристаллизации фильтрата получают еще 1,80 г целевого продукта. Полученный продукт обрабатывают с помощью 60 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 120 мл этилацетата. После декантации водную фазу насыщают хлоридом натрия, затем экстра гируют два раза этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 3,67 г №(фенилметокси)-3 -пиперидинамина бруттоформулы ί.’|₂Η|₈Ν₂Ο (М=206,29 г), что соответствует выходу 81%.

518 мг (2,5 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 5 мл безводного дихлорметана, затем добавляют 0,5 мл триэтиламина. Полученную суспензию беловатого цвета охлаждают до температуры -65°С, затем в течение 15 мин добавляют 12,5 мл раствора дифосгена в дихлорметане с концентрацией 0,10 моль/л. После протекания реакции в течение 45 мин бесцветный раствор разбавляют с помощью 15 мл дихлорметана и обрабатывают с помощью 15 мл воды. Среду декантируют, затем водную фазу экстрагируют с помощью 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают масло бледно-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10, затем смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Таким образом получают 196 мг целевого соединения брутто-формулы ^₃Η₁₆Ν₂Ο₂ (М=232,28 г) в виде бесцветного масла. Соответствующий выход составляет 34%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,59 (м) и 1,93-2,18 (м): Ν<Η<Η₂-ϋΗ₂; 2,73 (д), 2,94 (д), 3,17 (д) и 3,40 (дд): СШ^-СЩ; 3,29 (т): Ν-СИ; 4,89 (д): Ν-Ο-^ΗΟ^); 7,38: С6Н5.

ИК-спектр (СНС1₃): 1747; 1498 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=232,91.

Пример 19Ь. 6-(Ацетилокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Растворяют 95 мг (0,41 ммоль) соединения, полученного в примере 19а, в 5 мл метанола, добавляют 8 мг 10 мас.%-ного палладия-наугле, затем суспензию выдерживают в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 1 ч при температуре 25°С, после чего катализатор отфильтровывают. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 70 мг кристаллов белого цвета. Кристаллы обрабатывают с помощью 2 мл безводного дихлорметана. Раствор охлаждают до температуры -10°С в атмосфере азота. Затем добавляют 70 мкл пиридина, потом 40 мкл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 20 мин. Концентрируют при пониженном давлении и получают 75 мг кристаллов белого цвета, которые очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 49 мг целевого соединения (М=184,20 г) в виде твердого вещества белого цвета. Соответствующий выход составляет 65%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСЕ; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность) :

1,60-2,2: Ν-СН-СН^СНг; 2,24 (с): СН₃; 2,95 (д) и 3,54 (дм): Ν-СЩ-СН; 3,07 (д) и 3,54 (уш.дд): Ν-СН.-СН.; 3,94 (уш.т): О=С-№СН.

ИК-спектр (СНС1₃): 1798; 1764 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺=184, 142, 125, 43.

Пример 19с. 6-(Бензоилокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Следуют методике, подобной таковой, описанной в примере 19Ь, исходя из 205 мг соединения, полученного в примере 19а, и 200 мг бензойного ангидрида. Таким образом получают 64 мг целевого соединения брутто-формулы С1₃Н₁₄^О₃ (Μ=246,27 г), или выход составляет 30%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭСЕ; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,64-1,95 (м) и 2,10-2,35 (м): СН-СН₂-СН₂; 3,02 (д) и 3,65 (дм): Ν-СЩ-СН; 3,13 (д) и 3,55 (уш.дд): Ν-СНз-СЩ; 4,09 (уш.т): О=С-^СН; 7,4 9 (м): 7,65 (т); 8,12 (м): С₆Н₅.

ИК-спектр (СНС1₃): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺=246, 105, 77.

Пример 196. 6-(1-Оксопропокси)-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Следуют методике, подобной таковой, описанной в примере 19с, исходя из 163 мг соединения, полученного в примере 19а, и 70 мкл пропионилхлорида. Таким образом получают 17 мг целевого соединения брутто-формулы С+НрХзОз (М=198,23 г), или выход составляет 12%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСЕ; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,25 (т): О=С-СН₂-СНз; 1,65 (м), 1,78 (м) и 2,10 (м): №СН-СН₂-СН₂; 2,52 (м) О=С-СН₂-СН₃;

2,94 (д) и 3,55 (уш.д): Ν-СН-СН; 3,07 (д) и 3,48 (дд): Ν-СН-СН; 3,93 (м): Ν-СН-СН

ИК-спектр (СНС1₃): 1792; 1763 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺=198, 170, 142, 125, 97, 57.

Пример 19е. 6-[[(4-Метилфенил)сульфонил]окси]- 1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-он.

Следуют методике, подобной, описанной в примере 196, исходя из 139 мг соединения, полученного в примере 19а, и 126 мг тозилхлорида. Таким образом получают 77 мг целевого соединения брутто-формулы С1₃Н₁₆НО₄8 (М=296,35 г), или выход составляет 44%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,55 и 2,99 (м): Ν-СН-СН-СН; 2,45 (с): СН; 2,89 (д), 3,00 (д), 3,29 (д) и 3,39 (дд): СН2Ν-СН; 4,04 (м): Ν-СН; 7,35 и 7,91 [АА'ВВ'] СН3-С6Н4-8О2.

ИК-спектр (СНС1₃): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺=296, 155, 141, 125, 91.

Пример 19Г. 6-[(Метилсульфонил)окси]1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Следуют методике, подобной описанной в примере 19е, исходя из 211 мг соединения, полученного в примере 19а, и 80 мкл мезилхлорида. Таким образом получают 50 мг целевого соединения брутто-формулы С1₇Н₁₂НО₄8 (Μ=220,25 г), или выход составляет 25%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,56 и 2,38 (м): Ν-СН-СН-СН; 3,00 (д),

3,12 (д) и 3,49 (м): ЩСН₂)₂; 3,26 (с): СН₃; 4,12 (м): Ν-СН.

ИК-спектр (СНС1₃): 1775; 1381, 1187 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [Μ]⁺=220, 141, 125, 97, 79.

Пример 19д. 6-[[(4-Нитрофенил)сульфонил]окси]-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-он.

Следуют методике, подобной описанной в примере 19Г, исходя из 270 мг соединения, полученного в примере 19а, и 283 мг 4нитробензолсульфонилхлорида. Таким образом получают 205,5 мг целевого соединения бруттоформулы С₁₃Н₁₃Х₃О₆8 (М=327,32 г), или выход составляет 54%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,64 (д), 1,84 (м), 1,99 (м), 2,31 (дм): Ν№СН2-СН2 2,94 (д), 3,30 (д), 3,04 (д), 3,40 (уш.дд): ЖСН₂)₂; 4,14: О=С-НСН; 8,25 и 8,41 [АА'ВВ']: МЕ-СНУСЕ.

ИК-спектр (СНС1₃): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=327, 186, 141, 125, 111.

Пример 20. 6-[[(4-Метилфенил)сульфонил] амино] - 1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-7-он.

г (25,1 ммоль) 1,1-диметилэтил-3-оксо-1пиперидинкарбоксилата (описывается в 1. Μβά. СЬет., 29, 224-229 (1986)) (С Н N(1;

Μ=199,251 г) растворяют в 50 мл дихлорметана. Затем к раствору добавляют 4,67 г тозилгидразина и оставляют реагировать в течение 2 ч при перемешивании, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают с количественным выходом 9,56 г 1,1диметилэтил-3-[2-[(4-метилфенил)сульфонил] гидразоно]-1-пиперидинкарбоксилата бруттоформулы С1₇Н₂₅^О₄8 (Μ=367,47 г).

В атмосфере инертного газа смешивают

4,5 г (12,2 ммоль) полученного выше соединения, 90 мл смеси метанола и тетрагидрофурана в соотношении 50:50 и несколько крупинок бромкрезолового зеленого. Затем добавляют 1,62 г NаΒΗ₃СN, потом охлаждают до температуры около 0-5°С и вводят с целью сохранения значения рН среды в пределах от 3,8 до 5,4 раствор газообразного хлороводорода в метаноле с концентрацией 0,7 моль/л. Реакцию проводят при перемешивании в течение 2,5 ч. Выпаривают при пониженном давлении 2/3 растворителей, затем добавляют 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,48 г 1,1-диметилэтил-3-[2-[(4метилфенил)сульфонил]гидразино]-1 -пиперидинкарбоксилата брутто-формулы С1₇Н₂₇\₃О₄8 (М=369,486 г). Соответствующий выход составляет 99%.

В атмосфере инертного газа и при температуре 0°С смешивают 4,48 г полученного выше соединения и 9 мл этилацетата. Добавляют 30 мл раствора газообразного хлороводорода в этилацетате с концентрацией 4 моль/л, перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют и гидрохлорид промывают этилацетатом. Высушивают при пониженном давлении и получают 3,48 г дигидрохлорида 2-(3-пиперидинил)гидразида 4-метилбензолсульфокислоты бруттоформулы С12Н191\зО28-2НС1 (М=342,289 г). Соответствующий выход составляет 84%.

Затем 3,48 г полученного выше соединения растворяют в 5 мл деминерализованной воды. При интенсивном перемешивании добавляют 10,2 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. После контактирования в течение 1-2 мин выпадает осадок. Затем перемешивают в течение 10 мин, после чего осадок отфильтровывают и промывают его водой, петом этилацетатом. Полученное твердое вещество высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 2,21 г 2-(3-пиперидинил)гидразида 4-метилбензолсульфокислоты брутто-формулы

С1₂Н₁₉\₃О₂8 (М=269,328 г). Соответствующий выход составляет 81%.

В атмосфере инертного газа смешивают 500 мг (1,85 ммоль) полученного выше амина и 20 мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии при температуре от 0 до 5°С добавляют 112 мкл дифосгена, затем 517 мкл триэтиламина и 23 мг ΌΜΆΡ. Реакцию проводят при перемешивании и повышении температуры до 20°С. Затем разбавляют этилацетатом, после чего промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, потом деминерализованной водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 769 мг сырого продукта, который растворяют в 7 мл дихлорметана и 517 мкл триэтиламина. Реакцию проводят в течение ночи при перемешивании. Разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену (395 мг) очищают путем хроматографии на диоксиде кремния с помощью смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 44 мг целевого соединения брутто-формулы С|₃Н|-\₃О₇8 (М=295,362 г). Соответствующий выход составляет 8%.

¹ Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,55-1,80 (м) и 2,18 (м): \Г-СН-СН₂-СН₂; 2,42 (с): СН₃; 2,88 (д) и 2,93 (м); \Т-СН₂-СН; 3,18-3,32 (м): \Т-СН₂-СН₂; 4,08 (м): \Т-СН-СН₂;

6,98 (уш.с): \Н.

ИК-спектр (СНС1₃): 3264, 1737, 1599, 1490 _см ^-1 _.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: |М+\а| ⁺=318; [М+Н]⁺=296.

Пример 21. 6-[(4-Метилфенил)сульфонил]1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-7-он.

В 3 мл безводного дихлорметана растворяют 305 мг (1,52 ммоль) 1,1-диметилэтил-3амино-1-пиперидинкарбоксилата (описывается в 1. Меб. СНет., 35, 4334-4343 (1992)) бруттоформулы С1₀Н₂₀Ы₂О₂ (М=200,282 г). Затем добавляют 212 мкл триэтиламина, после чего охлаждают до температуры 5°С и добавляют 278 мг тозилхлорида. Перемешивают до достижения температуры 20°С и оставляют реакцию в течение 2 ч. Затем разбавляют дихлорметаном и промывают сначала 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем раствором фосфатного буфера с рН=7. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают масло, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 9:1. Получают 440 мг 1,1-диметилэтил-3-[[(4-метилфенил)сульфонил] амино]-1-пиперидинкарбоксилата(описывается в 1. Меб. СНет., 35, 4334-4343 (1992)) бруттоформулы С1₇Н_2&\₂О₄8 (М=354,472 г). Соответствующий выход составляет 82%.

Смесь из 425 мг полученного выше соединения и 2,1 мл смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана в соотношении 50:50 охлаждают до температуры 0-5°С. Перемешивают в течение 30 мин при температуре 5°С. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 403 мг трифторацетата 4-метил-\(3-пиперидинил)бензолсульфонамида бруттоформулы С1₄Н₁₉Т₃\₂О₄8 (М=368,377 г).

228 мг полученного выше соединения суспендируют в 2 мл метанола. Обрабатывают с помощью избытка активированной гидроксидом натрия смолы ЭОХУЕХ 21 К, 20-50 меш. Отфильтровывают, промывают смолу метанолом, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 123 мг 4метил-\-(3-пиперидинил)бензолсульфонамида брутто-формулы С1₂Н₁₈\₂О₂8 (М=254,353 г).

В атмосфере инертного газа 118 мг полученного выше амина растворяют в 1,2 мл дихлорметана. После этого последовательно вводят 98 мкл триэтиламина, затем 28 мкл дифосгена. Оставляют реакцию при перемешивании в течение 30 мин при температуре 0-5°С. Разбавляют дихлорметаном, органическую фазу промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водой. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюи43 рующего средства смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5. Таким образом получают 112 мг хлорангидрида 3-[[(4-метилфенил) сульфонил] амино] -1 -пиперидинкарбоновой кислоты брутто-формулы ^ΗπΟΝ^Ν (М=316,308 г). Соответствующий выход составляет 76%.

В инертной атмосфере 10 мг гидрида натрия (в виде 55-65%-ной суспензии в масле) смешивают с 2 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляют 71 мг полученного выше продукта. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 12 мкл уксусной кислоты и 2 мл раствора фосфатного буфера с рН=7. Перемешивают еще в течение 5 мин, затем добавляют 5 мл этилацетата, декантируют, затем повторно экстрагируют этилацетатом. После этого органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 65 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5. Таким образом получают 40 мг целевого соединения брутто-формулы φ₃Η₁₆Ν₂Ο₃8 (М=280,348 г). Соответствующий выход составляет 64%.

Ή-ЯМР-спектр (250 МГц; СОС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность) (в присутствии двух изомеров в соотношении 90/10):

1,46 (м), 1,76 (м) и 2,08 (дм): ^Н-СН₂СН₇; 2,44 (с) и 2,45 (с): СН₃; 2,82 (д) и 2,98 (м) и 3,28-3,50 (м): -И-(СН₂)₂; 4,55 (м) и 4,65(м): СОΝ-СН; 7,33 и 7,78, 7,35 и 8,02 [АА'ВВ'] СН₃С6Н4-8О2.

ИК-спектр (СНС1₃): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]^-=280, 216, 155, 125, 97, 91.

Пример 22. 6-Окса-1-азабицикло[3,2,1]окт3-ен-7-он.

В атмосфере инертного газа смешивают 5 мл дихлорметана и 68 мг гидрохлорида 1,2,3,6тетрагидропиридин-3-ола (М=135,5 г) (описывается в СЬет. РЬагт. Ви11., 30. (10), 3617-3623 (1982)). Добавляют 33 мкл дифосгена и перемешивают в течение 5 мин при температуре 0°С. Затем добавляют 140 мкл триэтиламина и 61 мг ОМАР. Оставляют реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, потом водой. Органическую фазу декантируют и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 5 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 3 мг целевого соедине ния брутто-формулы ί.’₆Η-ΝΟ_; (М=125 г). Соответствующий выход составляет 5%.

Пример 23. Фенилметил-транс-3-бекзоил2-оксо-4-окса-1,3-диазабицикло [3,2,1]октан-7карбоксилат.

В атмосфере инертного газа 5,50 г (13,7 ммоль) 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)цис-4-[(метилсульфонил)окси]-1,2-пирролидиндикарбоксилата (описывается в 1. Огд. СЬет., 56, 3009-3016 (1991)) брутто-формулы ^Η^ΝΟΉ (М=399,466 г) смешивают со 110 мл диметилформамида, затем добавляют 2,58 г Νгидроксифталимида, потом 1,52 г гидрокарбоната калия. Нагревают при перемешивании до температуры 100°С и реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Охлаждают до температуры 20°С, добавляют 220 мл воды и льда, затем экстрагируют диизопропиловым эфиром. Сушат над сульфатом магния, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 3,06 г 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4-[(1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)окси]-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы

С₂₅Н_2&Ы₂О₇ (М=466,494 г). Соответствующий выход составляет 47%.

3,24 г (6,94 ммоль) полученного выше фталимида растворяют в 33 мл дихлорметана. Добавляют 372 мкл гидразингидрата. Перемешивают еще в течение 2 ч 30 мин при температуре 20°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 2,91 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10, затем 80:20 и 50:50. Таким образом выделяют в целом 942 мг 1-(1,1диметилэтил)- и 2-(фенилметил)-транс-4(аминоокси)-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы ^₇Η₂₄Ν₂θ5 (М=336,39 г). Соответствующий выход составляет 40%.

В атмосфере инертного газа 853 мг (2,53 ммоль) полученного выше соединения смешивают с 8,5 мл безводного дихлорметана. Охлаждают до температуры около 0-5°С, затем добавляют 706 мкл триэтиламина и 588 мкл бензоилхлорида. Перемешивают в течение 10 мин при температуре 0-5°С, затем оставляют снова нагреваться до температуры 20°С и оставляют реакцию в течение 30 мин. Органическую фазу промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водой. Органическую фазу декантируют и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,38 г продукта, который смешивают с 25 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 10-15°С и добавляют 123 мкл гидразингидрата. Реакцию проводят при перемешивании и при температуре 20°С в течение двух с половиной часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,13 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 948 мг 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(фенилметил)транс-4-[(бензоиламино)окси]-1,2-пирролидиндикарбоксилата брутто-формулы С₂₄Н₂₈Ы₂О₆ (М=440,50 г). Общий выход, следовательно, составляет 85%.

При перемешивании 948 мг полученного выше соединения растворяют в 2 мл этилацетата. Охлаждают до температуры 0-5°С, затем добавляют за один раз 4,7 мл примерно 4,6М раствора газообразного хлороводорода в этилацетате. Спустя 1 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении и продукт обрабатывают 3 раза диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 842 мг гидрохлорида фенилметил-транс-4-[(бензоиламино)окси]-2-пирролидинкарбоксилата в виде хрупкой белой пены формулы С19Н₂₀М₂О₄-НС1 (М=376,84 г). Выход является количественным.

В атмосфере инертного газа 47 мг (0,125 ммоль) полученного выше гидрохлорида растворяют в 0,5 мл дихлорметана. Добавляют 25,2 мкл пиридина, затем охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют 9,5 мкл дифосгена. Оставляют температуру повышаться до 20°С, разбавляют дихлорметаном, затем реакционную среду промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, потом водой. Органическую фазу декантируют и сушат ее над сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 43,8 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 34,9 мг фенилметил-транс-4-[(бензоиламино)окси]-1 -(хлоркарбонил)-2-пирролидинкарбоксилата бруттоформулы С₂₀Н19СШ₂О5 (М=402,83 г). Соответствующий выход составляет 69%.

мг (0,032 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 4 мл толуола. Добавляют 9 мкл триэтиламина и 7,8 мг ΌΜΆΡ. Нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают путем хроматографии, элюируя дихлорметаном. Таким образом получают 4,3 мг целевого соединения брутто-формулы С₂₀Н1₈Ы₂О₅ (М=336,37 г). Соответствующий выход составляет 40%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СБС1_з; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,97 (ддд) и 2,85 (ддд): Ы-О-СН-СЩ-СН;

3,80 (дд) и 4,14 (дд): Ы-О-СН-СН₂-Ы; 4,75 (дд): Ы-СН-СН₂; 4,93 (т): Ы-О-СН-СН₂; 5,04 и 5,31 [АВ]: О-СН₂-СбН₅; 7,77: и 7,25-7,50 (м) СН₂С..Н, и ОС-СеНз.

ИК-спектр (СНС1₃): 1735; 1612, 1575, 1496 _см ^-1 _.

Пример 24. 3-Бензоил-1,3-диазабицикло [2,2,2]октан-2-он.

В атмосфере азота 2,4 г (10 ммоль) гидрохлорида Ы-(4-пиперидинил)бензамида (описывается в I. Мей. СБет. ΕΝ., 17, 736-739 (1974)) брутто-формулы С|₂Н|₆Ы₂О растворяют в 30 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 0°С, при перемешивании добавляют 2,8 мл триэтиламина и 0,66 мл дифосгена. Спустя несколько минут разбавляют дихлорметаном, затем промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, потом водой. Органическую фазу декантируют, сушат ее над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 1,62 г хлорангидрида 4-(бензоиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты брутто-формулы С1₃Н15СШ₂О5 (М=266,5 г). Соответствующий выход составляет 61%.

В атмосфере азота 1,21 г (48 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 37 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до температуры -78°С, затем добавляют по каплям 5 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Выдерживают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем оставляют для повышения температуры до комнатной и продолжают реакцию еще в течение часа. Раствор охлаждают до температуры 0°С, добавляют 720 мкл уксусной кислоты. Выпадает осадок.

Разбавляют этилацетатом, затем промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты и раствором фосфатного буфера с рН=7,0. Органическую фазу декантируют и сушат ее над сульфатом магния. Фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 0,214 г целевого соединения формулы С_!8Н₁₄Ы₂О₂ (М=230 г), кристаллизованного из диэтилового эфира. Соответствующий выход составляет 20%.

¹Н-ЯМР-спектр (250 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,71-2,02 (м): (СН₂)₂-СНЫ; 3,14 (т): Ν(СН₂)₂; 4,84 (м): (СН₂)₂-СНЫ; 7,39-7,65 (м): ад.

ИК-спектр (СНС1₃): 1735, 1682; 1618, 1602,

1582; 1488 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ:

[2М+Ыа]⁺=483; [М+Ыа+СН₃СЫ]⁺=294; [М+Ыа]⁺=

253.

Пример 25. Дифенилметил-транс-7-оксо-6окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В инертной атмосфере смешивают 15 мл дихлорметана и 197 мг (0,633 ммоль) дифенилметил-транс-5-гидрокси-2-пиперидинкарбоксилата (описывается в Рес. Тгау. СЫт., 78, 648658 (1959)) брутто-формулы С1₉Н₂1ИО₃. Охлаждают до температуры 0°С, затем последовательно добавляют 42 мкл дифосгена, 177 мкл триэтиламина, потом 77 мг ΌΜΆΡ. Оставляют реакцию в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают 10%ным водным раствором винной кислоты, потом водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы объединяют и сушат их над сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении и таким образом получают 195 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 0,1% воды. Получают масло, которое кристаллизуют из смеси пентана и диэтилового эфира. Таким образом выделяют 108 мг целевого соединения в виде кристаллов белого цвета, соответствующего брутто-формуле С₂₀Н_!9ИО₄ (М=337,338 г). Соответствующий выход составляет 51%.

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,86 (м) и 2,03 (м): И-СН-СН₂-СН₂-СО; 2,27 (м): И-СН-СН₂-СН₂-СО; 3,07 (д) и 3,29 (м): И-СН₂-СНО; 4,31 (дд): И-СН-СН₂; 4,73 (м): ΝСН2-СНО; 6,93 (с): СО2-СН-(С6Н₃)2; 7,27-7,41 (м): СН(С6Н5)2.

ИК-спектр (СНС1₃): 1788, 1736; 1496 см^-1.

МС (8ΙΜ8) т/ζ: [Μ+Иа]⁺==360; [Μ+Π]⁺= 344; [Μ]⁺=337, 167.

Пример 26а. (4-Нитрофенил)метил-транс7-оксо-6-окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В инертной атмосфере 66 мл дихлорметана смешивают с 1 г (3,56 ммоль) (4-нитрофенил) метил-транс-5-гидрокси-2-пиперидинкарбоксилата брутто-формулы С_|3Н_|6аО₃ (Μ=280,282 г). Охлаждают до температуры 0°С и добавляют 0,24 мл дифосгена. Реакцию проводят при перемешивании в течение 10 мин при температуре 0°С, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 66 мл толуола и добавляют 0,99 мл триэтиламина. Колбу погружают в масляную баню с температурой 110°С и выдерживают там в течение 15 мин. Затем доводят температуру до комнатной. Промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,885 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола и этилацетата в соотношении 85:15. Таким образом получают 0,184 г целевого соединения брутто-формулы С_|3|Н_|3|АО₆ (М=306,276 г) в виде масла желтого цвета. Соответствующий выход составляет 17%.

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,92 (м) и 2,07 (м): И-СН-СН₂-СН₂-СО;

2,22 (м) и 2,30 (м): Ν-СН-СЩ-СЩ-СО; 3,17 (д) и 3,35 (дм): И-СН₂-СНО; 4,28 (дд): И-СН-СН₂;

4,79 (м): И-СН₂-СНО; 5,33 [АВ]: СО.-СН.·С₆Н₄ИО₂; 7,56 и 8,25 [АА'ВВ']: СН₂-С₆Н₄ИО₂.

ИК-спектр (СНС1₃): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=306, 262, 136, 126, 82, 55.

Пример 26Ь. транс-7-Оксо-6-окса-1азабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислота.

Смешивают 14 0 мг (0,457 ммоль) сложного эфира, полученного в примере 26а, 7 мл ацетона и 28 мг катализатора 20 мас.%-ного палладия-на-угле. Затем реакцию проводят при перемешивании в течение 25 мин в атмосфере водорода при нормальном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 137 мг целевого соединения брутто-формулы С₇Н₉ИО₄ (М=171,152 г) в виде масла в смеси с одним молем п-толуидина. Соответствующий выход составляет 97%.

¹ Н-ЯМР-спектр (400 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,84 (м) и 1,95-2,05 (м): Ν-СН-СН.-СН.·СО; 3,13 (д) и 3,24 (дд): И-СН₂-СНО; 4,02 (дд): И-СН-СН₂; 4,81 (дм): И-СН₂-СНО.

Пример 26с. Метил-транс-7-оксо-6-окса-1азабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксилат.

17,25 мг (0,1 ммоль) полученной в примере 26Ь кислоты растворяют в 3 мл дихлорметана. Обрабатывают избытком диазометана в виде раствора в дихлорметане, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 30 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 6,7 мг целевого соединения (М=485,187 г). Соответствующий выход составляет 36%.

Пример 27. (4-Нитрофенил)метил-цис-7оксо-6-окса-1 -азабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В атмосфере азота в 40 мл дихлорметана вводят 0,802 г (2,034 ммоль) трифторацетата (4нитрофенил)метил-цис-5-гидрокси-2-пиперидинкарбоксилата (описывается в Рес. Тгау. СЫт., 78, 648-658 (1959)) брутто-формулы С₁₃Н₁₆И₂О₅-СЕ₃СО₂Н (М=394,303 г) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,135 мл дифосгена. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С, температуру повышают до комнатной и продолжают перемешивание в те чение 35 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Этот продукт растворяют в 40 мл толуола и 1,1 мл триэтиламина. Реакционную смесь в течение 35 мин выдерживают при температуре 100°С, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Промывают водой, затем раствором фосфатного буфера с рН=7. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 0,56 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5. Таким образом получают 110 мг целевого соединения брутто-формулы С|,|Н|.®_;О_; (М=306,275 г) в виде масла. Соответствующий выход составляет 17%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СБС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,80-1,94 и 2,10-2,45: №СН-СН₂-СН₂-СО; 3,07 (д), 3,04 (дм) и 3,86 (дд): СН-^СН₂; 4,80 (т): О=С-О-СН; 5,28 и 5,43 [АВ]: О=С-О-СН₂С₆Н₅; 7,61 и 8,24 [АА'ВВ'] С₆Н^О₂.

ИК-спектр (СНС1₃): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=306, 262, 136, 126, 83, 55.

Пример 28а. 1-Пропенилтрифенилфосфониевая соль фенилметил-транс-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксилата.

Стадия А.

Фенилметил-цис-5 -гидрокси-1-(трифторацетил)-2-пиперидинкарбоксилат.

В инертной атмосфере 6,19 г (22,77 ммоль) гидрохлорида фенилметил-5-гидрокси-2-пиперидинкарбоксилата брутто-формулы

С1₃Н₁₈СШО₃ (М=271,746 г) (описывается в Кес. Тгау. СЫт., 78, 648-658 (1959)) растворяют в 80 мл безводного дихлорметана. Охлаждают до температуры 5°С и добавляют 9,5 мл триэтиламина, затем по каплям 6,46 мл трифторуксусного ангидрида. Реакцию ведут при перемешивании при температуре 5°С в течение одного часа, затем разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 10%-ным раствором винной кислоты, водным раствором фосфатного буфера с рН=7 и водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу декантируют и сушат ее над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 10 г масла красного цвета, которое растворяют в 100 мл метанола. Охлаждают до температуры около 10°С и медленно, при температуре максимально 20°С, добавляют 6,8 г (78 ммоль) гидрокарбоната натрия в виде раствора в 100 мл воды. Реакцию ведут при перемешивании и при температуре 20° С в течение 30 мин, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют, промывают ее водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушат ее над сульфатом магния. Растворитель выпари вают при пониженном давлении и таким образом получают 7,6 г масла оранжевого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом получают 6 г целевого соединения бруттоформулы С1₅Н1₆Р^О₄ (М=331,294 г). Соответствующий выход составляет 68%.

Стадия В.

Фенилметил-транс-5-[(2-пропенилокси) амино]-1-(трифторацетил)-2-пиперидинкарбоксилат.

В 29 мл ацетонитрила вводят 1,74 г (5,26 ммоль) полученного выше спирта. Охлаждают до температуры -40°С и при этой температуре добавляют 0,61 мл 2,6-лутидина (С₅Н^(СН₃)₂), затем 0,91 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. Реакцию ведут при перемешивании в течение 30 мин при температуре -40°С. Затем добавляют все время при температуре -40°С в течение одной минуты 0,7 мл (10,52 ммоль) Оаллилгидроксиламина. Доводят температуру до 0°С, затем добавляют 0,61 мл 2,6-лутидина и выдерживают реакционную смесь в течение ночи (15 ч) при температуре около 5°С, затем еще 2 ч при температуре 20°С. После этого разбавляют дихлорметаном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, затем 10%ным водным раствором винной кислоты и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат ее над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 2,1 г масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью толуола и этилацетата в соотношении 90:10. Получают 1,23 г целевого соединения брутто-формулы С₁₈Н_;1Р₃®_;О₄ (М=386,374 г). Соответствующий выход составляет 61%.

Стадия С.

Фенилметил-транс-5-[(2-пропенилокси) амино]-2-пиперидинкарбоксилат.

В инертной атмосфере 1,41 г (3,65 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 25 мл безводного метанола. Охлаждают до температуры 0-5°С, затем осуществляют 3 добавления, с промежутками в 45 мин, 145 мг №1ВН₄. Реакционную среду затем подкисляют до рН=2 1 н. водным раствором соляной кислоты, предварительно охлажденной до 5°С. Экстрагируют этилацетатом. Водную фазу охлаждают до температуры 5°С, добавляют 100 мл этилацетата и обрабатывают насыщенным раствором карбоната натрия вплоть до достижения рН, равного 8,5-9. Затем амин экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, потом сушат над сульфатом магния и концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Таким образом получают 0,628 г целевого продукта брутто-формулы С1₆Н₂₂^О₃ (М=290,364 г). Соответствующий выход составляет 59%.

Стадия Ό.

Фенилметил-транс-7-оксо-6-(2-пропенилокси)- 1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В инертной атмосфере 103 мг (0,35 ммоль) полученного выше амина растворяют в 35 мл безводного дихлорметана. Раствор охлаждают до температуры около 0-5°С и при этой температуре добавляют по каплям 0,1 мл триэтиламина, затем 21 мкл дифосгена. Реакцию ведут при перемешивании в течение 15 мин при температуре 0-5°С, затем оставляют для повышения до 20°С и добавляют 42 мг ΌΜΑΡ. Продолжают перемешивание при температуре 20°С в течение примерно 5 ч. Разбавляют дихлорметаном, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Таким образом получают 70 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на 5 г диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98:2. Получают 48 мг целевого продукта формулы α₇Η₂₀Ν₂Ο₄ (М=316,36 г). Соответствующий выход составляет 43%.

ИК-спектр (СНС1₃): 1750; 1642; 1600, 1496 _см ^-1 _.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [Μ+Να+№^Ν]⁺=380; [М+№]⁺==339; [М+Н]⁺= 317.

Стадия Е.

1-Пропенилтрифенилфосфониевая соль фенилметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилата.

В инертной атмосфере 202 мг (0,638 ммоль) полученного на стадии Ό соединения растворяют в 5,5 мл безводного дихлорметана. К полученному раствору при температуре 20°С добавляют 73 мкл уксусной килоты, затем 369 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре образовавшуюся Ν-гидроксимочевину обрабатывают с помощью 5,5 мл пиридина и 358 мг комплекса 8О₃-пиридин. Реакцию ведут при перемешивании в течение 18 ч при температуре 20°С, затем реакционную среду концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 50 мл дихлорметана и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и дихлорметан выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 650 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 60:40, содержащей 0,1 об.% триэтиламина. Таким образом получают 280 мг фосфониевой соли целевого соединения брутто-формулы ^Η^Ν^^δ (М=646,705 г). Соответствующий выход составляет 68%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСЕ; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

2,05 (м), 2,22 (дм) и 2,33 (м): Ν^Η-^СИ₂; 2,95 (д) и 3,30 (д); О=С^-СИ₂; 4,10 (м) и

4,32 (м): ОС-Ν-ΟΗ и О=С-К-СИ₂-СН; 5,12 (с): СОО-СН₂-С₆Н₅; 7,36: С₆Н₅ и 2,30 (м): СН₃СН=СН; 6,65 и 7,20 СН₃-СН=СН; 7,65-7,85 Р(С6Н₃)₃.

ИК-спектр (СНС1₃): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных и отрицательных ионов) т/ζ: [М анион]^-=355; [М катион]⁺=303.

Пример 28Ь. Фенилметил-транс-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2карбоксилат натрия.

236 мг (0,364 ммоль) фосфониевой соли, полученной на стадии Е примера 28а, растворяют в 0,8 мл тетрагидрофурана и 4 каплях воды. Полученный раствор пропускают через колонку со смолой ЭОХУЕХ 50\УХ8 в №'-форме, элюируя водой. После лиофилизации получают 127 мг целевой натриевой соли брутто-формулы С₁₄И₁₅К₂О₇8Ка (Μ=378,339 г). Соответствующий выход составляет 92%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,65-2,02: Ν-€Η<Η2<Η2; 2,91 (д) и 3,04 (д): Ο=С-N-СΗ2; 4,00-4,05: О^-К-СТ и О=С-ЫСЩ-СЩ 5,20 [АВ]: СОО-СН₂-С₆Н₅; 7,39 (м): С6Н5.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1744; 1495 _см ^-1 _.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [Μ] =355.

Пример 28с. Фенилметил-транс-7-оксо-6[(фенилсульфонил)окси]-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

мг (0,152 ммоль) производного, полученного на стадии Ό примера 28а, растворяют в 1,2 мл дихлорметана. При температуре 20°С к полученному раствору добавляют 26 мкл уксусного ангидрида, затем 88 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄ и реакцию ведут в течение 2 ч при температуре 20°С и при перемешивании. Разбавляют путем добавления толуола и растворители выпаривают при пониженном давлении. К полученному сырому продукту добавляют 1,5 мл дихлорметана, 25 мкл пиридина и 24 мкл бензолсульфонилхлорида. Реакцию ведут при температуре 20°С и при перемешивании в течение 1 ч, затем добавляют 12,5 мкл пиридина и 10 мкл бензолсульфонилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин при температуре 20°С и разбавляют дихлорметаном. Затем последовательно промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, раствором фосфатного буфера с рН=7 и водным насыщен ным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 180 мг масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и третбутилметилового эфира в соотношении 95:5. Таким образом получают 20 мг целевого соединения брутто-формулы С₂₀Н₂₀^О₆8 (М=416,456 г). Соответствующий выход составляет 31%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСЕ; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1.83 (м) и 2,00-2,25 (м): №СН-СН₂-СН₂; 3,02 (д) и 3,16 (дм): О=С-Ы-СН₂; 4,04 (м) и 4,11 (дд): О=С-Л-СН и О=С-И-СН₂-СН; 5,21 (с): СОО-СН₂-С₆Н₅; 7,34 (м): С₆Н₅; 7,56 (м), 7,70 (м) и 8,03 (м): О₂8-С₆Н₅.

ИК-спектр (СНС1₃): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [2М+№]⁺=855; [М+№+СН₃СН]⁺=480; [М+№]⁺= 439; [МН]⁺=417.

Пример 286. Фенилметил-транс-7-оксо-6[(2-тиенилсульфонил)окси]-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

Исходя из 100 мг (0,316 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό примера 28а, следуют методике, подобной только что описанной, за исключением того, что вместо бензолсульфонилхлорида используют 2-тиенилсульфонилхлорид. Таким образом получают 8 мг целевого соединения брутто-формулы С1₈Н1^₂О₆8₂ (М=422,481 г). Соответствующий выход составляет 30%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1.84 (м) и 2,10-2,25: ^СН-СН₂-СН₂; 3,02 (д) и 3,24 (д): О=С-И-СН₂; 4,06 (м): О=С-Ы-СН₂СН; 4,14 (дд): О=С-Ы-СН; 5,22 (с): СОО-СН₂С6Н₃; 7,17 (дд): 8О3-С-8-СН=СН; 7,35 (уш.с): С6Н5; 7,80 (дд): 8О3-С=СН; 7,87 (м): 8О3-С-8СН.

ИК-спектр (СНС1₃): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 см^-1

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М+№+СН₃СК]⁺=867; [2М+№]⁺=445; 339, 298, 91.

Пример 28е. Фенилметил-транс-6-(2гидрокси-2-оксоэтокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

Стадия А.

Фенилметил-транс-7-оксо-6-[2-оксо-2-(2пропенилокси)этокси]- 1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксилат.

В инертной атмосфере 48 мг (0,15 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό примера 28а, растворяют в 1,5 мл безводного дихлорметана. При температуре 20°С добавляют 18 мкл уксусной кислоты, затем 88 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄ и перемешивают в течение 1 ч при температуре

20°С. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метил-третбутилового эфира в соотношении 7:3. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 70 мг гидроксимочевины, которую обрабатывают с помощью 2 мл дихлорметана, затем добавляют 85 мкл триэтиламина и 64 мкл аллилбромацетата. Перемешивают в течение трех с половиной часов при температуре 20°С. Промывают последовательно 10%-ным водным раствором винной кислоты, водным раствором фосфатного буфера с рН=7 и водой. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 60 мг сырого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира в соотношении 90:10, содержащей 0,1% триэтиламина. Получают 22 мг продукта брутто-формулы С1₉Н₂₂^О₆ (М=374,396 г). Соответствующий выход составляет 39%.

Стадия В.

Фенилметил-транс-6-(2-гидрокси-2-оксоэтокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксилат.

В инертной атмосфере 22 мг (0,0587 ммоль) полученного выше соединения растворяют в 1 мл безводного дихлорметана. При температуре 20°С добавляют 10 мкл уксусной кислоты и 34 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄ и реакцию ведут при перемешивании в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную среду концентрируют и обрабатывают толуолом для удаления уксусной кислоты. Таким образом получают 49 мг сырого продукта, к которому добавляют 2 мл фосфатного буфера с рН=7, затем промывают 2 раза с помощью 1 мл дихлорметана. Растворитель выпаривают и получают 46 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя сначала смесью дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира в соотношении 90:10, затем смесью дихлорметана и этанола в соотношении 60:40. Таким образом получают 4,5 мг целевого соединения бруттоформулы С₃₇Н₃₇^О₆Р (М=636,691 г). Соответствующий выход составляет 12%.

Пример 29а. (4-Нитрофенил)метил-транс6-бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан2-карбоксилат.

Стадия А.

1-(1,1-Диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил) метил]-цис-5-(метилсульфонил)окси-1,2-пиперидиндикарбоксилат.

В инертной атмосфере в 112 мл дихлорметана растворяют 11,25 г (29,5 ммоль) 1-(1,1диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил)метил]-цис5-гидрокси-1,2-пиперидиндикарбоксилата (описывается в Вес. Тгау. СЫт. , 78, 648-658 (1959)) брутто-формулы С1₈Н₂₄^О₇ (М=380,398 г). Охлаждают до температуры 0-5°С, затем последовательно вводят 5 мл триэтиламина, потом 2,44 мл метансульфонилхлорида. Температуру дово55 дят до 20°С при перемешивании и реакцию ведут таким образом в течение 1 ч. Затем разбавляют дихлорметаном, промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 16 г сырого масла, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 2% этилацетата. Получают 9,14 г целевого продукта брутто-формулы

С .11--.+()5 (М=458,491 г). Соответствующий выход составляет 67%.

Стадия В.

1-(1,1-Диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил) метил]-транс-5-азидо-1,2-пиперидиндикарбоксилат.

В инертной атмосфере 11,1 г (24,2 ммоль) полученного выше мезилата растворяют в 111 мл диметилформамида. Затем добавляют 1,73 г азида натрия ΝαΝ₃. Нагревают при перемешивании до температуры 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч. Температуру доводят до 20°С, затем диметилформамид выпаривают при пониженном давлении вплоть до получения незначительного объема, затем разбавляют этилацетатом и промывают 2н. раствором гидроксида натрия, потом водой. Сушат над сульфатом магния, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное сырое масло очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 2% этилацетата. Таким образом получают 7,34 г целевого соединения бруттоформулы С1₈Н₂₃^О₆ (М=405,413 г) в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется. Соответствующий выход составляет 75%.

Стадия С.

1-(1,1-Диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил) метил]-транс-5-амино-1,2-пиперидиндикарбоксилат.

7,34 г (18,1 ммоль) полученного выше азида вводят в 150 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды. Добавляют 7,2 г трифенилфосфина, затем реакцию ведут при перемешивании при температуре 20°С в течение ночи. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении и осуществляют две обработки с отгонкой при использовании этилацетата. Таким образом получают сухой экстракт, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 5% метанола. Получают 5,62 г целевого соединения брутто-формулы С1₈Н₂₅ЩО₆ (М=379,416 г). Соответствующий выход составляет 82%.

Стадия Ό.

1-(1,1-Диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил) метил]-транс-5-(бензоиламино)-1,2-пиперидиндикарбоксилат.

700 мг (1,84 ммоль) полученного выше амина растворяют в 8 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 0°С, затем вводят 257 мкл триэтиламина, потом 214 мкл бензоилхлорида.

Температуру доводят до 20°С. После протекания реакции в течение 40 мин разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. Сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 867 мг целевого соединения бруттоформулы С₂₅Н₂₉ЩО₇ (М=483,525 г). Соответствующий выход составляет 97%.

Стадия Е.

Гидрохлорид (4-нитрофенил)метил-транс5-(бензоиламино)-2-пиперидинкарбоксилата.

Смешивают 861 мг (8 ммоль) полученного выше амида, 9 мл метанола и 2,3 мл раствора газообразного хлороводорода в метаноле с концентрацией 8 моль/л. Температуру доводят до 20°С и реакцию ведут в течение 3 ч. Затем добавляют 1,15 мл раствора хлороводорода в метаноле. Перемешивают в течение 20 мин при температуре 20°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После этого осуществляют две отгонки при использовании дихлорметана, затем две отгонки при использовании диэтилового эфира. Продукт кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким образом получают 715 мг целевого соединения бруттоформулы С₂₀Н₂₂СШ₃О₅ (М=419,967 г). Соответствующий выход составляет 96%.

Стадия Е.

(4-Нитрофенил)метил-транс-5-(бензоиламино)-1-(хлоркарбонил)-2-пиперидинкарбоксилат.

Смешивают 1,08 г (2,58 ммоль) полученного, как указано выше, гидрохлорида и 11 мл дихлорметана. Полученную суспензию охлаждают до температуры около 0-5°С и добавляют 791 мкл триэтиламина, затем к полученному раствору добавляют 161 мкл дифосгена. Перемешивают в течение 5 мин при температуре 05°С, затем температуру доводят до 20°С и перемешивают еще в течение 30 мин. После этого разбавляют дихлорметаном, промывают 10%ным водным раствором винной кислоты, затем водой. Сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 5% ацетона. Получают 969 мг целевого соединения брутто-формулы

С₂1Н₂₀СШ₃О₆ (М=445,862 г). Соответствующий выход составляет 84%.

Стадия 6: (4-Нитрофенил)метил-транс-6-бензоил-7оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В атмосфере инертного газа смешивают

928 мг (2,08 ммоль) полученного выше соединения и 27 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до температуры -78°С при перемешивании, затем вводят 2,1 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Перемешивают при температуре

-78°С в течение 10 мин, затем добавляют 130 мкл уксусной кислоты и перемешивают при доведении температуры до 15°С. Разбавляют этилацетатом, затем промывают последовательно 10%-ным водным раствором винной кислоты, раствором фосфатного буфера с рН=7 и водой. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,6 г сухого экстракта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 98:2. Продукт затем кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 204 мг целевого соединения брутто-формулы С₂1Н₁₉И₃О₆ (М=409,441 г). Соответствующий выход составляет 24%.

¹ Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,98 (м), 2,22 (м) и 2,40 (м): И-СН-СН₂СНз; 3,08 (д) и 3,42 (д): О=С-И-СН2; 4,23 (дд): О=С-И-СН; 4,53 (м): О=С-И-СН₂-СН; 5,34 [АВ]: СОО-СН₂-С₆Н₅; 7,69 (м): 8,25 (м): 7,44 (м) и 7,56 (м): С6Н5 и С6Н4ИО2.

ИК-спектр (СНС1₃): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 см^-1.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=409, 304, 273, 201, 105, 77.

Пример 29Ь. транс-6-Бензоил-7-оксо-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислота.

Смешивают 89 мг полученного в примере 29а сложного эфира, 4 мл ацетона и 6 мг катализатора 10%-ного палладия-на-угле. Реакцию ведут при перемешивании при температуре 20°С и в атмосфере водорода в течение 2 ч 45 мин, затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 88 мг смолы, которую кристаллизуют из 0,5 мл диэтилового эфира. Таким образом получают 54 мг целевого соединения брутто-формулы С_!4Н₁₄И₂О₄ (М=274,278 г). Соответствующий выход составляет 91%.

¹ Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,96 (м) 2,10 (м) и 2,37 (м): И-СН-СН₂-СН₂;

3,13 (д) и 3,41 (дм): О=С-И-СН₂; 4,10 (уш.д): О=С-И-СН; 4,52 (м): О=С-И-СН₂-СН; 7,44 (м): 7,56 (т) и 7,69 (дд) С6Н5.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=274, 229, 169, 105, 77.

Пример 29с. Метил-транс-6-бензоил-7оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

При перемешивании к 28 мг (0,102 ммоль) полученной в примере 29| кислоты добавляют 2 мл раствора диазометана в дихлорметане с концентрацией 12,7 г/л. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 98:2. Получают 18,4 мг целевого соединения брутто-формулы С1₅Н₁₆И₂О₄ (М=288,305 г). Соответствующий выход составляет 63%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,90-2,42: И-СН-СН₂-СН₂; 3,12 (д) и 3,44 (д): О=С-И-СН₂; 3,83 (с): СН₃; 4,17 (уш.д): О=СИ-СН; 4,54 (м): О=С-И-СН₂-СН; 7,44 (т), 7,56 (т) и 7,69 (д): С6Н5.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=288, 229, 183, 155, 105, 77.

Пример 296. транс-6-Бензоил-7-оксо-И(фенилметил)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксамид.

Смешивают 30 мг (0,109 ммоль) полученной в примере 29| транс-6-бензоил-7-оксо-1,6диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты, 0,5 мл дихлорметана, 23 мг ЕЭСЧ и 13 мкл бензиламина. Реакцию ведут в течение 30 мин при перемешивании. Затем разбавляют дихлорметаном, промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, декантируют и сушат органическую фазу над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 98:2. Таким образом получают 19,5 мг целевого соединения брутто-формулы

С₂1Н₂₁И₃О₃ (М=363,419 г). Соответствующий выход составляет 49%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,97 (м), 2,34 (м) и 2,59 (м): И-СН-СН₂СН₂; 2,90 (д), 3,33 (м), 3,99 (уш.д) и 4,50 (м): О=С-И-СН, О=С-И-СН₂-СН, О=С-И-СН₂, СОИН-СН₂-С₆Н₅; 6,94 (уш.т): ИН; 7,24-7,58 (м) и 7,68 (м): С6Н5-СО и С6Н5-СН2.

ИК-спектр (СНС1₃): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 см^-1.

Пример 29е. 6-Бензоил-И-[метил(фенилметил)]-7 -оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксамид.

Следуют методике, аналогичной таковой примера 296, исходя из 50 мг (0,182 ммоль) полученной в примере 29| кислоты и 45 мкл Иметилбензиламина. Таким образом получают 12 мг целевого соединения брутто-формулы С₂₂Н₂₃И₃О₃ (М=377,45 г). Соответствующий выход составляет 17%.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=377, 272, 105.

Пример 29Г. 6-Бензоил-2-(гидроксиметил)1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-7-он.

В инертной атмосфере в 3 мл тетрагидрофурана растворяют 100 мг (364 ммоль) полученной в примере 29| транс-6-бензоил-7-оксо1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты.

Охлаждают до температуры -10°С и добавляют 40 мкл метилморфолина, затем 38 мкл этилхлорформиата. Реакцию ведут в течение 15 мин при температуре -10°С, затем температуру доводят до 0°С и добавляют 27 мг ИаВН₄, потом по каплям 1,5 мл метанола. Перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем температуру доводят до комнатной температуры. Добавляют 3 мл воды, перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют несколько капель раствора хлорида аммония. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 85 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98:2. Таким образом получают 25 мг целевого соединения брутто-формулы С1₄Н₁₆Ы₂О₃ (М=260,3 г). Соответствующий выход составляет 26%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭСТ,; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,61 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н): СНСН₂-СН₂-СН; 2,19: 3,23 (д) и 3,26 (д): Ы-СН₂;

3,60 (м): Ν-СН-СНз-ОН; 3,70 (м) и 3,77 (дд): СНСН₂-О; 4,56 (м): Ν-СН-СЩ-М.

МС (8РМ8) т/ζ: [Μ+Να]⁺=283; [М+Н]⁺= 261; [М]⁺=260, 229, 105.

Пример 30. (4-Нитрофенил)метил-транс-6ацетил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксилат.

г (2,63 ммоль) полученного на стадии С примера 29 продукта растворяют в 12 мл дихлорметана. Добавляют 250 мкл уксусного ангидрида, реакцию ведут в течение 10 мин при перемешивании, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 1,2 г 1(1,1-диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил)метил]транс-5-(ацетиламино)-1,2-пиперидиндикарбоксилата брутто-формулы С₂₀Н₂₇ЩО₇ (М=421,453 г). Этот продукт используют без очистки на стадиях, подобных стадиям Е-С примера 29, и таким образом получают 14 мг целевого соединения брутто-формулы С1₆Н_!7ЩО₆ (М=347,330 г). Соответствующий выход составляет 17%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СОС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,87 (м), 2,00-2,30 (м): Ν-СН-СЩ-СЩ; 2,54 (с): Ν-СО-СНз; 2,95 (д) и 3,21 (м): О=С-И-СН₂;

4,26 (уш.д): О=С-И-СН; 4,55 (м): О=С-Ы-СН₂СН; 5,34 [АВ]: СО₂-СН₂-С₆Н₄; 7,57 и 8,25 [АА'ВВ']: С₆Н₄-ИО₂.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺=347, 304, 211, 169, 125, 43.

Пример 31а. (4-Нитрофенил)метил- и 2пропенил-транс-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1] октан-2,6-дикарбоксилат.

В атмосфере азота, в 8 мл дихлорметана растворяют 1,24 г (3,278 ммоль) продукта, полученного на стадии С примера 29а. Раствор охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют по каплям 0,45 мл триэтиламина, потом 0,35 мл аллилхлорформиата. Выдерживают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем реакцию ведут при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого разбавляют с помощью 20 мл дихлорметана, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и два раза водой. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,5 г 1-(1,1диметилэтил)- и 2-[(4-нитрофенил)метил]транс-5-[[(2-пропенилокси)карбонил]амино]1,2-пиперидиндикарбоксилата брутто-формулы С₂₂Н₂₈ЩО₈ (М=462,486 г). Соответствующий выход составляет 99%.

Этот продукт используют на стадиях, подобных стадиям Е-С примера 29а, и таким образом получают 30,6 мг целевого соединения брутто-формулы С1₈Н₁₉ЩО₇ (М=389,368 г) в виде твердого вещества белого цвета. Соответствующий выход составляет 40%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СОС1₃; химические сдвиги пиков в м.д. и мультиплетность):

1,91 (м), 2,00-2,29 (м): Ν-СН-СЩ-СЩ; 2,98 (д) и 3,25 (уш.д): О^-И-СЩ; 4,27 (т) ОС-Ы-СН;

4,37 (уш.с): О=С-И-СН2-СН; 4,77 (уш.д): СООСН₂-СН=; 5,33 (с): СОО-СН₂-С₆Н₄; 5,29-5,46: СН₂=СН; 5,98 (м): СН₂=СН; 7,96 и 8,29 [АА'ВВ']: С₆Н₄-ИО₂.

ИК-спектр (СНС1₃): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [2М+№]⁺=801; [Μ+Nа+СН₃СN]⁺=453; |\1-\а|' 412.

Пример 31Ь. Фенилметил-транс-6-бензоил7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В инертной атмосфере смешивают 200 мг фенилметил-транс-5-(бензоиламино)-1-(хлоркарбонил)-2-пиперидинкарбоксилата бруттоформулы С₂1Н₂₁СШ₂О₄ (М=400,87 г), полученного согласно методикам, подобным таковым стадий А-Р примера 29а, и 6 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до температуры -78°С. Добавляют по каплям 0,55 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Реакцию ведут при перемешивании при температуре -78°С в течение 10 мин, затем добавляют 25 мкл уксусной кислоты. Температуру доводят до комнатной, затем выливают в 10 мл 10%-ного водного раствора винной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором фосфатного буфера с рН=7, потом водой и сушат над сульфатом магния. Доводят досуха путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. Таким образом получают 158 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 98:2. Таким образом получают 70 мг целевого соединения бруттоформулы С₂1Н₂₀И₂О₄ (М=364,40 г). Соответствующий выход составляет 39%.

¹ Н-ЯМР-спектр (400 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

2,15 (м) и 2,25 (м):

1,94 (м) и 2,36 (м): \С11-С1Б-С1Б-С11-С()< 4,20 (д) Ν^Η^Ο?; 4,50 (квадруплет): NСΗ-СΗ₂СΗ₂-СΗ-СΟ₂; 3,08 (д) и 3,40 (д): Ν-Са; 5,25 [АВ]: СО2-СН2-С6Н5; 7,38 (уш.с): СН2-С6Н5; 7,43 (уш.т) и 7,55 (уш.т) и 7,69 (уш.д) С₆Н₅-СО.

ИК-спектр (СНС1₃): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 см^-1.

МС (81М8) т/ζ: [Μ+Ν]⁺=387; [М+Н]⁺= 365, 259, 257, 229, 105, 91.

Пример 31с. Фенилметил-6-бензоил-7оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-2-ен-2-карбоксилат.

В атмосфере азота смешивают 46 мг (0,126 ммоль) полученного в примере 31Ь продукта и 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до температуры -70°С и добавляют 0,31 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Реакцию ведут в течение 2 ч при температуре -70°С, затем температуру доводят до -15°С и при этой температуре добавляют 0,41 мл раствора С^^еО в тетрагидрофуране с концентрацией 0,7 моль/л. Перемешивают при температуре -15°С в течение 15 мин, затем температуру доводят до комнатной температуры в течение 15 мин и выливают в смесь воды и льда, содержащую несколько капель водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 98:2, и таким образом получают 15 мг фенилметил-6-бензоил-7-оксо-2-(фенилселенил)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилата брутто-формулы С^а^^Зе (М=519,46 г). Соответствующий выход составляет 23%.

Смешивают 15 мг (0,029 ммоль) полученного выше соединения и 0,3 мл дихлорметана. Охлаждают до температуры 0°С и добавляют 15 мг м-хлорнадбензойной кислоты в виде раствора в 0,15 мл дихлорметана. Перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем температуру доводят до комнатной температуры. Выливают примерно в 20 мл воды, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают водным раствором фосфатного буфера с рН=7. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 15 мг сырого продукта, который очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 98:2. Таким образом получают 5 мг целевого соединения брутто-формулы (М=362,39 г). Соответствующий выход составляет 48%.

Ή-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

2,66 (тд) и 2,99 (тдд): N-СΗ-СΗ₂; 3,03 (д) и

3,77 (ддд): Ν-СНу 4,76 (т): Ν-СЫ; 5,23 [АВ]: СО₂-СН2-С₆Н₅; 7,02 (д): Ν-€=ϋΗ; 7,30-7,38 (м): СН₂-С₆Н₅; 7,42 (тм), 7,54 (тм) и 7,62 (дм); С₆Н₅СО.

Пример 31й. 6-Бензоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Смешивают 20 мг (0,055 ммоль) полученного в примере 31с продукта, 0,4 мл ацетона и 4 мг катализатора 10%-ного палладия-на-угле. Помещают в атмосферу водорода и реакцию ведут в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. Отфильтровывают и промывают катализатор ацетоном, затем метанолом. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 14 мг целевого соединения брутто-формулы ^Η^Ν^ (М=272,4 г). Соответствующий выход составляет 93%.

МС (ЭУ) т/ζ: [М]⁺: 272, 105.

Пример 32а. 2-Пропенил-транс-7-оксо-6(2-фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан2-карбоксилат.

Стадия А.

2-Пропенил-цис-5 -гидрокси-1-(трифторацетил)-2-пиперидинкарбоксилат.

В 17 мл этилацетата растворяют 17 г (0,059 моль) 1-(1,1-диметилэтил)- и 2-(2-пропенил)цис-5-гидрокси-1,2-пиперидиндикарбоксилата (описывается в Кес. Тгау. СЫга., 78, 648-658 (1959)) брутто-формулы С1₄Η₂₃NΟ5 (М=

285,3431 г). При температуре 0°С добавляют 51 мл раствора хлороводорода в этилацетате с концентрацией 150 г/л. Температуру доводят до комнатной температуры и реакцию ведут при перемешивании в течение 1 ч 30 мин. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, который в свою очередь удаляют при пониженном давлении. Таким образом получают 12 г твердого вещества бледно-желтого цвета, которое смешивают с 200 мл тетрагидрофурана. Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 37,6 мл триэтиламина. Выдерживают при температуре 0°С, затем медленно добавляют 16,8 мл трифторуксусного ангидрида. Оставляют температуру повышаться до 20°С и реакцию ведут еще в течение 20 мин при перемешивании. После этого добавляют 20 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и выливают в 300 мл воды. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 15,7 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата в соотношении 90:10. Таким образом получают 12,3 г целевого соединения бруттоформулы С11Η₁₄Б₃NΟ₄ (М=281,23 г) в виде масла желтого цвета. Соответствующий выход составляет 73%.

Стадия В.

2-Пропенил-транс-5-[(фенилметокси) амино]-1-(трифторацетил)-2-пиперидинкарбоксилат.

Смешивают 10,9 г (38,7 ммоль) полученного на стадии А соединения и 150 мл ацетонитрила. Полученный раствор бледно-желтого цвета охлаждают до температуры -30°С, затем добавляют 4,94 мл 2,6-лутидина и 6,7 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. Перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют все время при температуре -30°С 9,57 г Обензилгидроксиламина. По окончании добавления температуру доводят до 0°С и реакцию ведут в течение 1 ч при этой температуре. После этого добавляют 4,9 мл 2,6-лутидина и оставляют контактировать в течение 3 дней при температуре 0°С. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Промывают последовательно водой, водным раствором фосфатного буфера с рН=7,0, водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем снова водой. Сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 23 г сырого продукта, который растворяют в 150 мл дихлорметана. Промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Таким образом выделяют 16,1 г масла желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на диоксиде кремния. Получают 12,1 г целевого соединения бруттоформулы С1₈Н₂1Р₃Ы₂О₄ (М=386,37 г) в кристаллической форме. Соответствующий выход составляет 72%.

Стадия С.

2-Пропенил-транс-5-[(фенилметокси) амино]-2-пиперидинкарбоксилат.

Охлаждают до температуры -10°С 80 мл метанола, затем добавляют 4,15 г (37,8 ммоль) №1ВН₄. К этой смеси при перемешивании медленно добавляют в течение 30 мин при поддерживании температуры -10°С раствор 10,6 г (27,4 ммоль) полученного выше соединения в 80 мл метанола. Оставляют затем температуру повышаться до 0°С, потом поддерживают эту температуру в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в 450 мл воды со льдом и 150 мл этилацетата. Декантируют, промывают водой, органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 8,2 г масла желтого цвета, которое растворяют в 80 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор 2,43 г щавелевой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана. Выкристаллизовавшийся оксалат отфильтровывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана, затем высушивают при пониженном давлении и растворяют в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 4,39 г целевого соединения брутто-формулы

С1₆Н₂₂НО₃ (М=290,36 г) в виде масла, которое кристаллизуется, когда температура ниже 20°С. Соответствующий выход составляет 55%.

Стадия Ό.

2-Пропенил-транс-7-оксо-6-(2-фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксилат.

В атмосфере азота 3,2 г (11 ммоль) полученного выше масла растворяют в 500 мл ацетонитрила. Полученный раствор охлаждают до температуры 0°С с помощью бани со льдом и добавляют 3,37 мл триэтиламина, затем 0,796 мл дифосгена и 1,48 г ОМАР. Температуру доводят до 20°С и реакцию ведут в течение 2 ч при перемешивании. После этого реакционную смесь выливают в 200 мл 0,1н. водного раствора соляной кислоты, добавляют 400 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 3,1 г целевого соединения бруттоформулы С1₇Н₂₀НО₄ (М=316,36 г) в виде кристаллов. Соответствующий выход составляет 89%.

¹ Н-ЯМР-спектр:

1,66 (м) и 2,00-2,16 (м) О=С-СН-СН₂-СН₂;

2,94 (д) и 3,07 (д) Ν-СНу 3,31 (м) Ν-СЩ-СН; 4,14 (дд) О=С-СН, 4,68 (д) СН₂-СН=СН₂; 4,90 и 5,06 [АВ] СН₂-С₆Н₅; 5,26 (д. квадруплет) и 5,34 (д. квадруплет) СН₂-СН=СН₂; 5,92 (м) СН₂СН=СН₂; 7,37-7,42 (м) С₆Н₅.

ИК-спектр (СНС1₃): 1748; 1646; 1496 см^-1.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: |2Μ+Να|'=655; [М+№+СН₃СН⁺=380; |М-\а|' 339; [М+Н]⁺=317, 289, 91.

Пример 32Ь. транс-7-Оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислота и ее соль с циклогексиламином.

В атмосфере азота 2,21 г (6,98 ммоль) полученного в примере 32а соединения растворяют в 44 мл дихлорметана. Добавляют 0,5М раствор этилгексаноата натрия в этилацетате. Затем за один раз добавляют 242 мг тетракистрифенилфосфинпалладия, после чего перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют с помощью 22 мл этилацетата и выливают в 75 мл насыщенного раствора NаΗ₂РΟ₄. Затем экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 3,5 г остатка желтого цвета, который растворяют в смеси из 11 мл этилацетата и 0,8 мл циклогексиламина. Кристаллическую соль циклогексиламина отделяют путем отфильтровывания и промывают диэтиловым эфиром, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают в целом 2,51 г кристаллической соли, которую растворяют в 25 мл водного насыщенного раствора ЫаН₂РО₄. Экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют и сушат их над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,82 г целевого соединения брутто-формулы С1₄Н1₆Ы₂О₄ (М=276,29 г) в кристаллической форме. Соответствующий выход составляет 94%.

¹ Н-ЯМР-спектр (300 МГц; СЭС1₃,; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,68 (м) и 2,20-2,22 (м): СН-СН₂-СН₂-СН; 2,89 (д) и 3,11 (дад): И-СЩ; 3,34 (дд): Ν-СЩСН, 4,13 (уш.д): \-С11-С О; 4,90 и 5,05 [АВ]: СН₂-О; 7,32-7,43: С₆Н₅.

МС (8ΣΜ8) т/ζ: [Μ+Ν]⁺=299; [М+Н]⁺= 277,91.

Пример 33а. Пиридиниевая соль транс-7оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамида.

Стадия А.

транс-7-Оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид.

В 30 мл дихлорметана растворяют 1,1 г (4 ммоль) полученного в примере 32Ь соединения. К этому раствору добавляют 0,67 мл триэтиламина. Раствор охлаждают до температуры 5°С и довольно быстро добавляют 0,57 мл изобутилхлорформиата. Перемешивают в течение 20 мин при температуре 5°С, затем медленно, при интенсивном перемешивании, добавляют 3 мл концентрированного раствора аммиака. Продолжают перемешивание в течение часа при комнатной температуре, реакционную среду разбавляют с помощью 30 мл воды, экстагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 1,1 г целевого продукта брутто-формулы С1₄Н₁₇\₃О₃ (М=275,31 г). Выход является количественным.

Стадия В.

транс-6-Гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид.

Смешивают 1,1 г полученного на стадии А соединения, 30 мл метанола и 300 мг 10%-ного палладия-на-угле. Помещают в атмосферу водорода, затем смесь интенсивно перемешивают в течение 45 мин. Катализатор после этого отфильтровывают, промывают метанолом, затем смесью дихлорметана и метанола.

Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 800 мг целевого продукта брутто-формулы С₇Нц\₃О₃ (М=185,18 г) в виде бесцветной пены.

Стадия С.

Пиридиниевая соль транс-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2карбоксамида.

В атмосфере азота смешивают 800 мг полученного выше соединения и 20 мл безводного пиридина. Затем добавляют 1,91 г комплекса

8О₃-пиридин. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную среду после этого отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают целевой продукт брутто-формулы С1₂Н1₆\₄О₆8-С₆Н₅\ (М=344,35 г) в виде продукта желтого цвета.

Пример 33Ь. Тетрабутиламмониевая соль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида.

Полученный выше продукт вводят в 40 мл водного концентрированного раствора \аН₂РО₄ так, чтобы достичь значения рН, равного 4. Экстрагируют этилацетатом, затем в водную фазу добавляют 1,01 г тетрабутиламмонийгидросульфата. Перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, экстрагируют 4 раза с помощью 300 мл этилацетата, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 1,530 г бесцветной пены, которую очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ацетона, дихлорметана и триэтиламина в соотношении 50:48:2. Таким образом получают 1,02 г целевого продукта брутто-формулы С₂₃Н_4&\₄О₆8 (М=506,71 г) в виде бесцветной пены. Соответствующий общий выход составляет 50%.

Пример 33с. транс-7-Оксо-6-(сульфокси)-

1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамид натрия.

Полученный в примере 33Ь продукт растворяют в 7 мл смеси ацетона и воды в соотношении 1:1, затем вносят в колонку со 180 г смолы ЭОХУЕХ 50\УХ8 в \а'-форме и элюируют водой. После выпаривания воды при пониженном давлении продукт кристаллизуется. Таким образом получают 542 мг целевого соединения формулы С₇Н₁₀\₃\аО₆8 (М=287,23 г). Соответствующий выход составляет 94%.

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; химические сдвиги пиков в м. д. и мультиплетность):

1,55-2,10 (3Н): СН-СН₂-СН₂-СН; 2,91 (д) и 3,02 (уш.д): \-СН₂; 3,38 (уш.с): Ν-СЩ-СН; 3,68 (д): \-СН-С=О; 7,23 и 7,44: \Н₂.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 264.

Примеры 34-47.

Согласно методике, подобной таковой, которую используют в примере 33, исходя из 110 мг полученной в примере 32Ь кислоты, получают нижеследующие карбоксамиды. Единственное различие состоит в том, что на стадии 1 используемый реагент, то есть раствор аммиака, заменяют раствором соответствующего амина. Таким образом, только изменяется группа К_ь которая описана в формуле (I).

Пример 34.

Исходя из 49 мкл бензиламина, получают мг транс -7-оксо-\-(фенилметил)-6-(сульфок67 си)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или общий выход составляет 38%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: |Μ+Να|'=400; [М+Н]⁺=378.

Пример 35.

Исходя из 43 мкл 2-пиридинметанамина, получают 37 мг транс-7-оксо-Ы-(2-пиридинилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамида натрия, или общий выход составляет 14%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М+Н]⁺=379.

Пример 36.

Исходя из 51,3 мг 3-пиридинэтанамина, получают 42 мг транс-7-оксо-Ы-[2-(3пиридинил)этил]-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или общий выход составляет 20%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М+Н]⁺=393.

Пример 37.

Исходя из 51,3 мг 4-пиридинэтанамина, получают 40 мг транс-7-оксо-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 20%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М+№]⁺=415; [М+Н]⁺=393.

Пример 38.

Исходя из 50,2 мг 2-пиридинэтанамина, получают 45 мг транс-7-оксо-Ы-[2-(2-пиридинил)этил]-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 23%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов) т/ζ: [М+Н]⁺=393.

Пример 39.

Исходя из 58,3 мг 3-аминобензамида, получают 43 мг транс-Ы-[3-(аминокарбонил) фенил]-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 22%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 383.

Пример 40.

Исходя из 58,3 мг 4-диметиламинобензоламина, получают 65,3 мг транс-N-[4(диметиламино)фенил]-7-оксо-6-(сульфокси)-

1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 40%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 383.

Пример 41.

Исходя из 58,3 мг 3-диметиламинобензоламина, получают 91 мг транс-№[3(диметиламино)фенил]-7-оксо-6-(сульфокси)-

1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 54%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 383.

Пример 42.

Исходя из 43 мкл 4-пиридинметанамина, получают 24,6 мг транс-7-оксо-№[(4-пиридинил)метил]-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 15%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 355.

Пример 43.

Исходя из 44 мкл 3-пиридинметанамина, получают 44,7 мг транс-7-оксо-№(3-пиридинилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 26%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 355.

Пример 44.

Исходя из 84 мг (±)-а-аминобензолпропанамида, получают 55 мг транс-Ю(1-амино-1оксо-3-фенил-2-пропил)-7-оксо-6-(сульфокси)-

1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 27%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 411,321.

Пример 45.

Исходя из 46 мг гидрохлорида 2-аминоацетамида и 61 мкл триэтиламина, получают 25 мг транс -№(2-амино-2-оксоэтил)-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло-[3,2,1]октан-2карбоксамида натрия, или выход составляет 13%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 321,249.

Пример 46.

Исходя из 64 мг (3-аминофенил)мочевины, получают 43 мг транс-№[3-[(аминокарбонил) амино] фенил]-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 24%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 398, 153, 111.

Пример 47.

Исходя из 63 мг (±)-а-аминобензолацетамида, получают 64 мг транс -№(2-амино-2оксо-1-фенилэтил)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамида натрия, или выход составляет 38%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-=

397.

Примеры 48-51.

Следующие соединения получают, исходя из 110 мг соединения, полученного на стадии Е примера 32, которое этерифицируют каждый раз с помощью соответствующего спирта для получения конечного продукта. Затем следуют методике, подобной таковой, которая описана в случае стадий В-Е примера 33.

Пример 48.

Исходя из 31,5 мг 2-гидроксиацетамида, получают 54 мг 2-амино-2-оксоэтил-транс-7оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1] октан-2-карбоксилата натрия, или выход составляет 32%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 322.

Пример 49.

Исходя из 51,7 мг 4-пиридинэтанола, получают 20 мг 2-(4-пиридинил)этил-транс-7оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксилата натрия, или выход составляет 8,5%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-= 370.

Пример 50.

Исходя из 47,3 мг 2-пиридинэтанола, получают 47 мг 2-(2-пиридинил)этил-транс-7оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксилата натрия, или выход составляет 23,4%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-=370.

Пример 51.

Исходя из 57,7 мг 3-пиридинэтанола, получают 50 мг 2-(3-пиридинил)этил-транс-7оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксилата натрия, или выход составляет 26%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-=370.

Пример 52.

Натриевая соль 3-метокси-6-(сульфокси)1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ен-7-она.

Стадия А.

Растворяют 10 г (50 ммоль) 1,1-диметилэтил-3,5-диоксо-1-пиперидинкарбоксилата в 10 мл метанола, затем добавляют 6 г (54 ммоль) Оаллилгидроксиламингидрохлорида. Перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой, затем сушат ее над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 10,6 г 1,1-диметилэтил5-метокси-3-[(2-пропенилокси)имино]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто формулы Οι₄Η₂₂Ν₂Ο₄ (М=282,342 г). Соответствующий выход составляет 75%.

Стадия В.

В колбу вводят 10,6 г (37,6 ммоль) полученного на стадии А продукта и 212 мл метанола. Раствор охлаждают до температуры -5°С, добавляют 37,8 г цианоборгидрида натрия, затем 58,2 мл эфирата трифторида бора. После этого разбавляют дихлорметаном, затем смесью воды и 2н. гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана в соотношении 10:90. Таким образом получают 5,5 г 1,1-диметилэтил-5-метокси-3-[(2-пропенилокси)амино]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы С₁₄Н₂₄^О₂ (М=284,36 г). Соответствующий выход составляет 51%.

Стадия С.

В колбу вводят 5,5 г (19,3 ммоль) полученного на стадии В продукта, 27,5 мл дихлорметана и 4,2 мл анизола. Затем добавляют 27,5 мл трифторуксусной кислоты. Трифторуксусную кислоту и дихлорметан удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Водную фазу подщелачивают путем добавления гидроксида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат их над сульфатом натрия. Фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 2,45 г 5-метокси№(2-пропенилокси)-1,2,3,6-тетрагидро-3-пиридинамина брутто-формулы Ο₉Η₁₆Ν₂Ο₂ (М=184,24 г). Соответствующий выход составляет 69%.

Стадия Ό.

В инертной атмосфере 2,45 г (0,0133 ммоль) полученного на стадии С продукта растворяют в 826 мл ацетонитрила и раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,778 мл дифосгена. Оставляют для повышения до комнатной температуры, затем добавляют 5,56 мл триэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом натрия, фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана в соотношении 1:9. Таким образом получают 1,13 г 3-метокси-6-(2пропенилокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]окт-3-ен7-она брутто-формулы Ο_!0Η₁₄Ν₂Ο₃ (М=210,23 г). Соответствующий выход составляет 40,3%.

Стадия Е.

В колбе с инертной атмосферой 105 мг (0,5 ммоль) полученного на стадии Ό продукта растворяют в 1,1 мл дихлорметана, добавляют 57 мкл уксусной кислоты, затем 317 мг Рй[Р(С₆Н₅)₃]₄. После протекания реакции в течение 1 ч добавляют 1,1 мл пиридина, потом 238 мг комплекса ЗО₃-пиридин. Перемешивают в течение ночи, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют его дихлорметаном, экстракт промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью трихлорметана и ацетонитрила в соотношении 50:50. Таким образом получают 148 мг 1-пропенилтрифенилфосфониевой соли 3-метокси-6(сульфокси)- 1,6-диазабицикло [3,2,1]окт-3-ен-7она брутто-формулы С^Н^Ю^З. Соответствующий выход составляет 53%.

Стадия Р.

148 мг продукта, полученного на стадии Е, растворяют в воде, содержащей 10% тетрагидрофурана. Полученный раствор пропускают через колонку со смолой ЭОХУЕХ 50\УХ8 в Ν;ί форме, элюируя с помощью воды, содержащей 10% тетрагидрофурана. Собранный продукт лиофилизируют, получая 51 мг целевой натриевой соли брутто-формулы С-Н₉,®О₆8№1 (М=272,21 г). Соответствующий выход составляет 70%.

Ή-ЯМР-спектр: 3,04 (д) и 3,25 (дд): С=СНСН-СНг-Ν; 3,41 (д) и 3,71 (дд): ^СНг-С=СН;

3,47 (с): СН₃-О; 4,20 (дд): С=СН-СН-СН₂-^ 5,19 (уш.д): С=СН-СН-СН2-К

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-=249; [М-СН3]^-=235.

Пример 53. Натриевая соль 3-метокси-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]окт-3-ен-7она.

Стадия А.

1,03 г (5,2 ммоль) 1,1-диметилэтил-3,6дигидро-3 -оксо-1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы С_!0Н^О₃ растворяют в 15 мл этанола. Добавляют 572 мг (5,2 ммоль) Оаллилгидроксиламина, затем 1,3 мл пиридина. Перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют 100 мл дихлорметана, промывают 10%ным водным раствором винной кислоты, после чего органическую фазу сушат над сульфатом магния. Фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,36 г 1,1-диметилэтил-3,6-дигидро-3[(2-пропенилокси)имино]-1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы С1₃Н₂₀^О₃ (М=252,32 г). Соответствующий выход является количественным.

Стадия В.

Следуют методике, указанной в случае стадии А примера 52, исходя из 1,38 г полученного на стадии А продукта, 15,1 г цианоборгидрида натрия и 8,3 мл эфирата трифторида бора. Таким образом, после очистки, получают 0,99 г смеси из 2/3 1,1-диметилэтил-3-[(2-пропенилокси)амино]-1-пиперидинкарбоксилата и 1/3 1,1-диметилэтил-3,6-дигидро-3-[(2-пропенилокси)амино]-1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы С₁₃,Н₂₂®О₃, (М=254,33 г). Соответствующий выход составляет 71%.

Стадия С.

1,07 г (4,26 ммоль) полученной на стадии В смеси растворяют в 2 мл этилацетата. Охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 5,8 мл 7,3М раствора хлороводорода в этилацетате. Оставляют реагировать в течение 2 ч 30 мин при температуре 0°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем обрабатывают простым эфиром, осадок отфильтровывают и затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 560 мг дигидрохлорида №(2-пропенилокси)-1,2,3,6-тетрагидро-3пиридинамина брутто-формулы С₈Н₁₆С1®₂О (М=227,14 г). Соответствующий выход составляет 57%.

Стадия Ό.

560 мг (2,46 ммоль) полученного на стадии С продукта растворяют в 6 мл дихлорметана, затем добавляют 2,5 мл 2н. раствора гидроксида натрия. Декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат их над сульфатом магния, фильтруют их, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 278 мг №(2-пропенилокси)-1,2,3,6тетрагидро-3-пиридинамина брутто-формулы С₈Н₁₄^О (М=154,21 г). Соответствующий выход составляет 73%.

Стадия Е.

В атмосфере аргона 270 мг (1,75 ммоль) полученного на стадии Ό продукта растворяют в 45 мл ацетонитрила, добавляют 760 мкл триэтиламина и 105 мкл дифосгена. Оставляют реагировать в течение 15 мин при температуре 0°С, затем температуру доводят до комнатной температуры и оставляют реагировать еще в течение 2 ч. После этого добавляют 213 мг БМАР и реакцию ведут в течение ночи. Добавляют этилацетат, затем промывают 10%-ным водным раствором винной кислоты и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют ее и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и ацетона в соотношении 95:5, содержащей 0,1% триэтиламина. Таким образом получают 36 мг 6-(2-пропенилокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ен-7она брутто-формулы СЩ^гОг (М=180,21 г). Соответствующий выход составляет 11%.

Стадия Р.

Следуют методике, аналогичной таковой, описанной в случае стадии Е примера 52, исходя из 51 мг (0,27 ммоль) полученного на стадии Е продукта, 33 мкл уксусной кислоты, 165 мг Рб[Р(С₆Н₅)₃]₄ и 132 мг комплекса 8О₃-пиридин. Таким образом получают 29,6 мг 1пропенилтрифенилфосфониевой соли 6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]окт-3-ен-7-она. Эту соль пропускают через колонку со смолой ΌΟΑΕΧ 50АХ8 в №1'-форме, элюируя водой, содержащей 10% тетрагидрофурана. Собранный продукт лиофилизируют, получая 13 мг целевой натриевой соли брутто-формулы С,Н-+₂О₅8№1 (М=242,19 г). Соответствующий выход составляет 20%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [М]^-=219.

Пример 54. Натриевая соль 6-(сульфокси)-

1.6- диазабицикло[3,2,1]октан-7-она.

Стадия А.

Следуют методике, указанной в случае стадии А примера 53, исходя из 12 г (0,061 моль) 1,1-диметилэтил-3,6-дигидро-3-оксо1(2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы

С₁₀Н₁₅КО₃, 9,7 г гидрохлорида О-бензилгидроксиламина и 15 мл пиридина. Таким образом получают 19,4 г 1,1-диметилэтил-3,6дигидро-3-[(фенилметокси)имино]-1 (2Н)-пиридинкарбоксилата брутто-формулы С1₇Н₂₂Ы₂О₃ (М=302,38 г). Соответствующий выход является количественным.

Стадия В.

Следуют методике, указанной в случае стадии В примера 53, исходя из 14,9 г (0,0496 моль) полученного на стадии А продукта, 12 г цианоборгидрида натрия и 30 мл эфирата трифторида бора. Таким образом, после очистки, получают 8,2 г смеси из 2/3 1,1-диметилэтил-

3.6- дигидро-3[(фенилметокси)амино]-1 (2Н)пиридинкарбоксилата и 1/3 1,1-диметилэтил-3[(фенилметокси)асмино]-1-пиперидинкарбоксилата брутто-формулы С1₇Н₂₄Ы₂О₃ (М=304,39 г). Соответствующий выход составляет 55%.

Стадия С.

Следуют методике, указанной в случае стадии С примера 53, исходя из 9,3 г (0,0306 моль) полученной на стадии В смеси и 106 мл раствора хлороводорода в этилацетате с концентрацией 7 моль/л. Таким образом получают 8,39 г смеси из 2/3 дигидрохлорида Ν(фенилметокси)-1,2,3,6-тетрагидро-3-пиридинамина и 1/3 дигидрохлорида №(фенилметокси)3-пиперидинамина брутто-формулы

С₁₂Н₁₈С1₂К₂О (М=277,20 г). Соответствующий выход составляет 98%.

Стадия Ό.

Следуют методике, указанной в случае стадии Ό примера 53, исходя из 8,30 г (0,0299 моль) полученной на стадии С смеси и 30 мл 2н. раствора гидроксида натрия. Таким образом получают 5,95 г смеси из 2/3 №(фенилметокси)1,2,3,6-тетрагидро-3-пиридинамина и 1/3 Ν(фенилметокси)-3-пиперидинамина бруттоформулы С1₂Н_1&Ы₂О (М=204,27 г). Соответствующий выход составляет 98%.

Стадия Е.

Следуют методике, указанной в случае стадии Е примера 53, исходя из 5,02 г (0,0246 моль) полученной на стадии Ό смеси, 2,43 мл дифосгена, 7,4 мл триэтиламина и 3 г ОМАР. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, при температуре 0°С и в атмосфере аргона вводят 5,020 г (0,0246 моль) полученного на стадии Ό продукта и 1,2 мл 1,2-дихлорэтана. Добавляют 2,43 г дифосгена. Таким образом, после очистки получают 2,4 г 6-(фенилметокси)-1,6диазабицикло [3,2,1] окт-3 -ен-7-она бруттоформулы С1₃Н1дЫ₂О₂ (М=230,27 г). Соответствующий выход составляет 42%. Также получают 512 мг 6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-она брутто-формулы С₁₃Н₁₆Ц₂О₂ (М=232,27 г). Соответствующий выход составляет 9%.

Стадия Р.

0,128 г (0,551 ммоль) полученного на стадии Е 6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-она растворяют в 1 мл метанола. Добавляют 0,035 г катализатора палладия-наугле и выдерживают в атмосфере водорода при нормальном давлении. По окончании реакции реакционную среду фильтруют, промывают метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 76 мг 6-гидрокси-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7она брутто-формулы (М=142,16 г).

Соответствующий выход является количественным.

Стадия 6.

В колбу с инертной атмосферой вводят 75 мг (0,528 ммоль) полученного на стадии Р продукта в 2 мл пиридина. Добавляют 235 мг комплекса 8О₃-пиридин и реакцию ведут в течение 2 ч. Затем добавляют несколько капель воды и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 361 мг сырого продукта, который очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и этанола в соотношении 6:4, содержащей 0,1 мас.% триэтиламина. Таким образом получают 32 мг очищенной триэтиламмониевой соли 6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1]октан-7-она брутто-формулы СцН1₅^О₅8 (М=301,32 г). Соответствующий выход составляет 17%.

Стадия Н.

мл полученного на стадии 6 продукта растворяют в 0,5 мл воды, содержащей 10% тетрагидрофурана. Полученный раствор пропускают через колонку со смолой ЭОАЕХ 50АХ8 в Νι'-форме, элюируя водой, содержащей 10% тетрагидрофурана. Собранный продукт лиофилизируют, получая 20 мг целевой натриевой соли брутто-формулы С₉Н/₂О₅8№ (М=221 г). Соответствующий выход составляет 77%.

МС (ионизация электронным распылением с образованием отрицательных ионов) т/ζ: [МН]^-=221.

Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению

Активность ίη νίΐτο, метод разведений в жидкой среде.

Приготовляют ряд пробирок, в которые помещают одно и то же количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку вводят возрастающие количества исследуемого продукта, затем в каждую пробирку производят посев бактериального штамма. После инкубации в течение 24 ч в термостате при температуре 37°С путем диафаноскопии оценивают ингибирование роста, что позволяет определять минимальные ингибирующие концентрации (М.И.К.), выраженные в мкг/мл.

Тесты осуществляли при использовании следующих продуктов:

Тест А: транс-№(2-амино-2-оксоэтил)-7оксо-6-(сульфокси)- 1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамид натрия, получение которого описано в примере 45.

Тест В: транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамид натрия, получение которого описано в примере 33с.

Тест С: транс-7-оксо-М-(3-пиридинилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1] октан-2-карбоксамид натрия, получение которого описано в примере 43.

Тест Ό: транс-7-оксо-М-[(4-пиридинил) метил]-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2-карбоксамид натрия, получение которого описано в примере 42.

Тест Е: транс-7-оксо-№(фенилметил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2карбоксамид натрия, получение которого описано в примере 34.

Тест Б: фенилметил-транс-7-оксо-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-2карбоксилат натрия, получение которого описано в примере 28Ь.

Результаты представлены в следующей таблице.

	М.И.К., измеренные в мкг/мл
Тест №
Штаммы	Код	А	В	С	Ό	Е	Б
8. аитеик 86511	011НТ3	>160	>160	>80	>80	5	160
8. аитеик Ехр 54146	011ИС4	>160	>160	>80	>80	5	160
8.Руодепе§ А561	02А1ИС1	160	>160	>80	>80	1,2	*
Е.соБ	250НТ11	160	80	20	20	>80	*
Е.со11 ИС2 (проницаемый)	250НТ6	80	40	20	20	>80	*
Е.со11 (сверхпроницаемый)	2501Р8	20	10	5	2,5	20	*

*: не определено

Соединения согласно изобретению, следовательно, проявляют антибактериальную активность.

Пример фармацевтической композиции

Приготовляют фармацевтическую композицию для инъекции, включающую

Соединение, полученное в примере 33с 500 мг

Водный стерильный эксципиент До общего количества 5 см³

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы (I) или одна из его солей с основанием или с кислотой в которой

   К означает атом водорода, радикал СООН, СИ СООК, СОМУК . (СЩ^К или радикал где К выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-6 атомами углерода, возможно замещенного пиридилом или карбамоилом; -СН2-алкенила, содержащего в целом 3-9 атомов углерода; арила с 6-10 атомами углерода или аралкила с 7-11 атомами углерода, причем арильное или аралкильное ядро может быть замещено радикалом ОН, ΝΉ₂, МО₂, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода или одним или несколькими атомами галогена;

   К₆ и К₇, одинаковые или разные, выбирают из группы, состоящей из атома водорода, алкила с 1-6 атомами углерода, арила с 6-10 атомами углерода и аралкила с 7-11 атомами углерода, возможно замещенных карбамоилом, уреидогруппой или диметиламиногруппой, и замещенного пиридилом алкила с 1-6 атомами углерода;

   η' равно 1 или 2;

   К5 выбирают из группы, состоящей из радикала СООН, СМ, ОН, ΝΉ₂, СО-ΝΚ .Κ . СООК, ОК, ОСОН, ОСОК, ОСООК, О СО N11 К. ОСОИН₂, ΝΉΗ, ИНСОН, ИНСОК, МНЗССК ΝΉ-СООК, N11-СО-Ν НК или N11 СОN11, причем К, К₆ и К₇ имеют вышеуказанные значения;

   К₂ означает атом водорода или группу (СН₂)_й1К₅, где п¹! равно 0, 1 или 2 и К₅ имеет вышеуказанное значение;

   К₃ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

   А означает связь между двумя атомами углерода, несущими радикалы Κι и К₂, или группу где Кд означает атом водорода или группу (СН₂)_П'1К₅, причем п\ и К₅ имеют вышеуказанные значения, пунктирная линия означает возможную связь с одним или другим из атомов углерода, несущих заместители Κι и К₂;

   п равно 1 или 2;

   X означает двухвалентную группу -С(О)В-, связанную с атомом азота с помощью атома углерода; где

   В означает двухвалентную группу -О(СН₂)_П-, связанную с карбонилом с помощью атома кислорода; группу -ХК₈-(СН₂)_п- или -ХК₈-О-, связанную с карбонилом с помощью атома азота; п равно 0 или 1; и Κ8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, радикала ОН, К, ОК, У, ОУ, Υ1, ОУ1, У₂, ОУ2, Уз, ОСН₂СН₂8О_тК, О81К_аК_ЪК_с и 8|ККК_с· причем К_а, К_Ъ и К_с означают индивидуально линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода, К имеет вышеуказанное значение и т равно 0, 1 или 2;

   V выбирают из группы, состоящей из радикалов СОН, сок, соок, сохн₂, сохни, сохнон. СОХН8О;И. сн₂соон, сн₂соок, СН₂СОХНОН· СН₂СОХНСХ, СН₂-тетразолил, защищенный СН₂-тетразолил, СН₂8О₃Н, СН28О2К, СНРО(ОК)2, СН2РО(ОК)(ОН), СН2РО(К)(ОН) и СНРО(ОН)2;

   V_I выбирают из группы, состоящей из радикалов 8О₂К, 8О₂ХНСОН, 8О₂ХНСОК, 8О₂ХНСООК, 8О₂ХНСОХНК· 8О₂ХНСОХН₂ и 8О3Н;

   У₂ выбирают из группы, состоящей из радикалов РО(ОН)₂, РО(ОК)₂, РО(ОН) (ОК) и РО(ОН)(К);

   У3 выбирают из группы, состоящей из тетразолила, замещенного радикалом К тетразолила, скварат-радикала, ХН- или ХК-тетразолила, замещенного радикалом К ХН- или ХКтетразолила, ХН8О₂К и ХК8О₂К, причем К имеет вышеуказанное значение; имея в виду, что, когда п равно 1 и А означает группу — С(Н)—ρς в которой К₄ означает атом водорода, и либо X означает группу -С(О)-О-(СН₂)_п% в которой п равно 0 или 1, либо X означает группу -СО-ХК₈(СН₂)_п, в которой п равно 1 и К₈ означает изопропил, либо X означает группу -СО-ХК₈(СН₂)_п, в которой п равно 0 и К₈ означает атом водорода или фенил, тогда К· К₂ и К₃ все три одновременно не могут означать атом водорода.
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что п равно 1.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает группу определенную в п.1.
4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К4 означает атом водорода.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что X означает двухвалентную группу -СО-В-, в которой В означает группу -ХК₈-(СН₂)_п-, определенную в п.1.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что группа К₈ означает группу У₁ или ОУ ι, в которой У₁ выбирают из групп 8О₂К, 8О₂ХНСОК· 8О₂ХНСООК· 8О₂ХНСОХНК и 8О₃Н и К является таким, как определен в п.1.
7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, содержащей транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль;

   транс-7-оксо-Х-(фенилметил)-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль;

   транс-7-оксо-Х-(4-пиридинилметил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль;

   транс-7-оксо-Х-(3-пиридинилметил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло-[3,2,1]октан-2карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль;

   транс-7-оксо-Х-(2-амино-2-оксоэтил)-6(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2карбоксамид и его соли с основаниями, в частности, натриевая соль;

   фенилметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)1,6-диазабицикло-[3,2,1]октан-2-карбоксилат.
8. 8. Способ получения соединения по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он включает (а) стадию, в течение которой соединение формулы (II) в которой

   К'1 означает атом водорода или радикал СХ, защищенный СООН, СООК', (СН₂)_пК'₅, СОХИК или защищенный радикал где п', К6 и К7 имеют значения по п.1 и

   К' и К'5 имеют, соответственно, значения, указанные для К и К5 в п.1, в которых возможно имеющиеся реакционноспособные группы защищены;

   К'₂ означает атом водорода или группу ΉΗ₂)_η4Κ'₅, где п¹! имеет значение, указанное в п.1, и К'₅ имеет вышеуказанное значение;

   К₃ имеет указанное в п.1 значение;

   А' означает связь между двумя атомами углерода, несущими радикалы К'1 и К'₂, или группу —с(Н)—к;

   ί| где К'₄ означает атом водорода или группу (0Η₂)_η4Κ'₅, причем η'ι и К'₅ имеют вышеуказанные значения, пунктирная линия означает возможную связь с одним или другим из атомов углерода, несущих заместители Κ'ι и К'₂;

   η имеет указанное в п.1 значение;

   ΗΖ означает группу НО-(СН₂)_П-, ΗΝΚ'₈(СН₂)_П- или ΗΝΚ^-О-, причем η имеет вышеуказанное значение и Κ'₈ означает атом водорода, защищенный гидроксил, Κ', ОК', радикал Υ' или ОУ, причем Υ' выбирают из групп СОН, СОК', СООК', ί.ΌΝΗ_;. ί,ΌΝΗΚ'. защищенная СΟNΗΟΗ, СΟNИ8Ο₂Κ', защищенная СН₂СООН, СЩСООК', защищенная СΗ₂СΟNИΟΗ, СΗ₂СΟNИСN, замещенный радикалом К' СН₂-тетразолил, СΗ₂8Ο₂Κ', СЩРО(ОК')₂, защищенная СЩЗО^ защищенная СН₂РО(ОК')ОН, защищенная СΗ₂ΡΟ(Κ')ΟΗ, защищенная СН₂РО(ОН)₂; радикал Υ'₁ или ОУ_Ь причем Υ'₁ выбирают из групп ЗО₂К', ЗО^СОЦ ЗО^СОК', ЗО^С/ООК', 8Ο₂NИСΟNИ₂, 8Ο₂NИСΟNИΚ' и защищенная группа 8ОЩ; радикал Υ'₂ или ОУ₂, причем Υ'₂ означает защищенную группу РО(ОН)2, защищенную группу РО(ОН)(ОК'), защищенную группу РО(ОЩК' или группу РО(ОК')₂; или радикал Υ'3, причем Υ'3 выбирают из защищенного тетразолила, замещенного радикалом К' тетразолила, защищенного ΝΗ- или ΝΡ'тетразолила, замещенного радикалом К' ΝΗили ИК'-тетразолила, РЖОТ' и ХК'8О₂К', где К' имеет вышеуказанное значение;

   вводят во взаимодействие с карбонилирующим агентом, в случае необходимости, в присутствии основания, с целью получения промежуточного соединения формулы (III) в которой К'!, К'₂, К₃, А' и η имеют вышеуказанные значения и либо Х1 означает атом водорода и Х₂ означает группу -Ζ-СО-Х^ где Х₃ означает остаток карбонилирующего агента, либо Х₂ означает группу -ΖΗ и Х1 означает группу СО-Х3, где Х3 имеет вышеуказанное значение;

   (b) стадию, в течение которой полученное выше промежуточное соединение циклизуют в присутствии основания; и (c) в случае необходимости перед стадией (а) и/или после стадии (Ь) осуществляют одну или несколько следующих реакций в соответствующем порядке: защита реакционноспособных функциональных групп; удаление защитных групп от реакционноспособных функциональных групп; этерификация; омыление; сульфатация; фосфатация; амидирование; ацилирование; сульфонилирование; алкилирование; введение двойной связи; образование карбамидной группы; введение тетразолила; восстановление карбоновых кислот; дегидратация амида до нитрила; солеобразование; ионообмен; расщепление или разделение диастереоизомеров; окисление серы до сульфоксида и/или сульфона.
9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что карбонилирующий агент выбирают из группы, состоящей из фосгена, дифосгена, трифосгена, арил-, аралкил-, алкил- и алкенилхлорформиатов, алкилдикарбонатов, карбонилдиимидазола и их смесей.
10. 10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что реакцию карбонилирования проводят в присутствии основания.
11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что основанием является амин.
12. 12. Способ по п.8, отличающийся тем, что в стадии (Ь) основание выбирают из группы, состоящей из аминов, гидридов, алкоголятов, амидов или карбонатов щелочных или щелочноземельных металлов.
13. 13. Лекарственное средство, представляющее собой продукт формулы (I), указанный по п.1, а также его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
14. 14. Лекарственное средство, представляющее собой продукт, определенный по любому из пп.2-7, а также его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала по меньшей мере одно лекарственное средство по любому из пп.13 или 14.
16. 16. Соединение общей формулы (III) или одна из его солей с кислотой, в частности, его гидрохлорид в которой К'1, К'₂, К₃, Α', η, Х₁ и Х₂ имеют такие же значения, как указанные в п.8.