TWI225398B

TWI225398B - Composition for treatment of external secretion disorders

Info

Publication number: TWI225398B
Application number: TW089113876A
Authority: TW
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-12
Publication date: 2004-12-21
Also published as: IL147440A0; ZA200109726B; CN101829120A; IL147440A; KR20020060149A; CN101829120B; US6566398B1; NO20020133D0; DK1223925T3; WO2001005388A3; BR0012387A; RU2264816C2; CN101695495A; US7396946B2; JP2009007360A; US20030171438A1; HU229318B1; HUP0202400A3; NO20020133L; NO323908B1

Description

1225398 A7 B7 五、發明說明（1 ) [發明領域] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明乃有關治療外分泌失調用之組成物，特別是有關於治療包含乾眼症候群之淚液過少症及包含口乾燥症候群之涎液過少症用之組成物。本發明亦有關治療外分泌失調之方法及使用某些化合物製造用於治療外分泌失調之醫藥組成物之用途。 [背景技藝] 外分泌物為直接從外分泌腺細胞或經由排泄管等排至體表或排入管腔之排出物。淚液及涎液為典型的外分泌物’而鼻子或呼吸道黏膜的分泌物、胃或腸的分泌物、陰道排出物、汗等也包含在内。由外分泌失調造成的狀況包含身體各個部位之乾燥，例如，，乾眼症候群”、，，口乾燥症候群”鼻乾燥症候群，，、，，皮膚乾燥症候群，，、及，，陰道乾燥症候群”；及由於外分泌降低之慢性胰炎、慢性胃炎、及慢性支氣管炎。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “謝袼連氏症候群（Sjh5gren，s syndrome)，，，一種自體免疫病症，為可能造成外分泌失調的多種已知及未知病原因素之一。謝袼連氏症候群的特徵為由於發炎細胞滲入外分泌腺的腺胞中及排泄管周圍之乾燥狀況，造成腺胞及管道上皮細胞的破壞與萎縮。典型的症狀包括眼及口乾燥，以及皮膚、鼻、咽喉、支氣管、陰門、與陰道乾燥。舉例而 a ’呼吸道乾燥可能誘發肺的感染，有時可能引起嚴重的疾病，例如可能導致死亡的肺炎。其他主要的病因為老化。雖然外分泌失調可引起如上述之嚴重病症，惟迄今只有例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1 311622 1225398

五、發明說明（2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如人工水合法（artificial hydration)之對症治療法可用於失調症。因此’需要開發基礎治療法以改善降低之外分泌。由外分泌失調所引起的一種病症，目前於醫學及製藥領域引起強烈興趣的，為包含乾眼症候群之淚液過少症。乾眼症候群係界定為，不管角膜及結膜受損與否，淚液減少或其品質發生變化之狀況（Yamada et al.，GANKI 43. 1289-1293(1992))。乾眼症候群包含見於病患之淚液過少、無淚、乾眼症、謝格連氏症候群、乾性角膜結膜炎、史弟芬-強森症候群（Stevens·Johnson Syndrome)、眼天皰瘡、瞼緣炎、及糖尿病等；白内障手術後的乾眼症；與過敏性結膜炎相關的乾眼症；及與年齡有關的乾眼症候群等乾眼狀況。又’乾眼症亦包含由於長時間操作視覺顯示終端機 (VDT)、由空調引起之房間乾燥等所誘發之見於淚液過少病患之狀況。乾眼症候群有各種病因，包含上述及未經確認者。然而’迄今只有減緩乾眼症候群之治療法可用，包含投予人工淚液增加保留在結膜囊内的淚液量以解除主觀症狀或防止眼睛乾燥。一般希望能提供可帶來令人滿意治療之組成物，包含改善淚液過少現象。淚液分泌分為基礎淚液分泌及反射淚液分泌。基礎淚液分泌為正常情況下張開眼驗之淚液分泌，一般認為主要來自副淚腺’例如克勞塞氏腺（Kraus gland)與伍耳夫林腺 (Wolfring gland)。另一方面，反射淚液分泌為角膜結膜表面、鼻黏膜等受到某些刺激而反應，或伴隨例如斧傷或喜 —--------—--------tr—^------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 311622 1225398 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 悅等心理變化之淚液分泌，一般認為來自主淚腺。考量乾眼症候群之症狀下，特別重要為改善基礎淚液分泌減少，亦即正常情況下張開眼瞼之淚液分泌。另外，由外分泌失調引起的疾病也包含涎液過少，有時還伴隨口乾燥症候群。於口乾病患中，涎液分泌量減少會引起嘴唇及口腔乾燥且會引發口渴感覺、口黏膜乾燥、刺瘍、呕嚼困難、及消化不良。罹患口乾燥症候群的病人亦傾向於將食物保留在嘴内，可能造成齲齒。造成口乾燥症候群有多種病原因素。舉例而言，體系因素包含熱病、脫水、内分泌病[黏液水腫、巴塞杜氏病 (Basedow’s disease)、糖尿病、尿崩病等]、代謝失調（糖尿病、尿毒症、肝硬變等）、缺乏維生素A、B、自體免疫疾病（謝格連氏症候群、進行性硬皮症等）、貧血、流血、老化、各種藥物（鎮靜劑、消交感藥物、抗組織胺等）。局部因素包含涎腺炎、涎腺萎縮、放射療法後遺症、及畸形（外胚層發育異常等）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如上述，有多種已知及未知病原因素造成口乾燥症候群。然而’迄今只有減緩口乾燥症候群之治療法可用，例如整日逐量喝液體、嚼口香糖等、及使用人工涎液。一般希望Sb長：供可帶來基礎治療以改善延液分泌減少之組成物。一般而言’ 一個健康的正常人經由一對左與右主延腺 (包含腮腺、下頷下腺、及舌下腺）及小涎腺（包含唇腺 '舌腺、顎腺、及頻腺）母天排出1至15公升之誕液。诞液因本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 311622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225398 五、發明說明（4 ) 對刺激物反應以及幫助食物的吸嚼及吞嚥而排出，前者因欲稀釋涎液或欲維持生理pH值而對身體有害。又，涎液使食物溶解因而使人嚐味，及因保持口内的潤濕狀態而使人平順地說話。涎液有兩種：一種為不經特別刺激而保持少量排出之連續型，另一種為由於對食物、頷運動、嚐味等刺激而排出之反射型。在任何情形下，涎液分泌為必要的生理功能之一，因此在治療口乾燥症候群時，改善延液分泌減少特別重要。過去，若干脂肪酸被認為是必需脂肪酸，從營養觀點而吕，需要攝取足量脂肪酸。近來，已研究多種脂肪酸的生物活性’亞麻油酸、花生四稀酸、U •次亞麻油酸、廿碳五稀酸（ΕΡΑ)、及廿二碳六烯酸（DHΑ)的活性已成為焦點。於活體内，分別地，亞麻油酸經由二-高（11()111〇)- r -次亞麻油酸轉化成花生四烯酸；α -次亞麻油酸經由廿碳五烯酸 (ΕΡΑ)轉化成廿二碳六烯酸（DHA);二-高-7* -次亞麻油酸轉化成1型前列腺素（PGi)，花生四烯酸轉化成2型前列腺素 (PGJ或4型白三烯素（Lt4)，及廿碳五烯酸轉化成3型前列腺素（PG3)或5型白三烯素（LT5)。前列腺素（下文指稱為PG(s))為有機羧酸類之成員，含於人類或多數其他哺乳類動物之組織或器官内，具有寬廣範圍之生理活性。自然界發現之PGS(原發PGs)通常具有如式（A)所不之前列腺素烷酸骨架： :---：-I--------tr---*------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度·中涵¥i57^s)A4規格(210 x 297公董) 4 311622 1225398 A7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PGF2a)以引發結膜充血之刺激量徐徐滴人眼内時，即發生充血同時流淚。然而，當其量低至無法引發結膜充血時，包含PGs的脂肪酸衍生物對淚液分泌、不受刺激物影響的基礎淚液分泌、或對涎液分泌之影響尚未為人所知。 [發明概述] 本發明之目的為提供治療外分泌失調用之組成物及方法，特別是用於治療選自淚液過少症、乾眼症候群、涎液過少症及口乾燥症候群之至少一種狀況者。本發明人發現脂肪酸衍生物的量在低至無法引發任何結膜充血時，可改善淚液過少症、改善不受刺激物影響的基礎淚液分泌、及改善乾眼狀況。此外，發明人亦發現脂肪酸衍生物亦可改善涎液過少症及改善口乾燥狀況。因此’本發明提供一種治療外分泌失調用之組成物，特別是治療淚液過少症、乾眼症候群、延液過少症或口乾燥症候群，該組成物包括脂肪酸衍生物作為活性成分。本發明亦提供一種治療外分泌失調之方法，包括以有效量之脂肪酸投予需要該治療之患者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明又提供一種使用脂肪酸衍生物製造用於治療外分泌失調之醫藥組成物之用途。根據本發明，’’脂肪酸’’一詞不僅包含上述之亞麻油酸、二·高_ γ ·次亞麻油酸、花生四烯酸、α -次亞麻油酸、廿碳五烯酸（ΕΡΑ)及廿二碳六烯酸（DHA)，亦包含包括至少一個羧酸部分之化合物，而不拘雙鍵、環狀基或取代基之存在與否、碳原子數、雙鍵位置或數量、或鏈上之修飾。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311622 1225398 A7 五、發明說明（8 ) V名為於位置2具有各別取代基取代羧基（CJ)之取代化合物。同樣地，當ω -鏈碳原子數減少時，其編號從位置2〇開始依序刪除，·而當〇_鏈碳原子數增加時，位置2〇以上之碳原子即命名為取代基。除非另行指明，否則化合物之立體化學性與上述式（Α)相同。一般而言，PGD、PGE與PGF各代表於位置9及/或 11具有羥基之PG化合物，惟於本發明說明書中，亦包含於位置9及/或11具有羥基以外之取代基者。此等化合物稱為9-脫羥基-9-經取代_pG化合物或脫羥基_u-經取代-PG化合物。以氳取代羥基之pG化合物簡稱為9_或u_ 脫羥基化合物。訂如上述，似PG化合物之命名係以前列腺素烷酸骨架為基礎。然而，如果化合物具有與前列腺素類似之部分架構，則可使用縮寫”PG，，。因此，《_鏈延伸兩個碳原子之、 PG化合物；亦即，α _鏈具有9個碳原子者，脫羧基_2-(2-羧乙基）_pg化合物。同樣地，α _鏈具有^ j · 個碳原子之PG化合物即命名為2_脫羧基_2·(4_羧丁基化合物，而ω -鏈具有1〇個碳原子之PG化合物即命名為 20-乙基-PG化合物。然而，此等化合物亦可依ΙυρΑ。命名法命名。本發明所用之似PG化合物可包含任何衍生物。因此，例如，於位置13-14具有雙鍵和於位置15具有羥旯之 PGi化合物、於位置5-6具有另一雙鍵之化合物、於位置17-18具有又一雙鍵之pgs化合物、於位置I;具有氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1225398

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 基取代羥基之15-酮基-PG化合物、於位置15具有氫原子取代羥基之15-脫羥基-PG化合物 '或於位置13_14的雙鍵成為單鍵之13,14-二氫-PG化合物、抑或於位置13_14的雙鍵成為二鍵之13,14-二脫氫-PG化合物。此外，經取代之化合物及衍生物之實例包含上述化合物α -鏈中的終端羧基被酯化之化合物、其生理上可接受之鹽；^^或⑺-鏈之碳原子數增加或減少之化合物；α _或ω _鏈上具有側鏈 (例如，1至3個碳原子）之化合物；於五員環上具有取代基 [例如羥基、鹵素、低級烷基、羥基（低級）烷基、及氧基或 (一或多個）雙鍵]之化合物；於α -鏈上具有取代基[例如鹵素、氧基、芳基及雜環基]之化合物；於⑸-鏈上具有取代基[例如由素、氧基、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基及雜環氧基]之化合物；及於較正常前列腺素烷酸短之ω-鏈終端具有取代基[例如低級烷氧基、低級烷醯氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基及雜環氧基]之化合物。本發明所用之較佳化合物以式（1)表示：

式中\^、w2與w3為碳或氧原子， --------------------tr—：------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311622 1225398 r4

/\ 、R4 r5 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) L、M與N為氳、羥基、#素、低級烷基、羥基（低級）烧基、或氧基，其中L與Μ至少有一者為氳以外之基團，且該五員環可具有至少一個雙鍵； Α為-CH2OH ' -COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B 為單鍵、-CH2_CH2-、-CH = CH-、-Ce C·、-CH2_ 、-C 三 C-CH2-、或-CH2-C 三 C-; z為或式中R4與R5為氫、羥基、鹵素、低級烧基、低級烧氧基或羥基（低級）烷基，其中&與Rs不同時為羥基及低級烷氧基；心為二價飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代或經#素、氧基、羥基、低級烷基、芳基或雜環基所取代；及

Ra為飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代或經鹵素、氧基、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級燒釀氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基所取代；環（低級）烷基；環（低級）燒氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環氧基。上述化合物中，特佳之化合物由下列通式（Π)所示· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局消費合作社印製 1225398 A7 B7 五、發明說明（11 )

Z 式中L與Μ為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基（低級）燒基、或氧基，其中L與Μ至少有一者為氫以外之基團’且該五員環可具有至少一個雙鍵； Α為-CH2OH、_COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B 為單鍵、_Ch2_Ch2-、_CH=CH-、-Ce C-、-CH2-CH2-CH2_、 _ch=ch-ch2-、_CH2-CH=CH_、_CE C_CH2_、或_ch2_c三 c-; z為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中與R5為氫、輕基、鹵素、低級烧基、低級烧氧基或羥基（低級）烷基，其中114與R5不同時為羥基及低級烧氧基； Χι與X2為氫、低級烧基或鹵素；

Ri為二價飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代或經南素、氧基、羥基、低級烷基、芳基或雜環基所取代； R2為单鍵或低級伸烧基；及 R3為低級烷基、低級烷氧基、環（低級）烷基、環（低級）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 311622 1225398 Α7 - _ Β7 五、發明說明（u) 烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基。本文所用之其他較佳化合物由下式（III)所示：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中Qi與Q2為氫或低級烧基，或Qi與Q2連接在一起而形成-(CH2)n-，其中η為1、2或0，且該六員環可具有至少一個雙鍵； Α為-CH2OH、_COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B 為單鍵、·<：Η2-(：Η2·、-CH = CH-、-C 三 C-、-CH2_ CHyCHf、-(：Η=(：Η·0：Η2·、、-CeC-CH^、或- CH2_C 三 C-; z為式中R4與為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級燒氧基或羥基（低級）烷基，其中R4與R5不同時為羥基及低級烷氧基； R1為二價飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代或經_素、氧基、經基、低級烧基、芳基或雜環基所取代； Ra為飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代咬 ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 12"""' Γ~：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1 訂——^------線秦經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225398 A7 --------B7_____ 五、發明說明（13 ) 經南素、氧基、羥基、烷基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氡基所取代；環（低級）烧基；環（低級）院氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環氧基；及該六員環可視需要具有一或多個雙鍵且可視需要組成共輛系統。上述化合物（III)中，較佳化合物係六員環為苯環型化合物。上述諸式中，1^及Ra定義中之，，不飽和，，一詞意指包含至少一或多個雙鍵及/或三鍵分離、隔開或連續存在於主鏈及/或側鏈之碳原子間。根據一般命名原則，兩個連續位置間之不飽和鍵係以該二位置之較低編號表示，兩個遠離位置間之不飽和鍵則將兩個位置均標示出。較佳不飽和鍵為位置2之雙鍵及位置5之雙鍵或三鍵。 “低級_中級脂族烴，，一詞意指具有i至14個碳原子之直鍵或分支鏈烴，其中側鏈較好具有1至3個碳原子。較好h具有1至10，更好，1至8個碳原子，較好Ra具有1 至10，更好，1至8個碳原子。 ‘‘鹵素’’一詞包含氟、氣、溴、及碘。除非另行指明，否則“低級，，一詞意指具有i至6個碳原子。 “低級烷基” 一詞意指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、及己基。 --------------------tr------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 311622 1225398 A7

五、發明說明（Μ ) “低級烷氧基”一詞意指低級烷基_〇。其中低級烷基係如上述。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “羥基（低級）烷基’’一詞意指如上所述之烷基，其為至少一個羥基所取代，例如，羥甲基、卜羥乙基、2_羥乙基、及1-甲基-1-經乙基。 “低級烷醯氧基’’一詞意指式RC0-0_所示之基，其中 RCO-為由上述低級烷基經氧化形成之醯基，例如，乙醯基。 “低級環烷基’’一詞意指由上述含有3個或3個以上碳原子之低級烧基環化形成之基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。 “環（低級）烷氧基’’一詞意指式環烷基_〇_所示之基，其中壤燒基係如上述。 “芳基”一詞包含可經取代之芳族烴環（較佳為單環基），例如，苯基、甲苯基及二甲苯基。此情形下之取代基實例包含鹵素、及經函素取代之低級烷基，其中_素原子及低級烷基係如上述。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “芳氧基”一詞意指式ArO-所示之基，其中Ar為如上述之芳基。 ‘‘雜環’’一詞包含為5至14員環，較佳5至1〇員環之單至二環’較佳為單環雜環基’其具有視需要經取代之碳原子及1至4個’較佳1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2型雜原子。雜環基之實例包含呋喃基、噻吩基、吼略基、曙唾基、異曙嗤基、噻嗤基、異噻嗤基、口米本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 311622 1225398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------£1_ —____ 五、發明說明（15 ) 嗤基、吡唑基、呋咕基、哌喃基、吡啶基、嗒哄基、喷变基、吡哄基、2-吡咯琳基、吡咯啶基、2-咪唑啉基、w米啥啶基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫哦哄基、嗎啉基、U引D朵基、苯并噻吩基、喹啉基、異嗤啉基、嗓威基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、本并咪嗤酮基、苯并噻嗤基、啡噻卩井基。此情形下之取代基實例包含鹵素及經鹵素取代之低級烷基，其中齒素及低級燒基如上述。 “雜環氧基’’一詞意指式He0-所示之基，其中He為如上述之雜環基。 A之’’官能衍生物”一詞包含鹽（較佳為製藥上可接受之鹽）、醚、酯及醯胺。適當的’’製藥上可接受之鹽，，之實例包含一般使用之不具毒性之鹽，及具有無機鹼之鹽，例如，鹼金屬鹽（鈉鹽、鉀鹽等）；鹼土金屬鹽（鈣鹽、鎂鹽等）；銨鹽；具有有機鹼之鹽，例如，胺鹽（如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、六氫吡啶鹽、伸乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、叁（羥甲胺基）乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、離胺酸鹽、普魯卡因（pr〇caine)鹽、及咖啡因鹽）；鹼性胺基酸鹽（例如精胺酸鹽、及離胺酸鹽四烷基銨鹽等。此等鹽可根據習知方法或鹽交換法以對應之酸及驗予以製造。醚之實例包含烷基醚，例如，低級烷基醚，如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚'丁醚、異丁醚、第三丁醚、戍醚及 • --------^---Γ —---- Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適財_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) 15 311622 1225398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 ) 1-環丙基乙基醚；及中級或高級烷基醚，例如辛醚 '二乙基己醚、月桂醚及鯨蠟醚；不飽和醚’例如油醚及亞麻油鍵；低級烯基醚’例如乙烯醚、烯丙醚；低級炔基醚，例如乙炔謎及丙炔_ ;經基（低級）燒基_，例如經基乙謎及羥基異丙醚；低級烷氧基（低級）烷基醚，例如甲氧甲醚及 1-甲氧乙醚；視需要經取代之芳基醚，例如笨謎、對甲苯績醯醚、第三丁基苯醚、柳醯_、3,4_二_甲氧苯謎及苯甲醯胺基苯醚；及芳基（低級）烷基醚，例如笨甲醚、三苯甲醚及二苯甲醚。醋之實例包含脂族酯，例如低級烷基酯，例如甲醋' 乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯、戊酯、及1 - ί哀丙基乙酯，低級烯基酯，例如乙缔酯、及稀丙酿· 低級快基醋’例如乙炔酯及丙炔酯；羥基（低級）烷基酿，例如羥乙酯；及低級烷氧基（低級）烷基酯，例如甲氧甲酯' 及1 -甲氧乙酯；以及，例如，視需要經取代之芳基酯，例如苯酯、對甲苯磺醢酯、第三丁基苯酯、柳醯酯、3 4_ 一甲氧苯醋及苯甲酿胺基苯酯；及芳基（低級）烷基酯，例如苯甲酯、三苯甲酯及二苯甲酯。醯胺之實例包含單-或二低級烷基醯胺，例如甲基醯胺、乙基醯胺、及二甲基醯胺· 芳基醯胺，例如醯替苯胺、及醯替甲苯胺；及烧基或芳烏績基醢胺，例如甲基績醯基醯胺、乙基續醯基釀胺、及甲苯基磺醯基醯胺。 L與Μ之較佳實例包含羥基及氧基，尤其是，Μ為趣基及L為氧基而提供所謂PGE型之5員環構造。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .1 tr——Γ —----線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 311622 1225398 更好4至8個碳原 A7 B7 五、發明說明（Π ) A基之較佳實例包含_c〇〇h、及其製藥上可接受之鹽、S旨及酿胺。式⑴及(11)中，B較好為-CH2-CH2-而提供所謂13 14_ 二氫型之構造。 ’ 式（III)中’ B較好為單鍵。式（I)及（II)中，Z較好為=〇而提供所謂_基型之構造0 式（ΙΠ)中，Z較好為羥基。、X1與X2之較佳實例為其中至少有一者為齒素，二者均為齒素更佳，尤其是二者均為氟而提供所謂型之構造。 5 較好R1為含有2至1 〇個碳原子子之烴基。

Ri之實例包含，例如，下列基團 -CH2_CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH=CH-CH2- ' -CH2-Ce C-CH2_、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- % -CH2_CH=CH_CH2-CH2-、 -CH2-C 三、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、 -CH2-Ce C-CH2-CH2-CH2-、 — I----^ ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 311622 1225398 A7 五、發明說明（is ) -ch2-ch2-ch2_ch2-ch(ch3)-ch2-、 -ch2_ch2_ch2_ch2-ch2-ch2-ch2-ch2·、 -ch2-ch=ch-ch2-ch2_ch2-ch2-ch2-、 -ch2-ch2_ch2-ch2-ch2-ch2_ch=ch-、 -CH2-Ce c-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-、 -ch2-ch2-ch2_ch2-ch2_ch2-ch(ch3)-ch2 …

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較好Ra為含有1至1 〇個碳原子，更好1至8個碳原子之烴基，尤其是，具有一個碳原子之一或兩個側鍵者’。' 上述式（I)中環及〇：-及/或ω-鏈之組態可與原發pG 相同或不同。然而，本發明亦包含具有原發型組態化入物與非原發型組態化合物之混合物。根據本發明之典型化合物實例為13，14_二氫_美 -16-單或二氟PGE化合物或其衍生物。土 ▲ 當本發明之15-酮基-PG化合物於位置丨3與14門且飽和鍵時，該化合物可藉於位置U之羥基與位置is具有基之間形成半縮酿而呈明-半縮藤平衡。啊若上述之互變異構體存在，則兩個互變異構體依殘留分子的構造或存在取代基的種類而不同。有=比例中一種異構物較另一種異構物明顯高出、候其》 / 热而，必須缌知的是，本發明所用之化合物同時包含此二、 1个里另"彩7 〇此外，雖然本發明所用之化合物無論異構物存在與一以酮型為基礎之構造式或命名表示，必” ’均、〆王忍的是，此莖構造或命名並不擬排除半縮醛型化合物。本發明中，任何異構物均可用於相 -------- U目的，例如各個紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 311622 1225398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311622 A7 五、發明說明（2〇 ) 欲以本發明方法治療的患者為罹患包含乾燥症之外分泌失調’例如乾眼症候群、口乾燥症候群、鼻乾燥症候群、皮膚乾燥症候群、陰道乾燥症候群；及由於外分泌降低之 k性胰炎、慢性胃炎、及慢性支氣管炎者。尤其是具有傾向於誘發乾眼症候群狀況之患者，包含淚液過少、無淚、乾眼症、謝格連氏症候群、乾性角膜結膜炎、史弟芬-強森症候群眼天皰瘡、臉緣炎 '糖尿病、白内障手術後、過敏性結膜炎。此外，具有可能由於老化、長時間之VDt 操作、空調房間引起之乾燥等所誘發之乾眼症候群者。可此引起口乾燥症候群之體系因素包含熱病、血内水份過少、内分泌病[黏液水腫、巴塞杜氏病、糖尿病、尿崩病等]、代謝失調（糖尿病、尿毒症、肝硬變等）、缺乏維生素A或B、自體免疫疾病（謝格連氏症候群、進行性硬皮症等）貧血、流血、老化、各種藥物（鎮靜劑、消交感藥物、抗、、且織胺等此外，局部因素可能包含誕腺炎、延腺萎縮、放射療法後遺症、及畸形（外胚層發育異常等）等。外分泌失調意指外分泌異常（亦即，分泌減少或停止）之狀態，可能由任何病因引起，特別是包含基礎淚液分泌之淚流分泌異常、及流涎異常之狀態。本發明方法可藉經口或非經腸投予患者包括脂肪酸衍生物作為活性成分之組成物而進行。該組成物之劑量型可為眼用滴劑、眼藥膏、舌下錠劑、片劑、口且嚼鍵劑、漱口藥、喷霧劑、霜劑、粉劑、粒劑、錠劑、膠囊、栓劑及陰丨&栓劑。1部施用之劑量型較佳，例如眼用滴劑、眼藥膏、本紙張尺度適用中國?^準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱了 ---------------------tr—^—-----線^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225398 A7 —-------- B7 ~~--- 五、發明說明（21 ) 舌下錠劑及霜劑。此等劑量型可根據任彳像饪何習知方法予以製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明組成物可#㈣當的t藥上可接受之添加劑。添加劑為可與本發明不飽和脂肪酸衍生物一起使用之化合物，包含賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶劑、潤滑劑、輔2 劑、黏合劑、崩解劑、包衣劑、膠囊製劑、霜劑基底、栓劑基底、氣溶膠基底、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、等張劑、緩衝劑、止痛劑、防腐劑、抗氧化劑、矯正劑、香料、著色劑、及機能劑（例如，環糊精及生物降解性聚合物）。添加劑可參考製藥學上任何參考書籍予以選定。本發明組成物可進一步摻混製藥上任何活性劑，只要該製劑與本發明之目的相容。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明中，脂肪酸衍生物之，，有效量，，可依所用脂肪酸種類、待治療的狀況、病人的年齡與體重、劑量型、治療期間、所需治療效果等而不同。舉例而言，當治療所用組成物係調配為眼用滴劑時，可投予含有0 000001至1〇〇重量°/❶’較好0.00001至1.0重量❻/❶脂肪酸衍生物之劑量型’ 一隻眼睛數滴，較好1至4滴，每天數次，較好每天 1至6次。當調配為舌下鍵劑時，可於口腔中投予含有 0.000001至1〇·〇重量％，較好〇〇〇〇〇1至i 〇重量❽脂肪酸衍生物之劑量型，每天數次，較好每天1至6次。當調配為霜劑時，局部投予含有〇·〇〇〇〇〇1至10 0重量％，較好〇.00001至1·〇重量％脂肪酸衍生物之劑量型，每天數次，較好每天1至6次即可提供足夠的效果。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公愛） 21 311622 1225398 A7 五、發明說明（22 ) [實施例] 茲參照下列實施例更詳細說明本發明。惟此等實施例不擬對本發明構成任何局限。慈:對正常兔子整體淚液分泌之影響 (1) 試驗動物使用日本白化（albino)公兔（std ·· JW/CSK)。 (2) 投藥方法製備包含0.001% 131仁二氫_15_酮基_1616二氟_ PGEi作為本發明活性成分之眼用溶液，以其為試驗組成物。對照組則使用不含活性成分之該溶液載劑。主將各組成物以每隻眼睛30 // 1之量單獨滴注入八隻眼睛中。投藥後，依下述方法檢查淚液分泌之經時變化。 (3) 檢查整體淚液分泌測定滴注前（0小時）及滴注〇 5、2、4、及6小時後之整體淚液分泌。不經麻醉下，將施莫氏測試紙條（Schirmer，s “Μ stdP)(Sh〇wa Yakuhln Kako股份有限公司，批次編號7〇〇8〇) 之邊緣插入各試驗動物的結膜囊中。一分鐘後，拿開紙條，從紙條上備有的刻度讀取潮濕部分的長度，測出整體淚液分泌量。 (4)結果整體淚液分泌試驗的結果示於表1。測試動物及對照動物於投藥後均未觀察到刺激反應（例如眼睛前面發紅）現本紙張尺用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 12 311622 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·IIΓ —----線‘ 1225398 A7 __________________B7 五、發明說明（23 ) 象。该等數據同時經統計分析示於下。表1 受試眼睛數時間（小時）整體淚液分泌 (mm/分鐘）對照組 8 投藥前 5·5 ± 0.3 8 0.5 8.1 ± 0·7 8 2 8·3 ± 0.8 8 4 7.3 ± 0.7 8 6 7·1 土 0.7 试驗組 0.001% 8 投藥前 5.3 ± 0.2 8 0.5 17.0 ± 0.5## 8 2 14.1 ± 0.5## 8 4 11.7 土 0.6## 8 6 10.5 ± 1.0# #ρ<0·05 ##ρ<〇·〇1 ··與對照組對應時間之值比較（學生氏 -t試驗）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據上述結果’包括本發明化合物作為活性成分之試驗組在未引發任何刺激反應（例如眼睛前面發紅）之劑量下，可引起整體淚液分泌量顯著增加。因此，顯示本發明化合物具有增加淚液分泌量而沒有任何刺激反應之活性。試验^足:切除三叉神經誘發之兔子乾眼症候群模式中，化合物對於整體淚液分泌降低、基礎淚液分泌降低及角膜上皮受損之影響私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 311622 1225398

五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 試驗動物使用1 5隻曰本白化公兔（Std : JW/CSK)。 (2) 利用切除三叉神經產生兔子乾眼症候群模式 i)手術程序自腹膜内投予劑量1 g/kg之胺甲酸乙酯（ALDRICH)至枕骨毛髮已剃除之兔子。消毒剃髮部位後，從額骨至耳根之皮膚中線切開，將骨膜、顳骨及下頷骨關節突周圍的肌肉組織分離。分離後，利用骨骼鑽（URAWA KOGYO股份有限公司，MINITOR C-130)，於外科顯微鏡（k〇naN CAMERA R&I Inc.，PMO- 50)下，將頂骨内側區域至顳骨區域之骨骼鑽出大小為2 χ 1·5 cm的洞。然後，將棉芽（C0tt0n bud)嵌入顳骨與硬膜之間的同時’將硬膜與頭蓋骨分離。一直分離至頭蓋骨底後，進一步分離至頭蓋骨腔顳骨岩部内侧邊緣，找出岩部中之三叉神經。然後，切開半月神經節鼻側上約1至2 mm之硬膜。切開後，側拉神經束之二分支，亦即三叉神經之第一分支（視神經）及苐一分支（上領骨神經），並以角鞏膜剪刀剪斷。手術剛完成，同側眼睛即確定有瞳縮現象，然後取出嵌入之棉花’縫合頭皮。手術後，以抗生素（mycillin SOL® Meiji)投予劑量〇· 1 ml/kg之肌内注射。三叉神經之切除只於左眼進行，右眼未切除三叉神經，也未進行虛假手術。手術後，使處於穩定狀態及顯示整體淚液分泌降低、基礎淚液分泌降低及角膜上皮受損之動物進行下述試驗。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^—------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 24 311622 1225398

五、發明說明（25 ) (3)投藥方法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用13，14_二氫-15•酮基-16，16_二氟-PGEi作為本發明之活性成分，製備含有0.0001 〇/。及〇·00P/o化合物之眼用滴劑。對照組則使用不含活性成分之眼滴劑載劑。將各組成物以每天每隻眼睛3 0 // 1之體積滴注於眼内’每天兩次（於10:00及18:00)，進行兩週。試驗組及對照組各處理五隻眼睛，然後依下述檢查整體淚液分泌、基礎淚液分泌及角膜上皮受損情形。 (4)檢查 i) 整體淚液分泌（施莫氏試驗）開始滴注前（〇週），及從開始1、2及3週後，於檢查 Μ日第一次滴注兩小時後’測定整體淚液分泌。不經麻醉下，將施莫氏測試紙條（Showa Yakuhin Kako股份有限公司，批次編號70080)之邊緣插入各試驗動物的結膜囊中。一分鐘後，拿開紙條，從紙條上備有的刻度讀取潮濕部分的長度，測出整體淚液分泌量。 ii) 基礎淚液分泌開始滴注前（0週），及從開始1、2及3週後，於檢查當日第一次滴注兩小時後，測定基礎淚液分泌。利用滴注4%利多卡因（lidocaine)(4% Xyiocaine⑧之眼用溶液；Fujisawa製藥股份有限公司）麻醉角臈結膜，5分鐘後，擦乾眼瞼周圍的眼滴及淚液，以Cochet-Bonnet型觸覺計證明角膜結膜確實喪失知覺。然後，將施莫氏測試紙條之邊緣插入結膜囊中並維持五分鐘。從紙條上的刻度讀取 •--------------------訂——,------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 311622 1225398 A7 B7 五、發明說明（26 ) 濕部分的長度。基礎淚液分泌係從5分鐘施莫氏試驗所得之值減去開始1分鐘之值，由所得4分鐘值計算得之每分鐘平均值予以表示，因此即可排除保留於結膜囊之自發性淚液量。 iii)角膜上皮受損開始滴注前（0週）’及從開始1、2及3週後，於檢省當曰第一次滴注兩小時後，評估角臈上皮受損情形。將各動物置於不銹鋼固定器中，滴注1〇/〇玫瑰膠（r〇se bengal)與1%螢光素之混合物50//1，將其角膜結膜上皮染色。根據表2所示標準評估染色範圍，亦即上皮之異常範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：> 表2

分數無 0.5 僅有部分輕微染色經濟部智慧財產局員工消費合作社印製據亦示於表中參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 染色範圍小於1/4 染色範圍大於1 /4，小於1 /2 染色範圍大於1 /2，小於3/4 染色範圍大於3/4 (5)結果整體淚液分泌試驗結果示於表3，基礎淚液分泌試驗結果示於表4，而角膜上皮受損結果示於表5。統計分析數 311622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225398 五、發明說明（27 表3

Ρ ^κ〇.〇ι :與手術前之值比較（學生氏_t試驗） p<(K05 p<〇〇1 :與對照組對應時間之值比較（學生氏 -t試驗） #ρ<0.05 ##ρ<〇.〇ι ••與各治療組時間0(投藥前）之值比較 --------------------訂—.------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 311622 1225398 A7B7 五、發明說明（28 ) 表4 眼睛數時間（週）基礎淚液分泌 (mm/分鐘）手術前 15 函 1·45 ± 0.10 手術後 15 - 0·43 ± 0·05[**] 對照組 5 投藥前 0.43 ± 0.10“ 5 1 0.88 ± 0.21* 5 2 0·73 ± 0.22“ 5 3 0.73 ± 0.18“ 試驗組 0.0001% 5 投藥前 0·43 ± 0.06[**] 5 1 1·53 ± 0.26[+] 5 2 1.60 ± 0.1Γ*++ 5 3 1·48 ± 0·17#[++] 試驗組 0.001% 5 投藥前 0·43 ± 0.08" 5 1 2·00 ± 0·12，++ 5 2 2.00 ± 0·18*##++ 5 3 2·00 ± 0·14，++ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 []ρ<0·01 :與手術前之值比較(Aspin-Welch試驗） + Ρ<0·05 ”ρ<0·01 :與各組手術前之值比較（學生氏_t 試驗） + + Ρ<0·01 :與對照組對應時間之值比較（學生氏 -t試驗）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 28 311622 1225398 A7 B7_ 五、發明說明（29 ) [+]ρ<0·05 [++]ρ<0·01 ··與對照組對應時間之值比較 (Aspin-Welch 試驗） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #p<0.05 ##p<0.01 :與各試驗組時間0(投藥前）之值比較 (學生氏-t試驗）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表5 眼睛數時間（週）角質上皮受損情形 (分數）手術前 15 - 0.07 ± 0.05 手術後 15 - 2.93 ± 0.15["] 對照組 5 投藥前 2.80 ± 0.20門 5 1 1.90 ± 0.51[**] 5 2 1.60 ± 0·58["] 5 3 1.50 ± 0.32[**]++ 試驗組 0.0001% 5 投藥前 3.00 ± 0.32["] 5 1 1.00 ± 0.27[*]++ 5 2 0.50 ± 0.16[*]++ 5 3 0·40 ± 0.19#++ 試驗組 0.001% 5 投藥前 3.00 ± 0.32["] 5 1 0.70 ± 0.34++ 5 2 0.10 ± 0·10[++] 5 3 0·10 ± 0·10_[++] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 311622 1225398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30 ) ]ρ<0·05 [ ]ρ<〇.〇1 :與手術前之值比較(ASpin_Welch試驗） ++P<0·01 :與各組手術前之值比較（學生氏-t 試驗） t++]P<0·01 ••與對照組對應時間之值比較 (Aspin_Welch 試驗） ]ρ<0·01 ••與各試驗組時間〇(投藥前）之值比較 (Aspin-Welch 試驗）基於上述結果，包括本發明化合物作為活性成分之試驗經改善於乾眼症候群模式動物中所見之整體淚液分泌與基礎淚液分泌之減少，以及伴隨淚液分泌減少之角膜上皮受損。因此，本發明組成物似可用於治療包含基礎淚液分泌失調之淚液過少症以及乾眼狀況，亦即淚液過少症與伴隨之角膜上皮受損。例3 :流涎增加測定本發明組成物對於涎液分泌之影響。 (1) 試驗動物使用公鼠及母鼠（Crj:CD品種）。試驗組及對照組各含有16隻動物。 (2) 投藥方法使用13，14_二氫-15_酮基-16，16-二氟_?〇£1作為本發明之活性成分，製備含有該化合物〇·2 mg/ml之試驗溶液。以該溶液5 ml/kg(l mg/kg該化合物）經口強制投藥，每天一次。對照組動物則以不含活性成分之5 ml/kg載劑每天投藥一次。持續投藥四週。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂——‘------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 30 311622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225398 A7 ____________B7___ — 五、發明說明（31 ) (3) 檢查每天對試驗組及對照組之涎液量進行視覺評估。 (4) 結果以本發明脂肪酸衍生物投藥之動物組中，於開始投藥後第10天，觀察到16隻鼠中有8隻涎液增加，其後，涎液增加的鼠數與日俱增。於開始後第22天，投予組成物之 1 6隻鼠’每隻均顯示涎液增加。至於對照組，在整個投藥期間’所有動物均保持正常的涎液分泌。 :流延增加測定本發明組成物對於涎液分泌之影響。 (1) 試驗動物使用公鼠（SD品種）。試驗組及對照組各含有8隻動物。 (2) 投藥方法使用13，14_二氫-15-酮基_16，16-二氟-PGEi作為本發明之活性成分，製備含有該化合物〇 2 mg/ml之試驗溶液。以該溶液5 ml/kg(l mg/kg該化合物）經口強制投藥，每天一次。對照組動物則以5 ml/kg 1 %聚山梨糖醇酯每天投藥一次。持續投藥1 〇天。 (3) 檢查於弟10天投藥一小時後，測量試驗組及對照組之延液量。將遽紙（施莫氏測試紙條，Showa Yakuhin Kako股份有限公司）邊緣插入下齒齦與下頷骨之間。三分鐘後，取出濾紙，以下式計算延液重。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β 31 ^11622 --------訂—‘------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225398 A7 _ _ B7 五、發明說明（％ ) 涎液重=(包含涎液之濾紙重）—（濾紙淨重） (4)結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 涎液分泌結果示於表6。表6 動物數延液重 (mg，平均值 ± S.E.) 對照組 8 4·6 ± 0.9 試驗組 8 18.1 ± 5.6* *ρ<0·05，與對照組比較（Mann_Whitney之U_試驗）與對照組比較下，以本發明脂肪酸衍生物投藥之動物組涎液分泌顯著增加。鼓祿例5 ··對正常兔子整體淚液分泌之影響 (1) 試驗動物使用日本白化公兔。 (2) 投藥方法製備包括本發明活性成分之眼用溶液，以其為試驗組成物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將各組成物以每隻眼睛30 // 1之量單獨滴注入眼睛中〇 (3) 檢查淚液分泌量測定滴注前（〇小時）及滴注2小時後之整體淚液分泌。不經麻醉下，將施莫氏測試紙條（Showa Yakuhin Kako 規格⑽ x 297 公楚） 32 311622 1225398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 股份有限公司）之邊緣插入各試驗動物的結膜囊中。一分鐘後，拿開紙條，從紙條上備有的刻度讀取潮濕部分的長度，測出整體淚液分泌量。與滴注前（0小時）相較下，計算滴注2小時後整體淚液分泌增加量之比率（％)。 (4)結果整體淚液分泌試驗的結果示於表7。除了表中之數據外，於投予試驗化合物後，未觀察到刺激反應（例如眼睛前面發紅）現象。表7 試驗化合物試驗化合物濃度受試眼睛數整體淚液分泌增加率（％) 化合物1 30// g/g 4 40.7 化合物2 10 β g/g 4 52.5 化合物3 10// g/g 4 52.0 化合物4 3//g/g 4 61.8 化合物5 g/g 4 43.5 化合物6 100 μ g/g 4 44.0 化合物7 2000 β g/g 4 56.9 化合物8 1g/g 4 24.8 化合物1 : 15_脫羥基-13，14-二氫-14，15_脫氫-16_酮基_ 17，17-二氟-PGEr 甲酯化合物 2: 13,14·二氫-15-酮基-16,16·二氟-20 -乙基- PGEj 化合物3 : 2-脫羧基_2-(2-羧乙基）·13，14-二氫-i5__基· --------------------訂—.------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 311622

Claims

/冬 Ju 1 ， · « <mi ·Ι .. fVP修正申請專利範圍修正本 — (93年9月15曰） /Q療外分泌失調用之組成物，該組成物包括通，（1)所示之似前列腺素化合物作為活性成分··

Ri——A (I) 式中W,、\¥2與W3為碳原子， L、M與N為氫、羥基、或氧基，其中^與“ 至少有一者為氫以外之基團，且該五員環可具有至少〜個雙鍵； A為-COOH或其官能衍生物； B 為-CH2-CH2-、或-CH2-CH = CH-; 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R4 1^5 - r4 r5 或 o 式中R4與r5為氫、或鹵素； R】為二價飽和或不飽和低級-中級脂族煙殘基；及 Ra為飽和低級-中級脂族烴殘基，未經取代或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） T muiTWjEW H3 經齒素或低級烷基所取代。 •如申請專利範圍第1項之組成物，係用於治療乾眼症候群。 3 •如申請專利範圍第1項之組成物，係用於治療淚液過少症。 4 ·如申請專利範圍第1項之組成物，係用於治療口乾燥症候群。 5 ·如申請專利範圍第1項之組成物，係用於治療誕液過少症。 6·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該似前列腺素化合物為PG受體激動劑。 7·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該似前列腺素化合物為下列通式（II)所示者：

Z (II) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製式中L與μ為氫、羥基、或氧基，其中L與 Μ至少有一者為氫以外之基團，且該五員環可具有至少一個雙鍵； Α為-COOH或其官能衍生物； 4-ch2-ch2-、或-ch2-ch=ch-; z為 TTWITWIEW 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21()><297公楚） 1225398 泛5、R4 R5 或 ^ 式中反4與以5為氫、或鹵素； Χι與x2為氫或_素； R1為二價飽或不飽和和低級-中級脂族煙殘基； R2為單鍵或低級伸烧基；及 R3為低級烷基。 8.如申請專利範圍第1項之組成物，為適於局部施用之劑量型。 9·如申請專利範圍第8項之組成物，為適於經眼投藥之劑量型。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，係調配成眼用滴劑。 11. 如申請專利範圍第8項之組成物，為適於經口腔投藥之劑量型。經濟部中央標準局員工福利委員會印製 12·如申請專利範圍第n項之組成物，係調配成舌下錠劑。 13 ·如申睛專利範圍第1項之組成物，其係以0.000001 至10重量❶/。之有效量投予至需要該治療之患者。 14·如申睛專利範圍第1項之組成物，其係用於製造用於治療外分泌失調之醫藥組成物。 15 ·如申睛專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物 —311622修正版 5張尺度適用中標準(CNS) Μ規格(21^^7 1225398 H3_ 係由下列組群中選出： 13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-PGEi ; 1 5-脫羥基-13,14-二氫-14,15-脫氫 _1 6-酮基-17,17-二氟-P G E1甲醋； 13，14-二氫-15 酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE!; 2-脫竣基- 2- (2·竣乙基）-13，14-二鼠-15-3同基-16，16-二氟-PGEl; 13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-PGF2a 甲酯； 11-脫羥基-13,14-二氫-15酮基-16,16-二氟-PGEi ; 13，14-二氫-15-酮基-PGEi ; 2-脫竣基-2-(2-竣乙基）-13,14 -二鼠-15-嗣基-1 6，1 6· 二氣-20-乙基PGE! -異丙S旨，及 13，14-二氫-15-酮基-16，16_二氟-卩0£2。 16·—種 11-脫羥基-13，14-二氫-15-酮基-16,16-二氟 -PGEi化合物〇經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4 ITTUZUfjEW