PT1223925E

PT1223925E - Derivados de ácido gordo para o tratamento de distúrbios nas secreções externas

Info

Publication number: PT1223925E
Application number: PT00944426T
Authority: PT
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo A G
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2007-01-31
Also published as: IL147440A0; ZA200109726B; CN101829120A; IL147440A; KR20020060149A; CN101829120B; US6566398B1; NO20020133D0; DK1223925T3; WO2001005388A3; BR0012387A; RU2264816C2; CN101695495A; US7396946B2; JP2009007360A; US20030171438A1; HU229318B1; HUP0202400A3; NO20020133L; NO323908B1

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE ÁCIDO GORDO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NAS SECREÇÕES EXTERNAS"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento de distúrbios de secreção externa, particularmente, a uma composição para o tratamento de hipolacrimação, incluindo sindrome do olho seco e hipossalivação, incluindo sindrome da boca seca. A presente invenção refere-se, também, à utilização de certos compostos para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de secreção externa.

TÉCNICA ANTERIOR

As secreções externas são descargas que são descarregadas directamente das células glandulares exócrinas ou através dos duetos excretórios ou semelhantes na superfície corporal ou num lúmen. As lágrimas e a saliva são as secreções externas típicas e estão também incluídas secreções da mucosa do tracto respiratório ou nasais, secreções do estômago ou do intestino, descargas da vagina, perspiração, etc. As patologias resultantes dos distúrbios nas secreções externas incluem a secura de várias partes do corpo, tais como "sindrome do olho seco" (xeroftalmia), "sindrome da boca seca" (xerostomia), "sindrome do nariz seco" (xeromicteria), "sindrome da pele seca" (xeroderma), e "sindrome da vagina seca" (sintoma de secura vaginal); e pancreatite crónica, gastrite crónica e bronquite crónica devido a depressão da secreção externa. A "sindrome de Sjõgren", uma doença auto-imune, é um dos vários factores etiológicos conhecidos e desconhecidos que podem ser responsáveis por distúrbios nas secreções externas. A sindrome de Sjõgren é caracterizada pela patologia de secura devido à infiltração por células inflamatórias no acino da 1 glândula exócrina e à volta do dueto excretório, que resulta na destruição e atrofia do acino e das células epiteliais do dueto. Os sintomas típicos incluem secura da boca e olhos, bem como secura da pele, nariz, garganta, brônquios, vulva e vagina. Por exemplo, a secura do tracto respiratório pode induzir infecções nos pulmões e, por vezes, pode causar distúrbios graves, tal como pneumonia que pode conduzir à morte. A outra etiologia principal é o envelhecimento. Embora os distúrbios nas secreções externas possam causar doenças graves, até à data apenas têm sido disponíveis métodos de tratamento meramente sintomáticos como mencionado anteriormente, tal como a hidratação artificial. Por isso, tem sido desejado o desenvolvimento de um tratamento fundamental para melhorar a secreção externa deprimida.

Uma das doenças causadas pelos distúrbios nas secreções externas e que tem sido de interesse geral acentuado no campo médico e farmacêutico, é a hipolacrimação, incluindo o síndrome do olho seco. A síndrome do olho seco é definida como uma patologia com diminuição ou alteração na qualidade da lágrima independentemente da presença ou ausência de lesão conjunctival ou corneai (Yamada et al., GANKI 43, 1289-1293 (1992)). Inclui patologias de olho seco observadas em doentes com hipolacrimação, alacrimação, xeroftalmia, síndrome de Sjõgren, queratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigóide ocular, blefarite marginal e diabetes, etc.; olho seco após cirurgia às cataratas; olho seco associado com conjuntivite alérgica e síndrome do olho seco relacionado com a idade. Além disso, o olho seco inclui também as patologias observadas em doentes com hipolacrimação induzidas por cirurgias com vídeo assistência (VDT) de longo curso, secura ambiente devida a ar condicionado e semelhantes.

Existem várias etiologias da síndrome do olho seco, incluindo as descritas acima e que não foram identificadas. No 2 entanto, actualmente, apenas estão disponíveis tratamentos paliativos para a síndrome do olho seco, incluindo a administração de uma solução de lágrima artificial, para aumentar a quantidade de lágrima retida no interior do saco conjuntivo aliviando, deste modo, os sintomas subjectivos ou protegendo os olhos da secura. Tem sido desejado proporcionar composições que sejam capazes de proporcionar um tratamento satisfatório, incluindo melhoria da hipolacrimação. A secreção de lágrimas é classificada em secreção de lágrimas basal e secreção de lágrimas reflexa. A secreção de lágrimas basal é aquela que ocorre em condições normais com a pálpebra aberta e é considerada como sendo principalmente das glândulas lacrimais acessórias e. g., glândula de Kraus e glândula de Wolfring. Por outro lado, a secreção de lágrima reflexa é a secreção de lágrimas em resposta a alguma estimulação na superfície queratoconjuntival, mucosa nasal ou semelhantes ou que acompanha alterações mentais, tais como sofrimento ou alegria. É considerado como sendo da glândula lacrimal principal. Considerando os sintomas da síndrome do olho seco, a melhoria da secreção de lágrimas basal diminuída, i. e., secreção de lágrimas sob condições normais, com pálpebra aberta, é particularmente importante.

Além disso, as doenças causadas por distúrbios nas secreções externas incluem também hipossalivação e podem ser, por vezes, acompanhadas por síndrome da boca seca (xerostomia). Em doentes com boca seca, a quantidade diminuída de secreção de saliva causa secura da cavidade oral e lábios e pode induzir sensação de sede, xerose da túnica mucosa oris, urticária, dismaesese e dispepsia. Também, em doentes com síndrome da boca seca, é provável que os alimentos permaneçam no interior da boca e possam resultar em cáries dentárias.

Existem vários factores etiológicos que são responsáveis pela síndrome da boca seca. Por exemplo, os factores sistémicos incluem doenças febris, desidratação, endócrino- 3 patia (mixedema, doença de Basedow, diabetes insípida, etc.), distúrbios metabólicos (diabetes, uremia, cirrose hepática, etc.), deficiência em Vitamina A, B, doença auto-imune (síndrome de Sjõgren, esclerodermia progressiva, etc.) anemia, hemorragia, envelhecimento, vários medicamentos (sedativos, fármacos parassimpatolíticos, anti-histamínicos, etc.). Os factores locais incluem sialadenite, atrofia da glândula salivar, sequela de radioterapia e malformação (displasia ectodérmica, etc.)

Como descrito acima, existem vários factores etiológicos conhecidos e desconhecidos responsáveis pela síndrome da boca seca. No entanto, actualmente, apenas estão disponíveis tratamentos paliativos para a síndrome da boca seca, tais como beber líquidos todo o dia aos poucos, mascar pastilha ou semelhantes e utilizar saliva artificial. Tem sido desejado proporcionar uma composição que seja capaz de proporcionar tratamento fundamental, tal como melhorar a secreção de saliva diminuída.

Geralmente, uma pessoa saudável normal descarrega 1 a 1,5 litros de saliva por dia através de um par de glândulas salivares principais da esquerda e da direita (incluindo a glândula parótida, glândula submandibular e glândula sublingual) e glândulas salivares menores (incluindo glândulas labiais, glândulas linguais, glândulas do palatino e glândulas bucais). A saliva é descarregada em resposta a um estimulante, que pode ferir o organismo, para diluir a mesma ou para manter o valor de pH fisiológico, bem como auxiliar na mastigação e deglutição de alimentos. Além disso, a saliva dissolve alimentos fazendo com que a pessoa os saboreie e ajuda-os a pronunciar suavemente palavras ao manter um estado húmido no interior da boca. Existem dois tipos de saliva: uma é o tipo contínuo que mantém uma descarga uma pequena quantidade sem um estimulante em particular e a outra, é o tipo reflexo que é descarregada em resposta a um estímulo por alimento, movimento 4 maxilar, sabor e semelhantes. Em qualquer caso, a secreção de saliva é uma das funções fisiolóqicas essenciais e, por isso, melhorar a secreção de saliva diminuída é particularmente importante no tratamento da síndrome da boca seca.

No passado, alguns ácidos gordos foram classificados como essenciais e era necessário tomar uma quantidade suficiente deles do ponto de vista nutricional. Recentemente, têm sido estudadas as bioactividades de vários ácidos gordos e as actividades do ácido linoleico, ácido araquidónico, ácido α-linoléinco, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosa-hexaenóico (DHA) atraíram a atenção. 0 ácido linoleico é convertido através de ácido di-homo-Y-linoleico em ácido araquidónico; o ácido α-linolénico é convertido através do ácido eicosapentaenóico (EPA) em ácido docosa-hexanóico (DHA); o ácido di-homo-Y-linolénico é convertido em prostaglandina tipo 1 (PGi) , o ácido araquidónico é convertido em prostaglandina tipo 2 (PG2) ou leucotrieno tipo 4 (LT4) , e o ácido eicosapentaenóico é convertido em prostaglandina tipo 3 ou leucotrieno tipo 5 (LT5) in vivo, respectivamente.

As prostaglandinas (daqui para a frente, referidas como PG(s)) são membros da classe dos ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidos em tecidos ou órgãos de humanos ou da maioria dos outros mamíferos e exibem uma vasta gama de actividade fisiológica. As PGs encontradas na natureza (PG primárias) têm, geralmente, um esqueleto ácido prostanóico, como apresentado na fórmula (A): (cadeia a) 7 5 3

(A) (cadeia ω) 5

Por outro lado, alguns dos análogos sintéticos possuem um esqueleto modificado. As PGs primárias são classificadas em PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs e PGJs, de acordo com a estrutura da porção do anel de cinco membros e, também, classificadas nos seguintes três tipos pelo número e posição da ligação insaturada na porção da cadeia de carbono: subscrito 1: 13,14-insaturado-15-OH

subscrito 2: 5,6- e 13,14-di-insaturado-15-OH subscrito 3: 5,6-, 13,14-, e 17,18-tri-insaturado-15-OH.

Além disso, as PGFs são classificadas, de acordo com a configuração do grupo hidroxilo na posição 9, no tipo a (o grupo hidroxilo é de uma configuração a) e tipo β (o grupo hidroxilo é de uma configuração β).

Além disso, algumas prostaglandinas ceto-15 (i. e. com um grupo oxo na posição 15 no lugar do grupo hidroxilo) e 13,14-di-hidro-15-ceto-prostaglandinas são conhecidas como substâncias produzidas naturalmente por acções enzimáticas durante o metabolismo in vivo das PGs primárias. As PGs ceto-15 foram reveladas, por exemplo, nos documentos EP-A-0281239 EP-A-0281480 EP-A-0289349 EP-A-0453127 ao documento (corresponde ao documento JP-A-104040/89) , (corresponde ao documento JP-A-52753/89), (corresponde ao documento JP-A-151552/89), (JP-A-58992/95) e EP-A-0690049 (corresponde JP-A- 48665/96).

Por exemplo, quando uma PG do tipo principal, tal como PGE2 ou PGF2a que é um derivado de ácido gordo, é instilada nos olhos numa quantidade estimuladora que induz hiperemia conjuntival, a lacrimação irá ocorrer simultaneamente com a hiperemia. No entanto, a uma quantidade tão baixa como essa, 6 não induz qualquer hiperemia conjuntiva, não se sabe efeito dos derivados do ácido gordo, incluindo PGs, na secreção de lágrimas, secreção basal da lágrima que não é afectada por um estimulante nem na secreção de saliva.

Horrobin D.F. et al., "Sjogren's syndrome and the sicca syndrome: The role of prostaglandin EI deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C" Medicai Hypotheses (Med. Hypotheses), 6/3 (225-232), XP000991548 Reino Unido revela a função da prostaglandina EI no sindrome de Sjõgren e ensina como administrar um ácido gordo para aumentar a produção endógena de prostaglandina El.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição para tratamento de distúrbios nas secreções externas, especialmente aquelas úteis para tratamento de, pelo menos, uma patologia seleccionada de hipolacrimação, sindrome do olho seco, hipossalivação e sindrome da boca seca. 0 presente requerente verificou que a uma quantidade tão baixa que não induza qualquer hiperemia conjuntival, um derivado de ácido gordo pode melhorar a hipolacrimação, melhorar a secreção basal da lágrima que não é afectada por um estimulante e melhorar as patologias de olho seco. Além disso, o requerente verificou, também, que o derivado de ácido gordo pode também melhorar a hipossalivação e melhorar as patologias de boca seca.

Por isso, a presente invenção proporciona a utilização de um composto representado pela fórmula geral (II): 7 <

R1-A V"" y N. \ X, X2B c -c- r3- r3 <«)

Z em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior) ou oxo em que, pelo menos, um de L e M é um grupo que não hidrogénio e o anel de cinco membros pode ter, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou o seu derivado funcional; B é uma ligação simples, -CH2-CH2-. -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2- CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=c-CH2- ou -CH2-C=C-; Z é

ou i em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou hidroxialquilo(inferior), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo inferior ao mesmo tempo;

Xi e X2 são hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo;

Ri é um residuo hidrocarboneto alifático inferior-médio insaturado ou saturado divalente, que é substituido ou não substituído por halogéneo, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, arilo ou heterocíclico; R2 é uma ligação simples ou alcileno inferior; e 8 R3 é alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloal-quilo(inferior), cicloalquiloxilo(inferior), arilo, ariloxilo, heterocíclico ou heterociclicoxilo, desde que Z seja oxo e/ou, pelo menos, um de Xi e X2 seja halogéneo, para preparar uma composição farmacêutica para induzir secreção externa num doente com distúrbios nas secreções externas e, especialmente, para o tratamento de hipolacrimação, sindrome de olho seco, hipossalivação ou sindrome da boca seca. 0 termo "ácido gordo", como aqui utilizado, inclui não só o ácido linoleico, ácido di-homo-Y-linolénico, ácido araquidónico, ácido a-linolénico, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosa-hexaenóico (DHA) mencionados acima, mas também um composto compreendendo, pelo menos, uma porção de ácido carboxilico independentemente da presença ou ausência de ligações duplas, um grupo cíclico ou um grupo substituto, o número de átomos de carbono, posição ou número de ligações duplas ou uma alteração na cadeia. Além disso, os derivados do ácido gordo incluem, não só os ácidos gordos como acima, mas também os compostos do tipo das prostaglandinas que incluem PGS derivadas dos referidos ácidos gordos, compostos do tipo leucotrienos, tromboxanos, ácidos hidroxieicosatetraenóicos, ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos ou seus derivados.

Na presente invenção, os derivados de ácido gordo incluem também o composto que tem, pelo menos, -COOH ou -CH2OH ou os seus derivados funcionais (sais, ésteres, éteres, amidas ou semelhantes) no átomo de carbono terminal, independentemente da presença ou ausência de ligações duplas, um grupo cíclico ou um grupo substituto, o número de átomos de carbono, posição 9 ou número de ligações duplas ou uma alteração na cadeia. O termo "composto do tipo da prostaglandina" (dagui para a frente referido como "composto do tipo PG") como agui utilizado, inclui qualquer dos derivados ou derivados substituídos de um composto com a estrutura básica do ácido prostanóico independentemente da configuração do anel de 5 membros, numero de ligações duplas na cadeia α ou ω, presença ou ausência de grupos oxo e hidroxilo ou qualquer outro substituinte ou qualquer outra alteração. Uma vez que o composto do tipo das PG da presente invenção pode ter actividade como agonista para o receptor PG, tal como receptor EP, FP, IP TP ou DP, o "composto do tipo PG" da presente invenção pode incluir cada composto possuindo actividade agonista para o receptor de PG independentemente da sua estrutura. A nomenclatura dos compostos do tipo PG aqui utilizados baseia-se no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula (A) acima. A fórmula (A) apresenta um esqueleto básico de C-20.

Na fórmula (A) , a numeração dos átomos de carbono que constituem o esqueleto básico dos compostos de PG começa no ácido carboxílico (número 1) e átomos de carbono na cadeia α são numerados de 2 a 7 em direcção ao anel de cinco membros, os do anel são de 8 a 12, e os da cadeia ω de 13 a 20. Quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia α o número é apagado, de modo a começar na posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia a, os compostos são denominados como compostos de substituição contendo os substituintes respectivos na posição 2, no lugar do grupo carboxilo (C-l). De modo semelhante, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia ω, o número é apagado de modo a começar a partir da posição 20; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia ω, os átomos de carbono sobre a posição 20 são denominados como substituintes. A estéreo- 10 química dos compostos é a mesma que a da fórmula (A) acima, a não ser que seja especificado o contrário.

No geral, cada uma das PGD, PGE e PGF representa um composto PG com grupos hidroxilo nas posições 9 e/ou 11, mas na presente descrição, incluem também os com substituintes, que não o grupo hidroxilo nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são referidos como compostos 9-de-hidroxi-9-PG--substituídos ou compostos 11-de-hidroxi-ll-PG-substituídos. Um composto PG com hidrogénio no lugar do grupo hidroxilo é simplesmente denominado como composto 9- ou 11-de-hidroxilo.

Como afirmado acima, a nomenclatura dos compostos do tipo PG baseia-se no esqueleto do ácido prostanóico. No entanto, no caso do composto ter uma construção parcial semelhante a uma prostaglandina, pode ser utilizada a abreviatura de "PG". Assim, um composto PG no qual a cadeia α é prolongada em dois átomos de carbono; isto é, com 9 átomos de carbono na cadeia α é denominado como composto 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. De modo semelhante, um composto PG com 11 átomos de carbono na cadeia α é denominado como composto 2-descarboxi-2-(4- -carboxibutil)-PG e um composto PG com 10 átomos de carbono na cadeia ω é denominado como composto 20-etil-PG. Estes compostos, no entanto, podem também ser denominados de acordo com as nomenclaturas da IUPAC.

Os compostos do tipo PG utilizados na presente invenção são definidos acima.

Na fórmula anterior, o termo "insaturado" na definição para Ri têm como intenção incluir, pelo menos, uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão presentes isoladamente, separadamente ou em série entre os átomos de carbonos das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura normal, uma ligação insaturada entre duas posições em série é representada indicando o número inferior das duas posições e uma ligação insaturada entre as duas posições distais é representada indicando ambas as posições. 11

As ligações insaturadas preferidas são uma ligação dupla na posição 2 e uma ligação dupla ou tripla na posição 5. 0 termo "hidrocarboneto alifático inferior-médio" significa um hidrocarboneto com uma cadeia linear ou ramificada de 1 a 14 átomos de carbono, em gue a cadeia lateral tem, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de carbono. 0 Ri preferido, tem 1 a 10, de um modo preferido, 1 a 8 átomos de carbono e o Ra preferido tem 1 a 10, de um modo mais preferido, 1 a 8 átomos de carbono. O termo "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "inferior" significa um grupo com 1 a 6 átomos de carbono, a não ser gue seja especificado o contrário. O termo "alguilo inferior" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo. O termo "alcoxilo inferior" significa um alquil-O- -inferior em que o alquilo inferior é como descrito acima. O termo "hidroxialquilo(inferior)" significa um alquilo, como descrito acima que é substituído por, pelo menos, um grupo hidroxilo, por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 1-metil-l-hidroxietilo. O termo "alcanoiloxilo inferior" significa um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um acilo formado pela oxidação de um alquilo inferior como descrito acima, por exemplo, acetilo. O termo "cicloalquilo inferior" significa um grupo formado por ciclizaçao de um grupo alquilo inferior contendo 3 ou mais átomos de carbono como descrito acima, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O termo "cicloalquiloxilo(inferior)" significa um grupo representado pela fórmula cicloalquil-O-, em que o cicloalquilo é como descrito acima. 12 0 termo "arilo" inclui anéis hidrocarbonetos aromáticos (de um modo preferido, grupos monociclicos) que podem ser substituidos, por exemplo, fenilo, tolilo e xililo. Exemplos do substituinte neste caso, incluem halogéneo e grupo alquilo inferior substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e o grupo alquilo inferior são como descrito acima. 0 termo "ariloxilo" significa um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é um grupo arilo como descrito acima. 0 termo "heterocíclico" inclui um grupo mono- a tri-ciclíco, de um modo preferido, monocíclico heterocíclico que é um anel com 5 a 14, de um modo preferido, 5 a 10 membros com um átomo de carbono opcionalmente substituído e 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleccionados do átomo do azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolonilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Exemplos do substituinte neste caso, incluem halogéneo e grupo alquilo inferior substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e o grupo alquilo inferior são como descritos acima. O termo "heterocíclico-oxilo" significa um grupo representado pela fórmula HcO- em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima. O termo "derivado funcional" de A inclui sais (de um modo preferido, sais farmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas. 13

Exemplos de "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem sais não tóxicos que são utilizados normalmente e sais com bases inorgânicas, por exemplo, sais de metais alcalinos (sal de sódio, sal de potássio e semelhantes) ; sais de metais alcalinoterrosos (sal de cálcio, sal de magnésio e semelhantes); sais de amónio; sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de amina (tais como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetano-lamina, sal de lisina, sal de procaina e sal de cafeína) ; sais de aminoácidos básicos (tais como sal de arginina e sal de lisina); sais de tetraalquilamónio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados a partir de, por exemplo, ácidos e bases correspondentes, de acordo com um modo convencional ou permuta de sal.

Exemplos dos éteres incluem éteres alquílicos, por exemplo, éteres alquílicos inferiores, tais como, éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico e éter 1-ciclopropiletílico; e éteres alquílicos superiores ou médios, tais como éter octílico, éter dietil-hexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturados, tais como éter oleilico e éter linolenílico; éteres alcenílicos inferiores, tais como éter vinílico, éter alílico; éteres alcinílicos inferiores, tais como éter etinílico e éter propinílico; éteres hidroxialquílicos(inferiores), tais como éter hidroxietílico e éter hidroxi-isopropílico; éteres alcoxílicos inferiores alquilo(inferior), tais como éter metoximetílico e éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente substituídos, tais como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salícilo, éter 3,4-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres arilalquíli- 14 cos(inferiores), tal como éter benzilico, éter tritilico e éter benzidrilico.

Exemplo de ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, ésteres alquilicos inferiores, tal como éster metilico, éster etilico, éster propílico, éster isopropílico, éster butilico, éster isobutilico, éster t-butílico, éster pentilico e éster 1-ciclopropiletílico; ésteres alcenilicos inferiores, tais como éster vinilico e éster alílico; ésteres de alcinilo inferior, tais como éster etinilico e éster propinílico; ésteres hidroxialquílicos(inferiores), tais como éster hidroxietilico; e ésteres alcoxialquílicos(inferiores), tais como éster metoximetilico e éster 1-metoxietílico bem como, por exemplo, ésteres arilicos opcionalmente substituídos, tais como éster fenilico, éster tosílico, éster t-butilfenílico, éster salicilico, éster 3,4-dimetoxifenilico e éster benzamidafenilico; e ésteres arilalquílicos(inferiores) , tais como éster benzilico, éster tritilico e éster benzidrilico. Um exemplo de amidas, inclui mono- ou di-alquilo(inferior) amidas, tal como metilamida, etilamida e dimetilamida; arilamidas, tais como anilida e toluidida; e alquil ou arilsulfonilamidas, tais como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilsulfonilamida.

Os exemplos preferidos de L e M incluem hidroxilo e oxo e, especialmente, M é hidroxilo e L é oxo que proporciona uma estrutura em anel de 5 membros do denominado, tipo PGE.

Os exemplos preferidos do grupo A incluem -COOH e um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu éster e uma amida.

Na fórmula (II), B é, de um modo preferido, -CH2-CH2- que proporciona a estrutura do denominado, tipo 13,14-di-hidro.

Na fórmula (II), Z é, de um modo preferido, =0 que proporciona a estrutura do denominado, tipo ceto.

Os exemplos preferidos de Xi e X2 são aqueles em que, pelo menos, um deles é halogéneo, de um modo mais preferido, são ambos halogéneo, especialmente, flúor, que proporciona uma 15 estrutura do denominado, tipo 16,16-difluoro. 0 Ri preferido, é um hidrocarboneto contendo 2-10 átomos de carbono, de um modo mais preferido, 4-8 átomos de carbono.

Exemplos de Ri, incluem, por exemplo, os seguintes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2, -ch2-c=c-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-, -ch2-c=c-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2- -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, 16 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-ch2-, A configuração do anel e das cadeias α e/ou ω na fórmula acima pode ser igual ou diferente das PGs primárias. No entanto, a presente invenção inclui, também, uma mistura de um composto com uma configuração do tipo primário e um composto de uma configuração do tipo não primário.

Um exemplo de um composto tipico, de acordo com a presente invenção, é o composto 13,14-di-hidro-15-ceto-l6-mono ou di-fluoro PGE ou um seu derivado.

Quando um composto 15-ceto-PG da presente invenção tem uma ligação saturada entre as posições 13 e 14, o composto pode estar no equilíbrio ceto-hemiacetal por formação de um hemiacetal entre o hidroxilo na posição 11 e ceto na posição 15.

Se estão presentes tais isómeros tautoméricos como acima, a proporção de ambos os isómeros tautoméricos varia com a estrutura do resto da molécula ou tipo do substituinte presente. Por vezes, pode estar predominantemente presente um isómero em comparação com o outro. No entanto, é para ser evidente que os compostos utilizados na invenção incluem ambos os isómeros. Além disso, enquanto os compostos utilizados na invenção podem ser representados por uma fórmula estrutural ou nome baseado no tipo ceto independentemente da presença ou ausência dos isómeros, é para ser notado que tal estrutura ou nome não tem como intenção eliminar o composto do tipo hemiacetal.

Na presente invenção, pode ser utilizado com o mesmo objectivo qualquer dos isómeros, tais como os isómeros tautoméricos individuais, a sua mistura ou isómeros ópticos, a sua mistura, uma mistura racémica e outros isómeros estéricos.

Alguns dos compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo método revelado no documento EP-A 0281239 (correspondente ao documento JP-A 64-052753) , documen- 17 to EP-A 0284180 (correspondente ao documento JP-A 01-104040), documento EP-A 0289349 (correspondente ao documento JP-A 01-151519), documento EP-A 0453127 (correspondente ao documento JP-A 05-58992), documento EP-A 0690049 (correspondente ao documento JP-A 08-48665) ou patente US N° 5369127. Alternativamente, estes compostos podem ser preparados por um processo análogo ao aqui descrito ou através de qualquer processo conhecido na técnica.

Como mencionado acima, uma das caracteristicas dos compostos do tipo PG da presente invenção é a actividade agonista do receptor de PG (ex. receptor de EP, FP, IP, TP e DP). Do mesmo modo, os compostos do tipo da PG utilizados na presente invenção incluem qualquer um dos compostos com actividade agonista do receptor de PG, independentemente da sua estrutura.

Os derivados de ácido gordo da presente invenção descritos acima, são eficazes no tratamento de distúrbios nas secreções externas, especialmente no tratamento de hipolacrimação incluindo distúrbios na secreção basal da lágrima, bem como na melhoria e tratamento de patologias do olho seco (r. e. secreção de fluido lacrimal diminuído e distúrbios da córnea relacionados). Além disso, os referidos compostos são também eficazes na melhoria da hipossalivação, bem como na melhoria e tratamento de patologias da boca seca. Por isso, a composição é útil para o tratamento de distúrbios nas secreções externas, especialmente, hipolacrimação incluindo distúrbios na secreção basal da lágrima e/ou patologia do olho seco ou hipossalivação e/ou patologias da boca seca.

Os termos "tratamento" ou "tratar" aqui utilizados referem-se a quaisquer meios de controlo de uma patologia de um sujeito incluindo prevenção, cura, alívio da patologia e interrupção ou alívio do desenvolvimento da patologia. 18

Os indivíduos que se pretende serem tratados são aqueles que sofrem de distúrbio de secreção externa, incluindo xerose, tais como síndrome do olho seco (xeroftalmia) , síndrome da boca seca (xerostomia), síndrome do nariz seco (xeromicteria), síndrome da pele seca (xeroderma), síndrome da vagina seca (sintoma de secura vaginal); pancreatite crónica, gastrite crónica e bronquite crónica devido a depressão da secreção externa. Especialmente, aqueles com patologias que são prováveis de induzirem a síndrome do olho seco, incluem hipolacrimação, alacrimação, xeroftalmia, síndrome de Sjõgren, queratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigóide ocular, blefarite marginal, diabetes, conjuntivite após operação às cataratas e conjuntivite alérgica. Além disso, aqueles com síndrome do olho seco, que pode ser induzido por envelhecimento, operação por VDT de longo termo, secura de uma sala com ar condicionado.

Os factores sistémicos que podem causar síndrome da boca seca incluem doença febril, hipo-hidremia, endcrinopatia (mixedema, doença de Basedow, diabetes insípida, etc.), distúrbios metabólicos (diabetes, uremia, cirrose hepática, etc.), deficiência em vitamina A, B, doenças auto-imunes (síndrome de Sjõgren, esclerodermia progressivo, etc.) anemia, sangramento, envelhecimento, vários medicamentos (sedativos, fármacos parassimpatolíticos, anti-histamínicos, etc.). Além disso, os factores tópicos podem incluir sialadenite, atrofia da glândula salivar, sequela de radioterapia, displasia ectodérmica de malformação, etc) e assim por diante.

Os distúrbios nas secreções externas significam um estado onde é observada a secreção externa anormal (i. e. diminuição ou interrupção da secreção), que pode ser causada por qualquer etiologia, especialmente, o estado com secreção de fluído lacrimal anormal incluindo secreção basal da lágrima e salivação anormal. 19 A utilização pode ser efectuada por administração ao sujeito de uma composição compreendendo um derivado de ácido gordo como um ingrediente activo, quer oralmente quer parentericamente. A forma de dosagem da composição pode ser gotas oculares, unguento oftálmico, comprimidos sublinguais, trociscos, comprimidos mastigáveis, colutórios, vaporizadores, unguentos, pós, granulados, comprimidos, cápsulas, supositórios e supositórios vaginais. São preferidas formas de dosagem para aplicação tópica, tais como gotas oculares, unguento oftálmico, comprimidos sublinguais e unguento. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com qualquer dos métodos convencionais. A composição da presente invenção pode ser misturada com um aditivo farmaceuticamente aceitável adequado. 0 aditivo é um composto que pode ser utilizado em conjunto com o derivado de ácido gordo insaturado da invenção e pode incluir excipiente, diluente, enchimento, solvente, lubrificante, adjuvante, desintegrante ligando, agente de revestimento, agente de encapsulação, base de unguento, base de supositório, base de aerossol, emulsionantes, dispersante, agente de suspensão, espessante, agente isotónico, agente tamponante, analgésico, conservante, antioxidante, correctores, aroma, corante e agente funcional (por exemplo, ciclodextrina e polimero biodegradável) . 0 aditivo pode ser seleccionado com base em qualquer um dos livros de referência em fármacos. A composição da presente invenção pode ser, depois, misturada com qualquer um dos agentes farmaceuticamente activos de modo a que o agente seja compatível com o objectivo da presente invenção.

Na presente invenção, a "quantidade eficaz" de um derivado de ácido gordo pode variar dependendo do tipo de ácido gordo utilizado, a patologia a ser tratada, idade e peso corporal do doente, forma de dosagem, duração do tratamento, efeito terapêutico desejado e assim por diante. Por exemplo, 20 quando a composição a ser utilizada no tratamento é formulada como gotas oculares, uma forma de dosagem contendo 0,000001-10,0% em peso, de um modo preferido, 0, 00001-1, 0% em peso do derivado de ácido gordo podem ser administradas várias gotas por olho, de um modo preferido, 1-4 gotas, várias vezes por dia, de um modo preferido, 1-6 vezes por dia. Quando é formulada como um comprimido sublingual, pode ser administrada uma forma de dosagem contendo 0,000001-10,0% em peso, de um modo preferido, 0, 00001-1, 0% em peso do derivado do ácido gordo, na cavidade oral várias vezes, de um modo preferido, 1-6 vezes por dia. Além disso, quando é formulada como um unguento, a administração tópica de uma forma de dosagem contendo 0,000001-10,0% em peso, de um modo preferido, 0,00001-1,0% em peso do derivado de ácido gordo várias vezes, de um modo preferido, 1-6 vezes por dia, pode proporcionar o efeito suficiente.

EXEMPLOS A presente invenção será ilustrada em maior detalhe através dos seguintes exemplos. Estes exemplos não deverão ser utilizados como qualquer limitação da presente invenção.

Exemplo de Teste 1: Efeito na secreção total da lágrima de coelhos normais. (1) Animais de teste

Foram utilizados coelhos machos albinos Japoneses (Std: JW/CSK). (2) Método de administração

Foi preparada e utilizada como uma composição de teste uma solução oftálmica compreendendo 0,001% de 13,14-di-hidro-15-ceto-l6,16-difluoro-PGE, como um ingrediente activo da pre- 21 sente invenção. Como um controlo, foi utilizado o veiculo da referida solução sem o ingrediente activo.

Cada uma das composições foi instilada isoladamente a oito olhos à quantidade de 30 pL/olho. Após administração, foi avaliado o tempo de curso da alteração da secreção de lágrima de acordo com o seguinte método. (3) Avaliação

Secreção total da lágrima A secreção total da lágrima foi determinada antes (0 horas) e 0,5, 2, 4, e 6 horas após instilação.

Sem estar sob o efeito de anestesia, foi inserida uma extremidade da tira do teste de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Lote N° 70080) no saco conjuntival de cada animal de teste. Um minuto depois, a tira foi removida e foi lido o comprimento da parte humedecida, a partir da escala proporcionada na tira para determinar a quantidade da secreção total da lágrima. (4) Resultado 0 resultado do teste de secreção total da lágrima é apresentado na Tabela 1. Não foi observada resposta ao estímulo, tal como rubor à frente do olho, após a administração em ambos os animais de teste e animais de controlo.

Estes dados são apresentados, simultaneamente, com a análise estatística. 22

Tabela 1 número de olhos testados tempo (h) secreção total da lágrima (mm/min.) Grupo de controlo 8 antes da administração 5,510,3 8 0,5 8,110,7 8 2 8,310,8 8 4 7,310,7 8 6 7,110,7 grupo de teste 0,001% 8 antes da administração 5,310,2 8 0,5 17,010,5” 8 2 14,110,5” 8 4 11,710,6” 8 6 10,511,0* #p<0,05 ##p<0,01: comparação com o valor ao tempo correspondente do grupo de controlo (teste t de Student).

De acordo com o resultado acima, observou-se um aumento significativo na quantidade de secreção total da lágrima no grupo de teste, compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente activo, a uma dose que não induz qualquer resposta ao estímulo, tal como rubor à frente do olho. Desse modo, o composto da presente invenção revelou possuir uma actividade capaz de aumentar a quantidade de secreção de lágrimas sem qualquer resposta ao estimulo.

Exemplo de Teste 2: Efeito do composto na secreção total da lágrima diminuída, secreção basal da lágrima diminuída e lesão queratoepitelial no modelo de síndrome de olho seco em coelho, que foi induzido por desnervação trigeminal. 23 (1)

Animais de teste

Foram utilizados quinze coelhos albinos machos Japoneses (Std: JW/CSK). (2) Geração do modelo da sindrome de olho seco em coelho por desnervação trigeminal. (i) Processo operacional

Aos coelhos aos quais tinha sido rapado o pêlo occipital foi administrado uretano (ALDRICH) i. p., a uma dose de 1 g/kg.

Após desinfecção da área rapada, foi efectuada uma incisão na linha média da pele, a partir do osso frontal até à raiz da orelha e o tecido muscular à volta do osso periósteo, temporal e o processo manidibular articular foram descolados. Após o descolamento, foi efectuado um buraco com 2 x 1,5 cm de tamanho no osso, a partir da região mediana parietal até à região temporal, através de perfuração óssea (URAWA KOGYO Co., Ltd. MINITOR C-130), sob microscópio cirúrgico (KONAN CAMERA R&I Inc., PMO-50) . Então, foi descolada a dura do osso do crânio enquanto foi mantido inserido o rolhão de algodão entre o osso temporal e a dura. Após ter sido efectuado o descolamento até à base do crânio, foi efectuado depois um descolamento em direcção ao bordo mediano da parte petrosa do osso temporal na cavidade craniana, para encontrar o nervo trigeminal na parte petrosa. Depois, foi cortada a dura de cerca de 1 a 2 mm na parte nasal do gânglio semilunar. Após a incisão, os dois ramos do nervo fascicular, i. e. o primeiro ramo (nervo ocular) do nervo trigeminal e o segundo ramo (nervo maxilar) foram puxados lateralmente e cortados com tesouras corneosclerais. Imediatamente após a operação, foi confirmada a miose do olho ipsilateral e, depois, foi removido o algodão mantido no interior e a pele na cabeça foi fechada 24 com sutura. Após a operação, foi administrado um antibiótico (MYCILLIN SOL® Meiji) i. m. a uma dose de 0,1 mL/kg. A desnervação trigeminal foi efectuada apenas no lado do olho esquerdo, enquanto no lado do olho direito, não foi efectuada desnervação trigeminal ou operação simulada.

Após a operação, os animais no estado estável e mostrando secreção total da lágrima diminuída, secreção basal da lágrima diminuída e lesão queratoepitelial foram submetidos ao seguinte teste. (3) Método de administração. O 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE! foi utilizado como um ingrediente activo da presente invenção para preparar gotas oculares de teste contendo 0,0001% e 0,001% do composto. Como controlo, foi utilizado o veículo das gotas oculares sem o ingrediente activo.

Cada uma das composições foi instilada nos olhos, todos os dias a um volume de 30 yL/olho, duas vezes por dia (às 10:00 e 18:00) durante duas semanas. Foram tratados cinco olhos por cada um dos grupos de teste e do grupo de controlo e, depois, examinados para a secreção total da lágrima, a secreção basal da lágrima e a lesão queratoepitelial, como se segue. (4) Avaliação i) Secreção total da lágrima (Teste de Schirmer)

Antes do inicio da instilação (semana 0) e semanas 1, 2 e 3 após o início, foi determinada a secreção total da lágrima duas horas após a primeira instilação no dia da avaliação.

Sem estar sob o efeito de anestesia, foi inserida uma extremidade da tira do teste de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Lot N°. 70080) no saco conjuntivo de cada animal de 25 teste. Um minuto depois, foi removida a tira e foi lido o comprimento da parte humedecida a partir da escala proporcionada na tira para determinar a quantidade da secreção de lágrimas. ii) Secreção basal da lágrima

Antes do inicio da instilação (semana 0) e semanas 1, 2 e 3 após o inicio, foi determinada a secreção total da lágrima duas horas após a Ia instilação no dia da avaliação. A queratoconjunctiva foi anestesiada por instilação de 4% de lidocaina (Xilocaina a 4% para solução oftálmica; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), as gotas oculares e a lágrima à volta da pálpebra foram limpas cerca de 5 minutos após ter sido confirmada a perda da estésia queratoconjunctival com o estesiómetro do tipo Cochet-Bonnet. Depois, foi inserida uma estremidade da tira do teste de Shirmer no saco conjunctival e mantida lá durante 5 minutos. O comprimento da parte humedecida foi lido a partir da escala na tira. A secreção basal da lágrima foi expressa pelo valor médio por minuto calculado a partir do valor de 4 minutos obtido por subtracção do valor ao minuto 1 inicial ao minuto 5 do teste de Shirmer, para que possa ser excluido o volume espontâneo da lágrima retida no saco conjuntival. iii) Lesão queratoepitelial

Antes do inicio da instilação (semana 0) e semanas 1, 2 e 3 após o inicio, foi avaliada a lesão queratoepitelial duas horas após a primeira instilação, no dia da avaliação.

Cada animal foi colocado num fixador de aço inoxidável e administrada a instilação de 50 yL da mistura de rose bengal a 1% e fluoresceina a 1% para corar o seu epitélio queratoconjuntival. A área corada, i. e. a área anormal no epitélio foi avaliada de acordo com o critério apresentado na 26

Tabela 2.

Tabela 2

Pontuações Área corada da queratoconjuntiva 0 Nenhuma LO O apenas uma parte foi ligeiramente corada 1 a área foi inferior a 1/4 2 a área foi superior a 1/4 e inferior a 1/2 3 a área foi superior a 1/2 e inferior a 3/4 4 a área foi superior a 3/4 (5) Resultados 0 resultado da secreção total de lágrima é apresentado na Tabela 3, o da secreção basal de lágrima é apresentado na Tabela 4 e o da lesão queratoepitelial é apresentado na Tabela 5. Com os dados é também apresentada a análise estatística. 27

Tabela 3 número tempo secreção total de olhos (semanas) da lágrima (mm/min.) antes da operação 15 - 5,2310,33 após a operação 15 - 3,1010,28** 5 antes da 3,1010,40** grupo de controlo 5 5 administração 1 2 4,4011,21 3,8010,64* 5 3 3,9010,90 5 antes da 3,0010, 61** grupo de administração teste 5 1 7,1010,51**++ 0,0001% 5 2 6, 6010,37*##++ 5 3 6,3010,68++ 5 antes da 3,2010,51** grupo de administração teste 5 1 11,20 + 0,51**##++ 0,001% 5 2 10,50 + 0,57**##++ 5 3 9, 90 + 0,81**##++ *p<0,05 **p<0,01: comparação com o valor antes da operação (teste t de Student). +p<0,05 ++p<0,01: comparação com o valor do tempo correspondente no grupo de controlo (teste t de Student). #p<0,05 ##p<0,01: comparação com o valor do tempo 0 (antes da administração) em cada grupo de tratamento. 28

Tabela 4 número tempo secreção basal de (semanas) da lágrima olhos (mm/min.) antes da 15 _ 1,45±0,10 operação após a 15 - 0,43±0,05[1] operação 5 antes da 0,43±0,10” grupo de administração 5 1 0,88±0,212 controlo 5 2 0,73±0,221 5 3 0,73±0,181 5 antes da 0, 43±0,06111 grupo de administração teste 5 1 1,53±0,26[+] 0,0001% 5 2 1, 60±0, n1++ 5 3 1,48±0,17#[++1 5 antes da 0,43±0,081 grupo de administração teste 5 1 2,00 + 0 , 122##++ 0,001% 5 2 2,00±0, 182##++ 5 3 2,00±0, 142##++ [**!p<0,01: comparação com o valor antes da operação (teste de Aspin-Welch) 29 1 ++p<0,01: comparação com o valor do tempo correspondente no grupo de controlo (teste t de Student).

[+Ip<0,05 [++Ip<0,01: comparação com o valor do tempo correspondente no grupo de controlo (teste de Aspin-Welch) #p<0,05 ##p<0,01: comparação com o valor do tempo 0 (antes da administração) em cada grupo de teste (teste t de Student). 2 p<0,05 1p<0,01: comparação com o valor antes da operação em cada grupo (teste t de Student).

Tabela 5 número tempo Lesão de (semanas) ceratoepitelial olhos (pontuação) antes da operação 15 - 0,0710,05 após a operação 15 - 2, 9310,151**1 5 antes da 2,8010,2o1**1 grupo de controlo 5 5 administração 1 2 1, 9010,51[**] 1, 6010,58[**] 5 3 1,5010,32 [**I++ 5 antes da 3, 0010,32 [**] grupo de administração teste 5 1 1,00i0,27[*1++ 0,0001% 5 2 0,5010,16[*1++ 5 3 0, 4010,19#++ 5 antes da 3, 0010,32[**] grupo de administração teste 5 1 0, 7010,34++ 0,001% 5 2 0, 10i0,10[++1 5 3 0, 1010,10[##1 [++1 [*'p<0,05 [**]p<0,01: comparação com o valor antes da operação (teste de Aspin-Welch) ++p<0,01: comparação com o valor antes da operação em cada grupo (teste t de Student).

[++Ip<0,01: comparação com o valor do tempo correspondente no grupo de controlo (teste de Aspin-Welch) [##Ip<0,01: comparação com o valor do tempo 0 (antes da administração) em cada grupo de teste (teste de Aspin-Welch).

Com base nos resultados acima, o grupo de teste compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente activo, melhorou a secreção total da lágrima e 30 secreção basal da lágrima diminuída bem como lesão queratoconjuntival associada pela diminuição da secreção de lágrima observada nos animais do modelo de síndrome do olho seco. Por esse motivo, a composição da presente invenção parece ser útil para o tratamento da hipolacrimação, incluindo distúrbios na secreção basal da lágrima bem como patologias de olho seco i. e. hipolacrimação e lesão queratoconjunctival associada.

Exemplo de teste 3: Exaltação de salivação

Foi determinado o efeito da composição da presente invenção na secreção de saliva. (1) Animais de teste

Foram utilizados ratos machos e fêmeas (Crj: estirpe CD). Cada grupo de teste e de controlo contém 16 animais. (2) Método de administração

Foi utilizado o 13,14-di-hidro-15-ceto-16,1β-difluoro-PGEi como um ingrediente activo da presente invenção, para preparar a solução de teste contendo 0,2 mg/mL do composto.

Foram administrados, com recurso à força, 5 mL/kg da solução (1 mg/kg do composto) oralmente, uma vez por dia. Para os animais do grupo de controlo, foram administrados 5 mL/kg do veiculo, sem o ingrediente activo, uma vez por dia. A administração foi continuada durante quatro semanas. (3) Avaliação A quantidade de saliva do grupo de teste e grupo de controlo foi avaliada visualmente todos os dias. 31 (4) Resultado

No grupo de animais a que foi administrado o derivado de ácido gordo da presente invenção, foi observada exaltação de saliva em 8 de 16 ratos no 10° dia após o inicio da administração e, após isso, o número de ratos com exaltação de saliva aumentou de um modo dependente do tempo. Subsequentemente ao 22° dia após o inicio, cada um dos 16 ratos a que foi administrada a composição apresentaram exaltação de saliva. Enquanto no grupo de controlo, todos os animais mantiveram a secreção de saliva normal durante o termo de administração total.

Exemplo de Teste 4: Exaltação da salivação

Foram utilizados ratos macho (estirpe SD).

Cada um dos grupos de teste e de controlo contém 8 animais. (2) Método de administração

Foi utilizado o 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difuloro-PGEi, como um ingrediente activo da presente invenção, para preparar a solução de teste contendo 0,2 mg/mL do composto.

Foram administrados, com recurso à força, 5 mL/kg da solução (1 mg/kg do composto) oralmente, uma vez por dia. Para os animais do grupo de controlo, foram administrados 5 mL/kg de polissorbato a 1 % uma vez por dia. A administração foi continuada durante 10 dias. 32 (3) Avaliação

Foi determinada a quantidade de saliva do grupo de teste e grupo de controlo, uma hora após a administração no 10° dia. Foi inserida a extremidade de um papel de filtro (tira do teste de Schirmer, Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) entre a gengiva inferior e a mandíbula. Três minutos após, o papel de filtro foi removido e o peso de saliva foi calculado através da seguinte fórmula. peso da saliva = (o peso do papel de filtro incluindo saliva)-(peso apenas do papel de filtro) (4) Resultado O resultado da secreção de saliva é apresentado na tabela 6.

Tabela 6 Número de animais Peso da saliva (mg, médiafD.P.) Grupo de controlo 8 4,6+0,9 Grupo de teste 8 18,1 + 5, 6* *P<0,05, comparado com o grupo de controlo (teste U de Mann- Whitney)

No grupo de animais ao qual foi administrado o derivado de ácido gordo da presente invenção, a secreção de saliva foi significativamente aumentada em comparação com o do grupo de controlo. 33

Exemplo de Teste 5: Efeito na secreção total da lágrima de coelhos normais. (1) Animais de teste

Foram utilizados coelhos machos albinos Japoneses. (2) Método de administração

Foi preparada uma solução oftálmica compreendendo um ingrediente activo da presente invenção e utilizada como uma composição de teste.

Cada uma das composições foi instilada no olho isoladamente a uma guantidade de 30 yL/olho. (3) Avaliação

Quantidade da secreção de lágrima

Foi determinada a secreção total da lágrima antes (0 horas) e 2 horas após a instilação.

Sem estar sob o efeito de anestesia, foi inserida uma extremidade de uma tira do teste de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) no saco conjuntival de cada animal de teste. Um minuto após, foi removida a tira e foi lido o comprimento da parte humedecida a partir da escala proporcionada na tira para determinar a guantidade de secreção total da lágrima.

Foi calculada a proporção (%) do aumento da guantidade de secreção total da lágrima nas 2 horas após a instilação em comparação com a anterior (0 horas). (4) Resultado O resultado do teste de secreção total da lágrima é apresentado na Tabela 7. Para além dos dados da tabela, não foi observada nenhuma resposta ao estimulo, tal como rubor, na frente do olho após administração dos compostos de teste. 34

Tabela 7

Composto de teste Concentração do composto de teste Número de olhos testados Proporção de secreção total da lágrima aumentada (%) Composto 1 30 yg/mL 4 40,7 Composto 2 10 yg/mL 4 52,5 Composto 3 10 yg/mL 4 52,0 Composto 4 3 yg/mL 4 61,8 Composto 5 3 yg/mL 4 43,5 Composto 6 100 yg/mL 4 44,0 Composto 7 2000 yg/mL 4 56, 9 Composto 8 1 yg/mL 4 24,8

Composto 1: éster 15-desidroxi-13,14-di-hidro-14,15- desidro-16-ceto-17,17-difluoro-PGEi-metílico

Composto 2: 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20- etil-PGEi

Composto 3: 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi

Composto 4: éster 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PG2a_metí lico

Composto 5: ll-desidroxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16- difluoro-PGEi 35

Composto 6: 13,14-di-hidro-15-ceto-PGEi

Composto 7: éster 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-13, 14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi-isopropílico

Composto 8: 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE2

Lisboa, 22 de Dezembro de 2006 36

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto representado pela fórmula geral (II) : L /^-R,-A \A rv* ('0 Μ B—C--C—Ra—R3 Z em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior) ou oxo em que, pelo menos, um de L e M é um grupo que não hidrogénio e o anel de cinco membros pode ter, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou o seu derivado funcional; B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=c-, -CH2- CH2-CH2-, -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-, -C=C-CH2- ou -ch2-c=c-; Z é

em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou hidroxialquilo (inferior) , em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo inferior ao mesmo tempo; 1 Xi e Χ2 são hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo; Ri é um resíduo hidrocarboneto alifático inferior-médio insaturado ou saturado divalente, que é substituído ou não substituído por halogéneo, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, arilo ou heterociclico; R2 é uma ligação simples ou alcileno inferior; e R3 é alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciclo- alquilo(inferior), cicloalquiloxilo(inferior), arilo, ariloxilo, heterociclico ou heterociclicoxilo, desde que Z seja oxo e/ou, pelo menos, um de Xi e X2 seja halogéneo, para preparar uma composição farmacêutica para induzir secreção externa num doente com distúrbios nas secreções externas.
2. Utilização da reivindicação 1, em que o referido distúrbio externo é a síndrome do olho seco.
3. Utilização da reivindicação 1, em que o referido distúrbio externo é hipolacrimação.
4. Utilização da reivindicação 1, em que o referido distúrbio externo é a síndrome da boca seca.
5. Utilização da reivindicação 1, em que o referido distúrbio externo é a hipossalivação.
6. Utilização da reivindicação 1, em que, pelo menos, um de X2 e X2 é halogéneo. 2 7. 8. 9. 10. 11. 12 . Utilização da reivindicação 1, em que a referida composição é adequada para administração oftálmica Utilização da reivindicação 7, em que a referida composição é formulada como gotas oculares. Utilização da reivindicação 1, em que a referida composição é adequada para administração na cavidade oral. Utilização da reivindicação 9, em que a referida composição é formulada como comprimido sublingual. Utilização da reivindicação 1, em que Z é oxo. Utilização da reivindicação 1, em que o composto é seleccionado a partir do grupo consistindo de 13.14- di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi; éster 15-desidroxi-13,14-di-hidro-14,15-desidro-l6-ceto-17,17-difluoro-PGEi-metílico; 13.14- di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi; 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-di-hidro-15-ceto 16,16-difluoro-PGEi; éster 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PG2a-metílico; ll-desidroxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi/ 13,14-di-hidro-15-ceto-PGE!; 3 éster 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi-isopropílico e 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE2 13. ll-desidroxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE! e seus sais, éteres, ésteres e amidas. 14. ll-desidroxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE!. Lisboa, 22 de Dezembro de 2006 4