ES2273706T3 - Derivado de acido graso para el tratamiento de desordenes en la secrecion externa. - Google Patents

Derivado de acido graso para el tratamiento de desordenes en la secrecion externa. Download PDF

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Abstract

Utilización de un compuesto representado por la fórmula general (II): (II) en donde L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo(inferior) u oxo, en donde, al menos, uno de los L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede poseer, al menos, un enlace doble; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2-, o -CH2-C=C-; Z es en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo(inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio saturado o insaturado divalente, el cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, arilo o heterocíclico; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxiinferior, cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi, siempre que Z sea oxo y/o, al menos, uno de los X1 y X2 sea halógeno, con el fin de producir una composición farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con desórdenes en la secreción externa.

Description

Derivado de ácido graso para el tratamiento de desórdenes en la secreción externa.
Campo técnico
La presente invención está relacionada con una composición para el tratamiento de desórdenes en la secreción externa, particularmente con una composición para el tratamiento de la hipolacrimación, incluyendo el síndrome del ojo seco, y de la hiposalivación, incluyendo el síndrome de boca seca. La presente invención está relacionada también con la utilización de ciertos compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes en la secreción externa.
Antecedentes en este campo
Las secreciones externas son descargas que son liberadas directamente desde las células glandulares exocrinas, o a través de los ductos excretores o similares, a la superficie corporal o a un lumen. La lágrima y la saliva son las secreciones externas características, y también se encuentran incluidas las secreciones de la mucosa del tracto respiratorio o nasal, las secreciones del estómago o del intestino, las descargas vaginales, la sudoración, etc. Las dolencias resultantes de los desórdenes en la secreción externa incluyen la sequedad de distintas partes del cuerpo, tales como el "síndrome del ojo seco" (xeroftalmía), "síndrome de la boca seca" (xerostomía), "síndrome de nariz seca" (xeromictería), "síndrome de piel seca" (xerodermia) y "síndrome de vagina seca" (síntoma de sequedad vaginal); y pancreatitis crónica, gastritis crónica y bronquitis crónica, debido a la depresión de la secreción externa.
El "síndrome de Sjögren", una enfermedad autoinmune, es uno entre la variedad de factores etiológicos conocidos y desconocidos que pueden ser responsables de los desórdenes en la secreción externa. El síndrome de Sjögren se caracteriza por un estado de sequedad causado por la infiltración de células inflamatorias en los acinos de la glándula exocrina y alrededor del ducto excretor, lo cual da como resultado la destrucción y atrofia de los acinos y de las células epiteliales del ducto. Los síntomas habituales incluyen sequedad en ojo y boca, así como sequedad en la piel, nariz, garganta, bronquios, vulva y vagina. Por ejemplo, la sequedad en el tracto respiratorio puede inducir infecciones en el pulmón y, algunas veces, puede producir desórdenes graves tales como la neumonía, que pueden llevar a la muerte. La otra etiología principal es el envejecimiento. Aunque los desórdenes en la secreción externa pueden producir dolencias graves, conforme son mencionadas más arriba, hasta ahora han estado disponibles para las dolencias métodos de tratamiento meramente sintomático, tales como la hidratación artificial. Por lo tanto, ha sido deseado el desarrollo de un tratamiento fundamental para la mejora de la secreción externa
deprimida.
Una de las enfermedades causada por los desórdenes en la secreción externa, y la cual ha sido de gran interés en el campo médico y farmacéutico, es la hipolacrimación, incluyendo el síndrome del ojo seco.
El síndrome del ojo seco es definido como una dolencia con una disminución o cambio en la calidad de la lágrima, con independencia de la presencia o ausencia de lesión córnea y conjuntival (Yamada et al., GANKI 43, 1289-1293 (1992)). Éste incluye las dolencias del ojo seco encontradas en los pacientes con hipolacrimación, alacrimia, xeroftalmía, síndrome de Sjögren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis marginal y diabetes, etc.; ojo seco después de cirugía de cataratas, ojo seco asociado a la conjuntivitis alérgica; y síndrome del ojo seco relacionado con la edad. Además, el ojo seco incluye también las dolencias encontradas en pacientes con hipolacrimación, inducidas por el manejo durante un largo período de tiempo de un terminal de presentación visual (VDT), sequedad en la habitación debida al aire acondicionado y similares.
Existen distintas etiologías del síndrome del ojo seco, incluyendo las anteriormente descritas y las que no han sido identificadas. Sin embargo, en este momento, únicamente se encuentran disponibles tratamientos paliativos para el síndrome del ojo seco, incluyendo la administración de una solución de lágrima artificial con el fin de aumentar la cantidad de lágrima retenida dentro del saco conjuntival y, de esta manera, aliviando los síntomas subjetivos o protegiendo los ojos ante la sequedad. Se ha deseado proporcionar composiciones que sean capaces de procurar un tratamiento satisfactorio, incluyendo la mejora de la hipolacrimación.
La secreción lagrimal se encuentra clasificada en secreción lagrimal basal y secreción lagrimal refleja. La secreción lagrimal basal es la que tiene lugar bajo condiciones ordinarias con el párpado abierto, y se considera que procede principalmente de las glándulas lagrimales accesorias, e.g. la glándula de Kraus y la glándula de Wolfring. Por otro lado, la secreción lagrimal refleja es la secreción lagrimal en respuesta a algún estímulo en la superficie de la queratoconjuntiva, en la mucosa nasal o similares, o que acompaña a cambios mentales tales como pena o alegría. Se considera que procede de la glándula lagrimal principal. Considerando los síntomas del síndrome del ojo seco, es particularmente importante la mejora en la disminución de la secreción lagrimal basal, i.e. la secreción lagrimal bajo condiciones ordinarias con el párpado abierto.
Además, las enfermedades causadas por los desórdenes en la secreción externa incluyen también la hiposalivación, y ésta puede verse acompañada algunas veces por el síndrome de boca seca (xerostomía). En los pacientes con el síndrome de boca seca, la disminución en la cantidad de secreción salivar produce sequedad en el labio y en la cavidad oral, y puede inducir sensación de sed, xerosis de la túnica mucosa muscular, urticaria, dismasesis y dispepsia. Asimismo, en los pacientes con síndrome de boca seca es probable que los alimentos permanezcan dentro de la boca y esto puede dar lugar a caries dental.
Existen una variedad de factores etiológicos que son responsables del síndrome de boca seca. Por ejemplo, los factores sistémicos incluyen enfermedad febril, deshidratación, endocrinopatía (mixedema, enfermedad de Basedow, diabetes insípida, etc.), desórdenes metabólicos (diabetes, uremia, cirrosis hepática, etc.), deficiencia en Vitamina A y B, enfermedad autoinmune (síndrome de Sjögren, esclerodermia progresiva, etc.), anemia, sangrado, envejecimiento, distintos medicamentos (sedantes, fármacos parasimpatolíticos, antihistaminas, etc.). Los factores locales incluyen sialadenitis, atrofia de glándula salivar, secuela de radioterapia y malformación (displasia ectodérmica, etc.).
Conforme es descrito más arriba, existen una variedad de factores etiológicos conocidos y desconocidos responsables del síndrome de boca seca. Sin embargo, en estos momentos se encuentran disponibles únicamente tratamientos paliativos para el síndrome de boca seca, tales como beber líquido durante todo el día poco a poco, mascar chicle o similares, y utilización de saliva artificial. Se ha deseado proporcionar una composición que sea capaz de procurar tratamiento fundamental, de tal forma que mejore la disminución en la secreción salivar.
Generalmente una persona sana normal descarga de 1 a 1,5 litros de saliva por día a través de un par de glándulas salivarias mayores, a izquierda y derecha, (incluyendo la glándula parotídea, la glándula submandibular y la glándula sublingual) y de glándulas salivarias menores (incluyendo las glándulas labiales, las glándulas linguales, las glándulas palatinas y las glándulas bucales). La saliva es descargada en respuesta a un estimulante, el cual puede dañar al cuerpo, para diluirlo o mantener el valor del pH fisiológico, así como para ayudar en la masticación y deglución de los alimentos. Adicionalmente, la saliva disuelve los alimentos de tal modo que hace que una persona los saboree, y ayuda a la misma a pronunciar palabras con fluidez al mantener en estado húmedo el interior de la boca. Existen dos tipos de saliva: una es la de tipo continuo, que descarga de forma continuada una pequeña cantidad sin que exista un estímulo particular, y la otra es la de tipo reflejo, que es descargada en respuesta a la estimulación por comida, gnato-movimiento, gusto y similares. En cualquier caso, la secreción salivar es una de las funciones fisiológicas esenciales y de ahí que sea particularmente importante la mejora de la disminución de la secreción salivar en el tratamiento del síndrome de boca seca.
En el pasado algunos de los ácidos grasos han sido considerados como esenciales y era preciso que se tomara una cantidad suficiente de los mismos desde el punto de vista nutricional. Recientemente han sido estudiadas las bioactividades de una variedad de ácidos grasos, y han atraído la atención las actividades del ácido linoléico, del ácido araquidónico, del ácido \alpha-linolénico, del ácido eicosapentanóico (EPA) y del ácido docosahexanóico (DHA). El ácido linoléico es convertido a través el ácido di-homo-\gamma-linolénico en ácido araquidónico; el ácido \alpha-linolénico es convertido a través del ácido eicosapentanóico (EPA) en ácido docosahexanóico (DHA); el ácido di-homo-\gamma-linolénico es convertido en prostaglandina de tipo 1 (PG_{1}), el ácido araquidónico es convertido en prostaglandina de tipo 2 (PG_{2}) o en leucotrieno de tipo 4 (LT_{4}), y el ácido eicosapentanóico es convertido en prostaglandina de tipo 3 o en leucotrieno de tipo 5 (LT_{5}) in vivo, respectivamente.
Las prostaglandinas (de aquí en adelante referidas como PG(s)) son miembros de la clase de ácidos carboxílicos orgánicos, las cuales están contenidas en los tejidos de órganos humanos o de la mayoría de otros mamíferos, y muestran una amplia gama de actividades fisiológicas. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) por lo general poseen un esqueleto de ácido prostanóico, conforme es mostrado en la fórmula (A):
1
Por otro lado, algunos de los análogos sintéticos poseen un esqueleto modificado. Las PGs primarias son clasificadas en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs, conforme a la estructura del resto de anillo de cinco miembros, y son clasificadas adicionalmente en los siguientes tres tipos según el número y posición del enlace insaturado con el resto de cadena de carbono:
\newpage
subíndice 1: 13,14-insaturado-15-OH
subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH
subíndice 3: 5,6-, 13,14- y 17,18-triinsaturado-15-OH
Adicionalmente, las PGFs son clasificadas, conforme a la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo \alpha (el grupo hidroxilo es de una configuración \alpha) y en tipo \beta (el grupo hidroxilo es de una configuración \beta).
Además, algunas 15-ceto (i.e. poseyendo un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi) prostaglandinas y 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandinas son conocidas como substancias producidas de forma natural por acciones enzimáticas durante el metabolismo in vivo de PGs primarias. Las 15-ceto PGs han sido descritas, por ejemplo, en EP-A-0281239 (corresponde a la JP-A-104040/89), EP-A-0281480 (corresponde a la JP-A-52753/89), EP-A-0289349 (corresponde a la JP-A-151552/89), EP-A-0453127 (JP-A-58992/95) y EP-A-0690049 (corresponde a la JP-A-48665/96).
Por ejemplo, cuando una PG de tipo primario, como la PGE_{2} o la PGF_{2}\alpha, la cual es un derivado de ácido graso, es instilada a los ojos en una cantidad estimuladora, la cual induce hiperemia conjuntival, la lagrimación tiene lugar simultáneamente con la hiperemia. Sin embargo, en una cantidad tan baja como para que no induzca ninguna hiperemia conjuntival, no se conoce que causen ningún efecto los derivados de ácido graso, incluyendo las PGs, ni en la secreción lagrimal, ni en la secreción lagrimal basal -la cual no se ve afectada por un estímulo-, ni en la secreción salivar.
Horrobin D.F. et al: "Sjogren's syndrome and the sicca syndrome: The role of prostaglandin E1 deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C" Medical Hypotheses (Med. Hypotheses), 6/3 (225-232), XP000991548 United Kigndom, revela el papel de la prostaglandina E1 en relación con el síndrome de Sjögren y enseña a administrar un ácido graso para aumentar la producción endógena de la prostaglandina E1.
Resumen de la invención
Un objetivo de la presente invención es el proporcionar una composición para el tratamiento de los desórdenes en la secreción externa, especialmente aquéllas que son útiles para el tratamiento de, al menos, una dolencia seleccionada de entre la hipolacrimación, síndrome del ojo seco, hiposalivación y síndrome de boca seca.
El presente inventor ha descubierto que en una cantidad tan baja como para que no induzca ninguna hiperemia conjuntival, un derivado de ácido graso puede mejorar la hipolacrimación, mejorar la secreción lagrimal basal -la cual no se ve afectada por un estimulante-, y mejorar las dolencias de ojo seco. Adicionalmente, el inventor ha descubierto también que el derivado del ácido graso podría mejorar también la hiposalivación y mejorar las dolencias de boca seca.
Por lo tanto, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto representado por la fórmula general (II):
2
en donde L y M so hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior) u oxo, en donde, al menos, uno de los L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede poseer, al menos, un enlace doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o su derivado funcional;
B es un enlace sencillo, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C\equivC-CH_{2}-, o -CH_{2}-C\equivC-;
Z es
3
en donde R_{4} y R_{5} son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo(inferior), en donde R_{4} y R_{5} no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R_{1} es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio saturado o insaturado divalente, el cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno inferior; y
R_{3} es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi,
siempre que Z sea oxo y/o, al menos, uno de los X_{1} y X_{2} sea halógeno,
con el fin de producir una composición farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con desórdenes en la secreción externa,
y, especialmente, para el tratamiento de la hipolacrimación, del síndrome del ojo seco, de la hiposalivación o del síndrome de boca seca.
El término "ácido graso", según es utilizado aquí, incluye no solo los anteriormente mencionados ácido linoléico, ácido di-homo-\gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido \alpha-linolénico, ácido eicosapentanóico (EPA) y ácido docosahexanóico (DHA), sino también un compuesto comprendiendo, al menos, un resto de ácido carboxílico con independencia de la presencia o ausencia de uniones dobles, de un grupo cíclico o de un grupo sustituto, del número de átomos de carbono, de la posición o del número de los enlaces dobles, o de una modificación en la cadena. Además, los derivados del ácido graso incluyen no solo ácidos grasos como los anteriormente mencionados, sino también compuestos del tipo de la prostaglandina -los cuales incluyen PGs procedentes de dichos ácidos grasos-, compuestos del tipo del leucotrieno, tromboxanos, ácidos hidroxieicosatetranóicos, ácidos hidroperoxieicosatetranóicos o sus derivados.
En la presente invención los derivados del ácido graso incluyen también el compuesto que posea, al menos, -COOH o -CH_{2}OH, o los derivados funcionales (sales, ésteres, éteres, amidas o similares) de los mismos, en el átomo de carbón terminal, con independencia de la presencia o ausencia de enlaces dobles, de un grupo cíclico o de un grupo sustitutivo, del número de los átomos de carbono, de la posición o del número de los enlaces dobles, o de una modificación en la cadena.
El término "compuesto del tipo de la prostaglandina" (de aquí en adelante referido como "compuesto de tipo PG"), según es utilizado aquí, incluye cualquiera de los derivados, o derivados sustituidos, de un compuesto poseyendo la estructura básica del ácido prostanoico, independientemente de la configuración del anillo de 5 miembros, del número de enlaces dobles en la cadena \alpha o \omega, de la presencia o ausencia de grupos hidroxi y oxo, o de cualquier otro sustituyente, o de cualquier otra modificación. Debido a que el compuesto de tipo PG de la presente invención puede tener una actividad como un agonista para el receptor PG -como el receptor EP, FP, IP, TP o DP-, el "compuesto de tipo PG" de la presente invención puede incluir cada compuesto poseyendo actividad agonista para el receptor PG independientemente de su estructura.
La nomenclatura de los compuestos de tipo PG aquí utilizados está basada en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la formula de más arriba (A).
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico del C-20
En la fórmula (A) la numeración de los átomos de carbono, los cuales constituyen el esqueleto básico de los compuestos PG, comienza en el ácido carboxílico (numerado 1), y los átomos de carbono en la cadena \alpha son numerados del 2 al 7 hacia el anillo de cinco miembros, los del anillo lo son del 8 al 12, y aquéllos que se encuentran en la cadena \omega lo son del 13 al 20. Cuando el número de los átomos de carbono se ve disminuido en la cadena \alpha, el número es suprimido en el orden comenzando desde la posición 2; y cuando el número de los átomos de carbono se ve incrementado en la cadena \alpha, los compuestos son denominados compuestos de sustitución poseyendo los sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1). De forma similar, cuando el número de átomos de carbono se ve disminuido en la cadena \omega, el número es suprimido en el orden comenzando desde la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono es incrementado en la cadena \omega, los átomos de carbono sobre la posición 20 son denominados sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la fórmula anterior (A), a menos que sea especificada de otra forma.
Por lo general cada una de las PGD, PGE y PGF representa un compuesto PG poseyendo grupos hidroxi en las posiciones 9 y/o 11, pero en la presente especificación éstos incluyen también a aquéllos que poseen sustituyentes distintos del grupo hidroxi en las posiciones 9 y/o 11. Tales compuestos son referidos como compuestos 9-dehidroxi-9-sustituidos-PG o compuestos 11-dehidroxi-11-sustituidos-PG. Un compuesto PG poseyendo hidrógeno en lugar del grupo hidroxi es denominado simplemente un compuesto 9 u 11-dehidroxi.
Conforme es indicado más arriba, la nomenclatura de los compuestos tipo PG se basa en el esqueleto de ácido prostanoico. Sin embargo, en el caso de que el compuesto posea una construcción parcial similar a la de la prostaglandina, podría ser utilizada la abreviatura "PG". De esta forma, un compuesto PG -en el cual una cadena \alpha es extendida con dos átomos de carbono; es decir, poseyendo 9 átomos de carbono en la cadena \alpha- es denominado un compuesto 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. De forma similar, un compuesto PG poseyendo 11 átomos de carbono en la cadena \alpha es denominado un compuesto 2-decarboxi-2-(4-carboxibutil)-PG, y un compuesto PG poseyendo 10 átomos de carbono en la cadena \omega es denominado un compuesto 20-etil-PG. Sin embargo, estos compuestos pueden ser denominados también conforme a las nomenclaturas del IUPAC.
Los compuestos de tipo PG utilizados en la presente invención son definidos más arriba.
En la fórmula de más arriba el término "insaturado" en la definición de R_{1} se pretende que incluya, al menos, uno o más enlaces dobles y/o enlaces triples que se encuentran presentes de forma aislada, separada o consecutiva entre los átomos de carbono de las cadenas principales y/o laterales. Conforme a la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones consecutivas es representado indicando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales es representado indicando ambas posiciones. Los enlaces insaturados preferidos son un enlace doble en la posición 2 y un enlace doble o triple en la posición 5.
El término "hidrocarburo alifático inferior-medio" significa un hidrocarburo poseyendo una cadena recta o ramificada de 1 a 14 átomos de carbono, en donde la cadena lateral posee, preferiblemente, de 1 a 3 átomos de carbono. El R_{1} preferido posee de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8, y el R_{a} preferido posee de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8.
El término "halógeno" incluye la fluorina, la clorina, la bromina y la iodina.
El término "inferior" significa un grupo poseyendo de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que sea especificado de otra forma.
El término "alquilo inferior" significa un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada, poseyendo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el butilo, el isobutilo, el t-butilo, el pentilo y el hexilo.
El término "alcoxi inferior" significa un alquilo-O- inferior, en donde el alquilo inferior es conforme es descrito más arriba.
El término "hidroxialquilo(inferior)" significa un alquilo, conforme es descrito más arriba, el cual es sustituido por, al menos, un grupo hidroxi, por ejemplo el hidroximetilo, el 1-hidroxietilo, el 2-hidroxietilo y el 1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" significa un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un acilo formado por medio de oxidación de un alquilo inferior, conforme es descrito más arriba, por ejemplo, el acetilo.
El término "cicloalquilo inferior" significa un grupo formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior conteniendo 3 o más átomos de carbono, conforme es descrito más arriba, por ejemplo, el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término "cicloalquiloxi(inferior)" significa un grupo representado por la fórmula cicloalquilo-O-, en donde el cicloalquilo es conforme es descrito más arriba.
El término "arilo" incluye anillos de hidrocarburo aromático (preferiblemente grupos monocíclicos), los cuales pueden ser sustituidos, por ejemplo, el fenilo, el tolilo y el xililo. Ejemplos de los sustituyentes en este caso incluyen el halógeno, y el grupo alquilo inferior sustituido por halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son conforme son descritos más arriba.
El término "ariloxi" significa un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es un grupo arilo conforme es descrito más arriba.
El término "heterocíclico" incluye un grupo heterocíclico -desde monocíclico a tricíclico, preferiblemente
monocíclico-, el cual es un anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, poseyendo un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y de 1 a 4 -preferiblemente de 1 a 3- heteroátomos de tipo 1 o de tipo 2, seleccionados de entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen el furilo, el tienilo, el pirrolilo, el oxazolilo, el isoxazolilo, el tiazolilo, el isotiazolilo, el imidazolilo, el pirazolilo, el furazanilo, el piranilo, el piridilo, el piridazilo, el pirimidilo, el pirazilo, el 2-pirrolinilo, el pirrolidinilo, el 2-imidazolinilo, el imidazolidinilo, el 2-pirazolinilo, el pirazolidinilo, el piperidino, el piperazinilo, el morfolino, el indolilo, el benzotienilo, el quinolilo, el isoquinolilo, el purilo, el quinazolinilo, el carbazolilo, el acridinilo, el fenantridinilo, el benzimidazolilo, el benzimidazolonilo, el benzotiazolilo, el fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente, en este caso, incluyen el halógeno, y el grupo alquilo inferior sustituido por halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son conforme son definidos más arriba.
El término "heterocíclico oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde Hc es un grupo heterocíclico conforme es descrito más arriba.
El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas.
Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales no tóxicas que son utilizadas usualmente, y sales con bases inorgánicas, por ejemplo, sales metálicas alcalinas (sal de sodio, sal de potasio y similares); sales metálicas de tierra alcalina (sal de calcio, sal de magnesio y similares); sales de amonio; sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de amina (tales como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de lisina, sal de procaina y sal de cafeína); sales de aminoácidos básicos (tales como la sal de arginina y la sal de lisina); sales de tetraalquilamonio y similares. Estas sales pueden ser preparadas partiendo de, por ejemplo, los ácidos y las bases correspondientes, siguiendo un método convencional de intercambio de sales.
Ejemplos de los éteres incluyen los alquiléteres, por ejemplo, éteres alquilo inferior, tales como el metiléter, el etiléter, el propiléter, el isopropiléter, el butiléter, el isobutiléter, el t-butiléter, el pentiléter y el 1-ciclopropil etiléter; y alquiléteres medios o superiores, tales como el octiléter, el dietilhexiléter, el lauriléter y el cetiléter; éteres insaturados, tales como el oleiléter y el linoleniléter; éteres alquenilo inferior, tales como el viniléter, el aliléter; éteres alquinilo inferior, tales como el etiniléter y el propiniléter; éteres hidroxialquilo(inferior), tales como el hidroxietiléter y el hidroxiisopropiléter; éteres alcoxi inferior alquilo(inferior), tales como el metoximetiléter y el 1-metoxietiléter; ariléteres opcionalmente sustituidos, tales como el feniléter, el tosiléter, el t-butilfeniléter, el saliciléter, el 3,4-dimetoxifeniléter y el benzamidofeniléter; y éteres arilalquilo(inferior), tales como el benciléter, el tritiléter y el benzidriléter.
Ejemplos de ésteres incluyen los ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres alquilo inferior, tales como el metiléster, el etiléster, el propiléster, el isopropiléster, el butiléster, el isobutiléster, el t-butiléster, el pentiléster y el 1-ciclopropiletiléster; ésteres alquenilo inferior, tales como el viniléster y el aliléster; ésteres alquinilo inferior, tales como el etiniléster y el propiniléster; ésteres hidroxialquilo(inferior), tales como el hidroxietiléster; y ésteres alcoxi inferior alquilo(inferior), tales como el metoximetiléster y el 1-metoxietiléster, así como, por ejemplo, arilésteres opcionalmente sustituidos tales como el feniléster, el tosiléster, el t-butilfeniléster, el saliciléster, el 3,4-dimetoxifeniléster y el benzamidafeniléster; y ésteres arilalquilo(inferior) tales como el benciléster, el tritiléster y el benzidriléster. Un ejemplo de las amidas incluye las amidas alquilo monoinferior o diinferior, tales como la metilamida, la etilamida y la dimetilamida; arilamidas tales como la anilida y la toluidida; y alquil o aril sulfonilamidas, tales como la metilsulfonil amida, la etilsulfonil amida y la tolilsulfonil amida.
Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi y oxo, y, especialmente, M es hidroxi y L es oxo, lo cual proporciona una estructura de anillo de 5 miembros del así llamado tipo PGE.
Ejemplos preferidos del grupo A incluyen el -COOH, y una sal farmacéuticamente aceptable, un éster y una amida de los mismos.
En la fórmula (II), B es preferiblemente -CH_{2}-CH_{2}-, lo cual proporciona la estructura del así llamado tipo 13,14-dihidro.
En la fórmula (II), Z es preferiblemente =O, lo cual proporciona la estructura del así llamado tipo ceto.
Ejemplos preferidos de X_{1} y X_{2} son aquéllos en los que, al menos, uno de ellos es halógeno, más preferiblemente ambos son halógeno, especialmente la fluorina, que proporciona una estructura del así llamado tipo 16,16-difluoro.
El R_{1} preferido es un hidrocarburo conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente, de 4 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos de R_{1} incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos:
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
La configuración del anillo y de las cadenas \alpha y/o \omega en la formula anterior puede ser la misma que la de las PGs primarias o puede ser diferente. Sin embargo, la presente invención incluye también una mezcla de un compuesto poseyendo una configuración de tipo primario y un compuesto de una configuración de tipo no primario.
Un ejemplo del compuesto típico conforme a la presente invención es el compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o di-fluoro PGE, o un derivado del mismo.
Cuando un compuesto 15-ceto-PG de la presente invención posee un enlace saturado entre las posiciones 13 y 14, el compuesto puede encontrarse en equilibrio ceto-hemiacetal por medio de la formación de un hemiacetal entre el hidroxi en la posición 11 y el ceto en la posición 15.
Si se encuentran presentes tales isómeros tautoméricos, como más arriba, la proporción de ambos isómeros tautoméricos varía conforme a la estructura del resto de la molécula o conforme al tipo de sustituyente presente. Algunas veces un isómero puede estar presente de forma predominante, en comparación con el otro. Sin embargo, ha de ser considerado que los compuestos utilizados en la invención incluyen ambos isómeros. Además, aunque los compuestos utilizados en la invención pueden ser representados por una fórmula estructural o nombre basados en el tipo ceto, sin considerar la presencia o ausencia de los isómeros, ha de ser tenido en cuenta que tal estructura o nombre no pretende eliminar el compuesto de tipo hemiacetal.
En la presente invención puede ser utilizado con el mismo propósito cualquier isómero, como los isómeros tautoméricos individuales, la mezcla de los mismos, o los isómeros ópticos, la mezcla de los mismos, una mezcla racémica y otros isómeros estéricos.
Algunos de los compuestos utilizados en la presente invención pueden ser preparados por medio del método revelado en EP-A 0281239 (correspondiendo a JP-A 64-052753), EP-A 0284180 (correspondiendo a JP-A 01-104040), EP-A 0289349 (correspondiendo a JP-A 01-151519), EP-A 0453127 (correspondiendo a JP-A 05-58992), EP-A 0690049 (correspondiendo a JP-A 08-48665) o la patente Americana nº 5369127. Alternativamente, estos compuestos pueden ser preparados por medio de un proceso análogo al aquí descrito, o por medio de cualquier proceso conocido en este campo.
Conforme es mencionado más arriba, una de las características de los compuestos tipo PG de la presente invención es una actividad agonista del receptor PG (por ejemplo, receptor EP, FP, IP, TP Y DP). Por consiguiente, los compuestos de tipo PG utilizados en la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos que posean una actividad agonista del receptor PG, sin tener en cuenta su estructura.
Los anteriormente descritos derivados del ácido graso de la presente invención son efectivos a la hora de tratar los desórdenes en la secreción externa, especialmente en el tratamiento de la hipolacrimación, incluyendo desórdenes en la secreción lagrimal basal, así como a la hora de mejorar y tratar las dolencias del ojo seco (i.e., disminución en la secreción del fluido lagrimal y desórdenes córneos que la acompañan). Además, dichos compuestos son efectivos también a la hora de mejorar la hiposalivación, así como en la mejora y tratamiento de las dolencias de boca seca. Por lo tanto, la composición es útil para el tratamiento de los desórdenes en la secreción externa, especialmente de la hipolacrimación, incluyendo desórdenes en la secreción lagrimal basal y/o dolencia del ojo seco, o de las dolencias de hiposalivación y/o boca seca.
El término "tratamiento" o "tratando", aquí utilizado, se refiere a cualquier medio de control de una dolencia de un sujeto, incluyendo la prevención, cura, alivio de la dolencia, y detención o alivio en el desarrollo de la
dolencia.
Los sujetos a ser tratados son aquéllos que sufren del desorden en la secreción externa, incluyendo xerosis tales como el síndrome del ojo seco (xeroftalmía), el síndrome de la boca seca (xerostomía), el síndrome de nariz seca (xeromictería), el síndrome de piel seca (xerodermia), el síndrome de vagina seca (síntoma de sequedad vaginal); pancreatitis crónica, gastritis crónica y bronquitis crónica, debido a la depresión de la secreción externa. Especialmente, aquéllos con dolencias que probablemente inducen el síndrome del ojo seco, incluyendo la hipolacrimación, la alacrima, la xeroftalmia, el síndrome de Sjögren, la queratoconjuntivitis seca, el síndrome de Stevens-Johnson, el penfigoide ocular, la blefaritis marginal, la diabetes, la conjuntivitis post operación de cataratas y la alérgica. Además, aquéllos con el síndrome de ojo seco, el cual puede ser inducido por el envejecimiento, por manejo durante un largo periodo de tiempo de un VDT, por sequedad en una habitación con aire acondicionado.
Los factores sistémicos que pueden causar el síndrome de boca seca incluyen la enfermedad febril, la hipohidremia, la endocrinopatía (mixedema, enfermedad de Basedow, diabetes insípida, etc.), desórdenes metabólicos (diabetes, uremia, cirrosis hepática, etc.), deficiencia en la vitamina A o en la B, enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, esclerodermia progresiva, etc.), anemia, sangrado, envejecimiento, distintos medicamentos (sedantes, fármacos parasimpatolíticos, antihistaminas, etc.). Además, los factores tópicos pueden incluir sialadenitis, atrofia de la glándula salivar, secuela de radioterapia, malformación por displasia ectodérmica, etc.) y así sucesivamen-
te.
Los desórdenes en la secreción externa significan un estado donde es observada una secreción externa anormal (i.e., disminución o desaparición de la secreción), la cual puede ser causada por cualquier etiología, especialmente el estado con secreción de fluido lagrimal anormal -incluyendo secreción lagrimal basal-, y salivación anormal.
La utilización puede ser llevada a cabo al administrar al sujeto una composición comprendiendo un derivado del ácido graso como un ingrediente activo, bien oralmente o parenteralmente. La forma de dosificación de la composición puede ser gotas para los ojos, ungüento oftalmológico, tabletas sublinguales, trociscos, tabletas masticables, colutorios, aerosoles, ungüentos, polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, supositorio y supositorio vaginal. Son preferidas las formas de dosificación para aplicación tópica, tales como gotas para los ojos, ungüento oftalmológico, tabletas sublinguales y ungüentos. Estas formas de dosificación pueden ser preparadas conforme a cualquiera de los métodos
convencionales.
La composición de la presente invención puede ser mezclada con un aditivo apropiado farmacéuticamente aceptable. El aditivo es un compuesto que puede ser utilizado junto con el derivado del ácido graso de la invención, y pude incluir excipiente, diluyente, rellenador, solvente, lubricante, adyuvante, desintegrador, agente recubridor, agente encapsulante, base de ungüento, base de supositorio, base de aerosol, emulsificador, dispersante, agente suspensor, aglutinante, agente isotónico, agente tamponador, analgésico, preservante, antioxidante, correctivo, sustancia aromática, colorante y agente funcional (por ejemplo, ciclodextrina y polímero biodegradable). El aditivo puede ser seleccionado basándose en cualquiera de los libros de referencia sobre productos farmacéuticos.
La composición de la presente invención puede ser mezclada además con cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos, siempre que dicho agente sea compatible con el propósito de la presente invención.
En la presente invención la "cantidad efectiva" de un derivado del ácido graso puede variar dependiendo del tipo de ácido graso utilizado, de la dolencia a ser tratada, de la edad y peso corporal del paciente, de la forma de dosificación, de la duración del tratamiento, del efecto terapéutico deseado, etc. Por ejemplo, cuando la composición a ser utilizada en el tratamiento es formulada como gotas para ojos, puede ser administrada una forma de dosificación conteniendo de 0,000001 a 10,0% peso -preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del derivado de ácido graso, algunas gotas por ojo, preferiblemente de 1 a 4 gotas, varias veces al día, preferiblemente de 1 a 6 veces por día. Cuando es formulada como una tableta sublingual, puede ser administrada varias veces -preferiblemente de 1 a 6 veces por día- en la cavidad oral una forma de dosificación conteniendo de 0,000001 a 10,0% peso -preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del derivado de ácido graso. Además, cuando es formulada como un ungüento, la administración tópica de una forma de dosificación conteniendo de 0,000001 a 10,0% peso -preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del derivado de ácido graso, varias veces, preferiblemente de 1 a 6 veces por día, puede proporcionar un efecto
suficiente.
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Ejemplos
La presente invención será ilustrada con más detalle por medio de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no deben ser considerados como limitadores de la presente invención.
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Ejemplo Prueba 1
Efecto en la secreción lagrimal total de conejos normales (1) Animales de la prueba
Fueron utilizados conejos albinos japoneses macho (Cepa:JW/CSK).
(2) Método de administración
Fue preparada y utilizada como una composición prueba una solución oftálmica comprendiendo 0,001% de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1} como un ingrediente activo de la presente invención. Como un control, fue utilizado el vehículo de dicha solución sin el ingrediente activo.
Cada una de las composiciones fue instilada individualmente en ocho ojos, en una cantidad de 30 \mul/ojo. Después de la administración, fue examinado el transcurso de tiempo del cambio de secreción lagrimal conforme al método siguiente.
(3) Examen Secreción lagrimal total
Antes (0 horas) y 0,5, 2, 4 y 6 horas después de la instilación, fue determinada la secreción lagrimal total.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Lote nº 70080) en el saco conjuntival de cada animal de prueba. Un minuto después, la tira fue retirada y fue leída la longitud de la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la tira, con el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal total.
(4) Resultado
El resultado de la prueba de secreción lagrimal total es mostrado en la Tabla 1. No fue observada ninguna respuesta estimuladora, como enrojecimiento en la parte frontal del ojo, después de la administración en ambos grupos, los animales de la prueba y los de control.
Estos datos son mostrados simultáneamente junto con el análisis estadístico.
TABLA 1
4 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
   ^{\alm{1}} p<0,05  {}\hskip0,3cm     ^{\alm{2}}  p<0,01:
 \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor en el
tiempo correspondiente del grupo de control (test t de Student).
\end{minipage} \cr}
Conforme al resultado anterior, el grupo de prueba comprendiendo el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo produjo un aumento significativo en la cantidad de secreción lagrimal total en una dosis que no induce ninguna respuesta estimuladora, como el enrojecimiento en la parte frontal del ojo. Por lo tanto, se descubrió que el compuesto de la presente invención posee una actividad para incrementar la cantidad de secreción lagrimal sin que exista ninguna respuesta estimuladora.
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Ejemplo Prueba 2
Efecto del compuesto sobre la disminución en la secreción lagrimal total, sobre la disminución en la secreción lagrimal basal y sobre la lesión queratoepitelial en el modelo de síndrome de ojo seco en el conejo, el cual fue inducido por medio de denervación trigeminal.
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(1) Animales de la prueba
Fueron utilizados quince conejos albinos japoneses machos (Cepa:JW/CSK).
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(2) Generando el modelo de síndrome de ojo seco en conejos por medio de la denervación trigeminal i) Procedimiento operacional
Fue administrado uretano (ALDRICH) intraperitonealmente a los conejos, a los cuales se les había afeitado el pelo de la zona occipital, en una dosis de 1 g/1 kg.
Después de desinfectar el área afeitada, fue realizada una incisión en la línea media de la piel desde el hueso frontal hasta la base de la oreja, y fueron retirados el tejido muscular alrededor del periostio, el hueso temporal y el proceso articular mandibular. Después de su retirada, fue practicado en el hueso un agujero de 2 x 1,5 cm de tamaño, desde la región parietal media hasta la región temporal, por medio de un taladro de hueso (URAWA KOGYO Co., Ltd., MINITOR C-130) bajo el microscopio quirúrgico (KONAN CAMERA R&I Inc., PMO-50). A continuación, fue retirada la dura del hueso craneal al tiempo que se mantuvo insertado un trozo de algodón entre el hueso temporal y la dura. Después de haber sido realizada la separación hasta la base craneal, se continuó con la separación hacia el borde medio de la parte pétrea del hueso temporal en la cavidad craneal, con el fin de encontrar el nervio trigémino en la parte pétrea. A continuación, fue hecha una incisión en la dura de alrededor de 1 a 2 mm sobre el lado nasal del ganglio semilunar. Después de la incisión se tiró lateralmente de las dos ramas del fascículo nervioso, i.e. la primera rama (nervio ocular) del nervio trigémino y la segunda rama (nervio maxilar), y fueron cortadas con tijeras corneoesclerales. Inmediatamente después de la operación fue confirmada miosis del ojo ipsilateral y, a continuación, fue retirado el algodón insertado y la piel de la cabeza fue cerrada mediante sutura. Después de la operación fue administrado un antibiótico (MYCILLIN SOL® Meiji) intramuscularmente, en una dosis de
0,1 ml/kg.
La denervación trigeminal fue realizada únicamente en el lateral del ojo izquierdo, mientras que en el lateral del ojo derecho no fue realizada ni denervación trigeminal ni operación placebo.
Después de la operación, los animales en estado estable y que mostraron disminución en la secreción lagrimal total, disminución en la secreción lagrimal basal y lesión queratoepitelial fueron sometidos a la siguiente prueba.
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(3) Método de administración
Fue utilizado 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1} como un ingrediente activo de la presente invención para preparar gotas para ojos de prueba, conteniendo 0,0001% y 0,001% del compuesto. Como un control, fue utilizado el vehículo de las gotas de ojos sin el ingrediente activo.
Cada una de las composiciones fue instilada a los ojos todos los días, en un volumen de 30 \mu l/ojo, dos veces al día (a las 10:00 y a las 18:00) durante dos semanas. Fueron tratados 5 ojos por cada uno de los grupos, el de la prueba y el de control y, a continuación, fueron examinados para determinar la secreción lagrimal total, la secreción lagrimal basal y la lesión queratoepitelial, como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Examen i) Secreción lagrimal total (Test de Schirmer)
Antes del comienzo de la instilación (semana 0), y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue medida la secreción lagrimal total dos horas después de la primera instilación el día del examen.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Lote nº 70080) en el saco conjuntival de cada animal de prueba. Un minuto después la tira fue retirada y fue leída la longitud de la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la tira, con el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal total.
ii) Secreción lagrimal basal
Antes del comienzo de la instilación (semana 0), y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue medida la secreción lagrimal basal 2 horas después de la 1ª instilación el día del examen.
La queratoconjuntiva fue anestesiada por medio de instilación de lidocaina 4% (Xylocaine® 4% para solución oftálmica; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), fueron limpiadas las gotas de ojos y la lágrima alrededor del párpado alrededor de 5 minutos después y fue confirmada la desaparición de la anestesia queratoconjuntival con el estesiómetro de tipo Cochet-Bonnet. A continuación, fue insertado un extremo de la tira del test de Schirmer en el saco conjuntival, y mantenido allí durante 5 minutos. La longitud de la parte húmeda fue leída conforme a la escala proporcionada en la tira.
La secreción lagrimal basal fue expresada a través del valor medio por minuto, calculado tomando el valor de los 4 minutos obtenidos al sustraer el valor del minuto inicial del test de Shirmer de 5 minutos, de tal forma que pudiera ser excluido el volumen espontáneo de lágrima retenida en el saco conjuntival.
iii) Lesión queratoepitelial
Antes del comienzo de la instilación (semana 0), y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue evaluada la lesión queratoepitelial dos horas después de la primera instilación el día del examen.
Cada animal fue colocado en un fijador de acero inoxidable y le fueron instiladas 50 \mul de la mezcla de 1% de rosa de bengala y 1% de fluoresceína para tintar su epitelio queratoconjuntivo. El área de la tinción, i.e. el área anormal en el epitelio fue evaluada conforme a los criterios mostrados en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
5
(5) Resultados
El resultado de la secreción lagrimal total es mostrado en la Tabla 3, el de la secreción lagrimal basal es mostrado en la Tabla 4 y el de la lesión queratoepitelial es mostrado en la Tabla 5. El análisis estadístico es mostrado también con los datos.
TABLA 3
6 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ * p<0,05  \hskip0,2cm  ** p<0,01: comparación con el valor
antes de la operación (test t de Student).\cr   \+  ^{+}  p<0,05
 \hskip0,27cm   ^{++}  p<0,01:   \begin{minipage}[t]{115mm}
comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de
control (test t de Student).\end{minipage} \cr   \+  ^{#} 
p<0,05  \hskip0,3cm     ^{#}  ^{#}  p<0,01:
 \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor del tiempo
0 (antes de la administración) en cada grupo  de 
tratamiento.\end{minipage} \cr}
TABLA 4
7 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{[**]}  p<0,01:  \hskip1,8cm  comparación con el
valor antes de la operación (test de
Aspin  -  Welch).\cr  * p<0,05 
 \hskip0,4cm  ** p<0,01: comparación con el valor antes
de la operación en cada grupo (test t de Student).\cr   ^{++} 
p<0,01:  \hskip1,8cm   \begin{minipage}[t]{110mm}
comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de
control (test t de Student). \end{minipage} \cr   ^{[+]} 
p<0,05  \hskip0,2cm   ^{[++]}  p<0,01:
 \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor en el
tiempo correspondiente en el grupo  de control (test de
Aspin-Welch).\end{minipage} \cr   ^{#} 
p<0,05  \hskip0,5cm   ^{#}  ^{#}  p<0,01:
 \begin{minipage}[t]{115mm}  comparación con el valor del tiempo
0 (antes de la administración)  en cada grupo de prueba (test t de
Student).\end{minipage} \cr}
TABLA 5
8 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{[*]}  p<0,05  \hskip0,3cm   [**] p<0,01:
comparación con el valor antes de la operación (test de
Aspin  -  Welch).\cr   ^{++}    p<0,01:
 \hskip2,05cm    \begin{minipage}[t]{105mm} comparación
con el valor antes de la operación en cada grupo (test t de
Student). \end{minipage} \cr   ^{[++]}  p<0,01:
 \hskip1.93cm   \begin{minipage}[t]{105mm} comparación
con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de control
(test de Aspin-Welch). \end{minipage} \cr  
 ^{[#}  ^{#]}  p<0,01:   \hskip1.95cm 
 \begin{minipage}[t]{105mm}                           
comparación con el valor del tiempo 0 (antes de la administración) 
en cada grupo de prueba (test de Aspin-Welch).
\end{minipage} \cr}
Basándose en los resultados anteriores, el grupo de prueba, comprendiendo el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo, mejoró la disminución en la secreción lagrimal total y en la secreción lagrimal basal, así como la lesión queratoconjuntival acompañada por la disminución en la secreción lagrimal observada en los animales modelo de síndrome de ojo seco. Por lo tanto, la composición de la presente invención parece ser útil en el tratamiento de la hipolacrimación, incluyendo los desórdenes en la secreción lagrimal basal, así como las dolencias de ojo seco, i.e., la hipolacrimación y la lesión queratoconjuntival que la acompaña.
Ejemplo prueba 3
Aumento de la salivación
Fue determinado el efecto de la composición de la presente invención sobre la secreción salivar.
(1) Animales de la prueba
Fueron utilizadas ratas machos y hembras (cepa Crj:CD). Cada uno de los grupos, el de la prueba y el de control, contiene 16 animales.
(2) Método de administración
Fue utilizado como un ingrediente activo de la presente invención 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}, con el fin de preparar la solución de la prueba conteniendo 0,2 mg/ml del compuesto.
Fueron administrados a la fuerza 5 ml/kg de la solución (1 mg/kg del compuesto), oralmente una vez al día. A los animales del grupo de control les fueron administrados 5 ml/kg del vehículo sin el ingrediente activo, una vez al día. Se continuó con la administración durante cuatro semanas.
(3) Examen
Fue evaluada visualmente cada día la cantidad de saliva del grupo de la prueba y del grupo de control.
(4) Resultado
En el grupo de los animales a los que se les administró el derivado del ácido graso de la presente invención fue observado un aumento de la saliva en 8 de las 16 ratas en el 10º día después del comienzo de la administración y, después del mismo, aumentó el número de ratas con un incremento salivar conforme fue transcurriendo el tiempo. A continuación del día 22 desde el comienzo, cada una de las 16 ratas a las que se administró la composición mostró aumento salivar. Sin embargo, en el grupo de control todos los animales mantuvieron la secreción salivar normal a lo largo del tiempo de administración total.
Ejemplo prueba 4
Aumento de la salivación
Fue determinado el efecto de la composición de la presente invención sobre la secreción salivar.
(1) Animales de la prueba
Fueron utilizadas ratas macho (cepa SD). Cada uno de los grupos, el de la prueba y el de control, contiene 8 animales.
(2) Método de administración
Fue utilizado como un ingrediente activo de la presente invención 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}, con el fin de preparar la solución de la prueba conteniendo 0,2 mg/ml del compuesto.
Fueron administrados a la fuerza 5 ml/kg de la solución (1,0 mg/kg del compuesto), oralmente una vez al día. A los animales del grupo de control f les fueron administrados una vez al día 5 ml/kg de polisorbato 1%. Se continuó con la administración durante 10 días.
(3) Examen
Fue medida una hora después de la administración en el 10º día la cantidad de saliva del grupo de la prueba y del grupo de control. Fue insertado el extremo de un filtro de papel (tira del test de Schirmer, Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) entre la encía inferior y la mandíbula. Tres minutos después fue retirado el filtro de papel y fue calculado el peso de la saliva por medio de la fórmula siguiente.
\text{peso de la saliva= (el peso del filtro de papel incluyendo la saliva) - (el peso únicamente del filtro de papel)}
(4) Resultado
El resultado de la secreción salivar es mostrado en la tabla 6.
TABLA 6
9
\text{*} p<0,05, comparado con el grupo de control (test U de Mann-Whitney)
En el grupo de animales a los que fue administrado el derivado del ácido graso de la presente invención, la secreción salivar se vio incrementada de manera significativa en comparación con la del grupo de control.
Ejemplo prueba 5
Efecto sobre la secreción lagrimal total de conejos normales (1) Animales de la prueba
Fueron utilizados conejos albinos japoneses macho.
(2) Método de administración
Fue preparada solución oftálmica comprendiendo un ingrediente activo de la presente invención y fue utilizada como una composición de prueba.
Cada una de las composiciones fue instilada en el ojo individualmente en la cantidad de 30 \mul/ojo.
(3) Examen Cantidad de secreción lagrimal
Fue determinada la secreción lagrimal total antes (hora 0) y 2 horas después de la instilación.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) en el saco conjuntival de cada animal de la prueba. Un minuto después la tira fue retirada y fue leída la longitud de la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la tira, con el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal total.
Fue calculado el porcentaje (%) de cantidad aumentada en la secreción lagrimal total a las 2 horas de haberse realizado la instilación, comparándolo con el anterior (hora 0).
(4) Resultado
El resultado de la prueba de secreción lagrimal total es mostrado en la Tabla 7. Además de los datos de la tabla, no fue observada repuesta estimulante, como el enrojecimiento, en la parte frontal del ojo después de la administración de los compuestos de la prueba.
TABLA 7
10 
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto 1:
15-dehidroxi-13,14-dihidro-14,15-dehidro-16-ceto-17,17-difluoro-PGE _{1} -metil
éster.\cr  Compuesto 2:
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE _{1} .\cr
 Compuesto 3:
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{1} .\cr
 Compuesto 4:
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{2\alpha} -metil
éster.\cr  Compuesto 5:
11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{1} .\cr
 Compuesto 6:
13,14-dihidro-15-ceto-PGE _{1} .\cr
 Compuesto 7:
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE _{1} -isopropil
éster.\cr  Compuesto 8:
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{2} .\cr}

Claims (14)

1. Utilización de un compuesto representado por la fórmula general (II):
11
en donde L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo(inferior) u oxo, en donde, al menos, uno de los L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede poseer, al menos, un enlace doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o su derivado funcional;
B es un enlace sencillo, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C\equivC-CH_{2}-, o -CH_{2}-C\equivC-;
Z es
12
en donde R_{4} y R_{5} son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo(inferior), en donde R_{4} y R_{5} no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R_{1} es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio saturado o insaturado divalente, el cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno inferior; y
R_{3} es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi,
siempre que Z sea oxo y/o, al menos, uno de los X_{1} y X_{2} sea halógeno,
con el fin de producir una composición farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con desórdenes en la secreción externa.
2. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicho desorden externo es el síndrome de ojo seco.
3. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicho desorden externo es la hipolacrimación.
4. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicho desorden externo es el síndrome de boca seca.
5. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicho desorden externo es la hiposalivación.
6. La utilización de la reivindicación 1, en donde, al menos, uno de los X_{1} y X_{2} es halógeno.
7. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicha composición es adecuada para la administración oftálmica.
8. La utilización de la reivindicación 7, en donde dicha composición es formulada como gotas para ojos.
9. La utilización de la reivindicación 1, en donde dicha composición es adecuada para la administración dentro de la cavidad oral.
10. La utilización de la reivindicación 9, en donde dicha composición es formulada como tableta sublingual.
11. La utilización de la reivindicación 1, en donde Z es oxo.
12. La utilización de la reivindicación 1, en donde el compuesto es seleccionado de entre el grupo consistente en
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
15-dehidroxi-13,14-dihidro-14,15-dehidro-16-ceto-17,17-difluoro-PGE_{1}-metil éster;
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE_{1};
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{2\alpha}-metil éster;
11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{1};
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE_{1}-isopropil éster y
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{2}.
13. 11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1} y sales, éteres, ésteres y amidas del mismo.
14. 11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}.
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