ES2273706T3 - Derivado de acido graso para el tratamiento de desordenes en la secrecion externa. - Google Patents
Derivado de acido graso para el tratamiento de desordenes en la secrecion externa. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un compuesto representado por la fórmula general (II): (II) en donde L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo(inferior) u oxo, en donde, al menos, uno de los L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede poseer, al menos, un enlace doble; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2-, o -CH2-C=C-; Z es en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo(inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio saturado o insaturado divalente, el cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, arilo o heterocíclico; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxiinferior, cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi, siempre que Z sea oxo y/o, al menos, uno de los X1 y X2 sea halógeno, con el fin de producir una composición farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con desórdenes en la secreción externa.
Description
Derivado de ácido graso para el tratamiento de
desórdenes en la secreción externa.
La presente invención está relacionada con una
composición para el tratamiento de desórdenes en la secreción
externa, particularmente con una composición para el tratamiento de
la hipolacrimación, incluyendo el síndrome del ojo seco, y de la
hiposalivación, incluyendo el síndrome de boca seca. La presente
invención está relacionada también con la utilización de ciertos
compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de desórdenes en la secreción externa.
Las secreciones externas son descargas que son
liberadas directamente desde las células glandulares exocrinas, o a
través de los ductos excretores o similares, a la superficie
corporal o a un lumen. La lágrima y la saliva son las secreciones
externas características, y también se encuentran incluidas las
secreciones de la mucosa del tracto respiratorio o nasal, las
secreciones del estómago o del intestino, las descargas vaginales,
la sudoración, etc. Las dolencias resultantes de los desórdenes en
la secreción externa incluyen la sequedad de distintas partes del
cuerpo, tales como el "síndrome del ojo seco" (xeroftalmía),
"síndrome de la boca seca" (xerostomía), "síndrome de nariz
seca" (xeromictería), "síndrome de piel seca" (xerodermia) y
"síndrome de vagina seca" (síntoma de sequedad vaginal); y
pancreatitis crónica, gastritis crónica y bronquitis crónica,
debido a la depresión de la secreción externa.
El "síndrome de Sjögren", una enfermedad
autoinmune, es uno entre la variedad de factores etiológicos
conocidos y desconocidos que pueden ser responsables de los
desórdenes en la secreción externa. El síndrome de Sjögren se
caracteriza por un estado de sequedad causado por la infiltración de
células inflamatorias en los acinos de la glándula exocrina y
alrededor del ducto excretor, lo cual da como resultado la
destrucción y atrofia de los acinos y de las células epiteliales
del ducto. Los síntomas habituales incluyen sequedad en ojo y boca,
así como sequedad en la piel, nariz, garganta, bronquios, vulva y
vagina. Por ejemplo, la sequedad en el tracto respiratorio puede
inducir infecciones en el pulmón y, algunas veces, puede producir
desórdenes graves tales como la neumonía, que pueden llevar a la
muerte. La otra etiología principal es el envejecimiento. Aunque
los desórdenes en la secreción externa pueden producir dolencias
graves, conforme son mencionadas más arriba, hasta ahora han estado
disponibles para las dolencias métodos de tratamiento meramente
sintomático, tales como la hidratación artificial. Por lo tanto, ha
sido deseado el desarrollo de un tratamiento fundamental para la
mejora de la secreción externa
deprimida.
deprimida.
Una de las enfermedades causada por los
desórdenes en la secreción externa, y la cual ha sido de gran
interés en el campo médico y farmacéutico, es la hipolacrimación,
incluyendo el síndrome del ojo seco.
El síndrome del ojo seco es definido como una
dolencia con una disminución o cambio en la calidad de la lágrima,
con independencia de la presencia o ausencia de lesión córnea y
conjuntival (Yamada et al., GANKI 43,
1289-1293 (1992)). Éste incluye las dolencias del
ojo seco encontradas en los pacientes con hipolacrimación,
alacrimia, xeroftalmía, síndrome de Sjögren, queratoconjuntivitis
seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide
ocular, blefaritis marginal y diabetes, etc.; ojo seco después de
cirugía de cataratas, ojo seco asociado a la conjuntivitis
alérgica; y síndrome del ojo seco relacionado con la edad. Además,
el ojo seco incluye también las dolencias encontradas en pacientes
con hipolacrimación, inducidas por el manejo durante un largo
período de tiempo de un terminal de presentación visual (VDT),
sequedad en la habitación debida al aire acondicionado y
similares.
Existen distintas etiologías del síndrome del
ojo seco, incluyendo las anteriormente descritas y las que no han
sido identificadas. Sin embargo, en este momento, únicamente se
encuentran disponibles tratamientos paliativos para el síndrome del
ojo seco, incluyendo la administración de una solución de lágrima
artificial con el fin de aumentar la cantidad de lágrima retenida
dentro del saco conjuntival y, de esta manera, aliviando los
síntomas subjetivos o protegiendo los ojos ante la sequedad. Se ha
deseado proporcionar composiciones que sean capaces de procurar un
tratamiento satisfactorio, incluyendo la mejora de la
hipolacrimación.
La secreción lagrimal se encuentra clasificada
en secreción lagrimal basal y secreción lagrimal refleja. La
secreción lagrimal basal es la que tiene lugar bajo condiciones
ordinarias con el párpado abierto, y se considera que procede
principalmente de las glándulas lagrimales accesorias, e.g. la
glándula de Kraus y la glándula de Wolfring. Por otro lado, la
secreción lagrimal refleja es la secreción lagrimal en respuesta a
algún estímulo en la superficie de la queratoconjuntiva, en la
mucosa nasal o similares, o que acompaña a cambios mentales tales
como pena o alegría. Se considera que procede de la glándula
lagrimal principal. Considerando los síntomas del síndrome del ojo
seco, es particularmente importante la mejora en la disminución de
la secreción lagrimal basal, i.e. la secreción lagrimal bajo
condiciones ordinarias con el párpado abierto.
Además, las enfermedades causadas por los
desórdenes en la secreción externa incluyen también la
hiposalivación, y ésta puede verse acompañada algunas veces por el
síndrome de boca seca (xerostomía). En los pacientes con el
síndrome de boca seca, la disminución en la cantidad de secreción
salivar produce sequedad en el labio y en la cavidad oral, y puede
inducir sensación de sed, xerosis de la túnica mucosa muscular,
urticaria, dismasesis y dispepsia. Asimismo, en los pacientes con
síndrome de boca seca es probable que los alimentos permanezcan
dentro de la boca y esto puede dar lugar a caries dental.
Existen una variedad de factores etiológicos que
son responsables del síndrome de boca seca. Por ejemplo, los
factores sistémicos incluyen enfermedad febril, deshidratación,
endocrinopatía (mixedema, enfermedad de Basedow, diabetes insípida,
etc.), desórdenes metabólicos (diabetes, uremia, cirrosis hepática,
etc.), deficiencia en Vitamina A y B, enfermedad autoinmune
(síndrome de Sjögren, esclerodermia progresiva, etc.), anemia,
sangrado, envejecimiento, distintos medicamentos (sedantes,
fármacos parasimpatolíticos, antihistaminas, etc.). Los factores
locales incluyen sialadenitis, atrofia de glándula salivar, secuela
de radioterapia y malformación (displasia ectodérmica, etc.).
Conforme es descrito más arriba, existen una
variedad de factores etiológicos conocidos y desconocidos
responsables del síndrome de boca seca. Sin embargo, en estos
momentos se encuentran disponibles únicamente tratamientos
paliativos para el síndrome de boca seca, tales como beber líquido
durante todo el día poco a poco, mascar chicle o similares, y
utilización de saliva artificial. Se ha deseado proporcionar una
composición que sea capaz de procurar tratamiento fundamental, de
tal forma que mejore la disminución en la secreción salivar.
Generalmente una persona sana normal descarga de
1 a 1,5 litros de saliva por día a través de un par de glándulas
salivarias mayores, a izquierda y derecha, (incluyendo la glándula
parotídea, la glándula submandibular y la glándula sublingual) y de
glándulas salivarias menores (incluyendo las glándulas labiales, las
glándulas linguales, las glándulas palatinas y las glándulas
bucales). La saliva es descargada en respuesta a un estimulante, el
cual puede dañar al cuerpo, para diluirlo o mantener el valor del pH
fisiológico, así como para ayudar en la masticación y deglución de
los alimentos. Adicionalmente, la saliva disuelve los alimentos de
tal modo que hace que una persona los saboree, y ayuda a la misma a
pronunciar palabras con fluidez al mantener en estado húmedo el
interior de la boca. Existen dos tipos de saliva: una es la de tipo
continuo, que descarga de forma continuada una pequeña cantidad sin
que exista un estímulo particular, y la otra es la de tipo reflejo,
que es descargada en respuesta a la estimulación por comida,
gnato-movimiento, gusto y similares. En cualquier
caso, la secreción salivar es una de las funciones fisiológicas
esenciales y de ahí que sea particularmente importante la mejora de
la disminución de la secreción salivar en el tratamiento del
síndrome de boca seca.
En el pasado algunos de los ácidos grasos han
sido considerados como esenciales y era preciso que se tomara una
cantidad suficiente de los mismos desde el punto de vista
nutricional. Recientemente han sido estudiadas las bioactividades
de una variedad de ácidos grasos, y han atraído la atención las
actividades del ácido linoléico, del ácido araquidónico, del ácido
\alpha-linolénico, del ácido eicosapentanóico
(EPA) y del ácido docosahexanóico (DHA). El ácido linoléico es
convertido a través el ácido
di-homo-\gamma-linolénico
en ácido araquidónico; el ácido \alpha-linolénico
es convertido a través del ácido eicosapentanóico (EPA) en ácido
docosahexanóico (DHA); el ácido
di-homo-\gamma-linolénico
es convertido en prostaglandina de tipo 1 (PG_{1}), el ácido
araquidónico es convertido en prostaglandina de tipo 2 (PG_{2}) o
en leucotrieno de tipo 4 (LT_{4}), y el ácido eicosapentanóico es
convertido en prostaglandina de tipo 3 o en leucotrieno de tipo 5
(LT_{5}) in vivo, respectivamente.
Las prostaglandinas (de aquí en adelante
referidas como PG(s)) son miembros de la clase de ácidos
carboxílicos orgánicos, las cuales están contenidas en los tejidos
de órganos humanos o de la mayoría de otros mamíferos, y muestran
una amplia gama de actividades fisiológicas. Las PGs encontradas en
la naturaleza (PGs primarias) por lo general poseen un esqueleto de
ácido prostanóico, conforme es mostrado en la fórmula (A):
Por otro lado, algunos de los análogos
sintéticos poseen un esqueleto modificado. Las PGs primarias son
clasificadas en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs,
PGIs y PGJs, conforme a la estructura del resto de anillo de cinco
miembros, y son clasificadas adicionalmente en los siguientes tres
tipos según el número y posición del enlace insaturado con el resto
de cadena de carbono:
\newpage
subíndice 1:
13,14-insaturado-15-OH
subíndice 2: 5,6- y
13,14-diinsaturado-15-OH
subíndice 3: 5,6-, 13,14- y
17,18-triinsaturado-15-OH
Adicionalmente, las PGFs son clasificadas,
conforme a la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9,
en tipo \alpha (el grupo hidroxilo es de una configuración
\alpha) y en tipo \beta (el grupo hidroxilo es de una
configuración \beta).
Además, algunas 15-ceto (i.e.
poseyendo un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi)
prostaglandinas y
13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandinas
son conocidas como substancias producidas de forma natural por
acciones enzimáticas durante el metabolismo in vivo de PGs
primarias. Las 15-ceto PGs han sido descritas, por
ejemplo, en EP-A-0281239
(corresponde a la JP-A-104040/89),
EP-A-0281480 (corresponde a la
JP-A-52753/89),
EP-A-0289349 (corresponde a la
JP-A-151552/89),
EP-A-0453127
(JP-A-58992/95) y
EP-A-0690049 (corresponde a la
JP-A-48665/96).
Por ejemplo, cuando una PG de tipo primario,
como la PGE_{2} o la PGF_{2}\alpha, la cual es un derivado de
ácido graso, es instilada a los ojos en una cantidad estimuladora,
la cual induce hiperemia conjuntival, la lagrimación tiene lugar
simultáneamente con la hiperemia. Sin embargo, en una cantidad tan
baja como para que no induzca ninguna hiperemia conjuntival, no se
conoce que causen ningún efecto los derivados de ácido graso,
incluyendo las PGs, ni en la secreción lagrimal, ni en la secreción
lagrimal basal -la cual no se ve afectada por un estímulo-, ni en
la secreción salivar.
Horrobin D.F. et al: "Sjogren's
syndrome and the sicca syndrome: The role of prostaglandin E1
deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C"
Medical Hypotheses (Med. Hypotheses), 6/3 (225-232),
XP000991548 United Kigndom, revela el papel de la prostaglandina E1
en relación con el síndrome de Sjögren y enseña a administrar un
ácido graso para aumentar la producción endógena de la
prostaglandina E1.
Un objetivo de la presente invención es el
proporcionar una composición para el tratamiento de los desórdenes
en la secreción externa, especialmente aquéllas que son útiles para
el tratamiento de, al menos, una dolencia seleccionada de entre la
hipolacrimación, síndrome del ojo seco, hiposalivación y síndrome de
boca seca.
El presente inventor ha descubierto que en una
cantidad tan baja como para que no induzca ninguna hiperemia
conjuntival, un derivado de ácido graso puede mejorar la
hipolacrimación, mejorar la secreción lagrimal basal -la cual no se
ve afectada por un estimulante-, y mejorar las dolencias de ojo
seco. Adicionalmente, el inventor ha descubierto también que el
derivado del ácido graso podría mejorar también la hiposalivación y
mejorar las dolencias de boca seca.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
la utilización de un compuesto representado por la fórmula general
(II):
en donde L y M so hidrógeno,
hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior)
u oxo, en donde, al menos, uno de los L y M es un grupo distinto de
hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede poseer, al menos, un
enlace
doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o su
derivado funcional;
B es un enlace sencillo,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-,
-C\equivC-CH_{2}-, o
-CH_{2}-C\equivC-;
Z es
en donde R_{4} y R_{5} son
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
hidroxialquilo(inferior), en donde R_{4} y R_{5} no son
hidroxi y alcoxi inferior al mismo
tiempo;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo
inferior o halógeno;
R_{1} es un residuo de hidrocarburo alifático
inferior-medio saturado o insaturado divalente, el
cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi,
alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno
inferior; y
R_{3} es alquilo inferior, alcoxi inferior,
cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo,
ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi,
siempre que Z sea oxo y/o, al menos, uno de los
X_{1} y X_{2} sea halógeno,
con el fin de producir una composición
farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con
desórdenes en la secreción externa,
y, especialmente, para el tratamiento de la
hipolacrimación, del síndrome del ojo seco, de la hiposalivación o
del síndrome de boca seca.
El término "ácido graso", según es
utilizado aquí, incluye no solo los anteriormente mencionados ácido
linoléico, ácido
di-homo-\gamma-linolénico,
ácido araquidónico, ácido \alpha-linolénico, ácido
eicosapentanóico (EPA) y ácido docosahexanóico (DHA), sino también
un compuesto comprendiendo, al menos, un resto de ácido carboxílico
con independencia de la presencia o ausencia de uniones dobles, de
un grupo cíclico o de un grupo sustituto, del número de átomos de
carbono, de la posición o del número de los enlaces dobles, o de
una modificación en la cadena. Además, los derivados del ácido
graso incluyen no solo ácidos grasos como los anteriormente
mencionados, sino también compuestos del tipo de la prostaglandina
-los cuales incluyen PGs procedentes de dichos ácidos grasos-,
compuestos del tipo del leucotrieno, tromboxanos, ácidos
hidroxieicosatetranóicos, ácidos hidroperoxieicosatetranóicos o sus
derivados.
En la presente invención los derivados del ácido
graso incluyen también el compuesto que posea, al menos, -COOH o
-CH_{2}OH, o los derivados funcionales (sales, ésteres, éteres,
amidas o similares) de los mismos, en el átomo de carbón terminal,
con independencia de la presencia o ausencia de enlaces dobles, de
un grupo cíclico o de un grupo sustitutivo, del número de los
átomos de carbono, de la posición o del número de los enlaces
dobles, o de una modificación en la cadena.
El término "compuesto del tipo de la
prostaglandina" (de aquí en adelante referido como "compuesto
de tipo PG"), según es utilizado aquí, incluye cualquiera de
los derivados, o derivados sustituidos, de un compuesto poseyendo
la estructura básica del ácido prostanoico, independientemente de la
configuración del anillo de 5 miembros, del número de enlaces
dobles en la cadena \alpha o \omega, de la presencia o ausencia
de grupos hidroxi y oxo, o de cualquier otro sustituyente, o de
cualquier otra modificación. Debido a que el compuesto de tipo PG
de la presente invención puede tener una actividad como un agonista
para el receptor PG -como el receptor EP, FP, IP, TP o DP-, el
"compuesto de tipo PG" de la presente invención puede incluir
cada compuesto poseyendo actividad agonista para el receptor PG
independientemente de su estructura.
La nomenclatura de los compuestos de tipo PG
aquí utilizados está basada en el sistema de numeración del ácido
prostanoico representado en la formula de más arriba (A).
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico del
C-20
En la fórmula (A) la numeración de los átomos de
carbono, los cuales constituyen el esqueleto básico de los
compuestos PG, comienza en el ácido carboxílico (numerado 1), y los
átomos de carbono en la cadena \alpha son numerados del 2 al 7
hacia el anillo de cinco miembros, los del anillo lo son del 8 al
12, y aquéllos que se encuentran en la cadena \omega lo son del
13 al 20. Cuando el número de los átomos de carbono se ve
disminuido en la cadena \alpha, el número es suprimido en el orden
comenzando desde la posición 2; y cuando el número de los átomos de
carbono se ve incrementado en la cadena \alpha, los compuestos son
denominados compuestos de sustitución poseyendo los sustituyentes
respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi
(C-1). De forma similar, cuando el número de átomos
de carbono se ve disminuido en la cadena \omega, el número es
suprimido en el orden comenzando desde la posición 20; y cuando el
número de átomos de carbono es incrementado en la cadena \omega,
los átomos de carbono sobre la posición 20 son denominados
sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que
la de la fórmula anterior (A), a menos que sea especificada de otra
forma.
Por lo general cada una de las PGD, PGE y PGF
representa un compuesto PG poseyendo grupos hidroxi en las
posiciones 9 y/o 11, pero en la presente especificación éstos
incluyen también a aquéllos que poseen sustituyentes distintos del
grupo hidroxi en las posiciones 9 y/o 11. Tales compuestos son
referidos como compuestos
9-dehidroxi-9-sustituidos-PG
o compuestos
11-dehidroxi-11-sustituidos-PG.
Un compuesto PG poseyendo hidrógeno en lugar del grupo hidroxi es
denominado simplemente un compuesto 9 u
11-dehidroxi.
Conforme es indicado más arriba, la nomenclatura
de los compuestos tipo PG se basa en el esqueleto de ácido
prostanoico. Sin embargo, en el caso de que el compuesto posea una
construcción parcial similar a la de la prostaglandina, podría ser
utilizada la abreviatura "PG". De esta forma, un compuesto PG
-en el cual una cadena \alpha es extendida con dos átomos de
carbono; es decir, poseyendo 9 átomos de carbono en la cadena
\alpha- es denominado un compuesto
2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-PG.
De forma similar, un compuesto PG poseyendo 11 átomos de carbono en
la cadena \alpha es denominado un compuesto
2-decarboxi-2-(4-carboxibutil)-PG,
y un compuesto PG poseyendo 10 átomos de carbono en la cadena
\omega es denominado un compuesto
20-etil-PG. Sin embargo, estos
compuestos pueden ser denominados también conforme a las
nomenclaturas del IUPAC.
Los compuestos de tipo PG utilizados en la
presente invención son definidos más arriba.
En la fórmula de más arriba el término
"insaturado" en la definición de R_{1} se pretende que
incluya, al menos, uno o más enlaces dobles y/o enlaces triples que
se encuentran presentes de forma aislada, separada o consecutiva
entre los átomos de carbono de las cadenas principales y/o
laterales. Conforme a la nomenclatura usual, un enlace insaturado
entre dos posiciones consecutivas es representado indicando el
número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre
dos posiciones distales es representado indicando ambas posiciones.
Los enlaces insaturados preferidos son un enlace doble en la
posición 2 y un enlace doble o triple en la posición 5.
El término "hidrocarburo alifático
inferior-medio" significa un hidrocarburo
poseyendo una cadena recta o ramificada de 1 a 14 átomos de
carbono, en donde la cadena lateral posee, preferiblemente, de 1 a 3
átomos de carbono. El R_{1} preferido posee de 1 a 10 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a 8, y el R_{a} preferido posee
de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8.
El término "halógeno" incluye la fluorina,
la clorina, la bromina y la iodina.
El término "inferior" significa un grupo
poseyendo de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que sea especificado
de otra forma.
El término "alquilo inferior" significa un
grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada, poseyendo
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, el metilo, el etilo, el
propilo, el isopropilo, el butilo, el isobutilo, el
t-butilo, el pentilo y el hexilo.
El término "alcoxi inferior" significa un
alquilo-O- inferior, en donde el alquilo inferior es
conforme es descrito más arriba.
El término
"hidroxialquilo(inferior)" significa un alquilo,
conforme es descrito más arriba, el cual es sustituido por, al
menos, un grupo hidroxi, por ejemplo el hidroximetilo, el
1-hidroxietilo, el 2-hidroxietilo y
el
1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" significa
un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en
donde RCO- es un acilo formado por medio de oxidación de un alquilo
inferior, conforme es descrito más arriba, por ejemplo, el
acetilo.
El término "cicloalquilo inferior"
significa un grupo formado por la ciclización de un grupo alquilo
inferior conteniendo 3 o más átomos de carbono, conforme es
descrito más arriba, por ejemplo, el ciclopropilo, el ciclobutilo,
el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término
"cicloalquiloxi(inferior)" significa un grupo
representado por la fórmula cicloalquilo-O-, en
donde el cicloalquilo es conforme es descrito más arriba.
El término "arilo" incluye anillos de
hidrocarburo aromático (preferiblemente grupos monocíclicos), los
cuales pueden ser sustituidos, por ejemplo, el fenilo, el tolilo y
el xililo. Ejemplos de los sustituyentes en este caso incluyen el
halógeno, y el grupo alquilo inferior sustituido por halógeno, en
donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son conforme
son descritos más arriba.
El término "ariloxi" significa un grupo
representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es un grupo arilo
conforme es descrito más arriba.
El término "heterocíclico" incluye un grupo
heterocíclico -desde monocíclico a tricíclico,
preferiblemente
monocíclico-, el cual es un anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, poseyendo un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y de 1 a 4 -preferiblemente de 1 a 3- heteroátomos de tipo 1 o de tipo 2, seleccionados de entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen el furilo, el tienilo, el pirrolilo, el oxazolilo, el isoxazolilo, el tiazolilo, el isotiazolilo, el imidazolilo, el pirazolilo, el furazanilo, el piranilo, el piridilo, el piridazilo, el pirimidilo, el pirazilo, el 2-pirrolinilo, el pirrolidinilo, el 2-imidazolinilo, el imidazolidinilo, el 2-pirazolinilo, el pirazolidinilo, el piperidino, el piperazinilo, el morfolino, el indolilo, el benzotienilo, el quinolilo, el isoquinolilo, el purilo, el quinazolinilo, el carbazolilo, el acridinilo, el fenantridinilo, el benzimidazolilo, el benzimidazolonilo, el benzotiazolilo, el fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente, en este caso, incluyen el halógeno, y el grupo alquilo inferior sustituido por halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son conforme son definidos más arriba.
monocíclico-, el cual es un anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, poseyendo un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y de 1 a 4 -preferiblemente de 1 a 3- heteroátomos de tipo 1 o de tipo 2, seleccionados de entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen el furilo, el tienilo, el pirrolilo, el oxazolilo, el isoxazolilo, el tiazolilo, el isotiazolilo, el imidazolilo, el pirazolilo, el furazanilo, el piranilo, el piridilo, el piridazilo, el pirimidilo, el pirazilo, el 2-pirrolinilo, el pirrolidinilo, el 2-imidazolinilo, el imidazolidinilo, el 2-pirazolinilo, el pirazolidinilo, el piperidino, el piperazinilo, el morfolino, el indolilo, el benzotienilo, el quinolilo, el isoquinolilo, el purilo, el quinazolinilo, el carbazolilo, el acridinilo, el fenantridinilo, el benzimidazolilo, el benzimidazolonilo, el benzotiazolilo, el fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente, en este caso, incluyen el halógeno, y el grupo alquilo inferior sustituido por halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son conforme son definidos más arriba.
El término "heterocíclico oxi" significa un
grupo representado por la fórmula HcO-, en donde Hc es un grupo
heterocíclico conforme es descrito más arriba.
El término "derivado funcional" de A
incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables),
éteres, ésteres y amidas.
Ejemplos de "sales farmacéuticamente
aceptables" incluyen las sales no tóxicas que son utilizadas
usualmente, y sales con bases inorgánicas, por ejemplo, sales
metálicas alcalinas (sal de sodio, sal de potasio y similares);
sales metálicas de tierra alcalina (sal de calcio, sal de magnesio y
similares); sales de amonio; sales con bases orgánicas, por
ejemplo, sales de amina (tales como sal de metilamina, sal de
dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de
piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de
dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de
tris(hidroximetilamino)etano, sal de
monometil-monoetanolamina, sal de lisina, sal de
procaina y sal de cafeína); sales de aminoácidos básicos (tales como
la sal de arginina y la sal de lisina); sales de tetraalquilamonio
y similares. Estas sales pueden ser preparadas partiendo de, por
ejemplo, los ácidos y las bases correspondientes, siguiendo un
método convencional de intercambio de sales.
Ejemplos de los éteres incluyen los
alquiléteres, por ejemplo, éteres alquilo inferior, tales como el
metiléter, el etiléter, el propiléter, el isopropiléter, el
butiléter, el isobutiléter, el t-butiléter, el
pentiléter y el 1-ciclopropil etiléter; y
alquiléteres medios o superiores, tales como el octiléter, el
dietilhexiléter, el lauriléter y el cetiléter; éteres insaturados,
tales como el oleiléter y el linoleniléter; éteres alquenilo
inferior, tales como el viniléter, el aliléter; éteres alquinilo
inferior, tales como el etiniléter y el propiniléter; éteres
hidroxialquilo(inferior), tales como el hidroxietiléter y el
hidroxiisopropiléter; éteres alcoxi inferior
alquilo(inferior), tales como el metoximetiléter y el
1-metoxietiléter; ariléteres opcionalmente
sustituidos, tales como el feniléter, el tosiléter, el
t-butilfeniléter, el saliciléter, el
3,4-dimetoxifeniléter y el benzamidofeniléter; y
éteres arilalquilo(inferior), tales como el benciléter, el
tritiléter y el benzidriléter.
Ejemplos de ésteres incluyen los ésteres
alifáticos, por ejemplo, ésteres alquilo inferior, tales como el
metiléster, el etiléster, el propiléster, el isopropiléster, el
butiléster, el isobutiléster, el t-butiléster, el
pentiléster y el 1-ciclopropiletiléster; ésteres
alquenilo inferior, tales como el viniléster y el aliléster;
ésteres alquinilo inferior, tales como el etiniléster y el
propiniléster; ésteres hidroxialquilo(inferior), tales como
el hidroxietiléster; y ésteres alcoxi inferior
alquilo(inferior), tales como el metoximetiléster y el
1-metoxietiléster, así como, por ejemplo,
arilésteres opcionalmente sustituidos tales como el feniléster, el
tosiléster, el t-butilfeniléster, el saliciléster,
el 3,4-dimetoxifeniléster y el benzamidafeniléster;
y ésteres arilalquilo(inferior) tales como el benciléster, el
tritiléster y el benzidriléster. Un ejemplo de las amidas incluye
las amidas alquilo monoinferior o diinferior, tales como la
metilamida, la etilamida y la dimetilamida; arilamidas tales como
la anilida y la toluidida; y alquil o aril sulfonilamidas, tales
como la metilsulfonil amida, la etilsulfonil amida y la
tolilsulfonil amida.
Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi y
oxo, y, especialmente, M es hidroxi y L es oxo, lo cual proporciona
una estructura de anillo de 5 miembros del así llamado tipo PGE.
Ejemplos preferidos del grupo A incluyen el
-COOH, y una sal farmacéuticamente aceptable, un éster y una amida
de los mismos.
En la fórmula (II), B es preferiblemente
-CH_{2}-CH_{2}-, lo cual proporciona la
estructura del así llamado tipo 13,14-dihidro.
En la fórmula (II), Z es preferiblemente =O, lo
cual proporciona la estructura del así llamado tipo ceto.
Ejemplos preferidos de X_{1} y X_{2} son
aquéllos en los que, al menos, uno de ellos es halógeno, más
preferiblemente ambos son halógeno, especialmente la fluorina, que
proporciona una estructura del así llamado tipo
16,16-difluoro.
El R_{1} preferido es un hidrocarburo
conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente, de 4
a 8 átomos de carbono.
Ejemplos de R_{1} incluyen, por ejemplo, los
siguientes grupos:
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
La configuración del anillo y de las cadenas
\alpha y/o \omega en la formula anterior puede ser la misma que
la de las PGs primarias o puede ser diferente. Sin embargo, la
presente invención incluye también una mezcla de un compuesto
poseyendo una configuración de tipo primario y un compuesto de una
configuración de tipo no primario.
Un ejemplo del compuesto típico conforme a la
presente invención es el compuesto
13,14-dihidro-15-ceto-16-mono
o di-fluoro PGE, o un derivado del mismo.
Cuando un compuesto
15-ceto-PG de la presente invención
posee un enlace saturado entre las posiciones 13 y 14, el compuesto
puede encontrarse en equilibrio ceto-hemiacetal por
medio de la formación de un hemiacetal entre el hidroxi en la
posición 11 y el ceto en la posición 15.
Si se encuentran presentes tales isómeros
tautoméricos, como más arriba, la proporción de ambos isómeros
tautoméricos varía conforme a la estructura del resto de la
molécula o conforme al tipo de sustituyente presente. Algunas veces
un isómero puede estar presente de forma predominante, en
comparación con el otro. Sin embargo, ha de ser considerado que los
compuestos utilizados en la invención incluyen ambos isómeros.
Además, aunque los compuestos utilizados en la invención pueden ser
representados por una fórmula estructural o nombre basados en el
tipo ceto, sin considerar la presencia o ausencia de los isómeros,
ha de ser tenido en cuenta que tal estructura o nombre no pretende
eliminar el compuesto de tipo hemiacetal.
En la presente invención puede ser utilizado con
el mismo propósito cualquier isómero, como los isómeros tautoméricos
individuales, la mezcla de los mismos, o los isómeros ópticos, la
mezcla de los mismos, una mezcla racémica y otros isómeros
estéricos.
Algunos de los compuestos utilizados en la
presente invención pueden ser preparados por medio del método
revelado en EP-A 0281239 (correspondiendo a
JP-A 64-052753),
EP-A 0284180 (correspondiendo a JP-A
01-104040), EP-A 0289349
(correspondiendo a JP-A 01-151519),
EP-A 0453127 (correspondiendo a JP-A
05-58992), EP-A 0690049
(correspondiendo a JP-A 08-48665) o
la patente Americana nº 5369127. Alternativamente, estos compuestos
pueden ser preparados por medio de un proceso análogo al aquí
descrito, o por medio de cualquier proceso conocido en este
campo.
Conforme es mencionado más arriba, una de las
características de los compuestos tipo PG de la presente invención
es una actividad agonista del receptor PG (por ejemplo, receptor EP,
FP, IP, TP Y DP). Por consiguiente, los compuestos de tipo PG
utilizados en la presente invención incluyen cualquiera de los
compuestos que posean una actividad agonista del receptor PG, sin
tener en cuenta su estructura.
Los anteriormente descritos derivados del ácido
graso de la presente invención son efectivos a la hora de tratar
los desórdenes en la secreción externa, especialmente en el
tratamiento de la hipolacrimación, incluyendo desórdenes en la
secreción lagrimal basal, así como a la hora de mejorar y tratar las
dolencias del ojo seco (i.e., disminución en la secreción del
fluido lagrimal y desórdenes córneos que la acompañan). Además,
dichos compuestos son efectivos también a la hora de mejorar la
hiposalivación, así como en la mejora y tratamiento de las
dolencias de boca seca. Por lo tanto, la composición es útil para el
tratamiento de los desórdenes en la secreción externa,
especialmente de la hipolacrimación, incluyendo desórdenes en la
secreción lagrimal basal y/o dolencia del ojo seco, o de las
dolencias de hiposalivación y/o boca seca.
El término "tratamiento" o "tratando",
aquí utilizado, se refiere a cualquier medio de control de una
dolencia de un sujeto, incluyendo la prevención, cura, alivio de la
dolencia, y detención o alivio en el desarrollo de la
dolencia.
dolencia.
Los sujetos a ser tratados son aquéllos que
sufren del desorden en la secreción externa, incluyendo xerosis
tales como el síndrome del ojo seco (xeroftalmía), el síndrome de la
boca seca (xerostomía), el síndrome de nariz seca (xeromictería),
el síndrome de piel seca (xerodermia), el síndrome de vagina seca
(síntoma de sequedad vaginal); pancreatitis crónica, gastritis
crónica y bronquitis crónica, debido a la depresión de la secreción
externa. Especialmente, aquéllos con dolencias que probablemente
inducen el síndrome del ojo seco, incluyendo la hipolacrimación, la
alacrima, la xeroftalmia, el síndrome de Sjögren, la
queratoconjuntivitis seca, el síndrome de
Stevens-Johnson, el penfigoide ocular, la blefaritis
marginal, la diabetes, la conjuntivitis post operación de cataratas
y la alérgica. Además, aquéllos con el síndrome de ojo seco, el cual
puede ser inducido por el envejecimiento, por manejo durante un
largo periodo de tiempo de un VDT, por sequedad en una habitación
con aire acondicionado.
Los factores sistémicos que pueden causar el
síndrome de boca seca incluyen la enfermedad febril, la
hipohidremia, la endocrinopatía (mixedema, enfermedad de Basedow,
diabetes insípida, etc.), desórdenes metabólicos (diabetes, uremia,
cirrosis hepática, etc.), deficiencia en la vitamina A o en la B,
enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, esclerodermia
progresiva, etc.), anemia, sangrado, envejecimiento, distintos
medicamentos (sedantes, fármacos parasimpatolíticos,
antihistaminas, etc.). Además, los factores tópicos pueden incluir
sialadenitis, atrofia de la glándula salivar, secuela de
radioterapia, malformación por displasia ectodérmica, etc.) y así
sucesivamen-
te.
te.
Los desórdenes en la secreción externa
significan un estado donde es observada una secreción externa
anormal (i.e., disminución o desaparición de la secreción), la cual
puede ser causada por cualquier etiología, especialmente el estado
con secreción de fluido lagrimal anormal -incluyendo secreción
lagrimal basal-, y salivación anormal.
La utilización puede ser llevada a cabo al
administrar al sujeto una composición comprendiendo un derivado del
ácido graso como un ingrediente activo, bien oralmente o
parenteralmente. La forma de dosificación de la composición puede
ser gotas para los ojos, ungüento oftalmológico, tabletas
sublinguales, trociscos, tabletas masticables, colutorios,
aerosoles, ungüentos, polvos, gránulos, tabletas, cápsulas,
supositorio y supositorio vaginal. Son preferidas las formas de
dosificación para aplicación tópica, tales como gotas para los ojos,
ungüento oftalmológico, tabletas sublinguales y ungüentos. Estas
formas de dosificación pueden ser preparadas conforme a cualquiera
de los métodos
convencionales.
convencionales.
La composición de la presente invención puede
ser mezclada con un aditivo apropiado farmacéuticamente aceptable.
El aditivo es un compuesto que puede ser utilizado junto con el
derivado del ácido graso de la invención, y pude incluir
excipiente, diluyente, rellenador, solvente, lubricante, adyuvante,
desintegrador, agente recubridor, agente encapsulante, base de
ungüento, base de supositorio, base de aerosol, emulsificador,
dispersante, agente suspensor, aglutinante, agente isotónico,
agente tamponador, analgésico, preservante, antioxidante,
correctivo, sustancia aromática, colorante y agente funcional (por
ejemplo, ciclodextrina y polímero biodegradable). El aditivo puede
ser seleccionado basándose en cualquiera de los libros de referencia
sobre productos farmacéuticos.
La composición de la presente invención puede
ser mezclada además con cualquiera de los agentes farmacéuticamente
activos, siempre que dicho agente sea compatible con el propósito de
la presente invención.
En la presente invención la "cantidad
efectiva" de un derivado del ácido graso puede variar dependiendo
del tipo de ácido graso utilizado, de la dolencia a ser tratada, de
la edad y peso corporal del paciente, de la forma de dosificación,
de la duración del tratamiento, del efecto terapéutico deseado, etc.
Por ejemplo, cuando la composición a ser utilizada en el
tratamiento es formulada como gotas para ojos, puede ser
administrada una forma de dosificación conteniendo de 0,000001 a
10,0% peso -preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del derivado de
ácido graso, algunas gotas por ojo, preferiblemente de 1 a 4 gotas,
varias veces al día, preferiblemente de 1 a 6 veces por día. Cuando
es formulada como una tableta sublingual, puede ser administrada
varias veces -preferiblemente de 1 a 6 veces por día- en la cavidad
oral una forma de dosificación conteniendo de 0,000001 a 10,0% peso
-preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del derivado de ácido
graso. Además, cuando es formulada como un ungüento, la
administración tópica de una forma de dosificación conteniendo de
0,000001 a 10,0% peso -preferiblemente de 0,00001 a 1,0% peso- del
derivado de ácido graso, varias veces, preferiblemente de 1 a 6
veces por día, puede proporcionar un efecto
suficiente.
suficiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención será ilustrada con más
detalle por medio de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no
deben ser considerados como limitadores de la presente
invención.
\newpage
Ejemplo Prueba
1
Fueron utilizados conejos albinos japoneses
macho (Cepa:JW/CSK).
Fue preparada y utilizada como una composición
prueba una solución oftálmica comprendiendo 0,001% de
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}
como un ingrediente activo de la presente invención. Como un
control, fue utilizado el vehículo de dicha solución sin el
ingrediente activo.
Cada una de las composiciones fue instilada
individualmente en ocho ojos, en una cantidad de 30 \mul/ojo.
Después de la administración, fue examinado el transcurso de tiempo
del cambio de secreción lagrimal conforme al método siguiente.
Antes (0 horas) y 0,5, 2, 4 y 6 horas después de
la instilación, fue determinada la secreción lagrimal total.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue
insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin
Kako Co., Ltd., Lote nº 70080) en el saco conjuntival de cada animal
de prueba. Un minuto después, la tira fue retirada y fue leída la
longitud de la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la
tira, con el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal
total.
El resultado de la prueba de secreción lagrimal
total es mostrado en la Tabla 1. No fue observada ninguna respuesta
estimuladora, como enrojecimiento en la parte frontal del ojo,
después de la administración en ambos grupos, los animales de la
prueba y los de control.
Estos datos son mostrados simultáneamente junto
con el análisis estadístico.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{\alm{1}} p<0,05 {}\hskip0,3cm ^{\alm{2}} p<0,01: \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor en el tiempo correspondiente del grupo de control (test t de Student). \end{minipage} \cr}
Conforme al resultado anterior, el grupo de
prueba comprendiendo el compuesto de la presente invención como un
ingrediente activo produjo un aumento significativo en la cantidad
de secreción lagrimal total en una dosis que no induce ninguna
respuesta estimuladora, como el enrojecimiento en la parte frontal
del ojo. Por lo tanto, se descubrió que el compuesto de la presente
invención posee una actividad para incrementar la cantidad de
secreción lagrimal sin que exista ninguna respuesta
estimuladora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Prueba
2
Efecto del compuesto sobre la disminución en la
secreción lagrimal total, sobre la disminución en la secreción
lagrimal basal y sobre la lesión queratoepitelial en el modelo de
síndrome de ojo seco en el conejo, el cual fue inducido por medio
de denervación trigeminal.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron utilizados quince conejos albinos
japoneses machos (Cepa:JW/CSK).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue administrado uretano (ALDRICH)
intraperitonealmente a los conejos, a los cuales se les había
afeitado el pelo de la zona occipital, en una dosis de 1 g/1
kg.
Después de desinfectar el área afeitada, fue
realizada una incisión en la línea media de la piel desde el hueso
frontal hasta la base de la oreja, y fueron retirados el tejido
muscular alrededor del periostio, el hueso temporal y el proceso
articular mandibular. Después de su retirada, fue practicado en el
hueso un agujero de 2 x 1,5 cm de tamaño, desde la región parietal
media hasta la región temporal, por medio de un taladro de hueso
(URAWA KOGYO Co., Ltd., MINITOR C-130) bajo el
microscopio quirúrgico (KONAN CAMERA R&I Inc.,
PMO-50). A continuación, fue retirada la dura del
hueso craneal al tiempo que se mantuvo insertado un trozo de algodón
entre el hueso temporal y la dura. Después de haber sido realizada
la separación hasta la base craneal, se continuó con la separación
hacia el borde medio de la parte pétrea del hueso temporal en la
cavidad craneal, con el fin de encontrar el nervio trigémino en la
parte pétrea. A continuación, fue hecha una incisión en la dura de
alrededor de 1 a 2 mm sobre el lado nasal del ganglio semilunar.
Después de la incisión se tiró lateralmente de las dos ramas del
fascículo nervioso, i.e. la primera rama (nervio ocular) del nervio
trigémino y la segunda rama (nervio maxilar), y fueron cortadas con
tijeras corneoesclerales. Inmediatamente después de la operación
fue confirmada miosis del ojo ipsilateral y, a continuación, fue
retirado el algodón insertado y la piel de la cabeza fue cerrada
mediante sutura. Después de la operación fue administrado un
antibiótico (MYCILLIN SOL® Meiji) intramuscularmente, en una dosis
de
0,1 ml/kg.
0,1 ml/kg.
La denervación trigeminal fue realizada
únicamente en el lateral del ojo izquierdo, mientras que en el
lateral del ojo derecho no fue realizada ni denervación trigeminal
ni operación placebo.
Después de la operación, los animales en estado
estable y que mostraron disminución en la secreción lagrimal total,
disminución en la secreción lagrimal basal y lesión queratoepitelial
fueron sometidos a la siguiente prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Fue utilizado
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}
como un ingrediente activo de la presente invención para preparar
gotas para ojos de prueba, conteniendo 0,0001% y 0,001% del
compuesto. Como un control, fue utilizado el vehículo de las gotas
de ojos sin el ingrediente activo.
Cada una de las composiciones fue instilada a
los ojos todos los días, en un volumen de 30 \mu l/ojo, dos veces
al día (a las 10:00 y a las 18:00) durante dos semanas. Fueron
tratados 5 ojos por cada uno de los grupos, el de la prueba y el de
control y, a continuación, fueron examinados para determinar la
secreción lagrimal total, la secreción lagrimal basal y la lesión
queratoepitelial, como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Antes del comienzo de la instilación (semana 0),
y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue medida la secreción
lagrimal total dos horas después de la primera instilación el día
del examen.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue
insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin
Kako Co., Ltd., Lote nº 70080) en el saco conjuntival de cada animal
de prueba. Un minuto después la tira fue retirada y fue leída la
longitud de la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la
tira, con el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal
total.
Antes del comienzo de la instilación (semana 0),
y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue medida la secreción
lagrimal basal 2 horas después de la 1ª instilación el día del
examen.
La queratoconjuntiva fue anestesiada por medio
de instilación de lidocaina 4% (Xylocaine® 4% para solución
oftálmica; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), fueron limpiadas las
gotas de ojos y la lágrima alrededor del párpado alrededor de 5
minutos después y fue confirmada la desaparición de la anestesia
queratoconjuntival con el estesiómetro de tipo
Cochet-Bonnet. A continuación, fue insertado un
extremo de la tira del test de Schirmer en el saco conjuntival, y
mantenido allí durante 5 minutos. La longitud de la parte húmeda fue
leída conforme a la escala proporcionada en la tira.
La secreción lagrimal basal fue expresada a
través del valor medio por minuto, calculado tomando el valor de
los 4 minutos obtenidos al sustraer el valor del minuto inicial del
test de Shirmer de 5 minutos, de tal forma que pudiera ser excluido
el volumen espontáneo de lágrima retenida en el saco
conjuntival.
Antes del comienzo de la instilación (semana 0),
y 1, 2 y 3 semanas después del comienzo, fue evaluada la lesión
queratoepitelial dos horas después de la primera instilación el día
del examen.
Cada animal fue colocado en un fijador de acero
inoxidable y le fueron instiladas 50 \mul de la mezcla de 1% de
rosa de bengala y 1% de fluoresceína para tintar su epitelio
queratoconjuntivo. El área de la tinción, i.e. el área anormal en
el epitelio fue evaluada conforme a los criterios mostrados en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El resultado de la secreción lagrimal total es
mostrado en la Tabla 3, el de la secreción lagrimal basal es
mostrado en la Tabla 4 y el de la lesión queratoepitelial es
mostrado en la Tabla 5. El análisis estadístico es mostrado también
con los datos.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \+ * p<0,05 \hskip0,2cm ** p<0,01: comparación con el valor antes de la operación (test t de Student).\cr \+ ^{+} p<0,05 \hskip0,27cm ^{++} p<0,01: \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de control (test t de Student).\end{minipage} \cr \+ ^{#} p<0,05 \hskip0,3cm ^{#} ^{#} p<0,01: \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor del tiempo 0 (antes de la administración) en cada grupo de tratamiento.\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{[**]} p<0,01: \hskip1,8cm comparación con el valor antes de la operación (test de Aspin - Welch).\cr * p<0,05 \hskip0,4cm ** p<0,01: comparación con el valor antes de la operación en cada grupo (test t de Student).\cr ^{++} p<0,01: \hskip1,8cm \begin{minipage}[t]{110mm} comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de control (test t de Student). \end{minipage} \cr ^{[+]} p<0,05 \hskip0,2cm ^{[++]} p<0,01: \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de control (test de Aspin-Welch).\end{minipage} \cr ^{#} p<0,05 \hskip0,5cm ^{#} ^{#} p<0,01: \begin{minipage}[t]{115mm} comparación con el valor del tiempo 0 (antes de la administración) en cada grupo de prueba (test t de Student).\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{[*]} p<0,05 \hskip0,3cm [**] p<0,01: comparación con el valor antes de la operación (test de Aspin - Welch).\cr ^{++} p<0,01: \hskip2,05cm \begin{minipage}[t]{105mm} comparación con el valor antes de la operación en cada grupo (test t de Student). \end{minipage} \cr ^{[++]} p<0,01: \hskip1.93cm \begin{minipage}[t]{105mm} comparación con el valor en el tiempo correspondiente en el grupo de control (test de Aspin-Welch). \end{minipage} \cr ^{[#} ^{#]} p<0,01: \hskip1.95cm \begin{minipage}[t]{105mm} comparación con el valor del tiempo 0 (antes de la administración) en cada grupo de prueba (test de Aspin-Welch). \end{minipage} \cr}
Basándose en los resultados anteriores, el grupo
de prueba, comprendiendo el compuesto de la presente invención como
un ingrediente activo, mejoró la disminución en la secreción
lagrimal total y en la secreción lagrimal basal, así como la lesión
queratoconjuntival acompañada por la disminución en la secreción
lagrimal observada en los animales modelo de síndrome de ojo seco.
Por lo tanto, la composición de la presente invención parece ser
útil en el tratamiento de la hipolacrimación, incluyendo los
desórdenes en la secreción lagrimal basal, así como las dolencias
de ojo seco, i.e., la hipolacrimación y la lesión queratoconjuntival
que la acompaña.
Ejemplo prueba
3
Fue determinado el efecto de la composición de
la presente invención sobre la secreción salivar.
Fueron utilizadas ratas machos y hembras (cepa
Crj:CD). Cada uno de los grupos, el de la prueba y el de control,
contiene 16 animales.
Fue utilizado como un ingrediente activo de la
presente invención
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1},
con el fin de preparar la solución de la prueba conteniendo 0,2
mg/ml del compuesto.
Fueron administrados a la fuerza 5 ml/kg de la
solución (1 mg/kg del compuesto), oralmente una vez al día. A los
animales del grupo de control les fueron administrados 5 ml/kg del
vehículo sin el ingrediente activo, una vez al día. Se continuó con
la administración durante cuatro semanas.
Fue evaluada visualmente cada día la cantidad de
saliva del grupo de la prueba y del grupo de control.
En el grupo de los animales a los que se les
administró el derivado del ácido graso de la presente invención fue
observado un aumento de la saliva en 8 de las 16 ratas en el 10º día
después del comienzo de la administración y, después del mismo,
aumentó el número de ratas con un incremento salivar conforme fue
transcurriendo el tiempo. A continuación del día 22 desde el
comienzo, cada una de las 16 ratas a las que se administró la
composición mostró aumento salivar. Sin embargo, en el grupo de
control todos los animales mantuvieron la secreción salivar normal
a lo largo del tiempo de administración total.
Ejemplo prueba
4
Fue determinado el efecto de la composición de
la presente invención sobre la secreción salivar.
Fueron utilizadas ratas macho (cepa SD). Cada
uno de los grupos, el de la prueba y el de control, contiene 8
animales.
Fue utilizado como un ingrediente activo de la
presente invención
13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1},
con el fin de preparar la solución de la prueba conteniendo 0,2
mg/ml del compuesto.
Fueron administrados a la fuerza 5 ml/kg de la
solución (1,0 mg/kg del compuesto), oralmente una vez al día. A los
animales del grupo de control f les fueron administrados una vez al
día 5 ml/kg de polisorbato 1%. Se continuó con la administración
durante 10 días.
Fue medida una hora después de la administración
en el 10º día la cantidad de saliva del grupo de la prueba y del
grupo de control. Fue insertado el extremo de un filtro de papel
(tira del test de Schirmer, Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) entre la
encía inferior y la mandíbula. Tres minutos después fue retirado el
filtro de papel y fue calculado el peso de la saliva por medio de
la fórmula siguiente.
\text{peso de
la saliva= (el peso del filtro de papel incluyendo la saliva) - (el
peso únicamente del filtro de
papel)}
El resultado de la secreción salivar es mostrado
en la tabla 6.
- \text{*} p<0,05, comparado con el grupo de control (test U de Mann-Whitney)
En el grupo de animales a los que fue
administrado el derivado del ácido graso de la presente invención,
la secreción salivar se vio incrementada de manera significativa en
comparación con la del grupo de control.
Ejemplo prueba
5
Fueron utilizados conejos albinos japoneses
macho.
Fue preparada solución oftálmica comprendiendo
un ingrediente activo de la presente invención y fue utilizada como
una composición de prueba.
Cada una de las composiciones fue instilada en
el ojo individualmente en la cantidad de 30 \mul/ojo.
Fue determinada la secreción lagrimal total
antes (hora 0) y 2 horas después de la instilación.
Sin utilizar anestesia de ningún tipo, fue
insertado un extremo de la tira del test de Schirmer (Showa Yakuhin
Kako Co., Ltd.) en el saco conjuntival de cada animal de la prueba.
Un minuto después la tira fue retirada y fue leída la longitud de
la parte húmeda conforme a la escala proporcionada en la tira, con
el fin de determinar la cantidad de secreción lagrimal total.
Fue calculado el porcentaje (%) de cantidad
aumentada en la secreción lagrimal total a las 2 horas de haberse
realizado la instilación, comparándolo con el anterior (hora 0).
El resultado de la prueba de secreción lagrimal
total es mostrado en la Tabla 7. Además de los datos de la tabla,
no fue observada repuesta estimulante, como el enrojecimiento, en la
parte frontal del ojo después de la administración de los
compuestos de la prueba.
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Compuesto 1: 15-dehidroxi-13,14-dihidro-14,15-dehidro-16-ceto-17,17-difluoro-PGE _{1} -metil éster.\cr Compuesto 2: 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE _{1} .\cr Compuesto 3: 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{1} .\cr Compuesto 4: 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{2\alpha} -metil éster.\cr Compuesto 5: 11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{1} .\cr Compuesto 6: 13,14-dihidro-15-ceto-PGE _{1} .\cr Compuesto 7: 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE _{1} -isopropil éster.\cr Compuesto 8: 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE _{2} .\cr}
Claims (14)
1. Utilización de un compuesto representado por
la fórmula general (II):
en donde L y M son hidrógeno,
hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi
alquilo(inferior) u oxo, en donde, al menos, uno de los L y
M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros
puede poseer, al menos, un enlace
doble;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o su
derivado funcional;
B es un enlace sencillo,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-,
-C\equivC-CH_{2}-, o
-CH_{2}-C\equivC-;
Z es
en donde R_{4} y R_{5} son
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
hidroxialquilo(inferior), en donde R_{4} y R_{5} no son
hidroxi y alcoxi inferior al mismo
tiempo;
X_{1} y X_{2} son hidrógeno, alquilo
inferior o halógeno;
R_{1} es un residuo de hidrocarburo alifático
inferior-medio saturado o insaturado divalente, el
cual es insustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi,
alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno
inferior; y
R_{3} es alquilo inferior, alcoxi inferior,
cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo,
ariloxi, heterocíclico o heterocíclico oxi,
siempre que Z sea oxo y/o, al
menos, uno de los X_{1} y X_{2} sea
halógeno,
con el fin de producir una composición
farmacéutica para inducir la secreción externa en un paciente con
desórdenes en la secreción externa.
2. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicho desorden externo es el síndrome de ojo seco.
3. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicho desorden externo es la hipolacrimación.
4. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicho desorden externo es el síndrome de boca seca.
5. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicho desorden externo es la hiposalivación.
6. La utilización de la reivindicación 1, en
donde, al menos, uno de los X_{1} y X_{2} es halógeno.
7. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicha composición es adecuada para la administración
oftálmica.
8. La utilización de la reivindicación 7, en
donde dicha composición es formulada como gotas para ojos.
9. La utilización de la reivindicación 1, en
donde dicha composición es adecuada para la administración dentro
de la cavidad oral.
10. La utilización de la reivindicación 9, en
donde dicha composición es formulada como tableta sublingual.
11. La utilización de la reivindicación 1, en
donde Z es oxo.
12. La utilización de la reivindicación 1, en
donde el compuesto es seleccionado de entre el grupo consistente
en
- 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
- 15-dehidroxi-13,14-dihidro-14,15-dehidro-16-ceto-17,17-difluoro-PGE_{1}-metil éster;
- 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE_{1};
- 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
- 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{2\alpha}-metil éster;
- 11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1};
- 13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{1};
- 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE_{1}-isopropil éster y
- 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{2}.
13.
11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}
y sales, éteres, ésteres y amidas del mismo.
14.
11-dehidroxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE_{1}.
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