CZ2002133A3 - Prostředek pro léčbu poruch zevní sekrece - Google Patents

Description

Prostředek pro léčbu poruch zevní sekrece

Oblast techniky

Prezentovaný vynález se vztahuje k prostředku pro léčbu poruch zevní sekrece, především k prostředku pro léčbu snížené tvorby slz (hypolakrimace), zahrnující syndrom suchých očí, a snížené tvorby slin (hyposalivace), zahrnující syndrom suchých ústních sliznic. Prezentovaný vynález se rovněž týká metod léčby poruch zevní sekrece a užití určitých složek pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu zevně sekretorických poruch.

Dosavadní stav techniky

Zevní sekrety jsou výměšky, které jsou vyváděny z buněk zevně sekretorických žláz přímo nebo vyměšovacími vývody na povrch těla nebo do lumen. Slzy a sliny jsou typické zevní sekrety a sem zahrnujeme také sekreci nosní nebo sliznice dýchacího traktu, sekreci žaludeční nebo střevní, výměšky poševní, pot atd. Výsledkem poruchy žláz se zevní sekrecí z důvodu poklesu zevní sekrece je suchost různých částí těla, například syndrom suchých očí (xeroftalmie), syndrom suché ústní sliznice (xerostomie), syndrom suché nosní sliznice (xeromycterie), syndrom suché kůže (xerodermie) a syndrom suché poševní sliznice (symptom suché vaginální sliznice) a chronický zánět slinivky břišní (pankreatitidu), chronický zánět žaludku (gastritidu) a chronický zánět průdušek (bronchitidu). Sjógrenův syndrom, autoimunitní onemocnění, je jedním z množství známých a neznámých etiologických faktorů, které mohou být zodpovědné za poruchy žláz s zevní sekrecí. Sjógrenův syndrom je charakterizován suchostí z důvodu infiltrace lalůčku a vývodu žlázy s zevní sekrecí zánětlivými buňkami, což vede k rozpadu a atrofíi lalůčku a buněk výstelky vývodu žlázy. Typické symptomy zahrnují suchost očí a sliznice ústní stejně jako suchost kůže, nosní sliznice, hrdla, průdušek, vulvy a pochvy. Suchost dýchacího traktu například vede k infekci plicní a někdy může být příčinou těžkého onemocnění jako například zánětu plicního, který může vést ke smrti. Další častou etiologickou příčinou je stárnutí, přestože poruchy žláz s zevní sekrecí mohou vést k závažným chorobám, jak bylo zmíněno výše, většinou je dostupné dosud jenom • ΦΦ • φ · · • · · φφφ · φφφ φφ φφφφ symptomatické způsoby léčby jako artificiáiní hydratace. Tedy, je snaha vyvinout základní léčbu k zlepšení snížené zevní sekrece.

Jednou z chorob způsobených poruchami zevní sekrece, která je v současnosti v popředí zájmu v lékařské a farmaceutické oblasti, je snížení tvorby slz (hypolakrimace) včetně syndromu suchých očí. Syndrom suchých očí je definován jako stav s poklesem nebo změnou kvality slz bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost rohovkových a spojivkových poškození (Yamada et al., GANKI 43, 1289-1293 (1992)). To zahrnuje stav suchých očí, snížené tvorby slz, úplného netvoření slz (alacrima), suchosti očí (xeroftalmie), Sjógrenova syndromu, suché keratokonjuktivitídy, Stevens- Johnsova syndromu, očního pemfigoidu, okrajové blefaritidy, diabetů atd; stav suchého oka po chirurgické léčbě šedého zákalu; stav suchého oka spojený s alergickou keratokonjuktivitidou a s stárnutím spojený syndrom suchého oka. Dále, suché oči také zahrnují stav snížené tvorby slz navpzený dlouhodobou operací s visuálním displejem terminálu, suchostí místností při klimatizaci a podobně.

Je tu řada etiologických příčin syndromu suchých očí, které zahrnují ty, uvedené výše a ty, které nejsou objasněny. Dosud, avšak, je dostupná pouze paliativní léčba syndromu suchých očí, která zahrnuje podávání artificiálního slzného roztoku ke zvýšení množství slz zadržovaných spojivkovým vakem a tímto způsobem vedoucí k zmírnění subjektivních symptomů nebo ochraně očí před suchostí. Je snaha vyvinou prostředek, který je schopný přinést uspokojující léčbu, včetně zlepšení hypolakrimace.

Sekrece slz je členěna do basální sekrece slz a reflexní sekrece slz. Basální sekrece slz je ta, která je za obvyklých podmínek při otevřeném očním víčku a je zřejmě především z akcesorních (přídavných) slzných žláz např. Krausovy a Wolfringovy žlázy, na druhé straně reflexní sekrece siz je sekrece, jako odpověď na nějaký podnět v oblasti keratokonjuktiválního vaku, nosní síiznice a podobně, nebo je doprovázen změnami mentálního stavu jako smutek nebo radost. Vzniká v hlavní slzné žláze. Pokud se mluví o symptomech syndromu suchých očí, je především důležité zlepšení snížené basální sekrece slz.

• 0 • 4

0 • 0

0» 0000 • 000 4 • 4

4 • 0

0 0 #00

Dále, onemocnění způsobené poruchou zevní sekrece také zahrnují hyposalivaci - sníženou tvorbu slin a mohou být někdy doprovázená syndromem suchých ústních sliznic (xerostomií). U pacientů se suchými ústními sliznicemi snížené množství vylučování slin vyvolává suchost rtů a ústní dutiny a může způsobit pocit žízně, suchost tunice mucosa oris (sliznice dutiny ústní), vyrážku, poruchu chutě a poruchu trávení. U těchto pacientů se syndromem suché ústní sliznice také zůstává potrava v ústech a to může vésti k tvorbě zubního kazu.

Je množství etiologických faktorů, které vedou k syndromu suchých úst. Například systémové vlivy jako je horečnaté onemocnění, dehydratace, endpkrinopatie (myxedém, Basedowova choroba, diabetes insipidus), metabolické poruchy (urémie, cukrovka, jaterní cirhóza atd), nedostatek vitamínu A, B, autoimunitní choroby (Sjógrenův syndrom, progresivní sklerodermie, atd), anemie, krvácení, řada léků (sedativa, parasympatolytika, antihistaminika, atd). lokální faktory zahrnují sialadentitídu, atrofii slinných žláz, následky radioterapie a malformace (poruchy vývoje ektodermu).

Jak je popsáno výše, je zde řada známých a neznámých etiologických faktorů, které jsou odpovědné za syndrom suchých úst. Avšak dosud je dostupná pouze paliativní léčba syndromu suchých úst pomocí pití malých množství tekutiny celý den, užívání žvýkaček a užívání arteficiálních slin. Je snaha vyvinou prostředek, který je schopný přinést uspokojující léčbu, včetně zlepšení snížené sekrece slin.

Obecně, normální zdravý jedinec vyloučí denně 1-1,5 I slin párem pravých a levých hlavní slinné žlázy (které zahrnují příušní žlázu, podčelistní žlázu a podjazykovou žlázu) a vedlejšími siinnými žlázami (zahrnujícími žlázy v oblasti rtů, jazyka, patra a tváře). Slina je vylučována jako odpověď na podnět, který může poškodit tělo a má být ředěn nebo kvůli udržení hodnoty pH, stejně jako při usnadnění žvýkání a trávení potravy. Dále, slina rozpouští jídlo a umožňuje tak vnímání chuti a pomáhá tvorbě slov udržováním vlhkého stavu uvnitř úst. Jsou dva typy slin: jedny jsou vylučovány trvale v malém množství bez zvláštní stimulace a druhé v důsledku reflexní stimulace jídlem, pohybem jazyka, chutí a podobně. Rozhodně je tvorba slin jednou ze základních fyziologických funkcí a tak úprava snížené sekrece slin je důležitá při léčbě syndromu suchých úst.

• · fcfcfc fcfc fcfcfcfc

fc fc

V minulosti byly některé mastné kyseliny označeny jako esenciální a z nutričního hlediska byl požadován dostatečný příjem. V nedávné době se studovala bioaktivita řady mastných kyselin a aktivita linoleové, arachidonové, linoleové eikasapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA) kyseliny přitahovaly pozornost. Linoleová kyselina je konvertována cestou di-homo-gama-linoleové kyseliny na arachidonovou kyselinu; alfa-linoieová kyselina je konvertována cestou eikosapentaenové kyseliny (EPA) na dokosahexaenoovou kyselinu (DHA); di-homogama-linoleová kyselina je konvertována na prostaglandin typu 1 (PG-i), arachidonová kyselina je konvertována na prostaglandin typu 2 (PG₂), nebo na leukotrien typu 4 (LT4), a eikosapentaenové kyselina je konvertována na prostaglandin typu 3 nebo leukotrien typu 5 (LT₅) in vivo.

Prostagiandiny (dále uváděné jako PG(s)) jsou členy skupiny organických karboxylových kyselin, které jsou obsaženy v tkáních nebo orgánech lidí a většiny dalších savců a vykazují široké spektrum fyziologických účinků. PGs nacházené přirozeně (primární PGs mají obecně kostru prostanové kyseliny, jak ukazuje vzorec a řetězec

(A) ω řetězec

Na druhé straně některé syntetické analogy mají skeleton modifikovaný. Primární PGs jsou klasifikovány na PGAs, PGBs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs a PGJs podle struktury pětičlenné kruhové části, a dále jsou klasifikovány do následujících tří typů podle čísla a umístění nesaturované vazby v uhlíkovém řetězci: index 1: 13,14-nenasyceno-15-OH index 2: 5,6- a 13,14 dvojnásobně nenasyceno-15-0H index 3: 5,6- a 13,14- a 17,18 trojnásobně nenasyceno-15-0H

Dále, PGFs jsou klasifikovány podle konfigurace hydroxylové skupiny v poloze na a typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci a) a β typ, ( hydroxylová skupina je v konfiguraci β).

»·· *· • ft · • ftft • · ftft • · · »· · · • ft ftftftft

Navíc, některé 15-keto (to znamená mající oxo skupinu v pozici 15 na místě hydroxylové skupiny) prostaglandiny a 13,14-dihydro-15-keto-prostagiandiny jsou známé jako látky, přirozeně produkované enzymatickými účinky během in vivo metabolizmu primárních PGs. 15-keto PGs byly popsány například v EP-A-0281239 (odpovídá JP-A-104040/89), EP-A-021480 (odpovídá JP-A-52753/89), EP-A0289349 (odpovídá JP-A-151552/89), EP-A-0453127 (JP-A-58992/95) a EP-A0690049 (odpovídá JP-A-48665/96). Tyto citované reference jsou zde zařazeny do referencí.

Například pokud je primární typ PG jako je PGE₂ nebo PGF₂, které jsou deriváty mastných kyselin vkapány do očí v stimulačním množství, které způsobí zvýšené prokrvení spojivky, objeví se slzení společně s zvýšeným prokrvením. Avšak o aplikaci v množství tak nízkém, které nenavodí hyperémii spojivky, není nic známo o účinku na sekreci slz, bazální sekreci slz, která není ovlivněná stimulací ani o účinku na sekreci slin.

Podstata vynálezu

Předmětem prezentovaného vynálezu je poskytnout prostředek a metodu pro léčbu poruch zevní sekrece, především těch, užitečných pro léčbu alespoň jednoho stavu, vybraného z hypolakrimace, syndromu suchých očí, hyposaiivace a syndromu suchých úst.

Vynálezce zjistil, že v množství tak nízkém, že nevyvolá žádnou hyperémii spojivky mohou deriváty mastných kyselin zlepšit sníženou tvorbu slz, zlepšit bazální sekreci slin, která není ovlivněná podněty a zlepšit stav suchosti očí. Navíc, vynálezce také zjistil, že deriváty mastných kyselin mohou také zlepšit sníženou tvorbu slin a tak zlepšit stav suchosti úst.

Proto, předkládaný vynález poskytuje prostředek pro léčbu poruch zevní sekrece, především pro léčbu hypolakrimace, syndromu suchých očí, snížené tvorby slin nebo syndromu suchosti úst, který obsahuje derivát mastné kyseliny jako účinnou součást.

·« ·

9 99

9 9

9 9 • · · • · * ♦ *

9999 99 *

• · ·» • · · · • · * • · * · ♦ +9 9999

Předkládaný vynález také poskytuje metodu pro léčbu poruch zevní sekrece, která obsahuje podávání účinného množství mastné kyseliny subjektům, které mají potřebu řečené léčby.

Předkládaný vynález také poskytuje užití derivátů mastné kyseliny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu poruch zevní sekrece.

Podle tohoto vynálezu, termín mastná kyselina zahrnuje nejen výše uvedenou linolovou, di-homo-gama-linolenovou, arachidonovou, alfa-linolenovou, eikosapentaenovou (EPA) a dokosahexaenovou (DHA) kyselinu, ale také sloučeniny, které obsahují alespoň jednu karboxylovou kyselinovou součást bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost dvojných vazeb, cyklických skupin nebo substituovaných skupin, počet uhlíkových atomů, pozici nebo číslo dvojných vazeb nebo modifikaci řetězce, navíc, deriváty mastné kyseliny zahrnují nejen mastné kyseliny jako výše, ale také prostaglandiny jako sloučeniny odvozené z řečených mastných kyselin, leukotrieny jako sloučeniny, tromboxany, hydroxyeikosatetreanové kyseliny, hydroxyperoxyeikosatetraenové kyseliny a jejich deriváty.

Dále, v prezentovaném vynálezu, deriváty mastné kyseliny také zahrnují sloučeniny, které mají nejméně COOH nebo -CH₂OH nebo funkční deriváty (soli, estery, étery, amidy a podobně) na termináiním uhlíkovém atomu, nehledě na přítomnost nebo nepřítomnost dvojných vazeb, cyklických skupin nebo substitučních skupin, počet«uhlíkových atomů, pozici nebo počet dvojných vazeb nebo modifikaci řetězce.

Podle předloženého vynálezu, termín sloučenina typu prostaglandinu (dále zmiňovaný jako PG-podobná sloučenina) zahrnuje jakékoliv deriváty nebo substituované deriváty sloučenin, které mají základní strukturu prostanové kyseliny bez ohledu na konfiguraci pětičlenného kruhu, počet dvojných vazeb v a nebo ω řetězci, přítomnosti nebo chybění hydroxy a oxo skupin nebo nějakých dalších substituentů nebo nějakých dalších modifikací. Protože PG podobné sloučeniny v předkládaném vynálezu mohou mít účinky jako agonisti pro PG receptor jako je EP,FP, IP, TP nebo DP receptor, PG podobné sloučeniny prezentovaného vynálezu • · ♦···♦·· · ·· ·· ·» ·** · mohou zahrnovat každou sloučeninu, která má PG agonistickou aktivitu nehledě na její strukturu.

Názvosloví PG podobných sloučenin užívané zde je založené na číslování prostanové kyseliny uvedené výše ve vzorci (A).

Vzorec (A) ukazuje základní kostru s C-20, ale PG podobné sloučeniny v prezentovaném vynálezu nejsou omezené na to, aby měly stejný počet uhlíkových atomů. Ve vzorci (A), číslování uhlíkových atomů, které vytvářejí základní kostru PG sloučenin začíná karboxylovou kyselinou (označenou číslem 1) a uhlíkové atomy v a řetězci jsou číslované od 2 do 7 směrem k pětičlennému kruhu, uhlíkové atomy kruhu mají čísla 8-12 a uhlíkové atomy v ω řetězci 13-20. Poklesne-li počet uhlíkových atomů v a řetězci, čísla se zruší počínaje pozicí 2, stoupne-li počet atomů v a řetězci, sloučenina se označuje jako substituovaná sloučenina, která má příslušnou substituci v pozici 2 na místě karboxy skupiny. Podobně, pokud klesne počet uhlíkových atomů v ω řetězci, číslování je vynecháváno v pořadí od čísla 20; a pokud počet uhlíkových atomů v ω řetězci stoupne, uhlíkové atomy v pozici za číslem 20 jsou označeny jako substituenty. Stereochemie sloučenin je stejná, jak je uvedena ve vzorci (A), pokud není jinak určeno.

Obecně, každý z PGD, PGE a PGF představuje PG sloučeninu, která má hydroxylovou skupinu v pozici 9 a /nebo 11, ale v prezentované specifikaci jsou také zahrnuty ty, které mají jiné substituenty než hydroxylovou skupinu v pozici 9 a/nebo 11. Tyto sloučeniny jsou označeny jako 9-dehydroxy-9-substituované-PG sloučeniny nebo 11--dehydroxy-11-substituované-PG sloučeniny. PG sloučeniny, které mají vodík na místě hydroxylové skupiny, se nazývají prostě 9- nebo 11- dehydroxy sloučeniny.

Jak je ustanoveno výše, názvosloví PG podobných sloučenin je založeno na kostře prostanové kyseliny. Avšak, v případě, že sloučenina má částečně podobnou stavbu jako prostaglandin, označení „PG“ se může užívat. Tedy, PG sloučeniny, jejichž a řetězec je rozšířen o 2 uhlíkové atomy; tj. ty které mají 9 atomů uhlíku v a řetězci se označují jako 2-dekarboxy-2-(2- karboxyethyl) -PG sloučeniny. Podobně, • · ·* · • · · · • · · · ·· ··« ·· • · · * • · • · ··· ·

PG sloučeniny, které mají 11 uhlíkových atomů v a řetězci se označují jako 2dekarboxy-2-(4- karboxyethyl) -PG sloučeniny, a PG sloučeniny, které mají 10 atomů uhlíku v ω řetězci se označují jako 20-etyl-PG sloučeniny. Tyto sloučeniny mohou být však také označovány podle IUPAC názvosloví,

PG podobné sloučeniny uváděné v tomto vynálezu, mohou obsahovat jakékoliv PG deriváty. Například tedy PGi sloučeninu, která dvojnou vazbu v pozici 13-14 a hydroxylovou skupinu v pozici 15 a PG2 sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v pozici 5-6, a PG₃ sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v pozici 17-18 a 15 keto PG sloučeninu, která má oxc skupinu v místě hydroxylové skupiny na 15 pozici a 15-dehydroxy-PG sloučeninu, která má hydrogenový atom v místě hydroxy skupiny v pozici 15 nebo buďto 13,14 dihydro-PG sloučeninu, kde místo dvojité vazby v pozici 13,14 je jednoduchá vazba, nebo 13,14 didehydro-PG sloučeninu kde místo dvojité vazby v pozici 13,14 je trojitá vazba. Navíc, příklady substituovaných sloučenin a derivátů zahrnují sloučeninu, u které je koncová skupina v karboxylové skupině v a řetězci výše uvedené sloučeniny esterifikována fyziologicky přijatelnou solí, sloučeninu, kde počet uhlíkových atomů v a nebo ω řetězci je zvýšen nebo snížen, sloučeninu, která má vedlejší řetězec (například 1 až 3 atomy uhlíku) nebo a nebo ω řetězec, který má substituent(y) jako hydroxyl, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší) alkyl a oxo skupina, nebo dvojitou vazbu(vazby) na pětičlenném kruhu, sloučeninu, která má substituent(y) jako je halogen, oxo skupina, aryl, heterocyklus na a řetězci, sloučeninu, která má substituenty jako je halogen, oxo skupina, hydroxy skupina, nižší alkyloxo skupina, nižší alkanoyloxo, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocyklus a heterocyklus s oxo skupinou na ω řetězci a sloučeninu, která má substituenty jako je nižší alkoxo skupina, nižší alkanoyloxo skupina, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocyklus a heterocyklo-oxo skupina na terminálu ω řetězce, který je kratší, než ten u normální prostanové kyseliny.

4 4 9 « *» 4 4 4 4 *-y 4 4 4 4 9 4 4 4 *

4 4 4 <4 4 494

44 I» 499 44 4944

Preferovaná sloučenina, užívaná v tomto vynálezu je představována vzorcem

or

II

O ^R4 Rr kde Wi, W₂, a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L,M a N jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo skupina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má nejméně 1 dvojnou vazbu;

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2—CH2—CH2-,

-CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

Z je <( kde R₄ a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem a R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, nižším alkylem, hydroxy skupinou, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo (nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo (nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklooxo skupinou.

• 000	00	0·	0	99	99
• »	9	9 9	• 0	9	9 9 9
• · ·	•	9 9	9	9	9 9
• 0	99	9 9	999	99	9999

Skupina zejména preferovaných sloučenin mezi výše popsanými je reprezentovaná

kde L a M jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, nebo oxo skupina, kde nejméně jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh může mít alespoň jednu dvojnou vazbu.

A je -CH2OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2—CH2—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

Z je

A /

R4 R5 ’ ^4 R5 or

II

O kde R4 a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

X1 a X2jsou vodík, nízký alkyl nebo halogen;

R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

R₂ je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a

R₃ je nižší alkyl, nižší alkoxo skupina, cyklo(nižší)alkyL cyklo(nižší)alkoxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocyklus nebo heterocyklo-oxo skupina.

Další upřednostňovaná sloučenina, užívaná v předkládaném vynálezu je reprezentovaná vzorcem lil:

···· • •	··	·· 0 •	• •	• ·· •	·· • 0 • 0	<10 0 0 0 0
0 •	0 •
• 0	•	•	•	0	•	0 0	0
• 0	··		00		• •0	00	0000

(III) kde Q, a Q2 jsou vodík nebo nižší alkyl, nebo Q1 a Q₂ jsou spojeny společně do tvaru -(CH₂)_n-, kde n je 1,2 nebo 0, a šestičlenný kruh může mít nejméně jednu dvojnou vazbu.

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CsC-, -CH₂—CH₂—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C^C-;

Z je

A /

R4 R5 ’ R4 r₅

kde R₄ a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem a

R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo (nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo (nižší) alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou; a šestičlenný kruh může mít volitelně jednu nebo více dvojných vazeb a může zahrnovat volitelně konjugovaný systém.

ΊΖ .:. · · ·

Mezi výše popsanými sloučeninami (!!!) je upřednostňovanou sloučeninou sloučenina typu benzenového jádra v šestičlenném kruhu.

Ve výše uvedeném vzorci termín „nenasycený“ v definici pro Ri a R₂ znamená, že obsahuje nejméně jednu nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, které jsou izolovaně, odděleně nebo sériově přítomné mezi uhlíkovými atomy na hlavnjm a/nebo vedlejším řetězci. Podle obvyklé nomenklatury nenasycená vazba mezi dvěmi vedlejšími pozicemi je označena nižším číslem z těchto dvou pozic a nenasycená vazba mezi dvěmi distálními pozicemi je reprezentována označením obou těchto pozic. Upřednostňované nenasycené vazby jsou dvojná vazba v pozici 2 a dvojná nebo trojná vazba v pozici 5.

Termín „nižší a střední alifatické uhlovodíky“ znamená uhlovodíky, které mají přímý nebo větvený řetězec o 1 až 14 atomy uhlíku, kde vedlejší řetězec má přednostně 1 až 3 uhlíkové atomy. Upřednostňovaný R₁ má 1 až 10 lépe 1 až 8 uhlíkových atomů a preferovaný R_a má přednostně 1 až 10, lépe 1 až 8 uhlíkových atomů.

Termín „halogen“ zahrnuje fluor, chlór, bróm a jód.

Termín „nižší“ znamená skupinu, která má 1 až 6 uhlíkových atomů, pokud není jinak určeno.

Termín „nižší alkyl“ znamená přímý nebo větvený řetězec saturované uhlovodíkové skupiny, která má 1 až 6 uhlíkových atomů, například metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl.

Termín „nižší alkoxy“ znamená nižší aikyl-O-, kde nižší alkyl je popsán výše.

Termín „hydroxy(nižší)alkyl“ znamená alkyi, jak je popsáno výše, který je substituován nejméně 1 hydroxylovou skupinou, například hydroxymetyl, 1hydroxymetyl, 2-hydroxymetyl, a 1-metyl-hydroxyetyl.

• · /ti ·..··..· ·. · ·:. ·· ··

Termín „nižší aikanoyloxy“ znamená skupinu představovanou vzorcem RCO0-, kde RCO- je acyl tvořený oxidací nižších alkylů, jak je popsáno výše, například acetyl.

Termín nižší „cykloalkyl“ znamená skupinu vytvořenou cyklizací nižších alkylových skupin, které obsahují 3 nebo více uhlíkatých atomů, jak je popsáno výše, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.

Termín „cyklo(nižší)alkyloxo znamená skupinu představovanou vzorcem cykloalkyl-Ο-, kde cykloalkyl je popsán výše.

Termín „aryl“ zahrnuje aromatické uhlovodíkové kruhy (přednostně monocyklické skupiny), které mohou být substituovány, například fenyl, tolyl a xylyl. Příklady substituentů jsou v tomto případě halogeny a halogeny substituované nižší alkylové skupiny, kde halogenový atom a nižší alkylová skupina jsou popsány výše.

Termín „aryloxy“ znamená skupinu representovanou vzorcem ArO-, kde AR je arylová skupina, popsaná výše.

Termín „heterocyklický“ zahrnuje od mono-, ρθ tri- cyklické , přednostně monocyklické heterocyklické skupiny, které jsou 5ti až 14 ti, přednostně 5ti až 10 ti členné kruhy, které mají substituovaný atom uhlíku a 1 až 4, přednostně 1 až 3 jednoho nebo dvou typů heteroatomů, které jsou vybrány ze skupiny atomu dusíku, kyslíku a síry. Příkladem těchto heterocyklů je furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2 imidazolinyl, imidazolidinyl, 2pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzathienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl, fenothiazinyl· příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogen a halogenem substituované nižší alkylové skupiny, kde halogenový atom a nižší alkylová skupina jsou popsány výše.

Termín „heterocyklický-oxo“ značí skupinu, představovaný vzorcem HCO- , kde HC- je heterocyklická skupina, jak je popsáno výše.

··

Termín „funkční deriváty“ z A zahrnuje soii (přednostně farmaceuticky akceptovatelné soli), étery, estery a amidy.

Příklady “farmaceuticky akceptovatelných solí“ zahrnují netoxické soli, které se obecně užívají a soli s anorganickými zásadami, například soli alkalických kovů (sodné soli, draselné soli a podobně); soli alkalických kovů zemin (vápníkové soli, hořčíkové soli a podobné);amoniové soii; soli s organickými zásadami, například aminové soli (jako je metyl-aminová sůl, dimetyl-aminová sůl, cyklohexa-aminová sůl, benzyl-aminová sůl, piperidinová sůl, etylén-di-aminová sůl,tri-etano-aminová sůl, tris(hydroxy-metyl-amino)etanová sůl, mono-etyl-mono-etano-aminová sůl, iyzinová sůl, prokainová sůl a kofeinová sůl; tetra-alkyl amoniové soli a podobně. Tyto solí mohou být vyrobeny například zodpovídajících organických kyselin a zásad v souhlase s konvenčními způsoby nebo výměnou solí.

Příklady éterů zahrnují alkyi-éter, například nižší alkyí étery jako je metyl éter, etyléter, propyl éter, izopropyl éter, butyl éter, izobutyi éter, T-butyl éter, pentyl éter, 1cyklopentyl-etyl éter; a střední nebo vyšší alkyl étery jako je oktyl éter, dietyl hexyléter, lauryi éter a cetyl éter; nenasycené étery jako je oleyl éter a iinoieyi éter, nižší aikenyl étery jako ne vinyl éter, allyl éter; nižší alkynyl étery jako je etynyi éter a propynyl éter; hydroxy(nižší)alkyl étery jako je hydroxy-etyl , hydoxy-izopropyl éter; nižší aloxy(nižší)alkyl étery jako je metoxy-meíyi éter a 1-metoxy-etyl éter; případně substituované aryl étery jako je fenyl éter, tosyi éter, t-butyl-pentyl éter, salicyl éter, 3,4-di-metoxy-fenyl éter a benz-amido-fenyl éter; a aryl(nižší)alkyl étery jako je benzyl éter, trityl éter a benzyl-hydryl éter.

Příklady esterů zahrnují alifatické estery například nižší alky estery jako je metyl ester, etyl- ester, propyl ester , izopropyl ester, butyl ester, izobutyi ester, T-butyl ester, pentyl ester, 1-cyklopentyl-etyl ester; nízké alkenyl estery jako je vinyl ester a allyl ester; nižší alkynyl estery jako je etynyi ester a propynyl ester , hydroxy(nižší)alkyl ester jako je hydroxy-etyl ester; nižší aloxy(nižší)alkyl estery jako je metoxy-metyl ester a 1-metoxy-etyl ester; případně substituované aryl estery jako je feny) ester, tosyl ester, t-butyi-pentyl ester, salicyl ester, 3,4-di-metoxy-fenyl ester a benz-amido-fenyl ester. Příklad amidů, které zahrnují mono- nebo di-nižší alkyl amidy

Ί5 • 4

jako je metyi-amid, eíyi-amid a di-meíyi-amid; aryl amidy jako je anilid a toluidid; a alkyl nebo aryl sulfonyl amidy jako je metyl-suifonyl amid, etyl-sulfonyl amid a íolysulfonyl amid.

Upřednostňované L a M zahrnují hydoxy a oxo a specielně M je hydroxy a I je oxo, která dodává 5ti člennou kruhovou strukturu takzvaného PGE typu.

Preferovaný příklad A-skupiny zahrnuje -COOH a farmaceuticky přijatelné sole,estery a amidy z nich.

Ve vzorcích (I) a (II) je B přednostně -CH2-CH2-, které vytváří tak zvanou strukturu 13,14-dihydrotypu.

Ve vzorci (III) je B přednostně jednoduchá vazba.

Ve vzorci (I) a (II) Z je přednostně =0, které dodává strukturu takzvaného keto-typu.

Ve vzorci (III) je Z přednostně hydroxy skupina.

Preferované příklady X1 X2 jsou ty, kde nejméně jeden z nich je halogen, lépe oba jsou halogeny, zvláště fluór, který vytváří strukturu takzvaného 16,16-di-fluoro typu.

Upřednostňované R1 je uhlovodík, který obsahuje 2-10 uhlíkových atomů, preferuje se 4-8 atomů.

Příklady R1 zahrnují například následující skupiny:

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-,

-CH₂-C = C-CH₂-_i

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CHj-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CSC-CH₂-CH₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CH = CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH = CH-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-, -ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH = CH-, ~CH₂-C = C-CH₂-CH₂-CH₂-C H₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, φφφφ · φ φ ·

Upřednostňované Ra je uhlovodík, obsahující 1-10 atomů φφ · · • « Φ · uhiíku, lépe 1-8 atomů a zvláště má jeden nebo dva vedlejší řetězce s jedním uhlíkatým atomem.

Uspořádání kruhu a a a/nebo ω řetězce ve výše uvedeném vzorci (I) může být stejné nebo odlišné od toho, jaký má primární PGs. Avšak, předkládaný vynález také zahrnuje směsi sloučenin, které mají uspořádání primárního typu a sloučenin, které mají konfiguraci non- primárního typu.

Příkladem typické sloučeniny podle předkládaného vynálezu je 13,14-dihydro15-keto-16-mono nebo di-fluoro PGE sloučenina nebo její derivát.

Když 15-keto-PG sloučenina prezentovaného vynálezu má nasycenou vazbu mezi 13 a 14 pozicí, sloučenina může být v keto-hemiacetalové rovnováze tvořením hemiacetalu mezi hydroxy skupinou v poloze 11 a keto skupinou v poloze 15.

Pokud jsou přítomny tyto tautomerní izoformy, pódii obou tautomerních izoforem kolísá podle struktury zbytku molekuly nebo druhu přítomného substituentu.

Někdy může být přítomna v nadbytku jedna izoforma ve srovnání s ostatními. Avšak uznává se, že sloučeniny, uváděné v tomto vynálezu obsahují obě izoformy. Dáie, ·»·······’ 'IT ,» ·· ··.·· ··· protože sloučeniny užité v tomto vynálezu mohou být představovány vzorci nebo názvy založenými na keto-typu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost izoforem, poznamenává se, že takovéto struktury nebo názvy nezamýšlejí vyloučit hemiacetalový typ sloučeniny.

V prezentovaném vynálezu jakékoliv izomery jako jednotlivé tautomerní izoformy, jejich směs nebo optické izomery, jejich směs, racemická směs a další stérické izomery mohou být užity ze stejného důvodu.

Některé sloučeniny užívané v předkládaném vynálezu mohou být připraveny metodou, objevenou v EP-A 0 281 239 (odpovídá JP-A64-052 753),. EP-A 0 284 180 (odpovídá JP-A 01 104 040), EP-A 0 289 349 (odpovídá JP-A 01-151 519), EP-A 0 453 127 (odpovídá JP-A 05-58 992), EP-A 0 690 049 (odpovídá JP-A 08-48 665) nebo US patentu No 5 369 127. Reference shora jsou zde začleněny v odkazech. Alternativně tyto sloučeniny mohou být připraveny postupem analogickým tomu, který je zde popsán nebo jakýmkoliv procesem známým v oboru.

Jak je zmíněno výše, jeden z rysů PG-podobné struktury je PG receptorová (např.EP,FP,IP,TP a DP-receptorová) agonistická aktivita. Podle toho, PG podobná sloučenina uváděná v tomto vynálezu zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, která má PGreceptorovou agonistickou aktivitu, nehledě na její strukturu.

Výše popsané deriváty mastných kyselin z tohoto vynálezu jsou účinné v léčbě poruch zevní sekrece, především v léčbě hypoiakrimace, včetně poruch bazálního vylučování slz, stejně jako zlepšují a léčí stav suchých očí ( např-snížené vylučování slzné tekutiny a doprovázející rohovkové poruchy). Dále, uvedené sloučeniny jsou také účinné v úpravě hyposalívace (snížené tvorby slin), stejně jako zlepšují a léčí stav suchých úst. Tedy, prostředek je užitečný pro léčbu poruch zevně sekretorických poruch, především hypoiakrimace včetně poruch bazální sekrece slz a/nebo stavu suchých úst, nebo hyposalívace a/nebo stavu suchých úst.

Termín léčba nebo léčení zde užívaný, se vztahuje ke každému způsobu kontroly stavu subjektu, včetně prevence, léčby, ulehčení stavu a zastavení nebo ulehčení rozvoje stavu.

• ·

Subjekty, které jsou zvažování k léčbě metodou předkládaného vynálezu jsou ti, kteří trpí poruchami zevní sekrece včetně xeróz jako je syndrom suchých očí (xeroftalmie), syndrom suchých úst (xerostomie), syndrom suché nosní sliznice (xeromycterie), syndrom suché kůže (xerodermie), syndrom suché pochvy (symptom vaginální suchosti), chronickým zánětem slinivky, chronickou gastritidou (zánětem žaludeční sliznice) a chronickým zánětem průdušek kvůli snížení zevní sekrece. Zvláště ti, se stavy, které se zdají navozovat syndrom suchých očí včetně snížené tvorby slz, úplného netvoření slz (alacrima), suchosti očí (xeroftalmie), Sjógrenova syndromu, suché keratokonjuktivitídy, Stevens- Johnsova syndromu, očního pemfigoidu, okrajové blefaritidy, diabetů, stavu po chirurgické léčbě šedého zákalu; stavu suchého oka spojený s alergickou keratokonjuktivitidou. Dále ti se stárnutím spojeným syndromem suchého oka, dlouhodobou operací s VDT, syndromem suchého oka navozeného suchostí místností při klimatizaci.

Mezi systémové vlivy, které mohou navodit syndrom suchých úst zahrnujeme horečnaté onemocnění, dehydratace, endokrinopatie (myxedém, Basedowova choroba, diabetes insipidus), metabolické poruchy (urémie, cukrovka, jaterní cirhóza atd), nedostatek vitamínu A, B, autoimunitní choroby (Sjógrenův syndrom, progresivní sklerodermie, atd), anemii, krvácení, stárnutí, řadu léků (sedativa, parasympatolytika, antihistaminika, atd). Navíc, lokální faktory zahrnují sialadentitídu, atrofii slinných žláz, následky radioterapie a malformace (poruchy vývoje ektodermu) a tak dále.

Poruchy zevní sekrece znamenají stav, při kterém je pozorována abnormální zevní sekrece ( to znamená zastavená nebo snížená), což může být způsobeno různými příčinami, především stav s abnormální sekrecí slzné tekutiny, včetně bazální sekrece slz a abnormální tvorbou slin.

Metoda prezentovaného vynálezu může být provedena podáváním prostředku, který obsahuje deriváty mastných kyselin jako aktivní látku, subjektu buďto orálně nebo parenterálně. Dávkovači forma prostředku mohou být oční kapky, oční mast, podjazykové tablety, žvýkací tablety, kloktadlo, spray, mastě, prášek, granule, tablety, kapsle, čípky a poševní čípky. Dávkovači formy pro lokální použití, ·

jako jsou oční kapky, oční mastě, podjazykové tablety a mastě jsou upřednostňovány. Tyto lékové formy mohou být připraveny podle jakékoliv obvyklé metody.

Prostředek prezentovaného vynálezu může být vmíchán do vhodného farmaceuticky přijatelného aditiva. Aditivum je látka, která se může užít společně s deriváty nenasycené mastné kyseliny vynálezu a může zahrnovat masťový základ, ředidio, plnidlo, rozpouštědlo, mazivo, pomocnou látku, rozmělňovač vazby, potahovou látku, obalovou látku, základ masti, čípku, aerosolu, emulgátor, dispersant, látku suspenze, zahušťovač, izotonickou látku, nárazníkové činidlo, analgetikum, antioxydant, látku upravující nepříjemnou vlastnost, ochucovač, barvivo, a funkční látky ( na příklad cyklodextrin a biodegradovatelné polymery). Přídavky (aditiva) mohou být vybrány na základě jakékoliv referenční knihy s farmaceutiky.

Prostředek prezentovaného vynálezu může být dále přimíchán do jakékoliv farmaceuticky aktivní látky, pokud řečená látka je kompatibilní s záměrem prezentovaného vynálezu.

V prezentovaném vynálezu účinné množství mastné kyseliny může kolísat podle druhu užité mastné kyseliny, stavu, který má být léčen, věku a tělesné váhy pacienta, dávkovači formy, trvání léčby, žádaného terapeutického účinku a tak dále. Na příklad, pokud je prostředek užívaný k léčení označen jako oční kapky, léková forma obsahující 0,000001 váhových procent, lépe 0,00001-1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může být aplikována ve formě očních kapek, několik kapek, do jednoho oka, lépe 1-4 kapky, několikrát denně, lépe, 1-6k.rát denně. Pokud je označen jako podjazykové tablety, léková forma obsahující 0,000001-10,0 váhových procent, lépe 0,00001-1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může být aplikována do dutiny ústní několikrát denně, přednostně 1-6 krát denně. Dále, pokud je označen jako mast, lokální použití lékové formy obsahující 0,000001-10,0 váhových procent, lépe 0,00001-1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může mít dostatečný efekt při aplikaci několikrát denně, přednostně 1 -6krát denně.

• · • · fcfc · • fc • · • · • fcfcfc

PŘÍKLADY

Prezentovaný vynález bude detailněji ilustrován na následujících příkladech. Tyto příklady nemohou být užity jako jakékoliv omezení prezentovaného vynálezu. Testovací příklad 1: Účinek na celkovou sekreci slz u normálních králíků (1) testovaná zvířata králičí samci japonských albínů (Std:JW/CSK) se užily (2) metoda podávání

Oční roztok, obsahující 0,001% IS.M-dihydro-IS-keto-Wje-di-fluoro-PGEí jako aktivní látku prezentovaného vynálezu byl připraven a užit jako testovací prostředek. Jako kontrola byl užit nosič tohoto roztoku bez aktivní látky.

Každý z prostředků byl samostatně aplikován do osmi očí v množství 30 mikrolitrů/oko. Po podání se zaznamenával časový průběh změny sekrece slz následující metodou.

(3) vyšetření celkové sekrece slz před (0) a 0,5, 2, 4, a 6 hodin po podání se určila celková sekrece slz.

Do oka se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co.,Ltd.,Lot No 70080) bez anestézie do spojivkového vaku každého zvířete. Po minutě byl proužek vyjmut a délka vlhké části se odečetla na škále vyrobené na proužku k určení celkového množství slzné sekrece.

(4) výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou ukázány v tabulce 1. Žádná stimulovaná odpověď jako zčervenání na předku oka nebyla pozorována po aplikaci oběma z testovaných zvířat a kontrolních zvířat.

data jsou předvedena společně se statistickými údaji.

3.4 • ftft· ί .· • ftftft

Tabulka 1

	počet test. očí	čas	celk.sekrece slz(mm/ml)
kontrol. skupina	8	před podáním	5,5±0, 3
8	0,5	8,1±0,7
8	2	8,3 + 0,8
8	4	7,3±0,7
8	6	7,1±0,7
testovaná . skupina 0,001%	8	před podáním	5/3±0,2
8	0ř5	17,0±0,5##
8	2	14,1 ±0,5##
8	4	11,7±0,6#*
8	6	10,5±1,0#

#ρ<0,05 ##ρ<0,01: ve srovnání s údaji odpovídající času kontrolní skupiny (Studentův t-test)

Podle výše uvedených výsledků, testovaná skupina obsahující sloučeninu prezentovaného vynálezu jako aktivní přísadu způsobila signifikantní zvýšení množství celkové sekrece slz v dávce, která nezpůsobila žádnou stimulační odpověď jako zčervenání na předku oka. Tedy, sloučenina prezentovaného vynálezu byla ověřena, že má aktivitu zvyšující množství sekrece slz bez jakékoliv stimulační odpovědi.

Testovací příklad 2: Účinek látky na pokles celkové sekrece slz, pokles bazální sekrece slz a keratoepiteliální léze u králíků s modelem suchých očí, který je navozen denervací trigeminu.

(1) testovaná zvířata samců japonského albínského králíka (Std:JW/CSK) bylo použito (2) Vytvoření modelu suchých očí u králíka denervací trigeminu

i) operační procedura • ·

-..--:./--=..- ·:. ·-···:

urethan (ALDRiCH) se podal i.p. v dávce 1g/kg králíkům, jejichž srst byla v okcipitální oblasti odstraněna.

Po desinfekci vyholené oblasti byla provedena střední incize kůže od frontální kosti k ušnímu lalůčku a svalová tkáň kolem periostu, temporální kosti, mandibulárního kloubního výběžku byla odstraněna.

Po odstranění byl vytvořen otvor velikosti 2x1,5 cm v kosti z parietální mediální oblasti k temporální oblasti pomocí kostního vrtáku (URAWA KOGYO Co.,Ltd. MINITOR C-130) za kontroly chirurgickým mikroskopem ( KONÁN CAMERA R a I inc., PMO-50). Po té byla odstraněna tvrdá plena od kraniální kosti přičemž bavlněné očko bylo vloženo mezi temporální kost a tvrdou plenu. Po vytvoření uvolnění kraniální baze, uvolnění bylo dále rozšířeno směrem k mediálnímu okraji skalní kosti v lební dutině tak, aby byl nalezen trojklaný nerv skalní kosti. Po té byla tvrdá plena naříznuta asi 1-2 mm na nazální straně semilunárního ganglia. Po incizi byly 2 větve nervového svazku, tj. 1 větev (okulární nerv) trojklaného nervu a 2 větev (maxilární nerv) vytaženy laterálně a přeťaty korneosklerálními nůžkami. Ihned po operaci bylo podáno antibiotikum (Mycillin sol ® Meji) intramuskulárně v dávce 0,1 ml/kg.

Denervace trigeminu byla provedena pouze na straně levého oka, na straně pravého oka nebyla provedena žádná denervace trigeminu ani napodobenina operace.

Po operaci zvířata ve stabilním stavu, vykazující celkový pokles sekrece slz, pokles bazální sekrece slz a keratokonjuktivální léze podstoupily následující test (3) Metoda podávání

13,14-dihydro-15-keto-16,16-di-fiuoro-PGEi byl užit jako aktivní přídavek předkládaného vynálezu k přípravě očních kapek, které obsahovaly 0,0001 a 0,001% sloučeniny. Jako kontrola se užil nosič očních kapek bez aktivního přídavku.

Každý z prostředků byl podáván do očí každý den v množství 30 mikrolitrů 2x denně (v 10 00 a v 18 00) po dobu 2 týdnů. 5 očí z každé skupiny (testované i kontrolní) bylo léčeno a po té vyšetřeno na celkovou sekreci slz, bazální sekreci slz a přítomnost keratoepiteliálních lézí (poškození) následujícím způsobem.

• · · • · ··· · (4) Vyšetření

i) celková sekrece slz (Schirmerův test)

Před zahájením podávání (týden 0), 1, 2, a 3 týden po zahájení, celková sekrece slz byla měřena 2 hodiny po prvním podání v dni vyšetření

Do oka se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co.,Ltd.,Lot No 70080) bez anestézie do spojivkového vaku každého zvířete. Po minutě byl proužek vyjmut a délka vlhké části se odečetla na škále vyrobené na proužku k určení celkového množství slzné sekrece.

ii) bazální sekrece slz

Před zahájením podávání (týden 0), 1, 2, a 3 týden po zahájení, bazální sekrece slz byla měřena 2 hodiny po prvním podání v den vyšetření. Keratokonjuktiva byla znecitlivěna podáním 4% lidocainu (Xylocaine ® 4% pro oční roztok; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), oční kapky a slzy okolo víčky byly vysušeny asi 5 minut po a ztráta keratokonjuktivální anestezie byla ověřena pomocí Cochet-Bonnet typu esteziometru. Po té se do spojivkového vaku oka umístila jedna hrana Shirmerova testovacího proužku a byla zde ponechána 5 minut. Délka zvlhčené části se odečetla na škále proužku.

Bazální sekrece slz byla počítána z 4 minutové hodnoty získané po odečtení iniciální 1 minutové hodnoty z 5ti minutového Shirmerova testu, takže spontánní objem slz zadržený v spojivkovém vaku mohl být vyloučen.

iii) keratoepiteliální léze

Před zahájením podávání (týden 0, 1, 2, a 3 týden po zahájení byly vyšetřovány keratoepiteliální léze po 1 aplikaci v den vyšetření.

Každé zvíře bylo umístěno v ocelovém fixatéru a byla jim dána dávka 50 mikrolitrů směsi 1% bengálské červeně a 1% fluoresceinu k nabarvení jejich keratokonjuktiválních lézí. Zbarvená oblast tj, abnormální oblast epitelu byla ohodnocena podle kritérií ukázaných v tabulce 2.

· 9

9

9

99

9 9 9

9 ♦ • · »

9 9

9999

Tabulka 2

Skóre	Zbarvená oblast keratokonjuktívy
0	Žádná
0,5	Jen část lehce zbarvená
1	Ohípct io m<=»nčt npŤ 1Z
2	Oblast je větší než % a menší než %
3	Oblast je větší než Vz a menší než %
4	ObíaSt je větší ΠΘΖ /4

(5) Výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou ukázány v tabulce 3, ty, které se týkají bazální sekrece slz v tabulce 4 a ty, které se týkají keratoepiteliáiních íézí jsou ukázány v tabulce 5. Statistická analýza je uvedena společně s daty.

Tabulka 3

	počet očí	čas (týdny)	Celková sekrece slz (mm/min.)
před operací	15	-	5,23±0,33
po operaci	15	-	3,10±0,28**
	5	před podáním	3,10±0,40**
kontrolní			4,40±1,21
	5	1
skupina	5	2	3,80±0,64*
	5	3	3,90±0r90
testovaná	5	před podáním	3,00±0,61**
skupina 0,0001%	5	1	7,1 0 ± 0,51 “ + + . _ _ *##++
	5	2	6,60±0,37
	5	3	6,30±0,68 + +
testovaná	5	před podáním	3f20±0,51*‘ 11,20 ±
skupina 0,001 %'	5	1	0,51 10,50 ±
	5	2	0,57 ™ 9,90 ±
	5	3	0,81*##+ +

*p<0,05 **p<0,01 :srovnání s hodnotami před operací (Studentův t-test)

0000 00 0 ·

• · 0 00 0000 + p < O, O 5 + + p<o, 01 .'srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Studentův t-test) #p<0,05 ##p<0,0 Tsrovnání s hodnotami v čase O (před podáním) v každé léčené skupině

Tabulka 4

	počet očí	čas (týdny)	bazální sekrece slz (mm/min)
před operací	15	-	1,45±0,10
po operaci « . 1	15	-	0,43±0,05Γ Ί
	5	před podáním	0,43±0,10**
kontrolní
skupina	5	1	0,88±0,21
	5	2	0,73±0,22
	5	3	0,7340,18**
testovaná	5	před podáním	0,43±0,06l“3
skupina	5	1	1,53±0,26l+l
0,0001%	5	2	1,60±0,1 1** + +
	5	3	1,48±0,17#l++}
	5	před podáním	0,43±0,08**
			2,00 +
testovaná skupina	5	1	0;i2—
0,001%			2 00 +·
5	2
			0,1 8 2,00 ±
	5	3	0,14*##++

[ * * ] p < 0,01 · srovnání s hodnotami před operací (Aspin-Welch test) *p<0,05 **p<0,01 : srovnání s hodnotami před operací v každé skupině (Studentův t-test) + + P<0,01 : srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Studentův t-test) ···« φφ φ · φ φ

φφφ φφ φφφ· (+ ] ρ < Ο, Ο 5 [ + + ]p<Q,Ol: srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Aspin-Welch test) #p<0,05 ##p<0,01 : srovnání s hodnotami v čase 0 (před podáním) v každé testované skupině (Studentů t-test)

Tabulka 5

	počet očí	čas (týdny)	Keratoepithelialní léze (skoré)
před operací	15	-	0,07±0,05
po operaci	15	-	2,93±0,15r Ί
	5	před podáním	2,80±0,20(*Ί
kontrolní	5	1	1,90±0.51ΓΊ
skupina	5	2	1,60±0,58ΓΊ
	5	3	1,50 ± 0,32ΓΊ+ +
testovaná	5	před podáním	3,00±0,32ΓΊ
skupina	5	1	1,00±0,27ίΊ++
0,0001%	5	2	0t 50 ± 0,1 6ΙΊ++
	5	3	0,40±0,19#+ +
testovaná	5	před podáním	3,00 ± 0,32ΓΊ
I skupina	5	1	0,70±0,34 + + 0,1 0 ± 0,1 0ί ++1
0,001%	5	2
	5	3	0,10±0,10Ι##Η + + ϊ

^rip<0,05 [**]p<0,01 ^{+ +} p<0,01 ^{t + + l}p<0,01 : srovnání s hodnotami před operací (Aspin-Welch test)

•.srovnání s hodnotami před operací v každé skupině (Studentův t-test) :srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Aspin-Welch test) :srovnání s hodnotami v čase 0 (před podáním) v každé testované skupině (Aspin-Welch test)

• · * ► ·· ·· 99 « · · · • · ·

9 9

9 9

9999

Na základě výše uvedených výsledků, testovaná skupina, která obdržela sloučeninu předkládaného návrhu jako aktivní přísadu, zlepšila pokles celkové sekrece slz a bazální sekrece slz stejně jako přítomnost keratokonjuktiválních lézí spojených s poklesem sekrece slz, který byl pozorován u zvířat s modelem syndromu suchých očí. Tedy složení prezentovaného nálezu se jeví být užitečným pro léčbu hypolakrimace zahrnující poruchy bazální sekrece slz stejně jako stav suchých očí například hypolakrimaci a doprovázející keratokoniuktiváiní iéze.

Testovací příklad 3: Zvýšení slinění (salivace)

Byl zkoumán účinek prostředku prezentovaného vynálezu na vylučování slin, (1) Testovaná zvířata použili se samičí a samčí potkani (Crj.GD kmen). Každá z testované a kontrolní skupiny měla 16 zvířat.

(2) Metoda podávání

3,14-dihvdro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGEi se užil jako aktivní přísada prezentovaného vynálezu k přípravě roztoku, který obsahoval 0,2 mg/ml sloučeniny.

ml/kg sloučeniny (1 mg/kg sloučeniny) bylo nucené podáno do úst jedenkrát denně. U zvířat v kontrolní skupině se podávalo jedenkrát denně 5 ml/kg nosiče bez aktivní přísady. Podávání probíhalo po dobu 4 týdnů, (3) Vyšetření množství slin v testované a kontrolní skupině se měřilo visuálně každý den.

(4) Výsledky

Ve skupině zvířat, kterým se podával derivát mastné kyseliny z předkládaného vynálezu, se pozorovalo zvýšení vylučování slin u 8 z 16 potkanů 10 den po zahájení podávání a po té počet potkanů se zvýšeným sliněním stoupal v závislosti na čase. Následně 22 den po zahájení, každý z 16 potkanů, kterým se prostředek podával, vykazoval zvýšené slinění. V kontrolní skupině naproti tomu, všechna zvířata udržovala vylučování normálního množství slin během celé doby podávání.

Testovací příklad 4

Zvýšení slinění (salivace)

Byl zkoumán účinek prostředku prezentovaného vynálezu na vylučování slin.

(1 )T estovaná zvířata ···· *·

9 • 4 • 9 · • 9

9 4 ·· 9444 použili se samičí potkani (SD kmen). Každá z testované a kontrolní skupiny měla 8 zvířat.

(2) Metoda podávání

13,14-dihydro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGEi se užil jako aktivní přísada prezentovaného vynálezu k přípravě roztoku, který obsahoval 0,2 mg/ml sloučeniny.

ml/kg sloučeniny (1 mg/kg sloučeniny) bylo nucené podáno do úst jedenkrát denně. U zvířat v kontrolní skupině se podávalo jedenkrát denně 5 ml/kg 1% polysorbátu. Podávání probíhalo po dobu 10 dnů.

(3) Vyšetření množství slin v testované a kontrolní skupině se měřilo i hodinu po podání 10 den. Mezi dolní dáseň a čelist se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co .Ltd..). Po 3 minutách bvl testovací proužek vyjmut a váha slin byla vypočtena podle následujícího vzorce.

váha síin= váha papíru včetně sliny - váha papíru (4) Výsledky

Výsledky vylučování slin jsou ukázány v tabulce 6

Tabulka 6 kontrolní skupina počet zvířat váha slin (mg, středíS. E)

8	4,6 + 0,9
8	18,1+5,6*

testovaná skupina *P<0,05, ve srovnání s kontrolní skupinou (U test Mann-Whitnev)

Ve skupině zvířat, kde se podával derivát mastné kyseliny prezentovaného vynálezu, se vylučování slin podstatně zvýšilo ve srovnání s kontrolní skupinou.

Testovací příklad 5

Účinek na celkovou sekreci slz u normálních králíků (1) testovaná zvířata samci japonských albínských králíků byly použiti <

0000 ·· • 0 · 0 ·

0 · • 00 ·

0 0 •0 ·»·0 (2) Metoda podávání

Oční roztok obsahující aktivní přísadu z prezentovaného vynálezu se připravil a byl použit jako testovací prostředek.

Každý z prostředků se podal do oka jedenkrát v množství 30 mikrolitrů/oko (3) Vyšetření Množství sekrece slz před (O) a 2 hodiny po podání byla zjištěna celková sekrece slz. bez anestezie se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co.,Ltd.,) do spojivkového vaku každého testovaného zvířete. Po jedné minutě byl proužek vyjmut a délka zvlhčené části byla odečtena ze škály dodané na proužku k tomu aby se určilo množství celkové sekrece slz.

Poměr vzestupu množství celkové sekrece slz se počítal ve 2 hodině po podání ve srovnání s časem 0 (4) Výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou uvedeny v tabulce 7. Jako doplnění údajů v tabulce nebyla pozorována žádná stimulační odpověď jako zčervenání na předku oka po podání testovaných sloučenin.

Tabulka 7

testovaná sloučenina	koncentrace test. sloučeniny	počet test. očí	poměr vzestupu celkové sekrece slz (%)
sloučenina 1	30 pg/ml	4	40,7
sloučenina 2	10 ua/ml - - 1-·«*' ' - - -	4	52,5
sloučenina 3	10 ua/ml	4	52,0
sloučenina 4	3 uq/ml	4	61,8
sloučenina 5	3 ua/ml - »'·*-».....	4	43,5
sloučenina 6	100 ua/ml . - - ,... w. · · ·	4	44,0
sloučenina 7	2000 ua/ml ·— · * - 1 w	4	56,9
sloučenina 8	1 pg/ml	4	24,8

sloučenina 1; 15-dehydroxy-13,14-dihvdro-15-dehydro-16-keto-17,17difluoro-PGEimetvlester sloučenina 2: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGE₁ sloučenina 3: 2-dekarboxy-l3,14-dihydro-l5-keto-16,16-di-fluoro-PGE₁ sloučenina 4; 13,14-dihydro-l 5-keto-i 6,16-di-fluoro-PGF_2cÍ-metyÍester sloučenina 5: 11-dehydroxy-13,14-dihydro-15-keío-16,16-di-fluoro-PGE₁ sloučenina 6: 13,14-dihydro-15-keto-PGEi sloučenina 7: 2-dekarboxy-2-(2-karboxyetyl)-13,14-dihydro-15-'keto-16,16-di-fluoro20-etyl-PGEi-izopropylester sloučenina 8: IS.M-dihydro-IS-keto-ie.W-di-fluoro-PGEs

Claims (45)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek pro léčbu poruch zevní sekrece, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku derivát mastné kyseliny.
2. 2. Prostředek z nároku 1, v y z n a č u j I c I se t I m, že se užívá pro léčbu syndromu suchých očí.
3. 3. Prostředek z nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se užívá pro léčbu snížené tvorby slz.
4. 4. Prostředek z nároku 1, v y z n a č u j I c í se t í m, že se užívá pro léčbu syndromu suchých úst.
5. 5. Prostředek z nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se užívá pro léčbu snížené tvorby slin.
6. 6. Prostředek z nároku 1, v y z n a č u j í c í se 11 m, že derivát mastné kyseliny je nenasycená mastná kyselina.
7. 7. Prostředek z nároku 1,vy značující se tím, že derivát mastné kyseliny je prostaglandinu podobná látka.
8. 8. Prostředek z nároku 7, v y z n a č u j í c I se 11 m, že prostaglandinu podobná sloučenina je agonista prostaglandinového receptorů.
9. 9. Prostředek z nároku 1,vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny je derivát obecného vzorce I.· \

   w₃M

   B—C—Ra II Z (i)

   »0·0 ·· • » 4 » 0» ·· • 0 0» • ·0 <

   00 ·»·· kde ν\ή, W2, a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

   L,M a N jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo skupina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má nejméně 1 dvojnou vazbu;

   A je -CH2OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

   B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -ΟξΟ-, -CH2—CH2—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-ChC-;

   Z je

   A Z\

   R4 «5 ’ R4 R5 or kde R₄ a Rs jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a Rs nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

   R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem; a

   R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, nižším alkylem, hydroxy skupinou, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším) alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou.
10. 10. Prostředek z nároku 1,vyznačuj ící se tím, že derivát mastné kyseliny je derivát obecného vzorce II:

    • · • ·

    449 ···» ·· • · « • · · • · · · • · · · ·« 49 • · • * • ·

    4»

    4 4 4

    4 4

    4 4 • · ···· kde L a M jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, nebo oxo skupina, kde nejméně jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má alespoň jednu dvojnou vazbu;

    A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2—CH₂—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

    Z je

    A A

    R4 R5 ’ R4 R5 or kde R4 a Rs jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    Xi a X2 jsou vodík, nízký alkyl nebo halogen;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R₂ je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a

    R3 je nižší alkyl, nižší alkoxo skupina, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkoxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocyklus nebo heterocyklo-oxo skupina.
11. 11. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny je derivát obecného vzorce III:

    kde Q1 a O₂ jsou hydrogen nebo nižší alkyl, nebo Q1 a Q2 jsou spojeny společně do tvaru -(CH2)_n-, kde n je 1,2 nebo 0, a šestičlenný kruh má nejméně jednu dvojnou vazbu,

    A je -CH₂OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    Β je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2—CH?—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH?-CH=CH-, -C=C-CH?- nebo -CHa-C^C-;

    Z je

    Δ A

    R4 K5 ’ R₄ R₅ or kde R4 a R₅ jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R₅ nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, nižším alkylem, hydroxy skupinou, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou a šestičlenný kruh má volitelně jednu nebo více dvojných vazeb a zahrnuje volitelně konjugovaný systém.
12. 12. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že dávkovači forma je vhodná pro oční podávání.
13. 13, Prostředek podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že je uprayen jako oční kapky.
14. 14. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že dávkovači forma je vhodná pro podání do dutiny ústní.
15. 15. Prostředek podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že je upraven jako podjazykové tablety.

    ΛΚ* ········

    Ik ······ ·

    9 4 · · · · · · · ···· ·· · · . <· ·· ·· ··· ··
16. 16. Způsob léčby poruch zevní sekrece, vyznačující se t í m, že obsahuje podávání účinného množství derivátu mastné kyseliny subjektu, který potřebuje uvedená léčba.
17. 17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je syndrom suchých očí.
18. 18. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je snížená tvorba slz (hypolakrimace).
19. 19. Způsob podle nároku 16, vyzn ač u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je syndrom suchých úst.
20. 20. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je snížená tvorba slin (hyposalivace).
21. 21. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát mastné kyseliny je nenasycená mastná kyselina.
22. 22. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát mastné kyseliny je prostaglandinu podobná sloučenina.
23. 23. Způsob podle nároku 22, vy zn a ču j í c í se t í m, že prostaglandinu podobná sloučenina je agonista prostaglandinového receptorů.
24. 24. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny je derivát obecného vzorce I;

    kde W_1t W₂, a W₃ jsou atomy uhlíku nebo kyslíku (I)

    L,M a N jsou vodíky, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo skuopina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má nejméně 1 dvojnou vazbu;

    Aje-CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CHz-CHz-, -CH=CH-, -CsC-, -CH₂—CH₂—CH?-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

    Z je

    A A

    R4 R₅ > R4 r₅ or kde R₄ a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším) alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou.
25. 25. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát mastné kyseliny

    R<—A

    BX-, X₂ \/

    -c-—c—R₂—R3 ffl) kde L a M jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, nebo oxo skupina, kde nejméně jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh může mít alespoň jednu dvojnou vazbu.

    A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂—CH₂—CH₂-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

    Z je í

    kde R₄ a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    X1 a X₂jsou vodík, nízký alkyl nebo halogen;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R₂je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a

    R3 je nižší alkyl, nižší alkoxo skupina, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkoxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocyklus nebo heterocyklo-oxo skupina.
26. 26. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát mastné kyseliny je derivát obecného vzorce III:

    II

    Z.

    kde Q1 a Q₂ jsou vodík nebo nižší alkyl, nebo Q1 a Q₂ jsou spojeny společné do tvaru -(CH₂)_n-, kde n je 1,2 nebo 0, a šestičlenný kruh má nejméně jednu dvojnou vazbu,

    A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CHr-CHz-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂—CH₂—CH^,

    -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C=C-;

    Z je

    Λ A

    R4 R₅ ’ R₄ r₅ ·· ·· • · · · • · · kde R.4 a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším) alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou; a šestičlenný kruh má volitelně jednu nebo více dvojných vazeb a zahrnuje volitelně konjugovaný systém.
27. 27. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává do oka a prostředek obsahuje derivát mastné kyseliny v dávkovači formě vhodné k očnímu podávání.
28. 28. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í e í se t í m, že prostředek je ve formě očních kapek.
29. 29. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává subjektu do úst a prostředek obsahuje derivát mastné kyseliny v dávkovači formě vhodné k podávání do dutiny ústní.
30. 30. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že prostředek je ve formě sublinguálních (podjazykových) tablet.
31. 31. Použití derivátu mastné kyseliny pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě poruch zevní sekrece.
32. 32. Použití podle nároku 31,vyznačující se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je syndrom suchých očí.
33. 33. Použití podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je snížení tvorby slz (hypoiakrimace).
34. 34. Použití podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je syndrom suchých úst.
35. 35. Použití podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená porucha zevní sekrece je syndrom snížené tvorby slin (hyposalívace).
36. 36. Použití podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát mastné kyseliny je nenasycená mastná kyselina.
37. 37. Použití podle nároku 31,vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny je prostaglandinu podobná látka.

    je derivát obecného vzorce
38. 38. Použití podle nároku 37, vyzn a č u j íc í se t í m, že prostaglandinu podobná sloučenina je agonista prostaglandinového receptoru.
39. 39. Použití podle nároku 31,vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny

    -Rf—A («)

    B-C—Ra

    II z kde Wb W₂, a W₃ jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

    L,M a N jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo skupina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má nejméně 1 dvojnou vazbu;

    A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=Q~, -CH₂—CH2—CH2-,

    -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-C^C-;

    Z je

    Z \ A

    Rs > R4 Řc

    II n

    or ft · ···· ·· • · kde R₄ a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R₅ nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    R1 je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižší alkylem, arylem nebo heterocyklem; a

    R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, nižším alkylem, hydroxy skupinou, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxo skupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou.
40. 40. Použití podle nároku 31 derivátem obecného vzorce II:

    vyznačující se tím, že derivát mastné kyseliny je

    Z kde L a M jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, nebo oxo skupina, kde nejméně jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má alespoň jednu dvojnou vazbu.

    A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CsC-, -CH2—CH2—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-;

    Z je

    A / ^R4 «5 ⁱ R4 Ra or kde R₄ a R₅ jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    X! a X₂jsou vodík, nízký alkyl nebo halogen;

    •··· ·· • ·

    Ri je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R2 je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a

    R3 je nižší alkyl, nižší alkoxo, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkoxo skupina, aryl, aryloxo skupina, heterocykius nebo heterocyklo-oxo skupina.
41. 41. Použití podle nároku 31, v y z n a č u j í c i se t í m, že derivát mastné kyseliny (lil) kde Q1 a Q₂ jsou vodík nebo nižší alkyl, nebo Q1 a Q₂ jsou spojeny společně do tvaru -(CH2)n-, kde n je 1,2 nebo 0, a šestičlenný kruh má nejméně jednu dvojnou vazbu,

    A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

    B je jednoduchá vazba, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2—CH2—CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-CeC-;

    Z je or kde R4 a R5 jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxo skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxo skupina současně;

    Rí je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

    R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxo skupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, nižší alkoxo skupinou, nižší alkanoyloxo skupinou, cyklo(nižším) alkylem, cyklo(nižší)alkyloxo skupinou, arylem, aryloxo skupinou, heterocyklem nebo • ·

    ΑΧ heterocyklo-oxo skupinou; cykio(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxo skupinou; arylem; aryloxo skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxo skupinou; a šestičlenný kruh má volitelně jednu nebo více dvojných vazeb a zahrnuje volitelně konjugovaný systém.
42. 42. Použití podle nároku 31,vyznačující se tím, že dávkovači forma je vhodná pro oční podávání.
43. 43. Použití podle nároku 42, vyznačující se 11 m, že prostředek je upraven jako oční kapky,
44. 44. Použití podle nároku 31,vyznačující se tím, že dávkovači forma je vhodná pro podání do dutiny ústní.
45. 45. Použití podle nároku 44, v y z n a č u j í c í se t í m, že prostředek je upraven jako podjazykové tablety.