CZ303958B6

CZ303958B6 - Prostredek pro lécbu poruch zevní sekrece

Info

Publication number: CZ303958B6
Application number: CZ20020133A
Authority: CZ
Inventors: Ueno@Ryuji
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2013-07-17
Also published as: MXPA02000437A; EP1223925B1; CN101829120A; CN101695495A; HK1048443A1; CN1399548A; TWI225398B; NO323908B1; AU779936B2; WO2001005388A2; DE60031710D1; HK1048443B; HU229318B1; JP2009007360A; RU2264816C2; HUP0202400A3; JP4167828B2; CA2377661A1; WO2001005388A3; DE60031710T2

Abstract

Prostredek pro lécbu poruch zevní sekrece zahrnující jako aktivní slozku derivát mastné kyseliny obecného vzorce II. Prostredek se pouzívá k lécbe alespon jednoho stavu vybraného z hypolakrimace, vcetne poruch bazální sekrece slz, syndromu suchých ocí, hyposalivace a syndromu suchých úst.

Description

Prostředek pro léčbu poruch zevní sekrece

Oblast techniky

Prezentovaný vynález se vztahuje k prostředku pro léčbu poruch zevní sekrece, především k prostředku pro léčbu snížené tvorby slz (hypolakrimace), zahrnující syndrom suchých očí, a snížené tvorby slin (hyposalivace), zahrnující syndrom suchých ústních sliznic. Prezentovaný vynález se rovněž týká metod léčby poruch zevní sekrece a užití určitých složek pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu zevně sekretorických poruch.

Dosavadní stav techniky

Zevní sekrety jsou výměšky, které jsou vyváděny z buněk zevně sekretorických žláz přímo nebo vyměšovacími vývody na povrch těla nebo do lumen. Slzy a sliny jsou typické zevní sekrety a sem zahrnujeme také sekreci nosní nebo sliznice dýchacího traktu, sekreci žaludeční nebo střevní, výměšky poševní, pot atd. Výsledkem poruchy žláz se zevní sekrecí z důvodu poklesu zevní sekrece je suchost různých částí těla, například syndrom suchých očí (xeroftalmie), syndrom suché ústní sliznice (xerostomie), syndrom suché nosní sliznice (xeromycterie), syndrom suché poševní kůže (xerodermie) a syndrom suché poševní sliznice (symptom suché vaginální sliznice) a chronický zánět slinivky břišní (pankreatitidu), chronický zánět žaludku (gastritidu) a chronický zánět průdušek (bronchitidu). Sjógrenův syndrom, autoimunitní onemocnění, je jedním z množství známých a neznámých etiologických faktorů, které mohou být zodpovědné za poruchy žláz s zevní sekrecí. Sjógrenův syndrom je charakterizován suchostí z důvodu infiltrace lalůčku a vývodu žlázy s zevní sekrecí zánětlivými buňkami, což vede k rozpadu a atrofii lalůčku a buněk výstelky vývodu žlázy. Typické symptomy zahrnují suchost očí a sliznice ústní stejně jako suchost kůže, nosní sliznice, hrdla, průdušek, vulvy a pochvy. Suchost dýchacího traktu například vede k infekci plicní a někdy může být příčinou těžkého onemocnění jako například zánětu plicního, který může vést ke smrti. Další častou etiologickou příčinou je stárnutí. Přestože poruchy žláz s zevní sekrecí mohou vést k závažným chorobám, jak bylo zmíněno výše, většinou je dostupné dosud jenom symptomatické způsoby léčby jako artificiální hydratace. Tedy, je snaha vyvinout základní léčbu k zlepšení snížené zevní sekrece.

Jednou z chorob způsobených poruchami zevní sekrece, která je v současnosti v popředí zájmu v lékařské a farmaceutické oblasti, je snížení tvorby slz (hypolakrimace) včetně syndromu suchých očí. Syndrom suchých očí je definován jako stav s poklesem nebo změnou kvality slz bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost rohovkových a spojivkových poškození (Yamada et al., GANK.I 43, 1289-1293 (1992)). To zahrnuje stav suchých očí, snížené tvorby slz, úplného netvoření slz (alacrima), suchosti očí (xeroftalmie), Sjogrenova syndromu, suché keratokonjuktivitidy, Stevens- Johnsova syndromu, očního pemfigoidu, okrajové blefaritidy, diabetů atd.; stav suchého oka po chirurgické léčbě šedého zákalu; stav suchého oka spojený s alergickou keratokonjuktivitidou a s stárnutím spojený syndrom suchého oka. Dále, suché oči také zahrnují stav snížené tvorby slz navozený dlouhodobou operací s vizuálním displejem terminálu, suchostí místností při klimatizaci a podobně.

Je tu řada etiologických příčin syndromu suchých očí, které zahrnují ty, uvedené výše a ty, které nejsou objasněny. Dosud, avšak, je dostupná pouze paliativní léčba syndromu suchých očí, která zahrnuje podávání artificiálního slzného roztoku ke zvýšení množství slz zadržovaných spojivkovým vakem a tímto způsobem vedoucí k zmírnění subjektivních symptomů nebo ochraně očí před suchostí. Je snaha vyvinout prostředek, který je schopný přinést uspokojující léčbu, včetně zlepšení hypolakrimace.

Sekrece slz je členěna do bazální sekrece slz a reflexní sekrece slz. Bazální sekrece slz je ta, která je za obvyklých podmínek při otevřením očním víčku a je zřejmě především z akcesomích (příCZ 303958 B6 dávných) slzných žláz např. Krausovy a Wolfringovy žlázy. Na druhé straně reflexní sekrece slz je sekrece, jako odpověď na nějaký podnět v oblasti keratokonjuktiválního vaku, nosní sliznice a podobně, nebo je doprovázen změnami mentálního stavu jako smutek nebo radost. Vzniká v hlavní slzné žláze. Pokud se mluví o symptomech syndromu suchých očí, je především důležité zlepšení snížené bazální sekrece slz.

Dále, onemocnění způsobené poruchou zevní sekrece také zahrnují hyposalivaci - sníženou tvorbu slin a mohou být někdy doprovázená syndromem suchých zevních sliznic (xerostomií). U pacientů se suchými ústními sliznicemi snížené množství vylučování slin vyvolává suchost rtů a ústní dutiny a může způsobit pocit žízně, suchost tunice mucosa oris (sliznice dutiny ústní), vyrážku, poruchu chutě a poruchu trávení. U těchto pacientů se syndromem suché ústní sliznice také zůstává potrava v ústech a to může vésti k tvorbě zubního kazu.

Je množství etiologických faktorů, které vedou k syndromu suchých úst. Například systémové vlivy jako je horečnaté onemocnění, dehydratace, endokrinopatie (myxedém, Basedowova choroba, diabetes insipidus), metabolické poruchy (urémie, cukrovka, jatemí cirhóza atd.), nedostatek vitamínu A, B, autoimunitní choroby (Sjógrenův syndrom, progresivní sklerodermie, atd.), anemie, krvácení, řada léků (sedativa, parasympatolytika, antihistaminika, atd.) lokální faktory zahrnují sialadentitídu, atrofii slinných žláz, následky radioterapie a malformace (poruchy vývoje ektodermu).

Jak je popsáno výše, je zde řada známých a neznámých etiologických faktorů, které jsou odpovědné za syndrom suchých úst. Avšak dosud je dostupná pouze paliativní léčba syndromu suchých úst pomocí pití malých množství tekutiny celý den, užívání žvýkaček a užívání arteficiálních slin. Je snaha vyvinout prostředek, který je schopný přinést uspokojující léčbu, včetně zlepšení snížené sekrece slin.

Obecně, normální zdravý jedinec vyloučí denně 1 až 1,5 1 slin párem pravých a levých hlavní stinné žlázy (které zahrnují příušní žlázu, podčelistní žlázu a podjazykovou žlázu) a vedlejšími slinnými žlázami (zahrnujícími žlázy v oblasti rtů, jazyka, patra a tváře). Slina je vylučována jako odpověď na podnět, který může poškodit tělo a má být ředěn nebo kvůli udržení hodnoty pH, stejně jako při usnadnění žvýkání a trávení potravy. Dále, slina rozpouští jídlo a umožňuje tak vnímání chuti a pomáhá tvorbě slov udržováním vlhkého stavu uvnitř úst. Jsou dva typy slin: jedny jsou vylučovány trvale v malém množství bez zvláštní stimulace a druhé v důsledku reflexní stimulace jídlem, pohybem jazyka, chutí a podobně. Rozhodně je tvorba slin jednou ze základních fyziologických funkcí a tak úprava snížené sekrece slin je důležitá při léčbě syndromu suchých úst.

V minulosti byly některé mastné kyseliny označeny jako esenciální a z nutričního hlediska byl požadován dostatečný příjem. V nedávné době se studovala bioaktivita řady mastných kyselin a aktivita linoleové, arachidonové, linoleové eikosapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA) kyseliny přitahovaly pozornost. Linoleová kyselina je konvertována cestou di-homo-gamalinoleové kyseliny na arachidonovou kyselinu; alfa-linoleová kyselina je konvertována cestou eikosapentaenové kyseliny (EPA) na dokosahexaenovou kyselinu (DHA); di-homo-gama-linoleová kyselina je konvertována na prostaglandin typu 1 (PGi), arachidonová kyselina je konvertována na prostaglandin typu 2 (PG₂), nebo na leukotrien typu 4 (LT₄), a eikosapentaenová kyselina je konvertována na prostaglandin typu 3 nebo leukotrien typu 5 (LT₅) in vivo.

Prostaglandiny (dále uváděné jako PG(s)) jsou členy skupiny organických karboxylových kyselin, které jsou obsaženy v tkáních nebo orgánech lidí a většiny dalších savců a vykazují široké spektrum fyziologických účinků. PGs nacházené přirozeně (primární PGs mají obecně kostru prostanové kyseliny, jak ukazuje vzorec (A):

a řetězec (A) ω řetězec

Na druhé straně některé syntetické analogy mají skeleton modifikovaný. Primární PGs jsou klasifikovány na PGAs, PGBs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGls a PGJs podle struktury pětičlenné kruhové části, a dále jsou klasifikovány do následujících tří typů podle čísla a umístění nesaturované vazby v uhlíkovém řetězci:

index 1: 13,14-nenasyceno-15-OH index 2: 5,6- a 13,14 dvojnásobně nenasyceno- 15-OH index 3: 5,6- a 13,14- a 17,18 trojnásobně nenasyceno-15-OH

Dále, PGFs jsou klasifikovány podle konfigurace hydroxylové skupiny v poloze 9 na a typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci a) a β typ, (hydroxylová skupina je v konfiguraci β).

Navíc, některé 15-keto (to znamená mající oxoskupinu v pozici 15 na místě hydroxylové skupiny) prostaglandiny a 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandiny jsou známé jako látky, přirozeně produkované enzymatickými účinky během in vivo metabolizmu primárních PGs. 15-keto PGs byly popsány například v EP-A-0281239 (odpovídá JP-A-104040/89), EP-A-021480 (odpovídá JP-A-52753/89), EP-A-0289349 (odpovídá JP-A-151552/89), EP-A-0453127 (JP-A58992/95) a EP-A-0690049 (odpovídá JP-A-48665/96). Tyto citované reference jsou zde zařazeny do referencí.

Například pokud je primární typ PG jako je PGE₂ nebo PGF₂, které jsou deriváty mastných kyselin vkapány do očí v stimulačním množství, které způsobí zvýšené prokrvení spojivky, objeví se slzení společně s zvýšeným prokrvením. Avšak o aplikaci v množství tak nízkém, které nenavodí hyperémii spojivky, není nic známo o účinku na sekreci slz, bazální sekreci slz, která není ovlivněná stimulací ani o účinku na sekreci slin.

Horrobin D. F. et al: „Sjogren's syndrome and the sicca syndrome: The role of prostaglandin El deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C, Medical Hypotheses (Med. Hypotheses), 6/3 (225-232), XP000991548 United Kingdom popisuje roli prostaglandinového El Sjogren's syndromu a doporučuje podávat mastnou kyselinu pro zvýšení endogenní produkce prostaglandinu E1.

Podstata vynálezu

Předmětem prezentovaného vynálezu je poskytnout prostředek a metodu pro léčbu poruchy zevní sekrece, především těch, užitečných pro léčbu alespoň jednoho stavu, vybraného z hypolakrimace, syndromu suchých očí, hyposalivace a syndromu suchých úst.

Vynálezce zjistil, že v množství tak nízkém, že nevyvolá žádnou hyperémii spojivky mohou deriváty mastných kyselin zlepšit sníženou tvorbu slz, zlepšit bazální sekreci slin, která není ovlivněna podněty a zlepšit stav suchosti očí. Navíc, vynálezce také zjistil, že deriváty mastných kyselin mohou také zlepšit sníženou tvorbu slin a tak zlepšit stav suchosti úst.

Proto, předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce II

(H) kde L a M jsou vodík, hydroxyskupina, halogen, přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6hydroxyalkylová skupina nebo oxoskupina, kde alespoň jeden zLaMje skupina jiná než vodík, a pětičlenný kruh má alespoň jednu dvojnou vazbu,

Aje -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo její funkční derivát,

B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -OC-, -CH₂—CH₂—CH₂-, CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH~, -CC-CH₂- nebo -CH₂-CsC-,

Zje

nebo kde R4 a R₅ jsou vodík, hydroxyskupina, halogen, přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina, nebo přímá nebo větvená Cl-6 hydroxyalkylová sku20 pina, kde R₄ a R₅ nejsou současně hydroxyskupina a přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina,

Xi a X₂ jsou vodík, přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina nebo halogen,

Ri je dvoj vazný nasycený nebo nenasycený přímý nebo větvený Cl-14 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo větvenou Cl-6 alkylovou skupinou, arylem nebo heterocyklem; a

R₂ je jednoduchá vazba nebo přímý nebo větvený Cl—6 alky len, a R₃ je přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina, cyklo(C3-6)alkylová skupina, cyklo(C3-6)alkyloxyskupina, aryl vybraný ze skupiny obsahující fenyl, tolyl nebo xylyl, přičemž každý je případně substituovaný halogenem nebo halogenem substituovaným přímým nebo rozvětveným Cl-6alkylem, kde halogen je vybrán ze skupiny obsahující fluor, chlór, bróm nebo jód, ArO-skupina, kde Ar je aryl definovaný výše, heterocyklická skupina, která je vybraná ze skupiny obsahující furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzothiazolyl nebo fenothiazinyl, přičemž každý je případně substituovaný halogenem nebo halogenem substituova40 ným přímým nebo rozvětveným Cl-6alkylem, kde halogen je vybrán ze skupiny obsahující fluor, chlór, bróm nebo jód, nebo HcO- skupina, kde Hc je heterocyklická skupina popsaná výše, za předpokladu, že Z je oxoskupina a/nebo alespoň jeden z X, a X₂ je halogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro vyvolání zevní sekrece u pacientů s poruchami zevní sekrece a přede/1 vším pro léčbu hypolakrimace, syndromu suchých očí, snížené tvorby slin nebo syndromu suchosti úst, který obsahuje derivát mastné kyseliny jako účinnou součást.

Termín „mastná kyselina“ který je zde použit zahrnuje nejen výše uvedenou linolovou, di-homogama-linolenovou, arachidonovou, alfa-linolenovou, eikosapentaenovou (EPA) a dokosahexaenovou (DHA) kyselinu, ale také sloučeniny, které obsahují alespoň jednu karboxylovou kyselinovou součást bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost dvojných vazeb, cyklických skupin nebo substituovaných skupin, počet uhlíkových atomů, pozici nebo číslo dvojných vazeb nebo modifikaci řetězce. Navíc, deriváty mastné kyseliny zahrnují nejen mastné kyseliny jako výše, ale také prostaglandiny jako sloučeniny odvozené z řečených mastných kyselin, leukotrieny jako sloučeniny, tromboxany, hydroxyeikosatetreanové kyseliny, hydroxyperoxyeikosatetraenové kyseliny a jejich deriváty.

Dále, v prezentovaném vynálezu, deriváty mastné kyseliny také zahrnují sloučeniny, které mají nejméně -COOH nebo -CH₂OH nebo funkční deriváty (soli, estery, ethery, amidy a podobně) na terminálním uhlíkovém atomu, nehledě na přítomnost nebo nepřítomnost dvojných vazeb, cyklických skupin nebo substitučních skupin, počet uhlíkových atomů, pozici nebo počet dvojných vazeb nebo modifikaci řetězce.

Termín sloučenina typu prostaglandinu (dále zmiňovaná jako PG-podobná sloučenina) zahrnuje jakékoliv deriváty nebo substituované deriváty sloučenin, které mají základní strukturu prostanové kyseliny bez ohledu na konfiguraci pětičlenného kruhu, počet dvojných vazeb v a nebo ω řetězci, přítomnosti nebo chybění hydroxy a oxoskupin nebo nějakých dalších substituentů nebo nějakých dalších modifikací. Protože PG podobné sloučeniny v předkládaném vynálezu mohou mít účinky jako agonisty pro PG receptor jako je EP, FP, IP, TP nebo DP receptor, PG podobné sloučeniny prezentovaného vynálezu mohou zahrnovat každou sloučeninu, která má PG agonistickou aktivitu nehledě na její strukturu.

Názvosloví PG podobných sloučenin užívané zde je založené na číslování prostanové kyseliny uvedené výše ve vzorci (A).

Vzorec (A) ukazuje základní kostru s C-20, ale PG podobné sloučeniny v prezentovaném vynálezu nejsou omezené na to, aby měly stejný počet uhlíkových atomů. Ve vzorci (A), číslování uhlíkových atomů, které vytvářejí základní kostru PG sloučenin začíná karboxylovou kyselinou (označenou číslem 1) a uhlíkové atomy v a řetězci jsou číslované od 2 do 7 směrem k pětičlennému kruhu, uhlíkové atomy kruhu mají čísla 8-12 a uhlíkové atomy v ω řetězci 13-20. Poklesne-li počet uhlíkových atomů v a řetězci, čísla se zruší počínaje pozicí 2, stoupne-li počet atomů v a řetězci, sloučenina se označuje jako substituovaná sloučenina, která má příslušnou substituci v pozici 2 na místě karboxy skupiny. Podobně, pokud klesne počet uhlíkových atomů v ω řetězci, číslování je vynecháváno v pořadí od čísla 20; a pokud počet uhlíkových atomů v ω řetězci stoupne, uhlíkové atomy v pozici za číslem 20 jsou označeny jako substituenty. Stereochemie sloučenin je stejná, jak je uvedena ve vzorci (A), pokud není jinak určeno.

Obecně, každý z PGD, PGE a PGF představuje PG sloučeninu, která má hydroxylovou skupinu v pozici 9 a/nebo 11, ale v prezentované specifikaci jsou také zahrnuty ty, které mají jiné substituenty než hydroxylovou skupinu v pozici 9 a/nebo 11. Tyto sloučeniny jsou označeny jako 9dehydroxy-9-substituované-PG sloučeniny nebo 11-dehydroxy-l 1-substituované-PG sloučeniny. PG sloučeniny, které mají vodík na místě hydroxylové skupiny, se nazývají prostě 9- nebo 11- dehydroxy sloučeniny.

Jak je ustanoveno výše, názvosloví PG podobných sloučenin je založeno na kostře prostanové kyseliny. Avšak, v případě, že sloučenina má částečně podobnou stavbu jako prostaglandin, označení „PG“ se může užívat. Tedy, PG sloučeniny, jejichž a řetězec je rozšířen o 2 uhlíkové atomy; tj. ty které mají 9 atomů uhlíku v a řetězci se označují jako 2-dekarboxy-2-(2-karboxy-5 CZ 303958 B6 ethyl)-PG sloučeniny. Podobně, PG sloučeniny, které mají 11 uhlíkových atomů v a řetězci se označují jako 2-dekarboxy-2-(4-karboxyethyl)-PG sloučeniny, a PG sloučeniny, které mají 10 atomů uhlíku v ω řetězci se označují jako 20-ethyl-PG sloučeniny. Tyto sloučeniny mohou být také označovány podle IUPAC názvosloví.

PG podobné sloučeniny uváděné v tomto vynálezu, mohou obsahovat jakékoliv PG deriváty. Například tedy PG| sloučeninu, která dvojnou vazbu v pozici 13-14 a hydroxylovou skupinu v pozici 15 a PG₂ sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v pozici 5-6, a PG₃ sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v pozici 17-18 a 15 keto PG sloučeninu, která má oxoskupinu v místě hydroxylové skupiny na 15 pozici a 15-dehydroxy-PG sloučeninou, která má hydrogenovaný atom v místě hydroxy skupiny v pozici 15 nebo buďto 13,14 dihydro-PG sloučeninu, kde místo dvojité vazby v pozici 13,14 je jednoduchá vazba, nebo 13,14 didehydro-PG sloučeninu kde místo dvojité vazby v pozici 13,14 je trojitá vazba. Navíc, příklady substituovaných sloučenin a derivátů zahrnují sloučeninu, u které je koncová skupina v karboxylové skupině v a řetězci výše uvedené sloučeniny esterifikována fyziologicky přijatelnou solí, sloučeninu, kde počet uhlíkových atomů v a nebo ω řetězci je zvýšen nebo snížen, sloučeninu, která má vedlejší řetězec (například 1 až 3 atomy uhlíku) nebo a nebo ω řetězec, který má substituent(y) jako hydroxyl, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší) alkyl a oxoskupina, nebo dvojitou vazbu(vazby) na pětičlenném kruhu, sloučeninu, která má substituent(y) jako je halogen, oxoskupina, aryl, heterocyklus na a řetězci, sloučeninu, která má substituenty jako je halogen, oxoskupina, hydroxy skupina, nižší alkyloxy skupina, nižší alkanoyloxy, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy skupina, aryl, aryloxy skupina, heterocyklus a heterocyklus s oxoskupinou na ω řetězci a sloučeninu, která má substituenty jako je nižší alkoxy skupina, nižší alkanoyloxy skupina, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy skupina, aryl, aryloxy skupina, heterocyklus a heterocyklo-oxoskupina na terminálu ω řetězce, který je kratší, než ten u normální prostanové kyseliny.

Popsaná je dále sloučenina představována vzorcem I:

(l) kde W|, W₂, a W₃ jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxoskupina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh má nejméně 1 dvojnou vazbu;

Aje -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- -C=C~, -CH₂—CH₂—CH₂-, CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-, -CsC-CH₂- nebo -CH₂-C=C-;

- a .

Z je

nebo kde R4 a R₅ jsou vodík, hydroxyskupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R₅ nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxy skupina současně;

Ri je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší—střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylern nebo heterocyklem a

R_a je nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxoskupinou, nižším alkylem, hydroxy skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkanoyloxy skupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxy skupinou, arylern, aryloxy skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxoskupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxy skupinou; arylern; aryloxy skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxoskupinou.

(ll) kde L a M jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxoskupina, kde nejméně jeden z L a M je skupina jiná než vodík a pětičlenný kruh může mít alespoň jednu dvojnou vazbu.

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂—CH₂—CH₂-, CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-, -OC-CH₂- nebo -CH₂-OC-;

Zje

-7CZ 303958 B6 r₄

/ %

nebo kde R₄ a R₅ jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy skupina nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde &i a R₅ nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxy skupina současně;

Xi a X₂ jsou vodík, nízký alkyl nebo halogen;

Ri je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem;

R₂ je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a

R₃ je nižší alkyl, nižší alkoxy skupina, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkoxy skupina, aryl, aryloxy skupina, heterocyklus nebo heterocyklo-oxoskupina.

Další upřednostňovaná sloučenina, užívaná v předkládaném vynálezu je reprezentovaná vzorcem III:

1!

Z (lil) kde Q, a Q₂ jsou vodík nebo nižší alkyl, nebo Q, a Q₂ jsou spojeny společně do tvaru -(CH₂)_n-, kde n je 1,2 nebo 0, a šestičlenný kruh může mít nejméně jednu dvojnou vazbu.

A je —CH₂OH, —COCHiOH, —COOH nebo jejich funkční deriváty;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -OC-, -CH₂—CH₂—CH₂-, CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C=C-;

Z je

nebo kde R4 a R₅ jsou vodík, hydroxy skupina, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy skupina nebo (nižší)hydroxyalkyl,

- 8 CZ 303958 B6 kde R4 a R₅ nejsou hydroxy skupina a nižší alkoxy skupina současně;

R, je dvojmocný nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, arylem nebo heterocyklem a

R_aje nasycený nebo nenasycený nižší-střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nebo není substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxy skupinou, nižším alkylem, nižší alkoxy skupinou, nižší alkanoyloxy skupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižší)alkyloxy skupinou, arylem, aryloxy skupinou, heterocyklem nebo heterocyklo-oxoskupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxy skupinou; arylem; aryloxy skupinou; heterocyklem; heterocyklo-oxoskupinou; a šestičlenný kruh může mít volitelně jednu nebo více dvojných vazeb a může zahrnovat volitelně konjugovaný systém.

Mezi výše popsanými sloučeninami (III) je upřednostňovanou sloučeninou sloučenina typu benzenového jádra v šestičlenném kruhu.

Ve výše uvedeném vzorci termín „nenasycený“ v definici pro R| a R₂ znamená, že obsahuje nejméně jednu nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, které jsou izolovaně, odděleně nebo sériově přítomné mezi uhlíkovými atomy na hlavním a/nebo vedlejším řetězci. Podle obvyklé nomenklatury nenasycená vazba mezi dvěma vedlejšími pozicemi je označena nižším číslem z těchto dvou pozic a nenasycená vazba mezi dvěma distálními pozicemi je prezentována označením obou těchto pozic. Upřednostňované nenasycené vazby jsou dvojná vazba v pozici 2 a dvojná nebo trojná vazba v pozici 5.

Termín „nižší a střední alifatické uhlovodíky“ znamená uhlovodíky, které mají přímý nebo větvený řetězec o 1 až 14 atomy uhlíku, kde vedlejší řetězec má přednostně 1 až 3 uhlíkové atomy. Upřednostňovaný R, má 1 až 10 lépe 1 až 8 uhlíkových atomů a preferovaný R_a má přednostně 1 až 10, lépe 1 až 8 uhlíkových atomů.

Termín „halogen“ zahrnuje fluor, chlór, bróm a jód.

Termín „nižší“ znamená skupinu, která má 1 až 6 uhlíkových atomů, pokud není jinak určeno.

Termín „nižší alkyl“ znamená přímý nebo větvený řetězec saturované uhlovodíkové skupiny, která má 1 až 6 uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl.

Termín „nižší alkoxy“ znamená nižší alkyl-Ο-, kde nižší alkyl je popsán výše.

Termín „(nižší)hydroxyalkyl“ znamená alkyl, jak je popsáno výše, který je substituován nejméně 1 hydroxylovou skupinou, například hydroxymethyl, 1-hydroxymethyl, 2-hydroxymethyl, a 1methyl-hydroxyethyl.

Termín „nižší alkanoyloxy“ znamená skupinu představovanou vzorcem RCO-O-, kde RCO-je acyl tvořený oxidací nižších alkylů, jak je popsáno výše, například acetyl.

Termín nižší „cykloalkyl“ znamená skupinu vytvořenou cyklizací nižších alkylových skupin, které obsahují 3 nebo více uhlíkatých atomů, jak je popsáno výše, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.

Termín „cyklo(nižší)alkyloxy znamená skupinu představovanou vzorcem cykloalkyl-Ο-, kde cykloalkyl je popsán výše.

-9CZ 303958 B6

Termín „aryl“ zahrnuje aromatické uhlovodíkové kruhy (přednostně monocyklické skupiny), které mohou být substituovány, například fenyl, tolyl a xylyl. Příklady substituentů jsou v tomto případě halogeny a halogeny substituované nižší alkylové skupiny, kde halogenovaný atom a nižší alkylová skupina jsou popsány výše.

Termín „aryloxy“znamená skupinu representovanou vzorcem ArO-, kde Ar je arylová skupina, popsaná výše.

Termín „heterocyklický“ zahrnuje od mono-, po tri- cyklické, přednostně monocyklické heterocyklické skupiny, které jsou 5ti až 14 ti, přednostně 5ti až 10 ti členné kruhy, které mají substituovaný atom uhlíku a 1 až 4, přednostně 1 až 3 jednoho nebo dvou typů heteroatomů, které jsou vybrány ze skupiny atomu dusíku, kyslíku a síry. Příkladem těchto heterocyklů je furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyi, izoxazyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2 imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzathienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzothiazolyl, fenothiazinyl. Příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogen a halogenem substituované nižší alkylové skupiny, kde halogenovaný atom a nižší alkylová skupina jsou popsány výše.

Termín „heterocyklický-oxo“ značí skupinu představovaný vzorcem HCO-, kde HC-je heterocyklická skupina, jak je popsáno výše.

Termín „funkční deriváty“ z A zahrnuje soli (přednostně farmaceuticky akceptovatelné soli), ethery, estery a amidy.

Příklady „farmaceuticky akceptovatelných solí“ zahrnují netoxické soli, které se obecně užívají a soli s anorganickými zásadami, například soli alkalických kovů (sodné soli, draselné soli a podobně); soli alkalických kovů zemin (vápníkové soli, hořčíkové soli a podobně); amoniové soli; soli s organickými zásadami, například aminové soli (jako je methylaminová sůl, dimethylaminová sůl, cyklohexaaminová sůl, benzylaminová sůl, piperidinová sůl, ethylendiaminová sůl, triethanolaminová sůl, tris(hydroxy-methylamino)ethanová sůl, monoethyl-monoethanolaminová sůl, lyzinová sůl, prokainová sůl a kofeinová sůl; tetraalkyl amoniové soli a podobně. Tyto soli mohou být vyrobeny například z odpovídajících organických kyselin a zásad v souhlase s konvenčními způsoby nebo výměnou solí.

Příklady etherů zahrnují alkylether, například nižší alkylethery jako je methylether, ethylether, propylether, isopropylether, butylether, izobutylether, Z-butylether, pentylether, 1-cyklopentylethylether; a střední nebo vyšší alkylethery jako je oktylether, diethylhexylether, laurylether a cetylether, nenasycené ethery jako je oleylether a linoleylether; nižší alkenylethery jako je vinylether, allylether; nižší alkinylethery jako je ethinylether a propinylether; (nižší)hydroxyalkylethery jako je hydroxyethylether a hydroxyisopropylether; nižší alkoxy(nižší)alkylethery jako je methoxymethylether a 1-methoxyethylether; případně substituované arylethery jako je fenylether, tosylether, Z-butylfenylether, salicylether, 3,4-di-methoxyfenyether a benzamidofenylether; a aryl(nižší)alkylethery jako je benzylether, trity lether a benzylhydrylether.

Příklady esterů zahrnují alifatické estery například nižší alkylestery jako je methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, izobutylester, Z-butylester, pentylester, 1-cyklopentylethylester; nízké alkenylestery jako je vinylester a allylester; nižší alkinylestery jako je ethynylester a propynylester, hydroxy(nižší)alkylester jako je hydroxyethylester; nižší alkoxy(nižší)alkylestery jako je methoxy-methylester a 1-methoxyethylester; případně substituované aryl estery jako je fenyl ester, tosylester, Z-butylpentylester, salicylester, 3,4-dimethoxyfenylester a benzamidofenylester. Příklad amidů, které zahrnují mono- nebo di—nižší alkylamidy, jako je methylamid, ethylamid a di-methylamid; arylamidy jako je anilid a toluidid; a alkyl nebo aryl sulfonylamidy jako je methylsulfonyl amid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid.

- 10CZ 303958 B6

Upřednostňované L a M zahrnují hydroxy a oxo a specielně M je hydroxy a 1 je oxo, která dodává 5ti člennou kruhovou strukturu takzvaného PGE typu.

Preferovaný příklad A-skupíny zahrnuje -COOH a farmaceuticky přijatelné sole, estery a amidy z nich.

Ve vzorcích (I) a (II) je B přednostně -CH₂-CH₂-, které vytváří tak zvanou strukturu 13,14— dihydrotypu.

Ve vzorci (III) je B přednostně jednoduchá vazba.

Ve vzorci (I) a (II) Z je přednostně =0, které dodává strukturu takzvaného keto-typu.

Ve vzorci (II) je Z přednostně hydroxy skupina.

Preferované příklady X, a X₂ jsou ty, kde nejméně jeden z nich je halogen, lépe oba jsou halogeny, zvláště fluór, který vytváří strukturu takzvaného 16,16-di-fluoro typu.

Upřednostňované R, je uhlovodík, který obsahuje 2-10 uhlíkových atomů, preferuje se 4-8 atomů.

Příklady Ri zahrnují například následující skupiny:

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-,

-ch₂-c=c-ch₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CsC-CH₂-CH₂-₍

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂«CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-CsC-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH_a)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-ch₂-ch=c h-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch=ch-,

-CH₂-C=C-CH₂-CH_a-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CHJ-CH₂-,

Upřednostňované Ráje uhlovodík, obsahující 1-10 atomů uhlíku, lépe 1-8 atomů a zvláště má jeden nebo dva vedlejší řetězce s jedním uhlíkatým atomem.

- 11 CZ 303958 B6

Uspořádání kruhu a α a/nebo ω řetězce ve výše uvedeném vzorci (I) může být stejné nebo odlišné od toho, jaký má primární PGs. Avšak, předkládaný vynález také zahrnuje směsi sloučenin, které mají uspořádání primárního typu a sloučenin, které mají konfiguraci non- primárního typu.

Příkladem typické sloučeniny podle předkládaného vynálezu je 13,14—dihydro—15—keto—16— mono nebo di-fluor PGE sloučenina nebo její derivát.

Když 15-keto-PG sloučenina prezentovaného vynálezu má nasycenou vazbu mezi 13 a 14 pozicí, sloučenina může být v keto-hemiacetalové rovnováze tvořením hemiacetalu mezi hydroxy skupinou v poloze 11 a keto skupinou v poloze 15.

Pokud jsou přítomny tyto tautomemí izoformy, podíl obou tautomemích izoforem kolísá podle struktury zbytku molekuly nebo druhu přítomného substituentu. Někdy může být přítomna v nadbytku jedna izoforma ve srovnání s ostatními. Avšak uznává se, že sloučeniny, uváděné v tomto vynálezu obsahují obě izoformy. Dále, protože sloučeniny užité v tomto vynálezu mohou být představovány vzorci nebo názvy založenými na keto-typu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost izoforem, poznamenává se, že takovéto struktury nebo názvy nezamýšlejí vyloučit hemiacetalový typ sloučeniny.

V prezentovaném vynálezu jakékoliv izomery jako jednotlivé tautomemí izoformy, jejich směs nebo optické izomery, jejich směs, racemická směs a další stérické izomery mohou být užity ze stejného důvodu.

Některé sloučeniny užívané v předkládaném vynálezu mohou být připraveny metodou, objevenou v EP-A 0 281 239 (odpovídá JP-A64-052 753), EP-A 0 284 180 (odpovídá JP-A 01 104 040), EP-A 0 289 349 (odpovídá JP-A 01-151 519), EP-A 0 453 127 (odpovídá JP-A 05-58 992), EP-A 0 690 049 (odpovídá JP-A 08-48 665) nebo US patentu No 5 369 127. Reference shora jsou zde začleněny v odkazech. Alternativně tyto sloučeniny mohou být připraveny postupem analogickým tomu, který je zde popsán nebo jakýmkoliv procesem známým v oboru.

Jak je zmíněno výše, jeden z rysů PG-podobné struktury je PG receptorová (např. EP, FP, IP, TP a DP-receptorová) agonistická aktivita. Podle toho, PG podobná sloučenina uváděná v tomto vynálezu zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, která má PG-receptorovou agonistickou aktivitu, nehledě na její strukturu.

Výše popsané deriváty mastných kyselin z tohoto vynálezu jsou účinné v léčbě poruch zevní sekrece, především v léčbě hypolakrimace, včetně poruch bazálního vylučování slz, stejně jako zlepšují a léčí stav suchých očí (např. snížené vylučování slzné tekutiny a doprovázejí rohovkové poruchy). Dále, uvedené sloučeniny jsou také účinné v úpravě hyposalivace (snížené tvorby slin), stejně jako zlepšují a léčí stav suchých úst. Tedy, prostředek je užitečný pro léčbu poruch zevně sekretorických poruch, především hypolakrimace včetně poruch bazální sekrece slz a/nebo stavu suchých úst, nebo hyposalivace a/nebo stavu suchých úst.

Termín „léčba“ nebo „léčení“ zde užívaný, se vztahuje ke každému způsobu kontroly stavu subjektu, včetně prevence, léčby, ulehčení stavu a zastavení nebo ulehčení rozvoje stavu.

Subjekty, kteréjsou zvažování k léčbě metodou předkládaného vynálezu jsou ti, kteří trpí poruchami zevní sekrece včetně xerózjako je syndrom suchých očí (xeroftalmie), syndrom suchých úst (xerostemie), syndrom suché nosní sliznice (xeromycterie), syndrom suché kůže (xerodermie), syndrom suché pochvy (symptom vaginální suchosti), chronickým zánětem slinivky, chronickou gastritidou (zánětem žaludeční sliznice) a chronickým zánětem průdušek kvůli snížení zevní sekrece. Zvláště ti, se stavy, které se zdají navozovat syndrom suchých očí včetně snížené tvorby slz, úplného netvoření slz (alacrima), suchosti očí (xeroftalmie), Sjógrenova syndromu, suché keratokonjuktivitidy, Stevens - Johnsova syndromu, očního pemfigoidu, okrajové blefari12 .

tidy, diabetů, stavu po chirurgické léčbě šedého zákalu; stavu suchého oka spojený s alergickou keratokonjuktivitidou. Dále ti se stárnutím spojeným syndromem suchého oka, dlouhodobou operací s VDT, syndromem suchého oka navozeného suchostí místnosti při klimatizaci.

Mezi systémové vlivy, které mohou navodit syndrom suchých úst zahrnujeme horečnaté onemocnění, dehydratace, endokrinopatie (myxedém, Basedowova choroba, diabetes insipidus), metabolické poruchy (urémie, cukrovka, jatemí cirhóza atd.), nedostatek vitamínu A, B, autoimunitní choroby (Sjogrenův syndrom, progresivní sklerodermie, atd.), anemii, krvácení, stárnutí, řadu léků (sedativa, parasympatolytika, antihistaminika, atd.). Navíc, lokální faktory zahrnují sialadentitídu, atrofii slinných žláz, následky radioterapie a malformace (poruchy vývoje ektodermu) a tak dále.

Poruchy zevní sekrece znamenají stav, při kterém je pozorována abnormální zevní sekrece (to znamená zastavená nebo snížená), což může být způsobeno různými příčinami, především stav s abnormální sekrecí slzné tekutiny, včetně bazální sekrece slz a abnormální tvorbou slin.

Metoda prezentovaného vynálezu může být provedena podáváním prostředku, který obsahuje deriváty mastných kyselin jako aktivní látku, subjektu buďto orálně nebo parenterálně. Dávkovači forma prostředku mohou být oční kapky, oční mast, podjazykové tablety, žvýkací tablety, kloktadlo, spray, mastě, prášek, granule, tablety, kapsle, čípky a poševní čípky. Dávkovači formy pro lokální použití, jako jsou oční kapky, oční mastě, podjazykové tablety a mastě jsou upřednostňovány. Tyto lékové formy mohou být připraveny podle jakékoliv obvyklé metody.

Prostředek prezentovaného vynálezu může být vmíchán do vhodného farmaceuticky přijatelného aditiva. Aditivum je látka, která se může užít společně s deriváty nenasycené mastné kyseliny vynálezu a může zahrnovat masťový základ, ředidlo, plnidlo, rozpouštědlo, mazivo, pomocnou látku, rozmělňovač vazby, potahovou látku, obalovou látku, základ masti, čípku, aerosolu, emulgátor, dispersant, látku suspenze, zahušťovač, izotonickou látku, nárazníkové činidlo, analgetikum, antioxidant, látku upravující nepříjemnou vlastnost, ochucovač, barvivo, a funkční látky (například cyklodextrin a biodegradovatelné polymery). Přídavky (aditiva) mohou být vybrány na základě jakékoliv referenční knihy s farmaceutiky.

Prostředek prezentovaného vynálezu může být dále přimíchán do jakékoliv farmaceuticky aktivní látky, pokud řečená látka je kompatibilní s záměrem prezentovaného vynálezu.

V prezentovaném vynálezu účinné množství mastné kyseliny může kolísat podle druhu užité mastné kyseliny, stavu, který má být léčen, věku a tělesné váhy pacienta, dávkovači formy, trvání léčby, žádaného terapeutického účinku a tak dále. Na příklad, pokud je prostředek užívaný k léčení označen jako oční kapky, léková forma obsahující 0,000001 váhových procent, lépe 0,00001 až 1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může být aplikována ve formě očních kapek, několik kapek, do jednoho oka, lépe 1 až 4 kapky, několikrát denně, lépe, 1 až 6 krát denně. Pokud je označen jako podjazykové tablety, léková forma obsahující 0,000001 až 10,0 váhových procent, lépe 0,00001 až 1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může být aplikována do dutiny ústní několikrát denně, přednostně 1 až 6 krát denně. Dále, pokud je označen jako mast, lokální použití lékové formy obsahující 0,000001 až 10,0 váhových procent, lépe 0,00001 až 1,0 váhových procent derivátu mastné kyseliny může mít dostatečný efekt při aplikaci několikrát denně, přednostně 1—6krát denně.

Příklady provedení vynálezu

Prezentovaný vynález bude detailněji ilustrován na následujících příkladech. Tyto příklady nemohou být užity jako jakékoliv omezení prezentovaného vynálezu.

Testovací příklad 1: Účinek na celkovou sekreci slz u normálních králíků

- 13 CZ 303958 B6 (1) testovaná zvířata

Králičí samci japonských albínů (Std:JW/CSK) se užily (2) metoda podávání

Oční roztok, obsahující 0,001% 13,14-dihydro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGE| jako aktivní látku prezentovaného vynálezu byl připraven a užit jako testovací prostředek. Jako kontrola byl užit nosič tohoto roztoku bez aktivní látky.

Každý z prostředků byl samostatně aplikován do osmi očí v množství 30 mikrolitrů/oko. Po podání se zaznamenával časový průběh změny sekrece slz následující metodou.

(3) vyšetření

Celkové sekrece slz před (0) a 0,5, 2, 4 a 6 hodin po podání se určila celková sekrece slz.

Do oka se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Lot No 70080) bez anestézie do spojivkového vaku každého zvířete. Po minutě byl proužek vyjmut a délka vlhké části se odečetla na škále vyrobené na proužku k určení celkového množství slzné sekrece.

(4) výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou ukázány v tabulce 1. Žádná stimulovaná odpověď jako zčervenání na předku oka nebyla pozorována po aplikaci oběma z testovaných zvířat a kontrolních zvířat.

Data jsou předvedena společně se statistickými údaji.

Tabulka 1

	počet test. očí	čas	celk.sekrece slz(mmZml)
kontrol. skupina	8	před podáním	5,5±0, 3
8	0.5	8,1±0,7
8	2	8,3±0,8
8	4	7,3 ± 0,7
8	6	7,1 ±0,7
testovaná skupina 0,001%	8	před podáním	5,3 ± 0,2
8	0,5	17,0±0,5^##
8	2	14,1 ±0.5^##
8	4	11,7±0,6^##
8	6	10,5±1,0^#

#p<0,05 ##p<0,01: ve srovnání s údaji odpovídající času kontrolní skupiny (Studentův t-test)

Podle výše uvedených výsledků, testovaná skupina obsahující sloučeninu prezentovaného vynálezu jako aktivní přísadu způsobila signifikantní zvýšení množství celkové sekrece slz v dávce, která nezpůsobila žádnou stimulační odpověď jako zčervenání na předku oka. Tedy, sloučenina prezentovaného vynálezu byla ověřena, že má aktivitu zvyšující množství sekrece slz bez jakékoliv stimulační odpovědi.

Testovací příklad 2: Účinek látky na pokles celkové sekrece slz, pokles bazální sekrece slz a keratoepiteliální léze u králíků s modelem suchých očí, který je navozen denervací trigeminu.

(1) testovaná zvířata samců japonského albínského králíka (Std:JW/CSK) bylo použito (2) Vytvoření modelu suchých očí u králíka denervací trigeminu

i) operační procedura urethan (ALDRICH) se podal i.p. v dávce lg/kg králíkům, jejichž srst byla v okcipitální oblasti odstraněna.

Po desinfekci vyholené oblasti byla provedena střední incize kůže od frontální kosti k ušnímu lalůčku a svalová tkáň kolem periostu, temporální kosti, mandibulárního kloubního výběžku byla odstraněna.

Po odstranění byl vytvořen otvor velikosti 2x1,5 cm v kosti zparietální mediální oblasti k temporální oblasti pomocí kostního vrtáku (URAWA K.OGYO Co., Ltd. MINITOR C130) za kontroly chirurgickým mikroskopem (KONÁN CAMERA R a I lne., PMO-50). Po té byla odstraněna tvrdá plena od kraniální kosti přičemž bavlněné očko bylo vloženo mezi temporální kost a tvrdou plenu. Po vytvoření uvolnění kraniální baze, uvolnění bylo dále rozšířeno směrem k mediálnímu okraji skalní kosti v lební dutině tak, aby byl nalezen trojklaný nerv skalní kosti. Po té byla tvrdá plena naříznuta asi 1 až 2 mm na nazální straně semilunámího ganglia. Po incizi byly 2 větve nervového svazku, tj. 1 větev (okulámí nerv) trojklanného nervu a 2 větev (maxilámí nerv) vytaženy laterálně a přeťaty komeosklerálními nůžkami. Ihned po operaci bylo podáno antibiotikum (Mycillin sol ® Meji) intramuskulámě v dávce 0,1 ml/kg.

Denervace trigeminu byla provedena pouze na straně levého oka, na straně pravého oka nebyla provedena žádná denervace trigeminu ani napodobenina operace.

Po operaci zvířata ve stabilním stavu, vykazující celkový pokles sekrece slz, pokles bazální sekrece slz a keratokonjuktivální léze podstoupily následující test (3) Metoda podávání

13,14-dihydro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGEi byl užit jako aktivní přídavek předkládaného vynálezu k přípravě očních kapek, které obsahovaly 0,0001 a 0,001% sloučeniny. Jako kontrola se užil nosič očních kapek bez aktivního přídavku.

Každý z prostředků byl podáván do očí každý den v množství 30 mikrolitrů 2x denně (v 10 00 a v 18 00) po dobu 2 týdnů. 5 očí z každé skupiny (testované i kontrolní) bylo léčeno a po té vyšetřeno na celkovou sekreci slz, bazální sekreci slz a přítomnost keratoepiteliálních lézí (poškození) následujícím způsobem.

(4) Vyšetření

i) celková sekrece slz (Schirmerův test)

Před zahájením podávání (týden 0), 1, 2, a 3 týden po zahájení, celková sekrece slz byla měřena 2 hodiny po prvním podání v dni vyšetření

ii) bazální sekrece slz

Před zahájením podávání (týden 0), 1, 2, a 3 týden po zahájení, bazální sekrece slz byla měřena 2 hodiny po prvním podání v den vyšetření.

Keratokonjuktiva byla znecitlivěna podáním 4% lidocainu (Xylocaine ® 4% pro oční roztok; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), oční kapky a slzy okolo víčky byly vysušeny asi 5 minut po a ztráta keratokonjuktivální anestezie byla ověřena pomocí Cochet-Bonnet typu esteziometru. Po té se do spojivkového vaku oka umístila jedna

- 15 CZ 303958 B6 hrana Shirmerova testovacího proužku a byla zde ponechána 5 minut. Délka zvlhčené části se odečetla na škále proužku.

Bazální sekrece slz byla počítána z 4 minutové hodnoty získané po odečtení iniciální 1 minutové hodnoty z 5ti minutového Shirmerova testu, takže spontánní objem slz zadržený v spojivkovém vaku mohl být vyloučen.

iii) keratoepiteliální léze

Před zahájením podávání (týden 0, 1, 2, a 3 týden po zahájení byly vyšetřovány keratoepiteliální léze po 1 aplikaci v den vyšetření.

io Každé zvíře bylo umístěno v ocelovém fixatéru a byla jim dána dávka 50 mikrolitrů směsi 1% bengálské červeně a 1% fluoresceinu k nabarvení jejich keratokonjuktiválních lézí. Zbarvená oblast tj. abnormální oblast epitelu byla ohodnocena podle kritérií ukázaných v tabulce 2.

Tabulka 2

Skóre	Zbarvená oblast keratokonjuktívy
0	Žádná
0.5	Jen část lehce zbarvená
1	Qbíest je menší než 14
2	Oblast je větší než % a menší než %
3	Oblast je větší než % a menší než %
λ n	Oblast je větší než % j

(5) Výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou ukázány v tabulce 3, ty, které se týkají bazální sekrece slz v tabulce 4 a ty, které se týkají keratoepiteliálních lézí jsou ukázány v tabulce 5. Statistická analýza je uvedena společně s daty.

K

Tabulka 3

	počet očí	čas (týdny)	Celková sekrece slz (mm/min.)
před operací	15	-	5,23±0,33
po operaci	15	-	3,10±0,28”
kontrolní	5	před podáním	3,10±0,40**
5	1	4,40±1,21
skupina	5	2	3,80±0,64*
	5	3	3,90 + 0,90
testovaná	5	před podáním	3,00±0,61**
skupina 0,0001%	5	1	7,10±0,51 ** ^{+ +} ____ „·##++
5	2	6,60±0,37
	5	3	6,30±0,68 ^{+ +}
testovaná	5	před podáním	3,20±0,51*‘ 11,20 ±
skupina 0.001%	5	1	· *## + + 0,51 10,50 ±
1	5	2	0,57 ” 9,90 ±
	5	3	0,81 *

*p<0,05 **p<0,01: srovnání s hodnotami před operací (Studentův t-test) +p<0,05 ++p<0,01: srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Studentův t test).

#p<0,05 ##p<0,01: srovnání s hodnotami v čase O (před podáním) v každé léčené skupině

- 17CZ 303958 B6

Tabulka 4

	počet očí	čas (týdny)	bazální sekrece slz (mm/min)
před operací	15	-	1,45±0,10
po operaci	15	-	0,43 ± 0,05^r’^]
kontrolní	5	před podáním	0,43±0,10* •
skupina	5	1	0,88±0,21 * *
	5	2	0,73±0,22
	5	3	0,73±0,18*‘
testovaná	5	před podáním	0,43 ± 0,O6¹*’³
skupina	5	1	1,53±0,26^{l + l}
0,0001%	5	2	1,60 ± 0,11 * ^{+ +}
	5	3	1,48±0,17^{#í+ + J}
testovaná skupina	5	před podáním	0,43±0,08*‘ 2,00 ±
5	1	* # # + + 0,12 2,00 ±
0,001%	5	2	0,18*^{## + +} 2,00 ±
	5	3	0,14*^{## + +}

[**]p<0,01 :srovnání s hodnotami před operací (Aspin-Welch test) *p<0,05 **p<0,01 :srovnání s hodnotami před operací v každé skupině (Studentův t-test) ++p<0,01 :srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině [+]p<0,05 [++]p<0,01 :srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Aspin-Welch test) #p<0,05 ##p<0,01 :srovnání s hodnotami v čase 0 (před podáním) v každé testované ío skupině (Studentův t-test)

- 18 CZ 303958 B6

Tabulka 5

	počet očí	čas (týdny)	Keratoepithelialní léze (skoré)
před operací	15	-	0,07±0,05
po operaci	1 5	-	2,93 ± 0,1 5^ΓΊ
	5	před podáním	2,80±0,20^{Γ Ί}
kontrolní	5	1	1.90Í0.51¹*’¹
skupina	5	2	1,60±0,58^l**^]
	5	3	1,50± 0,32^{ΓΊ+ +}
testovaná	5	před podáním	3,00±0,32^l’*^]
skupina	5	1	1,00±0,27^ΙΊ++
0,0001%	5	2	0,50±0,16^Γ1++
	5	3	0,40±0,19^{# + +}
testovaná	5	před podáním	3,00±0,32^l*^Ί
skupina	5	1	0,70±0,34 0,10±0,10^{I + + ]}
0,001%	5	2
5	3	0,10+ 0,10¹°¹^¹

⁵ [*]p<0,05 [**]p<0,01 :srovnání s hodnotami před operací (Aspin-Welch test) ⁺⁺p<0,01 :srovnání s hodnotami před operací v každé skupině (Studentův t-test) [^++!p<0,01 :srovnání s hodnotami v odpovídajícím čase v kontrolní skupině (Aspin-Welch/test) [^##]p<0,01 :srovnání s hodnotami v čase 0 (před podáním) v každé testované ío skupině (Aspin-Welch test)

Na základě výše uvedených výsledků, testovaná skupina, která obdržela sloučeninu předkládaného návrhu jako aktivní přísadu, zlepšila pokles celkové sekrece slz a bazální sekrece slz stejně jako přítomnost keratokonjuktiválních lézí spojených s poklesem sekrece slz, který byl pozoro15 ván u zvířat s modelem syndromu suchých očí. Tedy složení prezentovaného nálezu se jeví být užitečným pro léčbu hypolakrimace zahrnující poruchy bazální sekrece slz stejně jako stav suchých očí například hypolakrimaci a doprovázející keratokonjuktivální léze.

Testovací příklad 3: Zvýšení slinění (salivace)

Byl zkoumán účinek prostředku prezentovaného vynálezu na vylučování slin (1) Testovaná zvířata

Použili se samičí a samčí potkani (CrjiCD kmen). Každá z testované a kontrolní skupiny měla 16 zvířat.

(2) Metoda podávání

- 19CZ 303958 B6

3.14- dihydro-15-keto-16,16-di-fIuoro-PGE| se užil jako aktivní přísada prezentovaného vynálezu k přípravě roztoku, který obsahoval 0,2 mg/ml sloučeniny.

ml/kg sloučeniny (1 mg/kg sloučeniny) bylo nucené podáno do úst jedenkrát denně. U zvířat v kontrolní skupině se podávalo jedenkrát denně 5 ml/kg nosiče bez aktivní přísady. Podávání probíhalo po dobu 4 týdnů.

(3) Vyšetření

Množství slin v testované a kontrolní skupině se měřilo visuálně každý den.

(4) Výsledky

Ve skupině zvířat, kterým se podával derivát mastné kyseliny z předkládaného vynálezu, se pozorovalo zvýšení vylučování slin u 8 z 16 potkanů 10 den po zahájení podávání a po té počet potkanů se zvýšeným sliněním stoupal v závislosti na čase. Následně 22 den po zahájení, každý z 16 potkanů, kterým se prostředek podával, vykazoval zvýšené slinění. V kontrolní skupině naproti tomu, všechna zvířata udržovala vylučování normálního množství slin během celé doby podávání.

Testovací příklad 4

Zvýšení slinění (salivace)

Byl zkoumán účinek prostředku prezentovaného vynálezu na vylučování slin.

(1) Testovaná zvířata

Použili se samičí potkani (SD kmen). Každá z testované a kontrolní skupiny měla 8 zvířat.

(2) Metoda podávání

13.14- dihydro-15-keto-16,16-di-fluoro-PGE₁ se užil jako aktivní přísada prezentovaného vynálezu k přípravě roztoku, který obsahoval 0,2 mg/ml sloučeniny.

ml/kg sloučeniny (1 mg/kg sloučeniny) bylo nucené podáno do úst jedenkrát denně. U zvířat v kontrolní skupině se podávalo jedenkrát denně 5 ml/kg 1% polysorbátu. Podávání probíhalo po dobu 10 dnů.

(3) Vyšetření

Množství slin v testované a kontrolní skupině se měřilo 1 hodinu po podání 10 den. Mezi dolní dáseň a čelist se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.,). Po 3 minutách byl testovací proužek vyjmut a váha slin byla vypočtena podle následujícího vzorce.

váha slin= váha papíru včetně sliny — váha papíru (4) Výsledky

Výsledky vylučování slin jsou ukázány v tabulce 6

Tabulka 6 kontrolní skupina počet zvířat_váha slin (mg, střed±S.E)

8	4,6±0,9
8	18,1 ±5,6*

testovaná skupina *P<0,05, ve srovnání s kontrolní skupinou (U test Mann-Whitney)

Ve skupině zvířat, kde se podával derivát mastné kyseliny prezentovaného vynálezu, se vylučování slin podstatně zvýšilo ve srovnání s kontrolní skupinou.

Testovací příklad 5

Účinek na celkovou sekreci slz u normálních králíků (1) testovaná zv ířata

Samci japonských albínských králíků byly použiti (2) Metoda podávání

Oční roztok obsahující aktivní přísadu z prezentovaného vynálezu se připravil a byl použit jako testovací prostředek.

Každý z prostředků se podal do oka jedenkrát v množství 30 mikrolitrů/oko (3) Vyšetření Množství sekrece slz před (O) a 2 hodiny po podání byla zjištěna celková sekrece slz.

bez anestezie se umístila jedna hrana Schirmerova testovacího proužku (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.,) do spojivkového vaku každého testovaného zvířete.Po jedné minutě byl proužek vyjmut a délka zvlhčené části byla odečtena ze škály dodané na proužku k tomu aby se určilo množství celkové sekrece slz.

Poměr vzestupu množství celkové sekrece slz se počítal ve 2 hodině po podání ve srovnání s časem 0 (4) Výsledky

Výsledky celkové sekrece slz jsou uvedeny v tabulce 7. Jako doplnění údajů v tabulce nebyla pozorována žádná stimulační odpověď jako zčervenání na předku oka po podání testovacích sloučenin.

Tabulka 7

testovaná sloučenina	koncentrace test. sloučeniny	počet test. očí	poměr vzestupu celkové sekrece slz (%)
sloučenina 1	30 Mg/ml	4	40,7
sloučenina 2	10 pg/ml	4	52,5
sloučenina 3	10 Mg/ml	4	52,0
sloučenina 4	3 Mg/ml	4	61,8
sloučenina 5	3 pg/ml	4	43,5
sloučenina 6	100 Mg/ml	4	44,0
sloučenina 7	2000 Mg/ml	4	56,9
sloučenina 8	1 Mg/ml	4	24,8

sloučenina 1: 15-dehydroxy-13,14-dihydro-l 5-dehydro-l 6-keto-l 7,17-difluor-PGE|-methylester sloučenina 2: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE,

-21 CZ 303958 B6 sloučenina 3: 2-dekarboxy-13,14-dihydro-l 5-keto-l 6,16—difluor-PGE| sloučenina 4: 13,14-dihydro-l 5-keto-l 6,16-difluor-PGF_2a-methylester sloučenina 5: 1 l-dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE| sloučenina 6: 13,14-dihydro-l 5-keto-PGE| sloučenina 7: 2-dekarboxy-2-{2-karboxyethyl)-l 3,14-dihydro-l 5-keto-l 6,16-difluor-20ethyl-PGE,-isopropylester sloučenina 8: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difIuor-PGE₂

Claims

1. Použití sloučeniny obecného vzorce II (») kde L a M jsou vodík, hydroxyskupina, halogen, přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6 hydroxyalkylová skupina nebo oxoskupina, kde alespoň jeden z L a M je skupina jiná než vodík, a pětičlenný kruh má alespoň jednu dvojnou vazbu,

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebojejí funkční derivát,

B je jednoduchá vazba, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C=CZje £

nebo kde R4 a R₅ jsou vodík, hydroxyskupina, halogen, přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina, nebo přímá nebo větvená Cl-6 hydroxyalkylová skupina, kde R4 a R₅ nejsou současně hydroxyskupina a přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina,

R₂ je jednoduchá vazba nebo přímý nebo větvený Cl-6 alkylen, ''ϊ'ν a R₃ je přímá nebo větvená Cl-6 alkylová skupina, přímá nebo větvená Cl-6 alkoxyskupina, cyklo(C3-6)alkylová skupina, cyklo(C3-6)alkyloxyskupina, aryl vybraný ze skupiny obsahující fenyl, tolyl nebo xylyl, přičemž každý je případně substituovaný halogenem nebo halogenem substituovaným přímým nebo rozvětveným Cl-6 alkylem, kde halogen je vybrán ze skupiny obsahující fluor, chlór, bróm nebo jód, ArO-skupina, kde Ar je aryl definovaný výše, heterocyklická skupina je skupina vybraná ze skupiny obsahující furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl nebo fenothiazinyl, přičemž každá je případně substituovaná halogenem nebo halogenem substituovaným přímým nebo rozvětveným Cl-6 alkylem, kde halogen je vybrán ze skupiny obsahující fluor, chlór, bróm nebo jód, nebo HcO- skupina, kde Hc je heterocyklická skupina popsaná výše, za předpokladu, že Z je oxoskupina a/nebo alespoň jeden z X₍ a X₂ je halogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro vyvolání zevní sekrece u pacientů s poruchami zevní sekrece.

2-dekarboxy-2-(2-karboxyethyl)-l 3,14-dihydro-l 5-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGEi-isopropylesteru a

2-dekarboxy-2-(2-karboxyethyl)-l 3,14-dihydro-l 5-keto-l 6,16-difluor-PGEi,

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Použití podle nároku 1, kde zevní porucha je syndrom suchých očí.

Použití podle nároku 1, kde zevní porucha je hypolakrimace.

Použití podle nároku 1, kde zevní porucha je syndrom suchých úst.

Použití podle nároku 1, kde zevní porucha je hyposalivace.

Použití podle nároku 1, kde nejméně jeden z X_t a X₂ je halogen.

Použití podle nároku 1, kde prostředek je ve formě vhodné pro oční podávání.

Použití podle nároku 7, kde prostředek je ve formě očních kapek.

Použití podle nároku 1, kde prostředek je ve formě vhodné pro podávání do dutiny ústní. Použití podle nároku 9, kde prostředek je ve formě podjazykové tablety.

11 -dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PG Ej,

11. Použití podle nároku 1, kde Z je oxoskupina.

12. Použití podle nároku 1, kde sloučenina lije vybraná ze skupiny skládající se z:

13. 1 l-dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE| a jeho soli, ethery, estery a amidy.

13,14-dihydro-l 5-keto-l 6,16-difluor-PGE₂.

-23 CZ 303958 B6

13,14-dihydro-l 5-keto-PGE,,

13.14- dihydro-l 5-keto-l 6,16-difluor-PGF_2a-methylesteru,

13.14- dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE,,

13.14- dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE i,

15-dehydroxy-l 3,14-dihydro-14,15-dehydro-l 6-keto-l 7,17-difluor-PGEi-methylesteru,

14. 1 l-dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi.