DE60031710T2 - Fettsäurederivat zur behandlung von externen sekretionsstörungen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung externer Sekretionsstörungen, insbesondere eine Zusammensetzung zur Behandlung von verminderter Tränensekretion ("hypolacrimation"), einschließlich Syndrom des trockenen Auges, und Hyposalivation, einschließlich Syndrom des trockenen Mundes. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung bestimmter Verbindungen zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung externer Sekretionsstörungen.
  • STAND DER TECHNIK
  • Externe Sekretionen sind Absonderungen, die direkt aus den exokrinen Drüsenzellen oder durch die Exkretionsgänge oder dergleichen auf die Körperoberfläche oder in ein Lumen abgesondert werden. Tränen und Speichel sind die typischen externen Sekretionen, und Sekretionen bzw. Absonderungen von der Nasen- oder der Atemwegsschleimhaut, Sekretionen aus dem Magen oder dem Intestinum, Absonderungen aus der Vagina, Perspiration bzw. Transpiration etc., sind ebenfalls eingeschlossen. Bedingungen, die aus externen Sekretionsstörungen resultieren, schließen die Trockenheit verschiedener Teile des Körpers ein, wie das "Syndrom des trockenen Auges" (Xerophthalmie), das "Syndrom des trockenen Mundes" (Xerostomie), das "Syndrom der trockenen Nase" (Nasenschleimhauttrockenheit ("Xeromycteria")), das "Syndrom der trockenen Haut" (Xerodermie) und das "Syndrom der trockenen Vagina" (Symptom der Vaginatrockenheit), sowie chronische Pankreatitis, chronische Gastritis und chronische Bronchitis aufgrund von Unterdrückung der externen Sekretion.
  • Das "Sjögren-Syndrom", eine Autoimmunerkrankung, ist einer von einer Vielzahl bekannter und unbekannter ätiologischer Faktoren, die für externe Sekretionsstörungen verantwortlich sein können. Das Sjögren-Syndrom ist durch einen Trockenheitszustand aufgrund von Infiltration von Entzündungszellen in den Azinus der exokrinen Drüse und um den Exkretionsgang herum charakterisiert, was in einer Zerstörung und Atrophie des Azinus und der Epithelzellen des Ganges resultiert. Typische Symptome schließen Augen- und Mundtrockenheit sowie Trockenheit von Haut, Nase, Rachen, Bronchien, Vulga und Vagina ein. Z.B. kann die Trockenheit der Atemwege Infektionen in der Lunge induzieren und manchmal ernsthafte Störungen, wie Pneumonie, verursachen, die zum Tode führen können. Die andere hauptsächliche Ätiologie ist Altern. Obwohl die externen Sekretionsstörungen ernsthafte Erkrankungen, wie oben erwähnt, verursachen können, waren bislang lediglich symptombezogene Behandlungsverfahren, wie künstliche Hydratisierung bzw. Befeuchtung, für die Störungen erhältlich. Daher war die Entwicklung einer grundlegenden Behandlung zur Verbesserung der unterdrückten externen Sekretion gewünscht.
  • Eine der Erkrankungen, die durch externe Sekretionsstörungen verursacht wird und bei der gegenwärtig ein starkes Interesse auf dem medizinischen und pharmazeutischen Gebiet besteht, ist die verminderte Tränensekretion, einschließlich des Syndroms des trockenen Auges.
  • Das Syndrom des trockenen Auges ist als ein Zustand mit Abnahme der Tränen oder Veränderung bei der Beschaffenheit der Tränen, ungeachtet des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Hornhaut- und Bindehautschädigung, definiert (Yamada et al., GANKI 43, 1289-1293 (1992)). Es schließt Zustände mit trockenen Augen ein, die bei den Patienten mit verminderter Tränensekretion, fehlender oder mangelnder Tränensekretion ("Alacrima"), Xerophthalmie, Sjögren-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Stevens-Johnson-Syndrom, Pemphigoid des Auges, Blepharitis marginalis und Diabetes etc., trockenem Auge nach Kataraktchirurgie, trockenem Auge, das mit allergischer Konjunktivitis assoziiert ist und dem altersbezogenen Syndrom des trockenen Auges festgestellt wurden. Weiterhin schließen trockene Augen auch die bei Patienten mit verminderter Tränensekretion gefundenen Zustände ein, die durch Langzeitarbeiten an Bildschirmgeräten ("visual display terminal") (VDT), Raumtrockenheit aufgrund von Klimaanlagen und dergleichen, induziert werden.
  • Es gibt verschiedene Ätiologien des Syndroms des trockenen Auges, einschließlich der oben beschriebenen, und solcher, die nicht identifiziert worden sind. Gegenwärtig sind jedoch nur palliative Behandlungen für das Syndrom des trockenen Auges verfügbar, einschließlich dem Verabreichen einer künstlichen Tränenlösung, um die Menge der Tränen, die innerhalb des Saccus conjunctivalis zurückgehalten wird, zu erhöhen, wodurch die subjektiven Symptome gelindert werden oder die Augen vor Trockenheit geschützt werden. Es wurde gewünscht, dass Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die in der Lage sind, eine zufriedenstellende Behandlung, einschließlich Verbesserung der verminderten Tränensekretion, zu erbringen.
  • Die Tränensekretion ist in die basale Tränensekretion und die reflektorische Tränensekretion ("reflex tear secretion") klassifiziert. Die basale Tränensekretion ist diejenige unter gewöhnlichen Bedingungen, wobei das Augenlid offen ist, und sie wird als hauptsächlich von den Glandulae lacrimales accessoriae, z.B. Krause'sche Drüse ("Kraus gland") und Wolfring'sche Drüse, ausgehend betrachtet. Andererseits ist die reflektorische Tränensekretion ("reflux tear secretion") eine Tränensekretion als Antwort auf eine gewisse Stimulation an der keratokonjunktivalen Oberfläche, der Nasenschleimhaut oder dergleichen, oder die mentale Veränderungen, wie Trauma oder Freude, begleitet. Sie wird als von der Haupttränendrüse ausgehend betrachtet. Unter Berücksichtigung der Symptome des Syndroms des trockenen Auges ist eine Verbesserung der verminderten basalen Tränensekretion, d.h., der Tränensekretion unter gewöhnlichen Bedingungen bei offenem Augenlid, besonders wichtig.
  • Weiterhin schließen die Erkrankungen, die durch externe Sekretionsstörungen verursacht werden, auch die Hyposalivation ein, und diese kann gelegentlich von dem Syndrom des trockenen Mundes (Xerostomie) begleitet sein. Bei Patienten mit trockenem Mund verursacht die verringerte Menge an Speichelabsonderung Trockenheit der Lippen und der Mundhöhle und kann Durstgefühl, Xerose der Tunica mucosa oris, Quaddelbildung, Dysmasesie und Dyspepsie induzieren. Bei den Patienten mit dem Syndrom des trockenen Mundes ist es auch wahrscheinlich, dass Lebensmittel innerhalb des Mundes zurückbleiben, und diese können zu Dentalkaries führen.
  • Es gibt eine Vielzahl ätiologischer Faktoren, die für das Syndrom des trockenen Mundes verantwortlich sind. Z.B. schließen systemische Faktoren eine fieberhafte Erkrankung, Dehydrierung, Endokrinopathie (Myxödem, Basedow'sche Krankheit, Diabetes insipidus etc.), metabolische Störungen (Diabetes, Urämie, Leberzirrhose etc.), Mangel an Vitamin A, B, eine Autoimmunerkrankung (Sjögren-Syndrom, progressive Sklerodermie etc.), Anämie, Blutung, Altern, verschiedene Medikamente (Sedativa, Parasympatholytika, Antihistaminika etc.) ein. Lokale Faktoren schließen Sialadenitis, Atrophie der Speicheldrüse, Folgeerscheinungen einer Strahlentherapie und Fehlbildung (ektodermale Dysplasie etc.) ein.
  • Wie oben beschrieben, gibt es eine Vielzahl bekannter und unbekannter ätiologischer Faktoren, die für das Syndrom des trockenen Mundes verantwortlich sind. Gegenwärtig sind jedoch nur palliative Behandlungen für das Syndrom des trockenen Mundes verfügbar, wie nach und nach den ganzen Tag Flüssigkeit trinken, Kaugummi oder dergleichen, und Verwendung von künstlichem Speichel. Es wurde gewünscht, dass eine Zusammensetzung bereitgestellt wird, die in der Lage ist, eine grundlegende Behandlung so zu erbringen, dass die verminderte Speichelsekretion verbessert wird.
  • Allgemein sondert eine gesunde normale Person 1-1,5 Liter Speichel pro Tag durch ein Paar von linken und rechten Glandulae salivariae majores (einschließlich Glandula parotis, Glandula submandibularis und Glandula sublingualis) und Glandulae salivariae minores (einschließlich Glandulae labiales, Glandulae linguales, Glandulae palatinae und Glandulae buccales) ab. Speichel wird als Reaktion auf ein Stimulans abgesondert, welches den Körper schädigen kann, um dasselbe zu verdünnen, oder um den physiologischen pH-Wert aufrecht zu erhalten sowie beim Unterstützen der Mastikation und Deglutition von Lebensmitteln. Weiterhin löst Speichel Lebensmittel, wodurch eine Person dazu gebracht wird, sie zu schmecken, und er hilft ihr, Wörter leicht zu äußern, indem innerhalb des Mundes ein feuchter Zustand aufrecht erhalten wird. Es gibt zwei Typen von Speichel: einer ist der kontinuierliche Typ, von dem kontinuierlich eine kleine Menge ohne ein besonderes Stimulans abgesondert wird, und der andere ist der reflektorische Typ, der als Reaktion auf eine Stimulation durch Lebensmittel, Kieferbewegung, Geschmack und dergleichen, abgesondert wird. In jedem Fall ist die Speichelabsonderung eine der wesentlichen physiologischen Funktionen, und daher ist das Verbessern der verminderten Speichelabsonderung besonders wichtig beim Behandeln des Syndroms des trockenen Mundes.
  • In der Vergangenheit wurden manche der Fettsäuren als essentiell eingestuft, und von dem Ernährungsstandpunkt aus war es erforderlich, dass eine ausreichende Menge dieser aufgenommen wurde. Kürzlich wurden die Bioaktivitäten einer Vielzahl von Fettsäuren untersucht, und die Aktivitäten von Linolsäure, Arachidonsäure, α-Linolensäure, Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) zogen die Aufmerksamkeit auf sich. Linolsäure wird über Dihomo-γ-linolensäure in Arachidonsäure umgewandelt; α-Linolsäure wird über Eicosapentaensäure (EPA) in Docosahexaensäure (DHA) umgewandelt; die Homo-γ-linolensäure wird in Typ 1-Prostaglandin (PG1) umgewandelt; Arachidonsäure wird in Typ 2-Prostaglandin (PG2) oder Typ 4-Leukotrien (LT4) umgewandelt, und Eicosapentaensäure wird in Typ 3-Prostaglandin oder Typ 5-Leukotrien (LT5) in vivo entsprechend umgewandelt.
  • Prostaglandine (hierin nachstehend als PG(s) bezeichnet) sind Mitglieder einer Klasse von organischen Carbonsäuren, die in Geweben oder Organen von Menschen und der meisten anderen Säuger enthalten sind, und sie weisen einen großen Bereich physiologischer Aktivität auf. PGs, die in der Natur gefunden wurden (primäre PGs), haben allgemein ein Prostansäuregerüst, wie in der Formel (A) gezeigt:
    Figure 00040001
  • Andererseits haben manche der synthetischen Analoga ein modifiziertes Gerüst. Die primären PGs sind als PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs gemäß der Struktur der fünfgliedrigen Ringgruppierung klassifiziert, und sie sind weiter in die folgenden drei Typen über die Zahl und die Position der ungesättigten Bindung bei der Kohlenstoffkettengruppierung klassifiziert:
    tiefgestellter Index 1: 13,14-ungesättigt-15-OH
    tiefgestellter Index 2: 5,6- und 13,14-zweifach ungesättigt-15-OH
    tiefgestellter Index 3: 5,6-, 13,14- und 17,18-dreifach ungesättigt-15-OH
  • Weiterhin sind die PGFs gemäß der Konfiguration der Hydroxylgruppe an Position 9 in den α-Typ (die Hydroxylgruppe hat eine α-Konfiguration) und den β-Typ (die Hydroxylgruppe hat eine β-Konfiguration) klassifiziert.
  • Zusätzlich sind einige 15-Keto (d.h., mit einer Oxogruppe an Position 15 anstelle der Hydroxygruppe)-Prostaglandine und 13,14-Dihydro-15-keto-Prostaglandine als Substanzen bekannt, die natürlich durch enzymatische Wirkungen während des in vivo-Metabolismus von primären PGs produziert werden. 15-Keto-PGs wurden z.B. in EP-A-0281239 (entspricht JP-A-104040/89), EP-A-0281480 (entspricht JP-A-52753/89), EP-A-0289349 (entspricht JP-A-151552/89), EP-A-0453127 (JP-A-58992/95) und EP-A-0690049 (entspricht JP-A-48665/96) offenbart.
  • Wenn z.B. ein PG vom primären Typ, wie PGE2 oder PGF2α, welches ein Fettsäure-Derivat ist, in einer stimulierenden Menge, welche Konjunktivahyperämie induziert, in die Augen eingeträufelt wird, wird simultan mit der Hyperämie eine Tränensekretion stattfinden. Bei einer Menge jedoch, die so niedrig ist, dass keine Konjuktivahyperämie induziert wird, ist weder etwas über die Wirkung der Fettsäure-Derivate, einschließlich PGs, auf die Tränensekretion, die basale Tränensekretion, die nicht durch ein Stimulans beeinflusst wird, noch auf die Speichelabsonderung bzw. -sekretion bekannt.
  • Horrobin D.F. et al.: "Sjogren's syndrome and the sicca syndrome: The role of prostaglandin E1 deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C" Medical Hypotheses (Med. Hyotheses), 6/3 (225-232), XP000991548, Vereinigtes Königreich, offenbart die Rolle von Prostaglandin E1 beim Sjögren-Syndrom und lehrt, eine Fettsäure zur Erhöhung der endogenen Produktion von Prostaglandin E1 zu verabreichen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur Behandlung von externen Sekretionsstörungen bereitzustellen, insbesondere solche, die zur Behandlung von mindestens einem Zustand, ausgewählt aus verminderter Tränensekretion, Syndrom des trockenen Auges, Hyposalivation und Syndrom des trockenen Mundes nützlich sind.
  • Der Erfinder der vorliegenden Erfindung stellte fest, dass eine Menge, die so gering ist, dass sie keine Konjunktivahyperämie induziert, eines Fettsäure-Derivates die verminderte Tränensekretion verbessern kann, die basale Tränensekretion, die nicht durch ein Stimulans beeinflusst wird, verbessern kann und die Zustände mit trockenen Augen verbessern kann. Zusätzlich stellte der Erfinder ebenfalls fest, dass das Fettsäure-Derivat auch die Hyposalivation und die Zustände des trockenen Mundes verbessern könnte.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00050001
    bereit, worin L und M Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl oder Oxo sind, wobei mindestens eines von L und M eine Gruppe anders als Wasserstoff ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann;
    A -CH2OH, -COCH2OH, -COOH oder dessen funktionelles Derivat ist;
    B eine Einfachbindung, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- oder -CH2-C≡C- ist;
    Figure 00060001
    ist;
    worin R4 und R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy(nieder)alkyl sind, wobei R4 und R5 nicht zur gleichen Zeit Hydroxy und Niederalkoxy sind; X1 und X2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen sind;
    R1 ein zweiwertiger gesättigter oder ungesättigter niederer-mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, Oxo, Hydroxy, Niederalkyl, Aryl oder Heterocyclo ist;
    R2 eine Einfachbindung oder Niederalkylen ist; und
    R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyclo(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclo oder Heterocyclo-oxo ist;
    mit der Maßgabe, dass Z Oxo ist und/oder mindestens eines von X1 und X2 Halogen ist, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Induzieren einer externen Sekretion bei einem Patienten mit externen Sekretionsstörungen,
    und insbesondere zur Behandlung von verminderter Tränensekretion, Syndrom des trockenen Auges, Hyposalivation oder Syndrom des trockenen Mundes.
  • Der Begriff "Fettsäure", wie hierin verwendet, schließt nicht nur die oben genannte Linolsäure, Dihomo-γ-linolensäure, Arachidonsäure, α-Linolensäure, Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) ein, sondern auch eine Verbindung, umfassend mindestens eine Carbonsäuregruppierung, ungeachtet des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Doppelbindungen, einer cyclischen Gruppe oder einer Substitutionsgruppe, der Anzahl der Kohlenstoffatome, der Position oder Zahl der Doppelbindungen oder einer Modifikation an der Kette. Zusätzlich schließen die Fettsäure-Derivate nicht nur die Fettsäuren wie oben ein, sondern auch Prostaglandin-artige Verbindungen, die PGs einschließen, die von den Fettsäuren abgeleitet sind, Leukotrien-artige Verbindungen, Thromboxane, Hydroxyeicosatetraensäuren, Hydroperoxyeicosatetraensäuren oder ihre Derivate.
  • In der vorliegenden Erfindung schließen die Fettsäure-Derivate auch die Verbindungen ein, die mindestens -COOH oder -CH2OH oder die funktionellen Derivate (Salze, Ester, Ether, Amide oder dergleichen) davon am endständigen Kohlenstoffatom haben, ungeachtet des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Doppelbindungen, einer cyclischen Gruppe oder einer Substitutionsgruppe, der Anzahl der Kohlenstoffatome, der Position oder Zahl der Doppelbindungen oder einer Modifikation an der Kette.
  • Der Begriff "Prostaglandin-artige Verbindung" (hierin nachstehend als "PG-artige Verbindung" bezeichnet), wie hierin verwendet, schließt jedes der Derivate oder substituierten Derivate einer Verbindung ein, die die Basisstruktur der Prostansäure hat, ungeachtet der Konfiguration des 5-gliedrigen Rings, der Anzahl der Doppelbindungen in der α- oder ω-Kette, des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Hydroxy- und Oxogruppen oder eines beliebigen anderen Substituenten oder einer beliebigen anderen Modifikation. Da die PG-artige Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Aktivität als ein Agonist eines PG-Rezeptors, wie des EP-, FP-, IP-, TP- oder DP-Rezeptors, haben kann, kann die "PG-artige Verbindung" der vorliegenden Erfindung eine beliebige Verbindung mit PG-Rezeptor-agonistischer Aktivität, ungeachtet ihrer Struktur, einschließen.
  • Die Nomenklatur der hierin verwendeten PG-artigen Verbindungen basiert auf dem Nummerierungssystem der Prostansäure, dargestellt in der obigen Formel (A).
  • Die Formel (A) zeigt ein Basisgerüst des C-20-Typs.
  • In der Formel (A) beginnt die Nummerierung der Kohlenstoffatome, welche das Basisgerüst der PG-Verbindungen darstellen, bei der Carbonsäure (mit 1 nummeriert), und die Kohlenstoffatome in der α-Kette werden mit 2 bis 7 in Richtung des 5-gliedrigen Rings nummeriert, jene in dem Ring sind 8 bis 12 und jene in der ω-Kette sind 13 bis 20. Wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der α-Kette verringert wird, wird die Nummer in der Reihe, ausgehend von Position 2, entfernt; und wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der α-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als Substitutionsverbindungen mit entsprechenden Substituenten an Position 2 anstelle der Carboxygruppe (C-1) benannt. In gleicher Weise wird die Nummer in der Reihe, ausgehend von Position 20, entfernt, wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der ω-Kette verringert wird; und wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der ω-Kette erhöht wird, werden die Kohlenstoffatome über Position 20 als Substituenten benannt. Die Stereochemie der Verbindungen ist die gleiche wie diejenige der obigen Formel (A), sobald nicht anderweitig angegeben.
  • Im Allgemeinen stellt jedes von PGD, PGE und PGF eine PG-Verbindung mit Hydroxygruppen an den Positionen 9 und/oder 11 dar, aber in der vorliegenden Beschreibung schließen sie auch jene ein, die andere Substituenten als die Hydroxygruppe an den Positionen 9 und/oder 11 haben. Solche Verbindungen werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte-PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11-substituierte-PG-Verbindungen bezeichnet. Eine PG-Verbindung mit Wasserstoff anstelle der Hydroxygruppe wird einfach als 9- oder 11-Dehydroxyverbindung bezeichnet.
  • Wie oben angegeben, basiert die Nomenklatur der PG-artigen Verbindungen auf dem Prostansäuregerüst. In dem Fall jedoch, dass die Verbindung einen ähnlichen Teilaufbau wie ein Prostaglandin hat, kann die Abkürzung von "PG" verwendet werden. Somit wird eine PG-Verbindung, deren α-Kette, um zwei Kohlenstoffatome erweitert ist, d.h., mit 9 Kohlenstoffatomen in der α-Kette, 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-PG-Verbindung genannt. In gleicher Weise wird eine PG-Verbindung mit 11 Kohlenstoffatomen in der α-Kette 2-Decarboxy-2-(4-carboxybutyl)-PG-Verbindung genannt, und eine PG-Verbindung mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette wird 20-Ethyl-PG-Verbindung genannt. Diese Verbindungen können jedoch auch gemäß der IUPAC-Nomenklaturen benannt werden.
  • Die PG-artigen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind oben definiert.
  • In der obigen Formel soll der Begriff "ungesättigt" in der Definition für R1 mindestens eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen einschließen, die isoliert, getrennt oder hintereinander zwischen den Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Nebenketten vorhanden sind. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird eine ungesättigte Bindung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Positionen durch Bezeichnen der niedrigeren Nummer der beiden Positionen dargestellt, und eine ungesättigte Bindung zwischen zwei distalen Positionen wird durch Bezeichnen beider Positionen dargestellt. Bevorzugte ungesättigte Bindungen sind eine Doppelbindung an Position 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung an Position 5.
  • Der Begriff "niederer-mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoff' bedeutet einen Kohlenwasserstoff mit einer geraden oder verzweigten Kette von 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Seitenkette vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat. Der bevorzugte R1 hat 1 bis 10, stärker bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatome, und der bevorzugte Ra hat 1 bis 10, stärker bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der Begriff "Nieder- bzw. niederer" bedeutet eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, soweit nichts anderes angegeben ist.
  • Der Begriff "Niederalkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet ein Niederalkyl-O-, wobei das Niederalkyl wie oben beschrieben ist.
  • Der Begriff "Hydroxy(nieder)alkyl" bedeutet ein Alkyl, wie oben beschrieben, welches mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, z.B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
  • Der Begriff "Niederalkanoyloxy" bedeutet eine Gruppe, dargestellt durch die Formel RCO-O-, worin RCO- ein Acyl ist, das durch Oxidation eines Niederalkyls, wie oben beschrieben, gebildet wird, z.B. Acetyl.
  • Der Begriff "Niedercycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, gebildet durch Cyclisierung einer Niederalkylgruppe, die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, wie oben beschrieben, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff "Cyclo(nieder)alkyloxy" bedeutet eine Gruppe, dargestellt durch die Formel Cycloalkyl-O-, worin Cycloalkyl wie oben beschrieben ist.
  • Der Begriff "Aryl" schließt aromatische Kohlenwasserstoffringe (vorzugsweise monocyclische Gruppen) ein, die substituiert sein können, z.B. Phenyl, Tolyl und Xylyl. Beispiele des Substituenten schließen in diesem Fall Halogen und Halogen-substituierte Niederalkylgruppe ein, wobei das Halogenatom und die Niederalkylgruppe wie oben beschrieben sind.
  • Der Begriff "Aryloxy" bedeutet eine Gruppe, dargestellt durch die Formel ArO-, worin Ar eine wie oben beschriebene Arylgruppe ist.
  • Der Begriff "heterocyclisch" schließt eine mono- bis tricyclische, vorzugsweise monocyclische, heterocyclische Gruppe ein, die ein 5- bis 14-, vorzugsweise 5- bis 10-gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein substituiertes Kohlenstoffatom hat und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, von einem oder zwei Typen von Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom. Beispiele der heterocyclischen Gruppe schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, 2-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Puryl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolonyl, Benzothiazolyl, Phenothiazinyl ein. Beispiele des Substituenten schließen in diesem Fall Halogen und Halogen-substituierte Niederalkylgruppe ein, wobei das Halogenatom und die Niederalkylgruppe wie oben beschrieben sind.
  • Der Begriff "Heterocyclooxo" bedeutet eine Gruppe, dargestellt durch die Formel HcO-, worin Hc eine wie oben beschriebene heterocyclische Gruppe ist.
  • Der Begriff "funktionelles Derivat" von A schließt Salze (vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze), Ether, Ester und Amide ein.
  • Beispiele geeigneter "pharmazeutisch annehmbarer Salze" schließen nicht-toxische Salze ein, die gewöhnlich verwendet werden, und Salze mit anorganischen Basen, z.B. Alkalimetallsalze (Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen); Erdalkalimetallsalze (Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen); Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze (wie Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Lysinsalz, Procainsalz und Koffeinsalz); basische Aminosäuresalze (wie Argininsalz und Lysinsalz); Tetraalkylammoniumsalze und dergleichen. Diese Salze können z.B. auf den korrespondierenden Säuren und Basen in Übereinstimmung mit einer konventionellen Weise oder durch Salzaustausch hergestellt werden.
  • Beispiele der Ether schließen Alkylether, z.B. Niederalkylether, wie Methylether, Ethylether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isobutylether, t-Butylether, Pentylether und 1-Cyclopropylethylether; und mittlere oder höhere Alkylether, wie Octylether, Diethylhexylether, Laurylether und Cetylether; ungesättigte Ether, wie Oleylether und Linolenylether; Niederalkenylether, wie Vinylether, Allylether; Niederalkinylether, wie Ethinylether und Propinylether; Hydroxy(nieder)alkylether, wie Hydroxyethylether und Hydroxyisopropylether; Niederalkoxy(nieder)alkylether, wie Methoxymethylether und 1-Methoxyethylether; gegebenenfalls substituierte Arylether, wie Phenylether, Tosylether, t-Butylphenylether, Salicylether, 3,4-Dimethoxyphenylether und Benzamidophenylether; und Aryl(nieder)alkylether, wie Benzylether, Triethylether und Benzhydrylether, ein.
  • Beispiele der Ester schließen aliphatische Ester, z.B. Niederalkylester, wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und 1-Cyclopropylethylester; Niederalkenylester, wie Vinylester und Allylester; Niederalkinylester, wie Ethinylester und Propinylester; Hydroxy(nieder)alkylester, wie Hydroxyethylester; und Niederalkoxy(nieder)alkylester, wie Methoxymethylester, und 1-Methoxyethylester, sowie z.B. gegebenenfalls substituierte Arylester, wie Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester und Benzamidphenylester; und Aryl(nieder)alkylester, wie Benzylester, Tritylester und Benzhydrylester, ein. Ein Beispiel der Amide schließt Mono- oder Diniederalkylamide, wie Methylamid, Ethylamid und Dimethylamid; Arylamide, wie Anilid und Toluidid; und Alkyl- oder Arylsulfonylamide, wie Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid und Tolylsulfonylamid, ein.
  • Bevorzugte Beispiele von L und M schließen Hydroxy und Oxo ein, und insbesondere, dass M Hydroxy ist und L Oxo ist, was eine 5-gliedrige Ringstruktur vom sogenannten PGE-Typ bereitstellt.
  • Bevorzugte Beispiele der A-Gruppe schließen -COOH, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester und ein Amid davon ein. In der Formel (II) ist B bevorzugt -CH2-CH2-, was die Struktur des sogenannten 13,14-Dihydro-Typs bereitstellt.
  • In der Formel (II) ist Z bevorzugt =O, was die Struktur des sogenannten Keto-Typs bereitstellt.
  • Bevorzugte Beispiele von X1 und X2 sind so, dass mindestens eines von ihnen Halogen ist, vorzugsweise dass beide Halogen sind, insbesondere Fluor, was eine Struktur vom sogenannten 16,16-Difluor-Typ bereitstellt.
  • Ein bevorzugtes R1 ist ein Kohlenwasserstoff, enthaltend 2-10 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 4-8 Kohlenstoffatome.
  • Beispiele von R1 schließen z.B. die folgenden Gruppen ein:
    -CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-,
    -CH2-C≡C-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
    -CH2-C≡C-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
    -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
    -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
  • Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Ketten in der obigen Formel kann die gleiche sein wie diejenige der primären PGs oder davon verschieden sein. Jedoch schließt die vorliegende Erfindung auch ein Gemisch einer Verbindung mit der Konfiguration eines Primärtyps und eine Verbindung einer Konfiguration eines nicht-primären Typs ein.
  • Ein Beispiel der typischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist die 13,14-Dihydro-15-keto-16-mono- oder Difluor-PGE-Verbindung oder ein Derivat davon.
  • Wenn eine 15-Keto-PG-Verbindung der vorliegenden Erfindung eine gesättigte Bindung zwischen den Positionen 13 und 14 hat, kann die Verbindung in dem Keto-Halbacetal-Gleichgewicht durch Bildung eines Halbacetals zwischen Hydroxy an Position 11 und Keto an Position 15 sein.
  • Wenn derartige tautomere Isomere wie oben vorhanden sind, variiert der Anteil der beiden tautomeren Isomere mit der Struktur des Rests des Moleküls oder der Art des vorhandenen Substituenten. Manchmal kann ein Isomer im Vergleich mit dem anderen vorherrschend vorhanden sein. Es soll jedoch erkannt werden, dass die in der Erfindung verwendeten Verbindungen beide Isomere einschließen. Weiterhin soll angemerkt werden, dass, während die in der Erfindung verwendeten Verbindungen durch eine Strukturformel oder einen Namen, basierend auf dem Keto-Typ, ungeachtet des Vorhandenseins oder der Abwesenheit der Isomere, dargestellt werden können, eine solche Struktur oder ein solcher Name die Verbindung vom Hemiacetal-Typ nicht ausschließen soll.
  • In der vorliegenden Erfindung kann jedes der Isomere, wie die einzelnen tautomeren Isomere, das Gemisch davon oder optische Isomere, das Gemisch davon oder racemisches Gemisch und andere sterische Isomere, für den gleichen Zweck verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können mittels des Verfahrens hergestellt werden, das in EP-A-0281239 (entsprechend JP-A 64-052753), EP-A 0284180 (entsprechend JP-A 01-104040), EP-A 0289349 (entsprechend JP-A 01-151519), EP-A 0453127 (entsprechend JP-A 05-58992), EP-A 0690049 (entsprechend JP-A 08-48665) oder dem US-Patent Nr. 5369127 offenbart ist. Alternativ können diese Verbindungen durch ein Verfahren, analog zu dem hierin beschriebenen, oder durch ein beliebiges Verfahren, das im Fachgebiet bekannt ist, hergestellt werden.
  • Wie oben erwähnt, ist ein Merkmal der PG-artigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine PG-Rezeptor (ex. EP, FP, IP, TP und DP-Rezeptor)-Agonisten-Aktivität. Demgemäß schließen die PG-artigen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, jegliche Verbindungen mit einer PG-Rezeptor-Agonisten-Aktivität, ungeachtet ihrer Struktur, ein.
  • Die oben beschriebenen Fettsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung sind wirksam bei Behandeln externer Sekretionsstörungen, insbesondere beim Behandeln von verminderter Tränensekretion, einschließlich Störungen bei der basalen Tränensekretion, sowie beim Verbessern und Behandeln von Zuständen des trockenen Auges (d.h., verminderte Tränenflüssigkeitssekretion und begleitende Hornhautstörungen). Weiterhin sind die Verbindungen auch wirksam beim Verbessern von Hyposalivation sowie beim Verbessern und Behandeln von Zuständen des trockenen Mundes. Daher ist die Zusammensetzung nützlich zur Behandlung von externen Sekretionsstörungen, insbesondere verminderte Tränensekretion, einschließlich Störungen in der basalen Tränensekretion und/oder Zustand des trockenen Auges, oder Hyposalivation und/oder Zustände des trockenen Mundes.
  • Der hierin verwendete Begriff "Behandlung" oder "behandeln" bezieht sich auf beliebige Mittel zur Kontrolle eines Zustands eines Patienten, einschließlich Prävention, Heilung, Linderung des Zustandes und Anhalten der oder Erleichterung bei der Entwicklung des Zustandes.
  • Die Patienten, die behandelt werden sollen, sind jene, die an externer Sekretionsstörung leiden, einschließlich Xerosen, wie das Syndrom des trockenen Auges (Xerophthalmie), das "Syndrom des trockenen Mundes" (Xerostomie), das "Syndrom der trockenen Nase" (Nasenschleimhauttrockenheit), das "Syndrom der trockenen Haut" (Xerodermie), das "Syndrom der trockenen Vagina" (Symptom der Vaginatrockenheit), chronischer Pankreatitis, chronischer Gastritis und chronischer Bronchitis aufgrund der Unterdrückung der externen Sekretion. Insbesondere schließen jene mit Zuständen, bei denen es wahrscheinlich ist, dass sie das Syndrom des trockenen Auges induzieren, verminderte Tränensekretion, fehlende oder mangelnde Tränensekretion, Xerophthalmie, Sjögren-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Stevens-Johnson-Syndrom, Pemphigoid des Auges, Blepharitis marginalis, Diabetes, Konjunktivitis nach Katarakt-Operation und allergische Konjunktivitis ein; zusätzlich dazu jene mit dem Syndrom des trockenen Auges, welches durch Altern, Langzeit-VDT-Arbeit, Trockenheit eines Raums mit Klimaanlage induziert sein kann.
  • Systemische Faktoren, die das Syndrom des trockenen Mundes verursachen können, schließen fieberhafte Erkrankung, Hypohydrämie, Endokrinopathie (Mixödem, Basedow'sche Krankheit, Diabetes insipidus etc.), metabolische Störungen (Diabetes, Urämie, Leberzirrhose etc.), Mangel an Vitamin A oder B, Autoimmunerkrankungen (Sjögren-Syndrom, progressive Sklerodermie etc.), Anämie, Blutung, Altern, verschiedene Medikamente (Sedativa, Parasympatholytika, Antihistaminika etc.) ein.
  • Zusätzlich können topische Faktoren, einschließlich Sialadenitis, Atrophie der Speicheldrüse, Folgeerscheinungen einer Strahlentherapie, Fehlbildung (ektodermale Dysplasie etc.) usw., einschließen.
  • Die externen Sekretionsstörungen bedeuten einen Zustand, bei dem eine abnormale externe Sekretion (d.h., Abnahme oder Abbruch der Sekretion), die durch eine beliebige Ätiologie verursacht sein kann, beobachtet wird, insbesondere den Zustand mit abnormaler Tränenflüssigkeitssekretion, einschließlich basaler Tränensekretion, und abnormaler Salivation.
  • Die Verwendung kann durch Verabreichen einer Zusammensetzung, umfassend ein Fettsäure-Derivat als aktiven Inhaltsstoff an den Patienten entweder oral oder parenteral bewirkt werden. Die Dosierungsform der Zusammensetzung kann Augentropfen, Augensalbe, sublinguale Tabletten, Pastillen, Kautabletten, Collutorien, Sprays, Salben, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suppositorium und Vaginalsuppositorium sein. Die Dosierungsformen für topische Applikation, wie Augentropfen, Augensalbe, sublinguale Tabletten und Salbe, sind bevorzugt. Diese Dosierungsformen können gemäß einem beliebigen der konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff gemischt werden. Der Zusatzstoff ist eine Verbindung, die zusammen mit dem ungesättigten Fettsäure-Derivat der Erfindung verwendet werden kann, und er kann einen Exzipienten, ein Verdünnungsmittel, einen Füllstoff, ein Lösungsmittel, Schmiermittel, Adjuvans, Bindemittel, einen Zerfallsförderer, ein Beschichtungsmittel, Verkapselungsmittel ("cupsulating agent"), eine Salbengrundlage, Suppositoriengrundlage, Aerosolgrundlage, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, isotonisches Mittel, Puffermittel, Analgetika, ein Konservierungsmittel, Antioxidans, Korrekturmittel, Aroma, Färbemittel und funktionelles Mittel (z.B. Cyclodextrin und bioabbaubares Polymer) einschließen. Der Zusatzstoff kann basierend auf einem beliebigen der Referenzbücher über Pharmazeutika ausgewählt werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann insofern weiterhin mit einem beliebigen der pharmazeutisch wirksamen Mittel gemischt werden, als das Mittel mit dem Zweck der vorliegenden Erfindung kompatibel ist.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die "wirksame Menge" eines Fettsäure-Derivates in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Fettsäure, dem Zustand, der behandelt werden soll, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Dosierungsform, der Dauer der Behandlung, der gewünschten therapeutischen Wirkung usw., variieren. Wenn die Zusammensetzung, die bei der Behandlung verwendet werden soll, z.B. als Augentropfen formuliert ist, können von einer Dosierungsform, enthaltend 0,000001-10,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,00001-1,0 Gew.-%, des Fettsäure-Derivates, mehrere Tropfen pro ein Auge, vorzugsweise 1-4 Tropfen, mehrmals pro Tag, vorzugsweise 1-6 Mal pro Tag, verabreicht werden. Wenn sie als eine sublinguale Tablette formuliert ist, kann eine Dosierungsform, enthaltend 0,000001-10,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,00001-1,0 Gew.-%, des Fettsäure-Derivates, mehrmals, vorzugsweise 1-6 Mal pro Tag, in die Mundhöhle verabreicht werden. Wenn sie als eine Salbe formuliert ist, kann eine topische Verabreichung einer Dosierungsform, enthaltend 0,000001 bis 10,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,00001 bis 1,0 Gew.-%, des Fettsäure-Derivates, mehrmals, vorzugsweise 1-6 Mal pro Tag, weiterhin eine ausreichende Wirkung bereitstellen.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird detaillierter mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht werden. Diese Beispiele sollten nicht als irgendeine Beschränkung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Testbeispiel 1: Wirkung auf Gesamttränensekretion von normalen Kaninchen
  • (1) Testtiere
  • Männliche japanische Albinokaninchen (Std:JW/CSK) wurden verwendet.
  • (2) Verabreichungsverfahren
  • Eine Augenlösung, umfassend 0,001% 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1 als ein aktiver Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung, wurde hergestellt und als Testzusammensetzung verwendet. Als Kontrolle wurde das Vehikel der Lösung ohne den aktiven Inhaltsstoff verwendet.
  • Jede der Zusammensetzungen wurde einzeln in acht Augen in einer Menge von 30 μl pro Auge eingeträufelt. Nach der Verabreichung wurde der Zeitverlauf der Tränensekretionsveränderung gemäß dem folgenden Verfahren untersucht.
  • (3) Untersuchung
  • Gesamttränensekretion
  • Vor (0 Stunden) und 0,5, 2, 4 und 6 Stunden nach dem Einträufeln wurde die Gesamttränensekretion bestimmt.
  • Ohne Betäubung wurde eine Ecke des Schirmer-Test-Streifens (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Chargen-Nr. 70080) in den Saccus conjunctivae jedes Testtiers eingeführt. Nach einer Minute wurde der Streifen entfernt, und die Länge des befeuchteten Teils wurde von der Skala abgelesen, die auf dem Streifen bereitgestellt wird, um die Menge an Gesamttränensekretion zu bestimmen.
  • (4) Ergebnis
  • Das Ergebnis des Gesamttränensekretionstests ist in der Tabelle 1 gezeigt. Es wurde nach der Verabreichung weder bei den Testtieren noch bei den Kontrolltieren eine Stimulierungsreaktion, wie Rötung an der Vorderseite des Auges, beobachtet.
  • Diese Daten werden simultan mit der statistischen Analyse gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00150001
    • #p<0,05 ##p<0,01: Vergleich mit dem Wert bei der entsprechenden Zeit der Kontrollgruppe (t-Test nach Student).
  • Gemäß dem obigen Ergebnis verursachte die Testgruppe, umfassend die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Inhaltsstoff, eine signifikante Erhöhung der Menge der Gesamttränensekretion bei einer Dosis, die keine Stimulierungsantwort, wie Rötung an der Vorderseite des Auges, induziert. Daher wurde von der Verbindung der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie eine Aktivität zum Erhöhen der Menge der Tränensekretion ohne eine Stimulierungsantwort hat.
  • Testbeispiel 2: Wirkung der Verbindung auf verminderte Gesamttränensekretion, verminderte basale Tränensekretion und Hornhautepithelschädigung im Kaninchen-Modell des Syndroms des trockenen Auges, welches durch Trigeminusdenervierung induziert wurde.
  • (1) Testtiere
  • Fünfzehn männliche japanische Albinokaninchen (Std:JW/CSK) wurden verwendet.
  • (2) Erzeugung des Kaninchen-Modells des Syndroms des trockenen Auges durch Trigeminusdenervierung.
  • i) Operationsverfahren
  • Urethan (ALDRICH) wurde i.p. in einer Dosis von 1 g/kg an die Kaninchen verabreicht, deren Occipitalhaar abrasiert worden war.
  • Nach Desinfektion der rasierten Fläche wurde ein Mittellinieneinschnitt der Haut vom Stirnbein bis zu der Ohrwurzel gemacht, und das Muskelgewebe um das Periosteum, das Schläfenbein und den Unterkiefergelenkfortsatz wurde abgelöst. Nach der Ablösung wurde ein Loch von 2 × 1,5 cm Größe von der mittleren Regio parietalis bis zur Regio temporalis mittels eines Knochenbohrers (URAWA KOGYO Co., Ltd. MINITOR C-130) unter dem chirurgischen Mikroskop (KONAN CAMERA R&I Inc., PMO-50) in den Knochen gemacht. Dann wurde die Dura vom Schädelknochen abgelöst, während ein Wattestäbchen zwischen dem Schläfenbein und der Dura eingefügt gehalten wurde. Nachdem die Ablösung bis zur Schädelbasis durchgeführt worden war, wurde die Ablösung weiter in Richtung des mittleren Randes des Pars petrosa ossis temporalis in der Schädelhöhle durchgeführt, um den Trigeminus im Pars petrosa zu finden.
  • Dann wurde die Dura etwa 1 bis 2 mm an der Nasenseite des Ganglion semilunare eingeschnitten. Nach dem Einschnitt wurden die zwei Zweige des Nervenfaserbündels, d.h., der erste Zweig (Augennerv ("ocular nerve")) des Trigeminus und der zweite Zweig (Maxillarnerv), seitwärts gezogen und mit einer Hornhaut-Sklera-Schere ("corneoscleral scissors") durchtrennt. Direkt nach der Operation wurde die Miose des ipsilateralen Auges bestätigt, und dann wurde die eingefügt gehaltene Watte entfernt, und die Haut an dem Kopf wurde mit einer Naht verschlossen. Nach der Operation wurde ein Antibiotikum (MYCILLIN SOL® Meiji) i.m. in einer Dosis von 0,1 ml/kg verabreicht.
  • Die Trigeminusdenervierung wurde nur auf der Seite des linken Auges durchgeführt, während auf der Seite des rechten Auges weder einer Trigeminusdenervierung noch eine Scheinoperation durchgeführt wurde.
  • Nach der Operation wurden die Tiere, die sich in einem stabilen Zustand befanden und verminderte Gesamttränensekretion, verminderte basale Tränensekretion und Hornhautepithelschädigung zeigten, dem folgenden Test unterzogen.
  • (3) Verabreichungsverfahren
  • 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1 wurde als aktiver Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung verwendet, um Test-Augentropfen, enthaltend 0,0001 % und 0,001 % der Verbindung, herzustellen. Als Kontrolle wurde das Vehikel der Augentropfen ohne den aktiven Inhaltsstoff verwendet.
  • Jede der Zusammensetzungen wurde täglich mit einem Volumen von 30 μl pro Auge zweimal am Tag (bei 10:00 und 18:00) zwei Wochen lang in die Augen eingeträufelt. Fünf Augen für jede der Testgruppen und der Kontrollgruppe wurden behandelt und dann auf die Gesamttränensekretion, die basale Tränensekretion und die Hornhautepithelschädigung wie folgt untersucht.
  • (4) Untersuchung
  • (i) Gesamttränensekretion (Schirmer-Test)
  • Vor dem Beginn des Einträufelns (Woche 0) und 1, 2 und 3 Wochen nach dem Beginn wurde die Gesamttränensekretion zwei Stunden nach dem ersten Einträufeln am Untersuchungstag gemessen.
  • Ohne Betäubung wurde eine Ecke des Schirmer-Test-Streifens (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., Chargen-Nr. 70080) in den Saccus conjunctivae jedes Testtiers eingeführt. Nach einer Minute wurde der Streifen entfernt, und die Länge des befeuchteten Teiles wurde von der Skala abgelesen, die auf den Streifen bereitgestellt wird, um die Menge der Gesamttränensekretion zu bestimmen.
  • (ii) Basale Tränensekretion
  • Vor dem Beginn des Einträufelns (Woche 0) und 1, 2 und 3 Wochen nach dem Beginn wurde die basale Tränensekretion 2 Stunden nach dem ersten Einträufeln am Untersuchungstag gemessen.
  • Die Horn- und Bindehaut bzw. Keratokonjunktiva wurde durch Einträufeln von 4% Lidocain (Xylocain® 4% für Augenlösung; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) anästhesiert, die Augentropfen und die Tränenflüssigkeit um das Augenlid wurden etwa 5 Minuten danach abgewischt, und der Verlust der Empfindlichkeit der Horn- und Bindehaut ("keratoconjunctival esthesia") wurde mittels eines Esthesiometers vom Cochet-Bonnet-Typ bestätigt. Dann wurde eine Ecke des Schirmer-Test-Streifens in den Saccus conjunctivae eingeführt und dort für 5 Minuten belassen. Die Länge des befeuchteten Teils wurde von der Skala auf dem Streifen abgelesen.
  • Die basale Tränensekretion wurde als Mittelwert pro Minute ausgedrückt, berechnet aus dem 4-Minuten-Wert, der durch Subtrahieren des anfänglichen 1-Minuten-Wertes von dem 5-Minuten-Schirmer-Test erhalten wurde, so dass das spontane Volumen der Tränenflüssigkeit, das in dem Saccus conjunctivae zurückgehalten wurde, ausgeschlossen werden könnte.
  • (iii) Hornhautepithelschädigung
  • Vor dem Beginn des Einträufelns (Woche 0) und 1, 2 und 3 Wochen nach dem Beginn wurde die Hornhautepithelschädigung zwei Stunden nach dem ersten Einträufeln am Untersuchungstag bewertet.
  • Jedes Tier wurde in einem Edelstahlfixator platziert, und es wurde eine Einträufelung von 50 μl des Gemischs aus 1% Bengalrosa und 1% Fluorescein gegeben, um ihr Horn- und Bindehautepithel zu färben. Der gefärbte Bereich, d.h., der abnorme Bereich des Epithels, wurde gemäß den Kriterien, die in Tabelle 2 gezeigt sind, bewertet. Tabelle 2
    Figure 00170001
  • (5) Ergebnisse
  • Das Ergebnis der Gesamt-Tränensekretion ist in der Tabelle 3 gezeigt, das der basalen Tränensekretion ist in der Tabelle 4 gezeigt und das der Hornhautepithelschädigung ist in der Tabelle 5 gezeigt. Statistische Analysen sind ebenfalls bei den Daten gezeigt. Tabelle 3
    Figure 00180001
    • *p<0,05 **p<0,01: Vergleich mit dem Wert vor der Operation (t-Test nach Student)
    • +p<0,05 ++p<0,01: Vergleich mit dem Wert bei der entsprechenden Zeit in der Kontrollgruppe (t-Test nach Student).
    • #p<0,05 ##p<0,01: Vergleich mit dem Wert der Zeit 0 (vor der Verabreichung) in jeder Behandlungsgruppe.
    Tabelle 4
    Figure 00180002
    • [**]p<0,01: Vergleich mit dem Wert vor der Operation (Aspin-Welch-Test)
    • *p<0,05 **p<0,01: Vergleich mit dem Wert vor der Operation in jeder Gruppe (t-Test nach Student)
    • ++p<0,01: Vergleich mit dem Wert bei der entsprechenden Zeit in der Kontrollgruppe (t-Test nach Student)
    • [+]p<0,05 [++]p<0,01: Vergleich mit dem Wert bei der entsprechenden Zeit in der Kontrollgruppe (Aspin-Welch-Test)
    • #p<0,05 ##p<0,01: Vergleich mit dem Wert der Zeit 0 (vor der Verabreichung) in jeder Testgruppe (t-Test nach Student).
    Tabelle 5
    Figure 00190001
    • [*]p<0,05 [**]p<0,01: Vergleich mit dem Wert vor der Operation (Aspin-Welch-Test)
    • ++p<0,01: Vergleich mit dem Wert vor der Operation in jeder Gruppe (t-Test nach Student)
    • [++]p<0,01: Vergleich mit dem Wert bei der entsprechenden Zeit in der Kontrollgruppe (Aspin-Welch-Test)
    • [##]0,01: Vergleich mit dem Wert der Zeit 0 (vor der Verabreichung) in jeder Testgruppe (Aspin-Welch-Test).
  • Basierend auf den obigen Ergebnissen verbesserte die Testgruppe, umfassend die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Inhaltsstoff die verringerte Gesamttränensekretion und die basale Tränensekretion sowie die Schädigung der Horn- und Bindehaut, die von der Verminderung der Tränensekretion begleitet wird, die bei den Tieren des Modells des Syndroms des trockenen Auges beobachtet wurde. Daher scheint die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von verminderter Tränensekretion, einschließlich Störungen bei der basalen Tränensekretion, sowie bei Zuständen des trockenen Auges, d.h., verminderte Tränensekretion und begleitende Schädigung der Horn- und Bindehaut, nützlich zu sein.
  • Testbeispiel 3: Exaltation der Salivation
  • Die Wirkung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf die Speichelabsonderung wurde bestimmt.
  • (1) Testtiere
  • Männliche und weibliche Ratten (Crj:CD-Stamm) wurden verwendet. Jede der Test- und Kontrollgruppen enthält 16 Tiere.
  • (2) Verabreichungsverfahren
  • 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1 wurde als aktiver Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung verwendet, um eine Testlösung, enthaltend 0,2 mg/ml der Verbindung, herzustellen.
  • 5 ml/kg der Lösung (1 mg/kg der Verbindung) wurde einmal täglich oral unter Zwang verabreicht. Für die Tiere der Kontrollgruppe wurden 5 ml pro kg des Vehikels ohne den aktiven Inhaltsstoff einmal täglich verabreicht. Die Verabreichung wurde vier Wochen lang fortgeführt.
  • (3) Untersuchung
  • Die Speichelmenge der Testgruppe und der Kontrollgruppe wurde täglich visuell bewertet.
  • (4) Ergebnis
  • In der Gruppe der Tiere, denen das Fettsäure-Derivat der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde, wurde eine Exaltation von Speichel bei 8 von 16 Ratten am 10. Tag nach dem Beginn der Verabreichung beobachtet, und danach wurde die Anzahl der Ratten mit Speichelexaltation zeitabhängig erhöht. Auf den 22. Tag nach dem Beginn folgend, zeigten alle 16 Ratten, denen die Zusammensetzung verabreicht worden war, Speichelexaltation. Demgegenüber behielten alle Tiere in der Kontrollgruppe über den gesamten Verabreichungszeitraum die normale Speichelabsonderung bzw. -sekretion bei.
  • Testbeispiel 4: Exaltation der Salivation
  • Die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Speichelabsonderung wurde bestimmt.
  • (1) Testtiere
  • Männliche Ratten (SD-Stamm) wurden verwendet.
  • Jede der Test- und Kontrollgruppen enthält 8 Tiere.
  • (2) Verabreichungsverfahren
  • 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1 wurde als aktiver Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung verwendet, um eine Testlösung, enthaltend 0,2 mg/ml der Verbindung, herzustellen.
  • 5 ml/kg der Lösung (1,0 mg/kg der Verbindung) wurden einmal täglich oral unter Zwang verabreicht. Für die Tiere der Kontrollgruppe wurden einmal täglich 5 ml/kg von 1 % Polysorbat verabreicht. Die Verabreichung wurde 10 Tage lang durchgeführt.
  • (3) Untersuchung
  • Die Speichelmenge der Testgruppe und der Kontrollgruppe wurde eine Stunde nach der Verabreichung am 10. Tag gemessen. Die Ecke eines Papierfilters (Schirmer-Test-Streifen, Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) wurde zwischen die untere Gingiva und die Mandibula eingeführt. Nach drei Minuten wurde der Papierfilter entfernt, und das Gewicht des Speichels wurde mittels der folgenden Formel berechnet. Gewicht des Speichels = (Gewicht des Papierfilters einschließlich Speichel) – (Gewicht nur des Papierfilters)
  • (4) Ergebnis
  • Das Ergebnis der Speichelabsonderung ist in der Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
    Figure 00210001
    • *P<0,05, verglichen mit der Kontrollgruppe (U-Test von Mann-Whitney)
  • In der Gruppe der Tiere, denen das Fettsäure-Derivat der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde, war die Speichelabsonderung signifikant erhöht, verglichen mit derjenigen der Kontrollgruppe.
  • Testbeispiel 5: Wirkung auf die Gesamttränensekretion normaler Kaninchen
  • (1) Testtiere
  • Männliche japanische Albinokaninchen wurden verwendet
  • (2) Verabreichungsverfahren
  • Eine Augenlösung, umfassend einen aktiven Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung, wurde hergestellt und als eine Testzusammensetzung verwendet.
  • Jede der Zusammensetzungen wurde einmal in einer Menge von 30 μl/Auge in das Auge eingeträufelt.
  • (3) Untersuchung
  • Menge der Tränensekretion
  • Vor (0 Stunden) und 2 Stunden nach dem Einträufeln wurde die Gesamttränensekretion bestimmt. Ohne Betäubung wurde eine Ecke des Schirmer-Test-Streifens (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) in den Saccus conjunctivae jedes Testtiers eingeführt. Nach einer Minute wurde der Streifen entfernt, und die Länge des befeuchteten Teils wurde von der Skala abgelesen, die auf dem Streifen bereitgestellt wird, um die Menge der Gesamttränensekretion zu bestimmen.
  • Die Rate (%) der erhöhten Menge der Gesamttränensekretion wurde bei den 2 Stunden nach dem Einträufeln verglichen mit derjenigen davor (0 Stunden) berechnet.
  • (4) Ergebnis
  • Das Ergebnis des Gesamttränensekretionstests ist in Tabelle 7 gezeigt. Zusätzlich zu den Daten in der Tabelle wurde keine Stimulierungsreaktion, wie Rötung, an der Vorderseite des Auges nach der Verabreichung der Testverbindungen beobachtet. Tabelle 7
    Figure 00220001
    • Verbindung 1: 15-Dehydroxy-13,14-dihydro-14,15-dehydro-16-keto-17,17-difluor-PGE1-methylester
    • Verbindung 2: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE1
    • Verbindung 3: 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1
    • Verbindung 4: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGF2α-methylester
    • Verbindung 5: 11-Dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1
    • Verbindung 6: 13,14-Dihydro-15-keto-PGE1
    • Verbindung 7: 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-diyhdro-15-keto-16-16-difluor-20-ethyl-PGE1-isopropylester
    • Verbindung 8: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE2

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00230001
    worin L und M Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl oder Oxo sind, wobei mindestens eines von L und M eine Gruppe anders als Wasserstoff ist, und der fünfgliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung haben kann; A -CH2OH, -COCH2OH, -COOH oder dessen funktionelles Derivat ist; B eine Einfachbindung, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- oder -CH2-C≡C- ist; Z
    Figure 00230002
    ist; worin R4 und R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy(nieder)alkyl sind, wobei R4 und R5 nicht zur gleichen Zeit Hydroxy und Niederalkoxy sind; X1 und X2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen sind; R1 ein zweiwertiger gesättigter oder ungesättigter niederermittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, Oxo, Hydroxy, Niederalkyl, Aryl oder Heterocyclo ist; R2 eine Einfachbindung oder Niederalkylen ist; und R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyclo(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclo oder Heterocyclooxo ist; mit der Maßgabe, dass Z Oxo ist und/oder mindestens eines von X1 und X2 Halogen ist, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Induzieren einer externen Sekretion bei einem Patienten mit externen Sekretionsstörungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die externe Störung das Syndrom des trockenen Auges ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die externe Störung verminderte Tränensekretion ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die externe Störung das Syndrom des trockenen Mundes ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die externe Störung Hyposalivation ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von X1 und X2 Halogen ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für ophthalmische Verabreichung geeignet ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung als Augentropfen formuliert ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für eine Verabreichung in die Mundhöhle geeignet ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung als sublinguale Tablette formuliert ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Z Oxo ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1; 15-Dehydroxy-13,14-dihydro-14,15-dehydro-16-keto-17,17-difluor-PGE1-methylester; 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE1; 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1; 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGF2α-methylester; 11-Dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1; 13,14-Dihydro-15-keto-PGE1; 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-16,16- difluor-20-ethyl-PGE1-isopropylester; und 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE2.
  13. 11-Dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1 und Salze, Ether, Ester und Amide davon.
  14. 11-Dehydroxy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1.
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