RU2264816C2 - Композиция для лечения нарушений внешней секреции - Google Patents

Композиция для лечения нарушений внешней секреции Download PDF

Info

Publication number
RU2264816C2
RU2264816C2 RU2002103597/15A RU2002103597A RU2264816C2 RU 2264816 C2 RU2264816 C2 RU 2264816C2 RU 2002103597/15 A RU2002103597/15 A RU 2002103597/15A RU 2002103597 A RU2002103597 A RU 2002103597A RU 2264816 C2 RU2264816 C2 RU 2264816C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
keto
dihydro
pge
difluoro
compound
Prior art date
Application number
RU2002103597/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002103597A (ru
Inventor
Риюдзи УЕНО (US)
Риюдзи УЕНО
Original Assignee
Сукампо Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сукампо Аг filed Critical Сукампо Аг
Publication of RU2002103597A publication Critical patent/RU2002103597A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2264816C2 publication Critical patent/RU2264816C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции для лечения нарушений внешней секреции, которая содержит простагландинподобное соединение в качестве активного компонента, а также способа лечения нарушений внешней секреции, который включает в себя введение эффективного количества простагландиноподобного соединения субъекту, которому необходимо такое лечение. Композиция обладает высокой эффективностью при лечении нарушений секреции слезных, потовых желез. Композиция обладает высокой биодоступностью, нетоксична. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для лечения нарушений внешней секреции, особенно к композиции для лечения пониженного слезоотделения, включая синдром сухости глаз, и пониженного слюновыделения, включая синдром сухости во рту. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений внешней секреции и к применению определенного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений внешней секреции.
Уровень техники
Внешние секреты представляют собой выделения, которые выделяются непосредственно из железистых экзокринных клеток или через экскреторные каналы, или т.п. на поверхность тела или в полость. Слезы и слюна являются типичными внешними секретами, и, кроме того, к ним относятся секреты из носа или мукоза дыхательного тракта, секреты из желудка или кишечника, вагинальные выделения, потоотделение и др. Состояния, возникающие вследствие нарушений внешней секреции, включают сухость различных частей тела, такие как "синдром сухости глаз" (ксерофтальмия), "синдром сухости во рту" (ксеростомия), "синдром сухости слизистой оболочки носа" (ксеромиктерия), "синдром сухой кожи" (ксеродермия) и "синдром сухого влагалища" (симптом вагинальной сухости); и хронический панкреатит, хронический гастрит и хронический бронхит, вызванные уменьшением внешней секреции.
"Синдром Шегрена", аутоиммунное заболевание, представляет собой один из множества известных и неизвестных этиологических факторов, которые могут быть ответственными за нарушения внешней секреции. Синдром Шегрена характеризуется состоянием сухости вследствие инфильтрации воспалительных клеток в ацинус экзокринной железы и вокруг экскреторного канала, что приводит к разрушению и атрофии ацинуса и эпителиальных клеток канала. Типичные симптомы включают сухость глаз и во рту, а также сухость кожи, слизистой оболочки носа, глотки, бронхов, наружных женских половых органов и влагалища. Например, сухость дыхательного тракта может вызвать инфекционные поражения в легких и иногда может вызывать серьезные заболевания, такие как пневмония, которые могут привести к смерти. Другой основной причиной заболевания является старение. Несмотря на то что нарушения внешней секреции могут вызвать серьезные заболевания, которые упомянуты выше, до сих пор были доступны лишь симптоматические методы лечения, такие как искусственная гидратация. Поэтому разработка фундаментального способа лечения, улучшающего пониженную внешнюю секрецию, является желательной.
Одним из заболеваний, вызванных нарушениями внешней секреции, которые вызывают в настоящее время живой интерес в области медицины и фармацевтики, является пониженное слезоотделение, включая синдром сухости глаз.
Синдром сухости глаз определяется как состояние с пониженным или измененным количеством слез, независимо от наличия или отсутствия поражения роговицы и конъюктивы (Ямала и др., GANKI, т.43, с.1289-1293 (1992)). Этот синдром включает состояния сухости поверхности глаз, обнаруженной у пациентов с пониженным слезоотделением, алакримой, ксерофтальмией, синдромом Шегрена, иссушением кератоконъюнктивы, синдромом злокачественной экссудативной эритремы, глазной пузырчаткой, блефаридом маргинальным, диабетом и другие; сухость глаз после хирургии катаракты; сухость глаз, связанная с аллергическим конъюктивитом; и синдром сухости глаз, связанный со старением. Кроме того, сухость глаз также включает состояния, обнаруженные у пациентов с пониженным слезоотделением, вызванным долговременной работой с визуальным дисплейным терминалом (ВДТ), сухостью помещения с кондиционированием воздуха и т.п.
Существуют различные причины синдрома сухости глаз, включая описанные выше и те, что не идентифицированы. Однако в настоящее время в распоряжении врачей имеются только паллиативные методы лечения синдрома сухости глаз, включая назначение искусственного слезного раствора для того, чтобы увеличить количество слез, удерживаемое в мешочке конъюктивы, в результате чего ослабляются субъективные симптомы или глаза защищаются от сухости. Было бы желательно разработать композиции, которые способны обеспечить удовлетворительный лечащий эффект, включая улучшение пониженного слезоотделения.
Выделение слез подразделяется на базальную секрецию слез и рефлекторную секрецию слез. Базальная секреция слез представляет собой выделение при обычных условиях с открытым веком, причем считается, что она главным образом связана с придаточными слезными железами, например железой Крауса и железой Волфринга. С другой стороны, рефлекторная секреция слез представляет собой выделение слез в ответ на некоторое стимулирование поверхности кератоконъюктивы, слизистой оболочки носа или т.п., или на стимулирование, сопровождающееся изменениями психики, таким как горе или радость. Считается, что это выделение происходит из основной слезной железы. Учитывая симптомы синдрома сухости глаз, особенно важным является улучшение ослабленной базальной секреции слез, то есть выделение слез при обычных условиях с открытым веком.
Кроме того, заболевания, связанные с нарушениями внешней секреции, также включают пониженное слезоотделение, причем иногда оно может сопровождаться синдромом сухости во рту (ксеростомия). У пациентов, страдающих сухостью рта, пониженное количество выделяющейся слюны приводит к сухости губ и полости рта и может вызвать ощущение жажды, ксероз слизистой оболочки полости рта, чувство жжения, нарушения жевания и диспепсию. Кроме того, у пациентов с синдромом сухости рта, вероятно, в полости рта остается пища, что может привести к кариесу зубов.
Существует множество этиологических факторов, которые ответственны за синдром сухости рта. Например, системные факторы включают лихорадочное состояние, обезвоживание, эндокринопатию (микседема, Базедова болезнь, зарождающийся диабет и др.), нарушения обмена веществ (диабет, уремия, цирроз печени и др.), дефицит витамина А, дефицит витамина В, аутоиммунное заболевание (синдром Шегрена, прогрессирующая склеродермия и др.), анемия, кровотечение, старение, воздействие различных лекарственных средств (успокаивающие средства, парасимпатолитические медикаменты, антигистаминные препараты и др.). Локальные факторы включают воспаление слюнной железы, атрофию слюнной железы, осложнения после радиотерапии и злокачественные образования (эктодермальная дисплазия и др.).
Как описано выше, существует множество известных и неизвестных этиологических факторов, ответственных за синдром сухости во рту. Однако в настоящее время существуют только паллиативные методы лечения синдрома сухости во рту, такие как непрерывный прием малых количеств жидкости в течение дня, использование жевательной резинки или т.п. и использование искусственной слюны. Было бы желательно разработать композицию, которая способна обеспечить фундаментальное лечение такое, которое улучшает ослабленную секрецию слюны.
Обычно у здорового человека в среднем выделяется от 1 до 1,5 литров слюны в день из пары (левой и правой) главных слюнных желез (включая околоушную железу, подчелюстную железу и подъязычную железу) и второстепенных слюнных желез (включая губные железы, язычные железы, небные железы и щечные железы). Слюна выделяется в ответ на действие стимулятора, который может нанести ущерб организму, разбавляя стимулятор или поддерживая физиологическое значение рН, а также облегчая пережевывание и проглатывание пищи. Кроме того, слюна растворяет пищу и тем самым дает вкусовое ощущение человеку и обеспечивает ему гладкую речь, сохраняя влажное состояние внутри полости рта. Существуют два типа слюны: один представляет собой слюну непрерывного типа, которая непрерывно выделяется малыми количествами, в отсутствие конкретного стимулятора, а другой тип представляет собой слюну рефлекторного типа, которая выделяется в ответ на стимуляцию пищей, движение челюстей, вкусовое ощущение и т.п. В любом случае выделение слюны представляет собой одну из существенных физиологических функций, и поэтому улучшение ослабленной секреции слюны является особенно важным при лечении синдрома сухости во рту.
В прошлом было установлено, что некоторые жирные кислоты являются существенными, причем с пищевой точки зрения необходимо принимать достаточное количество этих кислот. Недавно была исследована биологическая активность множества жирных кислот, причем привлекает внимание активность линолеиновой кислоты, арахидоновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). В организме линолеиновая кислота, через ди-гомо-гамма-линоленовую кислоту, превращается в арахидоновую кислоту; альфа-линоленовая кислота, через эйкозапентаеновую кислоту, превращается в докозагексаеновую кислоту; ди-гомо-гамма-линоленовая кислота превращается в простогландин первого типа (PG1), арахидоновая кислота превращается в простогландин второго типа (PG2) или лейкотриен четвертого типа (ЛТ4) и эйкозапентаеновая кислота превращается в простогландин третьего типа (PG3) или лейкотриен пятого типа (ЛТ5), соответственно.
Простогландины (в последующем называются PGы) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или у большей части других млекопитающих, и проявляют широкий спектр физиологической активности. Найденные в природе PGы (первичные PGы) обычно имеют скелет простановой кислоты, которая показана в формуле (А):
Figure 00000001
С другой стороны, некоторые синтетические аналоги имеют модифицированный скелет. Первичные простогландины классифицируются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ, в соответствии со структурой функциональной группы пятичленного кольца, и дополнительно классифицируются на следующие три типа, по числу и положению ненасыщенных связей при функциональной группе углеродной цепи:
подстрочный индекс 1 - 13,14-ненасыщенность-15-ОН;
подстрочный индекс 2 - 5,6- и 13,14-диненасыщенность-15-ОН;
подстрочный индекс 3 - 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенность-15-ОН;
Более того, простогландины F классифицируются, в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в положении 9, на альфа-тип (гидроксильная группа находится в альфа-конфигурации) и на бета-тип (гидроксильная группа находится в бета-конфигурации).
Кроме того, некоторые 15-кето-простогландины и 13,14-дигидро-15-кето-простогландины (т.е. имеющие в положении 15 оксо-группу вместо гидрокси-группы) известны в качестве веществ, которые в природе образуются путем ферментативного воздействия в ходе метаболизма in vivo первичных простогландинов. 15-Кето-простогландины были раскрыты, например, в документах ЕР-А-0281239 (соответствует заявке Японии JP-A-104040/89), ЕР-А-0281480 (соответствует заявке Японии JP-A-52753/89), ЕР-А-0289349 (соответствует заявке Японии JP-A-151552/89), ЕР-А-0453127 (соответствует заявке Японии JP-A-58992/95) и ЕР-А-0690049 (соответствует заявке Японии JP-A-48665/96). Эти цитированные документы включены в описание в качестве ссылки.
Например, когда простогландины первичного типа, такие как PGE2 или альфа-PGF2, которые являются производными жирной кислоты, закапывают в глаза в стимулирующем количестве, которое вызывает гиперемию (полнокровие) конъюктивы, слезоотделение происходит одновременно с гиперемией. Однако, при малом количестве PG, которое не вызывает никакой гиперемии конъюктивы, не известен эффект производных жирной кислоты, включающих простогландины, ни на секрецию слез, причем на базальную секрецию слез не влияет стимулятор, ни на секрецию слюны.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка композиции и способа лечения нарушений внешней секреции, особенно способа, который применяется для лечения, по меньшей мере, одного состояния, выбранного из ослабленного слезоотделения, синдрома сухости глаз, ослабленного слюновыделения и синдрома сухости во рту.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, если количество производного жирной кислоты столь мало, что не вызывает никакой гиперемии конъюктивы, это производное может улучшить базальную секрецию слез, на которую не воздействует стимулятор, и улучшить состояние сухости глаз. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что производное жирной кислоты к тому же может улучшить ослабленное слюновыделение и улучшить состояние сухости во рту.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения нарушений внешней секреции, особенно для лечения ослабленного слезоотделения, синдрома сухости глаз, ослабленного слюновыделения или синдрома сухости во рту, которая содержит производное жирной кислоты в качестве активного компонента.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушений внешней секреции, который включает введение эффективного количества жирной кислоты субъекту, которому необходимо такое лечение.
Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает применение производного жирной кислоты для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений внешней секреции.
Согласно этому изобретению термин "жирная кислота" включает не только упомянутые выше линолеиновую кислоту, ди-гомо-гамма-линолеиновую кислоту, арахидоновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК), но также соединение, содержащее, по меньшей мере, одну функциональную группу карбоновой кислоты, независимо от наличия или отсутствия двойных связей циклической группы или замещающей группы, числа атомов углерода, положения или числа двойных связей, или модификации цепи. Кроме того, производные жирной кислоты включают не только указанные выше жирные кислоты, но также соединения, подобные простогландину, которые включают PG, полученные из указанных выше жирных кислот, соединения, подобные лейкотриену, тромбоксаны, гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты или их производные.
Более того, в настоящем изобретении производные жирной кислоты также включают соединение, которое имеет, по меньшей мере, группу -СООН, или СН2ОН или их функциональные производные (соли, сложные эфиры, простые эфиры, амиды или им подобные) при терминальном атоме углерода, независимо от наличия или отсутствия двойных связей, циклической группы или замещающей группы, числа атомов углерода, положения и числа двойных связей или модификации цепи.
В соответствии с настоящим изобретением термин «соединение, подобное простогландину» (в последующем называется как «соединение, подобное PG") включает любые производные или замещенные производные соединения, имеющего основную структуру простановой кислоты, независимо от конфигурации пятичленного кольца, числа двойных связей в альфа- или бета-цепочках, наличия или отсутствия гидрокси- и оксо-групп, или любого другого заместителя, или любого другого видоизменения. Поскольку соединение настоящего изобретения, подобное простогландину, может обладать активностью в качестве агониста PG-рецептора, такого как ЕР, FP, IP, TP или DP-рецептора, "соединение, подобное PG" настоящего изобретения может включать любое соединение, имеющее активность агониста PG-рецептора, независимо от их структуры.
Номенклатура соединений, подобных простогландину и используемых в этом изобретении, основана на нумерации системы простановой кислоты, формула (А) которой представлена выше.
В формуле (А) показан основной скелет С-20, но соединения, подобные простогландину, настоящего изобретения не ограничиваются соединениями, которые имеют то же самое число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, которые составляют основной скелет соединений простогландина, начинается с карбоновой кислоты (имеет номер 1), причем атомы углерода в альфа-цепочке нумеруются от 2 до 7 по направлению к пятичленному кольцу, атомы углерода в кольце имеют номера от 8 до 12, и атомы углерода в омега-цепочке нумеруются от 13 до 20. Когда в альфа-цепочке число атомов углерода уменьшается, номера исключаются в порядке, начиная с положения 2, а когда в альфа-цепочке число атомов углерода увеличивается, такие соединения называются замещенными соединениями, имеющими соответствующие заместители в положении 2, вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, когда число атомов углерода в омега-цепочке уменьшается, номера исключаются в порядке, начиная с положения 20, а когда в омега-цепочке число атомов углерода увеличивается, атомы углерода после положения-20 называются как заместители. Стереохимия соединений является такой же, как и в случае приведенной выше формулы (А), если не указано иное.
В общем, каждый из PGD, PGE и PGF представляет собой соединение PG, имеющее в положении -9 и/или -11 заместители, отличающиеся от гидроксильной группы. Такие соединения называются 9-дегидрокси-9-замещенными-PG соединениями или 11-дегидрокси-11-замещенными-PG соединениями. Соединение PG, имеющее атом водорода, вместо гидроксильной группы, называют просто 9- или 11-дегидрокси-соединением.
Как указано выше, номенклатура соединений, подобных простогландину, основана на скелете простановой кислоты. Однако в случае, когда соединение имеет аналогичную частичную структуру простогландина, может использоваться сокращение «PG». Таким образом, соединение PG, в котором альфа-цепочка удлиняется на два атома углерода, то есть имеющее 9 атомов углерода в альфа-цепочке, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-PG соединением. Аналогично, PG соединение, имеющее 11 атомов углерода в альфа-цепочке, называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-PG соединением, а PG соединение, имеющее 10 атомов углерода в омега-цепочке, называется 20-этил-PG соединением. Однако эти соединения также могут именоваться согласно номенклатуре IUPAC.
Соединения, подобные простогландину и используемые в настоящем изобретении, могут включать любую из производных PG. Соответственно, например, соединение PG1 имеет двойную связь в положении 13-14 и гидроксильную группу в положении 15, соединение PG2 имеет другую двойную связь в положении 5-6, соединение РС3 имеет дополнительную двойную связь в положении 17-18, 15-кето-соединение PG имеет в положении-15 оксо-группу вместо гидроксильной группы, 15-дегидрокси-соединение PG имеет в положении 15 атом водорода вместо гидроксильной группы, или любое 13,14-дигидро-соединение PG, в котором двойная связь в положении 13-14 представляет собой простую связь, или 13,14-дидегидро-соединение PG, в котором двойная связь в положении 13-14 представляет собой тройную связь. Более того, примеры замещенных соединений и производных включают соединение, в котором терминальная карбоксильная группа в альфа-цепочке описанного выше соединения этерифицирована, его физиологически приемлемую соль, соединение, в котором число атомов углерода в альфа-или омега-цепочке уменьшается или увеличивается, соединение, имеющее боковые цепи (например, от 1 до 3 атомов углерода) в альфа- или омега-цепочке, соединение, имеющее заместитель/заместители, такие как гидрокси-, атом галогена, группа низшего алкила, группа гидрокси-(низшего)алкила, и оксо-группа или двойная связь (связи) в пятичленном кольце, соединение, имеющее заместитель/заместители, такие как атом галогена, оксо-группа, арил и гетероциклическая группа в альфа-цепочке, соединение, имеющее заместители, такие как атом галогена, оксо-группа, гидроксил, низшая алкокси-группа, низшая алканоилокси-группа, цикло-(низший)алкил, цикло-(низшая)алкилокси-группа, арил, арилокси-, гетероциклическая группа и гетероциклическая окси-группа в омега-цепочке, и соединение, имеющее заместитель, такой как низшая алкокси-группа, низшая алканоилокси-группа, цикло-(низший)алкил, цикло-(низшая)алкилокси-группа, арил, арилокси-, гетероциклическая группа и гетероциклическая окси-группа в конце омега-цепочки, которая короче, чем обычная простановая кислота.
Предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (1):
Figure 00000002
где W1, W2 и W3 представляют собой атомы углерода или кислорода, L, М и N представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, атом галогена, низший алкил, гидрокси(низший) алкил или оксо-группу, в которой, по меньшей мере, один заместитель из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой группы -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
В представляет собой простую связь, группы -СН2СН2-,
-СН=СН-,
Figure 00000003
-СН2СН2СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
Z представляет собой
Figure 00000006
где R4 и R5 являются атомами водорода, гидрокси-группой, атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-группой или гидрокси-(низшим)алкилом, где R4 и R5 не являются одновременно гидрокси-группой и низшей алкокси-группой;
R1 является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещенным атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом, или гетероциклической группой;
Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, цикло(низшим) алкилом, арилом, арилокси-группой, гетероциклической или окси-гетероциклической группой; цикло(низшим) алкилом, цикло(низшей) алкилокси-группой; арилом, арилокси-группой, гетероциклической или окси-гетероциклической группой.
Группа особенно предпочтительных соединений, среди описанных выше соединений, представлена общей формулой (II):
Figure 00000007
где L и М представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, атом галогена, низший алкил, гидрокси(низший) алкил или оксо-группу, где, по меньшей мере, один заместитель из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН2OH, -COCH2OH, -COOH или их функциональные производные;
В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -CH=CH-,
Figure 00000003
-СН2СН2СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-,
Figure 00000008
или,
Figure 00000005
Z представляет собой
Figure 00000006
где R4 и R5 - водород, гидрокси-, галоген, низший алкил, низший алкокси- или гидрокси-(низший) алкил, где R4 и R5 не являются одновременно гидрокси- и низшей алкокси-группой;
X1 и Х2 представляют собой водород, галоген или низший алкил;
R1 является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещенным атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом или гетероциклической группой;
R2 представляет собой простую связь или низший алкилен;
R3 является низшим алкилом, низшей алкокси-группой, цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой, арилом, арилокси-, гетероциклической или гетероциклической окси-группой.
Другое предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (III):
Figure 00000009
где Q1 и Q2 представляют собой водород или низший алкил, или Q1 и Q2 связываются вместе с образованием группы -(СН2)n-, в которой n равно 1, 2 или 0, причем шестичленное кольцо может иметь по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН2ОН, -COOH2ОН, -СООН или их функциональные производные;
В представляет собой простую связь, -СН2СН2-, -СН=СН-,
Figure 00000003
-СН2СН2СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-,
Figure 00000008
или
Figure 00000005
Z представляет собой
Figure 00000006
где R4 и R5 являются водородом, гидрокси-, галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-группой или гидрокси-(низшим)алкилом, где R4 и R5 не являются одновременно гидрокси-группой и низшей алкокси-группой;
R1 является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который незамещен или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом, или гетероциклической группой;
Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который незамещен или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой, арилом, арилокси-, гетероциклической или гетероциклической окси-группой; цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой; арилом; арилокси-; гетероциклической или гетероциклической окси-группой; причем шестичленное кольцо может необязательно иметь одну или несколько двойных связей и может необязательно содержать сопряженную систему.
Среди описанных выше соединений формулы (III) предпочтительным является тип соединений с бензольным циклом в шестичленном кольце.
В приведенной выше формуле предполагается, что термин «ненасыщенный» в определениях для R1 и Ra включает, по меньшей мере, одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые расположены между атомами углерода основной и/или боковой цепей как изолированные, отдельные или последовательные. В соответствии с обычной номенклатурой, ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями представляется обозначением меньшего числа для этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя отдаленными положениями представляется обозначением обоих положений. Предпочтительными ненасыщенными связями являются двойная связь в положении 2 и двойная или тройная связь в положении 5.
Термин «низший-средний алифатический углеводород» означает углеводород, имеющий линейную или разветвленную цепочку с числом атомов углерода от 1 до 14, причем боковая цепь предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно, заместитель R1 содержит от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительный заместитель Ra содержит от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода.
Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и иод.
Термин «низший» означает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное.
Термин «низший алкил» означает группу насыщенного углеводорода с линейной или разветвленной цепочкой, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин «низшая алкокси-группа» означает группу низший алкил-O-, в которой низший алкил такой, как описано выше.
Термин «гидрокси(низший)алкил» означает описанный выше алкил, который замещен, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, например гидроксиметил, 1-гидро-ксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.
Термин «низший алканоилокси» означает группу, представленную формулой RCO-O-, в которой RCO- является ацилом, образовавшимся при окислении низшего алкила, как описано выше, например ацетилом.
Термин «низший циклоалкил» означает группу, образовавшуюся в результате циклизации низшей алкильной группы, содержащей 3 или более атомов углерода, как описано выше, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклогексил.
Термин «цикло(низший)алкилокси» означает группу, представленную формулой циклоалкил-О-, в которой циклоалкил описан выше.
Термин «арил» включает ароматические углеводородные кольца (предпочтительно, моноциклические группы), которые могут быть замещены, например, фенилом, толилом и ксилилом. В этом случае примеры заместителя включают атом галогена и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, в которой атом галогена и низшая алкильная группа являются такими, как описано выше.
Термин «арилокси» означает группу, представленную формулой ArO-, в которой Ar представляет собой арильную группу, которая описана выше.
Термин «гетероциклический» включает группы от моно- до трициклических, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая представляет собой кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, и необязательно имеющее замещенный атом углерода, и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов одного или двух типов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пурил, хиназолил, карбозалил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензотиазолил, фенотиазинил. В этом случае примеры заместителей включают атом галогена и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, в которой атом галогена и низшая алкильная группа являются такими, как описано выше.
Термин «гетероциклическая окси-группа» означает группу, представленную формулой НсО-, в которой Hc представляет собой гетероциклическую группу, которая описана выше.
Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), сложные эфиры, простые эфиры и амиды.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают нетоксичные соли, которые обычно применяются, и соли с неорганическими основаниями, например соли щелочных металлов (соль натрия, соль калия и им подобные), соли щелочноземельных металлов (соль кальция, соль магния и им подобные); соли аммония; соли с органическими основаниями, например соли аминов (такие как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль лизина, соль прокаина и соль кофеина); соли основных аминокислот (такие как соль аргинина и соль лизина); соли тетраалкиламмония и им подобные. Эти соли могут быть получены, например, из соответствующих кислот и оснований в соответствии с традиционной методикой или солевым обменом.
Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, например эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и эфиры средних и высших алкилов, такие как октиловый эфир, этилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; эфиры низших алкенилов, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низших) алкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; эфиры (низший)алкокси(низший) алкил, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные диариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифенловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, например сложные эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; эфиры низших алкенилов, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низших) алкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир; эфиры (низший)алко-кси(низший)алкил, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; а также, например, необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир. Примеры амидов включают моно- или ди-(низший)алкиламиды, такие как метиламид, этиламид и диметиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.
Предпочтительные примеры М и L включают гидрокси- и оксо-группы, и особенно, когда М представляют собой гидрокси-, a L - оксо-группу, что обеспечивает структуру пятичленного кольца так называемого PGE-типа.
Предпочтительные примеры А-группы включают -СООН и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.
В формулах (I) и (II) В предпочтительно является группой -СН2-СН2-, что обеспечивает структуру так называемого 13,14-дигидро-типа.
В формуле (III) предпочтительно В представляет собой простую связь.
В формулах (I) и (II) Z предпочтительно является группой =O, что обеспечивает структуру так называемого кето-типа.
В формуле (III) Z предпочтительно является гидрокси-группой.
Предпочтительные примеры X1 и Х2 таковы, что, по меньшей мере, один из них является атомом галогена, более предпочтительно, оба заместителя представляют собой атомы галогена, особенно фтора, что обеспечивает структуру так называемого 16,16-дифторо-типа.
Предпочтительно R1 представляет собой углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода, более предпочтительно 4-8 атомов углерода.
Примеры R1 включают, например, следующие группы:
-СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH=CH-CH2-, CH2-C
Figure 00000010
C-CH2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-СН2-,
-CH2-C
Figure 00000011
C-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН,
-СН2-С
Figure 00000011
С-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-, -СН2-С
Figure 00000011
С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-.
Предпочтительно Ra представляет собой углеводородный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, и особенно такой, который имеет одну или две боковые цепи при одном атоме углерода.
Конфигурация кольца и альфа- и/или омега-цепочек в приведенной выше формуле (I) может быть такой же, как в первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также включает смеси соединений, имеющих конфигурацию первичного типа, и соединений, имеющих конфигурацию не первичного типа.
Примером типичного соединения согласно настоящему изобретению является 13,14-дигидро-15-кето-16-моно- или ди-фтор-PGE соединение или его производные.
Когда 15-кето-PG соединение настоящего изобретения имеет насыщенную связь между положениями 13 и 14, оно может находиться в состоянии равновесия кето-полуацеталь с образованием полуацеталя с участием гидрокси-группы в положении 11 и кето-группы в положении 15.
Если присутствуют такие таутомерные изомеры, что указаны выше, доля обоих таутомерных изомеров изменяется в зависимости от структуры остальной части молекулы или от вида присутствующих заместителей. Иногда возможно преимущественное присутствие одного изомера по сравнению с другим изомером. Однако следует признать, что применяемые в этом изобретении соединения включают оба изомера. Кроме того, хотя применяемые в этом изобретении соединения могут быть представлены структурной формулой или названием на основе кето-типа, независимо от наличия или отсутствия.
Описанные выше производные жирной кислоты настоящего изобретения являются эффективными при лечении нарушений внешней секреции, особенно при лечении пониженного слезоотделения, включая нарушения базальной секреции слез, а также при улучшении и лечении состояний сухости глаз (то есть пониженной секреции слезной жидкости и сопутствующих нарушений роговицы). Более того, указанные соединения также являются эффективными при улучшении пониженного слюновыделения, а также при улучшении и лечении синдрома сухости во рту. Следовательно, соединение является эффективным для лечения нарушений внешней секреции, особенно пониженного слезоотделения, включая нарушения базальной секреции слез и/или синдром сухости глаз, или пониженного слюновыделения, и/или синдром сухости во рту.
Термин "лечение" или "обработка", используемый в этом изобретении, относится к любому средству контроля состояния пациента, включая предотвращение, уход, ослабление синдрома и прекращение или ослабление развития синдрома.
Пациентами, которым может быть предназначено лечение по способу настоящего изобретения, являются те, которые страдают от нарушений внешней секреции, включая ксерозы, такие как синдром сухости глаз (ксерофтальмия), синдром сухости во рту (ксеростомия), синдром сухости слизистой оболочки носа (ксеромиктерия), синдром сухой кожи (ксеродермия) и "синдром сухого влагалища" (симптом вагинальной сухости); и хронический панкреатит, хронический гастрит и хронический бронхит, вызванные уменьшением внешней секреции. Особенно это относится к пациентам, состояние которых, по-видимому, вызвано синдромом сухости глаз, включая пониженное слезоотделение, алакриму, ксерофтальмию, синдром Шегрена, иссушение кератоконъюнктивы, синдром злокачественной экссудативной эритремы, глазной пузырчаткой, блефаридом маргинальным, диабет, сухость глаз после хирургии катаракты и сухость глаз, связанная с аллергическим конъюктивитом. Кроме того, это относится к пациентам с синдромом сухости глаз, который может быть вызван старением, долговременной работой с визуальным дисплейным терминалом, сухостью помещения с кондиционированием воздуха.
Системные факторы, которые могут вызывать синдром сухости рта, включают лихорадочное состояние, обезвоживание, эндокринопатию (микседема, Базедова болезнь, зарождающийся диабет и др.), нарушения обмена веществ (диабет, уремия, цирроз печени и др.), дефицит витамина А или витамина В, аутоиммунные заболевания (синдром Шегрена, прогрессирующая склеродермия и др.), анемия, кровотечение, старение, воздействие различных лекарственных средств (успокаивающие средства, парасимпатолитические медикаменты, антигистаминные препараты и др.). Кроме того, локальные факторы могут включать воспаление слюнной железы, атрофию слюнной железы, осложнения после радиотерапии и злокачественные образования (эктодермальная дисплазия и др.) и т.п.
Нарушение внешней секреции означает состояние, когда наблюдается ненормальная внешняя секреция (то есть уменьшение или прекращение секреции), что может быть вызвано различной этиологией, особенно состояние с ненормальной секрецией слезной жидкости, включая базальную секрецию слез и ненормальную секрецию слюны.
Способ настоящего изобретения может быть осуществлен путем введения пациенту композиции, содержащей в качестве активного компонента производное жирной кислоты, либо перорально, либо парэнтерально. Форма дозировки композиции может иметь вид глазных капель, офтальмологической мази, подъязычной таблетки, пастилки, жевательной таблетки, раствора для полоскания рта, аэрозоля, мази, порошка, гранул, таблеток, капсул, свечи и вагинальной свечи. Предпочтительными являются формы дозировки для местного применения, такие как глазные капли, офтальмологическая мазь, подъязычные таблетки и мазь. Эти формы дозировки могут быть приготовлены в соответствии с любым из традиционных способов.
Композиция настоящего изобретения может быть смешана с подходящей фармацевтически приемлемой добавкой. Эта добавка представляет собой соединение, которое можно использовать вместе с ненасыщенным производным жирной кислоты этого изобретения, и она может включать среду для лекарства, разбавитель, наполнитель, растворитель, смазывающее вещество, синергист, связующее, измельчитель, покрывающий агент, инкапсулирующий агент, основание мази, основание свечи, основание аэрозоля, эмульгатор, диспергирующее вещество, суспендирующий агент, загуститель, изотонический агент, буферный агент, обезболивающее средство, консервант, антиокислитель, фармакологический модификатор, вкусовая добавка, краситель и функциональный агент (например, циклодекстрин и биоразлагаемый полимер). Добавка может быть выбрана на основе любого справочника по фармацевтике.
Композиция настоящего изобретения может быть также смешана с любым фармацевтически активным агентом, поскольку указанный агент является совместимым с задачей настоящего изобретения.
В настоящем изобретении «эффективное количество» производного жирной кислоты может изменяться в зависимости от типа применяемой жирной кислоты, состояния пациента, его возраста и веса, формы дозировки, длительности лечения, желаемого терапевтического эффекта и т.д. Например, когда композиция, которая будет применяться для лечения, составлена в виде глазных капель, дозированная форма содержит от 0,000001 до 10 масс. %, предпочтительно от 0,00001 до 1/0 масс. % производного жирной кислоты и может вводиться несколькими каплями в один глаз, предпочтительно 1-4 капли, несколько раз в день, предпочтительно 1-6 раз в день. Когда композиция составлена в виде подъязычной таблетки, форма дозировки, содержащая от 0,000001 до 10 масс. %, предпочтительно от 0,00001 до 1,0 масс. % производного жирной кислоты, может вводиться в полость рта несколько раз, предпочтительно 1-6 раз в день. Кроме того, когда композиция составлена в виде мази, местное введение формы дозировки, содержащей от 0,000001 до 10 масс. %, предпочтительно от 0,00001 до 1,0 масс. % производного жирной кислоты, несколько раз, предпочтительно 1-6 раз в день может обеспечить достаточный эффект.
Примеры
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров. Эти примеры не следует использовать в качестве какого-либо ограничения настоящего изобретения.
Пример испытания 1. Воздействие на общую секрецию слез здоровых кроликов
1) Испытуемые животные
Используют самцов японских кроликов альбиносов (Std: JW/CSK).
2) Способ введения
Офтальмологический раствор, содержащий 0,001% 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 в качестве активного компонента настоящего изобретения, готовят и используют в качестве испытуемой композиции. В качестве контроля используют носитель указанного раствора без активного компонента.
Каждую композицию отдельно закапывают в восемь глаз в количестве 30 мкл/глаз. После введения исследуют изменение выделения слез во времени в соответствии со следующей методикой.
3) Обследование, общая секреция слез
Общую секрецию слез определяют до закапывания (0 ч) и после закапывания, через 0,5, 2, 4 и 6 ч.
Без анестезии каждому испытуемому животному в конъюктивный мешочек вводят один край индикаторной полоски Ширмера (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., № изделия 70080). Через одну минуту эту полоску удаляют и регистрируют длину смоченной части по шкале, которая нанесена на полоску для того, чтобы определить общее количество выделившихся слез.
4) Результат испытания
Результаты испытания общей секреции слез приведены в таблице 1. После введения раствора как испытуемым животным, так и контрольным животным не зарегистрировано никакой стимулирующей реакции, такой как покраснение наружной части глаз. Полученные данные представлены наряду со статистическим анализом.
Таблица 1
Контрольная
группа		 Количество глаз в испытании Время, час Общая секреция слез, мм/мин
8 До введения раствора 5,5±0,3
8 0,5 8,1±0,7
8 2 8,3±0,8
8 4 7,3±0,7
8 6 7,1±0,7
Испытуемая группа, 0,001% 8 До введения раствора 5,3±0,2
8 0,5 17,0±0,5**
8 2 14,1±0,5**
8 4 11,7±0,6**
8 6 10,5±1,0*
*Достоверность р< 0,05
**р<0,01: сравнение с величиной для контрольной группы при соответствующем времени (t-распределение по Стьюденту)
В соответствии с приведенными выше результатами в испытуемой группе, получавшей соединение настоящего изобретения в качестве активного компонента, зарегистрировано значительное увеличение общего количества выделившихся слез при дозе, которая не вызывает никакой стимулирующей реакции, такой как покраснение наружной части глаз. Следовательно, соединение настоящего изобретения проявляет активность в отношении увеличения общего количества выделившихся слез без какой-либо стимулирующей реакции.
Пример испытания 2. Воздействие соединения на ослабленную общую секрецию слез, ослабленную базальную секрецию слез и кератоэпителиальное поражение кроликов в модели синдрома сухости глаз, которая вызвана денервацией тройничного нерва
1) Испытуемые животные
Используют пятнадцать самцов японских кроликов альбиносов (Std: JW/CSK).
2) Генерирование модели синдрома сухости глаз кроликов посредством денервации тройничного нерва.
i) Рабочая методика
Кроликам, у которых выбриты волосы на затылке, внутрибрюшинно вводят уретан (фирма Aldrich) в дозе 1г/кг.
После дезинфекции выбритой области делают рассечение кожи по средней линии, от передней кости до корня уха, и отделяют мышечную ткань вокруг надкостницы, височной кости и нижнечелюстного суставного отростка. После отделения ткани в кости делают отверстие размером 2 на 1,5 см, от теменной средней области до височной кости с помощью костной дрели (фирма Urawa Kogyo Co. Ltd. Minitor C-130) под хирургическим микроскопом (Konan Camera R&I Inc., PMO-50). Затем отделяют мозговую оболочку от черепной кости, в то время как между височной костью и мозговой оболочкой сохраняют вставку ватного тампона. После проведения операции отделения до основания черепа проводят дальнейшее отделение в направлении медиальной границы каменистой части височной кости в полости черепа для того, чтобы найти тройничный нерв в этой области. Затем надрезают мозговую оболочку приблизительно на 1-2 мм в назальной стороне серповидного ганглия. После рассечения обе ветви нервного пучка, то есть первой ветви (глазной нерв) и второй ветви (верхнечелюстной нерв) тройничного нерва, латерально вытягивают и отрезают с помощью корнеосклеральных ножниц. Сразу же после операции отмечено сужение зрачка глаза, расположенного на той же стороне, и затем удаляют вставку ватного тампона и закрывают швом шкуру на голове кролика. После операции внутримышечно вводят антибиотик (Mycelia Sol® Meiji) в дозе 0,1 мл/кг.
Денервацию тройничного нерва осуществляют только на стороне левого глаза, в то время как на стороне правого глаза не проводилась ни денервация тройничного нерва, ни ее симуляция.
После операции животные находятся в стабильном состоянии, и у них обнаружена ослабленная общая секреция слез, и кератоэпителиальное поражение подвергают следующему испытанию.
3) Способ введения
В качестве активного компонента настоящего изобретения используют 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 для того, чтобы приготовить испытуемые глазные капли, содержащие 0,0001% и 0,001% соединения. В качестве контроля используют носитель глазных капель - без активного компонента.
Каждую композицию ежедневно закапывают в глаза в количестве 30 мкл/глаз два раза в день (в 10:00 и 18:00) в течение двух недель. Обрабатывают пять глаз в каждой из испытуемых групп и в контрольной группе и затем исследуют общую секрецию слез, базальную секрецию слез и кератоэпителиальное поражение следующим образом.
3) Обследование
i) общая секреция слез (тест Ширмера)
Общую секрецию слез определяют до начала закапывания (0 неделя) и через 1, 2 и 3 недели после начала испытания, через 2 ч после первого закапывания в день обследования.
Без анестезии каждому испытуемому животному в конъюктивный мешочек вводят один край индикаторной полоски Ширмера (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd., № изделия 70080). Через одну минуту эту полоску удаляют и регистрируют длину смоченной части по шкале, которая нанесена на полоску для того, чтобы определить общее количество выделившихся слез. ii) базальная секреция слез
Базальную секрецию слез определяют до начала закапывания (0 неделя) и через 1, 2 и 3 недели после начала испытания, через 2 ч после первого закапывания, в день обследования.
Кератоконъюктиву анестезируют закапыванием 4% лидокаина (Ксилокаин®, 4% для офтальмологического раствора; фирма Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.), приблизительно через 5 минут вытирают глазные капли и слезы вокруг глазного века и регистрируют потерю чувствительности эстезиометром типа Cochet-Bonnet. Затем в конъюктивный мешочек вводят один край индикаторной полоски Ширмера и выдерживают в течение 5 минут эту полоску. Длину смоченной части регистрируют по шкале на полоске.
Базальную секрецию слез выражают как среднюю величину за одну минуту, которую рассчитывают из секреции, найденной в течение 4 минут путем вычитания начальной величины (1 мин) из объема, полученного в течение 5-минутного испытания Ширмера для того, чтобы можно было исключить самопроизвольный объем слез, заключенный в конъюктивном мешочке.
iii) кератоэпителиальное поражение
Кератоэпителиальное поражение определяют до начала закапывания (0 неделя) и через 1, 2 и 3 недели после начала испытания, через 2 ч после первого закапывания, в день обследования.
Каждое животное помещают в фиксатор из нержавеющей стали и вводят ему по каплям 50 мкл смеси 1% бенгальского розового красителя и 1% флуоресцеина для того, чтобы окрасить кератоконъюктивный эпителий. Окрашенную область, то есть аномальную область эпителия, оценивают в соответствии с критериями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2
Оценка Окрашенная область кератоконъюктивы
0 Отсутствует
0,5 Слегка окрашена только часть области
1 Область меньше 1/4
2 Область больше 1/4 и меньше 1/2
3 Область больше 1/2 и меньше 3/4
4 Область больше 3/4
4) Результаты испытания
Результаты испытания общей секреции слез приведены в таблице 3, результаты базальной секреции слез приведены в таблице 4 и данные кератоэпителиального поражения приведены в таблице 5. Полученные данные представлены наряду со статистическим анализом.
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
В соответствии с приведенными выше результатами в испытуемой группе, получавшей соединение настоящего изобретения в качестве активного компонента, зарегистрировано улучшение ослабленной общей секреции слез и базальной секреции слез, а также кератоэпителиального поражения, сопровождающееся ослаблением секреции слез, что наблюдается в модели синдрома сухости глаз животных. Следовательно, соединение настоящего изобретения, по-видимому, является эффективным для лечения пониженного слезоотделения, включая нарушения базальной секреции слез, а также синдром сухости глаз, то есть гиполакримацию и сопутствующее кератоэпителиальное поражение.
Пример испытания 3. Возбуждение слюновыделения
Определяется влияние композиции настоящего изобретения на выделение слюны.
1) Испытуемые животные
Используют самцов и самок крыс (линия Crj: CD). В каждой испытуемой и контрольной группе содержатся 16 животных.
2) Способ введения
В качестве активного компонента настоящего изобретения используют 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 для того, чтобы приготовить испытуемый раствор, содержащий 0,2 мг/мл соединения.
Принудительно вводят 5 мл/кг раствора (1 мг/кг соединения) 1 раз в день. Животным контрольной группы раз в день вводят 5 мл/кг носителя без активного компонента. Введение соединения продолжается 4 недели.
3) Обследование
Количество слюны у животных контрольной группы и испытуемой группы визуально оценивают каждый день.
4) Результат
В группе животных, которым вводят производное жирной кислоты настоящего изобретения, возбуждение слюновыделения наблюдается у 8 крыс из 16 на 10 день после начала обработки, и после этого количество крыс с возбужденным слюновыделением увеличивалось со временем испытания. Спустя 22 дня после начала опыта у каждой из 16 крыс, которым вводили композицию, обнаружено возбуждение слюновыделения, в то время как в контрольной группе у всех животных сохранялось нормальное выделение слюны в течение всего периода испытания.
Пример испытания 4. Возбуждение слюновыделения
Определяется влияние композиции настоящего изобретения на выделение слюны.
1) Испытуемые животные
Используют самцов крыс (линия 3D). В каждой испытуемой и контрольной группе содержатся 8 животных.
2) Способ введения
В качестве активного компонента настоящего изобретения используют 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 для того, чтобы приготовить испытуемый раствор, содержащий 0,2 мг/мл соединения.
Принудительно вводят 5 мл/кг раствора (1,0 мг/кг соединения) 1 раз в день. Животным контрольной группы раз в день вводят 5 мл/кг 1%-го раствора полисорбата. Введение соединения продолжается 10 дней.
3) Обследование
Количество слюны у животных контрольной группы и испытуемой группы измеряют спустя 1 ч после введения на 10-й день. Вводят край бумажного фильтра (индикаторная полоска Ширмера, Showa Yakuhin Kako Co., Ltd) между нижней губой и челюстью. Спустя три минуты бумажный фильтр удаляют и определяют вес слюны по следующей формуле:
Вес слюны = (вес бумажного фильтра со слюной) - (вес собственно бумажного фильтра).
4) Результат
Результаты испытания секреции слюны приведены в таблице 6.
Таблица 6
Контрольная группа Количество животных Средний вес слюны, мг (±стандартное отклонение)
8 4,6±0,9
Испытуемая группа 8 18,1±5,6*
**Достоверность р< 0,05 по сравнению с величиной для контрольной группы (U-тест-Mann Whitney)
В группе животных, получавших производное жирной кислоты настоящего изобретения, выделение слюны значительно увеличивается по сравнению с секрецией слюны в контрольной группе животных.
Пример испытания 5. Воздействие на общую секрецию слез здоровых кроликов
1) Испытуемые животные
Используют самцов японских кроликов альбиносов.
2) Способ введения
Офтальмологический раствор, содержащий активный компонент настоящего изобретения, готовят и используют в качестве испытуемой композиции.
Каждую композицию отдельно закапывают в глаз в количестве 30 мкл/глаз.
3) Обследование количества выделившихся слез
Общую секрецию слез определяют до закапывания (0 ч) и через 2 ч после закапывания раствора.
Без анестезии каждому испытуемому животному в конъюктивный мешочек вводят один край индикаторной полоски Ширмера (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.). Через одну минуту эту полоску удаляют и регистрируют длину смоченной части по шкале, которая нанесена на полоску для того, чтобы определить общее количество выделившихся слез.
Степень (в%) увеличения общего количества выделившихся слез рассчитывают через 2 ч после закапывания раствора и сопоставляют с исходным количеством (0 ч).
4) Результат
Результаты испытания общей секреции слез приведены в таблице 7. В дополнение к данным, приведенным в таблице, после введения испытуемых соединений у животных не зарегистрировано никакой стимулирующей реакции, такой как покраснение наружной части глаз.
Таблица 7
Испытуемое соединение Концентрация испытуемого соединения, мкг/мл Количество глаз в испытании Относительное увеличение общей секреции, %
Соединение 1 30 4 40,7
Соединение 2 10 4 52,5
Соединение 3 10 4 52,0
Соединение 4 3 4 61,8
Соединение 5 3 4 43,5
Соединение 6 100 4 44,0
Соединение 7 2000 4 56,9
Соединение 8 1 4 24,8
Соединение 1: сложный метиловый эфир 15-дегидрокси-13,14-дигидро-14,15-дегидро-16-кето-17,17-дифтор-PGE1
Соединение 2: 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE1
Соединение 3: 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-РСЕ1
Соединение 4: сложный метиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF2а
Соединение 5: 11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1
Соединение 6: 13,14-дигидро-15-кето-PGE1
Соединение 7: сложный изопропиловый эфир 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE1
Соединение 8: 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE2.

Claims (33)

1. Композиция для лечения нарушений внешней секреции, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I)
Figure 00000016
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси- или оксо-, где, по меньшей мере, один из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -COOH или его соль, эфир или амид;
В представляет собой -СН2СН2- или -СН2-СН=СН-;
Z представляет собой
Figure 00000017
где R4 и R5 - водород или галоген;
R1 является насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода;
Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода, который незамещен или замещен галогеном или C1-6.
2. Композиция по п.1, где Ra замещен галогеном.
3. Композиция по п.1, в которой соединение представлено общей формулой (II)
Figure 00000018
где L и М - водород, гидрокси- или оксогруппа, где, по меньшей мере, один из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -COOH, его соль, эфир или амид;
В представляет собой -СН2СН2-или -СН=СН-СН2-;
Z представляет собой
Figure 00000019
где R4 и R5 - водород или галоген;
X1 и Х2 представляют собой водород или галоген;
R1 является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода;
R2 представляет собой простую связь или C1-6 алкилен;
R3 является С1-6 алкилом.
4. Композиция по п.3, где, по крайней мере один из X1 и Х2 является галогеном.
5. Композиция по любому из пп.1-4, которая применяется для лечения синдрома сухости глаз.
6. Композиция по любому из пп.1-4, которая применяется для лечения гиполакримации.
7. Композиция по любому из пп.1-4, которая применяется для лечения синдрома сухости во рту.
8. Композиция по любому из пп.1-4, которая применяется для лечения ослабленного слюновыделения.
9. Композиция по п.1, в которой соединение, подобное простагландину, представляет собой агонист PG-рецептора.
10. Композиция по п.1, которая находится в дозированной форме для местного применения.
11. Композиция по п.10, форма дозировки которой удобна для офтальмологического назначения.
12. Композиция по п.11, которая приготовлена в виде глазных капель.
13. Композиция по п.10, форма дозировки которой удобна для введения в полость рта.
14. Композиция по п.13, которая приготовлена в виде подъязычных таблеток.
15. Композиция по п.1, в которой указанное соединение (I) выбрано из группы, содержащей
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
сложный метиловый эфир 15-дигидрокси-13,14-дигидро-14,15-дегидро-16-кето-17,17-дифтор-PGE1;
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE1;
2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
сложный метиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGF2а;
11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
13,14-дигидро-15-кето-PGE1;
сложный изопропиловый эфир 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16дифтор-20-этил-PGE1 и
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE2.
16. 11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE.
17. 11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1.
18. Способ лечения нарушений внешней секреции, который включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формы (I)
Figure 00000020
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси- или оксо-, где, по меньшей мере, один из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -COOH или его соль, эфир или амид;
В представляет собой -CH2CH2- или -СН2-СН=СН-;
Z представляет собой
Figure 00000021
где R4 и R5 - водород или галоген;
R1 является насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода;
Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода, который незамещен или замещен галогеном или С1-6,
или композиции по п.1.
19. Способ по п.18, где Ra замещен галогеном.
20. Способ по п.18, при котором соединение представлено общей формулой (II),
где L и М - водород, гидрокси- или оксогруппа, где, по меньшей мере, один из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь; А представляет собой -COOH, его соль, эфир или амид; В представляет собой -СН2СН2- или -СН=СН-СН2-; Z представляет собой
Figure 00000022
где R4 и R5 - водород или галоген;
X1 и Х2 представляют собой водород или галоген;
R1 является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком C1-14 алифатического углеводорода:
R2 представляет собой простую связь или C1-6 алкилен;
и R3 является C1-6 алкилом.
21. Способ по п.20, где, по крайней мере, один из X1 и Х2 является галогеном.
22. Способ по п.18, в котором указанное соединение (I) выбрано из группы, содержащей
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
сложный метиловый эфир 15-дигидрокси-13,14-дигидро-14,15-дегидро-16-кето-17,17-дифтор-PGE1;
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE1;
2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
сложный метиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE2а:
11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1;
13,14-дигидро-15-кето-PGE1;
сложный изопропиловый эфир 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-20-этил-PGE1 и
13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE2.
23. Способ по п.18, в котором указанное соединение представляет собой 11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE.
24. Способ по п.18, в котором указанное соединение представляет собой 11-дегидрокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1.
25. Способ по любому из пп.18-24, где нарушение внешней секреции представляет собой синдром сухости глаз.
26. Способ по любому из пп.18-24, где нарушение внешней секреции представляет собой гиполакримации.
27. Способ по любому из пп.18-24, где нарушение внешней секреции представляет собой синдром сухости во рту.
28. Способ по любому из пп.18-24, где нарушение внешней секреции представляет собой ослабленное слюновыделение.
29. Способ по п.18, в которой указанное соединение представляет собой агонист PG-рецептора.
30. Способ по п.18, который включает в себя офтальмологическое назначение композиции, содержащей соединение общей формулы (I), форма дозировки которой удобна для офтальмологического назначения.
31. Способ по п.30, в котором указанная композиция приготовлена в виде глазных капель.
32. Способ по п.18, который включает в себя пероральное назначение пациенту композиции, содержащей соединения общей формулы (I), форма дозировки которой удобна для введения в полость рта.
33. Способ по п.32, в котором указанная композиция приготовлена в виде подъязычных таблеток.
RU2002103597/15A 1999-07-14 2000-07-13 Композиция для лечения нарушений внешней секреции RU2264816C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14362799P 1999-07-14 1999-07-14
US60/143627 1999-07-14
US60/143,627 1999-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002103597A RU2002103597A (ru) 2003-11-10
RU2264816C2 true RU2264816C2 (ru) 2005-11-27

Family

ID=22504885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002103597/15A RU2264816C2 (ru) 1999-07-14 2000-07-13 Композиция для лечения нарушений внешней секреции

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6566398B1 (ru)
EP (1) EP1223925B1 (ru)
JP (2) JP4167828B2 (ru)
KR (1) KR100750553B1 (ru)
CN (4) CN100548977C (ru)
AR (2) AR029381A1 (ru)
AT (1) ATE344027T1 (ru)
AU (1) AU779936B2 (ru)
BR (1) BRPI0012387B1 (ru)
CA (1) CA2377661C (ru)
CZ (1) CZ303958B6 (ru)
DE (1) DE60031710T2 (ru)
DK (1) DK1223925T3 (ru)
ES (1) ES2273706T3 (ru)
HK (1) HK1048443B (ru)
HU (1) HU229318B1 (ru)
IL (2) IL147440A0 (ru)
MX (1) MXPA02000437A (ru)
NO (1) NO323908B1 (ru)
PT (1) PT1223925E (ru)
RU (1) RU2264816C2 (ru)
TR (1) TR200200065T2 (ru)
TW (1) TWI225398B (ru)
WO (1) WO2001005388A2 (ru)
ZA (1) ZA200109726B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263505B (en) * 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
WO2003105823A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat dry mouth
US20040076695A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-22 Advanced Vision Research EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia
US20040185075A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Maria Dalko Use of at least one (dihydro)jasmonic acid derivative for treating dry skin
FR2850571B1 (fr) * 2003-01-31 2006-07-07 Oreal Utilisation d'un derive d'acide(dihydro) jasmonique pour le traitement des peaux seches
US20050255144A1 (en) * 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050074497A1 (en) * 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US9216106B2 (en) * 2003-04-09 2015-12-22 Directcontact Llc Device and method for the delivery of drugs for the treatment of posterior segment disease
US20050208102A1 (en) * 2003-04-09 2005-09-22 Schultz Clyde L Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
JP4249185B2 (ja) 2003-10-06 2009-04-02 株式会社オフテクス 涙液異常の治療のための眼科用組成物
US7923471B2 (en) 2004-05-14 2011-04-12 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders and uveitis
US20070265341A1 (en) * 2004-07-01 2007-11-15 The Schepens Eye Research Institute Inc. Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
MX2007000208A (es) * 2004-07-01 2007-08-07 Schepens Eye Res Inst Composiciones y metodos para tratar trastornos y condiciones del ojo.
DK1841433T3 (da) * 2005-01-27 2012-01-16 Sucampo Ag Præparat til behandling af lidelser i centralnervesystemet
ATE489955T1 (de) * 2005-03-04 2010-12-15 Sucampo Ag Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von peripheren gefässkrankheiten
US7638142B2 (en) * 2005-10-12 2009-12-29 Vitamin Science, Inc. Therapeutic composition for the treatment of dry eye syndrome
NZ570190A (en) 2006-01-24 2011-03-31 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
JP2010519177A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 スキャンポ・アーゲー ミトコンドリアを保護するための組成物および方法
US9161909B2 (en) 2007-08-24 2015-10-20 Axiomedic Ltd. Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
US20090053309A1 (en) * 2007-08-24 2009-02-26 Axiomedic Ltd., Gibraltar Adhesive compositions for the treatment of xerostomia
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
US9597278B2 (en) 2008-11-13 2017-03-21 David A. Hamlin Compositions and methods for alleviating hyposalivation and for providing oral comfort
US9884082B2 (en) 2008-11-13 2018-02-06 David A. Hamlin Compositions and methods for alleviating hyposalivation and for providing oral comfort
EP2389939A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US9821159B2 (en) 2010-11-16 2017-11-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stimulation devices and methods
WO2012068247A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for treatment of dry eye
US9381183B2 (en) 2012-07-18 2016-07-05 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Methods for improving the quality of the meibum composition of meibomian glands
US10709680B2 (en) 2011-07-18 2020-07-14 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Methods for treating dry eye
US9115078B2 (en) 2011-07-18 2015-08-25 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Compositions for improving the quality of the meibum composition of inflamed or dysfunctional meibomian glands
US20210121430A1 (en) 2011-07-18 2021-04-29 Prn Physician Recommended Nutriceuticals, Llc Omega-3 fatty acid supplementation for use in treating dry eye
RU2648474C2 (ru) * 2011-08-05 2018-03-26 Сукампо Аг Способ лечения шизофрении
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
US8996137B2 (en) 2013-04-19 2015-03-31 Oculeve, Inc. Nasal stimulation devices and methods
KR20170074926A (ko) * 2014-10-22 2017-06-30 오큘레브, 인크. 안구 건조증을 치료하기 위한 자극 장치 및 방법
WO2017192572A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for treatment of meibomian gland disease and blepharitis
JP7300446B2 (ja) 2018-04-26 2023-06-29 ライオン株式会社 外分泌促進剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49783B1 (en) 1979-05-18 1985-12-11 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition comprising epsilon-linolenic acids
GB8319073D0 (en) 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
JPH0688966B2 (ja) * 1987-01-28 1994-11-09 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤
JPH07103096B2 (ja) * 1987-01-28 1995-11-08 株式会社上野製薬応用研究所 プロスタグランジンｄ類およびそれを含む鎮静・睡眠剤
DE3711164A1 (de) 1987-04-02 1988-10-20 Zeiss Carl Fa Steckelementeinrichtung zur halterung von bauteilen in stapeln
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
JPS63277604A (ja) * 1987-05-11 1988-11-15 Showa Denko Kk α−リノレン酸含有化粧料
JPH0692305B2 (ja) * 1987-05-15 1994-11-16 株式会社上野製薬応用研究所 体温上昇剤
ATE108330T1 (de) 1987-09-18 1994-07-15 R Tech Ueno Ltd Hypotensive okulare mittel.
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
WO1990001323A1 (en) * 1988-08-12 1990-02-22 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing dry skin disorders
CA2027814C (en) * 1989-10-20 1996-07-30 Ryuji Ueno Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds
TW249226B (ru) * 1990-04-04 1995-06-11 Aderk Ueno Kk
JPH07100655B2 (ja) * 1990-04-04 1995-11-01 株式会社アールテック・ウエノ 白内障処置剤
ATE174221T1 (de) * 1990-05-01 1998-12-15 R Tech Ueno Ltd Behandlung von pankreaskrankheit mit 15-keto- prostaglandin e-derivaten
JPH07113012B2 (ja) * 1991-01-29 1995-12-06 株式会社アールテック・ウエノ 新規１５−ケト−プロスタグランジン類
ATE141794T1 (de) * 1991-03-14 1996-09-15 R Tech Ueno Ltd Stimulierung von wundheilung mit 15-keto- prostaglandinverbindungen
US5369127A (en) 1993-04-21 1994-11-29 Allergan, Inc. 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
JP3183615B2 (ja) * 1994-06-03 2001-07-09 株式会社アールテック・ウエノ 肝・胆道系疾患処置剤
TW420611B (en) * 1995-03-10 2001-02-01 R Tech Ueno Ltd Pharmaceutical composition containing prostanoic acid compounds for the treatment of optic nerve disorder
US5696166A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
WO2000038690A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin e agonists for treatment of dry eye
WO2000038663A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
DK1841433T3 (da) * 2005-01-27 2012-01-16 Sucampo Ag Præparat til behandling af lidelser i centralnervesystemet
ATE489955T1 (de) * 2005-03-04 2010-12-15 Sucampo Ag Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von peripheren gefässkrankheiten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Horrobm DF, Campbell A. "Sjogren's syndrome and the sicca syndrome: the role of prostaglandin El deficiency. Treatment with essential fatty acids and vitamin C." Med Hypotheses. 1980 Mar; 6(3):225-32. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL147440A0 (en) 2002-08-14
ZA200109726B (en) 2002-08-30
CN101829120A (zh) 2010-09-15
IL147440A (en) 2008-11-03
KR20020060149A (ko) 2002-07-16
CN101829120B (zh) 2013-09-18
US6566398B1 (en) 2003-05-20
NO20020133D0 (no) 2002-01-11
DK1223925T3 (da) 2007-03-19
WO2001005388A3 (en) 2002-05-10
BR0012387A (pt) 2002-03-26
CN101695495A (zh) 2010-04-21
US7396946B2 (en) 2008-07-08
JP2009007360A (ja) 2009-01-15
US20030171438A1 (en) 2003-09-11
HU229318B1 (hu) 2013-10-28
HUP0202400A3 (en) 2005-02-28
NO20020133L (no) 2002-03-13
NO323908B1 (no) 2007-07-16
AU5853300A (en) 2001-02-05
CA2377661A1 (en) 2001-01-25
CZ2002133A3 (cs) 2002-06-12
WO2001005388A2 (en) 2001-01-25
TR200200065T2 (tr) 2002-10-21
JP4167828B2 (ja) 2008-10-22
CN1915971A (zh) 2007-02-21
BRPI0012387B1 (pt) 2016-11-08
EP1223925A2 (en) 2002-07-24
DE60031710D1 (de) 2006-12-14
MXPA02000437A (es) 2004-05-21
HUP0202400A2 (hu) 2002-11-28
AR074465A2 (es) 2011-01-19
CN1399548A (zh) 2003-02-26
TWI225398B (en) 2004-12-21
CZ303958B6 (cs) 2013-07-17
HK1048443A1 (en) 2003-04-04
CA2377661C (en) 2012-05-08
DE60031710T2 (de) 2007-09-06
US20050090556A1 (en) 2005-04-28
EP1223925B1 (en) 2006-11-02
JP5052423B2 (ja) 2012-10-17
ES2273706T3 (es) 2007-05-16
PT1223925E (pt) 2007-01-31
ATE344027T1 (de) 2006-11-15
HK1048443B (zh) 2007-06-08
KR100750553B1 (ko) 2007-08-20
CN100548977C (zh) 2009-10-14
JP2003504397A (ja) 2003-02-04
AR029381A1 (es) 2003-06-25
AU779936B2 (en) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2264816C2 (ru) Композиция для лечения нарушений внешней секреции
JP5427029B2 (ja) 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物
JP2004504350A (ja) 高眼圧症および緑内障処置用組成物
BRPI0317740B1 (pt) uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina e1
KR20120005052A (ko) 안과용 조성물
CN107903173A (zh) 治疗精神分裂症的方法
WO2003011299A2 (en) Treatment of ocular hypertension and glaucoma
MXPA04001604A (es) Metodo y composicion para tratamiento de hipertension ocular y glaucoma.
JP2010519177A (ja) ミトコンドリアを保護するための組成物および方法
US20170042908A1 (en) Method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration
US20040254247A1 (en) Method and composition for treatnment of ocular hypertension and glaucoma
AU2002355693A1 (en) Treatment of ocular hypertension and glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190714