BRPI0609393A2 - método e composição para tratamento de doenças vasculares periféricas - Google Patents

Abstract

MéTODO E COMPOSIçãO PARA TRATAMENTO DE DOENçAS VASCULARES PERIFéRICAS. A presente invenção refere-se a um método para tratamento de doenças vasculares periféricas em um indivíduo mamífero, método este que compreende administrar ao paciente com necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de composto 11-desóxi-prostaglandina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO ECOMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS VASCULARES PERIFÉRICAS".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um método para tratamento dedoenças vasculares periféricas em um indivíduo mamífero usando um com-posto específico prostaglandina. A invenção também refere-se a uma com-posição que é útil para o método.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Doenças vasculares são freqüentemente resultados de perfusãodiminuída no sistema vascular ou lesão física ou bioquímica para o vasosangüíneo.

Doença vascular periférica (PVD) é definida como uma doençados vasos sangüíneos freqüentemente encontrada como redução dos vasosdos membros. Existem dois tipos principais desses distúrbios, doença fun-cional que não envolve deficiências nos vasos sangüíneos, mas exatamenteorigina-se de estímulos tais como resfriado, estresse, ou tabagismo, e doen-ça orgânica que se origina de deficiências estruturais na vasculatura taiscomo lesões ateroscleróticas, inflamação local, ou lesão traumática. Issopode levar a oclusão do vaso, fluxo sangüíneo aberrante, e finalmente a is-quemia tissular.

Uma das formas mais clinicamente significativas de PVD é do-ença arterial periférica (PAD). PAD é freqüentemente tratada por angioplastiae implantação de um endoprotese (stent) ou por cirurgia de revascularizaçãoarterial. Apresentação clínica depende da localização do vaso obstruído. Porexemplo, redução da artéria que supre sangue ao intestino pode resultar emdor grave pós-prandial no abdome inferior resultando da incapacidade dovaso obstruído satisfazer o aumento da demanda de oxigênio que se originade processos digestivos e absortivos. Formas graves da isquemia podemlevar a necrose intestinal. Similarmente, PAD na perna pode levar a dor in-termitente, usualmente na panturrilha, que chega e vai com atividade. Essedistúrbio é conhecido como claudicação intermitente (Cl) e pode progredir ador persistente enquanto em repouso, ulceração isquêmica, e ainda amputação.

Doença vascular periférica também se manifesta em estenoseaterosclerótica da artéria renal, a qual pode levar a isquemia renal e disfunção renal.

Uma doença em que doenças vasculares e suas complicaçõessão muito comuns é a diabetes melito.

Diabetes melito causa uma variedade de irregularidades fisiológicas e anatômicas, a maioria proeminente, das quais é a incapacidade do corpo utilizar glicose normalmente, o que resulta em hiperglicemia. Diabetescrônica pode levar a complicações do sistema vascular que incluem ateros-clerose, anormalidades que envolvem vasos sangüíneos de tamanho grandee médio (macroangiopatia) e anormalidades que envolvem vasos sangüíneos pequenos (microangiopatia) tais como arteríolas e capilares.

Pacientes com diabetes melito estão sob risco elevado de desenvolver uma ou mais úlceras dos pés como resultado de complicações estabelecidas a longo prazo da doença, as quais incluem função nervosaprejudicada (neuropatia) e/ou isquemia.

Isquemia tissular local é üm fator-chave que contribui para ulceração diabética dos pés. Além de doença dos vasos grandes, pacientes comdiabetes sofrem adicionalmente ameaça da sua perfusão na pele em pelomenos duas vias adicionais. Em primeiro lugar, mediante envolvimento dasartérias não-condutas, as quais são prejudicialmente afetadas pelo processode aterosclerose. Em segundo lugar, e talvez de maneira mais importante,através de comprometimento dos mecanismos microcirculatórios de controle(doença dos vasos pequenos). Normalmente, quando uma parte do corposofre alguma forma de trauma, a parte do corpo, como parte do mecanismode cicatrização do corpo, experimentará um aumento do fluxo sangüíneo.

Quando doença dos vasos pequenos e isquemia estão presentes, como no caso de muitos diabéticos, essa resposta natural de aumento do fluxo sangüíneo é significativamente reduzida. Esse fato, juntamente com a tendênciade diabéticos a formar coágulos sangüíneos (trombose) no sistema microcir-culatório durante baixos níveis de fluxo sangüíneo, acredita-se ser um fatorimportante na patogênese de úlcera.

Neuropatia é um termo geral que descreve um processo da do-ença que leva à disfunção do sistema nervoso, e uma das complicaçõesprincipais de diabetes melito, com nenhuma terapia bem-estabelecida paraseu tratamento sintomático ou para prevenção de declínio progressivo nafunção nervosa.

O espessamento e vazamento de capilares causados por diabe-tes principalmente afetam os olhos (retinopatia) e rins (nefropatia). O espes-samento e vazamento de capilares causados por diabetes são também as-sociados a distúrbios da pele e distúrbios do sistema nervoso (neuropatia).As doenças oculares associadas a diabetes são retinopatia diabética não-proliferativa, retinopatia diabética proliferativa, maculopatia diabética, glau-coma, catarata e similares.

Outras, embora não sabidas ser relacionadas com diabetes sãosimilares em seus efeitos fisiológicos no sistema vascular periférico. Essasdoenças incluem síndrome de Raynaud, síndrome de CREST, doenças auto-imunes tais como eritematose, doença reumatóide e similares.

Prostaglandinas (daqui por diante, referidas como PG (s)) sãomembros de classe de ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidos emtecidos ou órgãos de humanos ou outros mamíferos, e exibem uma amplafaixa de atividade fisiológica. PGs encontradas na natureza (PGs primárias)geralmente apresentam um esqueleto de ácido prostanóico conforme mos-trado na fórmula (A):

<formula>formula see original document page 4</formula>

Por outro lado, alguns de análogos sintéticos de PGs primáriasapresentam esqueletos modificados. As PGs primárias são classificadas emPGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs e PGJs deacordo com a estrutura da metade do anel de cinco membros, e adicionalmente classificadas nos seguintes três tipos pelo número e posição da ligação insaturada na metade da cadeia de carbono:

Subscrito 1:13,14-insaturado-15-OH

Subscrito 2: 5,6- e 13,14-diinsaturado-15-OHSubscrito 3: 5,6-, 13,14-,e 17,18-triinsaturado-15-OH.Adicionalmente, as PGFs são classificadas, de acordo com aconfiguração do grupo hidroxila na posição 9, para o tipo a (o grupo hidroxilaé de uma configuração a) e o tipo (3 (o grupo hidroxila é de uma configuração p).

PGEl PGE2 e PGE3 são sabidas apresentar atividades de vasodilatação, hipotensão, diminuição de secreção gástrica, intensificação do movimento do trato intestinal, contração uterina, diuréticos, broncodilação eantiulcerogênicas. Sabe-se que PGFi«, PGF2«e PGF3a apresentam atividades de hipertensão, vasoconstrição, intensificação do movimento do tratointestinal, contração uterina, atrofia luteínica do corpo e broncoconstrição.

Algumas 15-ceto-PGs (isto é, apresentando oxo na posição em vez de hidróxi) e 13,14-diidro (isto é, apresentando ligação única entre a posição 13 e 14) -15-ceto-PGs são conhecidas como as substâncias naturalmente produzidas pela ação de enzimas durante o metabolismo de PGsprimárias.

Patente U.S. No.6.197.821 concedida a Ueno e outros, descreveque alguns compostos 15-ceto-PGE são um antagonista de endotelina que se considera apresentar uma relação com hipertensão, doença de Buerger,asma, doenças do fundo de olho, e similares (a referência citada é nesterelatório incorporada como referência).

Patente U.S. N9 6.197.821 indica que quando a ligação entre asposições 13 e 14 é saturada, um equilíbrio ceto-hemiacetal poderá algumasvezes ser formado pela formação de um hemiacetal entre o grupo hidróxi naposição 11 e o grupo ceto na posição 15 (a referência citada é aqui incorporada como referência).Patente U.S. NQ 5.317.032 concedida a Ueno e outros, descrevecatárticos de composto de prostaglandina, incluindo a existência de tautome-ros bicíclicos e a Patente U.S. Ne 6.414.016 concedida a Ueno descreve ostautômeros bicíclicos como apresentando atividade pronunciada como agen-tes anticonstipação (as referências citadas são neste relatório incorporadascomo referência). Os tautômeros bicíclicos, substituídos por um ou mais á-tomos de halogênio podem ser empregados em doses pequenas para aliviarconstipação. Na posição C-16, especialmente, átomos de flúor podem serempregados em pequenas doses para aliviar constipação.

Atualmente, fármacos orais usados para doenças vasculares pe-riféricas incluem preparações de cilostazol (nome comercial: Pletaat) e pros-taglandina (PG) (nomes comerciais: Dorner, Opalmon, etc.) que apresentamum efeito vasodilador, bem como um efeito antiplaquetário, ticlopidina princi-palmente apresentando um efeito antiplaquetário (nome comercial: Panaldi-na), sarpogrelato (nome comercial: Anplag) e icosapentato de etila (nomecomercial: Epadel) que é também adaptável a hiperlipemia. Eles apresentamdiferentes mecanismos de ação, de modo que poderá ser exigido usar duasou três preparações em combinação dependendo da patologia. Particular-mente, em doença média, fármacos múltiplos são mais provavelmente apli-cados. Preparações injetáveis incluem preparações de prostaglandina E1,preparações antitrombinas (nome comercial: Argatroban). Elas são em prin-cípio usadas para doença média ou mais grave que exige hospitalização.

A eficácia dos fármacos existentes não é totalmente satisfatória.Particularmente, antiplaquetários tal como ticlopidina ou icosapentato de etilasão menos eficazes, provavelmente porque não é claro a que grau as pla-quetas estão envolvidas em cada patologia, ou se o efeito vasodilador é su-ficiente, mesmo se um fármaco apresente tal efeito, ou se a corrente san-güínea nos sítios isquêmicos pode ser seletivamente bastante assegurada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O presente inventor conduziu um estudo intensivo e verificouque compostos 11-desóxi-prostaglandina possuem efeitos seletivos significa-tivos nas doenças vasculares periféricas, o que resultou na conclusão dapresente invenção.

A saber, a presente invenção refere-se a um método para trata-mento de uma doença vascular periférica em um indivíduo mamífero, méto-do este que compreende administrar uma quantidade eficaz de um compos-to de 11 -desóxi-prostaglandina ao indivíduo com necessidade deste composto.

A presente invenção adicionalmente refere-se a uma composi-ção para tratamento de uma doença vascular periférica em um indivíduomamífero, a qual compreende uma quantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina.

Além disso, a presente invenção refere-se a uso de um compos-to 11-desóxi-prostaglandina para manufaturar uma composição para trata-mento de uma doença vascular periférica em um indivíduo mamífero, noqual a composição compreende uma quantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina.

Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a um mé-todo para tratamento da parede vascular periférica danificada e/ou célulasendoteliais vasculares periféricas em um indivíduo mamífero, método esteque compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina ao indivíduo com necessidade desse composto.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1A é um gráfico que mostra o efeito de Composto A (11-desóxi-IS.M-diidro-lõ-ceto-IS.ie-diflúor-PGE!) na microcirculação periféricadiminuída em ratos induzida por ET-1. No gráfico, dados são apresentadoscomo média ± S.E., *p < 0,05 comparada com o controle tratado com veícu-lo. CTBF: fluxo sangüíneo de tecido cutâneo.

Figura 1B é um gráfico que mostra o efeito de Composto B (11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGEi éster isopropílico) na micro-circulação periférica diminuída em ratos induzida por ET-1. Dados são apre-sentados como média ± S.E., *p < 0,05 comparada com controle tratado comveículo. CTBF: fluxo sangüíneo de tecido cutâneo.

Figura 2A é um gráfico que mostra o efeito de Composto A naRecuperação de Resistência Elétrica Transendotelial (TEER). Culturas decélulas endoteliais vasculares humanas foram levadas à confluência, conforme medidas por resistência elétrica transendotelial (TEER). As culturascelulares foram em seguida privadas de oxigênio por 30 minutos por meio deincubação em uma atmosfera de nitrogênio. As células foram em seguidatratadas com 0,1% de DMSO ou com 5 nM de Composto A em 0,1% de DM-SO. Significado estatístico é indicado em todos os pontos de dados apóstratamento com fármaco. N = 10 células.

Figura 2B é um gráfico que mostra o efeito do Composto A naRecuperação do Nível de ATR Células endoteliais microvasculares humanas(adultas) (HMVEC-AD) foram crescidas para confluência. As células foramem seguida expostas por 30 minutos a uma atmosfera de nitrogênio e retornaram à atmosfera de ar normal. Níveis de ATP foram monitorados nos pontos de tempos indicados usando um sistema de ensaio de luciferina- luciferase {ATPlite, Perkin Elmei). Níveis de ATP são fornecidos como luminescência relativa. N = 6 células em cada ponto de tempo.

Figura 3 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (6) obtido na Síntese do Exemplo 2 abaixo.

Figura 4 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (6) obtido na Síntese do Exemplo 2 abaixo.

Figura 5 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (9) obtido na Síntese do Exemplo 3 abaixo.

Figura 6 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (9) obtido na Síntese do Exemplo 3 abaixo.

Figura 7 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (12) obtido na Síntese do Exemplo 4 abaixo.

Figura 8 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (12) obtido na Síntese do Exemplo 4 abaixo.

Figura 9 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (15) obtido na Síntese do Exemplo 5 abaixo.

Figura 10 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (15) obtido na Síntese do Exemplo 5 abaixo.Figura 11 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) docomposto (18) obtido na Síntese do Exemplo 6 abaixo.

Figura 12 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do com-posto (18) obtido na Síntese do Exemplo 6 abaixo.

Figura 13 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) docomposto (21) obtido na Síntese do Exemplo 7 abaixo.

Figura 14 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do com-posto (21) obtido na Síntese do Exemplo 7 abaixo.

Figura 15 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) docomposto (23) obtido na Síntese do Exemplo 8 abaixo.

Figura 16 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do com-posto (23) obtido na Síntese do Exemplo 8 abaixo.

Figura 17 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) docomposto (25) obtido na Síntese do Exemplo 9 abaixo.

Figura 18 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do com-posto (25) obtido na Síntese do Exemplo 9 abaixo.

Figura 19 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) docomposto (34) obtido na Síntese do Exemplo 10 abaixo.

Figura 20 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do com-posto (34) obtido na Síntese do Exemplo 10 abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na presente invenção, o "composto 11-desóxi-prostaglandina"(daqui por diante, referido como "composto 11-desóxi-PG") poderá incluirqualquer dos derivados ou análogos (incluindo derivados substituídos) deum composto que apresenta nenhum substituinte na posição 11 do esquele-to de ácido prostanóico, independente da configuração do anel de cincomembros, o número de ligações duplas, presença ou ausência de um substi-tuinte, ou qualquer outra modificação na cadeia a ou co.

A fórmula (A) mostra um esqueleto básico dos átomos de carbo-no C-20, mas a presente invenção não se limita àqueles que apresentam omesmo número de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dosátomos de carbono que constitui o esqueleto básico dos compostos de PGinicia-se no ácido carboxílico (de número 1), e átomos de carbono na cadeiaa são de números 2 a 7, no sentido do anel de cinco membros, aqueles noanel são de 8 a 12, e aqueles na cadeia cosão de 13 a 20. Quando o númerode átomos de carbono é diminuído na cadeia a, o número é deletado na or-dem que se inicia da posição 2; e quando o número de átomos de carbono éaumentado na cadeia a, os compostos são nomeados como compostos desubstituição que apresentam respectivos substituintes na posição 2 em lugardo grupo carbóxi (C-1). Similarmente, quando o número de átomos de car-bono é diminuído na cadeia co, o número é deletado na ordem que se iniciada posição 20; e quando o número de átomos de carbono é aumentado nacadeia co, os átomos de carbono mais adiante na posição 20 são nomeadoscomo substituintes. Estereoquímica dos compostos é a mesma conformeàquela da fórmula acima (A) a não ser que de outra maneira especificada.

Conforme estabelecida acima, a nomenclatura dos compostos11-desóxi-PG é baseada no esqueleto de ácido prostanóico. Contudo, nocaso o composto apresenta uma estrutura parcial similar como uma prosta-glandina, a abreviação de "PG" poderá ser usada. Desse modo, um compos-to 11-desóxi-PG, do qual a cadeia a se estende por dois átomos de carbono,isto é, que apresenta 9 átomos de carbono na cadeia a é nomeado comocomposto 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11-desóxi-PG. Similarmente, o com-posto 11-desóxi-PG que apresenta 11 átomos de carbono na cadeia a é no-meado como composto 2-decarbóxi-2-(4-carboxibutil)-11-desóxi-PG. Adicio-nalmente, o composto 11 -desóxi-PG, do qual a cadeia co se estende por doisátomos de carbono, isto é, que apresenta 10 átomos de carbono na cadeia coé nomeado como composto 11-desóxi-20-etil-PG. Esses compostos, contu-do, poderão também ser nomeados de acordo com as nomenclaturas deIUPAC.

Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ouderivados incluem um composto 11-desóxi-PG, do qual o grupo carbóxi naextremidade da cadeia a é esterificado; um composto, do qual a cadeia a seestende; sal fisiologicamente aceitável do composto; um composto que a-presenta uma ligação dupla na posição 2-3 ou uma ligação tríplice na posi-ção 5-6, um composto que apresenta substituinte (s) na posição 3, 5, 6, 16,17, 18, 19 e/ou 20; e um composto que apresenta alquila inferior ou um grupo hidróxi alquila (inferior) na posição 9 em lugar do grupo hidróxi.

De acordo com a presente invenção, substituintes preferidos naposição 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquila que apresenta 1-4 átomos de carbono, especialmente metila e etila. Substituintes preferidos na posição 16incluem alquila inferior tais como metila e etila, hidróxi, átomos de halogêniotais como cloro e flúor, e arilóxi tal como trifluormetilfenóxi. Substituintes preferidos na posição 17 incluem alquila inferior tais como metila e etila, hidróxi,

átomos de halogênio tais como cloro e flúor, arilóxi tal como trifluormetilfenóxi. Substituintes preferidos na posição 20 incluem alquila inferior saturada ouinsaturadá tais como C1-4 alquila, alcóxi inferior tais como C1-4 alcóxi, e alcóxi alquila inferior tal como C1-4 alcóxi-C1-4 alquila. Substituintes preferidos na posição 5 incluem átomos de halogênio tais como cloro e flúor. Substituintes preferidos na posição 6 incluem um grupo oxo que forma um grupocarbonila. Estereoquímica de PGs que apresenta substituinte hidróxi, alquilainferior ou hidróxi alquila (inferior) na posição 9 poderá ser a, p ou uma mistura destes.

Adicionalmente, os análogos ou derivados acima poderão sercompostos que apresentam um grupo alcóxi, cicloalquila, cicloalquilóxi, fenóxi ou fenila na extremidade da cadeia co onde a cada é mais curta do que as PGs primárias.

A nomenclatura dos compostos 11-desóxi-PG usada neste relatório baseia-se no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula acima (A).

Um composto preferido usado na presente invenção é representado pela fórmula (I):

<formula>formula see original document page 11</formula>onde L e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alquila(inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, onde o anel de cinco membros poderáopcionalmente apresentar pelo menos uma ligação dupla;

A é -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcional do mesmo;

Ri é um hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado bivalen-te inferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um átomo decarbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigê-nio, nitrogênio ou enxofre; e

R0 é um resíduo hidrocarboneto alifático saturado ou insaturadoinferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo alquila(inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; ciclo alquila (inferior);ciclo alquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocícliço-óxi, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é op-cionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Um composto mais preferido usado na presente invenção é re-presentado pela fórmula (II):

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde L e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alquila(inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, onde o anel de cinco membros poderáopcionalmente apresentar pelo menos uma ligação dupla;

A é -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcional dos mesmos;

B é ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-<formula>formula see original document page 13</formula>

R4 R5 . R4 R5 ou oonde R4 e R5 são hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferiorou hidroxi alquila (inferior), onde R4 e R5 não são hidroxi e alcóxi inferior aomesmo tempo;

Ri é um hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado bivalen-te inferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,alquila, hidroxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomode carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxi-gênio, nitrogênio ou enxofre; e

Ra é um resíduo hidrocarboneto alifático saturado ou insaturadoinferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,oxo, hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo alquila(inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; ciclo alquila (inferior);ciclo alquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é op-cionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Um grupo de compostos particularmente preferível entre oscompostos descritos acima é representado pela fórmula (III):

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que L é hidrogênio, hidroxi, halogênio, alquila inferior, hidroxi alquila (in-ferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, em que, e o anel de cinco membros pode-rá opcionalmente apresentar pelo menos uma ligação dupla;A é -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcio-nal dos mesmos;

B é ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-;

Zé

em que R4 e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior ou hidróxi alquila (inferior), em que R4 e R5 não são hidróxi e alcóxi infe-rior ao mesmo tempo;

X1 e X2 são hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;

Ri é um hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado bivalen-te inferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomode carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxi-gênio, nitrogênio ou enxofre; e

R2 é uma ligação simples ou alquileno inferior; e

R3 é alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterocíclico-óxi, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarbonetoalifático é opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Na fórmula acima, o termo "insaturado" nas definições para Ri eRa pretende incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligaçõestríplices que são isolada, separada ou consecutivamente presentes entreátomos de carbono das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com anomenclatura usual, uma ligação insaturada entre duas posições em série érepresentada denotando o número inferior das duas posições, e uma ligaçãoinsaturada entre duas posições distais é representada denotando ambas asposições.

O termo "hidrocarboneto alifático inferior ou médio" refere-se aum grupo hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que apresenta 1 a14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono,são preferíveis) e preferencialmente 1 a 10, especialmente de 6 a 10 átomosde carbono para e 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbonopara Ra.

O termo "halogênio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "inferior" em todo o relatório descritivo pretende incluirum grupo que apresenta de 1 a 6 átomos de carbono a não ser que de outramaneira especificado.

O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo hidrocarbonetosaturado de cadeia normal ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbonoe inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila,pentila e hexila.

O termo "alquileno inferior" refere-se a um grupo hidrocarbonetosaturado bivalente de cadeia normal ou ramificada contendo 1 a 6 átomos decarbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno.

O termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo de alquil-O- inferior, em que alquila inferior é conforme definida acima.

O termo "hidróxi alquila (inferior) " refere-se a uma alquila inferior conforme definida acima que é substituída com pelo menos um grupo hidróxi tais como hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 1 -metil-1 -hidroxietila.

O termo "alcanoilóxi inferior" refere-se a um grupo representadopela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acila formado por oxidação de um grupo alquila inferior conforme definido acima, tal como acetila.

O termo "ciclo alquila (inferior) " refere-se a um grupo cíclicoformado por ciclização de um grupo alquila inferior conforme definido acima,mas contém três ou mais átomos de carbono, e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

O termo "cicloalquilóxi (inferior) " refere-se ao grupo de cicloal-quil-O- (inferior), em que cicloalquila (inferior) é como definida acima.

O termo "arila" poderá incluir anéis hidrocarbonetos aromáticosnão-substituídos ou substituídos (preferencialmente grupos monocíclicos),por exemplo, fenila, tolila, xilila. Exemplos dos substituintes são átomos dehalogênio e halo alquila (inferior), em que átomos de halogênio e alquila infe-rior são como definidos acima.

O termo "arilóxi" refere-se a um grupo representado pela fórmulaArO-, em que Ar é arila conforme definida acima.

O termo "grupo heterocíclico" poderá incluir grupo mono a tricí-clico, preferencialmente monocíclico heterocíclico, o qual é anel de 5 a 14,preferencialmente de 5 a 10 membros apresentando átomo de carbono op-cionalmente substituído e 1 a 4, preferencialmente 1 a 3 de 1 ou 2 tipos deheteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio eátomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furila, tienila,pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, fu-razanila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila, 2-pirrolinila, pirroli-dinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piperidino,piperazinila, morfolino, indolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, purinila,quinazolinila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, benzimidazolila, benzimi-dazolinila, benzotiazolila, fenotiazinila. Exemplos dos substituintes neste ca-so incluem halogênio, e grupo alquila inferior substituído com halogênio, emque átomo de halogênio e grupo alquila inferior são como descritos acima.

O termo "grupo heterocíclico-óxi" significa um grupo representa-do pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico conforme descrito acima.

O termo "derivado funcional" de A inclui sais (sais preferencial efarmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem saisconvencionalmente usados não-tóxicos, por exemplo, um sal com uma baseinorgânica tal como um sal de metal alcalino (tais como sal de sódio e sal depotássio), um sal de metal alcalino-terroso (tais como sal de cálcio e sal demagnésio), um sal de amônio; ou um sal com uma base orgânica, por exem-plo, um sal de amina (tais como sal de metilamina, sal de dimetilamina, salde cicloexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiami-na, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal detris (hidroximetilamino) etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal deprocaína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tais como sal dearginina e sal de lisina), sal de tetralquilamônio e similares. Esses sais pode-rão ser preparados por meio de um processo convencional, por exemplo, apartir do ácido e base correspondentes ou por meio de troca salina.

Exemplos dos éteres incluem éteres alquílicos, por exemplo, é-teres alquílicos inferiores tais como éter metílico, éter etílico, éter propílico,éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico eéter 1-ciclopropil etílico; e éteres alquílicos médios ou superiores tais comoéter octílico, éter dietilexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturadostais como éter oleílico e éter linolenílico; éteres alquenílicos inferiores taiscomo éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores tais como éteretinílico e éter propinílico; éteres hidróxi alquílicos (inferiores) tais como éterhidroxietílico e éter hidroxiisopropílico; éteres alcóxi inferior alquílico (inferior)tais como éter metoximetílico e éter 1 -metoxietílico; éteres arílicos opcional-mente substituídos tais como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico,éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres arilalquílicos (inferiores) tais como éter benzílico, éter tritílico e éter benzidrílico.

Exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo,ésteres alquílicos inferiores tais como éster metílico, éster etílico, éster propí-lico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, ésterpentílico e éster 1 -ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores tais comoéster vinílicos e éster alílicos; ésteres alquinílicos inferiores tais como ésteretinílicos e éster propinílicos; éster hidroxi alquil (inferior) tais como éster hi-droxietílico; ésteres alcóxi inferior alquílicos (inferiores) tais como éster me-toximetílico e éster 1-metoxietílico; e ésteres arílicos opcionalmente substitu-ídos tais como, por exemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico,éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico e éster benzamidofenílico; e ésteraril alquílico (inferior) tais como éster benzílico, éster tritílico e éster benzidrílico.

A amida de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R", em que cada um de R1 e R" é átomo de hidrogênio, alquila inferior,arila, alquil- ou aril-sulfonila, alquenila inferior e alquinila inferior, e incluempor exemplo, alquil amidas inferiores tais como metilamida, etilamida, dimeti-lamida e dietilamida; arilamidas tais como anilida e toluidida; e alquil- ou aril-sulfonilamidas tais como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilsulfonilamida.

Exemplos preferidos de L incluem hidróxi ou oxo que apresentam uma estrutura no anel de 5 membros de, assim chamada, especialmente, tipo PGF ou PGE.

Exemplo preferido A é -COOH, seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida do mesmo.

Exemplo preferido B é -CH2-CH2-, o qual proporciona a estrutura de, assim chamada, tipo 13,14-diidro.

Exemplo preferido de Xi e X2 é hidrogênio, ou que pelo menosum deles é halogênio, mais preferencialmente, ambos deles são halogênio,especialmente, flúor que proporciona uma estrutura de, assim chamada, tipo16,16-diflúor.

Ri preferido é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, preferencialmente, 6-10 átomos de carbono. Adicionalmente, pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifatico é opcionalmentesubstituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Exemplos de Ri incluem, por exemplo, os grupos seguintes:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3)-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,

-CH2-CEC-CH2-O-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2"CH2_CH2-CH2-CH=CH-j

-CH2-C=C-CH2-CH2"CH2"CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3)-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2"CH2-CH2_CH2"CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2"CH2-CH=CH-

-CH2_C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3)-CH2-

Ra preferido é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de car-bono, mais preferencialmente, 1-8 átomos de carbono. Ra poderá apresen-tar uma ou duas cadeias laterais apresentando um átomo de carbono.

R2 preferido é ligação simples, e R3 preferido é alquila inferior. R3poderá apresentar uma ou duas cadeias laterais apresentando um átomo decarbono.

A configuração do anel e as cadeias a e/ou co nas fórmulas aci-ma (I), (II) e (III) poderão ser as mesmas ou diferentes daquelas das PGsprimárias. Entretanto, a presente invenção também inclui uma mistura de umcomposto que apresenta uma configuração do tipo primária e um compostode uma configuração do tipo não-primária.

O exemplo típico do presente composto é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-16,16-diflúor-PGE ou PGF, composto 11-desóxi-13,14-di-idro-15-ceto-16,16-dif lúor-PGE ou PGF, composto 2-decarbóxi-2-(2-carbo-xietil)-11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE ou PGF, ou compos-to 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGE ou PGF e seuderivado ou análogo. O exemplo preferível do presente composto é um 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-dif lúor-PGE1, 11 -desóxi-13,14-diidro-16,16-diflúor-PGEL 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGEi éster iso-propílico, 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11 -desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGEi éster isopropílico, 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-dif lúor-PG Et , 11 -desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-di-flúor-20-metil-PGET éster isopropílico, 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-metil-PGEL 11 -desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-dif lúor-20-etil-PGEt, H-desóxi-ia.M-diidro-lõ-ceto-ie.ie-diflúor-PGE! éster metílico, 11-desóxi-IS.U-diidro-lõ-ceto-ie.ie-diflúor^O-etil-PGET éster isopropílico ou11 -desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGF1a éster isopropílico.

Na presente invenção, quaisquer de isômeros tais como os isô-meros tautoméricos individuais, a mistura destes, ou isômeros ópticos, amistura destes, uma mistura racêmica, e outros isômeros estéricos poderãoser usados na mesma finalidade.

Alguns dos compostos usados na presente invenção poderãoser preparados pelo método descrito em USP N9s 5.073.569, 5.166.174,5.221.763, 5.212.324 e 5.739.161 e 6.242.485 (essas referências citadassão neste relatório incorporadas como referência).

De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero po-derá ser tratado pela presente invenção através de administração do com-posto acima descrito. O indivíduo poderá ser qualquer indivíduo mamífero,incluindo um humano. O composto pode ser aplicado sistêmica ou topica-mente. Usualmente, o composto poderá ser administrado por meio de admi-nistração oral, administração intranasal, administração por inalação, injeçãointravenosa (incluindo infusão), injeção subcutânea, administração intra-retal, administração intravaginal, administração transdérmica, administraçãolocal no olho (por exemplo, periocular) (por exemplo, subtenoniana), admi-nistrações subconjuntivais, intra-oculares, intravitreanas, intracamerais, sub-retinianas, supracorióideas, e retrobulbares) e similares.

A dose poderá variar dependendo da estirpe do animal, idade,peso corporal, sintoma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de ad-ministração, termo de tratamento e similares. Um efeito satisfatório pode serobtido por meio de administração sistêmica 1 -4 vezes por dia ou administra-ção contínua na quantidade de 0,000001 -500 mg/kg, mais preferencialmen-te, 0,00001-100 mg/kg por dia.

O composto poderá preferencialmente ser formulado em umacomposição farmacêutica adequada para administração de uma maneiraconvencional. A composição poderá ser aquela adequada para administra-ção oral, injeção ou perfusão, bem como poderá ser um agente externo, su-positório ou pessário.

A composição da presente invenção poderá adicionalmente con-ter aditivos fisiologicamente aceitáveis. Esses aditivos poderão incluir os in-gredientes usados com os presentes compostos tais como excipiente, dilu-ente, carga, resolvente, lubrificante, adjuvante, aglutinante, desintegradores,agente de revestimento, agente de capsulação, base ungüenta, base suposi-tória, agente de aerossolização, emulsificante, agente de dispersão, agentede suspensão, espessantes, agente de tonicidade, agente de tamponamen-to, agente atenuante, conservante, antioxidante, corretivos, aromatizante,colorante, um material funcional tal como ciclodextrina e polímero biodegra-dável e estabilizante. Os aditivos são bem conhecidos no estado da técnicae poderão ser selecionados desses descritos em livros de referência geralde farmacêutica.

A quantidade do composto acima definido na composição da in-venção poderá variar dependendo da formulação da composição, e poderágeralmente ser de 0,000001-10,0%, mais preferencialmente, 0,00001-5,0%,ainda mais preferencialmente 0,0001-1%.

Exemplos de composições sólidas para administração oral in-cluem comprimidos, trocisco, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas,pós, grânulos e similares. A composição sólida poderá ser preparada mistu-rando um ou mais ingredientes ativos com pelo menos um diluente inativo. Acomposição poderá adicionalmente conter aditivos diferentes dos diluentesinativos, por exemplo, um lubrificante, um desintegrador e um estabilizante.Comprimidos e pílulas poderão ser revestidos com uma película entérica ougastroentérica, se necessário.

Elas poderão ser cobertas com duas ou mais camadas. Poderãoser também adsorvidas a um material de liberação sustentada, ou microcap-sulado. Adicionalmente, as composições poderão ser capsuladas por meiode um material facilmente degradavel tal como gelatina. Elas poderão seradicionalmente dissolvidas em um solvente apropriado tal como ácido graxoou seu mono-, di- ou triglicerídeo deve ser uma cápsula macia. Comprimidosublingual poderá ser usado em necessidade de propriedade de ação rápi-da.

Exemplos de composições líquidas para administração oral in-cluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires e similares. Acomposição poderá adicionalmente conter diluentes inativos convencional-mente usados, por exemplo, água purificada ou álcool etílico. A composiçãopoderá conter aditivos diferentes dos diluentes inativos tal como adjuvante,por exemplo, agentes de umectação e agentes de suspensão, edulcorantes,aromas, fragrância e conservantes.

A composição da presente invenção poderá ser na forma decomposição de pulverização, a qual contém um ou mais ingredientes ativose poderá ser preparada de acordo com um método conhecido.

Exemplos de composições injetáveis da presente invenção paraadministração parenteral incluem soluções aquosas ou não-aquosas esté-reis, suspensões e emulsões.

Diluentes para a solução ou suspensão aquosa poderão incluir,por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisiológica e solu-ção de Ringer.

Diluentes não-aquosos para solução e suspensão poderão inclu-ir, por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal comoóleo de oliva, álcoois tais como etanol e polissorbato. A composição poderáadicionalmente compreender aditivos tais como conservantes, agentes deumectação, agentes de emulsificação, agentes de dispersão e similares. E-las poderão ser esterilizadas por filtração através de, por exemplo, um filtroque retém bactérias, composto com um esterilizador, ou por meio de esterili-zação por irradiação a gás ou radioisótopo.

A composição injetável poderá também ser proporcionada comouma composição em pó esterilizada para ser dissolvida em um solvente es-terilizado para injeção antes de uso.

Exemplos de agentes externos incluem todas as preparaçõesexternas usadas nos campos de dermatologia e otolaringologia, as quaisincluem pomada, creme, loção e spray.

O presente composto é também aplicado por meio de soluçãooftálmica, colírio, pomada para os olhos e similares. A forma inclui todas asformulações para administração local nos olhos usadas no campo oftálmico.

A solução oftálmica ou colírios são preparados através de disso-lução dos ingredientes ativos em uma solução aquosa estéril tais como solu-ção salina e solução tampão, ou através de combinação das composiçõesem pó para serem dissolvidas antes de uso. As pomadas oculares são pre-paradas através de mistura do ingrediente ativo na base. As formulaçõespoderão ser preparadas de acordo com qualquer um dos métodos conven-cionais.

Modificadores de osmolaridade poderão ser quaisquer dessesordinariamente usados no campo oftálmico. Exemplos de modificadores deosmolaridade incluem, mas sem se limitar aos mesmos, cloreto de sódio,cloreto de potássio, cloreto de cálcio, bicarbonato de sódio, carbonato desódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato desódio, hidrogenofosfato dipotássio, ácido bórico, bórax, hidróxido de sódio,ácido clorídrico, manitol, isosorbitol, propileno glicol, glicose e glicerinas.

Adicionalmente, aditivos ordinariamente usados no campo of-tálmico poderão ser adicionados com a presente composição conforme de-sejado. Esses aditivos incluem, por exemplo, agente tampão (por exemplo,ácido bórico, monoidrogênio fosfato de sódio e diidrogênio fosfato de sódio),conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio eclorobutanol), espessantes (por exemplo, sacarídeo tais como lactose e ma-nitol, maltose; por exemplo, ácido hialurônico ou seus sais tais como hialuro-nato de sódio e hialuronato de potássio; por exemplo, mucopolissacarídeotal como sulfato de condroítina; por exemplo, poliacrilato de sódio, polímerocarboxivinila e poliacrilato reticulado), todos os quais são incluídos neste re-latório como referência.

Na preparação a presente composição como uma pomada ocu-lar, diferente dos aditivos acima, a composição poderá conter base ungüentapara os olhos ordinariamente usada. Essa base ungüenta para os olhos in-clui, mas sem se limitar a mesma, base oleosa tais como vaselina, parafinalíquida, polietileno, seleno 50, plastibase, macrogol ou uma combinação dosmesmos; base de emulsão que apresenta fase oleosa e fase aquosa emulsi-ficada com surfatante; e base solúvel em água tais como hidroxipropilmetil-celulose, carboxipropilmetilcelulose e polietileno glicol.

A presente composição poderá ser formulada como um tipo dedose unitária estéril contendo nenhum conservante.

Uma outra forma da presente invenção é supositório ou pessá-rio, a qual poderá ser preparada através de mistura dos ingredientes ativosem uma base convencional tal como manteiga de cacau que amolece natemperatura corporal, e surfatantes não-iônicos que apresentam temperatu-ras de amolecimento adequadas poderão ser usados para melhorar absorti-vidade.

O termo "tratamento" usado neste relatório inclui quaisquer mei-os de controle da doença ou condição, tais como prevenção, cuidados, alívioda condição, atenuação da condição e interrupção de progressão.

Os compostos usados na presente invenção apresentam um e-feito significativo na recuperação da circulação periférica insuficiente, paredevascular periférica e/ou células endoteliais vasculares periféricas danifica-das.

Conseqüentemente, os compostos são úteis para tratar doençasvasculares periféricas, especialmente doenças vasculares periféricas e do-enças microvasculares. Doenças vasculares periféricas e microvascularesneste relatório descritivo e reivindicações poderão incluir doenças da retina,pele, circulação geral, rins, ou sistema nervoso periférico ou autonômico.Todas essas doenças são freqüentemente associadas a diabetes melito, epoderão ocorrer como sintomas associados a complicações agudas ou crô-nicas de diabetes melito. Além disso, outras doenças, embora não conheci-das ser relacionadas a diabetes, são similares em seus efeitos fisiológicossobre o sistema vascular periférico e essas doenças são também eficazmen-te tratadas pelo método da presente invenção.

A presente invenção também seria benéfica em neuropatias pe-riféricas e autonomicas ou quaisquer outras doenças que resultam de umadoença dos vasos pequenos e diretamente doença dos vasos grandes. A-credita-se que o efeito benéfico do método seja devido a aumento do fluxosangüíneo dos vasos pequenos e proteção das células endoteliais vasculares.

O termo "doenças vasculares periféricas" usado neste relatóriocompreende qualquer doença vascular periférica, incluindo neuropatias peri-féricas e autonômicas. Exemplos de "doença vascular periférica" incluemdoença arterial periférica, tal como oclusão arterial crônica, incluindo arteri-osclerose, arteriosclerose obliterante e tromboangeíte obliterante (doença deBuerger), macroangiopatia, microangiopatia, diabetes melito, tromboflebite,flebenfraxis, doença de Raynaud, síndrome de Raynaud, síndrome deCREST, risco de saúde devido à vibração, síndrome de Sudeck, claudicaçãointermitente, sensação fria nas extremidades, sensação anormal nas extre-midades, sensibilidade ao frio, doença de Ménière, síndrome de Ménière,dormência, falta de sensação, insensibilidade, dor em repouso, causalgia(dor em queimação), distúrbio de função de circulação periférica, distúrbio defunção nervosa, distúrbio de função motora, paralisia motora, distúrbio decirculação periférica diabética, estenose do canal espinhal lombar, neuropa-tia diabética, choque, doença auto-imune tais como eritematose, doençareumatóide e artrite reumatóide, neuropatia autonômica, neuropatia autonô-mica diabética, desequilíbrio autonômico, hipotensão ortostática, disfunçãoerétil, disfunção sexual feminina, ejaculação retrógrada, cistopatia, bexiganeurogênica, lubrificação vaginal deficiente, intolerância a exercício, desner-vação cardíaca, intolerância a calor, exsudação gustatória, complicação dia-bética, hiperglicemia, hipoglicemia não-perceptiva, hipoglicemia não-receptiva; glaucoma, glaucoma neovascular, catarata, retinopatia, retinopatiadiabética, maculopatia diabética, oclusão de artéria retiniana, obstrução deartéria central da retina, oclusão de veia retiniana, edema macular, degene-ração macular relacionada com idade, degeneração macular disciforme rela-cionada com idade, edema macular cistóide, edema palpebral, edema retini-ano, coriorretinopatia, maculopatia neovascular, uveíte, irite, vasculite retini-ana, endoftalmite, panoftalmite, oftalmia metastática, coriodite, epitelite depigmento retiniano, conjuntivite, ciclite, esclerite, episclerite, neurite óptica,neurite óptica retrobulbar, ceratite, blefarite, descolamento retiniano exsuda-tivo, úlcera corneana, úlcera conjuntival, ceratite numular crônica, ceratite deThygeson, úlcera progressiva de Mooren, dano de pele, úlcera de pele, in-cluindo úlcera dos pés, úlcera diabética, úlcera de queimadura, úlcera domembro inferior, úlcera pós-operatória, úlcera traumática, úlcera após herpeszoster, úlcera por radiação, úlcera induzida por fármaco, frostbite (ulceraçãocausada pelo frio), frieira, gangrena e gangrena súbita, angina de peito, an-geíte variante, arteriosclerose coronária (doença cardíaca isquêmica crônica,doença cardíaca isquêmica assintomática, doença cardiovascular arterios-clerótica), infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíacacongestiva e doença cardíaca isquêmica indolor, edema pulmonar, hiperten-são, hipertensão pulmonar; hipertensão portal; nefropatia diabética; decúbi-to, insuficiência renal.

A presente composição poderá conter um ingrediente ativo sim-ples ou uma combinação de dois ou mais ingredientes ativos. Em uma com-binação de ingredientes ativos plurais, seus respectivos teores poderão seradequadamente aumentados ou diminuídos em consideração a seus efeitosterapêuticos e segurança.

A composição farmacêutica da presente invenção poderá adi-cionalmente conter os outros ingredientes farmacológicos até que eles nãocontradizem o propósito da presente invenção.

A presente invenção será descrita em detalhes com referênciaao exemplo seguinte, o qual, contudo, não pretende limitar o escopo da pre-sente invenção.

EXEMPLO 1

Composto de Teste A: 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-di-flúor-PGE!

Composto de Teste B: 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-di-flúor-PGEi éster isopropílico

Ratos machos Wistar (7 semanas de idade) foram usados nesseestudo. Os animais foram anestesiados por injeção intraperitoneal de tiobu-tabarbital sódio (80 mg/kg). A temperatura corporal (temperatura retal) dosanimais foi mantida em aproximadamente 37QC em todo o experimento comuma almofada de aquecimento. Após depilar o dorso do pé do membro pos-terior direito com um creme depilatório, o fluxo sangüíneo do tecido cutâneofoi medido continuamente usando um fluxômetro a laser Doppler do tipo não-contato (FLO-N1, Omegawave Inc., Japão). Para medições de pressão san-güínea arterial média, um cateter de polietileno colocado na artéria femoralesquerda foi conectado a um transdutor de pressão (TP-400T, Nihon KodenInc., Japão) acoplado a um amplificador (AP-641G, Nihon Koden Inc., Ja-pão). O fluxo sangüíneo do tecido cutâneo e pressão sangüínea foram regis-trados e analisados usando um sistema de computador (HEM Ver. 3.5, Noto-cord Systems, França). Endotelina-1 (ET-1) foi infundido na artéria femoralsob uma taxa de 200 pmol/kg/min. com uma bomba de seringa via o cateterde polietileno inserido retrogradavelmente na artéria epigástrica caudal rami-ficada da artéria femoral direita por 15 minutos. Taxa de infusão de ET-1 foidiminuída em 20 pmol/kg/min. após a terminação de infusão de 200pmol/kg/min., e a quantidade reduzida de infusão de ET-1 foi mantida até ofinal desse estudo. O fluxo sangüíneo do tecido cutâneo foi diminuído pelainfusão de ET-1 na artéria femoral. Quando o fluxo sangüíneo do tecido cu-tâneo atingiu um nível novo estável (25 a 50 minutos após início de infusãode ET-1), veículo ou cada solução do composto de teste foi administrado aosanimais por 2 minutos em um volume de 1 mL/kg via o cateter de polietilenocolocado na veia femoral esquerda. A quantidade administrada do compostode teste foi de 100 ug/kg. O fluxo sangüíneo do tecido cutâneo e pressãosangüínea foram medidos continuamente e registrados a cada 5 minutos por60 minutos após a administração de veículo ou cada solução de teste.

Conforme mostrado nas Figuras 1A e 1B, através da infusão ar-terial femoral de ET-1, o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo foi reduzido emaproximadamente 37% do valor da linha de referência entre 25 e 50 minutosapós início de infusão de ET-1. Não houve alteração no fluxo sangüíneo dotecido cutâneo pelo tratamento com veículo (Figuras 1A e 1B).

No Composto A 100 ug/kg do grupo (11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-ie.ie-diflúor-PGET), o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo, o qual foi di-minuído em aproximadamente 35% do valor da linha de referência pela infu-são de ET-1, foi significativamente elevado pela administração de CompostoA (Figurai A).

No Composto B 100 ug/kg do grupo (11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-ie.lG-diflúor-PGET éster isopropílico), o fluxo sangüíneo do tecido cu-tâneo, o qual foi diminuído em aproximadamente 38% do valor da linha dereferência pela infusão de ET-1, foi significativamente elevado pela adminis-tração de Composto B (Figura 1B).

A pressão sangüínea não foi afetada pela infusão de ET-1. OComposto A e o Composto B em 100 ug/kg apresentava nenhum efeito sig-nificativo na pressão sangüínea.

EXEMPLO 2

Composto de Teste A: 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE!

Oito coelhos brancos machos Japoneses (Padrão:JW/CSK) pe-sando aproximadamente 2,5-3,5 kg foram usados nesse estudo. O mesmoolho de cada animal foi tratado com os compostos de teste e o outro olho foitratado com o veículo consistentemente em todo o estudo com um períodoneutro entre cada tratamento. Trinta microlitros de cada solução de compos-to de teste foram aplicados topicamente a um olho de cada animal usandouma micropipeta (Pipetman, Gilson, Inc., França). O olho de controle contra-lateral recebeu um volume igual do veículo. Os animais foram dosados emaproximadamente o mesmo tempo a cada manhã. Em seguida os animaisforam retidos em um prendedor (holder), uma gota de anestésico tópico(0,4% de cloridrato de oxibuprocaína) foi aplicada em ambos os olhos e aPIO foi medida com um pneumatonômetro de aplanação (Modelo 30 Clas-sic®, Mentor O & O, Inc., USA) antes de dosagem, e em 1, 2, 4, 6, e 8 horasapós dosagem.

Conforme mostrado na Tabela 1, o Composto A significativamen-te diminuiu a pressão intra-ocular.Tabela 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Dados são apresentados como média ± SE, *p < 0,05, **p < 0,01comparada com olhos de controle contralateral tratados com veículo (teste rde Student emparelhado).

Composto A: 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1

EXEMPLO 3

Diabetes foi induzida por injeção intravenosa única de 50 mg/kgde estreptozotocina (STZ) em ratos machos Crl:CD (SD) de 7 semanas deidade. Os animais com níveis plasmáticos de glicose de 400 mg/dL ou maisno 19° dia após o tratamento com STZ foram usados nesse estudo. Trêssemanas após a injeção com STZ, os animais foram anestesiados por umainjeção intraperitoneal de tiobutabarbital sódio. Temperatura corporal (tempe-ratura retal) dos animais foi mantida em aproximadamente 37eC em todo oexperimento com uma almofada de aquecimento. Após depilar o dorso do pédo membro posterior direito com um creme depilatório, o fluxo sangüíneo dotecido cutâneo (CTBF) foi medido continuamente usando um fluxômetro alaser Doppler do tipo não-contato (FLO-N1, Omegawave Inc., Japão). Apressão sangüínea e a taxa cardíaca foram simultaneamente monitoradas.O Composto A ou o veículo foi intravenosamente administrado aos animaispor 10 minutos.

Conforme mostrado na Tabela 2, o Composto A significativamen-te aumentou o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo quando comparado com oveículo. O Composto A apresentava nenhum efeito sobre pressão sangüínea(PS) e taxa cardíaca.Tabela 2

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Dados são apresentados como média ± S.E., *p < 0,05, **p <0,01 comparado com o grupo de controle veículo.

Composto A: 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGEi

EXEMPLO 4

Coelhos machos Kbs: J. W. com quatro meses de idade foramalojados em gaiolas de alumínio em um lugar para animal controlado portemperatura ambiente (23-24°C), umidade relativa (55-74%), taxa deventilação (10-20 vezes/hora) e ciclo claro/escuro de 12 horas (iluminação:7:00 da manhã - 7:00 da noite). Os animais foram alimentados com dietasólida para coelhos (120 g/animal/dia) e água ad libitum de sistema decomedor automático. Os animais foram submetidos a pelo menos 6 dias de quarentena e aclimatização. Durante o período, suas medições de pesocorporal e observações gerais de sinal foram conduzidas, e os animaisjulgados estar em boas condições de saúde foram usados nesse estudo.

Uma cânula foi inserida na artéria carótida comum do coelho sobanestesia por inalação de isoflurano. Nove partes das amostras de sangueobtidas através da cânula foram misturadas com 1 parte de 3,8% p/v de ci-trato de sódio. Após centrifugação das amostras de sangue por 10 minutosem 1.000 rpm, plasma rico em plaquetas (PRP) foi coletado da camada su-perior. Em seguida, a camada do fundo foi adicionalmente centrifugada por15 minutos em 3.000 rpm, e o plasma pobre em plaquetas (PPP) foi coletadoda camada superior. As contagens de plaquetas das frações de PRP e PPPforam realizadas usando um sistema de hematologia ADVIA120 (ADVIA120,Bayer Medicai Ltd.). A fração de PRP foi diluída com a fração de PPP demodo que as contagens de plaquetas fossem ajustadas em aproximadamen-te 30 x 104 células/pi.. Desse modo, PRP obtido (0,178 ml_) foi colocado emum cuvete, e pré-incubado em um banho quente a 37QC por cerca de 5 mi-nutos. Solução de teste (0,022 ml_) contendo prostaglandina E1 ou Compos-to A foi adicionada ao PRP. Um minuto mais tarde, 25 de solução de ADP(0,022 ml_) foram adicionados e o grau de agregação plaquetária foi medidousando um dispositivo de medição de agregação plaquetária (hematolaserNBS, Nikko Bioscience Inc.). Para cada solução de teste, um teste em dupli-cata foi efetuado nas amostras de sangue de 3 animais. Taxa de inibição (%)foi avaliada comparando a agregação no grupo de substância de teste comaquela no grupo de controle de veículo (100%).

Conforme mostrado na Tabela 3, prostaglandina Ei (PGEi) inibiuagregação plaquetária por 20,9%, 91,2% e 89,0% em concentrações de 1 x10"8, 1 x 10"7 e 1 x 10"6 g/mL, respectivamente. Por outro lado, o Composto Amostrou nenhum efeito na agregação plaquetária até a concentração maisalta (1 x 10"5 g/mL) testada. Os resultados indicaram que o Composto A a-presenta nenhum efeito na agregação plaquetária.

Tabela 3

<table>table see original document page 31</column></row><table>Agregação máxima (%) representa a média ± S.E de 3 coelhos.**: P < 0,01; Diferença significativa de controle de veículo (teste de comparação múltiplo de Dunnett).

EXEMPLO 5

Ratos machos Crl:CD (SD) foram anestesiados por uma injeçãointraperitoneal de tiobutabarbital sódio. Temperatura corporal (temperaturaretal) dos animais foi mantida em aproximadamente 37eC em todo o experi-mento com uma almofada de aquecimento. Após depilar o dorso do pé domembro posterior direito com um creme depilatório, o fluxo sangüíneo dotecido cutâneo (CTBF) foi medido antes e 30 minutos após administraçãointravenosa de Composto C (11-desóxi-13,14-diidro-16,16-diflúor-PGEi) ou oveículo usando um fluxômetro a laser Doppler do tipo não-contato (FLO-N1,Omegawave Inc., Japão). A pressão sangüínea e a taxa cardíaca foramtambém monitoradas.

Conforme mostrado na Tabela 4, o Composto B significativamen-te aumentou o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo quando comparado com otratamento com veículo. O Composto B apresentava nenhum efeito sobrepressão sangüínea e taxa cardíaca.

Tabela 4

Efeito de Composto B no fluxo sangüíneo do tecido cutâneo em ratos

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Dados são apresentados como média ± S.E., *p < 0,05 comparados com grupo controle de veículo.

EXEMPLO 6

Cultura de células endoteliais vasculares humanas foi levadaà confluência, conforme medida por resistência elétrica transendotelial(TEER). A cultura celular foi em seguida privada de oxigênio por 30 minutosatravés de incubação em uma atmosfera de nitrogênio. As células foram emseguida tratadas com 0,1% de DMSO ou com a combinação de 5 nM deComposto A e 0,1% de DMSO (concentrações finais). A densidade celular foi determinada por TEER nos pontos de tempo indicados.

Conforme mostrado na Figura 2A, as células tratadas com DM-SO mostraram muito pouca recuperação de TEER. As células tratadas como Composto A mostraram recuperação imediata de TEER.

Os resultados demonstram que a TEER danificada, uma funçãoda barreira medida de células endoteliais, recupera-se rapidamente apóstratamento com o Composto A.

EXEMPLO 7

Células endoteliais microvasculares humanas (adultas) (HM-VEC-AD) foram crescidas para confluência. As células foram em seguidaexpostas a uma atmosfera de nitrogênio por 30 minutos e retornaram à atmosfera normal de ar. Níveis de ATP foram monitorados nos pontos de tempos indicados usando um sistema de ensaio luciferina-luciferase (ATPlite,Perkin Elmei).

Conforme mostrado na Figura 2B, níveis de ATP diminuíramquando as células foram expostas à atmosfera de nitrogênio. Níveis de ATPretornaram mais rapidamente nas células tratadas com 5 nM de Composto Acomparadas com as células tratadas com 0,01% de DMSO isolado.

EXEMPLO 8

Ratos machos GK/Jcl, um modelo espontâneo de diabetes não-insulinodependente, foram anestesiados por uma injeção intraperitoneal detiobutabarbital sódio. Temperatura corporal (temperatura retal) dos animaisfoi mantida em aproximadamente 37eC em todo o experimento com uma almofada de aquecimento. Após depilar o dorso do pé do membro inferior direito com um creme depilatório, o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo (CTBF)foi medido antes (linha de referência) e 20 minutos após administração intravenosa de Composto A ou do veículo usando um fluxômetro a laser Dopplerdo tipo não-contato {FLO-N1, Omegawave Inc., Japão). Dados foram ex-pressos como % comparada com o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo dalinha de referência.

Conforme mostrado na Tabela 5, o Composto A significativamente aumentou o fluxo sangüíneo do tecido cutâneo nos ratos diabéticos espontâneos quando comparado com o veículo.

Tabela 5

Efeito de Composto A no fluxo sangüíneo do tecido cutâneo em ratosdiabéticos espontâneos

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Dados são apresentados como média ± S.E., *p < 0,05 comparada com o grupo de controle de veículo.Exemplo de Síntese 1

Síntese de 16,16-diflúor-PGAi éster benzílico (2)

16,16-Diflúor-PGE1 éster benzílico (1) (457,8 mg, 0,95 mmol) foidissolvido em ácido acético (13,7 ml_, 0,24 mol), e a solução foi agitada a80°C por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente.10 mL de tolueno foram adicionados à solução e concentrados sob pressãoreduzida. Essa operação foi repetida cinco vezes para ácido acético removido. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel(sílica-gel: FL60D (70 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etila (2:1)) para obter o composto (2) como óleo amarelo. Rendimento: 391,6 mg (88,9%).

Síntese de 11-desóxi-13,14-diidro-16.16-diflúor-PGEi (3)16,16-Diflúor-PGAi éster benzílico (composto (2)) (382,5 mg,0,83 mmol) foi hidrogenado em acetato de etila (10 mL) sob a presença depaládio-carbono a 10% (57,4 mg, umidade com 50% p/p de água) sob temperatura ambiente, sob pressão atmosférica por 2 horas. A mistura reacionalfoi filtrada através de uma almofada de Celite, a torta de filtro foi lavada comacetato de etila, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna dé sílica-gel(sílica-gel BW-300SP (50 g, umidade com 15% p/p de água), Fuji Silysia,hexano/acetato de etila (1:1)) para obter o composto bruto (3) (298,5 mg,95,7%).

O composto bruto (3) foi combinado com uma outra porção docomposto bruto. E em seguida, totalmente cerca de 350 mg do compostobruto foi purificado através de HPLC preparativa (YMC-Pack D-SIL-5-0620x250mm, hexano/2-propanol/ácido acético (250:5:1), 20 mL/min) para obter o composto (3) como óleo incolor. Rendimento: 297,3 mg (recuperaçãopor purificação através de HPLC: 83,5%).

RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 8 0,94 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,22-2,29 (28H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,65-3,81 (1H, m).

RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) ô 13,70, 22,40, 23,25, 24,32,26,28, 26,63), 27,18, 27,58, 28,49, 29,09, 30,39, 31,77 (t, J =. 24,4Hz), 33,67,37,63, 41,05, 54,76, 72,73 (t, J = 29,0 Hz), 124,09 (t, J = 244,3 Hz), 179,07,220,79.Exemplo de Síntese 2

onde:

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de SínteSe 1, H-desóxi-IS.M-diidro-IS-ceto-ie.ie-diflúor-PGET éster isopropílico

(Composto (6)) foi obtido como óleo incolor pela reação acima em duas etapas. Rendimento: 0,285 g (1ã etapa: 96,2%, 2- etapa: 97,6%, Purificaçãoatravés de HPLC: recuperação 81,0%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) eRMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (6) são mostradas nas Figuras 3e 4, respectivamente.

Exemplo de Síntese 3

onde:

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Síntese 1, 2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGET éster isopropílico (Composto (9)) foi obtido como óleo incolor.

Rendimento: 0,402 g (15 etapa: 94,9%, 2- etapa: 92,2%, purificação atravésde HPLC: recuperação 83,1%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C(50 MHz, CDCI3) do Composto (9) são mostradas nas Figuras 5 e 6, respectivamente.

Exemplo de Síntese 4

<formula>formula see original document page 39</formula>

onde:

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) - Cromato-grafia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Síntese 1,2-decarbóxi-2-(2-carboxietil)-11 -desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-di-flúor-PGEi (Composto (12)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,696g (1- etapa: 95,6%, 2ã etapa: 99,3%, purificação através de HPLC: recuperação: 87,4%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3)do Composto (12) são mostradas nas Figuras 7 e 8, respectivamente.

Exemplo de Síntese 5

onde:

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Sínte-se I.H-desóxi-IS.M-diidro-lõ-ceto-ie.ie-diflúor^O-metil-PGEi éster iso-propílico (Composto (15)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,271 g(1a etapa: 91,4%, 2- etapa: 97,3%, purificação através de HPLC: recupera-ção: 79,0%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3)do Composto (15) são mostradas nas Figuras 9 e 10, respectivamente.

Exemplo de Síntese 6

<formula>formula see original document page 41</formula>

onde:

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) - Cromato-grafia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Sínte-se 1, 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-metil-PGEi (Composto(18)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,637 g (1- etapa: 93,3%, 2-etapa: 96,6%, purificação através de HPLC: recuperação: 73,9%). RMN de1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (18) sãomostradas nas Figuras 11 e 12, respectivamente.

Exemplo de Síntese 7

<formula>formula see original document page 42</formula>De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Sínte-se 1, 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGEi (Composto(21)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,401 g (1ã etapa: 90,6%, 2-etapa: 92,7%, Purificação através de HPLC: recuperação: 29,2%). RMN de1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (21) sãomostradas nas Figuras 13 e 14, respectivamente.

Exemplo de Síntese 8

<formula>formula see original document page 43</formula>

H-desóxi-IS.M-diidro-IS-ceto-ie.ie-diflúor-PGET éster metílico(Composto (23)) foi obtido como óleo incolor através de esterificação decomposto (22) com diazometano. Rendimento: 0,860 g (72,9%, após purificação através de cromatografia em coluna de sílica-gel). RMN de 1H (200MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (23) foram mostradas nas Figuras 15 e 16.Exemplo de Síntese 9

<formula>formula see original document page 44</formula>O Composto (24) (0,67 g, 1,66 mmols) foi dissolvido em DMF(13 ml_), e K2C03 adicionado (460,1 mg, 3,33 mmols) e iodeto de isopropila(831 uL, 8,32 mmols). A solução foi agitada sob temperatura ambiente por 2horas. A mistura reacional foi resfriada com gelo, água adicionada (10 mL) esalmoura, e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foilavada com salmoura (10 mL), secada com sulfato de magnésio anidro e emseguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia em coluna de sílica-gel (sílica-gel FL60D (50 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etila (5:1)) para obter 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-20-etil-PGEi éster isopropílico bruto (composto (25)) (0,70 g,94,6%). O composto bruto (25) foi purificado através de HPLC preparativapara obter composto (25) como óleo incolor. Rendimento: 245,8 mg (35,1%).RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) para o Composto (25) são mostradas nas Figuras 17 e 18, respectivamente.<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>

onde:

prep. HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Eficiência preparativa.

Composto (26) (8,71 g, 20,2 mmols) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (70 mL) e adicionado 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,41 g, 30,3mmols). A solução foi agitada a 70°C por um hora. A mistura reacional foiresfriada a temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna desílica-gel (sílica-gel BW-300SP (650 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etila(1:1)) para obter o composto (27) como óleo amarelo-claro (10,61 g, 97,0%).

Bu3SnH (11,21 g, 38,5 mmols) foi dissolvido em tolueno (224mL), e submetido a refluxo através de aquecimento. A solução de Composto(27) (10,41 g, 19,2 mmols) em tolueno (208 mL) foi gotejada à mistura rea-cional sob uma temperatura de refluxo por 70 minutos. E em seguida, a mis-tura reacional foi resfriada a temperatura ambiente concentrada sob pressãoreduzida para obter o composto bruto (28) como óleo amarelo-claro.

O composto bruto (28) (19,2 mmols) foi dissolvido em THF (52mL) e solução de TBAF (1,0 M em THF, 38,5 mL, 38,5 mmols) foi gotejadapor 10 minutos. Após uma hora, solução de TBAF (1,0 M em THF, 19,2 mL,19,2 mmols) foi gotejada à solução. Após agitação para 3,5 horas totais, amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (sílica-gel BW-300SP(1.000 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etila (1:1)) para obter o composto(29) como óleo amarelo (4,01 g, 69,3%).

O Composto (31) foi obtido a partir de composto (29) por meiode oxidação de Swern e introdução de cadeia íd.

O Composto (31) (807,4 mg, 1,88 mmols) foi hidrogenado emacetato de etila (8 mL) sob a presença de paládio-carbono a 10% sob tem-peratura ambiente por 2 horas.

A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celi-te, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o compostobruto (32) como um óleo castanho-claro.

O composto bruto (32) (1,88 mmols) foi dissolvido em EtOH (8mL). Solução de NaOH 1N (7,4 mL, 7,4 rnols) foi gotejada à solução emtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente por 10 horas, e em seguida resfriada com gelo. HCI1N (7,1 mL) foi gotejado à mistura reacional para ajustar o pH em torno de 3-4. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com TBME (30 mL). A cama-da orgânica foi lavada com água (10 ml_) e salmoura (10 ml_), secada comsulfato de magnésio anidro, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel(sílica-gel 15% de água, incluindo FL-60D (80 g), Fuji Silysia, hexano/acetatode etila (2:1)) para obter o composto (33) como um óleo amarelo-claro(481,4 mg, 68,8%).

De acordo com a maneira similar descrita no Exemplo de Síntese 9, 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGFia éster isopropílico(composto (34)) foi obtido de composto (33) como óleo incolor. Rendimento: 166,6 mg (etapa de reação 91,9%: Purificação através de HPLC: recuperação: 55,4%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3)do Composto (34) são mostradas nas Figuras 19 e 20, respectivamente.

Claims (18)

1. Método de tratamento de uma doença vascular periférica emum indivíduo mamífero, método este que compreende administrar umaquantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina ao indivíduocom necessidade do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto11-desóxi-prostaglandina é um composto representado pela seguinte fórmulageral (I):<formula>formula see original document page 50</formula>em que L e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alqui-la (inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, no qual o anel de cinco membros po-derá opcionalmente apresentar pelo menos uma ligação dupla;A é -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcional do mesmo;Rt é um hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado bivalen-te inferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomode carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxi-gênio, nitrogênio ou enxofre; eR0 é um resíduo hidrocarboneto alifático saturado ou insaturadoinferior ou médio, o qual é não-substituído ou substituído com halogênio,oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila (in-ferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo hete-rocíclico-óxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloal-quilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-óxi, epelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcional-mente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-prostaglarvdina.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-15-ceto-prostaglandina.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-16-mono ou dialogênio-prostaglandina.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-16-mono ou dialogênio-prostaglandina.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-15-ceto-16-mono ou dialogênio-prostaglandina.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto- 11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou dialogênio-prostaglandina.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto-11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou diflúor-prostaglandina.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto 11-desóxi-prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou dialogênio-prostaglandina E ou F.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou diflúor-prostaglandina E ou F.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o compos-to prostaglandina é um composto 11-desóxi-13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-prostaglandina El

13. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual a doença vascular periférica é doença arterial periférica.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, no qual a doençaarterial periférica é arteriosclerose.

15. Composição para tratamento de uma doença vascular peri-férica em um indivíduo mamífero, composição esta que compreende umaquantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina.

16. Uso de um composto 11-desóxi-prostaglandina para produziruma composição para tratamento de uma doença vascular periférica em umindivíduo mamífero, no qual a composição compreende uma quantidade efi-caz de um composto 11-desóxi-prostaglandina.

17. Método de tratamento da parede vascular periférica danifi-cada em um indivíduo mamífero, método este que compreende administraruma quantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglandina ao indiví-duo com necessidade desse composto.

18. Método de tratamento de células endoteliais vasculares peri-féricas danificadas em um indivíduo mamífero, método este que compreendeadministrar uma quantidade eficaz de um composto 11-desóxi-prostaglan-dina ao indivíduo com necessidade do mesmo.