DE2803127A1 - Neue 11-desoxy-prostaglandin-analoga - Google Patents

Neue 11-desoxy-prostaglandin-analoga

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DE2803127A1
DE2803127A1 DE19782803127 DE2803127A DE2803127A1 DE 2803127 A1 DE2803127 A1 DE 2803127A1 DE 19782803127 DE19782803127 DE 19782803127 DE 2803127 A DE2803127 A DE 2803127A DE 2803127 A1 DE2803127 A1 DE 2803127A1
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cyclopentanyl
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Karl Prof Dr Eiter
Klaus-Friedrich Dr Hebenbrock
Folker Dipl Chem Dr Lieb
Hermann Dr Oediger
Ruediger Dr Sitt
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Description

  • Neue 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • 11-Desoxy-prostaglandine sind bereits bekannt geworden (Deutsche Offenlegungsschrift 1 568 036).
  • Die physiologischen Wirkungen von Prostaglandinen sind jedoch sowohl in vitro als auch am Säugetierorganismus von kurzer Dauer, da sie schnell in pharmakologisch unwirksame Metabolite umgewandelt wenn, darüber hinaus ist es nachteilig, daß die Prostaglandine neben der gewünschten physiologischen Wirkung gleichzeitig eine Reihe von unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen besitzen, die ihre Verwendung als Arzneimittel stark einschränken.
  • Die Erfindung betrifft neue 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff oder einen Alkyirest steht, R2 und R3 zusammen für Sauerstoff oder eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung oder jeweils für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe, wobei R2 und R3 verschieden sind, stehen, R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, R5 und R6 für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sein können, R7 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht n für die Zahlen 3 bis 6 und m für die Zahlen Q bis 8 stehen und A für Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl, Hydroxy oder Acyloxy steht, und, falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
  • Die Schreibweise ^ bedeutet, daß die Substituenten R2 oder R3, bzw. R4 oder OH in t- oder ß-Position stehen können, die Schreibweise @@@@@@@@@@ bedeutet, daß die Substituenten tständig angeordnet sind.
  • Die neuen Desoxy-prostaglandin-Analoga können sowohl als Diastereomeren-Gemische als auch als Enantiomerenpaare vorliegen.
  • Es wurde gefunden, daß man ll-Desoxy-rostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man gemäß Verfahrensvariante A (analog Reaktionsschema I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II) in welcher R1 für einen Alkylrest steht, mit einem Keton der allgemeinen Formel (III) in welcher B für die Gruppierung wobei R9 für einen Alkylrest steht, oder die Gruppierung (Aryl)3P=CH- steht, A' für Cyano, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl, Trialkylsilyloxy oder Acyloxy steht und R5, R6, R7 und m die oben angegebene Bedeutung haben, zu einem Diketon der allgemeinen Formel (IV) in welcher R1, R5 bis R7, n und m die obige Bedeutung haben und A" die gleiche Bedeutung wie A' besitzt, wobei für den Fall, daß A' für Trialkylsilyloxy steht, gegebenenfalls die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten und eine SIydroxylgruppe erhalten wird, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und anschließend das Diketon der Formel (IV) mit einem komplexen Metallborhydrid zu einem Diol der allgemeinen Formel in welcher R1, R5 bis R7, A'§, n und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder in einer Verfahrensvariante (A1) das Diketon der allgemeinen Formel (IV) zunächst mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in welcher R1, R4 bis R7, A", n und m obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Verbindung (VI) mit einem komplexen Metallborhydrid zu einem Diol der allgemeinen Formel (VII) in welcher R1, R4 bis R7, A", n und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls der Esterrest R1 in den erfindungsgemäßen Endverbindungen (V) und (VII) in an sich bekannter Weise mit Alkalihydroxid zur freien Säure verseift wird oder gemäß Verfahrensvariante B (entspricht Reaktionsschema IIa und IIb) daß man 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 und R3 gemeinsam für Sauerstoff stehen und die übrigen Substituenten die obige Bedeutung haben, erhält, wenn man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII) in welcher R1 die obige Bedeutung hat und R2 und R3 verschieden sind und jeweils für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe oder für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen (Reaktionsschema IIa), oder R2 und R3 zusammen für die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung stehen (Reaktionsschema IIb), mit einem Keton der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher B, R5 bis R7 und m die obige Bedeutung haben und A'" für Cyano, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl oder Acyloxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu einem Keton der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, in welcher R11, R21, R3', R5 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben und diese Verbindung der Formel (IX), falls sie in 9-Position eine freie Hydroxylgruppe enthält, diese zunächst mit Dihydropyran in eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe überführt und dann mit einem komplexen Metallborhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) in welcher Rlt' R5 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben, und R2" und R3" entweder verschieden sind und für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen (Reaktionsschema IIa) oder gemeinsam für eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung stehen (Reaktionsschema IIb), umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (IX) mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xa) in welcher R1', R2", R3", R4 bis R7, A''', n und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls solche Verbindunqen der Formel (X) bzw. (Xa),in denen R2 und R3 verschieden sind und für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-(ruppe stehen, zu Acylverbindungen der allgemeinen Formel (XI) in welcher R1, R4 bis R7, A'", n und m die obige Bedeutung hüben und R8 für Alkyl steht, acyliert werden und man anschließend mit einer Säure die 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe abspaltet und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in welcher alle Substituenten die für die Formel (XI) angegebene Bedeutung haben, mit Chromtrioxid zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) oxidiert und diese dann durch Verseifung der Acylgruppe mit Alkalihydroxid in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt oder (gemäß Reaktionsschema IIb)Verbindungen der Formel (X) bzw.
  • (Xa), in denen R2" und R3 gemeinsam die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden, entweder zunächst mit Alkalihydroxid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) umsetzt und anschließend aus (XIV) durch Umsetzung mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhält, die in 9-Stellung eine Ketogruppierung trägt oder Verbindungen der Formel (X) bzw. (Xa) zunächst mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat in eine Ketoverbindung der Formel (XV) überführt und diese dann gegebenenfalls durch Verseifung mit Alkalihydroxid zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) mit freier Säuregruppierung verseift, oder in einer weiteren Verfahrensvariante (Kombination gemäß Reaktionsschema I und IIa) solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in welcher R2 und R3 verschieden sind und für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe stehen und R4 bis R7,A, n und m die obige Bedeutung haben, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (Xa), in welcher R2" und R3" verschieden sind und für Wasserstoff und eine Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen, zunächst in beschriebener Weise mit einer Säure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in welcher R1, R4 bis R7, n und m die obige Bedeutung haben und für Cyano, Alkoxycarbonyl, Acyloxy und N-disubstituiertes Carbamoyl steht, gegebenenfalls in beschriebener Weise mitAlkalihydroxid verseift, oder gemäß Verfahrensvariante ç analog Reaktionsschema III die Verbindungen der Formel (I), die sowohl als Diastereomeren-Gemische als auch als Enantiomerenpaare vorliegen können, als Enantiomerenpaare erhält, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in welcher R2 und R3 gemeinsam eine S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden und R1, R5 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben, mit Lithium- oder Kaliumorganylborhydrid oder mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (X) bzw. (Xa) umsetzt und anschließend die gebildeten i-Formen von (X) bzw. (Xa) durch säulenchromatographische Methoden in bekannter Weise abtrennt und dann diese α-Formen durch Umsetzung mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat in beschriebener Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), in welcher R1, R4 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben und die OH-Gruppe in Position 15 in i -Stellung steht, überführt, wobei gegebenenfalls noch der Esterrest R1' mit Alkalyhydroxid verseift wird oder die Ketoverbindung (XV) zunächst mit Dihydropyran in beschriebener Weise umsetzt und den erhaltenen Tetrahydropyranyläther mit Lithium- oder Kalium-organylborhydrid in beschriebener Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel <XVI) in welcher die Substituenten die für die Formel (XV) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Verbindung der Formel (XVI) in beschriebener Weise mit einer Säure umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Alkalihydroxid in beschriebener Weise verseift.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können beispielhaft a@hand folgender Schemata erläutert werden.
  • Schema I
    metallorganisches CH3j t Metall-borhydrid
    Der Index +) bedeutet Auswahl aus der römisch bezifferten allgemeinen Formel.
  • Schema IIa Schema IIa (Fortsetzung) Der Index ) bedeutet Auswahl aus der römisch bezifferten allgemeinen Formel.
  • Schema IIb wahlweise metallorganisches Methyl oder Metallborhydrid Schema IIb (Fortsetzunq) Der Index ) bedeutet Auswahl aus der römisch bezifferten allgemeinen Formel.
  • Schema III Schema III (Fortsetzung) Der Index +) bedeutet Auswahl aus der römisch bezifferten allgemeinen Formel.
  • In der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante A werden in der ersten Stufe Aldehyde der allgemeinen Formel (II) mit einem Keton der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder kennen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • (Tetrahedron Letters 1972, Seite 3815; J.Amer.Chem.Soc. 1966, Bd. 88, Seite 5654, Deutsche Offenlegungsschrift 1 568 036 In der Formel(II)steht n vorzugsweise für 3,5 und 6, für rür Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Methyl und Aethyl.
  • Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 4-(2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl)-butansäuremethylester, 4-(2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl)-butansäureäthylester, 6-(2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl)-hexansäureäthylester, 6-(2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl)-hexansäure-ethylester, 7-(2-Foroyl-5-oxo-cyclopentanyl)-heptansäüre-ethylester, 7-(2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl)-heptansäureäthylester.
  • Die weiterhin als Ausgangsstoffe verwendeten Ketone der allge= meinen Formel (III) sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach grundsätzlich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In der Formel (III) stehen vorzugsweise Rs in der Gruppierung B für einen Alkylrest von 1 bis 4 Koh= lenstoffatomen, vorzugsweise für einen Alkylrest von 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Aryl in der Gruppierung B für Phenyl oder durch Methyl substituiertes Phenyl, Rs, R6 und R7 vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und m vorzugsweise für eine Zahl von Q bis 6.
  • In der Gruppierung A' kann die Alkoxycarbonyigruppe einen CX bis Cs Alkoxyrest besitzen, der auch verzweigt sein kann.
  • Vorzugsweise seien genannt verzweigte C3 bis C-Alkoxyreste, insbesondere der tertiär-Butyloxyrest und der iso-Propyloxyrest.
  • Weiterhin kann in der Gruppierung A' das N-disubstituierte Carbamoyl am Stickstoff durch gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppen von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Diese ar N be= findlichen Substituenten können auch, gegebenenfalls über weitere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel mit den N-Aton einen heterocyclischen Ring bilden. Vorzugsweise seien genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Cyclohexylivin.
  • Weiter kann A' für eine Acyloxygruppe mit eine Acylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, stehen.
  • A' kann auch für eine Trialkylsilyloxyjruppe mit Alkylresten von 1 bis 3 C-Atomeil stehen. Vorzugsweise seien genannt Methyl und Athyl, insbesondere die Trimethylsilylgruppe.
  • Beispielsweise seien folgende Verbindungen, die der allge= meinen Formel (III) entsprechen, genannt: 5-Cyano-2-oxo-pentanphosphonsäuredimethylester, 5-Cyano-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester, 6-Cyano-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester, 7-Cyano-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester, 5-Cyano-3,3-dimethyl-2-oxo-pentFnphosponsäuredimethylester, 6-Cyano-3-methyl-2-oxo-hexanphosponsäurediäthylester, 5-Cyano-3,5-dimethyl-2-oxo-pentanphosphonsiuredimethylester, 5-Cyano-3-äthyl-2-oxo-pentanphosphonsäuredinethylester, 7-Cyano-3-methyl-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylesterb 7-Cyano-3,3-dimethyl-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester, 4-Piperidinocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester, 4-Piperidinocarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-butanphosphonsäure= dimethylester, 4-Di-ethyla-inocarbonyl-d,3-divethyl-2-oxo-butanphosphon= säuredimethylester, B-Piperidinocarbonyl-3,3-divethyl-2-oxo-octanphosphonsäure= dimethylester, 8-Piperidinocarbonyl-2-oxo-octanphosphonsäuredimethylester, 8-Piperidinocarbonyl-3-ethyl-2-oxo-octanphosphonsäuredime= thylester, 4-Morpholinocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäuredinethylester, 4-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäurediäthylester, 8-Dimethylaminocarbonyl-2-oxo-octanphosphonsäuredivethyl= ester, 6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester, 10-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-decanphosphonsäuredimethylester, lO-tert~Butoxyearbonyl-3-nethyl-2-oxo-decanphosphonsäure= dilethylester, 6-tert-Butoxycarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-hexanphosphon= säuredimethylester, 10-tert-sutoxycarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-decanphosphonsäuredimethylester, 6-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-2-oxo-hexanphosphonsäure dimethylester, 6-iso-Propyloxycarbonyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester 6-iso-Propyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-hexanphosphonsäure-dimethylester, 5-Acetoxy-2-oxo-pentanphosphonsäuredimethylester, 6-Acetoxy-2-oxo-hexanphosphonsäuredisethylester, 7-Acetoxy-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester, 7-Acetosy-3,3-di-ethyl-2-oxo-heptanphosphonsäuredinethylester, 6-Acetoxy-2-oxo-3,3-di-ethyl-hexanphosphonsXuredi-ethylestert 7-Tri-ethylsilyloxy-3-nethyl-2-oso-heptanphosphonsäuredi= nethylester, 7-Trimethylsilyloxy-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester, 6-Trioethylsilyloxy-2-oxo-hesanphosphonsXuredinethylester, 5-Trimethylsilyloxy-2-oxo-pentanphosphonsåiuredinethylester, 7-Trimethylsilyloxy-3,3-dimethyl-2-oxo-heptanphosphonsäure= diiethylester, 4-Piperidinocarbonyl-2-oxo-butanyliden-triphenylphosphoran, 4-Dimethylaminocarbonyl-2-oxo-butanyliden-triphenyl-phosphoran, 8-Piperidinocarbonyl-2-oxo-octanyliden-triphenyl-phosphoran, 4-Cyano-2-oxo-butanyl iden-triphenyl-phosphoran, 8-Cyano-2-oxo-octanyl iden-triphenyl-phosphoran, 8-Dimethylaminocarbonyl-2-oxo-octanyliden-triphenyl-phosphoran, 4-(4-Methyl-#³-piperideinocarbonyl)-2-oxo-butanyliden-triphenyl-phosphoran, 4-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-butanyliden-triphenyl-phosphoran.
  • Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich etallorganii sche Verbindungen wie n-Butyl-lithium oder tert-Butyl-lithiur, vorzugsweise n-Butyl-lithium oder Metallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Calciumhydrid, vorzugs= weise Natriushydrid, Alkalialkovide wie Nstriuiuethoxid, Kaliummethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid, vorzugsweise Natrium- oder Kalium-tert-butoxid, oder auch Diazabicycloalkene wi 1,5-Diaz@bicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diaz@bicyclo[5,4,0]un= dec-7-en, 1,5-Diaz@bicyclo[4,4,0]dec-5-en, 1,8-diaz@bicyclo [5,3,0]dec-7-en, vorzugsweise 1,5-Diaz@bicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diaz@bicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungs= mittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der gegebenenfalls verwendeten Base ab. Geeignete Ld= sungsmittel sind beispielsweise Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril Amide wie Dimethylformamid, Dimethyl= acetamid oder heterocyclische Verbindungen wie N-Methyl= pyrrolidon oder Phosphorsäure-Derivate wie Hexamethylphos= phorsäuretriamid.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich von -20°C bis+100°C, vorzugsweise von +20QC bis +800 C durchgeführt. Im allgemeinen setzt man für den Fall, dass die Verbindung der Formel (III) ein Phospho= ran ist, 1 Mol der Verbindung (II) mit 1,0 bis 1,2 Mol der Verbindung (III), vorzugsweise 1,05 bis 1,1 Mol und für den Fall, dass die Verbindung der Formel (III) ein Phosphonester ist, 1,0 bic 1,5 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,3 Mol der Verbindung (III), zuerst mit 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,1 Mol einer Base und anschlieeend mit 1,0 Mol der Verbindung (II) um.
  • Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde bis 4 Stunden.
  • Im allgemeinen wird das beschriebene Verfahren unter Normal druck durchgeführt.
  • Entsprechend dem Reaktionsschema I werden in der zweiten Stufe des Verfahrens das erhaltene Diketon der allgemeinen Formel (IV) mit einem komplexen Metallborhydrid umgesetzt.
  • Als komplexe Metallborhydride eignen sich Metallborhydride wie Natriumborhydrid, vorzugsweise Zinkborhydrid oder auch Metallorganylborhydride wie Lithium-tris-isoamylborhydrid, Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-9-tert-butyl-<)-borabicyclo L3,3,lJ nonylhydrid, I,ithium-diisopinocaphenyltert-butylborhydrid, Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-borbicyclo[3,3,1]nonylhydrid,Kalium-tris-sec.-butylborhydrid (K-Selectride).
  • Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungsoittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungs= mittels ist abhängig vom Reduktionsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Aether wie Diäthyläther, Tetrahydro= furan oder Dimethoxy-äthan oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Gemische der infrage kommenden Lösungsmittel.
  • Die Temperatur liegt zwischen -1200C und +20°C, vorzugsweise zwischen -105°C und OOC.
  • Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit minde= stens 1 Hydridäquivalent des Reduktionsmittels um. Ein Ueber= schuß schadet nicht.
  • Bein Einsatz von Zinkborhydrid ist es nicht erforderlich, das Reduktionsmittel als solches einzusetzen. Es genügt, Zinkbor= hydrid aus Natriumborhydrid und Zinkchlorid herzustellen und diese das Reduktionsmittel enthaltene Lösung als solche ein= zusetzen. Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 4 und 12 Stunden.
  • In einer Verfahrensvariante wird das gegebenenfalls acylierte oder silylierte Diketon der allgemeinen Formel (IV) zuerst mit einer metallorganischen Alkylverbindung umgesetzt.
  • Als metallorganische Alkylverbindungen eignen sich Grignardverbindungen mit eines Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoff= atomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Li= thiuialkylverbindungen mit eine. Alkylrest von 1 bis 6 Koh= lenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
  • Insbesondere seien genannt: Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumjodid, Methylmagne= siumbromid, Methyllithium, Aethylmagnesiumbromid.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Ltisungsiittels durchgeführt. Als L<1sungsmittel eig= nen sich beispielsweise Aether wie Diäthyläther, Tetrahydro= furan oder Dimethoxyäthan oder Gemische der infrage kommenden Lösungsmittel.
  • Die Temperaturen liegen zwischen -120°@'und -600C, vorzugs= weise zwischen -90°C und-700C.
  • Ii allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit 1,0 bis 1,2 Mol der metallorganischen Alkylverbindung, vorzugs= weise mit 1,0 bis 1,1 Mol um. Ein größerer Ueberschuß ist zu vermeiden, da sonst unerwünschte Nebenreaktionen statt= finden. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 bis 2 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (VI) wird dann in beschriebener Weise mit einem komplexen Metallborhydrid umgesetzt.
  • In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ent= sprechend den Reaktionsschema I werden die Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VII) gegebenen= falls mit Alkalihydroxid umgesetzt. Als Alkalihydroxide eignen sich Natrium- oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird in einen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedrige aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol und Aethanol und deren Gemische mit Wasser. Die Teiperaturen liegen zwischen -10°C und +30°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +20°C.
  • Ta allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindungen (V) und (VII) mit 1,0 bis 3 Mol Alkalihydroxid - bezogen auf eine verseifbare Gruppe - vorzugsweise mit ],0 bis 2,0 Mol Alka= lihydroxid um. Bei schwer verseifbaren Gruppen wie tert Butoxycarbonyl erhöht man vorzugsweise die Menge Alkalihy= droxid auf 4 Mol pro schwerverseifbare (;ruppe. Die Reak= tionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwi= schen 10 bis 24 Stunden.
  • Als neue Wirkstoffe erhalten gemäß Verfahrensvariante A seien beispielhaft genannt: 7-[2-(9-Cyano-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-4-methyl-3-hydroxy-1-octenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-octenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] hexansäure, 7- L2-(S-Cyano3-hydroxy-3-methyl-l-cctenyl )-5-hydroxy-cy clopentanylj-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-4-methyl-3-hydroxy-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanylj -hexansäure, 7-[2-(7-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4- methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-4-äthyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] -heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopenta= nyl]-hexansäure, 4-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] -butansäure, 4-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-cyano-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure.
  • 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-nonenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-nonenyl) -5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Dimethylaminocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-hydro= xy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(5-(4-Methyl-#³-piperideinocarbonyl)-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Pyrrolidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Morpholinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-hy= droxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(11-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-undecenyl-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydro= xy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydro= xy-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-p2-(7-tert-Butoxyearbony1-4,4-direthyl-3-hydroxy-l-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-E2-( 7-tert -Butoxyearbonyl-3-hydroxy-3-ethyl-l-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl3-heptansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl7-heptansäure, 7-*2-(3,8-l)ihydroxy-l-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl2-heptansäure, 6-ß2-(3,8-Dihydroxy-l-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentany17-hexansäure, 4-2-(3,8-Dihydroxy-l- octenyl) -5-hydroxy-cyclopentanyi7-butansäure, 7-~2-(3,8-Dihydroxy-4-nethyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopen= tany)i-heptansäure, 7-[2-(3,8-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 7->2-(3,8-Dihydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopen= tanyl1-heptansäure, 7-[2-(3,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-l2-(3,7-Dihydroxy-3-methyl-l-heptenyl)-5-hydroxy-cyclo= pentanyl3 -heptansäure, 7-[2-(3,6-Dihydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3,6-Dihydroxy-3-methyl-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 4-L2-(3,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(3,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] butansäure, 7-[2-(7-Carboxy-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopen= tany1-heptansäure, 7-[2-(7-Carboxy-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(11-Carbonxy-4-methyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(11-Carboxy-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • In der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante B werden entsprechend den Reaktionsschema a IIa und IIb in der ersten Stufe Aldehyde der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Keton der allgemeinen Formel(IIIa) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (VIII) sind bei kannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Tetrahedron Letters, 1972, S.3815).
  • In der Formel (VIII) steht n vorzugsweise für 3,5 und 6, 1 vorzugsweise für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Methyl und Athyl. R2' und R3' stehen vorzugsweise für Wasserstofr oder eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe, wobei R2' und R3' verschieden sind oder %' und R3' stehen vorzugsweise zusammen für eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung.
  • Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 4-(2-Forlyl-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl)-butan= säuremethylester, 4-(2-Fornyl-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl)-butan= säureäthylester, 4-(2-For-yl-5-hydroxy-cyclopentanyl)~butansßurenethylester, 4-(2-Forlyl-5,5-ÄthylenditEIia-cyclopentanyl)-butansäure= ethylester, 6-(2-Fornyl-5-tetrahydropyranyloxy-oyclopentanyl)-bexan= säuremethylester, 6-(2-Forlyl-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl)-hexan= säureäthylester, 6-(2-Formyl-5-hydroxy-cyclopentanyl)-hexansäuremethylester, 6-(2-Formyl-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl)-hexansäure= methylester, 7-(2-Forny1-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl)-heptan= säureiethylester, 7-(2-Formyl-5-hydroxy-cyclopentanyl)-heptansäuremethylester, 7-(2-For-yl-5,5-athylendithia-cyclopentanyl)-heptansXure= nethylester.
  • Für die Ketone der allgemeinen Formel (IIE) gelten die bereits beschriebenen Substituentendefinitionen. Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich metallorganische Verbindungen wie n-sutyl-lithium oder tert. Butyl-lithium, vorzugsweise n-Butyl-lithium oder Metallhydride wie Lithiumhydrid, Natriuihydrid oder Cal= ciunhydrid, vorzugsweise Natriushydrid, Alkalialkoxide wie Natriunaethoxid, Kaliummethoxid, Natriu.-tert-butoxid, Kaiium-tert-butoxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumtert-butoxid oder auch Diazvbicyoloalkene wie l,5-Diaza= bicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,8-Diaz@bicyclo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-Diaz@bicyclo[4,4,0]dec-5-en, 1,8-Diaz@bicyclo[5,3,0]-dee-7-en, vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) und l,8-Diazabicyclo [5,4,0]undec-7-en (DBU).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungs= mittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der gegebenenfalls verwendeten Base ab. Geeignete Lösungs= mittel sind beispielsweise Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacet= amid oder heterocyclische Verbindungen wie N-Methylpyrro= lidon oder Phosphorsäure-Derivate wie Hexamethylphosphor= säuretriamid.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich von -20°C bis+100°C, vorzugsweise von +20°C bis +80°C durchgeführt.
  • Im allgemeinen setzt man für den Fall, dass die Verbindung der Formel (IIS) ein Phosphoran ist, 1 Mol der Verbindung (v1II)mit 1,0 bis 1,2 Mol der Verbindung (IIIa),vorzugs= weise l,Of bis 1,1 Mol und für den Fall, dass die Verbin= dung der Formel (lila) ein Phosphonester ist, 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,1 Mol der Verbindung (IIIa) zu= erst mit 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol einer Base und anschließend mit 1,0 Mol der VerbindungIlii) um.
  • Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde bis 4 Stunden.
  • Im allgemeinen wird das beschriebene Verfahren unter Nor= maldruck durchgeführt.
  • Entsprechend dem Reaktionsschema ta IIa und IIb werden in der zweiten Stufe des Verfahrens das erhaltene Keton der all= gemeinen Formel (IX) mit einem komplexen Metallborhydrid umgesetzt. Als komplexe Metallborhydride eignen sich Me= tallborhydride wie Natriumborhydrid, vorzugsweise Zinkbor= hydrid oder auch Metallorganylborhydride wie lithium-trisisoamylborhydrid, Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid, Kalium-tris-sec.-butylborhydrid.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktionspart ner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lö= sungsmittels ist abhängig vom Reduktionsmittel. Als Lösungs= mittel eignen sich beispielsweise Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Iximethoxyäthan oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Gemisch der infrage kommenden Lösungs= mittel. Die Temperatur liegt zwischen -120°('und +20°C, vorzugsweise zwischen -105 C und OOC.
  • Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IX) mit min= destens 1 Hydridäquivalent des Reduktionsmittels um. Ein Ueberschu schadet nicht.
  • Beim Einsatz von Zinkborhydrid ist es nicht erforderlich, das Reduktionsmittel als solches einzusetzen. Es gen*«t, Zinkborhydrid aus Natriumborhydrid und Zinkchlorid her= zustellen und diese das Heduktionsmittel enthaltene Lösung als solche einzusetzen. Die Reaktionszeit ist von der Tem= peratur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 4 und 12 Stunden.
  • In einer Verfahrensvariante wird das Keton der allgemeinen Formel (IX) mit einer metallorganischen Alkylverbindung um= gesetzt. Als metallorganische Alkylverbindungen eignen sich Grignard-Verbindungen mit einem Alkylrest von 1 bis 6 Koh= lenstoffatonen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Lithiumalkylverbindungen mit eine. Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoff= atomen.
  • Insbesondere seien genannt: Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumjodid, Methylmagne= siumbromid, Methyllithium, Aethylmagnesiumbromid.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer für die Heaktionspartner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sic beispielsweise Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan oder Gemische der infrage kommenden Lösungsmittel. I)ie Temperaturen liegen zwischen -ln()oc und 60°C, vorzugsweise zwischen -90°C bis -70°C.
  • Im allgemeinen setzt man I Mol der Verbindung (IX) mit l,O bis 1,2 Mol der metallorganischen Alkylverbindung, vorzugs= weise mit 1,0 bis 1,1 Mol um. Ein größerer Ueberschuß ist zu vermeiden, da sonst unerwünschte Nebenreaktionen stntt= finden. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 bis 2 Stunden.
  • In einer dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ent= sprechend dem Reaktionsschema IIa werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X)und (Xa), in denen R2" une R3" für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyl@@@-Gruppe wobei R2" und 11311 verschieden sind, stehen, acy= liert. Als Acylierungsmittel eignen sich aliphatische Säure= halogenide oder Säureanhydride, bevorzugt niedere aliphati= sche Säurehalogenide wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid oder bevorzugt niedere aliphatische Säureanhydride wie Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Aether wie Diäthyläther oder Dimethoxyäthan Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart einer tertiären organischen Base durchgeführt. Als tertiäre organische Basen seien beispielsweise genannt: Triäthylamin, I'yridin, Dimethyl= anilin, Chinolin, Trimethylpyridin.
  • Im allgeMeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (X) oder (Xa) mit 1,0 bis 2,0 Mol des Acylierungsmittels, vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Mol des Acylierungsmittels um. Die eak= tionstemperaturen liegen zwischen -200C und +400C, vorzugs= weise zwischen 0°C und +200C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 und 24 Stunden.
  • In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgeseinen Formel (XI), in der R@ für einen Alkylrest, vorzugsweise für einen niedrig-Alkyl-Rest, insbesondere für Methyl oder Aethyi steht mit einer Säure behandelt.
  • Als Säure eignen sich niedere aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, oder auch niedere aliphatische ilydroxy-tri= carbonsäuren. Beispielsweise seien genannt: Essigsäure1 Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure. Vorzugs= weise verwendet Man Essigsäure. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchge= führt. Es eignen sich solche Lösungsmittel, die Mit Wasser Mischbar und gegenüber den eingesetzten Säuren inert sind.
  • Es seien beispielsweise genannt: Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als Lflsungsmittel eignen sich auch gegebenenfalls die verwendeten Säuren, beispielsweise Essigsäure, Vorzugsweise werden Gemische aus Wasser, niede= rer aliphatischer Säure und organischem Lösungsmittel ver= wendet.
  • Die Zusammensetzung des Gemisches ist nicht kritisch, die Verbindung (XI)soll jedoch darin löslich sein. Zweckmäßig verwendet man einen größeren Ueberschuß an Säure. Die Temperatur liegt zwischen +20°C bis +60°C, vorzugsweise bei +30°C bis +550C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 2 bis 10 Stunden.
  • In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit sechs= wertigen Chromverbindungen oxidiert. Ein geeignetes Oxida= tionsmittel ist das Jones-Heagens, das heißt angesäuerte Chromsäure (Journal of the Chemical Society 1947, Seite 39).
  • Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton. Zweckmäßig setzt nan 1 Mol der Verbindung (XII) lit der stöchiometrisch be= rechneten Menge beziehungsweise mit einem bis zu 10 bis 60%-igen Ueberschuß der stöchiometrisch berechneten Menge für die Oxidation einer sekundären llydroxylgruppe an Oxidations= mittel um. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -70°C und +20°C, zweckmäßig bei -10°C bis +20°C.
  • Ebenso geeignet für die obige Reaktion ist das Collins-Rea= gens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin (Tetrahedron Letters 1968, Seite 3363). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methy= lenchlorid. Zweckmäßig setzt man 1 Mol der Verbindung (XII) mit den 5- bis lO-fachen Ueberschuß, vorzugsweise mit dei 6- bis 8-fachen Ueberschuß der stöchionetrisch berechneten Menge für die Oxidation einer sekundären Hydroxylgruppe an Oxidationsmittel un. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C bis +30°@, vorzugsweise zwischen -10°C bis +10°C.
  • In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäen Verfahrens wird die erhaltene Verbindung (XIII) gegebenenfalls mit Alkalihydroxid umgesetzt. Als Alkalihydroxide eignen sich Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedrige aliphatische Alkohole, ins= besondere Methanol und Aethanol. Die Teoperaturen liegen zwischen -10°C und +30°C, vorzugsweise zwischen OOC und +200C. Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (XIII) mit 2,0 bis 3,0 Mol Alkalihydroxid - bezogen auf eine ver= seifbare Gruppe - vorzugsweise mit 2,0 bis 2,4 Mol Alkalihy= droxid um. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhän= gig und liegt zwischen 10 bis 24 Stunden.
  • Wahlweise werden in einer dritten Stufe des erfindungsEe= mäßen Verfahrens entsprechend dem Reaktionsschema IIb die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (Xa), in denen R2" und R3" zusammen die -S-C142-CE12-S-Gruppierung bilden, mit Alkalihydroxid umgesetzt.
  • Als Alkalihydroxide eignen sich Natrium- oder Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedrige aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol und Aethanol.
  • Die Temperaturen liegen zwischen -10°C C und +30°C, vorzugs= weise zwischen Oo C und +200C. Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindungen (X) und (Xa) mit 1,0 bis 1,8 Mol Alkali= hydroxid - bezogen auf eine verseifbare Gruppe - vorzugs= weise mit 1,0 bis 1,6 Mol Alkalihydroxid um. Die Reaktions= dauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 10 bis 24 Stunden.
  • In einem weiteren Verfahrensschritt wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung gegen Sauerstoff ausgetauscht. Ein geeignetes Reagens ist Quecksilber-II-chlorid in Gegenwart von Calciumcarbonat (Journal of Amer.Chem. Soc.,Bd. 94, 1972, Seite 8932). Als Verdünnungsmittel eignen sich Gemische von Wasser und Aceton.
  • Zweckmäßig setzt man 1 Mol der Verbindung (XIV) mit etwa 5-10 Mol Quecksilber-II-chlorid in Gegenwart von überschüssigem Calciumcarbonat um. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100C und 35 0C, zweckmäßig zwischen 200C und 300C.
  • Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 8 und 15 Stunden. Fernerhin ist für den Austausch der -S-CH2-CH2-S-Gruppierung gegen Sauerstoff der Umsatz mit Methyljodid in Gegenwart von Calciumcarbonat geeignet.
  • (Chem. Communication 1972, Seite 382). Als Verdünnungsmittel eignen sich Gemische von Wasser und Aceton. Zweckmäßig setzt man 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (Xa) mit etwa 10 Mol Methyljodid in Gegenwart von überschüssigem Calciumcarbonat um.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 500 C und 80°C, zweckmäßig zwischen 600c und 70°C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 40 und 60 Stunden.
  • In einer weiteren Verfahrensvariante werden die Verfahrens= schritte in der Weise vertauscht, dass aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (Xa), in denen und % ' zusammen die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden, zuerst die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung gegen Sauerstoff mit geeigneten Reagenzien, wie sie bereits beschrieben sind, ausgetauscht und anschließend die erhaltenen Verbindungen (XV) mit Alkalihydroxid umgesetzt werden.
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise gemäß den beispiel= haften Schema In und IIb genannt: 7-32-(9-Cyano-3-hydroxy-l-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanylS-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-4-methyl-3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopen= tanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-4,4-dimethyl]-3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 6- Ä-(u-Cyano-3-hydroxyloctenyl )-5-oxo-cyclopentanyl}-hexansäure, 7- 2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 6- L2-(B-Cyano-4-methyl-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-hexansäure, 7- [2-(7-Cyano-3-hydroxy-l-hetenyl)-5-oxo-cyclopentanY ß -heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(7-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopenta nyl2-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo pentanyl3 -heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl] heptansäure, 7- (f2-(6-Cyano-4-äthyt-3-hydroxy-l-hexenyl )-5-oxo-oyclopen= tanyl-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentany lJ-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure' 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-hexenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyt3 -heptansäure, 6- l2-(6-Cyano-3-hydroxy-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyS -hexansäure, 4- L2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-heptenyl )-5-oxo-cyclopentanylj -butansäure, 4- i-(6-Cyano-4,4-divethyl-3-hydroxy-l-hexenyl)-oxo-cyclo= pentanyl]-butansäure, 7- E2-(5-Cyano-3-hydroxy-l-pentenyl )-5-oxo-cyclopentanyl -heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 6- 2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-3-methyi-lnonenyl )-5-oxo-cyclopentanyl]-hexan= säure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-nonenyl) -5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Dimethylaminocarbonyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-pen= tenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure 7-[2-(5-(4-Methyl-#³-piperideinocarbonyl)-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Pyrrolidinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Morpholinocarbonyl-3-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 6-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-oxocyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-undecenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-undecenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-unde= cenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-hep@ tenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl-]butansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure 7-[2-(3,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(3,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(3,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(3,8-Dihydroxy-4-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3,8-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopen= tanyl]-heptansäure, 7-[2-(3,8-Dihydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= säure, 7-[2-(3,7-Dihydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopen= @@nyl]-heptansäure, 7-[2-(3,6-Dihydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= säure, 7-[2-(3,6-Dihydroxy-3-methyl-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl-] heptansäure, 4-[2-(3,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopen= tsnylj-butansäure, 6- C2-(3,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-l-heptènyl)-5-oxo-cyclos pentanyl]-hexansäure, 4- [2-(3,7-Dihydroxy-l-heptenyl)-5-owo-cyclopentanyld-butan= säure.
  • Darüber hinaus werden in einer weiteren Verfahrensvariante (Kombination gemäß Reaktionsschema I und IIa) die bereits erläuterten Verfahrensschritte in der Weise kombiniert, daß man zunächst aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (Xa) in der R2" und R3" jeweils für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe, wobei R2" und R3" verschieden sind, stehen mit bevorzugt verdünnter Essigsäure die Tetrahydropyranyloxy Gruppe abspaltet und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Alkalihydroxid behandelt.
  • Auf diese Weise erhält man ebenfalls die neuen Wirkstoffe gemäß dem beispielhaften Schema 1.
  • Fernerhin werden nach Verfahrensvariante C die bereits erläuterten Verfahrensschritte gemäß dem Reaktionsschema(III) in der Weise kombiniert, daß man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), in denen R2' und R3' zusammen eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden, R1', R5 bis R7, n, m und A''' die obige Bedeutung haben, wahlweise in 15 Position mit einer metallorganischen Alkylverbindung alkyliert oder mit einem Lithium- oder Kaliumorganylborhydrid hydriert, die gebildeten t(-Formen durch säulenchromatographische Verfahren, vorzugsweise an Kieselgel, in bekannter Weise abtrennt, anschließend die abgetrennten α-Formen (X) oder (Xa) mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat zur Entfernung der -S-CH2-CH2-S-Gruppierung behandelt, die Ketonverbindung (XV) entweder mit Alkalihydroxid behandelt oder zunächst mit Dihydropyran umsetzt, anschließend in 9-Position mit einem Lithiumorganylborhydrid hydriert, die gebildeten C(-Formen durch säulenchromatographische Verfahren, vorzugsweise an Kieselgel, in bekannter Weise abtrennt, dann aus (XVI) die Tetrahydropyranyl-Gruppe abspaltet, bevorzugt mit verdünnter Essigsäure und anschließend gegebenenfalls mit Alkalihydroxid die Estergruppe verseift.
  • Auf diese Weise erhält man die neuen Wirkstoffe gemäß dem Reaktionsschema III als Enantiomerenpaare.
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise gemäß den beispiel= haften Sch@ma III genannt: 7-[2-(9-Cyano-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl] heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-4-methyl-3α-hydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopen= tanyJl-heptansäure, 7-r2-(8-Cyano-4,4-dioethyl-3a-hydroxy-l-octenyl)-5a-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopen= tanyl]-hexansäure, 7-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-octenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-4-methyl-3α-hydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(7-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-38-methyl-1-octenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(6-Cyano-4-äthyl-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-hexenyl)-5α-hydroxycyclopentanly]-heptansäure, 6-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Cyano-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-nonenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-nonenyl) -5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-pen= tenyl)-5-α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure 4-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-pentenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Dimethylaminocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(5-(4-Methyl-#³-piperideinocarbonyl)-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Pyrrolidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Morpholinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-undecenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-undecenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-unde@ cenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-undecenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy--cyclopentanly]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hep= tenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cycopentanyl]-heptansäure 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-4-methyl-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-3ß-methyl-1-octenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,7-Dihydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,6-Dihydroxy-1-hexenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 7-[2-(3α,6-Dihydroxy-3ß-methyl-1-hexenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(3α,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-butansäure.
  • 6-[2-(3α,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(3α,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(7-Carboxy-4-methyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure, Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise weiterhin ge-6 dem beispielhaften Schaia IIT genannt: 7-[2-(9-Cyano-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-|2-(8-Cyano-4-oethyl-3a-hydroxy-l-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyjl-heptansäure, 7-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl] heptansäure, 7- 22-(8-Cyano-4,4-dinethyl-3a-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(8-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentany -neptansaure, 6-[2-(8-Cyano-4-methyl-3α-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-hexansäure, 7-[2-(7-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl] heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyjl -heptansäure, 7-[2-(7-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentany7l-heptansäure, 7- r2-(7-Cyano-4,4-divethyl-3a-hydroxy-l-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(8-cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-L2-(6-Cyano-4-äthyl-3a-hydroxy-l-hexenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl) -heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxocyclopentanyl7-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl,3-heptansäure, b- L2-(6-Cyano-3a-hydroxy-l-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanylyhexansäure, 4-[2-(6-Cyano-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl] butansäure, 4-[2-(6-Cyano-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxocyclopentanyl]-butansäure, 7- o-(5-Cyano-3a-hydroxy-l-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl1-heptansäure, 7- L2-(9-Piperid inocarbonyl-3a-hydroxy-l-nonenyl )-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansaure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(9-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-nonenyl) -5-oxo-cycl opentanyl) -heptansäure , b-f2-(9-Piperidipocarbonyl-3a-hydroxy-l-nonenyl)-5-oxocyclopentanyl]-hexansäure, 4-[2-(9-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxocyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-pentenyl) -5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]heptansäure, 6-[2-(9-Dimethylaminocarbonyl-3α-hydroxy-1-nonenyl)-5-oxocyclopentanyl]-hexansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-4,4, dimethyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-(4-Methyl-$³-piperideincarbonyl)-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Pyrrolidinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(5-Morpholinocarbonyl-3α-hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 6-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-undecenyl)-5-oxocyclopentanyl-]hexansäure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-undecenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansaure, 7-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-undecenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(11-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-undecenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl) -5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 4-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(7-iso-Propoxycarbonyl-4,4-dimethyl-3α-hydroxy-1-hep= tenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hep= tansäure, 6-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexan= säure, 4-[2-(3α,8-Dihydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butan= säure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-4-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan= yl]-heptansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,8-Dihydroxy-3ß-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure, 7-[2-(3α,7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hep= tansäure, 7-[2-(3α,7-Dihydroxy-3ß-methyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-neptansaure, 7-[2-(3α,6-Dihydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hep= tansäure, 7-[2-(3α,6-Dihydroxy-3ß-methyl-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansaure, 4-[2-(3α7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-butansäure, 6-[2-(3α7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanylj -hexansäure, 4-[2-(3α7-Dihydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-butan= säure.
  • Die erfindungsgemäßen neuen ll-Desoxy-prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel I haben im Vergleich zu den natürlin chen Prostaglandinen differenzierte pharmakologische bir= kungen. Sie sind wertvolle Pharmaka, da sie in der Wirkung spezifischer sind, das heilt, ein engeres biologisches Spek= trul besitzen, geringere unerwünschte Nebenwirkungen verursa= chen, in der erwünschten Wirkung länger anhalten und auf Grund der fehlenden ilydroxygruppe in 11-Position stabiler sind als die natürlichen Prostaglandine.
  • Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Asthma, zur Herabsetzung einer dbermäßigen Magensaftsekretion, als fllutdrucksenker oder als Diuretika, als Arzneimittel zur Einleitung von Geburten oder auch als Kontraceptive zur An= wendung bein Menschen als auch zur Brunstsynchronisation bei verschiedenen Tierarten, beispielsweise Pferden, Rindern oder Schweinen, schließlich auch zur Beeinflussung der Arteriosklerose.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können Je nach Ver= wendungsart beispielsweise intravenös, intraluskulär, subku= tan, oral, intravaginal verabreicht werden.
  • Als zubereitungsform kommen die üblichen galenischen Applikationsfornen infrage, beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Tabletten, Cremes, Eiulsionen, Supposi= torien oder Aerosole.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Säuren, als Ester oder in Form ihrer physiologisch unbedenk= hohen anorganischen oder organischen Salze angewendet wer den.
  • Als Salze kommen beispielsweise infrage: Alkalisalze, Triäthylammonium-, Benzyla-oonium-, Morpholin-, Triäthanolamin-Salze.
  • Beispiel 1 7- í°-(5-Piperidinocarbonyl-3-oxo-l-pentenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäuremethylester 52,8 Gewichtsteile 7-[2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= sauremethylester (70%ige Ware) werden mit 72 Gewichtsteilen 4-Piperidinocarbonyl-2-oxo-butanyl iden-triphenylphosphoran in 300 Volumteilen Dimethylformamid 4 Stunden bei 85 bis 670 C unter Inertgas gerührt. Man entfernt anschließend das Lösungs= mittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Aethylacetat auf und wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet sie und engt im Vakuum ein. er Abdampfrückstand wird in Aether aufgenommen, die Lösung vom sich abscheidenden Tri= phenylphosphinoxid durch Absaugen befreit und erneut eingeengt.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt. Man erhält 41,8 Gewichtsteile 7-[2-(5-Piperidinocarbonyl-3-oxo-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester. Ausbeute: 68% der Theorie.
  • # max: 1740, 1700, 1670, 1640, 990 cm-1 Beispiele 2-11 Man setzt 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (II) mit 1 bis 1,2 Mol eines Phosphorans der allgemeinen Formel (III) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise um und erhält die in der Tabelle 1 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 1: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Beispiel R. ' R5 R R7 An s n Ausbeute in 5,
    Nr. der Theorie
    2 CHs H 11 H H 4 6 65
    0
    3 CH3 H II H C 0 3 72
    0
    4 CH3 H H H C-N, 4 3 70
    5 CH3 Ii B II -&CH3 0 0 6 60
    CE13
    6 0113 H -N 4 5 7 5
    OH3
    7 CHJ H H H C-Ns o 6 76
    8 CH3 H H H II 4 5 71
    9 CHJ H H ll CN 4 6 63
    10 CH3 H II 11 CN 0 6 66
    11 CH g H II 0iiNö 0 6 69
    0
    Beispiel 12 7-[2-(6-Cyano-3-oxo-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= säuremethylester Zu 37,2 Gewichtsteilen 5-Cyano-2-oxo-pentanphosphonsäure= dimethylester in 250 Volumenteilen Tetrahydrofuran läßt man unter Inertgas bei 250C 55,5 Volumenteile Butyllithium (2,3-molare Lösung in Hexan) einfließen. Man rührt 15 Minu= ten und gibt darauf 30,5 Gewichtsteile 7-[2-Formyl-5-oxocyclopentanyl]-heptansäuremethylester in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran zu, rührt 1 Stunde bei 250r,', neutralisiert mit Essigsäure, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in Diäthyl@ther auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natri= umhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natrium= chloridl(isung, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 1% Methanol enthaltendem Aether chroma= tographiert. Man erhält 29,8 Gewichtsteile 7-[2-(6-Cyano-3-oxo-l-hexenyl)-5-oxa-cyclopentanyl-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 71 ,I°!zler Theorie.
  • IR: v : 2250, 1730, 1670, 1628 und 994 cm-1 tH-NMR (CDCl3): e = 6,17 (Dublett), 6,74 (Dublett) und 7,00 ppm ( Dublett).
  • Beispiele 13-42 Man setzt 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (II) mit 1,05 bis 1,9 Mol eines Phosphonesters der allgemeinen Foriel (IIJ),der vorher mit 1,05 bis 1,1 Mol einer Base, ge= gebenenfalls Butyllithium, zur Reaktion gebracht wurde, in der im Beispiel 12 beschrinbenen Weise um und erhält die in der Tabelle 2 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 2: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel'IV
    Beispiel R1' R5 R R7 A" m n Ausbeute in
    Nr. % der Theorie
    13 CH3 H H H CN 3 6 70
    14 CH3 CHJ H H CN 3 6 66
    15 Cl13 CH3 c15 Ir CN 3 6 71
    16 CH3 H H H CN 2 6 70
    17 CHJ If H C{3 CN 1 6 h6
    18 CH3 0113 11 II CN 2 6 71
    19 CHJ CH3 CH3 H CN 2 6 69
    20 OH3 H II Cll3 CN 1 5 63
    21 CH3 II, Ii CH3 CN 1 3 70
    22 CH3 C 2H5 H H CN 1 6 69
    23 CH3 0113 CH3 H CN 1 6 65
    24 CH3 0113 CH3 II CN 1 3 66
    25 Cfl, oel3 II H C§-< 4 6 60
    0
    26 CH3 0113 CH3 H CO 4 6 61
    0
    27 CH3 CH3 CH3 11 H TC~}O " 6 71
    0
    28 CH3 II 11 ii-Y 0 6 65
    0
    29 CHJ H n H 11 i> o 6 60
    Fortsetzung der Tabelle 2 Beispiel R1' R5 R6 R7 A" m n Ausbeute in Nr. % d@Theorie 30 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 6 61 31 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 65 32 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 5 59 33 CH3 CH3 H H CO3C(CH3)3 6 6 70 33a CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 68 34 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 63 35 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CHJ )3 6 3 68 36 CH3 H H H CO2 CH(CH3)2 2 6 65 37 CH3 CH3 CH3 H CO2 CH(CH3)2 2 6 64 38 CH3 H H H OAc 3 6 68 39 CIl3 CH3 CH3 H OAc 3 6 60 40 CH3 CH3 CE13 11 OAc 2 3 71 41 CH3 H H H OAc 2 3 72 42 C113 H lt H OAc 1 6 65 Beispiel 43 7-[2-(8-Hydroxy-3-oxo-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= säuremethylester Zu 47,2 Gewichtsteilen 7-Trimethylsilyloxy-2-oxo-heptanphos-: phonsäuredimethylester in 1000 Voluoenteilen Diäthyläther läßt man bei 25°C unter Inertgas 47,8 Volumenteile Butylli= thium (2,3 molare Lösung in Hexan) einfließen. Nach 15 Minu= ten gibt man 25,0 Gewichtsteile 7-F-Forryl-5-oxo-cyclopentan= yl]-heptansäuremethylester in 300 Volumenteilen Diäthyläther zu und rührt 1 Stunde bei 250,4. Man neutralisiert mit Essig= säure, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo= natlösuny und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Man dampft den Diäthyläther ab und hydrolysiert 18 Stunden die Silyl= gruppe bei 25°C in 300 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 120 Volumenteilen Wasser in anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei pil 3. Man neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat, dampft die lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit halbkonzentrierter wäßriger Kochsalzlösung und erhält nach dem Trocknen, dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der chronatographischen Rei= nigung an Kieselgel mit 2% Methanol enthaltendem Aether 28,2 Gewichtsteile 7-[2-(8-Hydroxy-3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 77% der Theorie.
  • -1 IR: 9 : 3400, 1735, 1670, 1632 und 994 cm 1H-NMR (CDCl3): # = 6,18 (Dublett), 6,71 (Dublett) und 6,96 ppm (Dublett).
  • Beispiele 44-50 Man setzt 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (II) mit l bis 1,5 Mol eines Phosphonesters der allgemeinen Formel(III), der vorher mit 1,05 bis 1,1 Mol Base, gegebe= nenfalis Butyllithium, zur Reaktion gebracht wurde, in der im Beispiel 43 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 3: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Beispiel R1, R5 R6 R3A" wo n Ausbeute in Nr. % der Theorie 44 CH3 H lt H OH 3 5 69 45 CH3 H H H OH 1 6 64 46 CH3 H H H OH 3 6 62 47 CH3 lt 11 H OH 3 3 66 48 CH3 CH3 CH3 H OH 3 6 63 49 CH3 CH3 11 H OH 3 6 65 50 CH3 H H H OH 2 6 Beispiel 51 7-[2-(8-Acetoxy-3-oxo-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptan= säureoethylester 42,0 Gewichtsteile 7-Acetoxy-2-oxo-heptanphosphonsäuredile= thylester versetzt an unter Inertgas in 1000 Voluuenteilen Tetrahydrofuran .it 16,5 Gewichtsteilen l,8-Diaza-bicyclo-[5,4,0]undec-7-en (DBU) bei 25°C, rührt 5 Minuten und läßt darauf 25,0 Gewichtsteile 7-[2-Formyl-5-oxo-cycolopentanyl]-heptan= säurenethylester in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran eintlie= ßen. Man rührt eine Stunde bei 25°C, neutralisiert mit Essigsäure, dampft das Lösungsmittel ab, nicht in Diäthyläther auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo= natlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet und chromatographiert den nach dei Eindampfen erhaltenen Rückstand an Kieselgel mit 1% Methanol enthaltenden Diäthyls äther. Man erhält 28,6 Gewichtsteile 7-[2-(8-Acetoxy-3-oxo-1 octenyl)-5-oxo-cyclopentanylÇheptansäurerethylester.
  • Ausbeute: 70e der Theorie, IR: # : 1732, 1669, 1628 und 986 cm tH-NMR (CDCl3):#= 6,21 (Dublett), 6,74 (Dublett) und 6,98 pp. (Dublett) Beispiele 52-58 Man setzt entsprechend der im Beispiel~51 beschriebenen Weise 1 Mol des Aldehyds der allgemeinen Formel (II) mit 1 bis 1,5 Mol 2-Oxo-alkan-phosphonsäureester der allgemeinen Formel (III) um. Als Base setzt man vorzugsweise 1,05 bis 1,1 Mol 1,8-Diaza-bicyclo-[5,4,0]undec-7-en (DBU) ein. Man erhält die in Tabelle 4 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • rabelle 4: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Beispiel R1, R. R R7 A" Q n Ausbeute in
    Nr. % der Theorie
    52 OH3 11 H H CN 3 5 67
    53 0lt3 0Ii3 II H ON 3 5
    54 CHJ II H H CN 3 6 65
    55 CH3 CH3 CH3 Ii CaN(CH3)2 0 6 70
    56 CH3 H H H NCND P o 6 58
    57 0113 H H H OAc 2 6 65
    58 CH3 OH3 H H CO, C(CH, \ 2 3 62
    Beispiel 59 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3-oxo-4,4-dimethyl-1-pentenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester 30,7 Gewichtsteile 4-Dimethylaminocarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-butanphosphonsauredimethylester worden in 400 Volumtei= len llimethoxyäthan gelöst und unter Inertgas mit 11,8 Ge= wichtsteilen Kaliu1-tert-butylat bei 0°C versetzt. Man rührt noch 15 Minuten bei OOC, versetzt anschließend bei der gleichen Tenperatur die lleaktionslösung mit 25,4 Gewichts= teilen ester, gelöst in 100 Volumteilen Dimethoxyäthan, und rührt anschlieend noch 1 Stunde bei Haumtemperatur. Nach Neutra= lisation mit Eisessig wird die Reaktionsldsung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester erneut gelöst, die organische Phase nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt.
  • Man erhält 30,5 Gewichtsteile 7-[2-(5-Dimethylaminocarbonyl-3-oxo-4,4-dimethyl-l-pentcny])-5-oxo-cyclopentanylD-heptan= säuremethylester.
  • Ausbeute: 75% der Theorie.
  • IR: @ max.: 1730, 1690, 1660, 1640, 990 cm-1.
  • Beispiel 60 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl7-heptansäuremethylester Man legt bei 0°C 2,7 Gewichtsteile Natriumhydrid unter Inertgas in 200 Volumenteilen Diiethoxyäthan vor und läßt 46,1 Gewichtsteile 6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-hexanphosphon= säuredimethyitster in 250 Volumenteilen Dimethoxyäthan ein= liegen. Man rührt bis zum Ende der Gasentwicklung, gegen Ende der Reaktion bei 25°Cund läßt dann 25,4 Gewichtsteile 7-[2-Formyl-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure in 100 Volumen teilen Dimethoxyäthan eintließen. Man rührt 1 Stunde bei 25°C, neutralisiert mit Essigsäure, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Diäthyläther auf, wäscht die Lösung mit halbkonzentriert wäßriger Natriunchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Diäthvläthers chranatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit 1 % Methanol enthaltendem Diäthyläther und erhält 29,3 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= pentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 68% der Theorie.
  • IR : # : 1730, 1668, 1625 und 987 cm-1 tH-NMR (CDCl3): 6,20 (Dublett), 6,75 (Dublett) und 7,01 ppm (Dublett).
  • Beispiel 61 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl] heptansäurenethylester Zu 114 Gewichtsteilen wasserfre@em Zinkchlorid in 850 Volumen= teilen Diiethoxyäthan gibt man rasch bei 0°C 27,4 Gewichtatei le Natriuiborhydrid, rührt 1 Stunde bei 0°C und 8 Stunden bei 20°C. Dazu läßt an bei -200L' 38,4 Gewichtsteile 7-f2-(6-Cyano-3-oxo-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäureme= thylester in 250 Volumenteilen Dioethoxyäthan fließen. Man rührt 3 Stunden bei 200<1, 6 Stunden bei 0°C'und 2 Stunden bei 20°C. Bei 0°C läßt man darauf 120 Voluienteile Wasser einflie= ßen, verdünnt mit 3500 Volunenteilen Essigester, saugt ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit gesättigter wäßriger Kochsalziösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Essigesters erhält man 37,8 Gewichtsteile 7-L2-(6-Cyano-3-hydroxy-lhexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 98% der Theorie.
  • IR: v : 3335, 2230, 1731 und 972 cm Beispiele 62-114 Man setzt 1 Mol eines Diketons der allgemeinen Formel(IV) mit ca.l bis 4 Mol, gegebenenfalls in situ dargestelltem Zinkborhydrid in der im Beispiel 61 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 5 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 5: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel(V) Beispiel R1' R5 r6 R7 A'' m n Ausbeute in % Nr. der Theorie 62 CH3 H H H CN 4 6 95 63 CH3 CH3 CH3 H CN 3 6 94 64 CH3 H H H CN 3 6 97 65 CH3 CH3 H H CN 3 6 95 66 CH3 11 H H CN 3 5 93 67 CH3 CH3 H H CN 3 5 96 68 CH3 H H H CN 2 6 96 69 CH3 CH3 H H CN 2 6 92 70 CH3 CH3 CH3 H CN 2 6 97 71 CH3 C2H5 H H CN 1 6 95 72 CH3 CHa CH3 H CN 1 6 90 73 CH3 H H CH3 CN 1 6 96 74 CH3 H H CH3 CN 1 5 99 75 CH3 H EI CH3 CN 1 3 89 76 CH3 CH3 CH3 H CN 1 3 93 Tabelle 5 - Fortsetzung
    Beispiel R1 R, Rz R7 A" m n Ausbeute in %
    Nr. der Theorie
    77 (:J H H H CN 0 6 95
    78 (!}J3 E{ Ei 11 H C-?i 4 6 97
    I I
    79 CH3 0113 11 H IC~V 4 6 96
    80 CH3 CH3 CEI3 11 ICi D 4 6 96
    81 OH3 H H Ii lt 4 5 99
    82 CH3 H H H ICC) 4 3 95
    II
    83 Cll3 H lt H C#~O o 0 6 97
    84 0113 OH3 CH3 H ICI-N\O o 6 98
    o
    85 CHJ H H H ich H 0 3 93
    86 CH3 H H H CNCCH, 4 5 99
    87 CH H ii H C~NI,CH3 0 6 99
    88 CH3 CH3 CHJ H C~CH3 0 CH3 96
    d H3
    89 CHJ 11 H H g cH3 0 6 97
    90 CH3 H H H C~C) 0 6 95
    91 CH3 H H H ICI N3 0 6 95
    92 CH3 H H H CO2C(CH3 )3 615 93
    Fortsetzung Tabelle 5 Beispiel R1' R@ R@ R7 A" 1 n Ausbeute in % d.Th.
  • Nr.
  • 93 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 99 94 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 97 95 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 6 98 96 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 99 97 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 95 98 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 92 99 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 95 100 CH3 H H H CO2CH(CH3)2 2 6 93 101 CH3 CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 98 102 CH3 H H H OAc 3 6 94 103 CH3 CH3 CH3 H OAc 3 6 96 104 CH3 H H H OAc 2 6 93 105 CH3 CH3 CH3 H OAc 2 3 95 106 CH3 H H H OAc 2 3 94 107 CH3 11 11 H OAc 1 6 95 108 CH3 H H H OH 3 6 81 109 CH3 H H H OH 3 5 93 110 CH3 H H H OH 3 3 96 111 CH3 CH3 H H OH 3 6 94 112 CH3 CH3 CH3 H OH 3 6 95 113 CH3 H H H OEI 2 6 97 114 CH3 H H H OH 1 6 96 Beispiel 115 7-[2-(6-Cyano-3-methyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopen= tanyl]heptansäuremethylester] Zu einer Lösung von 3,75 Gew.-Teilen 7-[2-(6-Cyano-3-oxo-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran läßt man unter Inertgas bei -780C' 3,7 Volumenteile einer 3-molaren Methylmagnesiumjodid= lösung in Diäthyläther einfließen Man rührt 2 Stunden bei -78°C und läßt dann 20 Volumenteile einer gesättigten ätherischen Ammoniumchloridlösung bei -78°C einfließen, neutralisiert, dampft ein, nimmt in Diäthyläther auf, wäscht mit halbkonzentrierter wäßriger Kochsalzlösung und trocknet. Der nach den Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform/Aceton gereinigt. Man erhält 2,1 Gewichtsteile 7-[2-(6-Cyano-3-methyl-3-hydroxy-1-hexen= yl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 54% der Theorie.
  • IR: : 3410, 2230, 1732 und 975 e- l Beispiele 116-127 Man setzt 1 Mol eines Diketons der allgemeinen Formel ) mit 1 bis 1,1 Mol Methylmagne@iumjodid in der in Beispiel 115 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 6 auf= geführten Reaktionsprodukte.
  • Im Falle der silylierten Reaktionsprodukte werden diese, wie im Beispiel 43 beschrieben, hydrolysiert und dann ge= gebenentalls chromatographisch gereinigt.
  • Tabelle 6: Hergestelle Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    Beispiel R1, R4 RS R R7 A" m n Ausbeute in %
    Nr. der Theorie
    116 CH3 CH3 H A H CN 1 6
    117 CHJ CHJ EI H H CN 2 6 56
    118 CH3 CE13 H H H CN 2 5 50
    119 CH3 CH3 H H lt CN 3 6 53
    120 O CH3 CH3 H H H OH 1 6 60
    121 CHJ CH3 lt H H OH 2 6 55
    122 CH3 CH3 H H H °H 3 6 52
    123 CEE3 CH3 E-E H H 1 r- O 6 57
    /m 4 5 51
    124 CH3 CH3 H H lt 5 1
    125 0113 CH3 11 H H 11 0200H3 )3 2 6 57
    126 CH3 CH3 11 EE Ii H CO2C(CH3 )3 2 3 52
    127 0113 CH3 H 11 H CO2C(CU3 )3 6 6 49
    Beispiel 128 7-[2-(6-Cyano-3-methyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl -heptansäuremethylestr Zu 14,4 Gewichtsteilen wasserfreieo Zinkchlorid in 110 Volum= teilen Dimethoxyäthan gibt man rasch bei OOC 3,5 Gewichtsteile Natriumborhydrid, rührt 1 Stunde bei 0°'und 8 Stunden bei 20°C.
  • Dann läßt man bei -20°C 10 Gewichtsteile 7-[2-(6-Cyano-3-me= thyl-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester in 30 Volumenteilen Dimethoxyäthan eini'ließen.
  • 1,5 Stunden wird bei -20°C 1,5 Stunden bei 0°C und 1,5 Stunden bei 200Cgerührt. Bei 0°C hydrolysiert man mit 15 Volumenteilen Wasser, verdünnt mit 450 Volumenteilen Essigester, trennt den Niederschlag ab, dampft ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit gesättigter Kochsalziösung und trocknet. Nach dem Abdampfen des Essigesters erhält man 9,8 Gewichtsteile 7-[2-(6-Cyano-3-methyl-3-hydroxy-1-hexenyl) -5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 98% der Theorie.
  • IR: @ : 3335, 2230, 1735 cm Beispiele 129-140 Man setzt 1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formal(VIimit 0,5 bis 2 Mol Zn(BH4)2 in der im Beispiel 128 beschriebenen Weise um und erhält die in der Tabelle w aufgeführten Reak= tionsprodukte.
  • Tabelle 9 : Hergestellt@ Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    Beispiele R1 R4 lX Rs H7 A" m n Ausbeute in %
    Nr. der Theorie
    12<) C1(3 Cd13 H lt 11 CN l 6 93
    l5() CH3 cm13 11 II H CN 2 6 95
    131 c1l3 C113 lt 11 11 ON 2 5 94
    132 C113 CH3 Ii 11 11 CN 3 6 97
    1 33 CII, C113 1l 11 lt 01 1 6 93
    134 CII, CH3 H 11 II OIT 2 6 92
    135 CH3 CH3 II lt II OH 3 6 98
    136 OH3 CH3 H H H 11 t 0 6 96
    137 CH3 CH3 H H II 8~ C 4 5 94
    138 CH3 CH3 lt II lt CO2C(CH3)3 2 6 95
    139 cli3 CH3 H lt lt CO2C(CH3)3 2 3 91
    140 Cl13 01(3 lt lt H CO2C(CH3)3 6 6 94
    Beispiel @4@ 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure Zu 35,1 Gewichtsteilen 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester, gelöst in 50 Volumenteilen Methanol läßt man 100 Volumenteile 2-normale methanolische NaOH bei 0°C einfließen, rührt, 15 Stunden bei 0°@ und 20 Stunden bei 25°C Man versetzt mit 260 Volumenteilen Wasser und extrahiert mehrmals mit Diäthyläther. Die wäßrige Phase wird mit 2n HCl auf pil 2 eingestellt, mit Kochsalz ge sättigt und mit Diäthyläther mehrmals extrahiert. Man wäscht die ätherische Phase mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 29,5 Gewichtsteile 7-[2-(6-Cyano-3-hydroxy-1-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 88% der Theorie.
  • IR:V: 2260, 1710 und 975 cm-1.
  • 1H-NMR (CDCl3): 5,41 und 5,76 (Multiplett) und 3,62 - 4,23 ppm (2 Multipletts).
  • Beispiele 142-205 Analog obigem Beispiel setzt man 1 Mol eines Esters der all= gemeinen Formeln V/und (VII)mit 1,0 bis 4,0 Mol Alkalihydroxid bezogen auf eine zu verseifende Gruppe in Methanol, gegebenen= falls unter zusatz von Wasser, in der in Beispiel 141 be= schriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 8 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tablelle 8: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I) Beispiel Nr. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A m n Ausbeute in % der Theorie 142 H H OH H H H H CN 4 6 80 143 H H OH H CH3 H H CN 3 6 79 144 H H OH H H H H CN 3 6 82 145 H H OH H CH3 CH3 H CN 3 6 78 146 H H OH H H H H CN 3 5 91 147 H H OH CH3 H H H CN 3 6 86 148 H H OH H CH3 H H CN 3 5 85 149 H H OH H H H H CN 2 6 85 150 H H OH H CH3 H H CN 2 6 81 151 H H OH CH3 H H H CN 2 5 83 152 H H OH H CH3 CH3 H CN 2 6 85 153 H H OH CH3 H H H CN 2 6 90 154 H H OH H CH2H6 H H CN 1 6 83 155 H H OH H CH3 CH3 H CN 1 6 83 156 H H OH H H H CH3 CN 1 6 92 157 H H OH CH3 H H H CN 1 6 85 158 H H OH H H H CH3 CN 1 5 76 159 H H OH H H H CH3 CN 1 3 83 160 H H OH H CH3 CH3 H CN 1 3 86 Tablelle 8 Fortsetzung
    Beispiel Ausbeute in %
    Nr. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A m n der Theorie
    161 H H OH H H H H CN 0 6 85
    162 H H OH H H H H # 4 6 83
    163 H H OH CH3 H H H # 4 5 84
    164 H H OH H CH3 H H # 4 6 86
    165 H H OH H CH3 CH3 H # 4 6 81
    166 H H OH H H H H # 4 5 87
    167 H H OH H H H H # 4 3 87
    168 H H OH H H H H # 0 6 84
    169 H H OH H CH3 CH3 H # 0 6 81
    170 H H OH H H H H # 0 3 91
    171 H H OH CH3 H H H # 0 6 90
    172 H H OH H H H H # 4 5 84
    Tablelle 8 Fortsetzung
    Beispiel Ausbeute in %
    Nr. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A m n der Theorie
    173 H H OH H H H H # 0 6 83
    174 H H OH H CH3 CH3 H # 0 6 87
    175 H H OH H H H H # 0 6 81
    176 H H OH H H H H # 0 6 75
    177 H H OH H H H H # 0 6 78
    178 H H OH H H H H CO2C(CH3)3 6 5 76
    178a H H OH CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 6 81
    179 H H OH H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 80
    180 H H OH H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 83
    181 H H OH H H H H CO2C(CH3)3 2 6 80
    182 H H OH H H H H CO2C(CH3)3 2 3 75
    183 H H OH CH3 H H H CO2C(CH3)@ 2 6 76
    184 H H OH H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 77
    185 H H OH H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 81
    186 H H OH CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 80
    187 H H OH H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 75
    188 H H OH H H H H CO2CCH(CH3)2 2 6 76
    189 H H OH H CH3 CH3 H CO2CCH(CH3)2 2 6 81
    190 H H OH H H H H OH 3 6 85
    Tablelle 8 Fortsetzung Beispiel Ausbeute in % Nr. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A m n der Theorie 191 H H OH H H H H OH 3 5 79 192 H H OH H H H H OH 3 3 95 193 H H OH H CH3 H H OH 3 6 84 194 H H OH H CH3 CH3 H OH 3 6 86 195 H H OH CH3 H H H OH 3 6 83 196 H H OH H H H H OH 2 6 87 197 H H OH CH3 H H H OH 2 6 82 198 H H OH H H H H OH 1 6 83 199 H H OH CH3 H H H OH 1 6 89 200 H H OH H CH3 CH3 H OH 2 3 85 201 H H OH H H H H OH 2 3 84 202 H H OH H H H H CO@H 2 @6 @4 203 H H OH H CH23 H H COOH 2 6 86 204 H H OH H CH3 H H COOH 6 6 88 205 H H OH H CH3 CH3 H COOH 6 6 92 Beispiel 206 6-[2-(8-Cyano-3-oxo-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclo= pentanyl]-hexansäuremethylester 12,2 Gewichtsteile 7-Cyano-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethyl= ester legt man in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran unter Inertgas vor und läßt bei 250C 19,4 Volumenteile Butyllithium (2,3 molare Lösung in Hexan) einfließen. Nach 5 Minuten gibt an 14,1 Gewichtsteile 6-C2-Forlyl-5-tetrahydropyranyloxycyclopentanyl]-hexansäuremethylester in 50 Volumenteilen Tetrahydrofuran zu und rührt bei 25"@'1 StundeaNeutralisa= tion mit Essigsäure. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in Diäthyläther auf, wäscht mit gesättigter wäßri= ger Natriumhydrogencarbonatlösung und darauf mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und enat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 1% Methanol enthal= tendem Diäthvläther chromatozranhiert. Man erhält 12.5 Ge= wichtsieile 6-[2-(8-Cyano-3-oxo-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester.
  • Ausbeute: 65 % der Theorie.
  • IR: γ : 2260, 1728, 2670, 1626 und 988 cm-1 1H-NMR (CDCl@): & : 6,05(Dublett), 6,75 (Dublett) und 7,00 (Dublett).
  • Beispiele 207 - 245 Man setzt 1,05 bis 1,2 Mol eines Phosphonesters der allge= meinen Formel(IIIa)zuerst mit 1,02 bis 1,1 Mol Base, bei spielaweise Butyllithium und darauf mit 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel(VIII)in der im Beispiel 206 besohrie= benen Weise um und erhält die in Tabelle 9 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 9: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    Beispiel R1' R@ R4 R7 A@@@ m n R2' R3' Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    207 CH3 H H H CN 4 6 H OTHP+) 63
    208 CH3 H H H CN 3 6 H OTHP 61
    209 CH3 CH3 H H CN 3 6 H OTHP 65
    210 CH3 CH3 CH3 H CN 3 6 H OTHP 68
    211 CH3 CH3 H H CN 3 5 H OTHP 66
    212 CH3 H H H CN 2 6 H OTHP 62
    213 CH3 H H CH3 CN 1 6 H OTHP 65
    214 CH3 CH3 H H CN 2 6 H OTHP 60
    215 CH3 CH3 CH3 H CN 2 6 H OTHP 63
    216 CH3 H H CH3 CN 1 5 H OTHP 63
    217 CH3 H H CH3 CN 1 3 H OTHP 70
    218 CH3 C2H5 H H CN 1 6 H OTHP 69
    219 CH3 CH3 CH3 H CN 1 6 H OTHP 62
    220 CH3 CH3 CH3 H CN 1 3 H OTHP 65
    221 CH3 H H H CN 0 6 H OTHP 71
    222 CH3 H H H CN 2 6 H OTHP 66
    +) OTHP = #
    Tabelle 9: Fortsetzung
    Beispiel R1' R6 R4 R7 A"@@@ m n R2' R3' Ausbeute in % der Theorie
    Nr.
    223 CH3 H H H # 4 6 H OTHP 71
    224 CH3 H H H # 4 3 H OTHP 69
    225 CH3 H H H # 4 5 H OTHP 64
    226 CH3 CH3 H H # 4 6 H OTHP 64
    227 CH3 CH3 CH3 H # 4 6 H OTHP 70
    228 CH3 CH3 CH3 H # 0 6 H OTHP 68
    229 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 67
    230 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 61
    231 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 64
    232 CH3 H H H # 4 5 H OTHP 65
    233 CH3 CH3 CH3 H # 0 6 H OTHP 63
    Tabelle 9: Fortsetzung Beispiel R1' R5 R@ R7 A@@@ m n R2 R3 Ausbeute in % der Theorie Nr.
  • 234 CH3 H H H OAc 3 6 H OTHP 71 235 CH3 CH3 CH3 H OAc 3 6 H OTHP 73 236 CH3 H H H OAc 3 5 H OTHP 69 237 CH3 H H H OAc 3 3 H OTHP 68 238 CH3 CH3 H H OAc 3 6 H OTHP 70 239 CH3 H H H OAc 1 6 H OTHP 70 240 CH3 H H H OAc 2 3 H OTHP 71 241 CH3 CH3 CH3 H OAc 2 3 H OTHP 72 242 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 5 H OTHP 64 243 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 H OTHP 63 244 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 H OTHP 66 245 CH3 CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 H OTHP 66 Beispiel 246 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-1-heptenyl)-5,5-äthyle dithia-cyolopentanyl]-heptansäuremethylester Zu 46,1 Gewichtsteilen 6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-hexan phosphonsäuredimethylester in 250 Volumenteilen Tetra= hydrofuran 1äßt man nnter Inertgas bei 25°C 61 Volumenteile Dutyllithiun (2,3-moiare Lösung in Tlexan)einfließen, riihrt darauf 15 Minuten bei dieser Temperatur und gibt 42,9 Ge= wichtsteile 7-[2-(Formyl-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran auf ein Mal zu, rührt 1 Stunde bei 25?, neutralisiert darauf mit Essigsäure, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Diäthyläther auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit gesättigterwäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und dampft den Diäthyläther ab. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Petroläther/Diäthyläther im Mischungsverhältnis 1/4 und erhält 41,8 Gewichtsteile 7-L2-(7-tert - Butoxycarbonyl-3-oxo-l-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl}-heptan= säuremethylester.
  • Ausbeute: 63% der Theorie.
  • IR; # ; 1730, 1621, 1691 und 983 -1 ¹H-NMR (CDCl3): # 6.03 (Dublett), 6,63 (Dublett) und 6,87 ppm (Dublett).
  • Beispiele 247 - 266 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel (VIII) wird mit 1,0 bis 1,2 Mol des Lithiuesalzes eines 2-Oxo-alkanphosphonsäureesters der allgemeinen Formel (IIIa), in der in Beispiel 246 beschriebenen Weise umgesetzt. Man erhält die in Tabelle <0 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 40: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    Beispiel R1' R5 R6 R7 A@@@ m n R2' +R3' Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    247 CH3 H H CH3 CN 1 6 SCH2-CH2S 63
    248 CH3 CH3 H H CN 2 6 SCH2-CH2S 66
    249 CH3 H H H # 0 6 SCH2-CH2S 67
    250 CH3 H H H # 4 5 SCH2-CH2S 66
    251 CH3 H H H # 0 3 SCH2-CH2S 62
    252 CH3 H H H # 0 6 SCH2-CH2S 65
    253 CH3 H H H OAc 2 6 SCH2-CH2S 65
    254 CH3 H H H OAc 3 5 SCH2-CH2S 64
    255 CH3 CH3 CH3 H OAc 3 5 SCH2-CH2S 70
    256 CH3 H H H OAc 3 3 SCH2-CH2S 59
    257 CH3 H H H OAc 2 6 SCH2-CH2S 63
    258 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 SCH2-CH2S 61
    259 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 SCH2-CH2S 64
    Tabelle 10: Fortsetzung Beispiel R1' R5 R6 R7 A@@@ m n R2' + R3' Ausbeute in % der Nr. Theorie 260 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 5 SCH2-CH2S 64 261 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 SCH2-CH2S 59 262 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 SCH2-CH2S 66 263 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 SCH2-CH2S 63 264 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 SCH2-CH2S 68 265 CH3 H H H CO2CH(CH3)2 2 6 SCH2-CH2S 62 266 CH3 CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 SCH2-CH2S 62 Beispiel 267 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxycycln pentanyl]-hexansäuremethylester Man legt 45,2 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid in 400 Volumenteilen Dimethoxyäthan vor und gibt bei 0°C 10,8 Gewichtsteile Natriumborhydrid zu. Man riihrt 1 Stunde bei Oo s und B Stunden bei 29°@. I)azu läßt man 36,6 Gewichtsteile 6-[2-(8-cyano-3-oxo-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester in 320 Volumenteilen Dimeth= oxyäthan bei -20°'fließen, rührt 3 Stunden bei -20°, 6 Stun= den bei 0°@und 2 Stunden bei 200<. Bei 0°@hydrolysiert man durch Zugabe von 60 Volumenteilen Wasser, verdünnt mit 600 Volumenteilen Essigester, saugt ab und dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlö= sung gewaschen, getrocknet und wiederum im Vakuum abgedampft.
  • Man erhält 36,6 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-oc= tenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäureme= thylester.
  • Ausbeute: 99% der Theorie.
  • IR: : 3440, 2260 und 1745 cm-1 Beispiele 268 - 316 Analog Beispiel 267 setzt man 1 Mol Keton der allgemeinen Formel (IX) mit ]-2 Mol gegebenenfalls in sit dargestell= tem Zinkborhydrid um und erhält die in Tabelle J181 aufgeführ= ten Reaktionsprodukte.
  • Tablelle 11: Hergestellte Verbindungen der allgmeinen Formel (X) Beispiel R2' R5 R6 R7 A@@@ m n R2@@ R3@@, Ausbeute in % Nr. der Theorie 268 CH3 H H H CN 4 6 H OTHP 95 269 CH3 H H H CN 3 6 H OTHP 96 270 CH3 CH3 H H CN 3 6 H OTHP 92 271 CH3 CH3 CH3 H CN 3 6 H OTHP 94 272 CH3 CH3 H H CN 3 5 H OTHP 93 273 CH3 H H H CN 2 6 H OTHP 97 274 CH3 H H CH3 CN 2 6 H OTHP 95 275 CH3 CH3 H H CN 1 6 H OTHP 96 276 CH3 CH3 CH3 H CN 2 6 H OTHP 96 277 CH3 H H H CN 2 6 H OTHP 92 278 CH3 H H CH3 CN 1 6 H OTHP 94 279 CH3 H H CH3 CN 1 5 H OTHP 94 280 CH3 C2H5 H H CN 1 3 H OTHP 97 281 CH3 CH3 CH3 H CN 1 6 H OTHP 99 Tabelle 11: Fortsetzung
    Beispiel R2' R5 R6 R7 A@@@ m n R2@@ R3@@, Ausbeute in %
    Nr. der Theorie
    262 CH3 CH3 CH3 H CN 1 3 H OTHP 98
    263 CH3 H H H CN 0 6 H OTHP 95
    264 CH3 H H H # 4 6 H OTHP 95
    285 CH3 H H H # 4 3 H OTHP 93
    286 CH3 H H H # 4 5 H OTHP 96
    287 CH3 CH3 H H # 4 6 H OTHP 96
    288 CH3 CH3 CH3 H # 4 6 H OTHP 91
    289 CH3 CH3 CH3 H # 0 6 H OTHP 92
    290 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 96
    291 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 91
    292 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 98
    293 CH3 H H H # 4 5 H OTHP 97
    Tabelle 11: Fortsetzung
    Beispiel R2' R5 R6 R7 A@@@ m n R2@@ R3@@, Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    294 CH3 CH3 CH3 H # 0 6 H OTHP 97
    295 CH3 H H H OAc 3 6 H OTHP 93
    296 CH3 CH3 CH3 H OAc 3 6 H OTHP 95
    297 CH3 H H H OAc 3 5 H OTHP 96
    298 CH3 H H H OAc 3 3 H OTHP 94
    299 CH3 CH3 H H OAc 3 6 H OTHP 92
    300 CH3 H H H OAc 1 6 H OTHP 92
    301 CH3 H H H OAc 2 3 H OTHP 97
    302 CH3 CH3 CH3 H OAc 2 3 H OTHP 99
    303 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 5 H OTHP 98
    304 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 H OTHP 95
    305 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 H OTHP 97
    306 CH3 CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 H OTHP 93
    Beispiel 307 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylest 51,8 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid werde in 450 Volumteilen Dimethoxyäthan bei OOC it 12,4 Gewichtsteilen Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei OOC und 8 Stunden bei 20°C. Dazu läßt man 47,6 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-1-heptenyl)-5,5-äthylen= dithia-cyclopentanyl-[heptansäuremethylester gelöst in 360 Volumenteilen Dimethoxyäthan bei -20°Ceinfließen, rührt 3 Stunden bei -20°C, 6 Stunden bei OO 0°Cund 2 Stunden bei 2O0(.
  • Bei OOC zersetzt man überschüssiges Zinkborhydrid durch Zugabe von 69 Volumenteilen Wasser. Man verdünnt mit 900 Volumenteilen Essigester, trennt den Niederschlag ab, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Essig= ester auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid= lösung, trocknet und erhält nach dem Abdampfen des Essig= esters 46,4 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylendithia-cyolopentanyl]-heptan= säureloethyl ester.
  • Ausbeute: 97% der Theorie IR: t: 3380, 1730 und 976 cm1 1H-NMR (CDC13 ):#=5.07 - 5,67 ppm (Multiplett), Beispiele 308-327 Man setzt 1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formel (IX) mit 1-2 Mol gegebenenfalls in situ dargestellte. Zinkborhydrid in der in Beispiel 307 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 12 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 12: Hergestellte Verindungen der allgemeinen Formel X,
    Beispiel R1, R5 R6 R7 A@@@ m n R2@@ + R3@@ Ausbeute in %
    Nr. der Theorie
    308 CH3 H H CH3 CN 1 6 SCH2-CH2S 96
    309 CH3 CH3 H H CN 2 6 SCH2-CH2S 98
    310 CH3 H H H # 0 6 SCH2-CH2S 96
    311 CH3 H H H # 4 5 SCH2-CH2S 97
    312 CH3 H H H # 0 6 SCH2-CH2S 95
    313 CH3 H H H # 0 3 SCH2-CH2S 99
    314 CH3 H H H OAc 2 6 SCH2-CH2S 98
    315 CH3 H H H OAc 3 5 SCH2-CH2S 97
    316 CH3 CH3 CH3 H OAc 3 5 SCH2-CH2S 96
    317 CH3 H H H OAc 3 3 SCH2-CH2S 93
    318 CH3 H H H OAc 2 6 SCH2-CH2S 97
    Tabelle 12: Fortsetzung Beispiel R1, R5 R6 R7 A@@@ m n R2@@ + R3@@ Ausbeute in % Nr. der Theorie 319 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 SCH2-CH2S 97 320 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 SCH2-CH2S 98 321 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 5 SCH2-CH2S 96 322 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 SCH2-CH2S 97 323 CH3 CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 SCH2-CH2S 98 324 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 SCH2-CH2S 99 325 CH3 CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 SCH2-CH2S 96 326 CH3 H H H CO2CH(CH3)2 2 6 SCH2-CH2S 97 327 CH3 CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 SCH2-CH2S 98 Beispiel 326 7-[2-(11-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-undecenyl)-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester Zu einer Lösung von 5,7 Gewichtsteilen 7-[2-(11-tert-Butoxy= carbonyl-3-oxo-1-undecenyl)-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester in 80 Volumentailen Tetrahydrofuran läßt man unter Inertgas bei- 78°C 3,5 Volumenteile einer 3-nolaren Methylamagnesiumjodidlösung in Diäthyläther einflie= ßen. 2 Stunden wird bei -78°Cgerühr. Darauf läßt man 20 Vo= Volumenteile einer gesättigten ätherischen Ammoniumchloridilösung bei -78°Czufließen, neutralisiert, dampft ein, nimmt in Di= äthyl äther auf, wäscht mit halbkonzentrierter wäßriger Koch= salzlösung und trocknet. Man dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Chloroform/ Aceton. Man erhält 3,1 Gewichtsteile 7-[2-(ll-tert-Butoxy= carbonyl-3-hydroxy-3-methyl-1-undecenyl)-5,5-äthylendithiacyclopentanylJ-heptensäureeethylester.
  • Ausbeute: 53% der Theorie.
  • IR: @ : 3415, 1736 und 981 cm-1.
  • Beispiele 329 - 339 Analog obige Beispiel 328 setzt man 1 Mol eines Ketons der allgeieinen Formel (IX)mit 1 bis 1,1 Mol Methylmagnesiumjodid um und erhält die in der Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen. Tabelle 13: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa)
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R@@(+) R#@@ Ausbeute in %
    Nr. der Thenrie
    329 CH3 CH3 H H H CN 1 6 H OTHP 49
    330 CH3 CH3 H H H CN 2 6 SCH2-CH2S 55
    331 CH3 CH3 H H H CN 2 5 SCH2-CH2S 53
    332 CH3 CH3 H H H CN 3 6 SCH2-CH2S 51
    333 CH3 CH3 H H H OAc 1 6 SCH2-CH2S 48
    334 CH3 CH3 H H H OAc 2 6 H OTHP 56
    335 CH3 CH3 H H H OAc 3 6 SCH2-CH2S 50
    336 CH3 CH3 H H H # 0 6 H OTHP 52
    337 CH3 CH3 H H H # 4 5 SCH2-CH2S 60
    338 CH3 CH3 H H H OO2C(CH3)3 2 6 SCH2-CH2S 53
    339 CH3 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 H OTHP 51
    Beispiel 34<) 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxycyclopentanyl]-hexansäuremethylester 37,3 Gewichtsteil3 6- 2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-tetra= hydropyranyloxy-cyclopentanyll-hexansåurexethylester leNt man in 150 Volumenteilen Pyridin vor und 1äßt bei 00Cll,H Volumenteile Essigsäureanhydrid zuf1ieen. Man beläßt den Ansatz 1 Stunde bei 00, 20 Stunden bei 20°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 1000 Volumenteilen Chloroform aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und ge'sättigter wäßriger Natriumchlorid= lösung, trocknet und dampft das Chloroform ab. Man erhält 35,9 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester.
  • Ausbeute: 88% der Theorie.
  • ¹H-NMR (CDCl3): # = 5,17-5,67 (Multiplett), 4,77-5,00 (Multi= plett), 4,50-4,73 (Multiplett), 3,67 (Sin= gulett) und 2,03 pp. (Singulett).
  • Beispiele 341-383 Analog Beispiel 340 setzt man 1 Mol Alkohol der allgemeinen Formeln (X) bzw (Xa) mit 1,0 bi8 1,5 Mol Essigsäureanhydrid bzw. Propion= säureanhydrid um und erhält die in Tabelle 14 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 14. Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel XI) Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % Nr. der Thenrie 341 CH3 H H H H CN 4 6 CH3 91 342 CH3 H H H H CN 3 6 CH3 87 343 CH3 H CH3 H H CN 3 6 C2H5 90 344 CH3 H CH3 CH3 H CN 3 6 CH3 93 345 CH3 H CH3 H H CN 3 5 CH3 92 346 CH3 H H H H CN 2 6 CH3 86 347 CH3 H H H CH3 CN 1 6 CH3 91 348 CH3 H CH3 H H CN 2 6 CH3 90 349 CH3 H CH3 CH3 H CN 2 6 CH3 92 350 CH3 H H H H CN 1 6 CH3 90 351 CH3 H H H CH3 CN 1 5 CH3 87 352 CH3 H H H CH3 CN 1 3 CH3 85 353 CH3 H C2H5 H H CN 1 6 CH3 86 354 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 6 CH3 91 355 CH3 CH3 H H H CN 1 6 CH3 93 356 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 3 CH3 92 Tabelle 14: Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R@ Ausbeute in % der
    Nr. thenrie
    357 CH3 H H H H CN 0 6 CH3 91
    358 CH3 H H H H # 4 6 CH3 85
    359 CH3 H H H H # 4 3 C2H5 86
    360 CH3 H H H H # 4 5 CH3 92
    361 CH3 H CH3 H H # 4 6 CH3 83
    362 CH3 H CH3 CH3 H # 4 6 CH3 88
    363 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 91
    364 CH3 CH3 H H H # 0 6 CH3 92
    365 CH3 H H H H # 0 6 CH3 90
    366 CH3 H H H H # 0 6 CH3 90
    367 CH3 H H H H # 0 6 CH3 93
    368 CH3 H H H H # 4 5 CH3 94
    Tabelle 14: Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R@ Ausbeute in % der
    Nr. thenrie
    369 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 89
    370 CH3 H H H H OAc 3 6 CH3 87
    371 CH3 H CH3 CH3 H OAc 3 6 CH3 86
    372 CH3 H H H H OAc 3 5 CH3 90
    373 CH3 H H H H OAc 3 3 C2H5 85
    374 CH3 H CH3 H H OAc 3 6 CH3 88
    375 CH3 H H H H OAc 1 6 CH3 87
    376 CH3 H H H H OAc 2 3 CH3 92
    377 CH3 H CH3 CH3 H OAc 2 3 CH3 89
    378 CH3 CH3 H H H OAc 2 6 C2H5 93
    379 CH3 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 C2H5 91
    380 CH3 H H H H CO2C(CH3)3 6 5 CH3 86
    381 CH3 H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 CH3 89
    382 CH3 H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 CH3 90
    383 CH3 H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 CH3 91
    Beispiel 384 6-L2-(8-Oyano-3-acetoxy-l-octenyl )5hydroxycyclopentsnylfihexansäuremethylester 34,7 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-octenyl)-5-tetra= hydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester erwärmt man in 270 Volumenteilen Essigsäure, 140 Volumenteilen Wasser und 30 Volumenteilen Tetrahydrofuran 10 Stunden auf 55°C.
  • Die Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 1000 Volumenteilen Diäthyläther auf, wäscht mit gesättig= ter wäßriger Natriumhydrogencarbonatldsung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und destilliert den Diäthyläther ab. Man erhält 25,9 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester.
  • Ausbeute: 89% der Theorie.
  • IR: # : 3400, 2260, 1735 und 976 cm-1 ¹H-NM@ (CDCl@) # = 5,05 - 5,62 (Multiplett), 3,65 (Singulett) und 2,02 ppm (Singulett).
  • Beispiele 385 - 427 Analog Beispiel 384 setzt man 1 Mol Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel(XI)mit essigsäure in Tetrahydrofuran/ Wasser um und erhält die in Tabelle @S aufgeführten Reak= tionsprodukte.
  • Tabelle 15: Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der Nr. Theorie 385 CH3 H H H H CN 4 6 CH3 84 386 CH3 H H H H CN 3 6 CH3 85 387 CH3 H CH3 H H CN 3 6 CH3 89 388 CH3 H CH3 CH3 H CN 3 6 CH3 89 389 CH3 H CH3 H H CN 3 5 CH3 83 390 CH3 H H H H CN 2 6 CH3 83 391 CH3 H H H CH3 CN 1 6 CH3 86 392 CH3 H CH3 H H CN 2 6 CH3 85 393 CH3 H CH3 CH3 H CN 2 6 CH3 87 394 CH3 H H H H CN 1 6 CH3 88 395 CH3 H H H CH3 CN 1 5 CH3 90 396 CH3 H H H CH3 CN 1 3 CH3 91 397 CH3 H C2H5 H H CN 1 6 CH3 90 398 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 6 CH3 87 399 CH3 CH3 H H H CN 1 6 CH3 86 400 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 3 CH3 88 Tabelle 15 : Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    401 CH3 H H H H CN 0 6 CH3 86
    402 CH3 H H H H # 4 6 CH3 87
    403 CH3 H H H H # 4 3 C2H5 87
    404 CH3 H H H H # 4 5 CH3 95
    405 CH3 H CH3 H H # 4 6 CH3 86
    406 CH3 H CH3 CH3 H # 4 6 CH3 84
    407 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 87
    408 CH3 CH3 H H H # 0 6 CH3 82
    409 CH3 H H H H # 0 6 CH3 91
    410 CH3 H H H H # 0 6 CH3 90
    411 CH3 H H H H # 0 6 CH3 86
    412 CH3 H H H H # 4 5 CH3 87
    Tabelle 15 : Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    413 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 79
    414 CH3 H H H H OAc 3 6 CH3 89
    415 CH3 H CH3 CH3 H OAc 3 6 CH3 88
    416 CH3 H H H H OAc 3 5 CH3 88
    417 CH3 H H H H OAc 3 3 C2H5 85
    418 CH3 H CH3 H H OAc 3 6 CH3 86
    419 CH3 H H H H OAc 1 6 CH3 86
    420 CH3 H H H H OAc 2 3 CH3 82
    421 CH3 H CH3 CH3 H OAc 2 3 CH3 91
    422 CH3 CH3 H H H OAc 2 6 C2H5 89
    423 CH3 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 C2H5 83
    424 CH3 H H H H CO2C(CH3)3 6 5 CH3 82
    425 CH3 H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 CH3 88
    426 CH3 H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 CH3 85
    427 CH3 H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 CH3 87
    Beispiel 428 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-cotenyl)-5-oxo-cyclopentanyl] hexansäuremethylester Zu 25,0 Gewichtsteilen 6-L2-(8-Cyano-3-acetoxy-l-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester in 2400 Volumenteilen Aceton läßt man bei -10°C 24 Volumenteile Jones-Reagens (5,4 Gewichtsteile Cr03 und 5,5 Volumenteile konz. Schwefelsäure werden mit Wasser auf 24 Volumenteile aurgefüllt) einfließen. Darauf rührt man noch 100 Minuten bei 20°C, versetzt mit 10 Volumenteilen i-Propanol, neutralisiert mit 10 %iger Sodalösung, engt im Vakuum ein und nimmt in 1500 Volumenteilen Diäthyläther auf. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter wäßriger KochJalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge= dampft. Man erhält 20,8 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-acet= oxy-l-octenyl )-5-oxo-cyclopentanylv1-hexansäure-ethylester.
  • Ausbeute: 83% der Theorie.
  • IR:J : 2260, 1740 und 976 cm tH-NMR (CDCl3) : # : 5,13-5,75 (Multiplett), 3,66 (Singulett) und 2,02 ppm (Singulett).
  • Beispiele 429 - 471 Man setzt 1 Mol Cyclopentanol der allgemeinen Formel XII, mit der 1,1 - 1,6-fachen stöchiometrischen Menge an CrO3 gemäß Beispiel 428 um und erhält die in Tabelle 16 aufge= führten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 13 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der Nr. Theorie 429 CH3 H H H H CN 4 6 CH3 80 430 CH3 H H H H CN 3 6 CH3 79 431 CH3 H CH3 H H CN 3 6 C2H5 81 432 CH3 H CH3 CH3 H CN 3 6 CH3 83 433 CH3 H CH3 H H CN 3 5 CH3 76 434 CH3 H H H H CN 2 6 CH3 73 435 CH3 H H H CH3 CN 1 6 CH3 71 436 CH3 H CH3 H H CN 2 6 CH3 71 437 CH3 H CH3 CH3 H CN 2 6 CH3 72 438 CH3 H H H H CN 1 6 CH3 75 439 CH3 H H H CH3 CN 1 5 CH3 74 440 CH3 H H H CH3 CN 1 3 CH3 80 441 CH3 H C2H5 H H CN 1 6 CH3 74 442 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 6 CH3 75 443 CH3 CH3 H H H CN 1 6 CH3 73 Tabelle 16 : Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    444 CH3 H CH3 CH3 H CN 1 3 CH3 71
    445 CH3 H H H H # 0 6 CH3 69
    446 CH3 H H H H # 4 6 CH3 73
    447 CH3 H H H H # 4 3 C2H5 75
    448 CH3 H H H H # 4 5 CH3 87
    449 CH3 H CH3 H H # 4 6 CH3 76
    450 CH3 H CH3 CH3 H # 4 6 CH3 73
    451 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 71
    452 CH3 H H H H # 0 6 CH3 74
    453 CH3 H H H H # 0 6 CH3 77
    454 CH3 H H H H # 0 6 CH3 76
    455 CH3 H H H H # 0 6 CH3 80
    456 CH3 H H H H # 4 5 CH3 82
    Tabelle 16 : Fortsetzung
    Beispiel R1' R4 R5 R6 R7 A@@@ m n R8 Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    457 CH3 H CH3 CH3 H # 0 6 CH3 83
    458 CH3 H H H H OAc 3 6 CH3 82
    459 CH3 H CH3 CH3 H OAc 3 6 CH3 81
    460 CH3 H H H H OAc 3 5 CH3 79
    461 CH3 H H H H OAc 3 3 C2H5 76
    462 CH3 H CH3 H H OAc 3 6 CH3 78
    463 CH3 H H H H OAc 1 6 CH3 73
    464 CH3 H H H H OAc 2 3 CH3 85
    465 CH3 H CH3 CH3 H OAc 2 3 CH3 82
    466 CH3 CH3 H H H OAc 2 6 C2H5 81
    467 CH3 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 C2H5 83
    468 CH3 H H H H CO2C(CH3)3 6 5 CH3 79
    469 CH3 H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 CH3 72
    470 CH3 H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 CH3 74
    471 CH3 H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 CH3 76
    Beispiel 472 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-hexansäure 20,8 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-acetoxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanyl]-hexansäurementhylester werden in 104 Volumen= teilen 2n methanolischer NaOH bei 0°@@gelöst, 1 Stunde bei &c, dann 20 Stunden bei 20°gerührt. Man verdünnt mit 1100 Volu= menteilen Wasser extrahiert mehrmals mit Diäthyläther, säuert die wäßrige Phase bei 0°C mit 2n 1101 auf pIl 2 an, sättigt mit Kochsalz und schüttelt mit Diäthyläther mehrmals aus. Die ätherischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Man dampft den Diäthyläther ab und erhalt 13,3 Gewichtsteile 6-E2-(8-Oyano-3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopeninnyl]-hexansäure.
  • Ausbeute: 76% der Theorie IR:v : 2260, 1720 und 976 cm-1.
  • 1H-NMR (CDCl3) : # : 5,33 - 5,66 ppm (Multiplett) Beispiele 473 - 515 Analog Beispiel 472 setzt man 1 Mol eines Esters der allge= meinen Formel(XIII)mit 2 - 2,4 Mol Alkalihydroxid pro zu hydrolysierender Gruppe in Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser in der beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 17 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 17 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Beispiel Ausbeute in % der Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie 473 H O H H H H CN 4 6 75 474 H O H H H H CN 3 6 71 475 H O H CH3 H H CN 3 6 77 476 H O H CH3 CH3 H CN 3 6 74 477 H O H CH3 H H CN 3 5 74 478 H O H H H H CN 2 6 72 479 H O H H H CH3 CN 1 6 71 480 H O H CH3 H H CN 2 6 73 481 H O H CH3 CH3 H CN 2 6 69 482 H O H H H H CN 1 6 70 483 H O H H H CH3 CN 1 5 76 484 H O H H H CH3 CN 1 3 71 485 H O H C2H5 H H CN 1 6 74 486 H O H CH3 CH3 H CN 1 6 75 487 H O CH3 H H H CN 1 6 72 488 H O H CH3 CH3 H CN 1 3 76 Tabelle 17 : Fortsetzung
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie
    489 H O H H H H CN 0 6 74
    490 H O H H H H # 4 6 77
    491 H O H H H H # 4 3 78
    492 H O H H H H # 4 5 77
    493 H O H CH3 H H # 4 6 72
    494 H O H CH3 CH3 H # 4 6 71
    495 H O H CH3 CH3 H # 0 6 74
    496 H O CH3 H H H # 0 6 73
    497 H O H H H H # 0 6 75
    498 H O H H H H # 0 6 77
    499 H O H H H H # 0 6 77
    500 H O H H H H # 4 5 74
    Tabelle 17 : Fortsetzung
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie
    501 H O H CH3 CH3 H # 0 6 72
    502 H O H H H H OH 3 6 73
    503 H O H CH3 CH3 H OH 3 6 75
    504 H O H H H H OH 3 5 77
    505 H O H H H H OH 3 3 74
    506 H O H CH3 H H OH 3 6 70
    507 H O H H H H OH 1 6 70
    508 H O H H H H OH 2 3 74
    509 H O H CH3 CH3 H OH 2 3 69
    510 H O CH3 H H H OH 2 6 71
    511 H O CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 77
    512 H O H H H H CO2C(CH2)2 6 5 75
    513 H O H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 81
    514 H O H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 77
    515 H O H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 73
    Beispiel 516 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylendithia-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 32,6 Gewichtstoile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydropxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopontanyl]-heptansäure= methylester versetzt man mit 90 Volumenteilen ln wäßriger methanolischer NaOIt (4,5- Volumenteile Wasser) und beläßt den Ansatz 20 Stunden bei 2041. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 250 Volumenteilen Wasser auf, sättigt mit Kochsalz, extrahiert mit Essigester, stellt die wäßrige Phase auf pil 2 bis 3 mit 2n HCl ein und extra= hiert mehrmals mit Essigester. Man wäscht die Essigesterpha= sen mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet und dampft den Essigester im Vakuum ab. Man erhält 27,6 Gewichts= teile 7-L2-(7-tertButoxyearbonyl-5-hydroxy-l-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 87% der Theorie IR: : 1703, 1727 und 971 cm 1H-NMR (CDCl3) : #=5.15 - 5.73 (Multiplett), 3,25 (Singulett), 1,43 ppm (Singulett).
  • Beispiele 517 - 544 Man setzt 1 Mol eines Esters der allgemeinen Formel'Xbzw.
  • ;Xa)mit 1 - 1,5 Mol Alkalihydroxid pro hydrolysierbarer Grup= pe in wäßrigem Methanol in der im Beispiel 516 beschriebe= nen Weise um und erhält die in Tabelle 18 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 18 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel'XIV)
    Beispiel R4 R5 R6 R7 A@@@ m n Ausbeute in % der
    Nr. Theorie
    517 H H H CH3 CN 1 6 90
    518 H CH3 H H CN 2 6 91
    519 CH3 H H H CN 2 6 88
    520 CH3 H H H CN 2 5 87
    521 CH3 H H H CN 3 6 90
    522 H H H H # 0 6 92
    523 H H H H # 4 5 88
    524 H H H H # 0 3 91
    525 H H H H # 0 6 89
    526 CH3 H H H # 4 5 92
    527 H H H H OH 2 6 89
    528 H H H H OH 3 5 87
    Beispiel Ausbeute in % der Nr. R4 R5 R6 R7 A@@ m n Theorie 529 H CH3 H H OH 3 5 81 530 H H H H OH 3 3 85 531 H H H H OH 2 6 87 532 CH3 H H H OH 3 6 90 533 CH3 H H H OH 1 6 91 534 H H H H CO2C(CH3)3 2 3 90 535 H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 85 536 H H H H CO2C(CH3)3 6 5 84 537 H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 86 538 H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 81 539 H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 85 540 H CH3 CH3 H CO2C(CH2)2 6 3 83 541 CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 6 82 542 CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 6 84 543 H H H H CO2CH(CH3)2 2 6 86 544 H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 83 Beispiel 545 7-[2-(7-tert-Butoxycarboyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl-heptansäure 26,6 Gewichtsteile 7-l-(7-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • 72,2 Gewichtsteile Quecksilberchlorid, 26,7 Gewichtsteile Calciumcarbonat rührt man 10 Stunden in 2500 Volumenteilen Aceton und 350 Volumenteilen Wasser. Mit 125 Volumenteilen 2n HC1 stellt man auf pli 2,5 ein, dampft im Vakuum ein, nimmt in 700 Volumenteilen Methylenchlorid auf, trennt vom Unlöslichen ab, wäscht die Methylenchloridphase mit gesät= tigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet und dampft das Me= thylenchlorid ab. Man erhält 17,2 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxy-carbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 76% der Theorie.
  • IR: f: 1708, 1730 und 972 cm tH-NMR (CDCl3) : #= 5,17 - 5,77 (Multiplett) und 1,43 ppm (Singulett) Beispiele 546 - 573 Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel(XIV)mit 5-10 Mol Quecksilberchlorid in Anwesenheit von überschüs= siegen Calciumcarbonat gemäß Beispiel 545 um und erhält die in Tabelle 19 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 19 : Hergestellte Verbiundungen der allgemeinen Formel (I)
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie
    546 H O H H H CH3 CN 1 6 74
    547 H O H CH3 H H CN 2 6 72
    548 H O CH3 H H H CN 2 6 76
    549 H O CH3 H H H CN 2 5 75
    550 H O CH3 H H H CN 3 6 74
    551 H O H H H H # 0 6 74
    552 H O H H H H # 4 5 71
    553 H O H H H H # 0 3 80
    554 H O H H H H # 0 6 73
    555 H O CH3 H H H # 4 5 78
    556 H O H H H H OH 2 6 76
    557 H O H H H H OH 3 5 76
    Tabelle 19 : Fortsetzung Beispiel Ausbeute in % der Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie 558 H O H CH3 CH3 H OH 3 5 71 559 H O H H H H OH 3 3 69 560 H O H H H H OH 2 6 73 561 H O CH3 H H H OH 3 6 73 562 H O CH3 H H H OH 1 6 71 563 H O H H H H CO2C(CH3)3 2 3 68 564 H O H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 3 73 565 H O H H H H CO2C(CH3)3 6 5 71 566 H O H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 74 567 H O H CH3 H H CO2C(CH3)3 2 6 72 568 H O H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 2 6 68 569 H O H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 71 570 H O CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 6 73 571 H O CH3 H H H CO2C(CH3)3 6 6 73 572 H O H H H H CO2CH(CH3)2 2 6 75 573 H O H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 74 Beispiel 7 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclo= phentanyl]-heptansäure 10,3 Gewichtsteile 8-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäure, 2R,4 Gewichtsteile Methyljodid und 20,0 Gewichtsteile Calcium= carbonat erhitzt man 50 Stunden in 300 Yolumcnteilen Aceton und 10 Volumenteilen Wasser. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum nb, säuert mit 2n iICl an, sättigt mit Kochsalz und extrahiert mehrmals mit Diäthyläther. Die ätherische Phase wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und abgedampft. Mnn erhält 6,1 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 73% der Theorie.
  • IR: # : 1708, 1730 und 972 cm Beispiele 575 - 579 Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (XIV)mit 10 Mol Methyljodid in Anwesenheit von überschüssigem Calcium= carbonat gemäß Beispiel 574 um und erhält die in Tabelle 20 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 20 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel'I)
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie
    575 H O H H H CH3 CN 1 6 74
    576 H O CH3 H H H # 4 5 78
    577 H O H H H H OH 2 6 81
    578 H O H H H H CO2C(CH3)3 6 5 77
    579 H O H CH3 H H CO2C(CH3)3 6 6 75
    Heispiel 580 7-L2-( 7-tert -Butoxycarbonyl-3-hydroxy-l-heptenyl )-5-oxo cyclopentanyl]-heptansäuremethylester 10,4 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy I-heptenyl)-5,5äthylen-dithia-cyclopentanyl1-heptansäure= methylester, 28,0 Gewichtsteile Methyljodid, 20,0 Gewichts= teile Calciumcarbonat erhitzt man 50 Stunden in 300 Volumen= teilen Aceton und 10 Volumenteilen Wasser. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen 700 Volumenteilen Diäthyläther und 300 Volumenteilen Wasser.
  • I)ie iitllerische Phasc wird mit gesättigter wäßriger Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft. Man erhält ,0 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 92% der Theorie IR: 3 : 3400, 1732 und 975 cm 1H-NMR (CDCl3) : #=5,25 - 5,72 (Multiplett), 3,67 (Singulett) und 1,43 ppm (Singulett), Beispiele 581 - 584 Man setzt 1 Mol eines Esters der allgemeinen Formel X bzw.
  • Xa)gemäß Beispiel 580 mit 10 Mol Methyljodid in Anwesenheit von überschüssige. Calciumcarbonat um und erhält die in Tabelle 24 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 21 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1' R4 R5 R6 R7 A@@ m n Theorie
    581 CH3 H CH3 H H CN 2 6 91
    582 CH3 H H H H # 0 3 85
    583 CH3 H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 87
    584 CH3 H CH3 CH3 H OAc 3 5 90
    Beispiel 585 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy--1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäuremethylester 10,7 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäure= methylester, 28,5 Gewichtsteile Quecksilberchlorid und 10,5 Gewichtsteile Calciumcarbonot rührt man 10 Stunden in 1000 Volumenteilen Aceton und 125 Volumenteilen Wasser. Man trennt den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mehrmals mit Diäthyläther.
  • Die ätherische Phase wird mit gesättigter wäßriger Koch= salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,0 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie.
  • IR: # :3400, 1732 und 975 cm Beispiel 586 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyc I opentanylV eptansäure Gemäß Beispiel 472 setzt man 7-b2-(7-tertButoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethyl= ester mit I bis 1,2 Mol Alkalihydroxid in Methanol um und erhält 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 66% der Theorie IR: : 08, 1730 und 972 cm Beispiele 587 - 590 Gemäß Beispiel 586 bzw. 472 setzt man die Ester der allge= meinen Formel(XV)mit 2 bis 2,4 Mol Alkalihydoxid pro hydrolysierbarer Gruppe um und erhält die in Tabelle 22 aufgeführten Reaktionsgrodukte.
  • Tabelle 22 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1 R2+R3 R4 R5 R6 R7 A m n Theorie
    587 H O H CH3 H H CN 2 6 65
    588 H O H H H # # 0 3 63
    589 H O H CH3 CH3 H CO2CH(CH3)2 2 6 70
    590 H O H CH3 CH3 H OH 3 5 64
    Beispiel 591 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentanyl1-hexansäuremethylester 21 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-tetrahydropyranyloxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester er= wärmt man in 190 Volumenteilen Essigsäure, 70 Volumenteilen Wasser und 15 Volumenteilen Tetrahydrofuran 10 Stunden auf 50C. Die Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 500 Volumenteilen Diäthyläther auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesät= titer wäßriger Natriumchloridlösung;, trocknet und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 16,1 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclo= pentanyhexansauremethylester.
  • Ausbeute: 94% der Theorie.
  • IR: : 3395, 1730 und 978 cm Beispiele 592 - 597 Gemäß Beispiel 591 setzt man 1 Mol Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel(Xa)mit Essigsäure in Tetrahydrofuran/Wasser um und erhält die in Tabelle 23 aufgeführten Reaktionsprodukte. Tabelle 23 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formeln VII (R4=CH3) und V (R4=H)
    Beispiel Ausbeute in % der
    Nr. R1' R4 R5 R6 R7 A@@ m n Theorie
    592 CH3 H H H H CN 3 6 91
    593 CH3 CH3 H H H CN 1 6 92
    594 CH3 CH3 H H H # 0 6 94
    595 CH3 H CH3 CH3 H OAc 3 6 89
    596 CH3 CH3 H H H CO2C(CH3)2 2 3 88
    597 CH3 H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 89
    Beispiel 598 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-hydroxy-cyclo= pentanyl]-hexansäure 16,1 Gewichtsteile 6-[2-(8-Cyano-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl) -5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäuremethylester werden gemäß neispiel 141 mit 2-normaler methanolischer NaOH umgesetzt.
  • Man erhält 14,2 Gewichtsteile 6-C2-(8-Cyeno-3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl -5-hydroxy-cyclopentanyl]-hexansäure.
  • Ausbeute: 42No der Theorie.
  • IR : # : 2255, 1712 und 978 cm-1, tH-NMR (CDCI3 ): f= 5,38 - 5,75 (Multiplett) Beispiele 599 - 604 Gemäß Beispiel 598 setzt man 1 Mol eines Esters der allge= meinen Formel (V) bzw. (VII) mit 1,0 bis 2,0 Mol Alkalihydroxid bezogen auf eine zu verseifende Gruppe in Methanol in der beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 24 aufgeführten Reaktionsprodukte.
  • Tabelle 24 : Hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Beispiel Ausbeute in %
    Nr. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A m n der Theorie
    599 H H OH H H H H CN 3 6 85
    600 H H OH CH3 H H H CN 1 6 91
    601 H H OH CH3 H H H # 0 6 87
    602 H H OH H CH3 CH3 H OH 3 6 90
    603 H H OH CH3 H H H CO2C(CH3)3 2 3 91
    604 H H OH H CH3 CH3 H CO2C(CH3)3 6 3 85
    Beispiel 605 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester 25,6 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-1-hep= tenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester werden unter Inertgas in 600 Volumenteilen Dimethoxyäthan, 600 Volumenteilen Diäthyläther und 100 Volunenteilen Tetrahy= droturan gelöst und auf -105°'abgekühlt. Bei ca. -105°'läßt man 350 Volumenteile K-Selectride (0,5 molar Tetrahydrofuran) einfließen, rührt 6 Stunden bei -105°C und 10 Stunden bei -75°C.
  • Man zersetzt überschüssiges K-Selectride mit 300 Volumenteilen Wasser und 150 Volumenteilen ln HCl, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in 1000 Volumenteilen Essigester auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet, dampft das Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand an Kieselgel mit Chlorotor/Aceton. Man erhält 14,4 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl]-heptansäureme= thylester (Ausbeute: 56% der Theorie) und 5,7 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3ß-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthyl en-d i th ia-cyc L openteny Ijl - heptansäureiethylester (Aus= beute: 22% der Theorie).
  • IR:#: 3380, 1731 und 976 cm-1 tH-NMR (CDCl3) : #= 3,60 (Singulett), 3,23 (Singulett) und 1,41 ppm (Singulett).
  • Beispiel 606 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäuremethylester Man setzt 14,0 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5,5-äthylen-dithia-cyclopentanyl] heptansäuremethylester in der in Beispiel 585 beschriebenen Weise mit Quecksilberchlorid um und erhält 8,4 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentanyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 71% der Theorie.
  • IR:#: 3400, 1733 und 975 cm tH-NMR (CDCl3) : £= 3,60 (Singulett) und 1,42 ppm (Singulett).
  • Beispiel 607 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocycl opentanyg-heptansäure Man setzt 8,1 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethyl= ester gemäß Beispiel 586 mit Alkalihydroxid in Methanol um und erhält 6,1 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl-heptansäure.
  • Ausbeute: 78Só der Theorie.
  • IR: : 1708, 1730 und 972 cm tH-NMR (CDCl3 ): -= 1,42 ppm (Singulett) Beispiel 608 7- 7-te r t - Butoxyca rbonyl -3ar-te trehydropyra ny 1 oxy-lheptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester Zu 5,0 Gewichtsteilen 7-[2-(7-tert.-Butoxy-carbonyl-3-α-hydroxy 1-he?tenyl)-5-oxo-cyclopentanyl7-heptansäuremethylester und 1,7 Gew.-Teilen Dihydropyran in 50 Volumenteilen Methylenchlorid läßt man 2 Volumenteile 2%ige p-Toluolsulfonsäure (Tetrahydro= furan) einfließen, rührt 1 Stunde, gibt 1 Volumenteil Pyridin zu, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumtlydrogencarbonat-und Natriumchloridlösung, trocknet und erhält nach dem Abdämpfen des Lösungsmittels 6,1 Gewichtsteile Rohprodukt, die an Kieselgel mit Cyclohexan/Aceton gereinigt werden. Man er= hält 4,9 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-tetra= hydropyranyloxy-1-heptenyl)-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure= methylester.
  • Ausbeute: 82% der Theorie 1H-NMR (CDCl3) : 5,32 - 5,64 (Multiplett), 3,58 (Singulett) und 1,39 ppm (Singulett).
  • Beispiel 609 7- 2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3a-tetrahydropyranyloxy-l-hep= tenyl)-5a-hydroxy-cyclopentanyl -heptansäuremethylester Zu 2,6 Gewichtsteilen 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-tetra= hydropyranyloxy-1-heptenyl-5-oxo-cyclopentanyl]-heptansäure= methylester in 30 Volumenteilen Dimethoxyäthan läßt man bei -78°C 12 Volumenteile Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid (0,5 molar in Tetrahydrofuran) einfließen. Man rührt 40 Minu= ten bei -78°t, läßt darauf bei -78°C 3 Volumenteile Wasser einfließen, neutralisiert mit Essigsäure, dampft im Vakuum ab, nimmt in Essigester auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet und erhält nach dem Abdampfen des Ldsungsmittels und dem Reinigen an Kieselgel 2,4 Gewichts= teile 7-/2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3a-tetrahydropyranyloxy-lheptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentenyl]-heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 92% der Theorie -1 3400, 1730 und 971 cm 1H-NMR (CDCl3) : #=5,33 - 5,60 (Multiplett), 3,57 (Singulett) und 1,42 ppm (Singulett).
  • Beispiel 610 7-L2- ( 7-tert-Butoxycarbonyl-3X -hydro:cy-1 -heptenyl) -5 α-hydroxycyclopentanyl7-heptansäuremethylester.
  • 4,5 Gewichsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-tertrahydropyranyloxy- 1 -heptenyl) -5-hydroxy-cyclopentanylJ-heptansäuremethylester setzt man wie in dem Beispiel 384 beschrieben mit Essigsäure um und erhält 3,1 Gewichtsteile 7- r2-( 7-tert-Butoxycarbony1- D hydroxy-1 -heptenyl ) -5 OC -hydroxycyclopentanyl] -heptansäuremethylester.
  • Ausbeute: 82% der Theorie.
  • IR:# : 3410 und 972 cm 1.
  • 1H-NMR (CDCl3) : #=5,36 - 5,61 (Multiplett), 3,55 (Singulett) und 1,40 ppm (Singulett).
  • Beispiel 611 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxycyclopentanyl]-heptansäure 3,0 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäuremethylester verseift man wie in dem Beispiel 141 beschrieben mit Alkalihydroxid in Methanol und erhält 2,4 Gewichtsteile 7-[2-(7-tert-Butoxycarbonyl-3α-hydroxy-1-heptenyl)-5α-hydroxy-cyclopentanyl]-heptansäure.
  • Ausbeute: 82% der Theorie IR:#: 1710, 1725 und 974 cm-1.
  • 1H-NMR (CDCl3) : #=1,41 ppm (Singulett)

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, R2 und R3 zusammen für Sauerstoff oder eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung oder jeweils für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe, wobei R2 und R3 verschieden sind, stehen, R4 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, R5 und R6 für Wasserstoff oder eisen Alkylrest stehen, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sein können, R7 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, n für die Zahlen 3 bis 6 und m für die Zahlen G bis,8 stehen und A für Cyano, Carboxy, t.lkoxyca.bonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl, Hydroxy olier Acyloxy steht, und, falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen 2. Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man in einer Verfahrensvariante A (analog Reaktionsschema I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel 9 in welcher R1 fUr einen Alkylrest steht, mit einem Keton der allgemeinen Formel (III) in welcher B für die Gruppierung wobei Rg für einen Alkylrest steht, oder die Gruppierung (Aryl)3P-CH- steht, A' für Cyano, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl, Trialkylsilyloxy oder Acyloxy steht und R5, R6, R7 und m die oben angegebene Bedeutung haben,-zu einem Diketon der allgemeinen Formel <IV) in welcher R1, R5 bis R7, n und m die obige Bedeutung haben und AU die gleiche Bedeutung wie A' besitzt, wobei für den Fall, daß A' für Trialkylsilyloxy steht, gegebene falls die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten und eine Hydroxylgruppe erhalten wird, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und anschließend das Diketon der Formel (IV) mit einem komplexen .Metallborhydrid zu einem Diol der allgemeinen Formel in welcher R1', R5 bis R7, A", n und m die obige Bedeutung haben, umsetzt oder in einer Verfahrensvariante (A1) das Diketon der allgemeinen Formel (IV) zunächst mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in welcher R1, R4 bis R7, A", n und m obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Verbindung (VI) mit einem komplexen Metallborhydrid zu einem Diol der allgemeinen Formel (VII) in welcher R1, R4 bis R7, A", n untm die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls der Esterrest R1' in den erfindungsgemäßen Endverbindungen (V) und (VII) in an sich bekannter Weise mit Alkclihydroxid zur freien Säure verseift wird oder gemäß Verfahrensvariante B (entspricht Reaktionsschema IIa und IIb) daß man 11-Desoxy-prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 und R3 gemeinsam für Sauerstoff stehen und die übrigen Substituenten die obige Bedeutung haben, erhält, wenn man einen Aldehyd der allgemeinen Formel Formel (VIII) in welcher R1' die obige Bedeutung hat und R2 und R3 verschieden sind und jeweils für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe oder für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen (Reaktionsschema IIa), oder R2 und R3 zusammen für cffiie -S-CH2-CH2-S-Gruppierung stehen (Reaktionsschema IIb), mit einem Xeton der allgemeinen Formel (liga) in welcher B, R5 bis R7 und m die obige Bedeutung'haben und A''' für Cyano, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl oder Acyloxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu einem Keton der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, in welcher R11, R2,, R3', R5 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben und diese Verbindung der Formel (IX), falls sie in 9-Position eine freie Hydroxylgruppe enthält, diese zunächst mit Dihydropyran in eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe Überführt und dann mit einem komplexen Metallborhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) in welcher R1', R5 bis R7, A"', , n und m die obige Bedeutung haben, und R2" und R3" entweder verschieden sind und für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen (Reaktionsschema IIa) oder gemeinsam für eine -S-CH2-CH2-S-Gruppierung stehen (Reaktionsschema IIb), umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (IX) mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xa) in welcher R1, R2", R3, R4 bis R7, A"', n und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls solche Verbindungen der Formel (X) bzw. (Xa), in denen R2 und R3 verschieden sind uld für Wasserstoff und eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe stehen, zu Acylverbindungen der allgemeinen Formel (XI) in welcher R1', R4 bis R7, A''', n und m die obige Bedeutung haben und R8 für Alkyl steht, acyliert werden und man anschließend mit einer Säure die 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe abspaltet und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in welcher alle Substituenten die für die Formel (XI) angegebene Bedeutung haben, mit Chrontrioxld zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIZ) oxidiert und diese dann durch Verseifung der Acylgruppe mit Alkalihydroxid in eime entsprechende Verbindung der Formel (1) überführt oder (gemäß Reaktionsschema IIb)Verbindungen der Formel (X) bzw.
  2. (Xa), in denen R2" und R3 gemeinsam die -S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden, entweder zunächst mit Alkalihydroxid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zusetzt und anschließend aus (XIV) durch Umsetzung mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhält, die in 9-Stellung eine Ketogruppierung trägt oder Verbindungen der Formel (X) bzw. (Xa) zunächst mit Ouecksilberchlorid und Calciumcarbonat in eine Xetoverbindung der Formel (XV) überführt und diese dann gegebenenfalls durch Verseifung mit Alkalihydroxid zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) mit freier Säuregruppicrung verseift, oder in einer weiteren Verfahrensvariante (Kombination gemäß Reaktionsschema I und IIa) solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in welcher R2 und R3 verschieden sind und für Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe stehen und R4 bis R7,A, n und m die obige Bedeutung haben, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel(X) Llfld (Xa), in welcher R2" und R3" verschieden sind und für Wasserstoff und eine Tetrahydropyranyloxy-Grupoe stehen, zunächst in beschriebener Weise mit einer Säure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in welcher R1, R4 bis R7, n und m die obige Bedeutung haben und für Cyano, Alkoxycarbonyl, Acyloxy und N-disubstituiertes Carbamoyl steht, gegebenenfalls in beschriebener Weise mit Alkalihydroxid verseift, oder gemäß Verfahrensvariante C (analog Reaktionsschema III) die Verbindungen der Formel (I), die sowohl als Diastereomeren-Gemische als auch als Enantiomerenpaare vorliegen können, als Enantiomerenpaare erhält, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), in welcher 2 und R3 @ gemeinsam eine S-CH2-CH2-S-Gruppierung bilden und R1, R5 bis R7, At, n und m die obige Bedeutung haben, mit Lithium- oder Kaliumorganylborhydrid oder mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (X) bzw. (Xa) umsetzt und anschließend die gebildeten i-Formen von (X) bzw. (Xa) durch säulenchromatographische Methoden in bekannter Weise abtrennt und dann diese O8-Formen durch Umsetzung mit Quecksilberchlorid und Calciumcarbonat in beschriebener Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), in welcher R1, R4 bis R7, A'", n und m die obige Bedeutung haben und die OH-Gruppe in Position 15 in i -Stellung steht, überführt, wobei gegebenenfalls noch der Esterrest R1 mit Alkalyhydroxid verseift wird oder die Ketoverbidung (XV) zunächst mit Dihydropyran in beschriebener Weise umsetzt und den erhaltenen Tetrahydropyranyläther mit Lithium- oder Kalium-organylborhydrid in beschriebener Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) in welcher die Substituenten die für die Formel (XV) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Verbindung der Formel (XVI) in beschriebener Weise mit einer Säure umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Alkalihydroxid in beschriebener Weise verseift.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend ein Prostaglandinderivat gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandinderivate gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt.
  5. 5. Verwendung von Prostaglandinderivaten gemäß Anspruch 1 zur Beeinflussung hormonaler Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, daß man sie im Bedarfsfalle appliziert.
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