TW526045B - Antiparasitic formulations - Google Patents

Description

526045 A7 ____B7 _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於殺寄生蟲性調合物，特別係關於含有亞 佛麥定（avermectin )和麥比黴素（milbemycin )(包括其 衍生物）的殺寄生蟲性調合物，其適於局部施用於哺乳動 物，包括人類和馴養的動物（如：貓和犬），且其可用以 處理由體內和/或體外寄生蟲引起的狀況。特別感興趣的 對於跳蚤和/或犬心蟲具有活性的物質之調合物。 殺寄生蟲性亞佛麥定（avermectin)、麥比黴素（ milbemycin)和它們的衍生物曾被述於許多文獻中，請參考 1 如 : 歐 洲 專 利 案 第 0 2 1 4 7 3 1 、 0 2 8 4 1 7 6 0 3 1 7 1 4 8 0 3 0 8 1 4 5 、 0 3 4 0 8 3 2 0 3 3 5 5 4 1 0 3 5 0 1 8 7 Λ 0 1 7 0 0 0 6 0 2 5 4 5 8 3 0 3 3 4 4 8 4 〇 4 1 0 6 1 5 英 國 專 利 串 Ξ主 δ円 案 1 5 7 3 9 5 5 1 3 9 0 3 3 6 國 際 專 利 甲 社 δ円 案 W 〇 9 4 / 1 5 9 4 4 和 W 〇 9 5 / 2 2 5 5 2 ，vermectin and Abamectin (艾佛麥定和亞巴黴素）’’ ，WC Campbell，Springer Verlag，New York(1989)和、' oramectin-a potent novel endectocide” ,AG Goudie等人，Vet • Parasitol · 49( 1 99 3)5，茲將其中所述者倂入參考。 多種這樣的物質被發展用於商業上，如：艾佛麥定（ ivermectin) (Ivomec™)、多拉麥定（doramectin)( Dectomax TM)、莫西麥定（moxidectin)和亞巴麥定（ abamectin)(Avomec™ ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526045 A 7 B7 五、發明説明（2 ) 國際專利申請案W09 4/1 5 9 4 4中描述亞佛麥 定（avermectin ) 1 3 —單糖的5 —肟基衍生物具有處理多 種由體內和/或體外寄生蟲引起之徵狀的活性，這樣的衍 生物包括5 -肟基—22，2 3 —二氫一 2 5 —環己基亞 佛麥定（avermectin) B 1 單糖（斯拉麥定（selamectin)， 實例5 )。 吾等此處描述能夠傳送對於體內和/或體外寄生蟲具 有活性之亞佛麥定（avermectin)和麥比黴素（milbemycin )且適用於局部施用的長效型調合物。這些調合物具有良 好的美容性質、儲存安定性、皮膚耐受性和經皮輸送特性 〇 根據本發明的一個特點，提出一種適用於局部施用的 長效型殺寄生蟲性調合物，包括： (a) 約〇 · 1 - 50重量/體積％對於體內和/或 體外寄生蟲具有活性的亞佛麥定（avermectin)或麥比黴素 (milbemycin )·; (b) 約1 一 50體積/體積％二（C2-4二醇）一 (C i - 4烷基）醚； (c )視情況選用的抗氧化劑；及 (d )視情況選用之皮膚可接受的揮發性溶劑。 〔'V1重量/體積％是指1克於1〇〇毫升調合物中〃。 本發明之調合物具有良好的美容性質。例如，局部施 用於馴養動物（如：貓或犬）的毛皮上時，它們良好地分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526045 A7 B7___ 五、發明説明（3 ) 散’使得在相當廣的體溫範圍內與皮膚良好接觸。和一些 巾售亞佛麥定（avermectin)或麥比黴素（milbemycin)於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂肪賦形劑中之調合物不同地，它們不會留下明顯油狀斑 點。 根據本發明的一些調合物的效果足以使得處理的間隔 時間變長（如：數週或月）。 較佳情況中，活性化合物對於體內和體外寄生蟲皆具 有活性。 較佳情況中，此活性化合物選自艾佛麥定（ivermectin )、多拉麥定（doramectin )、亞巴麥定（abamectin )、莫 西麥定（moxidectin)和國際專利申請案W0 9 4/1 5 9 4 4中所揭示的亞佛麥定（avermectin) 1 3 --糖—5 — fl弓。 最佳情況中，此活性化合物是5 -肟基一 2 2，2 3 一二氫一 2 5 -環己基亞佛麥定（avermectin) B 1單糖（ 斯拉麥定）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳情況中，此二（C 2 — 4二醇）一（C ! — 4烷基） 醚是二甘醇一甲醚（DEGMME)或二丙二醇一甲醚（ D P G Μ Μ E )。更佳情況中，此二醇一甲醚是 D P G Μ Μ Ε。可以使用任何來源的藥用/動物用級二（ C2 — 4 二醇）一（Ci-4 院基）醚。例如，DPGMME 的可接受市售來源是Dow Corning，其產品名是、、；Q.〇wanol DPM TM捵A其具有下列特性：· 1 3毫巴時的沸點7 4 . 6 °C ;凝固點一8 3 °C，2 5 °C時的密度是0 · 9 4 8克/立 本多氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .g .~ ^ 526045 A7 B7 五'發明説明（4 ) 方公分，2 5 °C時的黏度3 · 7 2 m P a s ，2 5 °C的折 射指數是1 · 4 2 1。 較佳情況中，二（C 2 — 4二醇）一（C i - 4烷基）醚 在調合物中的存在量高至約2 0體積/體積％，較佳範圍 是約2 - 1 6體積/體積％，更佳範圍是約4 一 1 2體積 /體積％，最佳範圍是約6 - 1 2體積/體積％。 較佳情況中’有皮膚可接受的揮發性溶劑存在，且其 爲乙醇或異丙醇（I PA)。更佳情況中，皮膚可接受的 溶劑是I P A。 較佳情況中，活性化合物與二醇一甲醚之間的重量/ 體積與體積/體積比例在約（0 . 5至2) : 1的範圍內 。更佳情況中，活性化合物與二醇一甲醚之間的重量/體 積與體積/體積比例在約（0 · 7至1 · 4) : 1的範圍 內。又更佳情況中，活性化合物與二醇一甲醚之間的重量 /體積與體積/體積比例在約（0 · 9至1 . 1 ) ·· 1的 範圍內。最佳情況中，活性化合物與二醇一甲醚之間的重 量/體積與體積/體積比例約1 : 1。 較佳情況中，活性亞佛麥定（avermectin)或麥比黴素 (milbemycin )在總調合物中的量之範圍是約1 %至約1 6 重量/體積％，約4%至約1 2重量/體積％更佳，約6 %至約12重量/體積％又更佳。 視情況地，此調合物可以進一步含括抗氧化劑，如： 丙基掊酸鹽、BHA (2 —第三丁基一 4 一甲氧基酚）或 BHT (2，6 —二一第三丁基—4 一甲基酚）。若有抗 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526045 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 氧化劑存在，較佳的抗氧化劑是Β Η T。若有抗氧化劑存 在，較佳情況中，其量低於0 . 2重量/體積％，低於 0 · 1重量/體積％更佳。 較佳情況中，此調合物含括： (a) 5 —肟基一 22，23 —二氫—25 —環己基 亞佛麥定（avemectin) Β 1單糖（斯拉麥定，其量是1% 至16重量/體積％); (b ) DEGMME或DPGMME，其量是1至1 6體積/體 積％，且活性化合物與DEGMME/DPGMME之間的重量/體 積與體積/體積比例約1 : 1 ; (c )異丙醇，補足1 〇 〇體積/體積％ ; 及，視情況使用的（d ) Β Η T (低於0 · 1重量/ 體積％ )。 更佳情況中，此調合物含括： (a) 5 —0弓基一 22，2 3 -二氫一 2 5 —環己基 亞佛麥定（3〃6]：11^(：1：丨11)6 1單糖（斯拉麥定’其量是6% gl2重量/體積％); (b) DEGMME 或 DPGMME，其量是 6 至 1 2體積/體積％，且活性化合物與DEGMME/DPGMME之 間的重量/體積與體積/體積比例約1 : 1 ; (c )異丙醇，補足1 〇 〇體積/體積％ ; 及，視情況使用的（d ) Β Η T (低於0 · 1重量/ 體積％ )。 前述調合物的較佳例子示於下面的實例中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零 訂- ;線· 度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -8- 526045 A7 一— B7 五、發明說明（6 ) 本發明的另一特點是藉由施用有效量之根據本發明之 調合物而處理由體內或體外寄生蟲引起的疾病。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的另一特點是根據本發明之調合物於藥品方面 之使用。 本發明的另一特點是根據本發明之調合物於製造用以 處理由體內和/或體外寄生蟲引起之疾病的藥品方面之使 用。 根據本發明之調合物可製自標準法，如：依照標準藥 物或動物用藥物實務，將亞佛麥定（avermectin)和/或麥 比黴素（milbemycin )及視情況使用的抗氧化物溶解於溶劑 或溶劑混合物中，例如：攪拌成份之混合物，必要時同時 溫熱。 以下列實例說明本發明，其中， (i ) Β Η T抗氧化劑（若有的話）溶解於DEGMME 或DPGMME和I Ρ Α的混合物中， (i i )添加藥物，混合物攪拌直到溶解， (i i i )在塡入適當容器之前，濾除任何渣質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 一種調合物，含括 (a) 5 -肟基—22，23 -二氫—25 —環己基 亞佛麥定（avermectin) Β 1單糖，6重量/體積％ (b) DPGMME，6 體積/體積％ (c) BHT，0·08重量/體積％ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 9 - 526045 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) (d) IPA，補足100體積/體積％。 實例2 一種調合物，含括 (a ) 5 — 0弓基一 2 2，2 3 —二氫一 2 5 —環己基 亞佛麥定（avermecUn) B 1單糖，6重量/體積％ (b) DPGMME，6 體積/體積％ (c) 1?众，補足1〇〇體積/體積％。 實例3 一種調合物，含括 (a) 5 —肟基—22，23—二氫一25 —環己基 亞佛麥定（avermectin) B 1單糖，8重量/體積％ (b) DPGMME，16 體積/體積％ ((：)6丑丁，〇.1重量/體積％ (d) IPA，補足1〇〇體積/體積％。 實例4 一種調合物，含括 (a) 5 —肟基一 22，23 —二氫一25 —環己基 亞佛麥定（avemectin) B1單糖，12重量/體積％ (b) DPGMME，12 體積/體積％ ((：)日11丁，〇.〇8重量/體積％ (d ) I PA，補足1〇〇體積/體積％。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-1〇 - I K---U-----------------訂---- •I I —1 H 1 I 線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LI I I I I I I 屬 526045 A7 B7 五、發明說明（8 ) 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種調合物，含括 (a) 5 —肟基一 22，23 —二氫一 25 —環己基 亞佛麥定（avemectin) B1單糖，12重量/體積％ (b) DPGMME，12 體積/體積％ (c) 1?厶，補足1〇〇體積/體積％。 實例6 一種調合物，含括 (a) 5 — S亏基—22，2 3 —二氫一25 —環己基 亞佛麥定（avemectin) B1單糖，16重量/體積％ (b) DPGMME，16 體積/體積％ (〇)；6111：，〇.1重量/體積％ (d ) I P A ,，補足1 〇 〇體積/體積％。 實例7 一種調合物，含括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 5 —肟基—22，23 -二氫一 25 —環己基 亞佛麥定（avermectin) B1單糖，16重量/體積％ (b) DPGMME，16 體積/體積％ (d ) I PA，補足100體積/體積％。 實例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-11- 526045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（9 ) 一種調合物，含括 (a) 5 —肟基—22，23 —二氫—25 —環己基 亞佛麥定（avermectin) B 1單糖，1 6重量/體積％ (b) DPGMME，8 體積/體積％ (c) 1?厶，補足1〇〇體積/體積％。 實例9 一種調合物，含括 (a) 5-肟基一 22，23—二氫一 25 -環己基 亞佛麥定（avemectin) B1單糖，16重量/體積％ (b) DPGMME，16 體積/體積％ (c) 1?厶，補足1〇〇體積/體積％。 實例1 0 一種調合物，含括 (a) 5 —肟基一 22，23 -二氫一 2 5 —環己基 亞佛麥定（avermectin) B1單糖，16重量/體積％ (b) DPGMME，8 體積/體積％ (c) 1?入，補足1〇〇體積/體積％。 實例1 1 一種具有下列成份的調合物（單位是毫克/毫升）： (a) 5 —肟基一22，. 23 —二氫—25 —環己基 亞佛麥定（avermectin) B 1單糖（6 0 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罈 訂------Γ---線！ till — — — — - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 - 526045 A7 _ B7 五、發明說明（10 ) (b)DPGMME(56.28) (c ) Β Η T ( 0 . 8 ):和 (d) I P A ( 6 9 7 . 9 2 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例丄-L· 一種具有下列成份的調合物（單位是毫克/毫升）： (a ) 5—0亏基一 2 2 ’ 2 3 —二氨一 2 5 —環己基 亞佛麥定（avermectin) Β 1 單糖（1 2 0 ) (b) DPGMME (112 . 56) (c ) Β Η T ( 0 . 8 ):和 (d) I P A ( 6 1 3 . 6 4 )。 當然可以依照標準藥物或動物用藥物實務，視亞丨弗@ 定（avermectin) /麥比黴素（milbemycin)處理感興趣之 狀況的效果、所欲施用頻率.........等地改變抗寄生蟲性亞 佛麥定（avermectin) /麥比黴素（milbemycin)材料在單 劑調合物中的量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據標準藥物或動物用藥物實務，本發明之調合物可 以視適用於特定用途、特定物種和欲處理的寄主動物體重 、所含括的一或多種寄生蟲、感染程度.........等的方式施 用。 例如，用於犬和貓時，5 -肟基—2 2，2 3 -二氫 —2 5 -環己基亞佛麥定（avermectin) Β 1單糖（斯拉麥 定）的單次用量介於4毫克/公斤和12毫克/公斤之間 ，以約9毫克/公斤寄主動物體重爲佳，每月施用一次可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - 526045 A7 B7 五、發明說明（12 ) 局部施用的方式處理。藉由計算在每隻犬上的可養活跳蚤 櫛數而評估。在第1、4、1 1、1 8、2 3、27、 3 2和3 9天以約1 〇 〇隻經餵食、能養活的成蚤C · felis 侵染每隻犬隻，每次侵染的約7 2小時之後’在第4、7 、14、21、26、30、35和42天計算數量。硏 究期間內無藥物副作用，也無死亡情況發生。處理之後的 每一日，以斯拉麥定（selamectin)調合物處理的這三組的 跳蚤數目明顯低於（P $ 〇 · 〇 5 )以鹽水處理者。T 2 、T 3和T 4於第3 0天的效率（跳蚤櫛數平均降低百分 比）分別是 93 · 5%、95 · 9%和 97 · 7%。丁 2 、T 3和T 4於第4 2天的效率分別是6 7 · 3 % 、82.3% 和 88·1%。 評估斯拉麥定（selamectin)調合物以3毫克/公斤、 6毫克/公斤和9毫克/公斤的量局部施用而對抗犬隻上 的Ctenocephalides felis引發之侵染的效率，以定出適當劑 量。此調合物含1 2% ( 1 20毫克/毫升）斯拉麥定（ selamectin)和1 1 . 2 6重量/體積％二丙二醇一甲醚（ DPGMME)於異丙醇中。48隻犬（24隻雄犬和 2 4隻雌犬）隨機地分爲四組：分別施用安慰劑（負對照 組，T 1 )或斯拉麥定（selamectin) 3毫克/公斤（丁 2 )、6毫克/公斤（T3)和9毫克/公斤（T4)。由 第0天時由動物背後肩骨之前的頸底部位局部施用的方式 處理。藉由計算在每隻犬上的可養活跳蚤櫛數而評估。在 第4、1 1、1 8和2 7天以約1 0 0隻經餵食、能養活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526045 A7 ____B7__五、發明說明（13 ) 的成蚤c · f e 1 i s侵染每隻犬隻，每次侵染的約7 2 小時之後’在第7、1 4、2 1和3 0天計算數量。硏究 期間內無藥物副作用，也無死亡情況發生。第7、1 4和 2 1天’以斯拉麥定（selamectin)調合物處理的這三組的 跳蚤櫛數平均降低百分比在9 4 · 6%至1 〇 〇%的範圍 內。T2、T3和T4於第30天的效率分別是8 1 · 5 %、94 · 7%和90 · 8%。變異數分析結果顯示經處 理的幾組（T2、T3和T4)於第3 0天的跳蚤櫛數明 顯低於（P $ 0 · 〇 5 )安慰劑組（T 1 ) ，3毫克/公 斤處理（T2)的數目明顯高於（PS〇 · 〇5) 6毫克 /公斤和9毫克/公斤組（T 3和T 4 )而後面的兩組則 無統計上的差異（P S 0 · 1 0 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂·丨 J I I Ί- I I 1 I I I ϋ I I I I I J«l I I j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 526045 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍卜公.参 Μ · ’補、 ‘ ' ' . . ·’I V ' ΓΤ；·Ί|：；· . · -f·*·! Ί-ϊ： ί, -.1 - J'f · i ..........———一 附件4: 第881 1 8505號專利申請案（修正後無劃線） 中文申請專利範圍替換本 民國92年1月23日修正 1 . 一種殺寄生蟲性調合物，其中，此調合物係由下 列成份所組成： (a) 5 -后基一 22，2 3—二氫—2 5—環己基 亞佛麥定（avermectin) B 1單糖（斯拉麥定（selamectin) )，其量是1至16重量/體積％)； (b )二丙二醇一曱醚（DPGMME)，其量是1至1 6體 積/體積％，且活性化合物與DPGMME之間的重量/體積與 體積/體積比爲約1 : 1 ; (c )異丙醇，補足至1 〇 〇體積/體積％ ; 及，視情況使用的（d ) 2，6 —二一第三丁基一 4 一甲基酚（BHT)(低於0. 1重量/體積％)。 2 .如申請專利範圍第1項之調合物，其係由下列成 份所組成： (a) 5 —肟基—22，23 —二氫—25 —環己基 亞佛麥定（aver mectin) B 1單糖（斯拉麥定（selamectin) )，其量是6至1 2重量/體積％ ) _ ; (b )或DPGMME，其量是6至1 2體積/體積％，且 活性化合物與DPGMME之間的重量/體積與體積/體積比爲 約 1 : 1 ; (c )異丙醇，補足至1 〇 〇體積/體積％ ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父29<7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   526045 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍 及，視情況使用的（d ) Β Η T (低於〇 . 1重量/ 體積％ ) 〇 3 .如申請專利範圍第1或2項之調合物，其係用於 藥物。 4 .如申請專利範圍第1或2項之調合物，其係用於 製造用以治療由體內或體外寄生蟲引發之病況之藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2-