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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Verwendung
von Verbindungen ätherischer Pflanzenöle zur Herstellung
von Medikamenten zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung
von Brustkrebsarten in Säugern,
einschließlich
Menschen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Brustkrebs
ist eine proliferative Krankheit von Brustepithelzellen und es wurde
gezeigt, dass Östrogen die
Zellproliferation dieser Zellen sowohl in Kultur als auch in Mäusen stimuliert
(Soto und Sonnenschein 1985; Osborne, 1988). Es wurde vorgeschlagen,
dass Xenoöstrogene
die Zellproliferation durch Binden und Aktivieren von Östrogenrezeptoren
(ERs) stimulieren (Miller et al., 1993; Hoffman, 1992). Das Auftreten
von Brustkrebs nahm während
der letzten zwei oder drei Jahrzehnte stetig zu, ein Trend, der
gekennzeichnet ist durch ansteigende Raten unter Östrogenempfindlichen
Tumoren, durch fortdauernde Zunahmen unter älteren Frauen und durch wachsende
Zahlen sowohl in Industrieländern
als auch in Entwicklungsländern
(Harris et al., 1992). Zwischen 1973 und 1980 stieg das Auftreten
von Brustkrebs in den Vereinigten Staaten um kleine 8% unter Frauen
eines Alters unter 50 Jahren an, während es um 32,1% unter Frauen
in der Altersgruppe von 50 Jahren oder älter anstieg (Ries et al.,
1991). Diese Aufwärtsverschiebung
ist konsistent mit dem historischen Muster der Akkumulation von
Organochlorid-Insektizidrückständen (Xenoöstrogene)
in der Umwelt (Mussalo-Rauhamaa et al., 1990; Wolff et al., 1993;
Davis et al., 1993). Brustkrebs ist auch die zweite führende Ursache
von Krebstoten bei Frauen und es wird geschätzt, dass es 1998 zusätzliche
43.900 Tote aufgrund von Brustkrebs geben wird. Es wurde vorgeschlagen,
dass Umwelt-Östrogene
oder endokrine Disruptoren eine Rolle in der Äthologie oder Förderung
von Brustkrebs spielen (Davis et al., 1993; Dewailly et al., 1995).
Experimenteller Beweis zeigt, dass Xenoöstrogene die/den Östrogenproduktion
und -stoffwechsel beeinflussen und unter den Risikofaktoren sind,
die Brustkrebs verursachen (Nelson, 1994; Berthois et al., 1986;
Henderson et al., 1993; Jobling et al., 1996; Dees et al., 1997).
Die meisten der bekannten Risikofaktoren für Brustkrebs, die zu mindestens
30% der Fälle
beitragen (Henderson et al., 1993), sind mit der Gesamtlebenszeit-Exposition gegenüber reproduktiven
Chemikalien, wie Östrogen
und Xenoöstrogenen
verknüpft.
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Es
erscheint einleuchtend, dass Weichteilkrebs in Säugern als eine Folge von zunehmenden Östrogengehalten
und zunehmender Exposition gegenüber
Umwelt-Xenoöstrogenen
jedes Jahr zunimmt. Zum Beispiel steigt die Anzahl von Verschreibungen
von Östrogen
für Frauen
in der Menopause schnell an und wird zur Zeit auf 50 Millionen Verschreibungen
jährlich
allein in den Vereinigten Staaten geschätzt. Dieser steigende Verbrauch
von Östrogen
trägt teilweise
zum höheren
Risiko von Brustkrebs sowohl in jungen Frauen als auch Frauen in
mittlerem Alter bei. Östrogen
ist in allen Säugern
vorhanden und es ist in Frauen für
reproduktive Organe, wie die Ovarien, den Uterus, die Brust, etc.
wesentlich. In Männern
ist jedoch Östrogen
für die
Spermaproduktion und -reifung erforderlich. Der missbräuchliche
Gebrauch von Östrogen,
das für
Frauen verschrieben wird, ist mindestens teilweise für die Entwicklung
von Weichteilkrebsarten, insbesondere Brustkrebs, verantwortlich.
Es ist deshalb erwünscht,
die nachteiligen Effekte von Östrogen
in Frauen zu bekämpfen
oder ihnen entgegenzuwirken.
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Die
gegenwärtigen,
von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassenen Behandlungen,
z.B. Tamoxifen, sind in einigem Ausmaß in einem Teil der weiblichen
Bevölkerung
beim Bekämpfen
der nachteiligen Wirkungen von Östrogen
wirksam. Unglücklicherweise
sind diese Behandlungen nicht vollständig wirksam und können selbst
zusätzliche,
auf die Gesundheit bezogene Wirkungen verursachen, wie Uteruskrebs.
Daher ist es, falls man Verbindungen identifizieren könnte, die
die gegen wärtigen
Behandlungen wirksamer machen würden
oder in Zusammenhang mit oder anstelle der vorhandenen Behandlungen
wirken könnten,
möglich, dass
einige dieser nachteiligen Nebenwirkungen gelindert oder sogar eliminiert
würden.
Eine mögliche
Quelle alternativer Behandlungen sind natürliche, nicht toxische Verbindungen.
Es wird vorgeschlagen, dass diese Verbindungen vorteilhafterweise
für sicherere
und wirksamere Behandlungen sorgen würden.
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Die
Verwendung von bestimmten ätherischen
Monoterpenoid-Pflanzenölen
(Alpha-Terpineol,
Linalool und Limonen) wird als eine mögliche Behandlung für Brustkrebs
vorgeschlagen. Diese Monoterpenoide sind jedoch nicht vollständig wirksam
und haben sich als schwache anti-proliferative Krebs-Produkte erwiesen.
Zusätzlich
legen diese Daten nicht die Fähigkeit
dieser Verbindungen nahe, die Wirkung von Östrogen zu bekämpfen. Dies
kann die Frage aufwerfen, wie dieses Produkt in Frauen mit einem Östrogen-Präparat wechselwirken
kann.
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Demgemäss gibt
es einen großen
Bedarf für
neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die nicht-toxische Inhaltsstoffe
enthalten, die wirksam bei der Verhinderung oder Behandlung von
Weichteilkrebs in Säugern
verwendet werden können.
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Sylvie
Bardon et al. berichten in „Nutrition
and Cancer", Band
32, Nr. 1, 1998, Seiten 1–7,
dass Monoterpene Zellwachstum, Zellzyklusprogression und Cyclin-D1-Gen-Expession in menschlichen
Brustkrebszelllinien inhibieren.
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FR-A-2
706 771 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln
von Krebs, umfassend mindestens eine Verbindung eines ätherischen
Pflanzenöls,
wie Eugenol, Limonen oder Thymol.
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DE 38 29 200 A offenbart
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Eugenol und Isoeugenol,
zum Behandeln der Immundefektkrankheit AIDS.
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EP 0 264 660 A offenbart
eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Thymol oder Carvacrol,
zur Verwendung als ein Dentallack oder -zement.
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WO
93/11775 A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
Thymol, Carvacrol, Citral etc., als eine die Penetration verbessernde
Verbindung in transdermalen Pflastern.
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DE 35 15 253 C offenbart
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Zimtalkohol für biologische
Zell- und Geweberegeneration.
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FR 2 697 133 A offenbart
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Eugenol, Isoeugenol, Zimtaldehyd
etc. für
Biozid- oder biostatische Verwendungen.
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WO
00/25802 A offenbart eine Anti-Tumor-Zusammensetzung, die Benzylalkohol
umfasst. Dieses Dokument ist Stand der Technik gemäß Art. 54(3)
EPÜ.
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WO
99/48469 A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend
Menthol, Eukalyptusöl,
Thymol, Citronella-Öl
oder Limonen. Dieses Dokument ist Stand der Technik gemäß Art. 54(3)
EPÜ.
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WO
99/48386 A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend
D-Limonen als ein Antikrebs-Medikament. Dieses Dokument ist Stand
der Technik gemäß Art. 54(3)
EPÜ.
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WO
00/24409 A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
Eugenol, Cineol und Zimtaldehyd. Dieses Dokument ist Stand der Technik
gemäß Art. 54(3)
EPÜ.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung gibt die neue Verwendung bestimmter ätherischer
Pflanzenöle,
natürlich oder
synthetisch in ihrer Quelle, oder Mischungen oder Derivate davon
zur Herstellung eines Arzneimittels als Prophylaktikum für oder eine
Behandlung von Brustkrebs an.
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Die
oben genannten und andere Aufgaben werden durch die vorliegende
Erfindung gelöst,
die auf die Verwendung von Eugenol, Thymol, Isoeugenol, Benzylalkohol,
Carvacrol, Zimtalkohol, Zimtaldehyd, Citronellal oder trans-Anethol
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Brustkrebs
gerichtet ist. Auch sind hier pharmazeutische Zusammensetzungen
beschrieben, die mindestens eine Verbindung eines ätherischen
Pflanzenöls,
einschließlich
Mischungen oder Derivate davon, enthalten, die synthetisch erzeugt
oder aus natürlichen
Quellen erhalten sind.
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Zusätzliche
Aufgaben und begleitende Vorteile der vorliegenden Erfindung werden
teilweise in der Beschreibung, die folgt, dargelegt oder können vom
Ausführen
oder Verwenden der vorliegenden Erfindung entnommen werden. Die
Aufgaben und Vorteile können
realisiert und erreicht werden mittels der Mittel und Kombinationen,
die besonders in den beigefügten
Ansprüchen
genannt sind. Es muss verstanden werden, dass die vorstehende allgemeine
Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung nur beispielhaft
und erklärend
sind und nicht als für
die Erfindung, wie sie beansprucht ist, beschränkend gesehen werden sollen.
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Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Es
wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln
von Brustkrebs beschrieben, wobei die Zusammensetzung mindestens
eine Verbindung eines ätherischen
Pflanzenöls,
einschließlich
Mischungen oder Derivate von Verbindungen ätherischer Pflanzenöle, die
aus entweder natürlichen
oder synthetischen Quellen erhalten sind, umfasst.
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Die
speziellen, hier offenbarten ätherischen
Pflanzenöle
oder Derivate davon umfassen eine monozyklische, carbozyklische
Ringstruktur, die sechsgliedrig ist und mit mindestens einer funktionellen
Einheit substituiert ist, die oxidiert ist oder Hydroxyl umfasst.
Die ätherischen
Pflanzenöle
der erfindungsgemäßen Verwendung
sind ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Zimtaldehyd, Benzylalkohol, Zimtalkohol,
Carvacrol, Citronellal, Eugenol, Isoeugenol, Thymol und trans-Anethol.
Da diese Verbindungen ätherischer
Pflanzenöle
bekannt sind und für
andere Verwendungen benutzt werden, können sie durch einen Fachmann
unter Einsetzen bekannter Verfahren hergestellt werden.
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Die
oben genannten Verbindungen eines ätherischen Pflanzenöls können von
herkömmlichen
Quellen bezogen werden, können
einfach aus speziellen Pflanzen oder Bäumen isoliert und gereinigt
(isoliert) werden oder können
unter Verwenden herkömmlicher
Techniken synthetisiert werden. Vorteilhafterweise können diese Verbindungen
aus einfach erhältlichen
Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. Die relative Leichtigkeit,
mit der die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen
synthetisiert werden können,
stellt einen enormen Vorteil bei der Herstellung dieser Verbindungen
in großem
Maßstab
dar.
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Es
wird anerkannt werden, dass die therapeutisch wirksamen Verbindungen
eines ätherischen
Pflanzenöls,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, modifiziert
oder derivatisiert werden können, durch
angefügte
geeignete Funktionalitäten,
d.h. funktionelle Gruppen, um selektive biologische Eigenschaften
zu verstärken.
Derartige Modifikationen sind in der Technik bekannt und umfassen
jene, die die biologische Penetration in ein gegebenes biologisches
Kompartment (z.B. Blut, das lymphatische System, das zentrale Nervensystem)
vergrößern, die
orale Verfügbarkeit
vergrößern, die
Löslichkeit
vergrößern, um
die Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Stoffwechsel ändern und
die Ausscheidungsgeschwindigkeit ändern. Zusätzlich können die Verbindungen eines ätherischen
Pflanzenöls
in Pro-Drug-Formen
derart umgewandelt werden, dass die erwünschte therapeutisch wirksame
Form der Verbindung im Körper
des Patienten als die Folge der Wirkung metabolischer oder anderer
biochemischer Prozesse auf das Pro-Drug erzeugt wird. Derartige
Beispiele von Pro-Drug-Formen umfassen Ketal-, Acetal-, Oxim- und
Hydrazon-Formen von Verbindungen, die Keton- oder Aldehydgruppen
enthalten.
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Außerdem können die
therapeutisch wirksamen Verbindungen eines ätherischen Pflanzenöls zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
enthalten und können
so als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere,
diastereomere Mischungen und individuelle Diastereomere auftreten.
Jeder stereogene Kohlenstoff kann die R- oder S-Konfiguration besitzen. Alle
derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in
den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
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Wie
anerkannt werden wird, umfassen die/das hier beschriebene(n) Zusammensetzungen
und Verfahren pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens
ein ätherisches
Pflanzenöl
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in Kombination mit einem
beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Vehikel
umfassen. Der Begriff „pharmazeutisch
annehmbarer Träger
oder Hilfsstoff" bezieht
sich auf einen Träger
oder einen Hilfsstoff, der an einen Patienten zusammen mit einer
Verbindung eines ätherischen Pflanzenöls zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann und der nicht
die pharmakologische Wirksamkeit davon zerstört und nicht-toxisch ist, wenn
er in Dosen verabreicht wird, die ausreichen, um eine therapeutische
Menge der Verbindung abzugeben.
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Pharmazeutisch
annehmbare Salze der Verbindungen eines ätherischen Pflanzenöls, die
in dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen jene, die von
pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und
Basen abge leitet werden. Beispiele geeigneter Säuresalze umfassen ohne Beschränkung Acetat,
Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat,
Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Diglukonat,
Dodekylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat,
Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Malonat, Methansulfonat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat,
Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat,
Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undekanoat.
Andere Säuren,
wie Oxalsäure,
während
sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können bei
der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte beim Erhalten
der Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, und deren
pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze
angewandt werden, eingesetzt werden.
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Salze,
die von geeigneten Basen abgeleitet sind, umfassen Alkalimetall
(z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und N-(C1-4alkyl)4+-Salze. Die vorliegende Erfindung
sieht auch die Quaternisierung beliebiger basischen Stickstoff enthaltender
Gruppen der hier offenbarten Verbindungen vor. Wasser- oder Öllösliche oder
-dispergierbare Produkte können
durch eine derartige Quaternisierung erhalten werden.
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Ferner
umfassen pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel,
die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, ohne
darauf beschränkt
zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lezitin,
selbst-emulgierende Arzneimittelabgabesysteme (SEDDS), wie d.alpha-Tocopherol-Polyethylenglycol-1000-Succinat,
oder andere ähnliche
polymere Abgabematrizen oder -systeme, Serumproteine, wie menschliches
Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat,
Glycerid-Teilmischungen von natürlichen
pflanzlichen Fettsäuren,
Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloide Kieselsäure, Magnesiumtrisilikat,
Polyvinylpyrrolidon, auf Zellulose basie rende Substanzen, Polyethylenglycol,
Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere,
Polyethylenglycol und Wollfett. Cyclodextrine, wie alpha, beta-
und gamma-Cyclodextrin oder chemisch modifizierte Derivate, wie
Hydroxyalkylcyclodextrine, einschließlich 2- und 3-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrine,
oder andere löslich
gemachte Derivate können
auch vorteilhafterweise verwendet werden, um die Abgabe von therapeutisch
wirksamen Verbindungen eines ätherischen
Pflanzenöls,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, zu verbessern.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch
ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein
implantiertes Reservoir verabreicht werden, jedoch ist die orale
Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beliebige herkömmliche
nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel
enthalten. In einigen Fällen
kann der pH der Formulierung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Basen
oder Puffern eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten Verbindung
oder ihrer Verabreichungsform zu verbessern. Der Begriff „parenteral", wie hier verwendet,
umfasst subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale,
intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions-
oder Infusionstechniken.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form eines sterilen
injizierbaren Präparats,
z.B. als eine sterile injizierbare wässrige oder fettige Supsension
vorliegen. Diese Suspension kann gemäß den in der Technik bekannten
Techniken formuliert werden, unter Verwenden geeigneter Dispergier-
oder Benetzungsmittel (wie beispielsweise Tween 80) und Suspendiermittel.
Das sterile injizierbare Präparat
kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem
nichttoxischen parenteral-annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel
sein, z.B. eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt
werden können,
sind Mannitol, Wasser, Ringer's
Lösung
und isotoni sche Natriumchloridlösung.
Zusätzlich
werden sterile, nicht flüchtige Öle herkömmlicherweise
als ein Lösungsmittel oder
Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges
mildes nicht flüchtiges Öl eingesetzt
werden, einschließlich
synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und seine Glyceridderivate,
sind bei der Herstellung von injizierbaren Ölen, wie es natürliche pharmazeutisch
annehmbare Öle sind,
wie Olivenöl
oder Kastoröl,
insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen nützlich.
Diese Öllösungen oder
-suspensionen können
auch ein Verdünnungsmittel
oder Dispergiermittel eines langkettigen Alkohols enthalten, wie
Ph.Helv oder ein ähnlicher
Alkohol.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in beliebiger oral annehmbarer
Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Kapseln, Tabletten und wässrige
Suspensionen und Lösungen.
Im Fall von Tabletten für
die orale Verwendung umfassen Träger,
die allgemein verwendet werden, Laktose und Maisstärke. Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugegeben. Für die orale
Verabreichung in einer Kapselform umfassen nützliche Verdünnungsmittel
Laktose und getrocknete Maisstärke.
Wenn wässrige
Suspensionen oral verabreicht werden, wird der wirksame Inhaltsstoff
mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte
Süß- und/oder
Geschmacks- und/oder Färbestoffe
zugegeben werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in der Form von Suppositorien
für die
rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen
können
durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten
nicht-irritierenden Hilfsstoff hergestellt werden, der bei Raumtemperatur
fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum
schmelzen wird, um die wirksamen Komponenten freizusetzen. Derartige
Materialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kakaobutter, Bienenwachs
und Polyethylenglykole.
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Obwohl
selten, ist die topische Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen
speziell nützlich,
wenn die erwünschte
Behandlung Flächen
oder Organe beinhaltet, die einfach durch topische Anwendung erreichbar
sind. Für
eine Anwendung topisch an der Haut sollte die pharmazeutische Zusammensetzung
mit einer geeigneten Salbe formuliert sein, die die wirksamen Komponenten
suspendiert oder aufgelöst in
einem Träger
enthält.
Träger
für die
topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind
aber nicht beschränkt
auf Mineralöl,
flüssiges
Mineralöl,
Weißöl, Propylenglykol,
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgatorwachs und Wasser.
Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung mit einer geeigneten
Lotion oder Creme formuliert werden, die die wirksame Verbindung
in einem Träger
suspendiert oder aufgelöst
enthält.
Geeignete Träger
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf Mineralöl,
Sorbinsäuremonostearat,
Polysorbat 60, Wachs von Cetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol,
Benzylalkohol und Wasser. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
auch topisch an den unteren Verdauungstrakt durch rektale Suppositorienformulierung
oder in einer geeigneten Klistierformulierung verabreicht werden. Topisch-transdermale
Pflaster sind auch umfasst.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch ein nasales Aerosol
oder Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen
werden gemäss
gut in der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannten Techniken
hergestellt und können
als Lösungen
in Salz, unter Einsetzen von Benzylalkohol oder anderen geeigneten
Konservierungsstoffen, Absorptionspromotoren, um die Bioverfügbarkeit
zu verbessern, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen Lösungsvermittlern
oder Dispergiermitteln, die in der Technik bekannt sind, hergestellt
werden.
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Eine
andere annehmbare pharmazeutische Herstellung würde eine eingekapselte Form
der ätherischen
Pflanzenöle,
wie sie ist, oder modifiziert wie durch die vorstehenden Beschreibungen
sein. Die Wände der
Kapseln könnten
gestaltet sein, um die ätherischen
Pflanzenöle
schnell freizusetzen, d.h. in einer Minute, Stunde oder einem Tag,
oder sie könnten
gestaltet sein, um über
eine bestimmte Zeitdauer, d.h. Tagen, Wochen oder Monaten freizusetzen.
Die Wandmaterialien könnten
natürliche
oder synthetische Polymere sein, die für die US-FDA akzeptabel sind,
oder aus Lipiden oder anderen geeigneten Materialien bestehen. Diese Kapseln
könnten
entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden und könnten entweder
auf Wasser oder Öl
basieren, abhängig
von dem erwünschten
Verfahren der Verwendung oder der erforderlichen Freisetzungsgeschwindigkeit.
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Dosierungsgehalte
von zwischen ungefähr
0,001 und ungefähr
100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag, bevorzugt zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 75 mg/kg
Körpergewicht
pro Tag der Verbindung des wirksamen Inhaltsstoffes sind bei der
Verhinderung und Behandlung von Weichteilkrebsarten nützlich.
Typischerweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen von
ungefähr
einmal bis ungefähr
fünfmal
pro Tag oder alternativ als eine kontinuierliche Infusion verabreicht
werden. Eine derartige Verabreichung kann als eine chronische oder
akute Therapie verwendet werden. Die Menge des wirksamen Inhaltsstoffes,
der mit den Trägermaterialien
kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform zu erzeugen,
wird abhängig
von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart variieren.
Ein typisches Präparat
wird von ungefähr 5%
bis ungefähr
95% wirksame Verbindung (gew/gew) enthalten. Bevorzugt werden derartige
Präparate
von ungefähr
20% bis ungefähr
80% wirksame Verbindung enthalten.
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Nach
der Verbesserung des Zustandes eines Patienten kann eine Aufrechterhaltungsdosis
einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung
verabreicht werden, falls nötig.
Nachfolgend kann die Dosierung oder Frequenz der Verabreichung,
oder beides, verringert werden, als eine Funktion der Symptome,
auf ein Niveau, bei dem der verbesserte Zustand beibehalten wird;
wenn die Symptome auf das erwünschte
Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung beendet werden.
Patienten können
jedoch eine Behandlung mit Unterbrechungen auf einer Langzeitbasis
bei jedem erneutem Auftreten von Krankheitssymptomen benötigen.
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Die
prophylaktische Verwendung der vorliegenden Erfindung kann die täglich Einnahme
einer prophylaktisch wirksamen Menge erfordern.
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Wie
der Fachmann anerkennen wird, können
niedrigere oder höhere
Dosen als jene, die oben genannt sind, erforderlich sein. Spezielle
Dosierungs- und Handlungsregime für irgendeinen besonderen Patienten werden
von einer Vielfalt von Faktoren abhängen, einschließlich der
Wirksamkeit der speziell eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem
Körpergewicht,
dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Zeit
der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination,
der Ernsthaftigkeit und des Verlaufs einer Krebsart, der Disposition
des Patienten gegenüber
Krebs und der Einschätzung des
behandelnden Arztes.
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Die
hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren werden weiter
in den folgenden, nicht beschränkenden
Beispielen veranschaulicht. Die Beispiele sind für verschiedene Ausführungsformen
nur beispielhaft und beschränken
nicht die beanspruchte Erfindung im Hinblick auf die Materialien,
Zustände,
Gewichtsverhältnisse,
Prozessparameter und dergleichen, die hier genannt sind. Wenn die
folgenden Beispiele gelesen werden, wird es anerkannt werden, dass
das Wachstum und die Proliferation von MCF-7-Zellen strikt östrogenabhängig sind.
Bei Vorhandensein von Östrogen
wachsen die Zellen, wachsen zusammen und bilden Herde, der Orientierungspunkt
der Tumordiagnose. Bei Nichtvorhandensein von Östrogen ist das Wachstum dieser
Zellen gering und die Bildung von Herden ist selten.
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Beispiel 1
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Antiproliferative Wirkung
auf menschliche epitheliale Brustkrebszellen (MCF-7)
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MCF-7-Zellen
wurden im Wachstumsmedium kultiviert, das mit 10% fötalem Rinderserum
(FBS) ergänzt
war. Bei 85% Konfluenz wurden die Zellen in mit 5% FBS-Serum gereinigtem
Medium, Phenolrot-frei 24 Stunden lang vor der Behandlung der Testchemikalie
subkultiviert. Nach 24 Stunden der Behandlung wurde die Zellproliferation
unter Verwendung von 3H-Thymidin-Einbau
gemessen. Diese Testchemikalien wurden bei Vorhandensein und bei
Nichtvorhandensein von Östrogen
getestet, um darauf abzuheben, ob sie eine anti-östrogene Wirksamkeit zusätzlich zu
ihrer antiproliferativen Wirkung besitzen. Die Studie wurde dreifach
ausgeführt
und eine Kontrolle wurde nur mit Lösungsmittel verwendet. Die
Kontrolle erhielt Lösungsmittel
nur bei < 0,1%
Ethanol. Das Östrogen
wurde bei 1 nM (= 0,27 ng E2/ml) getestet.
Beispielhafte Verbindungen eines ätherischen Pflanzenöls wurden
bei 50 ug/ml getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 1
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Anti-proliferative Wirkung
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MCF-7-Zellen
wurden im Wachstumsmedium kultiviert, das mit 10% fötalem Rinderserum
(FBS) ergänzt
war. Bei 85% Konfluenz wurden die Zellen in mit 5% FBS-Serum gereinigtem
Medium, Phenolrot-frei 24 Stunden lang vor der Behandlung der Testchemikalie
subkultiviert. Nach 24 Stunden der Behandlung wurde die Zellproliferation
unter Verwendung von 3H-Thymidin-Einbau
gemessen. Diese Testchemikalien wurden bei Vorhandensein und bei
Nichtvorhandensein von Östrogen
getestet, um darauf abzuheben, ob sie eine anti-östrogene Wirksamkeit zusätzlich zu
ihrer antiproliferativen Wirkung besitzen. Die Studie wurde dreifach
ausgeführt
und eine Kontrolle wurde nur mit Lösungsmittel verwendet. Die
Kontrolle erhielt Lösungsmittel
nur bei < 0,1%
Ethanol. Das Östrogen
wurde bei 1 nM (= 0,27 ng E2/ml) getestet.
Verbindungen eines ätherischen
Pflanzenöls
wurden bei 50 ug/ml getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Beispiel 2
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Dosis-Reaktions-Wirkung
auf E2-induziertes Zellwachstum
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MCF-7-Zellen
wurden in Wachstumsmedium kultiviert, das mit 10% fötalem Kalbserum
(FBS) ergänzt war.
Bei 85% Konfluenz wurden die Zellen in Sechs-Well-Petrischalen subkultiviert
und in mit 5% FBS-Serum gereinigtem Medium, Phenolrotfrei 24 Stunden
lang vor der Behandlung verschiedener Konzentrationen der Testchemikalien
ergänzt.
Nach fünf
Tagen der Behandlung wurden die Zellen trypsinisiert und unter Verwenden
einer Eppendorf-Mikrozentrifuge gesammelt. Die Zell-Pellets wurden
in 1% Trypan Blue re-suspendiert und drei Mengenäquivalente (10 ul jeweils)
der lebensfähigen
Zellsuspension wurden unter Verwenden eines Hämocytometer-Assays gezählt. Jede Probe wurde dann
dreimal gezählt
und die gezeigten Daten sind der Durchschnitt von drei Zählungen.
Diese Testchemikalien wurden bei Vorhandensein von 10 nM Östrogen
(= 2,7 ng Östrogen/ml)
getestet. 2 Wells pro Testkonzentration wurden verwendet. Dieses
Experiment wurde zweimal wiederholt. Die Kontrolle erhielt Lösungsmittel
nur bei < 0,1%
Ethanol. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
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Unsere
Daten zeigen eine Dosis-Reaktions-Beziehung von Verbindungen eines ätherischen
Pflanzenöls
und ihre anti-Östrogenizität gegen
E2-induziertes abnormales Zellwachstum und
Proliferation in menschlichen epithelialen Brustkrebszellen (MCF-7).
Diese Daten zeigten, dass Thymol bei einer geringen Dosis (5 ug/ml)
40% Schutz gegen das E2-induzierte abnormale
Wachstum in Krebsbrustzellen bietet. Zusätzlich zeigten diese Daten
auch, dass Eugenol (1 ug/ml) und Isoeugenol (1 ug/ml) 35% bzw. 25%
Schutz gegen das E2-induzierte abnormale
Wachstum in Krebsbrustzellen (siehe Beispiel 3) zeigten. Ferner
bot Zimtaldehyd annähernd
96% Bekämpfung
des E2-induzierten abnormalen Wachstums
in Krebsbrustzellen bei 50 ug/ml (siehe Beispiel 3).
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Diese
Daten zeigen, inter alia, dass bestimmte ätherische Pflanzenöle und Kombination
davon für
anti-proliferative, anti-östrogene
und/oder anti-mitogene Verbindungen nützlich sind, die für eine prophylaktische oder
therapeutische Behandlung von Weichteilkrebsarten nützlich sind.
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Obwohl
die veranschaulichenden Beispiele der vorliegenden Erfindung im
Detail beschrieben wurden, muss verstanden werden, dass die vorliegende
Erfindung nicht auf jene genauen Ausführungsformen beschränkt ist,
und dass verschiedene Änderungen
und Modifikationen darin durch einen Fachmann bewirkt werden können, ohne
vom Umfang der Erfindung, wie durch die beigefügten Ansprüche definiert, abzuweichen.
