METODO Y COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER QUE UTILIZA ACEITES ESENCIALES VEGETALES NATURALES CON MODULADORES DE TRANSDUCCION DE SEÑAL DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/111,271, presentada el 7 de diciembre de 1998, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia. La presente invención está relacionada, en general, a composiciones farmacéuticas terapéuticamente efectivas que contienen compuestos de aceites esencialmente vegetales, con uno o más moduladores de transducción de señal y métodos para usar los mismos para profiláctica o terapéuticamente tratar cáncer de tejido blando en mamíferos, incluyendo humanos, tal como, por ejemplo, cáncer de mama. El cáncer de mama es una enfermedad proliferativa de las células del epitelio mamario y se ha mostrado que el estrógeno estimula la proliferación celular de estas células en cultivo y en ratones (Soto and Sonnenschein, 1985; Osborne, 1981) . Se han propuesto genoestrógenos para estimular la proliferación celular a través de enlazar y activar receptores estrógeno (ERs) (Miller et al., 1993; Hoffman, 1992) . La incidencia de cáncer mamario ha estado creciendo continuamente durante las pasadas dos o tres décadas, una tendencia caracterizada por crecientes proporciones entre los tumores que responden a estrógeno, por continuos incrementos entre las mujeres más ancianas, y por números crecientes en países desarrollados y en desarrollo (Harris et al., 1992) . Entre 1973-1980, la incidencia de cáncer mamario en los Estados Unidos se incrementó un modesto 8% entre las mujeres debajo de 50 años de edad, mientras que subió 32.1% entre las mujeres en el grupo de edad de 50 años .o más ancianas (Reese et al., 1991) . Este cambio hacia arriba es consistente con el patrón histórico de acumulación de residuos de insecticidas órgano clorados ( genoestrógenos ) en el ambiente (Mussalo-Rauhamaa et al., 1990; Wolff et al., 1993; Davis et al., 1993). El cáncer mamario es también la segunda causa líder de muertes por cáncer en mujeres y se estima que en 1998, habrán 43,900 muertes adicionales debido al cáncer de mama. Se ha sugerido que los estrógenos ambientales o desorganizadores endocrinos juegan un papel en la etiología o promoción del cáncer de mama (Davis et al., 1993; Dewailly et al., 1995). La evidencia experimental revela que los genoestrógenos afectan la producción de estrógenos y el metabolismo y están entre los factores de riesgo que causan cáncer de mama (Nelson, 1974; Berthois et al., 1986; Henderson et al; 1993; Jobling et al., 1999; Dees et al., 1997) . La mayoría de los factores de riesgo conocidos para cáncer de mama, los cuales al menos explican el 30% de los casos (Henderson et al., 1993) están enlazados con la exposición durante el tiempo total de vida a los químicos reproductivos tales como estrógeno y genoestrogeno. Parece evidente que el cáncer de tejido suave en mamíferos está creciendo cada año como resultado de niveles de estrógeno crecientes y exposición creciente a los genoestrógenos ambientales. Por ejemplo, el número de presc ipciones de estrógeno para mujeres en la menopausia está creciendo rápidamente, estimado actualmente en 50,000,000 de prescripciones anualmente en los Estados Unidos solamente. Este uso creciente de estrógenos explica parcialmente el alto riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes y de edad media. El estrógeno está presente en todos los mamíferos y es esencial en las mujeres para los órganos reproductivos tales como ovario, útero, mama, etc. En los hombres, sin embargo, el estrógeno se requiere para la producción y maduración de esperma . El uso abusivo de estrógenos prescritos para mujeres es al menos parcialmente responsable del desarrollo de cánceres de tejido blando, especialmente cáncer de mama. Es por lo tanto deseable antagonizar o contrarrestar los efectos adversos de estrógenos en mujeres. Los tratamientos aprobados por la FDA actuales, por ejemplo tamoxifen, en los Estados Unidos son efectivos en algún grado en algo de la población femenina para antagonizar los efectos adversos del estrógeno. Desafortunadamente, estos tratamiento no son totalmente efectivos y pueden causar en si mismos efectos adicionales relacionados con la salud, tales como cáncer uterino. Asi, si uno pudiera identificar compuestos que hicieran los tratamientos actuales más efectivos o que trabajaran junto con, o en lugar de, los tratamientos presentes, seria posible aliviar o aún eliminar algunos de estos efectos secundarios adversos. Las fuentes posibles de tratamientos alternativos son compuestos naturales, no tóxicos. Se propone que estos compuestos pueden proporcionar ventajosamente tratamientos más seguros y más efectivos . La literatura actual sugiere el uso de algunos moduladores de transducción de señales como tratamientos para cáncer de mama y colon. El uso de algunos aceites esenciales vegetales monoterpenoides ( alfa-terpinol , linalool, limoneno) también se sugiere como un tratamiento potencial para el cáncer de mama. Estos monoterpenoides sin embargo no son totalmente efectivos y han probados ser productos antiproliferativos de cáncer débiles. Además, estos datos no sugieren la capacidad de estos compuestos para antagonizar la acción del estrógeno. Esto puede plantear la pregunta de cómo este producto puede interactuar en mujeres con suplemento de estrógenos. Ninguno de los datos describe la combinación de aceites esenciales vegetales con moduladores de transducción de señal para mejorar la acción anti-proliferativa y anti-estrogénica de los aceites vegetales esenciales sin preocupación de seguridad adicionales. Por consiguiente, existe una gran necesidad de productos farmacéuticos novedosos que puedan efectivamente y con seguridad utilizarse en la prevención o tratamiento de cánceres de tejido blando en mamíferos. Un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones novedosas que contengan ciertos compuestos de aceites vegetales esenciales, naturales o sintéticos, o mezclas o derivados de los mismos, con uno o más moduladores de transducción de señal, como profiláctico para, y tratamiento de, cáncer de tejido blando. Los objetos anteriores y otros son logrados por la presente invención que está dirigida a composiciones farmacéuticas novedosas que contienen aceites vegetales esenciales incluyendo mezclas o derivados de los mismos, que se hacen u obtienen sintéticamente a partir de fuentes naturales que contienen moduladores de transducción de señal. En particular, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del cáncer de tejido suave en mamíferos, que comprende una cantidad f rmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de aceite vegetal esencial y por lo menos un modulador de transductor de señal en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también está dirigida a métodos para utilizar tales composiciones farmacéuticas novedosas para tratar profiláctica o terapéuticamente cánceres de tejido blando. Objetos y ventajas adicionales de la presente invención se establecerán, en parte en la siguiente descripción, o podrán aprenderse practicando o usando la presente invención. Los ohjetos y ventajas pueden llevarse a cabo y obtenerse por medio de las características y combinaciones particularmente relatadas en las reivindicaciones anexas. Se deberá entender que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y no deberán tomarse como restrictivas de la invención, como se reclama . BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas de la presente invención serán más claramente apreciadas a partir de la siguiente descripción tomadas junto con los dibujos anexos en los cuales los elementos parecidos se indican por números de referencias similares. La Figura 1 muestra la respuesta de concentración de los compuestos de aceites vegetales esenciales contra el crecimiento E2-inducido en las células de cáncer de mama. La Figura 2 muestra el efecto de cAMP inductor, forscolin (FK), e inhibidor de c-Src cinasa, geldanamicina (GM) o en la proliferación de E2-inducida en las células de cáncer de mama. La Figura 3 muestra el efecto de la exposición mezclada de los compuestos de aceites vegetales esenciales y del inductor cAMP forscolin (FK) en el crecimiento de células de cáncer de mama E2-inducido La Figura 4 muestra el efecto del inhibidor c-Src cinasa geldanamicina (GM) en la actividad antiestrogénica de los compuestos de aceites vegetales esenciales contra el crecimiento E2-inducidos en las células de cáncer de mama. La Figura 5 muestra el efecto de exposición mezclado de ácido okadaico (OA) (un inhibidor de fosfatasa de proteina de serina/treonina) y compuestos de aceites vegetales esenciales en el crecimiento de las células de cáncer de mama en la presencia y ausencia de E2. Todas las patentes, solicitudes de patente y literaturas citadas en esta descripción se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. En casos de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción, incluyendo sus definiciones. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa, que comprende por lo menos un compuesto de aceite vegetal esencial derivado, ya sea de fuentes naturales o sintéticas y por lo menos un modulador de transductor de señal que incluye mezclas o derivados del compuesto de aceite vegetal esencial. Los aceites vegetales esenciales específicos descritos en la presente o los derivados de los mismos comprenden una estructura de anillo monociclica, carboxílica, teniendo seis miembros y sustituidos por lo menos por una porción funcional oxigenada o hidroxilo. Ejemplos no limitantes de los aceites vegetales esenciales incluidos en la presente invención incluyen miembros seleccionados del grupo que consiste de aldehido C16 (puro) , alfa-terpineol, amil cinnamico aldehido, amil salicilato, aldehido anísico, alcohol bencílico, acetato de bencilo, cinamaldehído, alcohol cinámico, a-terpineol, carvacrol, carveol, citral, citronelal, citronelol, p-cimeno, ftalato de dietilo, salicilato de dimetilo, dipropilenglicol, eucaliptol (cineol), eugenol, iso-eugenol, galaxoludo, geraniol, guayacol, ionona, d-limoneno, mentol, antramilato de metilo, metil ionona, salicilato de metilo, a-felandreno, aceite de poleo, perilaldehido, alcohol 1- o 2-fenil etílico, propionato de 1- o 2-feniletilo, piperonal, acetato de piperonilo, alcohol piperonílico , D-pulegona, terpinen-4-ol , acetato de terpinilo, acetato de 4-terbutilciclohexilo, aceite de tomillo, timol, metabolitos de trans-anetol , vainillina, etil vainillina, y similares. Ya que estos compuestos de aceites esenciales vegetales son conocidos y usados para otros usos, pueden prepararse por un artesano experto empleando métodos conocidos . Los compuestos de aceites vegetales esenciales anteriores también pueden administrarse en combinación con por lo menos un modulador de transducción de señal. Ejemplos no limitantes de moduladores de transducción de señal incluyen miembros seleccionados del grupo que consiste de cíclico adenosina monofosfato ( cAMP) /proteína cinasa dependiente de cAMP, tirosina cinasa, proteína cinasa dependiente de fosfolípido cálcico (PKC), miembros de la familia de proteína cinasa activadas por mitogen, proteína cinasa dependiente de calmodulina-cálcio, e inhibidores de receptor del factor de crecimiento. Ejemplos específicos no limitantes de tales moduladores de transducción de señales incluyen octopamina, forscolin, PD98059, geldanamicina y genisteína, y estaurosporina . Cuando los compuestos de aceites esenciales vegetales de la presente invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse secuencial o concurrentemente al paciente con necesidad del tratamiento. Los compuestos de aceites vegetales esenciales anteriores y los moduladores de transducción de señal de la presente invención pueden obtenerse de fuentes convencionales, pueden aislarse fácilmente de árboles o plantas específicos y purificarse (aislarse) o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos pueden ser convenientemente sintetizados a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles. La facilidad relativa con la cual las composiciones de la presente invención pueden sintetizar representa una ventaja enorme en la producción a gran escala de estos compuestos. Se podrá apreciar que los compuestos de aceites vegetales esenciales terapéuticamente activos de la presente invención pueden modificarse o derivarse mediante funcionalidades apropiadas anexas, es decir, grupos funcionales, para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementar la disponibilidad oral, incrementar la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción. Además, los compuestos de aceites vegetales esenciales pueden alterarse a la forma de pro-fármaco de modo que la forma terapéuticamente activa deseada de compuesto se crea en el cuerpo del paciente como resultado de la acción de los procesos metabólicos u otros procesos bioquímicos en el pro-fármaco. Algunos ejemplos de las formas de pro-fármaco incluyen la forma cetal, acetal, oxima e hidrazona de los compuestos que contienen cetona o grupos aldehido.
Por otra parte, los compuestos de aceites vegetales esenciales terapéuticamente efectivos o los derivados de los mismos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diestereómeros individuales . Cada carbón estereogénico puede ser de la configuración R o S. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente dentro del espíritu y alcance de la presente invención . Como se podrá apreciar, las composiciones y el método de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un aceite vegetal esencial, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. El término "adyuvante, o portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de aceite vegetal esencial de la presente invención el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de aceites esenciales vegetales de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen, sin limitación, acetato, adipato alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato , glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalnsulfonato, nicotinato, nitrato, oxolato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras que no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metal álcali (por ejemplo sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y N- (alquilo de Ci-4)4+. La presente invención también representa la cuaternización de cualesquier grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente.
Productos dispersables o solubles en aceite o agua pueden obtenerse por tal cuaternización . Adicionalmente , portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsificadores (SEDDS) , tal como d.alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, u otras matrices o sistemas de suministro polimérico similar, proteínas de suero, tal como suero de albúmina humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como fosfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, politilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina , o los derivados químicamente modificados tales como hidroxialquildextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-beta-ciclodextrinas , u otros derivados solubilizados pueden también venta osamente utilizarse para mejorar el suministro de los compuestos de aceites vegetales esenciales terapéuticamente efectivos y los moduladores de transducción de señal de la presente invención . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oral, parenteralmente , por spray de inhalación, local, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado, sin embargo, se prefiere la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable no tóxico, convencional. En algunos casos el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se usa en la presente incluye subcutáneo, intracutáneo, intravenoso, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional , e inyección intracranial o técnicas de infusión . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en las formas de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse conforme a las técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o 5
humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, solución de Riger y solución de cloruro de sodio isotónicas. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalnente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Acidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como, aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como Ph. Helv o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz.
Agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, también se agregan típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo . se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden agregarse algunos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicol . Aunque raro, la administración local de las composiciones farmacéuticas de la presente invención son especialmente útiles cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación local. Para aplicación local a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración local de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo liquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse localmente al tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches localmente transdérmicos también se incluyen en esta invención. Las composiciones farmacéuticamente de esta invención pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes dispersantes o solubilizantes conocidos en la técnica. Otra preparación farmacéuticamente aceptable sería la forma encapsulada de los aceites vegetales esenciales, como tales, o modificados como por las descripciones anteriores. Las paredes de las cápsulas pueden estar diseñadas para liberar los aceites vegetales esenciales rápidamente, es decir en un minuto, hora o día, o puede estar diseñadas para su liberación durante un periodo de tiempo designado, es decir, días, semanas o meses. Los materiales de pared pueden ser polímeros naturales o sintéticos aceptables para la US FDA o estar compuestos de lípidos u otros materiales adecuados. Estas cápsulas pueden administrarse ya sea oralmente o por inyección y pueden tener una base ya sea de agua o aceite dependiendo del método deseado de uso o velocidad de liberación requerida. Los niveles de dosis de entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal diario, de preferencia de aproximadamente 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal diaria del compuesto de ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de los cánceres de tejido blando. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) · Preferiblemente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo . Al mejorar la condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede administrarse, si es necesaria. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambos, puede reducirse, como función de los síntomas, a un nivel en el cual se detiene la condición mejorada cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, en caso de que deba cesar el tratamiento. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente en un periodo de largo plazo si existe la recurrencia de síntomas de la enfermedad. El uso profiláctico de la presente invención puede requerir . la ingestión diaria de una cantidad profilácticamente efectiva. Como se podrá apreciar por aquellos expertos en la técnica, dosis más bajas o más altas que aquellas mencionadas anteriormente pueden ser requeridas. Los regímenes de tratamiento y las dosis específicas para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, severidad y curso del cáncer, la disposición del paciente al cáncer y el criterio del médico tratante. Las composiciones y métodos de la presente invención se ilustrarán adicionalmente en los siguientes Ejemplos no limitantes. Los Ejemplos son ilustrativos de diversas modalidades solamente y no limitan la invención reclamada con respecto a los materiales, condiciones, relaciones en peso, parámetros de proceso y similares mencionados en la presente. Los Ejemplos muestran, inter alia, que ciertos moduladores de transducción de señal sinergizan la activan anti-estrogénica de los compuestos de los aceites vegetales esenciales contra el crecimiento de células anormales de estrógeno inducidas por (E2) en las células de cáncer de mama epiteliales humanas. Como resultado, uno o más moduladores de transducción de señal pueden usarse en combinación con los compuestos de aceites vegetales esenciales y derivados de los mismos para proporcionar composiciones antimitogénicas , antiestrogénicas y/o anti proliferativas para profiláctica y/o terapéuticamente tratar cánceres de tejido blando. Al leer los siguientes Ejemplos, se podría apreciar que el crecimiento y la proliferación de las células MCF-7 dependen estrictamente del estrógeno. En presencia del estrógeno, las células crecen, confluentes y forman focos, el acontecimiento de la diagnosis del tumor. En la ausencia del estrógeno, el crecimiento de estas células es lento y la formación de foco es raro. EJEMPLO 1 Se probaron varias concentraciones de compuestos de aceites vegetales esenciales contra el crecimiento de células inducido por E2 para determinar las concentraciones más bajas que antagonizan el crecimiento de células inducidas por E2. Se cultivaron células MCF-7 en un medio de crecimiento suplementado por 10% de suero de bovino fetal (FBS) . A un 85% de confluencia, las células fueron sub-cultivadas en platos petri de 6 cavidades y suplementados con un medio de suero depurado FBS al 5%, libre de rojo de fenol durante 24 horas antes del tratamiento de diferentes concentraciones de los químicos de prueba. Después de 5 días de tratamiento, las células fueron tripsinizadas y recolectada usando una microcentrífuga Eppendorf. Los gránulos de célula fueron resuspendidos en 1% de azul de tripan. Se contaron tres alícuotas (10 ul cada una) de la suspensión de células viables utilizando un ensayo de hemocitómetro . Cada muestra entonces se contó tres veces para obtener una cuenta promedio. Los compuestos fueron probados en presencia de 10 nM de estrógeno (= 2.7 ng de estrógeno/ml } . Se utilizaron concentraciones de dos cavidades por prueba. Este experimento se repitió dos veces. Una muestra control recibió solamente solvente a <0.1 de etanol . La Figura 1 muestra que existe una relación que depende de la respuesta de dosis entre los compuestos de aceites vegetales esenciales y su antiestrogenicidad contra el crecimiento de células anormal inducida por el E2 en las células de cáncer de mama epiteliales humanas (MCF-7) . Los datos demuestran que el timol en bajas dosis (5 ug/ml) proporcionaron 40% de protección contra la proliferación de células inducidas por E2. Además, el eugenol (1 ug/ml) e isoeugenol (1 ug/ml) proporcionan 35% y 25% de protección respectivamente, contra el crecimiento de células anormal inducido por E2. El aldehido cinámico (10 pg/ml) y el isoeugenol ambos expresaron aproximadamente 75% de protección contra el crecimiento de células anormales inducido por E2. EJEMPLO 2 Este Ejemplo muestra el efecto de exposición mezclada de los compuestos de aceites vegetales esenciales y los moduladores de transducción de señal, particularmente, el activador cAMP/PKA (forskolin, FK) y el miembro de la familia de tirosina cinasa, c-Src cinasa (psrc60) , inhibidor, geldanamicina en el crecimiento celular inducido por E2. Las células MCF-7 fueron cultivadas en un medio de crecimiento suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) . En 85% de confluencia, las células fueron sub-cultivadas en cajas petri de 6 cavidades con un medio suplementado con un medio depurado de suero de 5% de FBS, libre de rojo de fenol durante 24 horas antes del tratamiento de diferentes concentraciones de los químicos de prueba. Las células fueron ya sea contadas (5 días después del tratamiento) o se utilizaron para determinar la proliferación de células (24 horas después del tratamiento) usando la incorporación de 3H-timidina. Para contar las células, las células fueron tripsinizadas, y recolectadas utilizando una microcentrífuga Eppendorf. Los gránulos de células fueron resuspendidas en azul de tripan al 1% y tres alícuotas (10 ul cada uno) de la suspensión de célula viable se contó usando un ensayo hemocitómetro . Cada muestra entonces fue contada tres veces para obtener una cuenta promedio. Para la incorporación de timidina, 24 horas después de haber tratado las células con la mezcla de prueba, fueron incubada con 1 uCi 3H-timidina. Después de 2 horas, se retiró el medio y las células fueron lavadas con un medio libre de timidina y 10% en TCA antes de la cuenta radioactiva. Los compuestos de aceite vegetales esenciales fueron probados en la presencia de 10 n de estrógeno (=2.7 ng estrógeno/ml ) usando tres cavidades por concentración de prueba. Este experimento se repitió dos veces. Una muestra control recibió solvente únicamente a <0.1% de etanol. Los resultados se muestran en las Figuras 2-4. Los datos soportan la involucración de las proteínas de señalamiento celular, particularmente la cascada de cAMP/PKA en la proliferación de células inducidas por E2 en las células de cáncer de mama humanas como fue juzgado por la actividad antiestrogénica de FK. Sin embargo, se requirieron diferentes métodos para evaluar la actividad antiestrogénica. La Figura 2 muestra que el inductor cAMP es capaz de bloquear la proliferación de células de cáncer sin tomar en cuenta el crecimiento de células o la proliferación de células dependiendo del receptor de estrógeno (ER) o independiente de ER como fue juzgado por la acción de FK 5 µ (=2.05 ug/ml) en la presencia o ausencia de E2. Sin embargo, los datos en la Figura 2, sugieren que c-Src cinasa no es un factor de la proliferación de células anormales inducidas por E: debido a que G no antagonizó la incorporación inducida por E2 de 3H-timidina, que es el biomarcador para la replicación del ADN. La Figura 3 demuestra la interacción de FK con ciertos compuestos de aceites vegetales esenciales. FK no parece actuar como un sinergistico para todos los compuestos de aceites vegetales esenciales probados. Por ejemplo, los datos muestran que FK sinergiza la actividad antiestrogénica del eugenol y el aldehido cinnámico, pero no el timol o el isoeugenol, que sugiere que la estructura química es importante para la actividad sinergística de FK contra la proliferación celular. La Figura 4 muestra la implicación de un miembro de la familia de la tirosina cinasa, c-Src cinasa, en el crecimiento de células de cáncer de mama. GM (10 ng/ml) , el inhibidor c-Src cinasa, potencia la actividad antiestrogénica del E2 en el crecimiento de célula. GM también sinergiza la actividad antiestrogénica del eugenol contra el crecimiento de células inducido por E2. EJEMPLO 3 Este ejemplo muestra el efecto de exposición mezclada de los compuestos de aceites vegetales esenciales y los moduladores de transducción de señal, inhibidor de fosfatasa de serina/treonina, ácido okadaico (OA) , en Células de Cáncer de Mama Epiteliales Humanas (MCF-7). Las células MCF-7 fueron cultivadas en un medio de crecimiento suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS). A un 85% de confluencia, las células se subcultivaron en cajas petri de 6 cavidades con un medio suplementado con un medio depurado de suero de 5% de FBS, libre de rojo de fenol durante 24 horas antes del tratamiento de 10 ug/ml de cada compuesto de aceite vegetal esencial y ácido okadiaco 1 nM. Después de 24 horas de tratamiento, las células fueron usadas para determinar la proliferación de células usando la incorporación de 3H-timidina. Dos horas después de la incubación de células con 1 uCi 3H-timidina, el medio fue retirado y las células fueron lavada con un medio libre de timidina y 10% de TCA antes de la cuenta radioactiva. Estos químicos de prueba fueron probados en la presencia de 10 nM de estrógeno (=2.7 ng de estrógeno/ml ) . Se usaron tres cavidades por concentración de prueba. Este experimento se repitió dos veces. Una muestra de control recibió solamente solvente a <0.1% de etanol . La Figura 5 muestra que están implicadas fosfatasas de proteina en la actividad biológica de E2. La acción de OA se expresa altamente en ausencia de E2. Por ejemplo, OA sinergiza la actividad antiestrogénica del timol solamente en la ausencia de E2. Por otro lado, OA sinergiza la acción antiestrogénica del eugenol a pesar de la ausencia o frecuencia de E2. Aunque las modalidades ilustrativas de la presente invención han sido descritas en detalle, se entenderá que la presente invención no deberá limitarse a aquellas modalidades precisas, y que varios cambios y modificaciones pueden efectuarse a las mismas por cualquier experto en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la invención como se definen por las reivindicaciones anexas.