JP2001501950A

JP2001501950A - ▲ｉｉ▼型糖尿病を治療するためのビスフェノール化合物の使用

Info

Publication number: JP2001501950A
Application number: JP10517686A
Authority: JP
Inventors: カーンドワラ，アチュル，エス．; ジュオ，ジアン
Original assignee: シャーマンファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-06
Publication date: 2001-02-13
Also published as: AU744114B2; CA2268874A1; EP0954297A1; WO1998015266A1; AU5079598A; EP0954297A4; US5827898A

Abstract

(57)【要約】本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療方法、血中グルコースレベルを低下させる方法、または高血糖症の治療方法に関する。該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物へ、構造(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを伴う。前記化合物において、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基である。あるいは、ＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものである。２つのフェノール誘導体をつなぐ鎖では、(C(R)=C(R'))または(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なる。ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルコキシル(alkoxyl)、C₁〜C₂₀アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシル、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシル(carbalkoxyl)、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシである。ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル(aralkanoyl)、C₂〜C₂₀カルバモイル、またはホスフェートである。本発明は、ビスフェノール化合物を別の血糖低下剤または脂質低下剤と併用する治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 II型糖尿病を治療するためのビスフェノール化合物の使用 1．発明の分野本発明は、哺乳動物におけるII型糖尿病の新規の治療方法、血中グルコースレベルを低下させる方法、ならびに高血糖および高血糖に伴う異常の治療方法に関する。本方法は、本明細書に記載のノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、NDGA 誘導体およびNDGA類似体を含むビスフェノール化合物を利用する。 2．発明の背景 2.1 LARREA TRIDENTATA の民族植物学 Larrea種(Zigophyllaceae)は、新世界の一部の地域で植物薬物として使用されている。伝えられる所によれば、L．tridentataは、米国では伝統的に強壮薬、およびただれ、創傷、リウマチ、腸痙攣を含む多くの疾患の治療薬として使用されていた(Waller，C.W.およびGisvold，O.，1945，“Aphytochemical investiga tion of Larrea divaricata cav.,”J Amer．Pharm．Ass．Sci.，34:78-81)。この植物は、現在でも南西アメリカおよびメキシコにいる在来の人々のいくつかの集団によって広く薬物として使われている(Brinker，F.，1993/94，“Larrea tr identata（D.C.）Coville(Chaparral or Creosote Bush),”Brit．J Phytother ．3(1):10-29；Dimayuga，R.E．；Murillo，R.F．；Pantoja，M.L.，1987，“Tr aditional medicine of Baja California Sur（Mexico）II,”J Ethnopharm.，2 0:209-222；Winkelman，M.，1986，“Frequently used medicinal plants in Ba ja California Norte,"J．Ethnopharm．18:109-131)。バハカリフォルニアでは、糖尿病を治療するために、Larrea tridentataの乾燥枝、乾燥葉、または乾燥根の経口煎剤および熱湯抽出物が使われている(Dimayugaら，1987，前掲；Winke lman，1989，“Ethnobotanical Treatments of Diabetes in Baja California N orte,”Medicinal Anthropology，11:255-268)。 Larrea tridentataの乾燥葉煎剤はまた、腎臓の問題、尿路感染、リウマチ、関節炎、創傷、皮膚損傷、および麻痺の療法として服用されている(Winkelman， 1986，前掲)。伝えられる所によれば、今日、バハカリフォルニア半島では、現地の人々の一部は、リウマチ、胃痛、および潰瘍の治療のためにLarrea trident ataを利用している。バハカリフォルニア半島の地元の何人かの年配の情報提供者は、Larrea tridentataは、足感染(footinfection)、腎臓疼痛、糖尿病、高血圧、および頭痛を治療するために用いていたと語っている(Dimayugaら、1987、前掲)。この情報提供者たちは、彼らの薬効性植物についての知識は、彼らの祖先であるPericues族から受け継いだものであると主張した。Pericues族は、バハカリフォルニアにおけるスペイン侵略時代の間に、現在のバハカリフォルニアの最南地域を構成する領域に居住していた複数の土着部族のうちの１部族である(D imayuga，R.E.およびAgundez，J.，1986，“Traditional medicine of Baja Cal ifornia Sur（Mexico）II,”J Ethnopharm．17:183-193；North，A.W.，1908， “The native tribes of lower California,”American Anthropologist．10:23 6-250(再版、1962；New York:Kraus Reprint Corp.))。アルゼンチンでは、L.djvaricata(俗名jarilla)の乾燥葉の煎剤を、炎症の治療のために外用的に使用しており(Bandoni，A.L.;Mendiondo，M.E.;Rondina，R. V.D.;Coussio，J.D.，1972，“Survey of Argentine medicinal plants．I．Fol klore and phytochemical screening,”Lloydja，35(1):69-77)、また尿路感染の治療薬として経口的に使用している(Perez，C.およびAnesini，C.，1994，“I nhibition of pseudomonas aerguinosa by Argentinean medicinal plants,”Fi toterapia，65(2):169-172)。米国では、関節炎および炎症を治療するために、L .djvaricataの経口熱湯抽出物を投与する(Christopher，J.R.，1976，School of Natural Healing，Provo，Utah:Christopher Publ.)。 19世紀半ばに、ある外科医はニューメキシコにてアメリカ原住民がLarrea tri dentataを薬物として使用していることを記録に残している(Vogel，V.J.，1970 ，American Indian Medicine，Norman and London:Univ Oklahoma Press;Clapp，A.，1852，“Report on medical botany,”Transac tions of the American Medical Association，Vol．V:750-751)。歴史的に、南西部、南東部の特定の地域、そしておそらくメキシコにわたる土着のアメリカインディアンの集団は、多くの疾患に対する伝統的な療法にこの種を用いていた。伝えられる所によれば、南西部族の中でもPima族およびMaricopa族は、La rrea tridentataの新鮮な小枝および枝を、リウマチおよび身体の疼痛の治療に用いていた(Vogel，1970；Hrdlicka，A.，1908，“Physiological and medical observations”，Bureau of American Ethnology．P．242，244-245)。別の南西インディアンの人々であるPapago族は、煮沸したLarrea tridentataの葉の熱煎剤を塩と混合した局所溶液で挫傷を治療していた(Vogel，1970，前掲；Hrdlicka ，1908，前掲）。 2.2 NDGA および他のビスフェノール化合物の化学および生物学ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)は、(R^*,S^*)-4,4'-(2,3-ジメチル-1,4- ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]；メソ-4,4'-(2,3'-ジメチルテトラメチレン(dimethyletramethylene))ジピロカテコール；2,3-ビス(3,4'-ジヒドロキシベンジル)ブタン；β,γ-ジメチル-α,δ-ビス(3,4-ジヒドロキシフェニルブタン)；マソプロコール(masoprocol)；CHX-100；これは、クレオソートノキ、Larrea divaricata、Zygophyllaceae(Covilleatr identata)の葉および小茎においてメソ型で天然に存在する。単離については194 5年にWalterらにより最初に報告された(Walter，1945，前掲)。グアイアレチン酸ジメチルエーテルからの調製物についてはSchroeterおよびHaworthにより報告された(G．Schroeterら，1918，Ber．51:1587；R.D．Haw orthら，1934，J．Chem．Soc.，p.1423)。NDGAの合成についてはLiebermanにより報告され(Liebermanら，1947，J．Am．Chem．Soc.，69:1540)、天然に存在する形態の立体化学はPerryにより定められた(Perryら，1972，J．Org．Chem.，37 :4371)。 NDGAを抗酸化薬として使用することが、Lauerによって米国特許第2,373,192号に記載されている。NDGAは、脂肪の酸敗を阻害するための抗酸化薬、および医薬製剤の安定剤として使用されてきた。別の研究者は、NDGAが、培養表皮角化細胞および培養神経膠腫細胞に対する増殖防止効果を有することに気づいた(それぞれ、WilkinsonおよびOrenberg，1987 ，Int．J．Dermatol.，26:660;D.E．Wilsonら，1989，J．Neurosurg.，71:551) 。Olsenらは、紫外線角化症に対する臨床治験を報告している(Olsenら、1991，J ．Am．Acad．Dermatol.，24:738)。メソ型および他の異性体型が、皮膚の腫瘍および他の角化症の局所治療(米国特許第5,008,294号)、および癌細胞における多剤耐性疾患の逆転(reversing)(米国特許第5,409,690号)に有用であること、老化を遅延させること(米国特許第4,695,590号)、並びにアラキドン酸のリポキシゲナーゼ経路の阻害剤であり、乾癬の治療に有用であること(米国特許第ソプロコール(masoprocol)の名称で紫外線角化症の局所治療のために市販されている。 NDGAおよび特定の類似体もまた、コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベル、特に高脂血を低下させること(米国特許第3,934,034号)、そして代謝刺激薬であること(仏国特許FR 3866M)が報告されている。他には、2,2'-アルキリデンビスジアルキルフェノールが血清コレステロールを低下させることが報告されている。NDGAを含む多種のカテコール誘導体のバナジウムおよびニオビウム錯体が、コレステロール低下性、脂質低下性であり、糖尿病の治療に有用であることが主張されている(PCT公開番号WO93/14751)。しかし、これらのフェノール系の物質は、金属イオンの担体としてのみ存在し、それ自体が活性を有することは報告も主張もされていない。 NDGAは、リポキシゲナーゼ阻害剤として知られている。文献においては、インスリン分泌に対する、アラキドン酸代謝、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、およびリポキシゲナーゼ阻害剤の影響について多くの混乱が生じている(A.M．Bandら， 1994，Pharmacology Communications，p．285)。多くの文献は、NDGAおよび多くの他のリポキシゲナーゼ阻害剤が、インスリン分泌により誘導されるグルコースの放出を阻害することを報告している(例えば、Ｓ．Yamamotoら，1983，J．Biol ogical Chem.，p．12149、およびA.M．Bandら，1994を参照)。しかし、血漿中のグルコースの低下を示す報告はない。驚くことに、今回、以下に記載するノルジヒドログアイアレチン酸、即ちNDGA 、その立体異性体、類似体、および誘導体を含むビスフェノール化合物が、血糖値の低下、および糖尿病（特にII型糖尿病）の治療に有効であることを発見した。本明細書の２節における全ての参考文献の引用または確認は、本発明に対する先行技術として認めようとするものではない。３．発明の概要本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療方法、血中グルコースレベルを低下させる方法、または高血糖症の治療方法に関する。本発明の方法は、このような治療を必要とする哺乳動物へ、下記の構造：を有する化合物（あるいはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを含む。前記化合物では、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₁ 〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基である。好適な実施態様では、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル、より好ましくはC₁〜C₆アルキルであるか、または任意に置換されていてもよいC₂〜 C₁₀アルケニル、より好ましくはC₂〜C₈アルケニルである。あるいは、ＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものである。(C(R)=C(R'))および／または(C(R)(R'))の各々は同一であっても異なっていてもよい。ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アルカノイル、好ましくはC₂〜C₁₀アルカノイル、より好ましくはC₂〜C₆アルカノイル；C₂〜C₂₀アシルアミノ、好ましくはC₂〜C₁₀アシルアミノ、より好ましくはC₂〜C₆アシルアミノ；C₂〜C₂₀アシルオキシ、好ましくはC₂〜C₁₀アシルオキシ、より好ましくはC₂〜C₆アシルオキシ；C₁〜C₂₀アルコキシ、好ましくはC₁〜C₁₀アルコキシ、より好ましくはC₁〜C₆アルコキシ；C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、好ましくはC₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、より好ましくはC₂〜C₆アルコキシカルボニル；C₁〜C₂₀アルキルアミノ、好ましくはC₁〜C₁₀アルキルアミノ、より好ましくはC₁〜C₆アルキルアミノ；C₂ 〜C₂₀アルキルカルボキシル、好ましくはC₂〜C₁₀アルキルカルボキシル、より好ましくはC₂〜C₆アルキルカルボキシル、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ(carb alkoxy)、好ましくはC₂〜C₁₀カルボアルコキシ、より好ましくはC₂〜C₆カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシである。フェノール基の酸素上の置換基ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル(aralkanoyl)、C₂〜C₂₀カルバモイル、またはホスフェートである。好適な実施態様では、ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₁₀アルカノイル、より好ましくはC₂〜C₆アルカノイル；C₃〜C₁₀アルケノイル、より好ましくはC₃〜C₆アルケノイル；C₂〜C₁₀アルケニル、より好ましくはC₂〜C₆アルケニル；C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、より好ましくはC₂〜C₆アルコキシカルボニル；C₁〜C₁₀アルキル、より好ましくはC₁〜C₆アルキル、C₂〜C₁₀カルバモイル、より好ましくはC₂ 〜C₆カルバモイル、またはホスフェートである。ＡおよびＡ'の両方がアルコキシの場合、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨである。本発明の方法で使用される前記化合物では、ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい。本発明は、前記構造を有する化合物の幾何異性体および光学異性体の使用にも関する。本発明の方法の一実施態様では、前記化合物中、ＢおよびＢ'は水素であり、ＡおよびＡ'は独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂₀アシルオキシである。あるいは、ＢおよびＢ'は水素であり、ＡおよびＡ'はヒドロキシルである。本発明の方法の別の実施態様では、前記化合物中、ｎは０であり、ｍは２〜４であり、ＲおよびＲ'の各々は独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキル、またはC₁〜C₁ ₀ アルキルまたはC₁〜C₆アルキルである。本発明の方法の好適な実施態様では、前記化合物中、ＢおよびＢ'は水素であり、ＡおよびＡ'は独立にヒドロキシルまたはC₁〜C₂₀アシルオキシであり、ｎは０であり、ｍは２〜４であり、ＲおよびＲ'は独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルまたはC₁〜C₁₀アルキルまたはC₁〜C₆アルキルである。本明細書に記載の方法では、使用される前記化合物はメソ−、d-、l-またはdl- 4,4'-(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]である。特定の実施態様では、ノルジヒドログアイアレチン酸である。本発明はまた、併用療法を包含する。例えば、本発明は、インシュリン非依存性糖尿病を治療するか、高血糖症を治療するか、または血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物へ、(i)スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β-3-アドレナリン受容体アンタゴニスト、α-グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群より選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤(hypolipidemic agent)と(ii)下記の構造：（式中、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｂ'、Ｒ、Ｒ'、ｍ、ｎ、(C(R)=C(R'))および(C(R)(R')) は先に定義した通りである）を有する化合物（あるいはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩とを実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを含む。別の実施例によれば、本発明は、インスリン非依存性糖尿病を治療するか、高血糖症を治療するか、または血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物へ、(i)下記の構造：（式中、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｂ'、Ｒ、Ｒ'、ｍ、ｎ、(C(R)=C(R'))および(C(R)(R')) は先に定義した通りである）を有する化合物（あるいはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を、(ii)スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β-3-アドレナリン受容体アンタゴニスト、α-グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群より選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤を含む組成物と共に投与することを含む。本発明のこの態様によれば、２つの組成物を同時に投与するか、または組成物の一方を他方の直前に投与することができる。本発明に従う製薬上許容される適切な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、およびフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの方法では、前記ビスフェノール化合物を約１〜1000mg/kg/日の用量、好ましくは約１〜350mg/kg/日の用量で使用する。 4．図面の説明本発明の特定の実施態様の以下の実施例の詳細な説明および添付の図面を参照することにより、本発明はさらに理解されるであろう。図において：図１は、種々の用量のNDGAで処置した糖尿病db/dbマウスの血漿グルコースレベルを示す棒グラフである。(*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001(Anova、１ファクター)N=8)。図２は、250mg/kg用量のメトホルミンまたは同用量のNDGAのいずれかで処置した糖尿病ob/obマウスの血漿グルコースレベルを示す棒グラフである。(*P<0.05 、**P<0.01、***P<O.001(Anova))。図３は、種々の用量のNDGAに対する経口グルコース寛容試験の結果を示す。（ ***P<0.0001(Anova、１ファクター)）図４は、NDGAの経口グルコース寛容試験についての曲線下面積(AUC)を示す。（***P<O.001(Anova、１ファクター)）図５は、3T3-L1脂肪細胞における基準2-デオキシグルコース摂取に対するNDGA の効果を示す。図６は、3T3-L1脂肪細胞におけるインスリンで刺激した2-デオキシグルコース摂取に対するNDGAの効果を示す。５．発明の詳細な説明本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療方法、血中グルコースレベルを低下させるための方法、および高血糖症の治療方法に関する。これらの方法は、そうした治療を必要とする哺乳動物に、有効成分が本質的に以下の構造の化合物（またはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩からなる組成物を治療上有効な量にて投与することを含んでなる。上記化合物において、ＲおよびＲ'は独立して、Ｈ、または分岐していても分岐していなくてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルもしくはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル基である。好ましい実施形態において、ＲおよびＲ'は独立して、Ｈ、または置換されていても置換されていなくてもよいＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₆ アルキル）もしくはＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₈アルケニル）である。あるいはまた、ＲおよびＲ'は共働してシクロアルキル環またはシクロアルケニル環を形成するようなものである。(Ｃ(Ｒ)＝Ｃ(Ｒ'))および／または(Ｃ(Ｒ)(Ｒ'))はそれぞれ、同じであっても異なっていてもよい。ＡおよびＡ'は独立して、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₀アルカノイル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アシルアミノ、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₀アシルアミノ、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アシルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アシルオキシ、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₀アシルオキシ、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アシルオキシ；Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルコキシ、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、好ましくはＣ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルアミノ、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルアミノ、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキルカルボキシル、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₀アルキルカルボキシル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルキルカルボキシル；アミノ；Ｃ₂〜Ｃ₂₀カルボアルコキシ、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₀カルボアルコキシ、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆カルボアルコキシ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシである。フェノール性酸素の置換基ＢおよびＢ'は独立して、Ｈ、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀アルケノイル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀カルバモイル、またはホスフェートである。好ましい実施形態において、ＢおよびＢ'は独立して、Ｈ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルカノイル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルケノイル、さらに好ましくはＣ₃〜Ｃ₆アルケノイル；Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル；Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀カルバモイル、さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆カルバモイル、またはホスフェートである。ＡおよびＡ'の両方がアルコキシである場合、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨである。この方法で用いられる化合物において、ｎおよびｍは独立して０〜６である。本発明はまた、上記の構造を有する化合物の幾何異性体および光学異性体の使用にも関する。この方法の一つの実施形態では、化合物において、ＢおよびＢ'は水素であり、かつＡおよびＡ'は独立してヒドロキシルまたはＣ₂〜Ｃ₂₀アシルオキシである。あるはまた、ＢおよびＢ'は水素であり、かつＡおよびＡ'はヒドロキシルである。この方法の別の実施形態では、化合物において、ｎは０であり、ｍは２〜４であり、そしてＲおよびＲ'はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。この方法の好ましい実施形態では、化合物において、ＢおよびＢ'は水素であり；ＡおよびＡ'は独立してヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₂₀アシルオキシであり；ｎは０であり；ｍは２〜４であり；ＲおよびＲ'は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルである。本明細書に記載の方法において、用いられる化合物はmeso-、d-、l-またはdl- 4,4'-(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]であり得る。ある特定の実施形態では、それはノルジヒドログアヤレチン酸である。ＲおよびＲ'が環を形成するようなものである場合には、該環は３〜10員環である。典型的には、ＲおよびＲ'は５または６員環が形成されるようなものである。本明細書中で用いる場合、アロイルとは、任意でアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシルまたはカルボアルコキシ基で置換されているベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェンまたはキノリンのアシル誘導体を含み、アルアルカノイルとは、任意でアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシルまたはカルボアルコキシ基で置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはキノリニル環で置換されているアルカノイル誘導体を意味する。本明細書中で用いる場合、幾何異性体および光学異性体とは、二重結合に関してのシスおよびトランス異性体、環状化合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび１以上のキラル中心を有する化合物のシスおよびトランス異性体、ならびにそれらのラセミ混合物を含む。あるいはまた、上記化合物は、以下の構造を有するものであってもよい（但し、式中、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｂ'、Ｒ、Ｒ'およびｎは上記と同じ意味であり、ｍはそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、かつ０または１であってもよい）。本発明の方法に従い有用と考えられる具体的な類似化合物としては以下のものが挙げられるが、それに限定されない。本発明に従う好適な製薬上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩およびフマル酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。本発明はまた併用療法も包含する。例えば、本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療方法、高血糖症の治療方法、または血中グルコースレベルを低下させるための方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物に、有効成分が本質的に（ｉ）スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β -3-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群から選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤（hypoglycemic or hypolipidemic agent）と（ii）以下の構造の化合物（またはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩とからなる組成物を治療上有効な量にて投与することを含んでなる上記方法を提供する。［式中、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｂ'、Ｒ、Ｒ'、ｍ、ｎ、（Ｃ（Ｒ）＝Ｃ(Ｒ')）および（Ｃ(Ｒ)(Ｒ')）は上記と同じ意味を表す。］別の例によれば、本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療方法、高血糖症の治療方法、または血中グルコースレベルを低下させるための方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物に、（ｉ）有効成分が本質的に以下の構造の化合物（またはその幾何異性体もしくは光学異性体）またはその製薬上許容される塩からなる組成物を治療上有効な量にて投与することを含んでなる上記方法を提供する。［式中、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｂ'、Ｒ、Ｒ'、ｍ、ｎ、（Ｃ（Ｒ）＝Ｃ(Ｒ')）および（Ｃ（Ｒ）(Ｒ')）は上記と同じ意味を表す。］この化合物は、（ii）スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β-3-アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群から選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤を含む組成物と一緒に用いてもよい。本発明のこの態様に従えば、これら２種の組成物は同時に投与してもよいし、それらの組成物の一方を他方の少し前に投与してもよい。このビスフェノール系化合物は、これらの方法において、１日当たり約１〜1000mg/kg、好ましくは１日当たり約１〜350mg/kgの用量で用いられる。好適なビグアニドとしてはメトホルミンおよびブホルミンが挙げられ；好適なスルホニル尿素としてはアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド(glypizide)およびグリクラジド(glyclazi de)が挙げられ；好適なチアゾリジンジオンとしてはトログリタゾンが挙げられ；α−グリコシダーゼ阻害剤としてはアカルボースおよびミグラトールが挙げられ；好適なβ-アドレナリン作用性受容体アゴニストとしてはCL-316、243などが挙げられる。本発明の方法で用いられるビスフェノール系化合物は、当業者に周知の手段により合成可能である。例えば、置換2,2'-アルキリデンビスフェノールは、米国特許第3,529,066号、同第2,528,355号、同第2,570,402号、および同第2,734,088 号に記載のように、p-ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたは他のアルデヒドを酸触媒の存在下で反応させることにより製造可能である。芳香族環と芳香族環との間に２つの炭素鎖を有する化合物（スチルベン誘導体）は、ベンゾイン縮合およびそれに続く還元により製造可能である(IdeおよびBu ck，1948，Org．React.，4:269-304を参照)。あるいはまた、そのような化合物およびより長い鎖を有するそのような化合物は、適切なカルボニル出発物質のMc Murryカップリング（McMurry，1989，Chem．Rev.，89:1513-1524）により製造可能である。芳香族環と芳香族環との間により長い炭素鎖を有する化合物は、英国特許公報GB1046380号またはPCT公報第WO88/03805号に記載のようにして製造できる。さらに別の合成方法は、米国特許第4,954,298号(1990)、同第4,562,298号（ 1985）および同第2,644,182号（1953）に見出すことができる。また、Lieberman ，1947，J．Am．Chem．Soc.，1540も参照されたい。フェノール性エステルは、塩基の存在下での上記フェノールと酸塩化物との反応のような標準的な方法を用いて容易に製造される。フェノール性エステルは、塩基の存在下での上記フェノールとアルキルハロゲン化物との反応のような標準的な合成方法を用いて容易に製造される。本明細書に記載の方法で用いられる化合物は、血中グルコースが食事だけでは調節できない患者における高血糖の調節に特に好適である。上記したように、これらの化合物は、単独で用いてもよいし、あるいは他の公知の抗糖尿病剤または脂質低下剤と組合せて用いてもよい。NDGAを含むこの化合物、その誘導体および類似体、またはそれらの製薬上許容される塩は非経口、経口または直腸経路で、あるいは吸入により投与することができる。上記化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内など（しかし、これらに限定されない）の注射により投与してもよい。上記化合物は経口投与した場合に有利に効果を発揮する。ヒトでは、上記化合物は、錠剤、カプセル剤、持続放出性錠剤もしくはカプセル剤、または液体剤形（しかし、これに限定されない）などの他の一般的に許容されている経口製剤の形態で経口投与できる。さらに別の実施形態において、本発明は、１日当たり１〜1,000mg/kgの用量で投与された場合のビスフェノール系化合物の使用を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、１日当たり１〜350mg/kgの用量で投与された場合のビスフェノール系化合物の使用を含む。一般に、用いる化合物の効能量（１〜350mg/kg）とは、その組成物が治療上有効な血糖低下作用、抗高血糖症作用または抗糖尿病作用を発揮する量である。db／dbマウスにおける薬力学的研究において、本発明は、経口的に投与された単回用量のビスフェノール性化合物（すなわち、NDGA）が投与後1.5時間という短時間で血中グルコースレベルを低下させ、低下した血中グルコースレベルは、少なくともさらに6.5時間にわたって維持されたことを示した。上記したように、上記のビスフェノール性化合物は、糖尿病の治療に有利に用いられる。さらに、該ビスフェノール性化合物は血糖低下剤として有利に用いられて、高熱、傷害、敗血症およびやけどに罹っている動物または患者、および全身麻酔をかけられている動物または患者において経験される急性ストレスの状況における血中グルコースレベルを低下させる。時として重篤な頭部損傷、脳血栓症、脳炎および熱射痛を伴う高血糖症もまた、これらの生物学的に活性な化合物を用いて治療できる。さらに、該ビスフェノール性化合物は、高血糖症を伴う稀発性な先天性グリコーゲン貯蔵代謝症のための血糖低下剤として有用である。本明細書に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩、および本明細書に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩を含有する組成物は研究目的で、例えば血糖低下剤の機構および活性を調べるために、用いることができる。本発明の理解を助けるために以下の実施例を述べるが、勿論、本明細書中に記載の発明に具体的に限定しようとするものではない。現在公知であるか後に開発されるであろう全ての等価物の置換え、処方の変更もしくは実験設計における些少の変更を含む当技術分野の範囲内にある発明の改変は、後記に権利請求する本発明の範囲内であるとされる。本明細書には多数の参考文献が引用されているが、その全部の開示内容はそのまま引用により本明細書に組み込まれる。６．実施例：NDGAの血糖低下活性以下の実験は、本明細書に記載される化合物（例えばNDGA）が、糖尿病の肥満マウス（即ち、当分野で認められる糖尿病モデル）に対して有意且つ一定の血糖低下作用を生ずることを示す。さらにNDGAの、グルコース忍容力に対する有益な作用、および脂肪細胞内のグルコース輸送を刺激する能力が示される。６．１ db/dbモデルにおける血糖低下活性この実験は、糖尿病の肥満db/dbマウス（当業者によりインスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の代表的なモデルであると認められるモデル）における血漿グルコースレベルを低下させるNDGAの効力を示す。プロトコール遺伝的に改変された糖尿病の肥満マウス（C57BL/Ks-db/dbと記す）をジャクソンラボラトリー（Jackson Laboratory，アメリカ合衆国メイン州バーハーバー）から購入し、実験動物として使用した。ここに記載する研究では、8〜9週齢の雄の動物を使用した。温度22℃、相対湿度50％の標準的な実験条件のもとに動物を置き(マウス４匹／1ケージ)、げっ歯類用の固形飼料Purinaと水を随意に与える節食を続けた。治療する前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。350〜600mg /dlの血漿グルコースレベルを有するマウスを使用した。各治療グループは、実験開始時に各グループにおける平均グルコースレベルが等しくなるように振り分けられた８匹のマウスで構成した。C57BLIKS-db/dbと記された糖尿病マウスに、 NDGA(1日２回（bid）9：00と17：00に150mg/kg、１日１回（q.d.）250mg/kgおよび350mg/kgを投与)またはメトホルミン［1日１回250mg(1510mol)/kg］のいずれかの担体を毎日２日間経口投与することにより栄養を与えた。化合物は、0.25％（w/v）カルボキシメチルセルロース、1％（v/v）“TWEEN^TM”60、および最高で 10％（v/v）のジメチルスルホキシド（DMSO）を含む液体担体に含ませて10ml/kg の容量で送達した。投与後３時間目（3および27時間）に尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースレベルを分析した。24時間後、個々の体重および平均摂食量（各ケージ毎）も測定した。シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.，アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス）よりメトホルミン(1,1-ジメチルビグアニド、カタログ＃D-5035)を購入した。シグマケミカル社（アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス）からNGDA（シグマカタログ＃D-5023）を購入した。グルコースオキシダーゼ（シグマケミカル社、シグマカタログ＃315）を用いて血漿グルコースレベルを比色分析により測定した。分散分析（analysis of variance）およびフィッシャーのポストホックテスト（Fisher's post-hoctest）を用いて、（薬物治療したグループを担体治療したグループと比較した）これらのグループ間の有意差を評価した。結果図１および以下の表１に示されるように、糖尿病C57BL/Ks-db/dbマウスにNDGA を１日１回２日間（用量250mg/kgおよび350mg/kg）経口投与すると、用量に依存して血漿グルコースが減少した。これら２つの用量で３時間後に、および350mg/ kgで27時間後に、担体（コントロール）に比べて統計的に有意なグルコースの減少が観察された。NDGAを１日２回150mg/kg投与した場合も、血漿グルコースレベルが低下した。NDGAで治療したマウスの体重および全体的な摂食量の値の変化を表２に示す。１日に最大250mg/kgまでNDGAを用いて治療しても、体重および摂食量には有意な効果は観察されなかった。表１．糖尿病db/dbマウス中の血中グルコースに対するNGDAの効果 NA=適用不可能表２．糖尿病db/dbマウスにおける体重および摂食量に対するNGDAの効果６．２ ob/obモデルにおける血糖低下活性この実験は、糖尿病の肥満ob/obマウス（当業者によりインスリン非依存性糖尿病の代表的なモデル（NIDDM）であると認められるモデル）における血漿グルコースレベルを低下させるNDGAの有効性を示す。プロトコール遺伝的に改変された糖尿病の肥満マウス（C57BL/6J ob/obと記す）をジャクソンラボラトリー（Jackson Laboratory，アメリカ合衆国メイン州バーハーバー）から購入し、実験動物として使用した。ここに記載する研究では、8〜9週齢の雄の動物を使用した。動物の飼育条件は、セクシヨン6.1に記載したものと同じであった。300〜500mg/dlの血漿グルコースレベルを有するマウスを使用した。各治療グループは、実験開始時に各グループにおける平均グルコースレベルが等しくなるように振り分けられた８匹のマウスで構成した。マウスには、毎日２日間、NGDA（用量250mg/kg）またはメトホルミン（250mg/kg）のどちらかの担体を経口投与することにより栄養分を与えた。化合物は、0.25％（w/v）カルボキシメチルセルロース、1％（v/v）“TWEEN^TM”60、および最高で10％（v/v）のジメチルスルホキシド（DMSO）を含む液体担体に含ませて10ml/kgの容量で送達した。投与後３時間（3時間目および27時間目）経ってから尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースレベルを分析した。また24時間毎に、個々の体重および平均摂食量（各ケージ毎）を測定した。結果図２および以下の表３に示されるように、糖尿病C57BL/6J ob/obマウスにNGDAを１日１回２日間用量250mg/kgで経口投与すると、血漿グルコースが有意に減少した。各投与の３時間後に、担体（コントロール）に比べて統計的に有意なグルコースの減少が観察された。表３．糖尿病ob/obマウスにおける血中グルコースに対するNGDAの効果 NA＝適用不可能 NGDAを投与したマウスの体重および全体的な摂食量の値の変化を表４を示す。 NGDA治療した場合、体重および摂食量において僅かな減少が観察された。表４．糖尿病ob/obマウスにおける体重および摂食量に対するNGDAの効果上記結果に基づいて、NGDAは、ob/obモデルにおける血漿グルコースを低下させるという有益な効果を有する。６．３グルコース除去に対する有益な効果この実施例は、グルコースの除去に対するNDGAの有益な効果を示す。プロトコール動物および実験条件は、上記セクション6.1に記載されたものと同じであった。C57BLIKS-db/dbと記された糖尿病マウスに、NDGA（用量150mg/kgを１日２回9 ：00と17：00に、１日１回250mg/kgおよび350mg/kgを投与）またはメトホルミン（1日１回250mg(1510mol)/kgを投与）のどちらかの担体で毎日２日間経口投与により栄養分を与えた。化合物の３日目の投与を与える前に、動物を一晩断食させた。研究３日目に、治療後３時間経ってから経口によるグルコース負荷を行った (2g/kg)。グルコースの負荷（ｔ＝0）の前、ならびにグルコースの負荷後15、30 、30および120分後に、尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースレベルを分析した。結果図３および図４は、経口によるグルコース負荷テストにおけるNDGAの効果を示す。全ての用量レベルにおいて、NDGAはグルコース負荷後の全ての時点における食後のグルコースレベルを大きく抑制した。経口グルコース忍容力は、曲線の下の領域により示されるように、有意に改善された。この効果は、用量に依存していた。これらのデータは、NDGAがグルコースの利用率を高め、インスリン抵抗性の、肥満の、およびNIDDMの動物モデルにおけるグルコースの除去速度が改善されることを示す。６．４グルコース輸送の刺激この実施例は、3T3-L1脂肪細胞（当分野において認められている、哺乳動物におけるグルコースの利用および除去のための重要な作用機序を表すin vitro系）中のグルコース輸送をNDGAが直接刺激する能力を示している。プロトコールマウスの3T3-L1前駆脂肪細胞（American Type Culture Collection CLl73）を、10％（v/v）補足子ウシ血清、抗生物質、および25mMグルコースを含む、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）中に維持した。24ウェルのクラスタープレートに細胞を蒔き(10,000細胞/ウェル)、コンフルエントになるまで増殖させ(通常５日間)、フロストおよびレーンの標準的なプロトコール（Frost，S．およびLane，M.D.，1985，J．Biol．Chem.，260-2646-2652）に従ってコンフルエントになった２日後に分化を誘導した(０日目)。分化に続き、脂肪細胞を、10％ウシ胎児血清を含むDMEM中に維持し、2〜3日ごとに新鮮な培地を供給した。この研究で使用した脂肪細胞は、分化後7〜10日目に使用した。この実験の日、リン酸緩衝生理食塩水で脂肪細胞を洗浄し、血清を含まないDM EM培地に切り替えた。所定濃度のNDGAで脂肪細胞を18時間処理した(３ウエルずつ)。NDGAの濃縮したストック溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で新しく調製し、希釈して培地とした。DMSOの最終濃度は0.4％（v/v）であり、これもまた基本条件に含めた。一晩（18時間）処理したあと、該培地を吸引し、単層をクレブス-リンガーヘペス緩衝液で洗浄した。基本グルコース輸送に対する該化合物の影響を評価するために、インスリンによる刺激を行わずに、2-デオキシ-D-グルコースの摂取（グルコース輸送の指標）を測定した。化合物に18時間露呈することによりインスリンの刺激作用を増強するかどうか調べるために、脂肪細胞を37℃で30分間0.5nMインスリン（最大濃度以下(sub-maximal concentration)）でさらに処理した。これらのアッセイ条件のもとで、0.5nMインスリンは、基本輸送（一般的に50nmoles 2-デオキシグルコース/10分/ウェル）よりも約200〜400％、グルコース輸送を刺激し、100nMインスリン（最大有効濃度）は、基本輸送よりも約1,000〜1,500％、グルコース輸送を刺激する。グルコース輸送アッセイは、各ウェルに2-デオキシ-D-[³H]グルコース(0.5μＣｉ/ml；100μＭ最終濃度)を加えたあと22℃で10分間インキュベートすることにより開始した。培地を吸引し、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水で単層を素早く２回洗浄することにより、アッセイを終了させた。細胞の単層を0. 1N NaOHで溶解し、シンチレーションバイアル（vials）に移し、液体シンチレーション計数により放射能を測定した。200μＭサイトカラシンＢで５分間処理した並行サンプルで測定した非特異的ヘキソース摂取に対して、全てのデータを補正した。結果 NDGAは、3T3-L1脂肪細胞における基本グルコース輸送（即ちインスリンを加えない輸送）の速度を、10μＭでは約250％および30μＭでは約300％速めた(図５) 。また、NDGA（10および30μＭ）も、続く最大濃度以下のインスリン（0.5nM）による刺激に対する脂肪細胞内のグルコース輸送系の感度を増大させた。NDGAは、インスリンに応答してグルコース輸送を、約60％および80％増強した(図6)。当業者には理解できるであろうが、これらのデータは、純粋な化合物NDGAがin v itroでグルコース輸送を直接刺激すること即ち、増強されたグルコース除去のin vivoでの所見および血中グルコースを減少させる能力と一致する効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジュオ，ジアンアメリカ合衆国 94005 カリフォルニア州，ブリスベーン，クラマスストリート 240

Claims

【特許請求の範囲】１．インスリン非依存性糖尿病の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物へ、下記の構造を有する化合物、またはその幾何異性体および光学異性体、またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法：［式中、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₁〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基であるか、またはＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものであり； (C(R)=C(R'))および(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なり；ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀ アルカノイル、C₁〜C₂₀アルコキシ、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀ アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシ、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ(carbalkoxy)、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂ 〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル(aralkanoyl)、C₂〜C₂₀カルバモイル、またはホスフェートであるが、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨでなければならず；ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい]。２．ＢおよびＢ'が水素である、請求項１記載の方法。３．ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂₀アシルオキシである、請求項１記載の方法。４．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'がヒドロキシルである、請求項１記載の方法。５．ｎが０であり、ｍが２〜４である、請求項１記載の方法。６．ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項１記載の方法。７．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂ ₀ アシルオキシであり、ｎが０であり、ｍが２〜４であり、ＲおよびＲ'が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項１記載の方法。８．前記化合物が、メソ-、d-、l-またはdl-4,4'-(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]である、請求項７記載の方法。９．前記化合物がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項８記載の方法。 10．前記化合物を１〜1000mg/kg/日の用量で投与する、請求項１記載の方法。 11．前記化合物を経口投与、非経口投与、直腸内投与するか、または吸入によって投与する、請求項１記載の方法。 12．血中グルコースレベルを低下させる方法であって、哺乳動物へ、下記の構造を有する化合物（またはその幾何異性体および光学異性体）またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物を投与することを含んでなる前記方法： [式中、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₂〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基であるか、またはＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものであり； (C(R)=C(R'))または(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なり；ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀ アルカノイル、C₁〜C₂₀アルコキシ、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀ アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシ、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂ 〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル、C₂〜C₂₀カルバモイル、ホスフェートであるが、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨでなければならず；ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい]。 13．ＢおよびＢ'が水素である、請求項12記載の方法。 14．ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂₀アシルオキシである、請求項12記載の方法。 15．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'がヒドロキシルである、請求項12記載の方法。 16．ｎが０であり、ｍが２〜４である、請求項12記載の方法。 17．ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項12記載の方法。 18．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'の各々が独立にヒドロキシルまたは C₂〜C₂₀アシルオキシであり、ｎが０であり、ｍが２〜４であり、ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項12記載の方法。 19．前記化合物が、メソ-、d-、l-またはdl-4,4'−(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]である、請求項18記載の方法。 20．前記化合物がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項19記載の方法。 21．前記化合物を１〜1000mg/kg/日の用量で投与する、請求項12記載の方法。 22．前記化合物を経口投与、非経口投与、直腸内投与するか、または吸入によって投与する、請求項12記載の方法。 23．高血糖症の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物へ、下記の構造を有する化合物（またはその幾何異性体および光学異性体）またはその製薬上許容される塩を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法： [式中、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₁〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基であるか、またはＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものであり； (C(R)=C(R'))および(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なり；ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀ アルカノイル、C₁〜C₂₀アルコキシ、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀ アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシ、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；ＢおよびＢ'は独立にH、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂ 〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル、C₂〜C₂₀カルバモイル、ホスフェートであるが、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨでなければならず；ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい]。 24．ＢおよびＢ'が水素である、請求項23記載の方法。 25．ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂₀アシルオキシである、請求項23記載の方法。 26．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'がヒドロキシルである、請求項23記載の方法。 27．ｎが０であり、ｍが２〜４である、請求項23記載の方法。 28．ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項23記載の方法。 29．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'の各々が独立にヒドロキシルまたは C₂〜C₂₀アシルオキシであり、ｎが０であり、ｍが２〜４であり、ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項23記載の方法。 30．前記化合物が、メソ-、d-、l-またはdl-4,4'-(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]である、請求項29記載の方法。 31．前記化合物がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項30記載の方法。 32．前記化合物を１〜1000mg/kg/日の用量で投与する、請求項23記載の方法。 33．前記化合物を経口投与、非経口投与、直腸内投与するか、または吸入によって投与する、請求項23記載の方法。 34．インスリン非依存性糖尿病を治療するか、高血糖症を治療するか、または血中グルコースレベルを低下させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物へ、(i)スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β-3-アドレナリン受容体アンタゴニスト、α-グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群より選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤(hypolipidemic agent)と(ii)下記の構造を有する化合物（またはその幾何異性体および光学異性体）またはその製薬上許容される塩とを実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法： [式中、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₁〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基であるか、またはＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものであり； (C(R)=C(R'))および(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なり；ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀ アルカノイル、C₁〜C₂₀アルコキシ、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀ アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシ、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂ 〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル、C₂〜C₂₀カルバモイル、ホスフェートであるが、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨでなければならず；ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい]。 35．血糖低下剤または脂質低下剤が、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド(glypizide、グリアジド(gly azide)、メトホルミン、ブホルミン、アカルボース、ミグラトール(miglatol)およびトログリタゾン(trogliazone)からなる群より選ればれるものである、請求項34記載の方法。 36．ＢおよびＢ'が水素である、請求項34記載の方法。 37．ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂〜C₂₀アシルオキシである、請求項34記載の方法。 38．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'がヒドロキシルである、請求項34記載の方法。 39．ｎが０であり、ｍが２〜４である、請求項34記載の方法。 40．ＲおよびＲ'の各々が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項34記載の方法。 41．ＢおよびＢ'が水素であり、ＡおよびＡ'が独立にヒドロキシルまたはC₂ 〜C₂₀アシルオキシであり、ｎが０であり、ｍが２〜４であり、ＲおよびＲ'が独立に水素またはC₁〜C₂₀アルキルである、請求項34記載の方法。 42．前記化合物が、メソ-、d-、l-またはdl-4,4'-(2,3-ジメチル-1,4-ブタンジイル)ビス[1,2-ベンゼンジオール]である、請求項41記載の方法。 43．前記化合物がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項42記載の方法。 44．前記化合物を１〜1000mg/kg/日の用量で投与する、請求項34記載の方法。 45．前記化合物を経口投与、非経口投与、直腸内投与するか、または吸入によって投与する、請求項34記載の方法。 46．インスリン非依存性糖尿病を治療するか、高血糖症を治療するか、または血中グルコースレベルを低下させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物へ、(i)スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジン、β-3-アドレナリン受容体アンタゴニスト、α-グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンからなる群より選ばれる血糖低下剤または脂質低下剤を実質的に活性成分とする組成物の治療上有効な量を、(ii)下記の構造を有する化合物（またはその幾何異性体および光学異性体）またはその製薬上許容される塩と共に投与することを含んでなる前記方法： [式中、ＲおよびＲ'は独立にＨ、または任意に分枝していてもよいC₁〜C₂₀アルキルもしくはC₂〜C₂₀アルケニル基であるか、またはＲおよびＲ'は協同してシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成するものであり； (C(R)=C(R'))および(C(R)(R'))の各々は同一であるかまたは異なり；ＡおよびＡ'は独立にC₂〜C₂₀アシルアミノ、C₂〜C₂₀アシルオキシ、C₂〜C₂₀ アルカノイル、C₁〜C₂₀アルコキシ、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀ アルキルアミノ、C₂〜C₂₀アルキルカルボキシ、アミノ、C₂〜C₂₀カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；ＢおよびＢ'は独立にＨ、C₂〜C₂₀アルカノイル、C₃〜C₂₀アルケノイル、C₂ 〜C₂₀アルケニル、C₂〜C₂₀アルコキシカルボニル、C₁〜C₂₀アルキル、アロイル、アルアルカノイル、C₂〜C₂₀カルバモイル、ホスフェートであるが、ＢおよびＢ'の少なくとも一方はＨでなければならず；ｎおよびｍは独立に０〜６に等しい]。 47．前記血糖低下剤または脂質低下剤と前記化合物をほぼ同時に投与する、請求項46記載の方法。 48．前記血糖低下剤または脂質低下剤と前記化合物を、一方を投与した後にもう一方を投与する、請求項46記載の方法。