KR101962023B1 - 디-리모넨을 포함하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
디-리모넨을 포함하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 디-리모넨의 알츠하이머병 치료 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 디-리모넨의 아밀로이드 베타 단백질 응집 억제 효과를 확인함으로써, 디-리모넨을 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 조성물, 건강기능성 식품 조성물 및 향료 조성물로 이용하는 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디-리모넨(D-limonene)의 알츠하이머 치료 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 디-리모넨의 아밀로이드 베타 단백질의 응집 억제 효과로 인한 알츠하이머병의 치료 용도 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 큰 원인의 하나로 환자의 수가 점점 증가하고 있어 관심이 높아지고 있다. 그러나 지금까지 정확한 원인이 규명되지 않고 있으며 치료제 또한 발견되지 않고 있다. 알츠하이머병의 특징으로는 신경세포 내부에 생성되는 신경섬유응집체(neurofibrillary tangle, NFT)와 외부에 생성되는 노인반(senile plaque)로 인한 시냅스의 기능적 퇴화 및 신경세포의 소실이 있다.
현재 알츠하이머병의 가장 유력한 원인으로 지목되는 Aβ는 β와 γ-secretase 효소가 APP (amyloid precursor protein)라는 전구 단백질을 비정상적으로 가수분해 시켜 생성되는 것으로, 이것이 침적되면 노인반을 생성한다. 또한 Aβ는 독성을 가지고 있어 신경전달물질인 아세틸콜린을 만드는 대뇌 부분과 대뇌 피질의 신경세포를 파괴하여 아세틸콜린의 활성상태를 감소시키며, 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 산화적 손상을 유발함으로써 신경세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다(Hensley K et al., 1994). 반면 정상적인의 경우에는 α-secretase에 의해 APP의 N-말단의 15, 16번째 아미노산이 잘리고, γ-secretase에 의해 잘린 다음 독성이 없는 짧은 펩티드를 세포 밖으로 유리시킨다. 또한, 알츠하이머병 치료에 관한 연구에서 Aβ형성에 관여하는 주요 효소인 β, γ-secretase가 치료의 주요 타겟으로 부각되었으나 γ-secretase의 저해는 이 효소가 관여하는 Notch pathway로 인한 부작용이 관측되어 어려움이 있을 것으로 예상하고 있고, 반면, β-secretase의 경우 β-secretase 결핍 생쥐(deficient mice)에서 별다른 부작용 없이 Aβ가 생성되지 않은 것으로 보아 β-secretase 저해제 탐색이 알츠하이머병 원인 치료에 가장 적합할 것으로 기대하고 있다. β-secretase의 유력한 후보인 BACE1(β-site APP cleaving enzyme 1)은 aspartic protease로서 신경세포에 높은 농도로 분포하며, 과다 발현 시, Aβ가 과다 생성되고 노인반이 형성되는 것으로 보고되고 있다.
한편, 현재 각국에서 사용되고 있는 알츠하이머병 치료제는 ACh 분해효소 억제제가 대부분이며 tacrine 및 aricept 등이 있는데, 이들의 경우 간 독성의 부작용이 커서 치료중지의 경우가 많고, 각종 부작용을 일으키는 문제점이 있다.
따라서 부작용이 적고 치료 효과가 우수한 새로운 치료제를 천연물로부터 확보하기 위한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명에서는 디-리모넨의 아밀로이드 베타 단백질 응집 억제 효과를 확인함으로써, 디-리모넨을 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 조성물, 건강기능성 식품 조성물 및 향료 조성물 등의 다양한 용도로 이용하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 향료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 디-리모넨이 아밀로이드 베타 단백질 응집 억제 효능을 가지고 있어, 알츠하이머병의 효과적인 치료 용도를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 있어서, 알츠하이머병 표현형의 완화 활성에 대한 다양한 테르펜의 스크리닝 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 디-리모넨의 Aβ42 응집 억제효과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 디-리모넨의 Aβ42 응집 억제효과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
본 발명의 일 측면은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
디-리모넨은 감귤류의 껍질 또는 로즈마리, 라벤더 등의 허브에 자연적으로 존재하는 오일 성분으로, 하기 구조를 갖는 무색 액체 탄화수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 디-리모넨은 50 μg/ml 내지 200 μg/ml의 농도, 예를 들어 50 μg/ml 내지 150 μg/ml, 50 μg/ml 내지 100 μg/ml, 100 μg/ml 내지 200 μg/ml 또는 150 μg/ml 내지 200 μg/ml의 농도로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 디-리모넨은 아밀로이드 베타 단백질의 응집을 억제할 수 있어, 알츠하이머병의 치료 용도로서 적용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 알츠하이머병의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 알츠하이머병의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란 본 발명의 디-리모넨을 포함하는 조성물의 투여로 알츠하이머병의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 디-리모넨의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 알츠하이머병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 알츠하이머병이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 디-리모넨을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 알츠하이머병의 치료 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 디-리모넨을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 디-리모넨을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 향료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 향료 조성물은 피부 외용제, 예를 들어, 화장료, 비누, 향수 등에 적용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 알츠하이머병 표현형의 완화효과를 일으키는 테르펜 스크리닝
알츠하이머 병에서 테르펜(terpene)들의 효과를 밝히기 위해 한국 숲에서 공통적으로 방출된다고 알려진 16개의 테르펜들의 신경보호효과를 조사했다. 우선, 첫 번째 스크리닝으로 후보군들을 배지에 섞여 초파리에게 공급했을 때, Aβ42에 의해 일어난 rough eye 표현형이 완화되는지 조사했다.
먼저, 현재 알츠하이머 병의 치료제로 사용하고 있는 donepezil을 positive control로 사용하여 rough eye 표현형을 완화시키는지 확인한 결과 donepezil을 50 μg/ml 농도로 Aβ42 과발현 파리에게 1령기 애벌레 단계부터 먹였을 때 대조군과 비교하여 rough eye 표현형이 완화됨을 확인하였다(도 1A).
마찬가지로 Aβ42 과발현 초파리에게 테르펜들을 먹였을 때, rough eye 표현형을 완화시키는 파라시메넨(para-cymene), 디-리모넨[d-limonene(Limonene(+))], 리모넨 마이너스(limonene(-)), 리나룰(linalool), 알파-피넨(α- pinene(+)), 베타-피넨(β-pinene(-))을 선별하였고 각각 9.6%, 10.6%, 7.6%, 15.8%, 7.6% 및 9.4%로 눈크기가 증가하는 것을 관찰하였다(도 1B).
이전 연구에서 발달단계에서 Aβ42의 발현은 파리의 생존율을 감소시킴이 보고되었으므로(Hong et al., 2012), 두 번째 스크리닝으로 테르펜에 의하여 신경에서 Aβ42를 발현시킨 알츠하이머 병 초파리 모델의 발생단계 생존율저하 효과를 완화시킬 수 있는지 여부를 확인하였다.
첫번째 스크리닝에서 선별한 6개의 후보군을 저농도(50 μg/ml)와 고농도(200 μg/ml)로 먹인 후 발생단계의 생존율을 두 번 측정하였다(도 1C).
첫 번째 생존율을 측정하였을 때, 고농도로 디-리모넨(d-limonene), 리모넨-마이너스(limonene(-))를 먹인 Aβ42 를 과발현한 초파리에서 생존율이 증가하는 결과를 확인하였다.
같은 조건으로 반복실험을 하였을 때, 디-리모넨(d-limonene), 리나룰(linalool)을 저농도와 고농도로 먹고 자란 Aβ42 과발현 파리에서 생존율이 증가하는 결과를 확인하였다.
이를 통해 2번의 실험에서 모두 선별된 디-리모넨(d-limonene)을 고농도로 먹이는 것이 가장 Aβ42 과발현 초파리의 생존율 저하효과를 완화시키는데 효과가 좋은 것으로 선별하였다.
도 1의 실험결과를 통해서 디-리모넨은 Aβ42에 의한 생물 독성을 완화하는 작용이 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 2. 디-리모넨의 Aβ42 응집 억제효과
앞선 실험에서 디-리모넨을 처리했을 때 rough eye 표현형과 생존률 감소의 억제 현상이 Aβ42 단백질과 직접적 연관이 되어 있는지 밝히기 위해 Aβ42 항체를 이용한 면역조직화학법과 thio-flavin S 염색을 수행하였다. 이때 Aβ42 항체를 이용한 면역조직화학법을 통해 전반적인 Aβ42 양을 알 수 있으며, thio-flavin S 염색을 통해 응집된 Aβ42 양을알 수 있다. 이들의 염색 정도를 각각 디-리모넨 처리군과 대조군에서 비교해 보았다. 그 결과 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 디-리모넨 처리 후, 전반적인 Aβ42 단백질량은 변화하지 않았지만(도 2B), 응집된 Aβ42의 양이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 2C). 즉, 이 결과는 디-리모넨이 Aβ42의 응집을 억제하는 효능이 있다는 것을 보여주며, 이는 디-리모넨에 의한 생존률 증가 효과와 rough eye 표현형의 완화가 응집된 Aβ42 양이 적어져서 일어나는 것임을 암시하는 것이다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
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- 디-리모넨(D-limonene)을 인간을 제외한 개체에 처리하는 단계를 포함하는 아밀로이드 베타 단백질의 응집을 억제하는 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |