CN100488514C - 伊维菌素微球缓释固体剂 - Google Patents

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Abstract

一种伊维菌素微球缓释固体剂，属于药物技术领域。本发明的组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球3%-60%、填充剂5%-75%、崩解剂4.5%-20%，余量为表面润滑剂；所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为10∶1-60∶1。本发明所采用的植物源性蛋白微球是一种来源广泛，可生物降解，生物相容性优良，抗菌性的药物载体。通过将伊维菌素包于蛋白微球内部，药物在指定的时间范围通过药剂的崩解而释放出来，药物释放呈零级释放的特点。药物的可控释放，药物持效期长，具有长效性，能维持疗效18-21天以上，一次用药就能排除敏感寄生虫，完全可以用于动物内外寄生虫侵袭性疾病的临床治疗，不需反复给药。

Description

伊维菌素微球缓释固体剂
技术领域
本发明涉及一种属于药物技术领域的固体剂，具体地说，是一种伊维菌素微球缓释固体剂。
背景技术
寄生虫病是动物一大类疾病，80年代美国MERCK公司成功地将伊维菌素开发成为兽用抗寄生虫药物，并且已经被临床证明具有很好的效果。目前，该药物已经有多种剂型，包括粉剂、片剂、口服液、乳油制剂、纳米胶囊剂等口服剂和注射液等，这些剂型持效期短，在治疗外寄生虫病时常需多次给药，费时费力且使用成本高。另外，注射液效果好，但存在毒性大的问题，乳油制剂使用时漂移大，渗透性较差而且残效较短。
经对现有技术文献的检索发现，R.P.Gogolewski等在“一种绵羊用伊维菌素片剂：治疗胃肠道线虫的功效和同伊维菌素液体剂型生物利用度的比较”(兽医寄生虫学1995，60：297-302)一文中，提到一种伊维菌素片剂，含药量为10mg/片，用于治疗绵羊胃肠道线虫，表明这种伊维菌素片剂对线虫成虫和幼虫的治疗效果高达99％以上，血液达峰浓度(Cmax)为6.4ng/mL，药时曲线下面积(AUC)为9.3ng·days/mL，片剂的生物利用度同口服剂型相当。但其不足之处在于经口服后药物在胃和肠道很快被释放、吸收，持效期短，往往需反复给药，从而增加用药成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种伊维菌素微球缓释固体剂，使其能够使包在蛋白微球内部的药物在指定的时间范围通过药剂的崩解而释放出来，药物释放可控，使用方便，达到治疗的目的。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明的组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％-60％、填充剂5％-75％、崩解剂4.5％-20％，余量为表面润滑剂；所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为10：1-60：1。
所述的伊维菌素(Ivermectin)是一种放线菌属新种阿维链霉菌(Streptomycesavermitilis)的发酵产物，阿维菌素(Avermectin)大环内酯22、23-双氢衍生物。
所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于玉米或小麦或大麦或裸麦或燕麦的醇溶性蛋白。
所述的填充剂是磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸三钙(Ca3(HPO4)2)、硫酸镁(MgSO4)、硫酸钙(CaSO4)、淀粉和葡萄糖中的任意一种。
所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的任意一种。
所述的表面润滑剂是硬脂酸镁、单硬脂酸铝、硬脂酸钙、月桂醇硫酸钠、鲸硬醇硫酸钠和丁二酸二辛酯磺酸钠中的任意一种。
植物源性醇溶蛋白和伊维菌素(IVM)混合，采用相分离法获得载药蛋白微球，向该微球加入各种辅料，然后在适温高湿条件下温育，以增加固体剂型的硬度，并调整该剂型的崩解时间以符合要求。
本发明所采用的植物源性蛋白微球是一种来源广泛，可生物降解，生物相容性优良，抗菌性的药物载体。通过将伊维菌素包于蛋白微球内部，药物在指定的时间范围通过药剂的崩解而释放出来，药物释放呈零级释放的特点。药物的可控释放，具有长效性，能维持疗效18-21天以上，一次用药就能排除敏感寄生虫，完全可以用于动物内外寄生虫侵袭性疾病的临床治疗，不需反复给药。经观察和检测发现，三倍剂量组试验动物在试验期间均无药物不良反应出现，伊维菌素微球缓释片剂毒副作用小，安全性高，治疗效果好。伊维菌素微球缓释片剂使用方便。使得用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。
具体实施方式
实施例1
本发明组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％、磷酸三钙(Ca3(HPO4)2)75％、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)20％，余量为单硬脂酸铝。所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为15：1。所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于玉米的醇溶性蛋白。模压成型后片剂在37℃±1℃加固成型。采用LB-2B型崩解时限测定仪测量其崩解度，并考察其光洁度和硬度。药片崩解时间小于15min，光洁度和硬度良好。药物可控释放，药物持效期长，能维持疗效18-21天以上，不需反复给药，安全性高，治疗效果好，使用方便，使得用药成本大大降低，用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。
实施例2
本发明组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球10％、淀粉73.5％、低取代羟丙纤维素(L-HPC)15％，余量为月桂醇硫酸钠。所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为10：1。所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于小麦的醇溶性蛋白。模压成型后片剂在37℃±1℃加固成型。采用LB-2B型崩解时限测定仪测量其崩解度，并考察其光洁度和硬度。药片崩解时间小于15min，光洁度和硬度良好。药物可控释放，药物持效期长，能维持疗效18-21天以上，不需反复给药，安全性高，治疗效果好，使用方便，使得用药成本大大降低，用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。
实施例3
本发明组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球30％、磷酸氢钙(CaHPO4)50％、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)19％，余量为硬脂酸镁。所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为15：1。所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于大麦的醇溶性蛋白。余量为辅料。模压成型后在37℃±1℃加固成型。崩解度测试同上，并考察光洁度和硬度。药片崩解时间小于15min，光洁度和硬度良好。药物可控释放，药物持效期长，能维持疗效18-21天以上，不需反复给药，安全性高，治疗效果好，使用方便，使得用药成本大大降低，用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。
以家犬为试验动物。12只成年家犬，12—15月龄，雌雄各半，体重(9.80±0.48)kg。随机均分为2组，试验前16h禁食，仅自由饮水，试验期间正常饲养。每组六只，分两组：1组以上述实施例2所制备的微球缓释片剂对犬口服；2组口服市售伊维菌素片。各组均以0.3mg/kg·bw给犬口服给药，给药前采1次空白血，给药后分别于1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168h前肢静脉采血，测定血药浓度，给出药物浓度-时间曲线，并计算有关药代动力学参数。结果表明，本实施例中的伊维菌素微球缓释片剂和普通片剂的消除半衰期(T1/2β)分别为58.15h和42.73h，微球缓释片剂在血液中的消除时间较普通片剂延长15.42h；血浆药物达峰浓度(Cmax)分别为(9.89±0.34)ng/mL和(9.64±1.05)ng/mL；达峰时间(Tmax)分别为(11.33±2.63)h和(7.26±2.09)h；两种药物药时曲线下面积(AUC)分别为883.87ng·h/mL和666.30ng·h/mL，表明微球缓释片剂进入犬体内的药量要高于普通片剂，伊维菌素微球缓释片剂与普通片剂比较其相对生物利用度(F)为132.65％。进入犬体内的药物量和消除时间比较，伊维菌素微球缓释片剂药代学特性要优于普通片剂。
实施例4
本发明组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球60％、葡萄糖30％、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)9.0％，余量为丁二酸二辛酯磺酸钠。所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为60：1。所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于裸麦的醇溶性蛋白。模压成型后片剂在37℃±1℃加固成型。崩解度测试同上，并考察其光洁度和硬度。药片崩解时间小于15min，光洁度和硬度良好。药物可控释放，药物持效期长，能维持疗效18-21天以上，不需反复给药，安全性高，治疗效果好，使用方便，使得用药成本大大降低，用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。
实施例5
本发明组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球90％、葡萄糖5％、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)4.5％，余量为硬脂酸钙。所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为15：1。所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于燕麦的醇溶性蛋白。模压成型后片剂在37℃±1℃加固成型。崩解度测试同上，并考察其光洁度和硬度。药片崩解时间小于15min，光洁度和硬度良好。药物可控释放，药物持效期长，能维持疗效18-21天以上，不需反复给药，安全性高，治疗效果好，使用方便，使得用药成本大大降低，用药成本较市售普通片剂降低30％-40％。

Claims (6)

1.一种伊维菌素微球缓释固体剂，其特征在于，组分及其重量百分比为：含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％-60％、填充剂5％-75％、崩解剂4.5％-20％，余量为表面润滑剂；所述的含有伊维菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白与伊维菌素的重量比为10：1-60：1。
2.根据权利要求1所述的伊维菌素微球缓释固体剂，其特征是，所述的伊维菌素是阿维菌素大环内酯22、23-双氢衍生物。
3.根据权利要求1所述的伊维菌素微球缓释固体剂，其特征是，所述的填充剂是磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸镁、硫酸钙、淀粉和葡萄糖中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的伊维菌素微球缓释固体剂，其特征是，所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的伊维菌素微球缓释固体剂，其特征是，所述的表面润滑剂是硬脂酸镁、单硬脂酸铝、硬脂酸钙、月桂醇硫酸钠、鲸硬醇硫酸钠和丁二酸二辛酯磺酸钠中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的伊维菌素微球缓释固体剂，其特征是，所述的植物源性醇溶蛋白是一种来源于玉米或小麦或大麦或裸麦或燕麦的醇溶性蛋白。
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实用药物制剂技术. 庄越，曹宝成，萧瑞祥.，64-66，人民卫生出版社. 1999
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