CN110292041B - 一种纳米农药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种纳米农药制剂及其制备方法，属于农药技术领域。一种纳米农药制剂，包括农药载体和农药活性成分，所述农药载体包括玉米醇溶蛋白和二缩水甘油醚类化合物。本发明通过对玉米醇溶蛋白进行亲水改性实现农药的纳米化，并且对纳米农药进一步修饰，显著提高了纳米农药的包封性能、粘附性能、抗紫外性能、缓释性能，进而提高了农药活性成分的化学稳定性、分散性和润湿性以及对目标有害生物的靶向性，即提高了农药的利用率，减少农药的使用量，加快纳米农药剂型替代传统农药剂型的进程，促进绿色农业的健康发展。

Description

一种纳米农药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米农药制剂及其制备方法，属于农药技术领域。
背景技术
近年来，世界人口的快速增长导致了人们对农产品需求的增大。然而，农业生产中往往伴随着病虫害的发生，其严重影响农作物的产量输出。施放农药是预防病虫害的有效途径，能确保农作物的生产输出。目前，从农药剂型登记情况来看，传统的农药制剂如乳油、可湿性粉剂、微乳剂等，约占国内市场70％以上份额。传统的农药制剂在使用过程中不同程度地存在药滴滚落、飘失、弹跳及粉尘飘移等损失，最终到达作物靶标的有效利用率不足30％，到达害虫体内的受药量不足0.1％，农药的有效利用率较低，这也显示了传统农药存在低效、低靶向投放和污染环境等方面的缺陷。
通过将农药采用高分子纳米材料进行包裹、偶联、镶嵌等方式制备成纳米农药制剂，充分利用了纳米技术在于药物的保护和传递中的潜在用途，为可持续农业发展提供了新的动力。纳米载体能保护农药免受恶劣环境条件(如高温和辐射)的影响，显着提高农药化学稳定性，还能提高农药的分散性和润湿性，减少有机溶剂流入环境的风险。目前，开发新型先进的纳米配方，使其在太阳、热、雨等喷雾条件下保持稳定和活性，并能渗透到目标物中，延长有效时间，靶向释放农药有效成分，是纳米技术农业应用领域的热点之一。
玉米醇溶蛋白被美国食品和药物管理局(FDA)列为安全的蛋白。其具有独特的溶解性，生物相容性，生物降解性，抗氧化，无毒性等优点，可作为药物载体应用于食品、化妆品和医学领域。在生产玉米淀粉的湿法工艺中，会产生大量的残渣，残渣中玉米醇溶蛋白约占60％。每年大约有8万吨玉米醇溶蛋白随废液排出，造成了严重的资源浪费和环境污染。
目前，尚未见通过化学改性玉米醇溶蛋白使其能作为纳米农药载体的相关报道。
发明内容
玉米醇溶蛋白(Zein)具有良好的安全性、生物降解性和生物相容性，但独特的溶解性让其难以溶解于水中，导致农药不能以纳米的尺寸稳定分散。为提高农药的利用率，首要任务是提高玉米醇溶蛋白的亲水性能，使其负载农药后能以纳米的尺寸稳定分散在水中，其次是提高纳米农药的各项性能，如载药性能、稳定性能、粘附性能、缓释性能、刺激响应性能等。本发明通过对玉米醇溶蛋白进行亲水改性实现农药的纳米化，并且对纳米农药进一步修饰，改善纳米农药的性能，提高农药的利用率，促进绿色农业的健康发展。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有高效、环保、高靶向投放和智能控释效果的纳米农药制剂。
本发明的另一目的是提供所述纳米农药的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种纳米农药制剂，包括农药载体和农药活性成分，所述农药载体包括玉米醇溶蛋白和二缩水甘油醚类化合物。
优选地，所述农药活性成分选自杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂中的至少一种。
优选地，所述农药活性成分为阿维菌素。
优选地，所述的二缩水甘油醚类化合物选自乙二醇二缩水甘油醚、二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚中的至少一种。
优选地，所述的二缩水甘油醚类化合物为乙二醇二缩水甘油醚。
优选地，所述纳米农药制剂为球形；所述纳米农药制剂的粒径为124nm～336nm；所述纳米农药制剂的电位为-51.67～-34.30；所述纳米农药制剂的包封率为63％～66％。
优选地，所述纳米农药制剂的粒径为150nm～200nm；所述纳米农药制剂的电位为-37.83～-34.30。
本发明所述的纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取玉米醇溶蛋白于容器中，加入有机溶剂将其完全溶解，再加入二缩水甘油醚类化合物，搅拌反应后，逐滴加入醇胺类化合物，反应一段时间后，透析，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末；
(2)取步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末溶解于水中，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液；取农药活性成分溶解于乙醇中，获得混合液；
(3)取步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液于容器中，加水稀释，并加入步骤(2)所述的混合液，搅拌，即可制得所述纳米农药制剂。
本发明所述的纳米农药制剂的制备方法优选实施方式，所述步骤(1)具体为：取玉米醇溶蛋白于容器中，加入浓度为50％～80％的有机溶剂将其完全溶解，得到10mg/mL～80mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液，再加入与玉米醇溶蛋白质量比为1～8:1的二缩水甘油醚化合物，在25℃～35℃下磁力搅拌，反应6h～12h后，用恒压滴定管逐滴加入与二缩水甘油醚化合物质量比为0.5～1:1的醇胺类化合物，反应1h～2h，透析24～48h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末；所述步骤(2)具体为：取步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合粉末溶解于去离子水中，得到6.7mg/mL～15mg/mL的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液；取农药活性成分溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容，获得10mg/mL～15mg/mL的混合液；所述步骤(3)具体为：取步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液于容器中，用去离子水稀释，并加入步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h～3h，即可制得所述纳米农药制剂；其中，所述玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液用去离子水稀释后的浓度为0.134mg/mL～1.5mg/mL，加入所述玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液与所述混合液的体积比为1～5:1。
本发明所述的纳米农药制剂的制备方法优选实施方式，步骤(1)中，所述玉米醇溶蛋白的质量为1g～4g，所述有机溶剂为乙醇，所述醇胺类化合物为二乙醇胺。
本发明所述的纳米农药制剂的制备方法优选实施方式，以乙二醇二缩水甘油醚与玉米醇溶蛋白制备玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚的反应原理如下式所示：
Figure BDA0002098595620000041
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明通过对玉米醇溶蛋白进行亲水改性实现农药的纳米化，并且对纳米农药进一步修饰，显著提高了纳米农药的包封性能、粘附性能、抗紫外性能、缓释性能，进而提高了农药活性成分的化学稳定性、分散性和润湿性以及对目标有害生物的靶向性，即提高了农药的利用率，减少农药的使用量，加快纳米农药剂型替代传统农药剂型的进程，促进绿色农业的健康发展；
(2)本发明的纳米农药制剂具有纳米级粒径，粒径为124nm-336nm，使得纳米农药制剂的比表面积增加，提高了农药在作物叶面的粘附性与渗透性，进而提高了药效，减少了农药活性成分的流失；
(3)本发明利用玉米醇溶蛋白作为载体开发纳米农药，有助于资源的合理利用，减缓因堆积而产生的环境问题；
(4)本发明的制备方法在常温下进行，条件温和，工艺相对简单，更易于操作且重复性好，有利于工业化生产。
附图说明
图1为红外光谱图，其中I、II、III、IV分别为玉米醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚、阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚和阿维菌素的红外光谱图；
图2为玉米醇溶蛋白与玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚的热重测量仪分析图，其中图a为TGA和图b为DTG；
图3为玉米醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(未开环)和玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(已开环)的差热分析扫描仪测量图；
图4为电子显微镜扫描图，其中，图a、图b和图c分别为玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚、阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚、玉米醇溶蛋白的电子显微镜扫描图；
图5为溶液在黄瓜叶片上的接触角图，其中，图a和图b分别为玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚、阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚在黄瓜叶片上的接触角图；
图6为阿维菌素乙醇溶液和本发明实施例1-4制备的纳米农药溶液在紫外灯下的阿维菌素残留率图；
图7为喷洒本发明的纳米农药制剂后的黄瓜叶片，经水洗后阿维菌素的剩余率图；
图8为本发明的纳米农药制剂在玉米醇溶蛋白的不同反应添加量下阿维菌素持续释放曲线图；
图9为不同pH对本发明纳米农药制剂中的阿维菌素缓释性能的影响图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.025％、阿维菌素(AVM)0.025％、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)0.05％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取1g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入1g乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)，在25℃下磁力搅拌，反应6h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末(Zein-EGDE-1)；
(2)取1.0g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末溶解于100mL去离子水中，获得10mg/mL玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液；取1.0g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取5mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入5mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的乙二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE-1)。
实施例2
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.1％、阿维菌素(AVM)0.033％、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)0.017％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取2g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入1g乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)，在25℃下磁力搅拌，反应6h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末(Zein-EGDE-2)；
(2)取1.0g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末溶解于100mL去离子水中，获得10mg/mL玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液；取1.0g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取5mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入5mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的乙二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE-2)。
实施例3
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.0375％、阿维菌素(AVM)0.05％、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)0.0125％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取3g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入1g乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)，在25℃下磁力搅拌，反应6h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末(Zein-EGDE-3)；
(2)取1.0g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末溶解于100mL去离子水中，获得10mg/mL玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液；取1.0g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取5mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入5mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的乙二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE-3)。
实施例4
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.04％、阿维菌素(AVM)0.05％、乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)0.01％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取4g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入1g乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)，在25℃下磁力搅拌，反应6h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末(Zein-EGDE-4)；
(2)取1.0g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚粉末溶解于100mL去离子水中，获得10mg/mL玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液；取1.0g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取5mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入5mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的乙二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE-4)。
实施例5
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.06％、阿维菌素(AVM)0.015％、二缩水甘油醚0.015％、无水乙醇1％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取2g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入0.5g二缩水甘油醚，在35℃下磁力搅拌，反应6h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应2h，透析48h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚粉末；
(2)取1.5g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚粉末溶解于100mL去离子水中，获得15mg/mL玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚溶液；取1.5g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取5mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入1mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚。
实施例6
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.0132％、阿维菌素(AVM)0.01％、1,4-丁二醇二缩水甘油醚0.002％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取3g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL80％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入0.5g1,4-丁二醇二缩水甘油醚，在30℃下磁力搅拌，反应12h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-1,4-丁二醇二缩水甘油醚粉末；
(2)取1.0g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-1,4-丁二醇二缩水甘油醚粉末溶解于150mL去离子水中，获得6.7mg/mL玉米醇溶蛋白-1,4-丁二醇二缩水甘油醚溶液；取1.0g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取2mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-1,4-丁二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入1mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的1,4-丁二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例7
100g本发明所述的纳米农药制剂，以重量百分含量计包括以下成分:
玉米醇溶蛋白(Zein)0.089％、阿维菌素(AVM)0.03％、1,6-己二醇二缩水甘油醚0.011％、无水乙醇5％、去离子水补足至100％。
上述纳米农药制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取4g玉米醇溶蛋白(Zein)于容器中，加入50mL50％乙醇水溶液将其完全溶解，再加入0.5g1,6-己二醇二缩水甘油醚，在25℃下磁力搅拌，反应10h后，用恒压滴定管逐滴加入0.5g二乙醇胺，反应1h，透析24h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-1,6-己二醇二缩水甘油醚粉末；
(2)取1.5g步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-1,6-己二醇二缩水甘油醚粉末溶解于150mL去离子水中，获得10mg/mL玉米醇溶蛋白-1,6-己二醇二缩水甘油醚溶液；取1.5g阿维菌素(AVM)溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容至100mL，获得混合液；
(3)取10mL步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-1,6-己二醇二缩水甘油醚溶液于容器中，加80mL去离子水稀释，并加入2mL步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h，即可制得负载阿维菌素的1,6-己二醇二缩水甘油醚改性玉米醇溶蛋白溶液，然后用去离子水将溶液定容至100g，即为100g本发明所述的纳米农药制剂阿维菌素@玉米醇溶蛋白-1,6-己二醇二缩水甘油醚。
试验例1：红外光谱图的测量
试验方法：取本发明所述的玉米醇溶蛋白(Zein)、阿维菌素(AVM)、玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)和阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE)，采用KBr压片法制备得到红外光谱的样品，利用傅里叶红外光谱(Spectrum100)测量各样品的红外光谱图，测试波长为4000cm-1～450cm-1，试验结果如图1所示。
试验结果：由图1可知，曲线I、II、III、IV分别为Zein、Zein-EGDE、AVM@Zein-EGDE和AVM的红外光谱图。在Zein谱图中，3322cm-1的强吸收峰是N-H的伸缩振动，1654cm-1吸收峰是-CONH-中-C＝O的伸缩振动(酰胺吸收带I)，1527cm-1吸收峰源于NH弯曲与C-N伸缩振动的偶合(酰胺吸收带II)。在Zein-EGDE谱图中，3322cm-1、1654cm-1和1527cm-1等特征峰没发生变化，但在1400cm-1和1097cm-1位置出现新的吸收峰，其中1400cm-1吸收峰归因于氨基与环氧基反应的C-N伸缩振动吸收峰，而1097cm-1为EGDE中C-O-C的伸缩振动吸收峰。两个新的吸收峰出现证明Zein已经与EGDE成功反应。在AVM@Zein-EGDE谱图中，在1110cm-1和983cm-1位置出现新的吸收峰，其中，1110cm-1吸收峰为AVM杂化中C-O-C的伸缩振动吸收峰，而983cm-1吸收峰归因于杂化中＝C-H的面外弯曲振动吸收峰，由此可知，在1110cm-1和983cm-1位置出现沟通两个新的吸收峰，证明了AVM已经成功被Zein-EGDE负载。
试验例2：热重测量仪(TGA)分析
试验方法：利用热重分析仪(TGA 2)测量本发明所述的玉米醇溶蛋白(Zein)、玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)样品的失重率，测试条件为在氮气气氛下，以10℃/min的升温速率，从40℃加热到700℃，试验结果如图2所示。
试验结果：图2为Zein与Zein-EGDE的TGA图(a)和DTG图(b)。由图a可知，100℃以下为水蒸发的质量分数，Zein主要在269℃～392℃分解，而Zein-EGDE主要在248℃～428℃分解。对比得知，经过EGDE改性后的Zein，其热稳定性下降。从图b得知，Zein的分解温度峰为327℃，而Zein-EGDE的分解温度峰为319℃，分解温度的下降可能因为EGDE开环后具有极性基团的羟基，影响原来的Zein的三维结构，从而降低了Zein的热稳定性。但Zein-EGDE在393℃出现新的分解温度峰，这可能是因为部分EGDE与Zein反应过程中发生交联反应，提高了Zein的热稳定性。由此说明，本发明利用EGDE对Zein进行改性，提高了Zein的热稳定性。
试验例3：差热分析扫描仪(DSC)测量
试验方法：利用差热分析扫描仪(Q 200)测量本发明所述的玉米醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(未开环)和玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(已开环)的DSC谱图，测试条件为在氮气气氛下，以10℃/min的升温速率，从0℃加热到200℃，试验结果如图3所示。
试验结果：图3为Zein、Zein-EGDE(未开环)和Zein-EGDE(已开环)的DSC图。由图3得知，Zein的玻璃化转变温度(Tg)为128℃，经过EGDE改性后，Zein-EGDE(未开环)的Tg为126℃。EGDE改性后其Tg稍微降低，这可能因为EGDE与氨基发生反应，减弱了Zein体系的氢键作用，导致Zein结构刚性的减弱。加入EDA后，Zein-EGDE(已开环)的Tg为148.05℃，其Tg比Zein、Zein-EGDE(未开环)的Tg要高，是因为EGDE开环后产生极性的羟基，羟基能与氨基和羧基等基团产生氢键，从而提高了Zein的刚性，提高Zein的玻璃化转变温度。由此说明，本发明利用EGDE对Zein进行改性，提高了Zein的玻璃化转变温度。
试验例4：电子显微镜(SEM)扫描
试验方法：取一定量的本发明所述的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)、阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE)和玉米醇溶蛋白(Zein)样品分别溶解成溶液，超声分散。把各样品溶液滴在样品台上，吹干，喷金。把制备好的样品置于扫描电子显微镜(EVO18)中观察其粒径与形貌，试验结果如图4所示。
试验结果：图4为Zein-EGDE(a)、AVM@Zein-EGDE(b)和Zein(c)的SEM图。图a中，Zein-EGDE为球状结构，其粒径为150nm～180nm，平均粒径为169nm。Zein-EGDE没发现多个相同的分子平行排列，因为EGDE与Zein中的氨基反应，一定程度上破坏Zein之间的氢键连接结构，而经过EDA开环处理后，处于表面的羟基能起到稳定分散的作用，因此，Zein-EGDE分子没有发生聚集且分散均匀。图b中，AVM@Zein-EGDE的粒径为150nm～200nm，部分粒子发生聚集，这是由于阿维菌素(AVM)乙醇溶液中溶剂为无水乙醇，其能降低表面基团的介电常数，降低表面的电荷，导致分散性的下降。
试验例5：接触角的测定
试验方法：把玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)、阿维菌素@玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(AVM@Zein-EGDE)样品溶液滴在已压平的黄瓜叶子上，利用接触角测量仪(DAS 100)测量液滴与叶子间的夹角，试验结果如图5所示。
试验结果：图5为Zein-EGDE(a)和AVM@Zein-EGDE(b)在黄瓜叶片上的接触角图。如图a所示，Zein-EGDE与黄瓜叶片的接触角为70.30°(71.16°)，其接触角小于水，说明Zein-EGDE能降低水的表面张力；另外，其接触角小于90°，说明Zein-EGDE溶液能在黄瓜叶片上润湿。在b图中，AVM@Zein-EGDE与黄瓜叶片的接触角为62.71°(62.92°)，其接触角小于Zein-EGDE溶液，这主要因为在Zein-EGDE负载阿维菌素(AVM)的过程中，AVM乙醇溶液中的有机溶剂降低了Zein-EGDE溶液的表面张力，导致其接触角降低。
试验例6：对实施例1-4的玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)进行粒径和zeta电位测定
试验方法：把玉米醇溶蛋白-乙二醇二缩水甘油醚(Zein-EGDE)样品溶液稀释100倍后置于样品池中，利用粒度测量仪(90Plus PALS)测量其粒径和电位，试验结果如表1所示。
表1不同Zein反应添加量下Zein-EGDE的粒径与电位
Figure BDA0002098595620000131
Zein-EGDE-1、Zein-EGDE-2、Zein-EGDE-3、Zein-EGDE-4分别为实施例1-4的Zein在1g、2g、3g和4g添加量下制备所得，表1为不同反应添加量下Zein-EGDE的粒径与电位。由表1可知，Zein的反应添加量增加，Zein-EGDE样品的粒径增加，表面负电荷降低；Zein-EGDE的粒径越小，zeta点位绝对值越大，说明制备纳米农药制剂的效果越好，由此可知，本发明实施例1-4制备纳米农药制剂的效果：Zein-EGDE-1>Zein-EGDE-2>Zein-EGDE-3>Zein-EGDE-4。
试验例7：对本发明所述的纳米农药制剂进行包封率测试
试验方法：按照实施例1制备本发明纳米农药的制备方法，分别取2.5mL、3.3mL、5mL、10mL的Zein-EGDE制备成载药样品AVM@Zein-EGDE溶液，并将其分别置于离心管中，以12000r/min高速离心30min，用紫外分光光度计测量上层清夜的浓度，按公式(2)计算出阿维菌素的包封率EE(Encapsulation efficiency)。
EE(％)＝(mmotal AVM-mfree AVM)/mmotal AVM×100％
式中：mmotal AVM为样品溶液中AVM的总质量；mfree AVM为未被包封AVM的质量，试验结果如表2所示。
表2不同Zein-EGDE溶液添加量对AVM@Zein-EGDE包封率的影响
Figure BDA0002098595620000141
由表2为实施例1的不同Zein-EGDE-1溶液添加量下AVM@Zein-EGDE的包封率。从表中得知，Zein-EGDE溶液添加量越大，AVM@Zein-EGDE包封率越大。这主要因为Zein为药物的主要载体，当体系中载体增加，更多的药物被包封，从而提高药物的包封率。另外，Zein-EGDE溶液添加量增大，AVM@Zein-EGDE样品的粒径减小，zeta电位的绝对值增加。zeta电位的变化是因为当体系中Zein-EGDE的量增加，更多的AVM被包封进Zein内，而处于载体外的有机溶剂减少，提高了样品表面的介电常数，从而提高了表面的负电荷。而粒径的变化，一方面是因为载体增多，包封率增加幅度小，导致单位体积内载体负载药物的量减少，从而减少了样品的粒径。另一方面，由于样品表面负电荷的增加，自由体积增加，样品越稳定分散而不容易发生聚合。因此，Zein-EGDE溶液添加量增大，AVM@Zein-EGDE包封率增大，粒径减小，zeta电位的绝对值增加。但Zein-EGDE溶液添加量从2.5mL增加到10mL，其包封率只从63.24％提高至65.97％。此外，与表1对比，负载药物后，样品的粒径增大，这由于Zein-EGDE负载AVM后，增大内部体积，导致其粒径的增大；另外，AVM乙醇溶液中的有机溶剂能降低表面的介电常数，导致zeta电位的绝对值降低，致使粒子发生聚集而增大粒径。按照纳米农药分析，包封率越好，粒径越小，zeta点位绝对值越大越好，当Zein-EGDE的添加量为10mL时，制备AVM@Zein-EGDE的包封率最高为65.97％，但当Zein-EGDE的添加量分别为5mL时，其包封率为64.54％，Zein-EGDE的添加量为5mL、10mL时的包封率差异并不显著，考虑原料成本，本发明Zein-EGDE的最优添加量为5mL。
试验例8：对本发明所述的纳米农药制剂进行抗紫外性能测试
试验方法：将AVM乙醇溶液、实施例1-4分别制备的纳米农药AVM@Zein-EGDE-1、AVM@Zein-EGDE-2、AVM@Zein-EGDE-3、AVM@Zein-EGDE-4溶液分别置于距离紫外灯(16W)20cm处，照射一定时间后，取1mL样品并稀释25倍，用紫外分光光度计测量AVM的吸光度A，根据如下公式计算AVM的残留率RR(Remaining rate)，试验结果如图6所示。
Figure BDA0002098595620000151
式中：Ai为第i次测量的AVM吸光度；A0为照射前AVM的吸光度。
试验结果：紫外灯照射时间与AVM残留率的关系如图6所示，AVM乙醇溶液照射1h后，AVM残留率为82.21％，而照射5h时，AVM快速降解，残留率为63.70％；照射57h时，AVM残留率只有34.22％，其半衰期约为11h。AVM乳油照射1h后，AVM残留率为86.63％；而照射5h时，AVM快速降解，残留率为66.24％；照射57h时，AVM残留率只有33.74％，由此看来，市面上的AVM乳油与AVM乙醇溶液在紫外光照下的分解速度大致相同，AVM乳油应用于农业中，不仅主要成分的稳定性没有提升，而且乳油中的有机溶剂能污染环境，破坏农业的可持续发展。经过Zein-EGDE包封的AVM，在紫外灯照射下分解较为缓慢。就AVM@Zein-EGDE-4而言，照射1h后，AVM残留率为94.75％；照射5h后，AVM残留率为80.20％，而照射57h后，AVM残留率还有67.10％。由此说明，经过Zein-EGDE包封的AVM的稳定性明显高于没有被包覆的AVM，这因为Zein-EGDE能够起到一个物理隔离作用，削弱紫外光的强度，并防止紫外光直接照射AVM而分解，从而提高AVM的光化学稳定性。抗紫外性能测试图6结果表明，按照照射57h判断，AVM@Zein-EGDE-2的抗紫外效果最好，其次是AVM@Zein-EGDE-1，再次是AVM@Zein-EGDE-3，最后是AVM@Zein-EGDE-4。
试验例9：对本发明所述的纳米农药制剂进行粘附性测试
试验方法：将含有相同AVM质量的实施例1-4的纳米农药制剂AVM@Zein-EGDE喷洒在新鲜干净且相同大小的黄瓜叶片上，自然风干后，用100mL去离子水浸泡叶片，测量水中AVM的质量，根据如下公式计算AVM的剩余率(Residual rate)，试验结果如图7所示。
Figure BDA0002098595620000161
式中：mAVM0为开始喷洒的AVM的质量；mAVM1为水洗后残留在叶片上的AVM的质量。
试验结果：图7为水洗后黄瓜叶片上AVM的剩余率图，由图可知，水洗后，AVM乙醇溶液在黄瓜叶片上剩余率33.49％，而AVM@Zein-EGDE-1、AVM@Zein-EGDE-2、AVM@Zein-EGDE-3和AVM@Zein-EGDE-4在黄瓜叶片上的剩余率分别为39.72％、39.35％、40.54％和41.52％。通过对比得知，经过Zein-EGDE包封AVM后，其在黄瓜叶片上的粘附效果，AVM@Zein-EGDE的明显高于AVM乙醇溶液，这可能因为Zein具有成膜性能，AVM@Zein-EGDE在黄瓜叶片上形成膜，从而提高其粘附性能。
另外，从整体上看，随着Zein反应添加量的增大，其粘附性能越好，即实施例1-4制备的纳米农药的黏附性能的效果AVM@Zein-EGDE-4>AVM@Zein-EGDE-3>AVM@Zein-EGDE-1>AVM@Zein-EGDE-2。这可能因为Zein反应添加量的增大，其单位体积内与EGDE的反应量减少，减轻Zein结构的破坏程度，保持Zein原有的成膜性，能够与叶片表面产生作用力，提高其样品的粘附性能。
试验例10：对本发明所述的纳米农药制剂进行缓释性能测试
试验方法：将5mL本发明实施例1-4制备的纳米农药制剂AVM@Zein-EGDE溶液装入透析袋中，把透析袋置于100mL棕色锥形瓶中，加入50mL 40％乙醇-水介质溶液，并置于20℃摇床中开始缓释。在一定的时间间隔内，将1mL的样品溶液移取到25mL容量瓶中定容，并补充1mL介质溶液于锥形瓶中。利用紫外分光光度就测定定容后样品溶液中AVM的吸光度A，其中标准工作曲线A＝0.033C-0.0026，计算AVM的浓度，其累积缓释率(Ri)按如下公式计算，试验结果如图8和图9所示。
Figure BDA0002098595620000171
式中：ρi为样品的AVM的质量浓度(mg/L)。
试验结果：图8为不同Zein反应添加量下AVM持续释放曲线图，由图得知，在Zein反应添加量下AVM@Zein-EGDE的药物释放规律大致相同。在开始缓释的12h，药物快速释放，这因为没有被Zein-EGDE包封的AVM快速释放到体系中，造成“暴释”现象；而药物在缓释20h后逐渐趋于稳定。当样品缓释100h后，AVM@Zein-EGDE-1、AVM@Zein-EGDE-2、AVM@Zein-EGDE-3和AVM@Zein-EGDE-4的AVM累积缓释率分别为61.53％、63.58％、61.45％和61.68％。当实施例1-4的纳米农药体系到达平衡时，其累积缓释率的大小为AVM@Zein-EGDE-2>AVM@Zein-EGDE-4>AVM@Zein-EGDE-1>AVM@Zein-EGDE-3，其中累积缓释率最大差异只有2.13％，由此可知，实施例1-4制备的纳米农药的累积缓释率差异性不显著，由此说明了，不同Zein反应添加量对于AVM的持续释放影响不显著。
图9为不同pH对于AVM缓释性能的影响图。如图所示，药物缓释100h后，本发明的纳米农药体系pH为3、5、7和9对应AVM的累积缓释率分别为66.56％、65.69％、63.58％和56.18％，pH为3和5时，AVM的累积释放率最大，其次是pH＝7，累积缓释率最小为pH＝9。根据文献报道Zein的等电点为6.5，而Zein经EGDE改性后，其氨基数目减少，导致其等电点往pH低的方向移动，因此，在pH为3和5时，靠近Zein-EGDE的等电点而发生聚集，破坏Zein-EGDE的结构而快速释放药物。从酸性到碱性过程中，pH逐渐远离Zein-EGDE的等电点。当pH＝9时，样品相对在pH为3、5和7情况下较难发生聚集而减缓药物的释放。因此，本发明的纳米农药体系pH的升高能减缓农药活性成分(阿维菌素)的释放，降低农药活性成分(阿维菌素)的累积缓释率。
试验例11：对本发明所述的纳米农药制剂进行毒力测试
试验方法：将AVM@Zein-EGDE和AVM乙醇溶液配制6个系列的浓度，将大小为2cm×2cm的菜心叶子置于不同系列浓度的AVM@Zein-EGDE和AVM乙醇溶液中，浸泡10min，取出自然晾干并放置于直径为9cm、底部垫有滤纸的培养皿中。每个培养皿中放入11头3龄的小菜蛾，放入养虫室中培养，在实验开始后24h和48h分别检查小菜蛾的死亡情况，每组重复3次，试验结果如表3所示。
表3毒力实验结果
Figure BDA0002098595620000181
表3为AVM@Zein-EGDE的毒力实验结果，由图可知，AVM乙醇溶液和AVM@Zein-EGDE的毒力回归方程分别为Y＝1.930+2.1642X和Y＝3.6696+0.8476X，LC50分别为26.22mg/L和37.13mg/L，而AVM乙醇溶液的95％置信限为18.87～36.43，样品完全超出该区间的概率仅为5％，虽然AVM@Zein-EGDE的LC50高于AVM乙醇溶液的LC50，但AVM@Zein-EGDE的95％置信限没有完全超出AVM乙醇溶液的95％置信限，说明两者的毒力效果没有显著差异，由此说明，本发明的纳米农药制剂以Zein-EGDE包封AVM能改善AVM的多种性能的同时，对AVM的毒力效果没有显著影响。
综上所述，本发明所述的纳米农药制剂有很好的包封性能、粘附性能、抗紫外性能、缓释性能，显著提高了农药活性成分的化学稳定性、分散性和润湿性以及其对目标有害生物的靶向性，在纳米农药活性成分毒力效果不受影响的同时显著提高了农药活性成分的利用率。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种纳米农药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取玉米醇溶蛋白于容器中，加入有机溶剂将其完全溶解，再加入二缩水甘油醚类化合物，搅拌反应后，逐滴加入醇胺类化合物，反应一段时间后，透析，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末；
(2)取步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末溶解于水中，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液；取农药活性成分溶解于乙醇中，获得混合液；
(3)取步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液于容器中，加水稀释，并加入步骤(2)所述的混合液，搅拌，即可制得所述纳米农药制剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：取玉米醇溶蛋白于容器中，加入浓度为50%～80%的有机溶剂将其完全溶解，得到10mg/mL～80mg/mL的玉米醇溶蛋白溶液，再加入与玉米醇溶蛋白质量比为1～8:1的二缩水甘油醚化合物，在25℃～35℃下磁力搅拌，反应6h～12h后，用恒压滴定管逐滴加入与二缩水甘油醚化合物质量比为0.5～1:1的醇胺类化合物，反应1h～2h，透析24～48h，冷冻干燥，获得玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物粉末；
所述步骤(2)具体为：取步骤(1)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合粉末溶解于去离子水中，得到6.7mg/mL～15mg/mL的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液；取农药活性成分溶解于无水乙醇中，再用无水乙醇定容，获得10mg/mL～15mg/mL的混合液；
所述步骤(3)具体为：取步骤(2)所述的玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液于容器中，用去离子水稀释，并加入步骤(2)所述的混合液，磁力搅拌1h～3h，即可制得所述纳米农药制剂；其中，所述玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液用去离子水稀释后的浓度为0.134mg/mL～1.5mg/mL，加入所述玉米醇溶蛋白-二缩水甘油醚类化合物溶液与所述混合液的体积比为1～5:1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的二缩水甘油醚类化合物选自乙二醇二缩水甘油醚、二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1 ,6-己二醇二缩水甘油醚中的至少一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的二缩水甘油醚类化合物为乙二醇二缩水甘油醚。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述农药活性成分选自杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂中的至少一种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述农药活性成分为阿维菌素。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述玉米醇溶蛋白的质量为1g～4g，所述有机溶剂为乙醇，所述醇胺类化合物为二乙醇胺。
8.一种采用权利要求1-7任一所述的制备方法制备的纳米农药制剂。
9.如权利要求8所述的纳米农药制剂，其特征在于，所述纳米农药制剂为球形；所述纳米农药制剂的粒径为124nm～336nm；所述纳米农药制剂的电位为-51.67mV～-34.30mV；所述纳米农药制剂的包封率为63%～66%。
10.如权利要求9所述的纳米农药制剂，其特征在于，所述纳米农药制剂的粒径为150nm～200nm；所述纳米农药制剂的电位为-37.83mV～-34.30mV。
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