PL204763B1 - Preparat przeciwpasożytniczy i jego zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat przeciwpasożytniczy o działaniu przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym oraz zastosowanie tego preparatu do wytwarzania odpowiedniego leku.

Preparat przeciwpasożytniczy według wynalazku należy do grupy preparatów przeciwpasożytniczych zawierających awermektyny i milbemycyny, w tym ich pochodne, odpowiednich do podawania miejscowego ssakom, w tym ludziom i zwierzętom domowym, takim jak koty i psy, które są użyteczne w leczeniu stanów chorobowych spowodowanych przez pasożyty wewnętrzne i/lub zewnętrzne. Obiekt zainteresowania stanowią zwłaszcza preparaty substancji czynnych o działaniu przeciwko pchłom i/lub pasożytom Dirofilaria immitis.

Awermektyny, milbemycyny i ich pochodne o działaniu przeciwpasożytniczym opisano w wielu publikacjach, patrz przykładowo publikacje europejskich zgłoszeń patentowych nr 0214731, 0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541, 0350187, 0170006, 0254583, 0334484, 0410615, brytyjskie zgłoszenia patentowe nr 1573955 i 1390336, publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 94/15944 i WO 95122552, „Ivermectin and Abamectin, WC Campbell, Springer Verlag, New York (1989) i „Doramectin - a potent novel endectocide, AC Goudie i in., Vet. Parasitol. 49 (1993) 5.

Wiele takich substancji dopuszczono do obrotu handlowego, przykładowo iwermektynę (Ivomec™), doramektynę (Dectomax™), moksydektynę i abamektynę (Avomec™).

W publikacji międzynarodowego zgł oszenia patentowego WO 94/15944, opisano rodzinę pochodnych 5-oksyminowych 13-mono-sacharydów awermektyny wykazujących aktywność w leczeniu wielu stanów chorobowych spowodowanych przez pasożyty wewnętrzne i/lub zewnętrzne, w tym monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny (selamektynę, przykład 5).

Wynalazek dotyczy preparatu przeciwpasożytniczego o działaniu przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym, charakteryzującego się tym, że zawiera:

(a) 12-16% w/v selamektyny, (b) 8-16% w/v eteru mono(C1-4 alkilowego) di(C2-4 glikolu), (c) ewentualnie przeciwutleniacz oraz (d) ewentualnie dopuszczalny do stosowania na skórę lotny rozpuszczalnik, w potrzebnej objętości.

Korzystnie preparat jako eter mono(C1-4 alkilowy) di(C2-4 glikolu) zawiera eter monometylowy glikolu dietylenowego (DEGMME) lub eter monometylowy glikolu dipropylenowego (DPGMME).

Korzystniej preparat jako eter monometylowy glikolu zawiera DPGMME.

Korzystnie preparat jako rozpuszczalnik dopuszczalny do stosowania na skórę zawiera etanol lub izopropanol.

Korzystniej preparat jako rozpuszczalnik dopuszczalny do stosowania na skórę zawiera izopropanol.

Korzystnie stosunek (w/v:v/v) selamektyny do eteru monometylowego glikolu wynosi (0,7-1,4) do 1.

Korzystniej stosunek (w/v:v/v) selamektyny do eteru monometylowego glikolu wynosi około 1:1.

Korzystnie preparat zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej galusan propylu, 2-t-butylo-4-metoksyfenol (BHA) i 2,6-di-t-butylo-4-metylo-fenol (BHT).

Korzystniej preparat jako przeciwutleniacz zawiera BHT.

Korzystnie preparat zawiera:

(a) selamektynę w ilości 12% w/v;

(b) DEGMME lub DPGMME w ilości 8-16% v/v, przy czym stosunek (w/ v:v/v) substancji czynnej do DEGMME/DPGMME wynosi około 1:1;

(c) BHT (w ilości mniejszej niż 0,1% w/v);

(d) izopropanol w ilości potrzebnej do 100% v/v.

W innej korzystnej postaci preparat zawiera:

(a) selamektynę w ilości 16% w/v;

(b) DEGMME lub DPGMME w ilości 8-16% v/v, przy czym stosunek (w/v:v/v) substancji czynnej do DEGMME lub DPGMME wynosi około 1:1;

(c) BHT (w ilości mniejszej niż 0,1% w/v);

(d) izopropanol w ilości potrzebnej do 100% v/v.

Wynalazek dotyczy również zastosowania preparatu określonego powyżej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu spowodowanego przez pasożyta wewnętrznego lub zewnętrznego.

Określenie „w/v oznacza udział wagowo/objętościowy, czyli „1% w/v oznacza 1 g na 100 ml preparatu, a określenie v/v oznacza udział objętościowy.

PL 204 763 B1

Preparaty według wynalazku wykazują długotrwałe działanie, są odpowiednie do podawania miejscowego, i umożliwiają dostarczanie substancji czynnej o działaniu przeciwko pasożytom wewnętrznym i/lub zewnętrznym. Preparaty te wykazują dobry profil kosmetyczny, dobrą trwałość przy przechowywaniu, tolerancję skórną i są odpowiednie do podawania przezskórnego.

Preparaty według wynalazku wykazują dobry profil kosmetyczny. W przypadku nanoszenia miejscowego na okrywę włosową zwierzęcia domowego, takiego jak kot lub pies, preparaty te dają się dobrze rozprowadzać, co zapewnia dobry kontakt ze skórą w szerokim zakresie temperatury. Preparaty te nie pozostawiają nieprzyjemnego dla oka tłustego śladu, takiego jaki zostawiają pewne dostępne w handlu preparaty zawierające awermektynę lub milbemycynę z zarobkami tłuszczowymi.

Preparaty według wynalazku są skuteczne w długich okresach pomiędzy stosowaniem, np. wiele tygodni lub miesiąc.

Jako substancję czynną można stosować także iwermektynę, doramektynę, abamektynę, moksydektynę i 5-oksymy 13-monosacharydu awermektyny, ogólnie i szczegółowo ujawnione w WO 94/15944.

Można stosować jakiekolwiek źródło eterów mono(C1-4 alkilowych) di(C2-4 glikolu) możliwych do stosowania w farmacji/weterynarii. Przykładowo dopuszczalne w handlu źródło DPGMME pochodzi z firmy Dow Corning, której produkt „Dowanol DPMT™ ma nastę pujące wł a ś ciwoś ci: temperatura wrzenia 74,6°C przy 1,3 kPa; temperatura krzepnięcia -83°C, gęstość 0,948 g/cm³ w 25°C, lepkość 3,72 mPa • s w 25°C i współczynnik załamania światła 1,421 w 25°C.

Korzystną grupę preparatów stanowią preparaty wymienione w poniższych przykładach.

Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia stanu spowodowanego przez pasożyta wewnętrznego lub zewnętrznego, przez podawanie skutecznej ilości preparatu według wynalazku.

Preparaty według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, np. przez rozpuszczanie salamektyny oraz ewentualnie przeciwutleniacza w rozpuszczalniku lub rozpuszczalnikach, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w praktyce farmaceutycznej lub weterynaryjnej, np. przez mieszanie mieszaniny składników, w razie potrzeby w trakcie równoczesnego ogrzewania.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których (i) przeciwutleniacz BHT (o ile jest obecny) rozpuszczono w mieszaninie DPGMME lub DEGMME i IPA, (ii) dodano substancję czynną leku i mieszaninę mieszano do rozpuszczenia się składników, (iii) pozostałość odsączono przed napełnieniem preparatem odpowiednich pojemników.

P r z y k ł a d 1

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 6% w/v (b) DPGMME: 6% v/v (c) BHT: 0,08% w/v (d) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 2

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 6% w/v (b) DPGMME: 6% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 3

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 8% w/v (b) DPGMME: 16% v/v (c) BHA: 0,1% w/v (d) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 4

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 12% w/v (b) DPGMME: 12% v/v (c) BHT: 0,08% w/v (d) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 5

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 12% w/v

PL 204 763 B1 (b) DPGMME: 12% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 6

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 16% w/v (b) DPGMME: 16% v/v (c) BHA: 0,1% w/v (d) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 7

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 16% w/v (b) DEGMME: 16% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 8

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 16% w/v (b) DPGMME: 8% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 9

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 16% w/v (b) DPGMME: 16% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 10

Preparat zawierający (a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny: 16% w/v (b) DEGMME: 8% v/v (c) IPA - tyle ile potrzeba do 100% v/v.

P r z y k ł a d 11

Preparat zawierający poniższe składniki (w mg/ml):

(a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny (60);

(b) DPGMME (56,28);

(c) BHT (0,8); i (d) IPA (697,92).

P r z y k ł a d 12

Preparat zawierający poniższe składniki (w mg/ml):

(a) monosacharyd B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny (120);

(b) DPGMME (112,56);

(c) BHT (0,8); i (d) IPA (613,64).

Zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną i weterynaryjną ilość substancji o działaniu przeciwpasożytniczym w postaci awermektyny w dawce jednostkowej preparatu może być różna w zależności od skuteczności awermektyny w leczeniu konkretnego stanu, żądanej częstości podawania itp.

Preparaty według wynalazku można podawać zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w praktyce farmaceutycznej i weterynaryjnej sposobem odpowiednim dla konkretnego przewidzianego zastosowania, konkretnego gatunku i ciężaru zwierzęcia gospodarza poddanego leczeniu, rodzaju pasożyta lub pasożytów, stopnia inwazji pasożytów itp.

Przykładowo w przypadku psów i kotów, jednorazowa dawka miesięczna monosacharydu B1 5-oksyimino-22,23-dihydro-25-cykloheksyloawermektyny (selamektyny) w ilości od 4 mg/kg do 12 mg/kg, korzystnie około 9 mg/kg masy ciała zwierzęcia-gospodarza będzie zadowalająca w zwalczaniu pcheł i profilaktyce przeciw pasoż ytom o zwyczajowej nazwie amerykań skiej heartworm (Dirofilaria immitis), ale oczywiście wystąpią przypadki, w których wskazane jest zastosowanie wyższych lub niższych zakresów dawek. Typowy tryb dawkowania w przypadku dawki 6 mg/kg, podawanej zwierzęciu domowemu, takiemu jak kot lub pies, powinien obejmować podawanie od 0,25 ml do 2 ml preparatu według przykładu 1 na dawkę na miesiąc.

PL 204 763 B1

Preparaty według wynalazku są szczególnie odpowiednie do podawania miejscowego. Podawanie miejscowe można przeprowadzać poprzez zanurzenie, rozpryskiwanie, oblewanie, nakrapianie, rozpylanie płynu, stosując szampony, obroże/kołnierze, elementy znakujące lub uprzęże. Szczególnie korzystny jest preparat do nakrapiania.

Należy zdawać sobie sprawę, że określenie leczenie obejmuje zapobieganie, łagodzenie i wyleczenie stanu lub stanów spowodowanych przez pasożyta lub pasożyty.

Skuteczność preparatu według wynalazku zilustrowano w następujący sposób. Trzy preparaty selamektyny podano miejscowo w postaci pojedynczej dawki wynoszącej 8 mg/kg i oceniano ich działanie w czasie na wywołaną inwazję pasożyta, pchły (Ctenocephalides felis) u psów. Każdy z trzech preparatów zawierał 160 mg/ml selamektyny i odpowiednio 16% w/v eteru monometylowego glikolu dietylenowego (DEGMME), 8% w/v eteru monometylowego glikolu dipropylenowego (DPGMME) lub 16% w/v DPGMME, oraz izopropanol dodany do pełnej objętości. Trzydzieści sześć psów (16 samców i 20 samic) wcześniej zakaż onych pasożytami w postaci 100 niekarmionych żywych dorosłych pcheł rozdzielono losowo pod względem liczebności pcheł do jednej z czterech grup, która otrzymywała każdorazowo roztwór soli fizjologicznej (próba kontrolna negatywna, T1), selamektynę w 16% w/v DEGMME (T2), selamektynę w 8% w/v DPGMME (T3) i selamektynę w 16% w/v DPGMME (T4). W leczeniu zastosowano podawanie miejscowe u nasady szyi, naprzeciwko ł opatek w dniu 0. Skuteczność oceniano poprzez zliczanie na grzebieniu żywych pcheł bytujących na każdym psie. Każdy z psów został zakażony około 100 niekarmionymi żywymi dorosłymi osobnikami C. felis w dniu 1, 4, 11, 18, 23, 27, 32 i 39, a zliczanie pcheł na grzebieniu przeprowadzano około 72 godziny po każdej inwazji pasożyta, w dniu 4, 7, 14, 21, 26, 30, 35 i 42. Podczas przeprowadzania badania nie stwierdzono żadnych niepomyślnych reakcji na lek ani przypadków śmiertelnych. Średnia geometryczna wyników zliczania pcheł na grzebieniach dla każdego z trzech preparatów selamektyny była znacząco niższa (P < 0,05) od otrzymanej dla próby kontrolnej z roztworem soli fizjologicznej, w każdym dniu zliczania pcheł po podaniu leku. Skuteczność (procentowe zmniejszenie średniej geometrycznej wyników zliczania pcheł na grzebieniu) 30 dnia wynosiła 98,6%; 98,2% i 99,4% odpowiednio dla T2, T3 i T4. Dnia 35, skuteczność dla T2, T3 i T4 wynosiła odpowiednio 93,5%; 95,9% i 97,7%. Skuteczność 42 dnia wynosiła 67,3%; 82,3% i 88,1% odpowiednio dla T2, T3 i T4.

W celu określenia odpowiedniej dawki oceniono skuteczność preparatu selamektyny podawanego miejscowo w dawkach wynoszących 3 mg/kg, 6 mg/kg i 9 mg/kg przeciwko wywołanej inwazji pasożyta, Ctenocephalides felis, u psów. Preparat zawierał 12% (120 mg/ml) selamektyny i 11,26% w/v eteru monometylowego glikolu dipropylenowego (DPGMME) w izopropanolu. Czterdzieści osiem psów (24 samców i 24 samice) rozdzielono losowo pod względem liczebności pcheł w obrębie płci do jednej z czterech grup: placebo (próba kontrolna negatywna, T1) oraz selamektyny w dawce 3 mg/kg (T2), 6 mg/kg (T3) lub 9 mg/kg (T4). Dnia 0 dawki leku podano miejscowo na grzbiet zwierzęcia u nasady szyi, naprzeciwko łopatek. Skuteczność oceniono za pomocą zliczania żywych pcheł na grzebieniu, bytujących na każdym psie. Każdy z psów został zakażony około 100 niekarmionymi żywymi dorosłymi osobnikami C. felis w dniach 4, 11, 18 i 27, a zliczanie liczebności na grzebieniu przeprowadzano około 72 godziny po każdej inwazji pasożyta odpowiednio w dniach 7, 14, 21 i 30. Podczas przeprowadzania badania nie stwierdzono żadnych niepomyślnych reakcji na lek ani przypadków śmiertelnych. Procentowe zmniejszenie średniej geometrycznej wyników zliczania pcheł na grzebieniu dla trzech dawek selamektyny wynosiło od 94,6% do 100% w dniach 7, 14 i 21. Dnia 30 procentowe zmniejszenie wynosiło 81,5%; 94,7% i 90,8%, odpowiednio dla T2, T3 i T4. Analiza wariancji wykazała, że wyniki zliczania pcheł na grzebieniu 30 dnia dla grup poddanych leczeniu (łącznie T2, T3 i T4) były znacząco niższe (P < 0,05) od wyników dla placebo (T1), oraz że wyniki zliczania dla dawki 3 mg/kg (T2) były znacząco wyższe (P < 0,05) niż dla dawek 6 mg/kg i 9 mg/kg (połączone T3 i T4), które statystycznie nie odbiegały od siebie (P > 0,10).

Claims (12)

1. Preparat przeciwpasożytniczy o działaniu przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym, znamienny tym, że zawiera:

(a) 12-16% w/v selamektyny, (b) 8-16% w/v eteru mono(C1-4 alkilowego) di(C2-4 glikolu), (c) ewentualnie przeciwutleniacz, oraz

PL 204 763 B1 (d) ewentualnie dopuszczalny do stosowania na skórę lotny rozpuszczalnik w potrzebnej objętości.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako eter mono(C1-4 alkilowy) di(C2-4 glikolu) zawiera eter mono-metylowy glikolu dietylenowego (DEGMME) lub eter monometylowy glikolu dipropylenowego (DPGMME).

3. Preparat wedł ug zastrz. 2, znamienny tym, ż e jako eter monometylowy glikolu zawiera DPGMME.

4. Preparat wedł ug zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e jako rozpuszczalnik dopuszczalny do stosowania na skórę zawiera etanol lub izopropanol.

5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik dopuszczalny do stosowania na skórę zawiera izopropanol.

6. Preparat według zastrz. 1-5, znamienny tym, że stosunek (w/v:v/v) selamektyny do eteru monometylowego glikolu wynosi (0,7-1,4) do 1.

7. Preparat wedł ug zastrz. 6, znamienny tym, ż e stosunek (w/v:v/v) selamektyny do eteru monometylowego glikolu wynosi około 1:1.

8. Preparat według zastrz. 1-7, znamienny tym, ż e zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej galusan propylu, 2-t-butylo-4-metoksyfenol (BHA) i 2,6-di-t-butylo-4-metylo-fenol (BHT).

9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera BHT.

10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(a) selamektynę w ilości 12% w/v;

(b) DEGMME lub DPGMME w ilości 8-16% v/v, przy czym stosunek (w/v:v/v) substancji czynnej do DEGMME/DPGMME wynosi około 1:1;

(c) BHT (w ilości mniejszej niż 0,1% w/v);

(d) izopropanol w ilości potrzebnej do 100% v/v.

11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(a) selamektynę w ilości 16% w/v;

(b) DEGMME lub DPGMME w ilości 8-16% v/v, przy czym stosunek (w/v:v/v) substancji czynnej do DEGMME lub DPGMME wynosi około 1:1;

(c) BHT (w ilości mniejszej niż 0,1% w/v);

(d) izopropanol w ilości potrzebnej do 100% v/v.

12. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1-11 do wytwarzania leku do leczenia stanu spowodowanego przez pasożyta wewnętrznego lub zewnętrznego.