KR100458406B1 - 구충 제제 - Google Patents

구충 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100458406B1
KR100458406B1 KR10-2001-7006309A KR20017006309A KR100458406B1 KR 100458406 B1 KR100458406 B1 KR 100458406B1 KR 20017006309 A KR20017006309 A KR 20017006309A KR 100458406 B1 KR100458406 B1 KR 100458406B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
dpgmme
antioxidant
concentration
active compound
Prior art date
Application number
KR10-2001-7006309A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010080505A (ko
Inventor
티모씨 마이클 룩카스
스테펜 리차드 위크스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10842728&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100458406(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20010080505A publication Critical patent/KR20010080505A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100458406B1 publication Critical patent/KR100458406B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(a) 내부 및(또는) 외부기생충에 대한 구충 활성이 있는 0.1-50%w/v부피의 아버멕틴 또는 밀베마이신; (b) 1-50%v/v의 디(C2-4글리콜)모노(C1-4알킬) 에테르; (c) 임의로는 항산화제; 및 (d) 임의로는 피부에 허용가능한 휘발성 용매(v/v)를 함유하는 국소 적용에 적합한, 장기 작용성 구충 제제.

Description

구충 제제 {Antiparasitic Formulations}
본 발명은 인간과, 고양이 및 개와 같은 가축을 비롯한 포유동물에 국소 적용하기에 적당하며 내부기생충 및(또는) 외부기생충에 의한 질환의 치료에 유용한 구충 제제, 특히 아버멕틴 또는 밀베마이신(그의 유도체 포함)을 함유한 구충 제제에 관한 것이다.
구충 활성이 있는 아버멕틴, 밀베마이신 및 이들의 유도체는 다수의 문헌에 개시된 바 있다(유럽 특허 출원 공개 제0 214 731호, 제0 284 176호, 제0 317 148호, 제0 308 145호, 제0 340 832호, 제0 335 541호, 제0 350 187호, 제0 170 006호, 제0 254 583호, 제0 334 484호, 제0 410 615호, 영국 특허 출원 제1 573 955호, 제1 390 336호, 국제 특허 출원 공개 제WO 94/15944호 및 제WO 95/22552호, "이버멕틴 및 아바멕틴" (WC Campbell, Springer Verlag, New York, 1989) 및 "도라멕틴-강력한 신규 구충제" (AC Goudie et al., Vet. Parasitol. 49 (1993) 5).
다수의 이러한 물질은 상업용으로 개발되었는데, 그 예로는 이버멕틴 (IvomecTM), 도라멕틴(DectomaxTM), 목시덱틴 및 아바멕틴 (AvomecTM)이 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO94/15944호(이 특허 출원의 전체 개시 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 함)는 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴, 실시예 5)를 비롯하여, 내부기생충 및(또는) 외부기생충에 의한 다수의 질환 치료에 효능이 있는 아버멕틴 13-모노사카라이드의 5-옥시미노 유도체 족을 개시하고 있다.
본 발명자들은 본원에서 내부기생충 및(또는) 외부기생충에 대한 활성이 있는 아버멕틴 및 밀베마이신을 전달할 수 있는, 국소 적용에 적당한 장기 작용성 제제를 개시하고 있다. 이들 제제는 우수한 미용 프로필, 저장시 안정성, 피부 허용성, 및 경피 전달 특성을 갖는다.
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 성분을 포함하는 국소 적용에 적당한 장기 작용성 구충 제제가 제공된다:
(a) 내부기생충 및(또는) 외부기생충에 대한 활성을 갖는 아버멕틴 또는 밀베마이신 약 0.1-50%w/v;
(b) 디(C2-4글리콜)모노(C1-4알킬)에테르 약 1-50%v/v;
(c) 임의로는 항산화제; 및
(d) 임의로는 피부에 허용가능한 휘발성 용매 적당량(q.s.) (v/v).
["w/v"는 중량/부피를 의미하고, 즉 "1%w/v"는 제제 100 ml 중의 1 g을 의미함]
본 발명의 제제는 미용 프로필이 우수하다. 예를 들어, 고양이 또는 개와 같은 가축의 털에 국소 적용되는 경우, 상기 제제는 잘 퍼져서 넓은 온도 범위에 걸쳐 우수한 피부 접촉성을 준다. 이들은 시판되는 몇몇 지방 부형제 중의 아버멕틴 또는 밀베마이신과 관련된 유형의 보기 안좋은 유성 얼룩을 남기지 않는다.
본 발명에 따른 일부 제제는 치료 간격이 장기간, 예를 들어 수 주 또는 수 개월일 수 있게 할 만큼 충분히 효과적이다.
바람직하게는, 활성 화합물은 내부기생충 및 외부기생충에 대한 구충 활성을 갖는다.
바람직하게는, 활성 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/15944호에 일반적 및 구체적으로 개시되어 있는 이버멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴, 목시덱틴, 및 아버멕틴 13-모노사카라이드 5-옥심 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 활성 화합물은 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드 (셀라멕틴)이다.
바람직하게는, 디(C2-4글리콜)모노(C1-4알킬)에테르는 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DEGMME) 또는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME)이다.
가장 바람직하게는, 글리콜 모노메틸 에테르는 DPGMME이다.
제약학적(수의학적) 품질의 디(C2-4글리콜)모노(C1-4알킬)에테르의 임의의 공급원이 사용될 수 있다. 예를 들어, DPGMME의 허용가능한 시판 공급원은 다우 코닝(Dow Corning)인데, 이 다우 코닝의 제품 "다우애놀 DPMTM"은 하기 특성을 갖는다: 13 mbar에서 비점 74.6℃; 빙점 -83℃; 25℃에서 밀도 0.948 g/cm3; 25℃에서 점성도 3.72 mPas; 및 25℃에서 굴절 지수 1.421.
바람직하게는, 디(C2-4글리콜)모노(C1-4알킬)에테르는 약 20%v/v이하의 농도, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 2-16%v/v의 범위내의 농도, 보다 더 바람직하게는, 약 4-12%v/v의 범위내의 농도, 가장 바람직하게는 약 6-12%v/v의 범위내의 농도로 본 제제에 존재한다.
바람직하게는, 피부에 허용가능한 휘발성 용매가 존재하며 이 용매는 에탄올 또는 이소프로판올(IPA)이다.
보다 바람직하게는, 피부에 허용가능한 용매는 IPA이다.
바람직하게는, 활성 화합물 대 글리콜 모노메틸 에테르의 w/v 대 v/v의 비율은 약 (0.5 내지 2) 대 1의 범위내이다.
보다 바람직하게는, 활성 화합물 대 글리콜 모노메틸 에테르의 w/v 대 v/v의 비율은 약 (0.7 내지 1.4) 대 1이다.
보다 더욱 바람직하게는, 활성 화합물 대 글리콜 모노메틸 에테르의 w/v 대 v/v의 비율은 약 (0.9 내지 1.1) 대 1이다.
가장 바람직하게는, 활성 화합물 대 글리콜 모노메틸 에테르의 w/v 대 v/v의 비율은 약 1:1이다.
바람직하게는, 전체 제제 중의 활성 아버멕틴 또는 밀베마이신의 농도는 약 1% 내지 약 16%w/v, 보다 바람직하게는 약 4% 내지 약 12%w/v, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 6% 내지 약 12%w/v의 범위내이다.
임의로는, 제제는 프로필갈레이트, BHA (2-t-부틸-4-메톡시페닐), 또는 BHT(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀)과 같은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 항산화제가 존재하는 경우, 항산화제는 BHT이다.
바람직하게는, 항산화제가 존재하는 경우, 항산화제는 0.2%w/v 미만의 농도, 보다 바람직하게는 0.1%w/v 미만의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 본 제제는
(a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴, 1% 내지 16%w/v의 농도);
(b) 활성 화합물 대 DEGMME/DPGMME의 w/v 대 v/v 비율이 약 1:1인 1 내지 16%v/v 농도의 DEGMME 또는 DPGMME;
(c) 100%v/v의 이소프로판올 적당량(q.s.); 및
임의로는 (d) BHT (0.1%w/v 미만)
로 구성된다.
보다 바람직하게는, 본 제제는
(a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴, 6% 내지 12%w/v의 농도);
(b) 활성 화합물 대 DEGMME/DPGMME의 w/v 대 v/v 비율이 약 1:1인 6 내지 12%v/v 농도의 DEGMME 또는 DPGMME;
(c) 100%v/v의 이소프로판올 적당량(q.s.); 및
임의로는 (d) BHT (0.1%w/v 미만)
로 구성된다.
제제의 바람직한 군은 하기 실시예에 기재된 제제로 구성된다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 유효량의 제제의 투여에 의한, 내부기생충 또는 외부기생충에 의해 발생하는 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 의약에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제제이다.
본 발명의 또다른 측면은 내부기생충 및(또는) 외부기생충에 의한 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 제제의 용도이다.
본 발명에 따른 제제는 표준 방법, 예를 들어 표준 제약 또는 수의학 관행(예: 필요하면 동시에 가온하면서 성분의 혼합물을 진탕시킴)에 따라 용매 또는 용매들에 아버멕틴 및(또는) 밀베마이신, 및 임의로 항산화제를 용해시켜 조제할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되는데, 여기서 (i) BHT 항산화제(존재한다면)를 DPGMME 또는 DEGMME 및 IPA의 혼합물에 용해시키고, (ii)는 약물을 첨가하고 용해가 일어날 때까지 혼합물을 교반하며, (iii) 임의의 잔류물을 적당한 콘테이너내에 채우기 전에 여과하여 제거하였다.
실시예 1
(a) 6%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 6%v/v의 DPGMME;
(c) 0.08%w/v의 BHT;
(d) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 2
(a) 6%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 6%v/v의 DPGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 3
(a) 8%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 16%v/v의 DPGMME;
(c) 0.1%w/v의 BHA;
(d) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 4
(a) 12%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 12%v/v의 DPGMME;
(c) 0.08%w/v의 BHT;
(d) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 5
(a) 12%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 12%v/v의 DPGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 6
(a) 16%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 16%v/v의 DPGMME;
(c) 0.1%w/v의 BHA
(d) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 7
(a) 16%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 16%v/v의 DEGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 8
(a) 16%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 8%v/v의 DPGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 9
(a) 16%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 16%v/v의 DPGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 10
(a) 16%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드;
(b) 8%v/v의 DEGMME;
(c) 100%v/v의 IPA 적당량(q.s.)
으로 구성된 제제.
실시예 11
하기 성분 (mg/ml)을 포함하는 제제:
(a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드 (60);
(b) DPGMME(56.28);
(c) BHT(0.8); 및
(d) IPA(697.92).
실시예 12
하기 성분 (mg/ml)을 포함하는 제제:
(a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드 (120);
(b) DPGMME(112.56);
(c) BHT(0.8); 및
(d) IPA(613.64).
제제의 단위 용량 중의, 구충 활성의 아버멕틴/밀베마이신 물질의 양은 물론 표준 수의학 및 제약학적 관행에 따라 관심있는 질환의 치료에 있어서 아버멕틴(밀베마이신)의 효능, 원하는 적용 빈도 등에 의해 달라질 수 있다.
본 발명의 제제는 표준 의학 및 수의학적 관행에 따라 직면한 특정 용도, 치료받는 숙주 동물의 구체적인 종 및 체중, 관련된 기생충 또는 기생충들, 감염도 등에 적당한 방식으로 투여할 수 있다.
예를 들어, 개 및 고양이에게는, 1개월 당 한번 단회 용량으로 숙주 동물의체중 1 kg 당 4 mg과 12 mg 사이, 바람직하게는 약 9 mg의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴) 용량이 벼룩 제어 및 심장충 예방에 대해 만족스러울 것이지만, 보다 높거나 보다 낮은 투여량 범위가 지시되는 경우도 물론 있을 것이고 이것도 본 발명의 범주내에 있다. 대표적인 가축인 고양이 또는 개와 같은 가축에게 6 mg/kg 용량에 대한 전형적인 투약 처방은 1개월 용량 당 실시예 1의 제제 0.25 ml 내지 2 ml일 것이다.
본 발명에 따른 제제는 국부 투여하기에 특히 적당하다. 담그기, 분무, 붓기, 점찍기, 유체 분사, 샴푸 등의 국소 적용을 위해, 목덜미, 꼬리 또는 마구가 사용될 수 있다. 특히 점찍기 제제가 바람직하다.
치료라고 말하는 것은 기생충 및 기생충들에 의한 질환 또는 질환들의 예방, 완화 및 치유를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 제제의 효능은 하기에 의해 설명된다. 3종의 셀라멕틴 제제를 8 mg/kg의 단회 국부 용량으로 개에게 투여하고 개에서 벼룩 (스테노세팔리데스 펠리스,Ctenocephalides felis)의 유도 감염에 대해 장기간에 걸쳐 평가하였다. 상기 3종의 각 제제에는 160 mg/mL의 셀라멕틴 및, 각각 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DEGMME) 16%w/v, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME) 8%w/v 또는 DPGMME 16%w/v가 이소프로판올과 함께 함유되었다. 100마리의 먹이를 주지 않은 생존가능한 성숙 벼룩으로 미리 감염된 36마리의 개(수컷 16마리 및 암컷 20마리)를 벼룩 계수하여 4개 군 중 하나에 무작위로 할당한 후, 상기 4개 군에 각각 생리식염수(음성대조군, T1), 16%w/v의 DEGMME 중의 셀라멕틴(T2), 8%w/v의 DPGMME 중의 셀라멕틴(T3), 및 16%w/v의 DPGMME 중의 셀라멕틴(T4)을 주었다. 치료제는 0일 어깨뼈 앞의 목 근저에 국부 투여하였다. 각 개에 존재하는 생존가능한 벼룩을 빗질하여 계수함으로써 효능을 측정하였다. 각 개는 1일, 4일, 11일, 18일, 23일, 27일, 32일 및 39일에 먹이를 주지 않은 대략 100개의 생존가능한 성숙스테노세팔리데스 펠리스로 감염시키고, 4일, 7일, 14일, 21일, 26일, 30일, 35일 및 42일 각 감염 후 대략 72시간에 빗질 계수를 수행하였다. 연구 과정동안 해로운 약물 반응 및 사망은 없었다. 3종의 셀라멕틴 제제 각각에 대해 빗질하여 측정한 벼룩 수의 기하 평균은 각 치료 후 벼룩 계수일에 생리식염수 대조군의 기하 평균보다 훨씬 낮았다(P≤0.05). 30일에 효능(빗질하여 측정한 벼룩 수의 기하 평균의 감소율%)은 T2, T3 및 T4에 대해 각각 98.6%, 98.2% 및 99.4%이었다. 35일, T2, T3 및 T4에 대한 효능은 각각 93.5%, 95.9% 및 97.7%이었다. 42일에 효능은 T2, T3 및 T4에 대해 각각 67.3%, 82.3% 및 88.1%이었다.
적당한 용량의 결정을 위해 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 9 mg/kg의 용량으로 국부 투여된 셀라멕틴 제제의 효능을 개에서스테노세팔리데스 펠리스의 유도 감염에 대해 측정하였다. 상기 제제는 이소프로판올 중의 12%(120 mg/ml) 셀라멕틴 및 11.26%w/v의 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME)를 함유하였다. 벼룩 수를 계수하여 48마리의 개(24마리의 수컷 및 24마리의 암컷)를 4개 군 중 하나에 6마리내로 무작위 할당하였다: 위약 (음성대조군, T1) 또는 3 mg/kg의 셀라멕틴 (T2), 6 mg/kg의 셀라멕틴 (T3) 또는 9 mg/kg의 셀라멕틴 (T4). 0일, 치료제를 동물의 어깨뼈 앞의 목 근저에 국부 투여하였다. 각 개에 존재하는 생존가능한 벼룩을 빗질하여 계수함으로써 효능을 측정하였다. 4일, 11일, 18일 및 27일에 먹이를 주지 않은 대략 100개의 생존가능한 성숙스테노세팔리데스 펠리스로 각 개를 감염시키고, 7일, 14일, 21일 및 30일 각각, 각 감염 후 대략 72시간에 빗질 계수를 수행하였다. 연구 과정동안 해로운 약물 반응 및 사망은 없었다. 3종의 셀라멕틴 치료에 대해 빗질하여 측정한 벼룩 수의 기하 평균의 감소율은 7일, 14일 및 21일에 94.6% 내지 100%의 범위이었다. 30일, 감소율은 T2, T3 및 T4에 대해 각각 81.5%, 94.7% 및 90.8%이었다. 편차 분석은, 30일에 치료군에 대해 빗질하여 측정한 벼룩 수가 위약(T1)에 대해 측정한 벼룩 수보다 상당히 낮고(P≤0.05), 3 mg/kg의 셀라멕틴 치료(T2)에 대한 벼룩 수가 6 mg/kg 및 9 mg/kg의 셀라멕틴 치료(T3 및 T4가 조합됨)에 대한 벼룩 수(T3와 T4는 통계학적으로 상이하지 않음)보다 상당히 높음(P>0.10)을 보였다.

Claims (26)

  1. (a) 0.1-50%w/v의 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴); 및
    (b) 1-50%v/v의 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(DPGMME)
    를 포함하는 국소용 구충 제제.
  2. 제1항에 있어서, DPGMME의 양이 1-20%v/v의 범위내에 있는 것인 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피부에 허용가능한 용매가 존재하고 이 용매가 에탄올 또는 이소프로판올인 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피부에 허용가능한 용매가 존재하고 이 용매가 이소프로판올인 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 (0.5 내지 2) 대 1 범위내인 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 (0.7 내지 1.4) 대 1인 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 (0.9 내지 1.1) 대 1인 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 1 대 1인 제제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전체 제제 중의 활성 물질 농도가 1% 내지 16%의 범위내인 제제.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전체 제제 중의 활성 물질 농도가 4% 내지 12%의 범위내인 제제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전체 제제 중의 활성 물질 농도가 6% 내지 12%의 범위내인 제제.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제가 존재하고 이 항산화제가 프로필갈레이트, BHA (2-t-부틸-4-메톡시페놀) 및 BHT (2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀)로부터 선택되는 것인 제제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제가 존재하고 이 항산화제가 BHT인 제제.
  18. (a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴, 1% 내지 16%w/v의 농도);
    (b) 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 1:1인 1 내지 16%v/v 농도의 DPGMME; 및
    (c) 100%v/v의 이소프로판올 적당량(q.s.)
    을 포함하는 국소용 구충 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    (a) 5-옥시미노-22,23-디히드로-25-시클로헥실아버멕틴 B1 모노사카라이드(셀라멕틴, 6% 내지 12%w/v의 농도);
    (b) 활성 화합물 대 DPGMME의 w/v 대 v/v의 비율이 1:1인 6 내지 12%v/v 농도의 DPGMME; 및
    (c) 100%v/v의 이소프로판올 적당량(q.s.)
    으로 이루어진 제제.
  20. 제1항, 제2항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 제제의 투여에 의한, 인간을 제외한 동물에서 내부기생충 또는 외부기생충에 의해 발생하는 질환의 치료 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 제제.
  25. 제1항에 있어서, 피부에 허용가능한 휘발성 용매 적당량(q.s.) (v/v)를 더 포함하는 제제.
  26. 제18항 또는 제19항에 있어서, BHT (0.1%w/v 미만)을 더 포함하는 제제.
KR10-2001-7006309A 1998-11-19 1999-10-20 구충 제제 KR100458406B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825402.2A GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1998-11-19 Antiparasitic formulations
GB9825402.2 1998-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010080505A KR20010080505A (ko) 2001-08-22
KR100458406B1 true KR100458406B1 (ko) 2004-11-26

Family

ID=10842728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7006309A KR100458406B1 (ko) 1998-11-19 1999-10-20 구충 제제

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6797701B2 (ko)
EP (2) EP1130966B2 (ko)
JP (1) JP3507799B2 (ko)
KR (1) KR100458406B1 (ko)
CN (1) CN1147232C (ko)
AP (1) AP1210A (ko)
AR (1) AR023062A1 (ko)
AT (2) ATE288201T1 (ko)
BG (1) BG65440B1 (ko)
BR (1) BR9915458B1 (ko)
CA (1) CA2351730C (ko)
CO (1) CO5150175A1 (ko)
CY (1) CY1111955T1 (ko)
CZ (1) CZ304345B6 (ko)
DE (2) DE69942465D1 (ko)
DK (2) DK1522219T3 (ko)
DZ (1) DZ2945A1 (ko)
EA (1) EA003959B1 (ko)
ES (2) ES2344505T3 (ko)
GB (1) GB9825402D0 (ko)
GT (1) GT199900197A (ko)
HK (1) HK1040593B (ko)
HR (1) HRP20010368B1 (ko)
HU (1) HU229493B1 (ko)
ID (1) ID28698A (ko)
IL (3) IL142104A0 (ko)
IS (1) IS5907A (ko)
MA (1) MA25029A1 (ko)
NO (1) NO20012389L (ko)
NZ (2) NZ510678A (ko)
OA (1) OA11678A (ko)
PA (1) PA8485501A1 (ko)
PE (1) PE20001319A1 (ko)
PL (1) PL204763B1 (ko)
PT (2) PT1130966E (ko)
SI (2) SI1130966T2 (ko)
SK (1) SK287540B6 (ko)
TN (1) TNSN99213A1 (ko)
TW (1) TW526045B (ko)
UY (1) UY25806A1 (ko)
WO (1) WO2000030449A1 (ko)
YU (1) YU23401A (ko)
ZA (1) ZA997174B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
EP1215964A4 (en) * 1999-09-22 2002-11-05 Ashmont Holdings Ltd POUR-ON COMPOSITION FOR SHEEP
AUPQ441699A0 (en) 1999-12-02 2000-01-06 Eli Lilly And Company Pour-on formulations
GB0108485D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US20030064941A1 (en) * 2001-05-21 2003-04-03 Pfizer Inc. Avermectin and praziquantel combination therapy
ES2365993T5 (es) 2001-09-17 2020-06-25 Elanco Us Inc Formulaciones pesticidas
KR100600402B1 (ko) * 2002-05-22 2006-07-14 주식회사 엘지생명과학 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US7666444B2 (en) * 2004-02-02 2010-02-23 Wyeth Antiparasitic composition
DE102004053964A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Mittel gegen Demodikose
GB2444572B (en) * 2006-12-05 2011-10-19 Michael Hilary Burke A process for the preparation of a stable anhydrous anthelmintic formulation
CA2750626C (en) * 2009-02-16 2013-10-01 Pfizer Inc. High dosage doramectin formulation
AU2010224685A1 (en) 2009-03-18 2011-11-03 Fidopharm, Inc. Parasiticidal formulation
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
BRPI1002174A2 (pt) * 2010-06-17 2012-03-13 Rotam Agrochem International Company Ltd Composição agroquímica, uso de um éter c2-c4 dialquileno glicol di-/mono-c1-c4 aquil, método para reduzir irritação ocular de formulações inseticidas líquidas, método de tratamento de praga em loco e uso da composição
BR112013002177B8 (pt) * 2010-07-30 2019-03-06 Ceva Sante Animale composição de uma droga veterinária para uso no controle de infestações por verme do coração em uma cobaia animal não humana, e kit para tratamento e/ou prevenção de infestação parasitária por verme do coração em uma cobaia animal não humana
CA2811926A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Galderma S.A. Method of treating otitis externa using macrocyclic lactone compound
IT1403631B1 (it) * 2011-01-14 2013-10-31 Gsi Geosyntec Invest B V Metodo e dispositivo per la posa e il tensionamento di una copertura impermeabile, per opere idrauliche in materiale sciolto.
BG1461U1 (bg) * 2011-03-18 2011-07-29 "Ендектовет" Еоод Състави за противопаразитно лекарствено средство
BRPI1104180A2 (pt) * 2011-08-25 2013-08-13 Eurofarma Lab Ltda composiÇÕes veterinÁrias pour on nço residuais, uso, kit, e mÉtodo de tratamento de parasitoses
BR112014009406A2 (pt) * 2011-10-18 2017-04-18 Agronomique Inst Nat Rech uso de derivados de avermectina para aumentar a biodisponibilidade e eficácia de lactonas macrocíclicas
DK3351546T5 (da) 2011-12-02 2024-08-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Langtidsvirkende injicerbare moxidectinformuleringer
BR112014024606B1 (pt) * 2012-04-04 2022-11-16 Syngenta Participations Ag Composição de macrólido pesticida não aquosa
AR094882A1 (es) 2013-02-26 2015-09-02 Zoetis Llc Selamectina para el tratamiento de las infestaciones por piojos de mar, composición
US20160081986A1 (en) * 2013-05-20 2016-03-24 Zoetis Services Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
PL3595441T3 (pl) 2017-03-17 2023-12-04 Krka, D.D., Novo Mesto Stabilna kompozycja weterynaryjna do stosowania miejscowego
JP7274479B2 (ja) * 2017-11-23 2023-05-16 セバ・サンテ・アニマル 寄生虫の寄生を治療するためのモキシデクチンを含有する組成物
SI3723739T1 (sl) 2017-12-15 2024-08-30 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Paraziticidni pripravki na osnovi izoksazolina in njihova uporaba za zdravljenje blefaritisa

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026113A2 (en) * 1993-05-10 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Pour-on formulations containinng polymeric material, glycols and glycerides

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4914624A (ko) * 1972-06-08 1974-02-08
US3839234A (en) 1973-01-26 1974-10-01 C Roscoe Multi-purpose cleaning concentrate
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4206205A (en) 1977-10-03 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076
GB2095107A (en) * 1981-03-24 1982-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Tetramisole-or levamisole pour-on compositions
EP0170006B1 (en) * 1984-06-05 1992-07-08 American Cyanamid Company Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
DE3587294T2 (de) 1985-01-22 1993-09-30 Saint Gobain Vitrage Verfahren zur Herstellung einer dünnen Metalloxidbeschichtung auf einem Substrat, insbesondere Glas und deren Verwendung als Verglasung.
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
DE3545529A1 (de) 1985-12-20 1987-07-02 Autotyp Sa Schneekette fuer fahrzeugraeder
LU86393A1 (fr) 1986-04-16 1987-12-07 Oreal Composition anti-acneique stable a base d'erythromycine
JP2587241B2 (ja) * 1986-07-24 1997-03-05 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
ES2058244T3 (es) * 1987-01-23 1994-11-01 Pfizer Procedimiento para produccion de avermectinas y cultivos para el mismo.
DE3727648A1 (de) † 1987-08-19 1989-03-02 Bayer Ag Neue avermectin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8721647D0 (en) * 1987-09-15 1987-10-21 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8804440D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8807280D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
FR2630576B1 (fr) * 1988-04-26 1990-08-17 Realisations Nucleaires Et Dispositif d'amelioration de la duree de vie et de la fiabilite d'un tube neutronique scelle a haut flux
GB8815967D0 (en) 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5015630A (en) 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US4973468A (en) † 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
GB8917064D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Pfizer Ltd Antiparasitic agent
JP2978245B2 (ja) † 1990-03-05 1999-11-15 マリンクロット ベタリナリイ，インコーポレイテッド 寄生虫防除組成物ならびにその製造法および使用法
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5411737A (en) † 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
GB9300883D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
JP3966479B2 (ja) * 1993-04-16 2007-08-29 日本テキサス・インスツルメンツ株式会社 ゾルーゲル法による強誘電体膜の形成方法及びキャパシタの製造方法
TW327125B (en) * 1994-02-07 1998-02-21 Merck & Co Inc Composition and method for protecting against pine exhausted
GB9402916D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DE19520275A1 (de) † 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
BR9707473A (pt) 1996-01-30 1999-07-27 Takeda Chemical Industries Ltd Composto uso e processo para produção do mesmo e composição agroquímica
DE19612644A1 (de) † 1996-03-29 1997-10-02 Bayer Ag Oxadiazin-Derivate
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
FI107528B (fi) 1998-12-23 2001-08-31 Kemira Chemicals Oy Menetelmä muurahaishapon valmistamiseksi

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026113A2 (en) * 1993-05-10 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Pour-on formulations containinng polymeric material, glycols and glycerides

Also Published As

Publication number Publication date
IL142104A (en) 2006-06-11
BG65440B1 (bg) 2008-08-29
CY1111955T1 (el) 2015-11-04
OA11678A (en) 2005-01-12
ES2237213T3 (es) 2009-08-19
HK1040593B (zh) 2004-10-08
EP1130966A1 (en) 2001-09-12
ID28698A (id) 2001-06-28
AR023062A1 (es) 2002-09-04
IS5907A (is) 2001-03-23
NO20012389D0 (no) 2001-05-15
IL173567A0 (en) 2006-07-05
EA003959B1 (ru) 2003-10-30
ZA997174B (en) 2001-05-18
CO5150175A1 (es) 2002-04-29
NZ510678A (en) 2003-08-29
PT1130966E (pt) 2005-04-29
KR20010080505A (ko) 2001-08-22
EP1130966B2 (en) 2009-05-27
JP3507799B2 (ja) 2004-03-15
PL348638A1 (en) 2002-06-03
DE69942465D1 (de) 2010-07-15
HRP20010368B1 (en) 2004-06-30
CA2351730A1 (en) 2000-06-02
PT1522219E (pt) 2010-07-19
CZ20011734A3 (cs) 2001-12-12
DE69923583D1 (de) 2005-03-10
SI1522219T1 (sl) 2010-09-30
SI1130966T1 (en) 2005-06-30
NO20012389L (no) 2001-05-15
SI1130966T2 (sl) 2009-08-31
PA8485501A1 (es) 2000-09-29
AU757892B2 (en) 2003-03-13
ATE469550T1 (de) 2010-06-15
DE69923583T2 (de) 2006-01-12
BG105601A (en) 2002-01-31
WO2000030449A1 (en) 2000-06-02
EP1522219A1 (en) 2005-04-13
DK1522219T3 (da) 2010-08-16
GB9825402D0 (en) 1999-01-13
EP1522219B1 (en) 2010-06-02
US6797701B2 (en) 2004-09-28
HU229493B1 (en) 2014-01-28
TNSN99213A1 (fr) 2005-11-10
EA200100458A1 (ru) 2001-10-22
CA2351730C (en) 2006-12-05
CN1147232C (zh) 2004-04-28
BR9915458B1 (pt) 2011-04-19
DK1130966T3 (da) 2005-05-09
HUP0104235A2 (hu) 2002-03-28
CN1326318A (zh) 2001-12-12
TW526045B (en) 2003-04-01
EP1130966B1 (en) 2005-02-02
PE20001319A1 (es) 2000-12-02
ATE288201T1 (de) 2005-02-15
UY25806A1 (es) 2001-08-27
AU5995999A (en) 2000-06-13
DE69923583T3 (de) 2009-12-24
PL204763B1 (pl) 2010-02-26
DZ2945A1 (fr) 2004-03-15
GT199900197A (es) 2001-05-10
HK1040593A1 (en) 2002-06-21
ES2344505T3 (es) 2010-08-30
DK1130966T4 (da) 2009-07-20
CZ304345B6 (cs) 2014-03-19
US20020028780A1 (en) 2002-03-07
HUP0104235A3 (en) 2004-03-01
MA25029A1 (fr) 2000-07-01
AP1210A (en) 2003-09-30
SK287540B6 (sk) 2011-01-04
IL142104A0 (en) 2002-03-10
HRP20010368A2 (en) 2002-06-30
YU23401A (sh) 2005-06-10
JP2002530302A (ja) 2002-09-17
SK6622001A3 (en) 2001-12-03
NZ537110A (en) 2006-04-28
BR9915458A (pt) 2001-07-17
AP9901697A0 (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100458406B1 (ko) 구충 제제
US7064108B2 (en) Topical ivermectin composition
KR20070101214A (ko) 아미트라즈 조성물
CA2364742C (en) Anthelmintic composition
US20080249153A1 (en) Anthelmintic formulations
EP4076447B1 (en) Parasite control in ruminants
MXPA01005045A (en) Antiparasitic formulations
AU2005201107B8 (en) Anthelmintic compositions
AU2004101084A4 (en) Anthelmintic compositions
AU2004101083A4 (en) Anthelmintic compositions
AU2004101082A4 (en) Anthelmintic compositions
NZ548401A (en) Stable liquid antihelmintic solution comprising triclabandazole dissolved in at least one solvent
AU2008201426A1 (en) Anthelmintic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121030

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131030

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141030

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150930

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 15