ES2237213T3

ES2237213T3 - Formulaciones antiparasitarias.

Info

Publication number: ES2237213T3
Application number: ES99972494T
Authority: ES
Inventors: Timothy Michael Pfizer Central Research Lukas; Stephen Richard Pfizer Central Research Wicks
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2009-08-19
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: IL142104A; BG65440B1; CY1111955T1; OA11678A; HK1040593B; EP1130966A1; ID28698A; AR023062A1; IS5907A; NO20012389D0; IL173567A0; EA003959B1; ZA997174B; CO5150175A1; NZ510678A; PT1130966E; KR20010080505A; EP1130966B2; JP3507799B2; PL348638A1

Abstract

Una formulación antiparasitaria que incluye: (a) 0, 1-50% p/v de 5-oximino de avermectina 13-monosacárido 5-oximino-22, 23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina); (b) 1-50% v/v de un éter monoalquílico (C1-4) de un dialquilen(C2-4)glicol; (c) un antioxidante opcional; y (d) un disolvente volátil q.s. v/v, tolerable por la piel.

Description

Formulaciones antiparasitarias.

La presente invención se refiere a formulaciones antiparasitarias y, en particular, a formulaciones antiparasitarias que contienen avermectinas, incluyendo derivados de las mismas, que son adecuadas para su aplicación tópica a mamíferos, seres humanos y animales domésticos, como perros o gatos, y que son útiles en el tratamiento de trastornos causados por endoparásitos y/o ectoparásitos. Son de especial interés las formulaciones de substancias activas contra pulgas y/o filarias.

Se han descrito avermectinas y milbemicinas antiparasitarias, así como derivados de las mismas, en numerosas publicaciones. Véanse, por ejemplo las Solicitudes de Patentes Europeas con números de publicación 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145, 0 340 832, 0 335 541, 0 350 187, 0 170 006, 0 254 583, 0 334 484 y 0 410 615, las Solicitudes de Patentes Británicas con números de publicación 1 573 955 y 1 390 336, las Solicitudes de Patentes Internacionales con números de publicación WO 94/15944 y WO 95/22552, "Ivermectin and Abamectin", W C Campbell, Springer Verlag, Nueva York (1989), y "Doramectin- a potent novel endectocide", A C Goudie et al., Vet. Parasitol. 49 (1993) 5. El documento WO 94/26113 describe formulaciones vertibles tópicas que eliminan tanto ectoparásitos como endoparásitos. El documento GB 2 095 107 describe composiciones vertibles para combatir infestaciones helmínticas en animales no humanos.

Se ha desarrollado una serie de dichas substancias para su comercialización, como por ejemplo: ivermectina (Ivomec^{TM}), doramectina (Dectomax^{TM}), moxidectina y abamectina (Avomec^{TM}).

La Solicitud de Patente Internacional con número de publicación WO 94/15944, cuya exposición se incluye aquí en su totalidad como referencia, describe una familia de derivados avermectina 13-monosacárido 5-oxima que presentan actividad en el tratamiento de diversos trastornos causados por endoparásitos y/o ectoparásitos, y que incluyen la 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, ejemplo 5).

Los presentes inventores describirán aquí formulaciones de acción prolongada que son adecuadas para su aplicación por vía tópica y que son capaces de liberar avermectinas que presentan actividad contra endoparásitos y/o ectoparásitos. Estas formulaciones presentan buenas propiedades cosméticas, conservación durante su almacenamiento, tolerabilidad cutánea y características de difusión transdérmica.

De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona una formulación antiparasitaria que incluye:

(a): 1-16% w/v de avermectina 13-monosacárido 5-oxima 5-oximino-22,23- dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina);

(b): 1-50% v/v de dipropilen glicol monometil éter (DPGMME);

(c): un antioxidante opcional; y

(d): un disolvente volátil q.s. v/v, aceptable para la piel.

[La notación "p/v" significa peso/volumen, es decir, "un 1% p/v" significa 1 g en 100 ml de la formulación].

Las formulaciones de la invención presentan buenas propiedades cosméticas. Por ejemplo, cuando se aplican tópicamente al pelaje de animales domésticos como perros o gatos, se distribuyen bien permitiendo un buen contacto con la piel en un amplio intervalo de temperaturas. Además, no dejan antiestéticas manchas aceitosas, del tipo de los asociados con algunas formulaciones comerciales de avermectina o milbemicina en excipientes grasos.

Determinadas formulaciones de acuerdo con la invención son lo bastante eficaces como para permitir largos períodos, es decir, varias semanas o un mes, entre tratamientos.

Se pueden usar éteres monoalquílicos (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) de calidad farmacéutica o veterinaria de cualquier procedencia. Por ejemplo, un proveedor aceptable del DPGMME es Dow Corning, cuyo producto "Dowanol DPM^{TM}" presenta las siguientes características: punto de ebullición 74,6º C a 1,3 mPa, punto de fusión -83º C, densidad 0,948 g/cm^{3} a 25º C, viscosidad 3,72 mPa.s a 25º C e índice de refracción 1,421 a 25ºC.

Se prefiere que el disolvente volátil aceptable para la piel se encuentre presente y que sea etanol o isopropanol (IPA).

Más preferiblemente el disolvente aceptable para la piel es IPA.

Preferiblemente la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de glicol está en el intervalo de 0,5-2 a 1.

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Más preferiblemente la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de glicol es de 0,7-1,4 a 1.

Aún más preferiblemente la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de glicol es de 0,9-1,1 a 1.

Lo más preferiblemente la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de glicol es de aproximadamente 1:1.

Preferiblemente el nivel de avermectina 13-monosacárido 5-oxima en la formulación total está en el alcance de 4% al 12% p/v, y aún más preferiblemente del 6 al 12% p/v.

Opcionalmente, la formulación puede incluir además un antioxidante, como el galato de propilo, BHA (2-t-butil-4-metoxifenol), o BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol).

Se prefiere que la formulación incluya un antioxidante, seleccionado entre galato de propilo, el BHA (2-t-butil-4-metoxifenol), o el BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol).

Se prefiere que el antioxidante presente sea el BHT.

Se prefiere que el antioxidante, si se incluye, se encuentre a un nivel inferior al 0,2% p/v, y aún mejor a un nivel inferior al 0,1% p/v.

Se prefiere, que la formulación esté compuesta por:

(a): 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 6% al 12% p/v);

(b): DEGMME o DPGMME a un nivel del 6% al 12% v/v, y con una relación entre selamectina, en p/v, y DEGMME o DPGMME, en v/v, del orden de 1:1;

(c): isopropanol q.s. al 100% v/v;

y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior al 0,1% p/v).

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Más preferiblemente la formulación está compuesta por:

(a): 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 6 al 12% p/v);

(b): DEGMME o DPGMME a un nivel del 6 al 12% v/v, y con una relación entre el compuesto activo, en p/v, y DEGMME o DPGMME, en v/v, del orden de 1:1;

(c): isopropanol q.s. 100% v/v;

y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior al 0,1% p/v).

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Un grupo de formulaciones preferidas es el de las formulaciones mencionadas en los ejemplos expuestos a continuación.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención se pueden llevar a cabo mediante métodos estándar, por ejemplo mediante la disolución de avermectina y un antioxidante opcional en el disolvente o disolventes, según con la práctica estándar farmacéutica o veterinaria, como por ejemplo mediante la agitación de la mezcla de componentes calentándolos al mismo tiempo en caso de ser necesario.

La invención se ilustra en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos en los cuales

(i): el BHT antioxidante (si estuviese presente) se disolvió en la mezcla de DPGMME (ejemplos 1 a 6, 8, 9, 11 y 12) o DPGMME (Ejemplos comparativos 7 y 10, no dentro del apartado de las reivindicaciones) e IPA,

(ii): El compuesto activo del fármaco fue añadido, y la mezcla se removió hasta que dio lugar a la disolución,

(iii): cualquier residuo fue filtrado anteriormente para así rellenar los envases de manera apropiada.

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Ejemplo 1

Una formulación compuesta por:

(a) la 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 6% p/v

(b) DPGMME al 6% v/v

(c) BHT al 0,08% p/v

(d) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 2

Una formulación compuesta por:

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 6% p/v

(b) DPGMME al 6% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 3

Una formulación compuesta por:

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 8% p/v

(b) DPGMME al 16% v/v

(c) BHA al 0,1% p/v

(d) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 4

Una formulación compuesta por:

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 12% p/v

(b) DPGMME al 12% v/v

(c) BHT al 0,08% p/v

(d) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 5

Una formulación compuesta por:

(b) DPGMME al 12% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 6

Una formulación compuesta por:

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 16% p/v

(b) DPGMME al 16% v/v

(c) BHA al 0,1% p/v

(d) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 7 (comparativo)

Una formulación compuesta por:

(b) DEGMME al 16% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 8

Una formulación compuesta por:

(b) DPGMME al 8% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 9

Una formulación compuesta por:

(b) DPGMME al 16% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 10 (comparativo)

Una formulación compuesta por:

(b) DEGMME al 8% v/v

(c) IPA q.s. 100% v/v.

Ejemplo 11

Una formulación con los siguientes componentes (en mg/ml):

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (60);

(b) DPGMME (56,28);

(c) BHT (0,8); y

(d) IPA (697,92).

Ejemplo 12

Una formulación con los siguientes componentes (en mg/ml):

(a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (120);

(b) DPGMME (112,56);

(c) BHT (0,8); y

(d) IPA (613,64).

La cantidad de material antiparasitario de avermectina en una monodosis de la formulación variará, lógicamente, en función de la eficacia de la avermectina en el tratamiento del trastorno de interés, así como de la frecuencia de aplicación deseada, etc., de acuerdo con la práctica veterinaria o farmacéutica estándar.

Las formulaciones de la invención se pueden administrar de manera que se adecuen al uso específico previsto, a la especie particular y al peso del animal huésped que se está tratando, al parásito o parásitos de que se trate, al grado de infestación, etc., de acuerdo con la práctica veterinaria o farmacéutica estándar.

Para perros y gatos, por ejemplo, una dosis de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina) de entre 4 mg/kg y 12 mg/kg de peso corporal del animal huésped, preferiblemente de 9 mg/kg, como dosis individual una vez al mes será adecuada para el control de las pulgas y para la profilaxis de la filaria, aunque, por supuesto, se darán casos en los que serán más indicados intervalos de dosificación superiores o inferiores, encontrándose dichos casos dentro del campo de aplicación de esta invención. Un régimen de dosificación habitual para una dosis de 6 mg/kg y para un animal doméstico típico como es el perro o el gato, debería ser de 0,25 ml a 2 ml de la formulación del ejemplo 1 por dosis y por mes.

Las formulaciones de acuerdo con la invención son especialmente adecuadas para su administración por vía tópica. Como aplicaciones tópicas de dichas formulaciones pueden destacarse: el baño de inmersión, la pulverización, el vertido, la aplicación en puntos, el líquido a chorro, los champús, el collar, la marca de oreja o el arnés. Se prefiere en particular una formulación tipo aplicación en puntos.

Se entiende que la referencia al tratamiento incluye la prevención, el alivio y la cura del trastorno o trastornos causados por el parásito o parásitos.

La eficacia de las formulaciones de acuerdo con la invención viene ilustrada a continuación. Se administraron tres formulaciones de selamectina en forma de dosis tópica única de 8 mg/kg y se evaluó a lo largo del tiempo su eficacia contra infestaciones inducidas de la pulga (Ctenocephalides felis) en perros. Cada una de las tres formulaciones contenía 160 mg/ml de selamectina y un 16% p/v de éter monometílico de dietilenglicol (DEGMME), un 8% p/v de éter monometílico de dipropilenglicol (DPGMME) o un 16% p/v de DPGMME, respectivamente, además del isopropanol necesario para alcanzar el volumen final. Se asignaron de modo aleatorio 36 perros (16 machos y 20 hembras), que habían sido infestados previamente con 100 pulgas adultas, vivas y sin alimentar, a cada uno de los cuatro grupos para el recuento de pulgas. Estos grupos recibieron posteriormente solución salina (control negativo, T1), selamectina en un 16% p/v de DEGMME (T2), selamectina en un 8% p/v de DPGMME (T3), y selamectina en un 16% p/v de DPGMME (T4). El día 0, se administró el tratamiento por vía tópica en la base del cuello entre los omóplatos del animal. La eficacia se determinó mediante el recuento con peine de las pulgas vivas presentes en cada perro. Cada perro había sido infestado con aproximadamente 100 C. felis adultas, vivas y sin alimentar los días 1, 4, 11, 18, 23, 27, 32 y 39, y los recuentos con peine se efectuaron aproximadamente 72 horas después de cada infestación, los días 4, 7, 14, 21, 26, 30, 35 y 42. No se observaron reacciones adversas del medicamento ni tampoco mortalidades durante el estudio. La media geométrica del recuento con peine de las pulgas para cada una de las tres formulaciones de selamectina fue significativamente inferior (P \leq 0,05) a la correspondiente al control salino en cada día post-tratamiento de recuento de pulgas. El día 30, las eficacias (las reducciones en tanto por ciento de la media geométrica de los recuentos con peine de las pulgas) fueron del 98,6%, del 98,2% y del 99,4% para T2, T3 y T4, respectivamente. El día 35, las eficacias fueron del 93,5%, del 95,9% y del 97,7%, para T2, T3 y T4, respectivamente. El día 42, las eficacias fueron del 67,3%, del 82,3% y del 88,1%, para T2, T3 y T4, respectivamente.

La eficacia de la formulación de selamectina, administrada por vía tópica en dosificaciones de 3 mg/kg, 6 mg/kg y 9 mg/kg, se evaluó a lo largo del tiempo contra infestaciones inducidas de Ctenocephalides felis en perros a fin de determinar la dosis adecuada. La formulación contenía un 12% (120 mg/ml) de selamectina y un 11,26% p/v de éter monometílico de dipropilenglicol (DPGMME) en isopropanol. Se asignaron de modo aleatorio 48 perros (24 machos y 24 hembras) para el recuento de pulgas por sexo a cada uno de los cuatro grupos siguientes: placebo (control negativo, T1) o selamectina a 3 mg/kg (T2), selamectina a 6 mg/kg (T3), selamectina a 9 mg/kg (T4). El día 0, se administró el tratamiento por vía tópica sobre el dorso del animal, en la base del cuello entre los omóplatos. La eficacia se determinó mediante el recuento con peine de las pulgas vivas presentes en cada perro. Cada perro había sido infestado con aproximadamente 100 C. felis adultas, vivas y sin alimentar los días 4, 11, 18, y 27, y los recuentos con peine se efectuaron aproximadamente 72 horas después de cada infestación, los días 7, 14, 21 y 30. No se observaron reacciones adversas del medicamento ni tampoco mortalidades durante el estudio. Las reducciones en tanto por ciento de la media geométrica de los recuentos de pulgas con peine para los tres tratamientos con selamectina fueron del 94,6 al 100% los días 7, 14 y 21. El día 30, las reducciones en tanto por ciento fueron del 81,5%, del 94,7% y del 90,8% para T2, T3 y T4, respectivamente. El análisis de la varianza mostró que, el día 30, los recuentos con peine de las pulgas para cada uno de los grupos tratados (T2, T3 y T4 combinados) eran significativamente inferiores (P \leq 0,05) que los del placebo (T1), y que los recuentos para el tratamiento de 3 mg/kg (T2) eran significativamente superiores (P \leq 0,05) que los recuentos para los tratamientos de 6 mg/kg y 9 mg/kg (T3 y T4 combinados), los cuales no eran estadísticamente diferentes (P > 0,10).

Claims

1. Una formulación antiparasitaria que incluye:

(a): 1-16% p/v de avermectina 13-monosacárido 5-oxima 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina);

(b): 1-50% v/v de un éter dipropilen glicol monometil (DPGMME)

(c): un antioxidante opcional; y

(d): un disolvente volátil q.s. v/v, aceptable para la piel.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el disolvente aceptable para la piel es de etanol o isopropanol.

3. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que el disolvente aceptable para la piel se encuentra presente y es etanol o isopropanol.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de dietilenglicol está dentro del intervalo de (0,5 a 2) a 1.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de dietilenglicol está dentro del intervalo de (0,7 a 1,4) a 1.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de dietilenglicol está dentro del intervalo de (0,9 a 1,1) a 1.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación entre avermectina 13-monosacárido 5-oxima en p/v y el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) en v/v, en la que el éter monoalquílico (C_{1-4}) de di(glicol C_{2-4}) es un éter monometílico de dietilenglicol está dentro del intervalo aproximado de 1:1.

8. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que el nivel de avermectina 13-monosacárido 5-oxima en la formulación total están en el alcance de un 4% al 12%.

9. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que el nivel de avermectina 13-monosacárido 5-oxima en la formulación total están en el alcance de un 6% al 12%.

10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el antioxidante está presente, y se selecciona de galato de propilo, BHA (2-t-butil-4-metoxifenol), y BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol).

11. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el antioxidante está presente y es BHT.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en:

(a): 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina), a un nivel del 6% al 12% p/v);

(b): DEGMME o DPGMME del 6% al 12% v/v, y con una relación entre selamectina en p/v y DEGMME/DPGMME en v/v, de aproximadamente 1:1;

(c): isopropanol q.s. 100% v/v;y, opcionalmente

(d): BHT (a un nivel inferior al 0,1% p/v).