TW201402152A - 注射器 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種注射器，特定言之係一種小體積注射器諸如適合眼科注射用之注射器。

Description

注射器
本發明係關於一種注射器，特定言之一種小體積注射器諸如適合眼科注射之注射器。
許多藥物係以使用者可分配藥物之注射器形式遞送給患者。若以注射器形式將藥物遞送給患者，通常使患者或護理者能夠注射藥物。注射器及注射器之內容物經充分滅菌以避免感染或帶給患者其他風險，這對於患者安全及藥物完整性而言為重要的。滅菌可藉由終端滅菌而實現，其中利用熱量或滅菌氣體對一般已經呈其相關包裝之組裝產品滅菌。
對於小體積注射器，例如用於注入眼中之彼等，其中欲注射約0.1 ml或更小的液體，滅菌可造成未必與更大注射器相關的困難。注射器內部或外部之壓力變化可導致注射器之部件出乎意料地移動，其可改變密封特性及潛在地降低無菌性。不正確地處理注射器亦可給產品無菌性造成風險。
而且，某些治療劑諸如生物分子尤其對滅菌(其為冷氣體滅菌、熱滅菌或輻射)敏感。因此，要求小心地平衡操作以確保在進行適當水平的滅菌時，注射器保持適宜地密封，從而不損害治療劑。當然，注射器亦必須容易使用，表現在按壓柱塞以投與藥物所需的力必須不過大。
因此，需要一種新穎注射器結構，其為其內容物提供強密封且保持使用便利。
本發明提供一種預填充注射器，該注射器包括一本體、一止擋件及一柱塞，該本體包括位於出口端之出口及該止擋件配置在該本體內使得該止擋件之一前表面及該本體界定一流體可透過該出口排出之可變體積室，該柱塞包括一位於第一端之柱塞接觸表面及一在該柱塞接觸表面與一尾部之間延伸之桿，該柱塞接觸表面經配置以與該止擋件接觸，使得該柱塞可用於迫使止擋件朝向本體之出口端，減少該可變體積室之體積，其特徵在於該流體包括眼科用溶液。在一個實施例中，該眼科用溶液包括VEGF-拮抗劑。
在一個實施例中，注射器適合眼科注射，更特定言之玻璃體腔注射，及因此而具有適宜的小體積。注射器亦可不含聚矽氧油，或實質上不含聚矽氧油，或可包括作為潤滑劑之低含量的聚矽氧油。在一個實施例中，儘管存在低含量的聚矽氧油，止擋件掙脫及滑動力小於20 N。
對於眼科注射，含有特低的顆粒內容物對於眼科用溶液尤其重要。在一個實施例中，該注射器符合美國藥典標準(US Pharmacopeia standard)789(USP789)。
注射器
注射器之本體可為實質上圓柱形殼，或可包括具有非圓形外部形狀之實質上圓柱形孔。本體之出口端包括出口，透過該出口，容納在可變體積室中之流體隨著該室之體積減小而排出。出口可包括自出口端的突出物，透過其延伸具有比可變體積室之彼等更小直徑的通道。可調整該出口，例如經由魯爾鎖(luer lock)型連接件，以連接至針頭或其他附件諸如能夠密封可變體積室但可以操作或移除以對可變 體積室去封閉及容許注射器與另一附件(諸如針頭)連接之密封裝置。可在注射器與附件之間直接組成該連接件或經由密封裝置組成該連接件。本體沿第一軸從出口端延伸至尾端。
本體可由塑料材料(例如環狀烯烴聚合物)或玻璃製成及在其一個表面上可包括標記以充當注射導引。在一個實施例中，本體可包括加注標示。這容許內科醫生將止擋件之預定部分(諸如文後論述之前表面之末端或一個周邊棱)或柱塞與標示對準，因此從注射器排出多餘的眼科用溶液及任何氣泡。加注處理可以確保將精確、預定劑量投與至患者。
止擋件可由橡膠、聚矽氧或其他適宜的彈性上不可變形材料製成。止擋件可為實質上圓柱形及在止擋件之外表面附近可包括一或多個周邊棱，該止擋件與棱經尺寸化，使得棱與注射器本體之內表面形成實質上不透流體之密封。止擋件之前表面可為任何適宜的形狀，例如實質上平坦的、實質上圓錐形或半球形。止擋件之後表面可包括實質上居中的凹陷。該中央凹陷可用於以已知的方式，利用搭扣配合零件或螺紋連接來連接柱塞。止擋件可實質上為關於透過止擋件之軸旋轉對稱。
柱塞包括柱塞接觸表面及由其延伸，一桿從該柱塞接觸表面延伸至尾部。該尾部可包括一經調適以由使用者在注射事件期間接觸之使用者接觸部分。該使用者接觸部分可包括實質上圓盤形部分，該圓盤之半徑以實質上垂直於桿所延伸之軸而延伸。使用者接觸部分可為任何適宜的形狀。桿所延伸之軸可為第一軸，或可實質上與第一軸平行。
注射器可包括配置在本體之尾部的後退擋塊。該後退擋塊可從注射器移除。若注射器本體在與出口端相對之末端包括終端凸緣，該後退擋塊可經組態以實質上包夾本體之終端凸緣，這樣可以預防後退 擋塊以平行於第一軸之方向移動。
桿可包括至少一個以遠離出口端定向之桿肩及後退擋塊可包括一個以朝向出口端定向之後退擋塊肩，從而在後退擋塊肩及桿肩接觸時，與桿肩配合以實質上預防桿遠離出口端移動。桿遠離出口端之移動的限制可有助於在終端滅菌操作或可變體積室內或室外之壓力可以變化之其他操作期間維持無菌性。在該等操作期間，於可變體積室內補集之任何氣體，或在其中之液體中可形成之氣泡可改變體積及因此導致止擋件移動。止擋件遠離出口之移動可導致破壞由止擋件創建之無菌區。這對於組件大小存在低許多之耐受性及止擋件存在較低靈活性之低體積注射器而言尤其重要。文中所用之術語無菌區用於指代藉由止擋件密封通往注射器之任一端之注射器內的區域。這可為止擋件之密封件(例如離出口最接近之周邊棱)與止擋件之密封件(例如離出口最遠之周邊棱)之間的區域。由於止擋件安裝於無菌環境中之注射器筒內，介於該等兩個密封件之間之距離界定該止擋件之無菌區。
為進一步有助於在上述操作期間維持無菌性，止擋件可包括一前周邊棱及一後周邊棱及該等棱可沿第一軸之方向分隔至少3mm、至少3.5 mm、至少3.75 mm或4 mm或更大。可在該前及後棱之間配置一或多個其他棱(例如2、3、4或5個其他棱，或1至10個、2至8個、3至6個或4至5個其他棱)。在一個實施例中，一共存在3個周邊棱。
具有該增強無菌區之止擋件亦可在終端滅菌處理期間為可注射藥物提供保護。止擋件中之更多的棱或介於前棱與後棱之間的更遠的距離可減少藥物與滅菌劑之潛在的接觸。然而，增加棱數可增加止擋件與注射器本體之間的摩擦，降低使用之便利性。儘管這可以藉由增加注射器之聚矽氧化而克服，但是此聚矽氧油含量之增加對於眼科用注射器尤其不合要求。
桿肩可配置在桿之外徑內或可配置在桿之外徑外。藉由提供延 伸超過桿之外徑但仍然在本體內適合的肩，該肩可藉由減少桿垂直於第一軸之移動而有助於穩定桿在本體內之移動。桿肩可包括桿上之任何適宜的肩形成元件，而在一個實施例中，桿肩包括位於桿上之實質上圓盤形的部件。
在注射器之一個實施例中，當以柱塞接觸表面與止擋件接觸及可變體積室處於其預期之最大體積配置時，在桿肩與後退擋塊肩之間存在不大於約2 mm之空隙。在一些實施例中，存在小於約1.5 mm之空隙及在一些實施例中，小於約1 mm的空隙。選擇該距離以實質上限制或預防止擋件朝後(遠離出口端)過度移動。
在一個實施例中，可變體積室具有大於5 mm或6 mm、或小於3 mm或4 mm之內徑。內徑可介於3 mm與6 mm之間或介於4 mm與5 mm之間。
在另一實施例中，注射器經尺寸化以具有介於約0.1 ml與約1.5 ml之間之標稱最大填充體積。在某些實施例中，標稱最大填充體積為介於約0.5 ml與約1 ml之間。在某些實施例中，標稱最大填充體積為約0.5 ml或約1 ml或約1.5 ml。
注射器之本體的長度可為小於70 mm、小於60 mm或小於50 mm。在一個實施例中，注射器本體之長度為介於45 mm與50 mm之間。
在一個實施例中，注射器填充有介於約0.01 ml與約1.5 ml之間(例如，介於約0.05 ml與約1 ml之間、介於約0.1 ml與約0.5 ml之間、介於約0.15 ml與約0.175 ml之間)的VEGF拮抗劑溶液。在一個實施例中，注射器填充有0.165 ml之VEGF拮抗劑溶液。當然，考慮到因注射器與針頭內之「死角」的浪費，一般以多於待投與至患者之要求劑量來填充注射器。當內科醫生加注注射器以準備注射患者時，亦可能存在特定量的浪費。
因此，在一個實施例中，注射器填充有介於約0.01 ml與約1.5 ml之間(例如介於約0.05 ml與約1 ml之間、介於約0.1 ml與約0.5 ml之間)之一劑量體積(即欲遞送給患者之藥物的體積)的VEGF拮抗劑溶液。在一個實施例中，劑量體積為介於約0.03 ml與約0.05 ml之間。例如，對於樂舒睛(Lucentis)，劑量體積為0.05 ml或0.03 ml(0.5 mg或0.3 mg)之10 mg/ml可注射藥物溶液；對於阿柏西普(Eylea)，劑量體積為0.05 ml之40 mg/ml可注射藥物溶液。儘管未經批准用於眼科適應症，但貝伐單抗(bevacizumab)係以藥品核准標示外使用(off-label)之方式，以25 mg/ml之濃度，一般以0.05 ml(1.25 mg)之劑量體積用於該等眼科適應症中。在一個實施例中，從注射器之可提取體積(考慮因注射器與針頭之死角引起的損失，其為填充後可從注射器獲取之產品的量)為約0.09 ml。
在一個實施例中，注射器本體之長度為介於約45 mm與約50 mm之間，內徑為介於約4 mm與約5 mm之間，填充體積為介於約0.12與約0.3 ml之間及劑量體積為介於約0.03 ml與約0.05 ml之間。
由於注射器包含藥物溶液，可以可逆地密封出口以維持藥物之無菌性。可通過使用技術中已知的密封裝置來實現該密封。例如，可從Vetter Pharma International GmbH獲得之OVSTM系統。
一般可聚矽氧化注射器以便利地使用，即將聚矽氧油施用至筒之內部，其可減少移動止擋件所需的力。然而，對於眼科用，要求減少將聚矽氧油滴注入眼睛的可能性。在多次注射下，聚矽氧滴之量可在眼中積聚，導致潛在的不利影響，包括「漂浮物」及眼內壓之增加。而且，聚矽氧油可導致蛋白質結塊。儘管製造商之調查記錄500至1000 μg一般可用於預填充注射器中(Badkar等人，2011,AAPS PharmaSciTech,12(2)：564-572)，但典型的1 ml注射器在筒中包括100至800 μg聚矽氧油。因此，在一個實施例中，根據本發明之注射器在 筒中包括小於約800 μg(即約小於約500 μg、小於約300 μg、小於約200 μg、小於約100 μg、小於約75 μg、小於約50 μg、小於約25 μg、小於約15 μg、小於約10 μg)聚矽氧油。若注射器包括低含量的聚矽氧油，其在筒中可為多於約1 μg、多於約3 μg、多於約5 μg、多於約7 μg或多於約10 μg聚矽氧油。因此，在一個實施例中，注射器在筒中可包括約1 μg至約500 μg、約3 μg至約200 μg、約5 μg至約100 μg或約10 μg至約50 μg聚矽氧油。測量該注射器筒中之聚矽氧油的含量的方法在技術中為已知的及包括例如差示測重法及藉由對稀釋於適當溶劑中之油之紅外線光譜法的定量法。可獲得各種類型的聚矽氧油，但DC360(Dow Corning®；具有1000 cP之黏度)或DC365乳液(Dow Corning®；具有350 cP之黏度的DC360油)一般用於注射器聚矽氧化。在一個實施例中，本發明之預填充注射器包括DC365乳液。
在測試期間出人意料地發現，對於具有小尺寸之注射器(諸如上述之彼等，及尤其與下圖相關而敘述之彼等)，藉由將聚矽氧化程度減少至遠低於當前標準至文中論述的程度，未實質上影響注射器內之止擋件的掙脫及滑動力。這與常規思維不同，常規思維建議若降低聚矽氧油含量，所需要之力會增加(參見例如Schoenknecht,AAPS National Biotechnology Conference 2007-摘要號NBC07-000488，其表明儘管400 μg聚矽氧油為可接受的，當增加至800 μg時可改進使用性能)。移動止擋件所需之過大力對於一些使用者在使用期間可帶來問題，例如，若需要明顯的強度來移動及/或保持移動止擋件，則可使得精確的劑量設定或順利的劑量遞送更加困難。順利的投與在敏感組織諸如眼睛中特別重要，其中注射器在投與期間移動會導致局部組織損傷。技術中已知的用於預填充注射器的掙脫及滑動力一般為小於20 N的範圍，但其中預填充注射器包含約100 μg至約800 μg聚矽氧油。在一個實施例中，預填充注射器內之止擋件的滑移/滑動力為小 於約11 N或小於9 N、小於7 N、小於5 N或介於約3 N至5 N之間。在一個實施例中，掙脫力為小於約11 N或小於9 N、小於7 N、小於5 N或介於約2 N至5 N之間。注意：該等測量值為針對已填充注射器而非空注射器。一般在190 mm/min之止擋件移動速度下測量力。在一個實施例中，以連接至注射器之30G x 0.5英寸針頭測量力。在一個實施例中，注射器具有介於約0.5 ml與1 ml之間之標稱最大填充體積，包含小於約100 μg聚矽氧油及具有介於約2 N至5 N之間之掙脫力。
在一個實施例中，注射器筒包括具有約450 nm或更小(即400 nm或更小、350 nm或更小、300 nm或更小、200 nm或更小、100 nm或更小、50 nm或更小、20 nm或更小)之平均厚度之聚矽氧油的內部塗層。測量注射器中之聚矽氧油之厚度的方法在技術中為已知的及包括rap.ID Layer Explorer® Application，其亦可用於測量注射器筒內之聚矽氧油的質量。
在一個實施例中，注射器不含聚矽氧油，或實質上不含聚矽氧油。可利用未塗布之注射器筒及/或藉由避免使用聚矽氧油作為產品接觸機械部件、注射器組裝件中之泵及填充管線之潤滑劑而實現該低聚矽氧油含量。另一種減少預填充注射器中之聚矽氧油及無機二氧化矽含量的方法為避免使用填充管線中之聚矽氧管，例如在儲存罐及泵之間。
根據本發明之注射器亦可滿足針對顆粒物內容物之某些要求。在一個實施例中，眼科用溶液每毫升包括不超過2個直徑50 μm之顆粒。在一個實施例中，眼科用溶液每毫升包括不超過5個直徑25 μm之顆粒。在一個實施例中，眼科用溶液每毫升包括不超過50個直徑10 μm之顆粒。在一個實施例中，眼科用溶液每毫升包括不超過2個直徑50 μm之顆粒、每毫升包括不超過5個直徑25 μm之顆粒及每毫升包括不超過50個直徑10 μm之顆粒。在一個實施例中，根據本發 明之注射器符合USP789(美國藥典：眼科用溶液中之顆粒物質(United States Pharmacopoeia：Particulate Matter in Ophthalmic Solutions))。在一個實施例中，該注射器具有注射器足以符合USP789之低含量的聚矽氧油。
VEGF拮抗劑 抗體VEGF拮抗劑
VEGF為一種刺激血管生成之良好表徵的信號蛋白。已經批准兩種抗體VEGF拮抗劑供人類使用，即蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)及貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®)。
非抗體VEGF拮抗劑
在本發明之一個態樣中，非抗體VEGF拮抗劑為免疫黏著素。一種該免疫黏著素為阿柏西普(aflibercept)(Eylea®)，其近期已被批准供人類使用及亦稱為VEGF捕獲劑(Holash等人，(2002)PNAS USA 99：11393-98；Riely & Miller(2007)Clin Cancer Res 13：4623-7s)。阿柏西普為在本發明中使用之較佳的非抗體VEGF拮抗劑。阿柏西普為一種重組人類可溶性VEGF受體融合蛋白，其係由融合至人類IgG1之Fc部分之人類VEGF受體1及2細胞外結構域組成。其為具有97千道爾頓(kDa)之蛋白質分子量之二聚糖蛋白及包含醣基化作用，從而構成另外15%之總分子量，產生115 kDa之總分子量。其通常藉由在重組CHO K1細胞中表現而以糖蛋白產生。各單體可具有下列胺基酸序列(SEQ ID NO：1)： 及在各單體內之殘基30-79、124-185、246-306及352-410之間及單體之間之殘基211-211及214-214之間可形成二硫鍵。
當前在臨床前期開發中之另一非抗體VEGF拮抗劑為一種類似於VEGF捕獲劑之重組人類可溶性VEGF受體融合蛋白質，其包含來自VEGFR2/KDR之細胞外配體結合結構域3及4，及來自VEGFR1/Flt-1之結構域2；該等結構域融合至人類IgG Fc蛋白質片段(Li等人，2011 Molecular Vision 17：797-803)。該拮抗劑可結合至異構形式VEGF-A、VEGF-B及VEGF-C。利用兩種不同的製法製備該分子，在最終蛋白質中產生不同的醣基化作用模式。兩種糖型係指KH902(康柏西普(Conbercept))及KH906。融合蛋白可具有下列胺基酸序列(SEQ ID NO：2)： 及如同VEGF捕獲劑，可以二聚體存在。EP1767546中進一步表徵該融合蛋白及相關分子。
其他非抗體VEGF拮抗劑包括具有VEGF拮抗劑活性之抗體擬似物(例如Affibody®分子、泛素(affilin)、阿非廷(affitin)、抗卡林(anticalin)、阿非莫(avimer)、庫尼茲(Kunitz)結構域肽及單體)。此包括含有結合VEGF-A之錨蛋白重複結構域的重組結合蛋白及預防其結合至VEGFR-2。該分子之一個實例為DARPin® MP0112。錨蛋白結合結構域可具有下列胺基酸序列(SEQ ID NO：3)：GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGHLEIVEVLLKYGADVNAKDFQGWTPLHLAAAIGHQEIVEVLLKNGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKAA
包括結合VEGF-A及預防其結合至VEGFR-2之錨蛋白重複結構域的重組結合蛋白更詳細地敘述於WO2010/060748及WO2011/135067中。
具有VEGF拮抗劑活性之其他特異性抗體擬似物為40 kD聚乙二醇化抗卡林PRS-050及單體安吉賽特(angiocept)(CT-322)。
可修飾前述非抗體VEGF拮抗劑以進一步改進其藥動性或生物可利用性。例如，可化學修飾(例如聚乙二醇化)非抗體VEGF拮抗劑以延長其體內半衰期。或者或另外，其可藉由醣基化作用或增加在VEGF拮抗劑所來源之天然蛋白質之蛋白質序列中存在的其他醣基化作用部位而修飾。
可藉由增加或刪除胺基酸產生針對要求應用而具有改進特性之以上指定的VEGF拮抗劑之變型。該等胺基酸序列變型通常包括具有與SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少60%胺基酸序列一致性的胺基酸序列，較佳至少80%，更佳至少85%，更佳至少90%及最佳至少95%，包括例如80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%及100%。就該序列而言之一致性或同源性在此定義為在比對序列及視需要引入空隙以實現最大百分比之序列一致性，及不考慮任何保留性取代作為序列一致性之一部分之後，候選序列之胺基酸殘基與SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3一致的百分比。
序列一致性可以藉由通常用於比較兩個多肽之胺基酸之位置的相似性的標準方法而測定。利用計算機程式諸如BLAST或FASTA，比對兩個多肽以最佳地匹配其各自的胺基酸(沿1或2個序列之全部長度或沿1或2個序列之預定部分)。程式提供預設開放扣分及預設空隙扣分，及計分矩陣，諸如PAM 250[一種標準計分矩陣；參見Dayhoff等 人於Atlas of Protein Sequence and Structure，第5卷，supp.3(1978)]可與計算機程式關聯使用。例如，一致性百分比可接著計算成：一致匹配胺基酸之總數×100，接著除以匹配跨度內之更長序列的長度與引入更長序列內以比對兩個序列之空隙的數目的總和。
本發明之非抗體VEGF拮抗劑較佳地經由一或多個非來源於抗體之抗原結合結構域的蛋白質結構域結合至VEGF。本發明之非抗體VEGF拮抗劑較佳係蛋白質的，但可包括非蛋白質之修飾(例如聚乙二醇化作用、醣基化作用)。
治療
本發明之注射器可用於治療眼病，包括但不限於脈絡膜新生血管化、年齡相關之黃斑變性(濕性及乾性形式)、因視網膜靜脈梗阻(RVO)(包括分支RVO(bRVO)及中央RVO(cRVO))繼發之黃斑水腫、因病理性近視(PM)繼發之脈絡膜新生血管化、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病。
因此，本發明提供一種治療患有選自如下眼病的患者的方法：脈絡膜新生血管化、濕性年齡相關之黃斑變性、因視網膜靜脈梗阻(RVO)(包括分支RVO(bRVO)及中央RVO(cRVO))繼發之黃斑水腫、因病理性近視(PM)繼發之脈絡膜新生血管化、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病，其包括利用本發明之預填充注射器投與眼科用溶液至該患者的步驟。該方法較佳地進一步包括一個初期的加注步驟，其中內科醫生按壓預填充注射器之柱塞以將止擋件之預定部分與加注標示對準。
在一個實施例中，本發明提供一種治療選自如下之眼病的方法：脈絡膜新生血管化、濕性年齡相關之黃斑變性、因視網膜靜脈梗阻(RVO)(包括分支RVO(bRVO)及中央RVO(cRVO))繼發之黃斑水腫、因病理性近視(PM)繼發之脈絡膜新生血管化、糖尿病性黃斑水腫 (DME)、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病，其包括利用本發明之預填充注射器投與非抗體VEGF拮抗劑，其中該患者先前已經接受抗體VEGF拮抗劑之治療。
套組
亦提供包括本發明之預填充注射器之套組。在一個實施例中，該套組包括在氣泡包裝中之本發明之預填充注射器。該氣泡包裝自身可在內部經過滅菌。在一個實施例中，根據本發明之注射器可在進行滅菌(例如終端滅菌)之前放置在該氣泡包裝內。
該套組可進一步包括用於投與VEGF拮抗劑之針頭。若經玻璃體內投與VEGF拮抗劑，則一般使用30號x ½英寸針頭，儘管可使用31號及32號針頭。對於玻璃體內投與，亦可使用33號或34號針頭。該等套組可進一步包括使用說明書。在一個實施例中，本發明提供包含含於一個氣泡包裝內之根據本發明之預填充注射器、針頭及可選之投與說明書的紙盒。
滅菌
如上所述，可使用終端滅菌法以對注射器滅菌及該方法可使用已知的方法諸如環氧乙烷(EtO)或過氧化氫(H2O2)滅菌法。與注射器一起使用之針頭可藉由相同方法滅菌，根據本發明之套組亦可如此。
將包裝暴露於滅菌氣體中直到對注射器之外部滅菌。該處理之後，注射器之外表面可保持滅菌(當在其氣泡包裝內時)長達6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、24個月或更長。因此，在一個實施例中，根據本發明之注射器(當在其氣泡包裝內時)可具有長達6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、24個月或更長之貨架壽命。在一個實施例中，小於百萬分之一的注射器在18個月之儲存之後可檢測到注射器之外部存在微生物。在一個實施例中，利用EtO，以至少10-6之無菌性保證水平給預填充注射器滅菌。在一個實施例中，利用 過氧化氫，以至少10-6之無菌性保證水平給預填充注射器滅菌。當然，要求顯著量之滅菌氣體不應該進入注射器之可變體積室。文中所用之術語「顯著量」指代可導致可變體積室內之眼科用溶液之不可接受的改變的氣體量。在一個實施例中，滅菌法導致10%(較佳5%、3%、1%)之VEGF拮抗劑烷基化。在一個實施例中，預填充注射器已經利用EtO滅菌，但注射器之外表面具有1 ppm，較佳0.2 ppmEtO殘留物。在一個實施例中，預填充注射器已經利用過氧化氫滅菌，但注射器之外表面具有1 ppm，較佳0.2 ppm過氧化氫殘留物。在另一實施例中，預填充注射器已經利用EtO滅菌，及在注射器之外表面及氣泡包裝之內部發現的總EtO殘留物為0.1 mg。在另一實施例中，預填充注射器已經利用過氧化氫滅菌，及在注射器之外表面及氣泡包裝之內部發現的總過氧化氫殘留物為0.1 mg。
綜述
術語「包含」意味著「包括」以及「由......組成」，例如一種組合物「包含」X，其可排他性地由X組成或可包括其他，例如X+Y。
與數值x有關之術語「約」意指例如x±10%。
對兩個胺基酸序列之間之序列一致性百分比的引用意味著，當比對時，胺基酸之該百分比在比較兩個序列時相同。該比對及同源性百分比或序列一致性可利用技術中已知的軟體程式測定，例如敘述於Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人編輯，1987)增刊30之章節7.7.18中之彼等。一種較佳的比對為藉由Smith-Waterman同源性檢索算法，利用具有12之空隙開放扣分及2之空隙擴展扣分、62之BLOSUM矩陣之仿射空隙檢索而測定。Smith & Waterman(1981)Adv.Appl.Math.2：482-489中揭示Smith-Waterman同源性檢索算法。
1‧‧‧注射器
2‧‧‧本體
4‧‧‧柱塞
6‧‧‧後退擋塊
8‧‧‧密封裝置
10‧‧‧止擋件
12‧‧‧出口
14‧‧‧出口端
16‧‧‧止擋件之前表面
18‧‧‧可變體積室
20‧‧‧可注射藥物
22‧‧‧柱塞接觸表面
24‧‧‧柱塞之第一端
25‧‧‧尾部
26‧‧‧桿
28‧‧‧終端凸緣
30‧‧‧包夾部分
32‧‧‧肩
34‧‧‧肩
36‧‧‧圓柱形孔
38‧‧‧尾端
40‧‧‧指狀突出物
42‧‧‧圓盤形凸緣
44‧‧‧縱向棱
52‧‧‧周邊棱
54‧‧‧周邊棱
56‧‧‧周邊棱
58‧‧‧實質上圓柱形本體
60‧‧‧後表面
62‧‧‧中央凹陷
64‧‧‧初始孔
66‧‧‧內部凹陷
圖1顯示注射器之側視圖。
圖2顯示注射器之俯視圖的橫斷面。
圖3顯示柱塞圖。
圖4顯示柱塞之橫斷面。
圖5顯示止擋件。
現將僅舉例而言，參考圖式進一步敘述本發明。
圖1顯示注射器1之側視圖，該注射器包括本體2、柱塞4、後退擋塊6及密封裝置8。
圖2顯示上圖1之注射器1之橫斷面。注射器1適合用於眼科用注射中。注射器1包括本體2、止擋件10及柱塞4。注射器1沿第一軸A延伸。本體2包括位於出口端14之出口12及止擋件10配置在本體2內以使止擋件10之前表面16及本體2界定可變體積室18。可變體積室18包括可注射藥物20，其包括含有VEGF拮抗劑諸如蘭尼單抗之眼科用溶液。可藉由將止擋件10朝出口端14移動，因此減少可變體積室18之體積，來透過出口12排出可注射流體20。柱塞4包括位於第一端24之柱塞接觸表面22及在柱塞接觸表面22與尾部25之間延伸之桿26。柱塞接觸表面22經配置以與止擋件10接觸，使得柱塞4可用於將止擋件10朝本體2之出口端14移動。該移動減少可變體積室18之體積及導致其中之流體透過出口排出。
後退擋塊6係藉由耦合至本體2之終端凸緣28而連接至本體2。後退擋塊6包括經調適以實質上包夾本體2之至少一些終端凸緣28的包夾部分30。後退擋塊6經調適，以藉由留下後退擋塊6之一側開口而從側面耦合至本體2以使後退擋塊6可適應於注射器2。
本體2界定具有某一孔半徑之實質上圓柱形孔36。桿26包括遠離出口端14定向之桿肩32。桿肩32從第一軸A延伸至桿肩半徑，其為使 得其略小於孔半徑從而該肩可以安裝在孔36內者。後退擋塊6包括朝出口端14定向之後退擋塊肩34。肩32、34經組態以在後退擋塊肩34及桿肩32接觸時配合以實質上預防桿26遠離出口端14移動。後退擋塊肩34由孔半徑之外部延伸至小於桿肩半徑之半徑，使得桿肩32無法藉由沿第一軸A移動而通過後退擋塊肩34。在該情形下，桿肩32實質上為圓盤或環形及後退擋塊肩34包括本體2之尾端38附近的弧形件。
後退擋塊6亦包括兩個指狀突出物40，其以遠離本體2之相反方向、與第一軸A實質上垂直延伸以利於注射器1在使用期間之手工操作。
在該實例中，注射器包括0.5 ml本體2，其填充有介於約0.1與0.3 ml之間的可注射藥物20，該藥物包括10 mg/ml之含有蘭尼單抗之可注射溶液。注射器本體2具有約介於約4.5 mm與4.8 mm之間之內徑、介於約45 mm與50 mm之間之長度。
參考後面的圖示將更詳細地敘述柱塞4及止擋件10。
圖3顯示圖1之柱塞4之透視圖，其顯示位於柱塞4之第一端24之柱塞接觸表面22。桿26從第一端24延伸至尾部25。尾部25包括圓盤形凸緣42以利於使用者操作裝置。凸緣42提供比桿26之裸端更大的供使用者接觸的表面積。
圖4顯示透過注射器本體2及桿26之橫斷面。桿26包括四個縱向棱44及棱之間的角度為90°。
圖5顯示止擋件10之詳細視圖，其顯示圓錐形前表面16及在實質上圓柱形本體58周圍之三個周邊棱52、54、56。介於第一棱52與最後棱56之間的軸向空隙為約3 mm。止擋件10之後表面60包括實質上居中的凹陷62。中央凹陷62包括具有第一直徑的初始孔64。初始孔64由後表面60深入止擋件10至具有第二直徑的內部凹陷66，該第二直徑大於第一直徑。
止擋件移動力
對利用<100 μg聚矽氧油聚矽氧化、經樂舒睛(Lucentis)填充及包括兩種不同止擋件設計中之一者的0.5 ml注射器測試最大及平均掙脫及滑動力。測試之前，將30G x 0.5"針頭連接至注射器。在190 mm/min之止擋件速度下，移動10.9 mm長度而進行測試。止擋件設計2在前周邊棱及後周邊棱之間的距離增加45%。
對於兩種止擋件設計，平均及最大爆發力保持在3 N以下。對於兩種止擋件設計，平均及最大滑動力保持在5 N以下。
應理解，本發明已經僅藉由舉例之方式加以敘述及在保持在本發明之範圍及實質內可作出改變。
<110> 瑞士商諾華公司
<120> 注射器
<130> PAT055157-WO-PCT
<140> 102103005
<141> 2013-01-25
<150> 12174860.2；12189649.2；202012011016.0；2012101677；2012101678；202012011260.0；20201211259.7；12195360.8；202013000688.9；2013100071；2013100070
<151> 2012/07/03；2012/10/23；2012/11/16；2012/11/16；2012/11/16；2012/11/23；2012/11/23；2012/12/03；2013/01/23；2013/01/23；2013/01/23
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿柏西普
<400> 1
<210> 2
<211> 552
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 康柏西普
<400> 2
<210> 3
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> DARPin MP0112
<400> 3
1‧‧‧注射器
2‧‧‧本體
4‧‧‧柱塞
6‧‧‧後退擋塊
8‧‧‧密封裝置

Claims (37)

  1. 一種預填充注射器，該注射器包括玻璃本體、止擋件及柱塞，該本體包括位於出口端之出口，及該止擋件係配置在該本體內使得該止擋件之前表面及該本體界定流體可透過該出口排出之可變體積室，該柱塞包括位於第一端之柱塞接觸表面及在該柱塞接觸表面與尾部之間延伸之桿，該柱塞接觸表面經配置以與該止擋件接觸，使得該柱塞可用於迫使該止擋件朝向該本體之該出口端，從而減少該可變體積室之體積，其特徵在於該流體為包括VEGF拮抗劑之眼科用溶液，其中：(a)該注射器具有介於約0.5 ml與約1 ml之間之標稱最大填充體積，(b)該注射器填充有介於約0.03 ml與約0.05 ml之間之劑量體積的該VEGF拮抗劑溶液，(c)該注射器筒包括小於約500 μg聚矽氧油，及(d)該VEGF拮抗劑溶液每毫升包括不超過2個直徑50μm之顆粒。
  2. 如請求項1之預填充注射器，其中該注射器填充有介於約0.15 ml與約0.175 ml之間之VEGF拮抗劑溶液。
  3. 如請求項1或請求項2之預填充注射器，其中該注射器填充有約0.165 ml之該VEGF拮抗劑溶液。
  4. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器填充有約0.05 ml之劑量體積的VEGF拮抗劑溶液。
  5. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該劑量體積係藉由當該止擋件之預定部分與該注射器上之加注標示對準時之該可變體積室之體積確定。
  6. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器筒包括具有約450 nm或更小，較佳400 nm或更小，較佳350 nm或更小，較佳300 nm或更小，較佳200 nm或更小，較佳100 nm或更小，較佳50 nm或更小，較佳20 nm或更小之平均厚度的聚矽氧油內部塗層。
  7. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器筒具有小於約500 μg聚矽氧油，較佳小於約100 μg聚矽氧油，較佳小於約50 μg聚矽氧油，較佳小於約25 μg聚矽氧油，較佳小於約10 μg聚矽氧油的內部塗層。
  8. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器筒具有多於約1 μg、多於約3 μg、多於約5 μg、多於約7 μg或多於約10 μg聚矽氧油的內部塗層。
  9. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器筒具有約1 μg至約500 μg、約3 μg至約200 μg、約5 μg至約100 μg或約10 μg至約50 μg聚矽氧油的內部塗層。
  10. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該聚矽氧油為DC365乳液。
  11. 如請求項1至5中任一項之預填充注射器，其中該注射器不含聚矽氧油。
  12. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該VEGF拮抗劑溶液進一步包括(i)每毫升不超過5個直徑25μm的顆粒，及(ii)每毫升不超過50個直徑10μm的顆粒中之一或多者。
  13. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該VEGF拮抗劑溶液符合USP789。
  14. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。
  15. 如請求項14之預填充注射器，其中該抗VEGF抗體為蘭尼單抗(ranibizumab)。
  16. 如請求項15之預填充注射器，其中該蘭尼單抗係呈10 mg/ml之濃度。
  17. 如請求項1至13中任一項之預填充注射器，其中該VEGF拮抗劑為非抗體VEGF拮抗劑。
  18. 如請求項17之預填充注射器，其中該非抗體VEGF拮抗劑為阿柏西普(aflibercept)或康柏西普(conbercept)。
  19. 如請求項18之預填充注射器，其中該非抗體VEGF拮抗劑為呈40 mg/ml之濃度的阿柏西普。
  20. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器具有小於約11 N之止擋件掙脫力。
  21. 如請求項20之預填充注射器，其中該注射器具有小於約5 N之止擋件掙脫力。
  22. 如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器具有小於約11 N之止擋件滑動力。
  23. 如請求項22之預填充注射器，其中該注射器具有小於約5 N之止擋件滑動力。
  24. 如請求項20至23中任一項之預填充注射器，其中該止擋件掙脫力或止擋件滑動力係利用已填充之注射器，在190 mm/min之止擋件移動速度下，用連接至該注射器之30G x 0.5英寸針頭測得。
  25. 一種氣泡包裝，其包括如任一先前請求項之預填充注射器，其中該注射器已利用H2O2或EtO滅菌。
  26. 如請求項25之包括預填充注射器之氣泡包裝，其中該注射器之外表面具有1 ppm EtO或H2O2殘留物。
  27. 如請求項25之包括預填充注射器之氣泡包裝，其中該注射器已經利用EtO或H2O2滅菌，及在該注射器外部與該氣泡包裝之內部存在之EtO或H2O2總殘留物為0.1 mg。
  28. 如請求項25至27中任一項之包括預填充注射器之氣泡包裝，其中5%之該VEGF拮抗劑經烷基化。
  29. 如請求項25至28中任一項之包括預填充注射器之氣泡包裝，其中該注射器已經利用EtO或H2O2滅菌，其中無菌性保證水平為至少10-6。
  30. 如請求項25至29中任一項之氣泡包裝，其中該預填充注射器具有長達6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、24個月或更長之貨架壽命。
  31. 一種套組，其包括：(i)如請求項1至24中任一項之預填充注射器，或如請求項25至30中任一項之包括預填充注射器之氣泡包裝，(ii)針頭，及視需要可選之(iii)投與說明書。
  32. 如請求項31之套組，其中該針頭為30號x ½英寸針頭。
  33. 如請求項1至24中任一項之預填充注射器，其係用於治療中。
  34. 如請求項1至24中任一項之預填充注射器，其係用於治療選自脈絡膜新生血管化、濕性年齡相關之黃斑變性、因視網膜靜脈梗阻(RVO)(包括分支RVO(bRVO)及中央RVO(cRVO))繼發之黃斑水腫、因病理性近視(PM)繼發之脈絡膜新生血管化、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病之眼病。
  35. 一種治療患有選自如下之眼病的患者的方法：脈絡膜新生血管化、濕性年齡相關之黃斑變性、因視網膜靜脈梗阻(RVO)(包括分支RVO(bRVO)及中央RVO(cRVO))繼發之黃斑水腫、因病理性近視(PM)繼發之脈絡膜新生血管化、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病，其包括利用如請求項1至 24中任一項之預填充注射器投與眼科用溶液給該患者的步驟。
  36. 如請求項35之方法，其進一步包括一個初期加注步驟，其中內科醫生按壓該預填充注射器之柱塞以將該止擋件之預定部分與該加注標示對準。
  37. 如請求項35或36之方法，其中所投與之該VEGF拮抗劑為非抗體VEGF拮抗劑，及其中該患者先前已經接受抗體VEGF拮抗劑治療。
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