EA031583B1 - Шприц - Google Patents

Шприц Download PDF

Info

Publication number
EA031583B1
EA031583B1 EA201590139A EA201590139A EA031583B1 EA 031583 B1 EA031583 B1 EA 031583B1 EA 201590139 A EA201590139 A EA 201590139A EA 201590139 A EA201590139 A EA 201590139A EA 031583 B1 EA031583 B1 EA 031583B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
syringe
stopper
leu
val
ser
Prior art date
Application number
EA201590139A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590139A1 (ru
Inventor
Юрген Зигг
Кристоф Руае
Эндрю Марк Брайант
Хайнрих Мартин Бюттген
Мари Пиччи
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48051683&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031583(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE202012011016U external-priority patent/DE202012011016U1/de
Priority claimed from AU2013100071A external-priority patent/AU2013100071C4/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201590139A1 publication Critical patent/EA201590139A1/ru
Publication of EA031583B1 publication Critical patent/EA031583B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/002—Packages specially adapted therefor, e.g. for syringes or needles, kits for diabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31501—Means for blocking or restricting the movement of the rod or piston
    • A61M5/31505—Integral with the syringe barrel, i.e. connected to the barrel so as to make up a single complete piece or unit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M2005/3103—Leak prevention means for distal end of syringes, i.e. syringe end for mounting a needle
    • A61M2005/3104—Caps for syringes without needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A61M2005/3131—Syringe barrels specially adapted for improving sealing or sliding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A61M5/3137—Specially designed finger grip means, e.g. for easy manipulation of the syringe rod
    • A61M2005/3139—Finger grips not integrally formed with the syringe barrel, e.g. using adapter with finger grips
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31501—Means for blocking or restricting the movement of the rod or piston
    • A61M2005/31508—Means for blocking or restricting the movement of the rod or piston provided on the piston-rod
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0612—Eyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31511—Piston or piston-rod constructions, e.g. connection of piston with piston-rod
    • A61M5/31513—Piston constructions to improve sealing or sliding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предлагает шприц, в частности шприц малого объема, такой как шприц, подходящий для офтальмологических инъекций.

Description

Настоящее изобретение предлагает шприц, в частности шприц малого объема, такой как шприц, подходящий для офтальмологических инъекций.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предлагает шприц, в частности шприц малого объема, такой как шприц, подходящий для офтальмологических инъекций.
Уровень техники
Многие лекарственные средства вводятся пациенту с помощью шприца, из которого пользователь может дозировать лекарственное средство. Если лекарственное средство вводится пациенту с помощью шприца, часто пациент или ухаживающий за ним человек имеет возможность впрыскивать данное лекарственное средство. Для безопасности пациента и целостности лекарственного средства важно, чтобы шприц и содержимое этого шприца имели достаточную стерильность, чтобы предотвращать инфекцию или другие риски для пациентов. Стерилизация может осуществляться как заключительная стерилизация, в которой готовый продукт, как правило, находящийся в своей соответствующей упаковке, стерилизуется с использованием тепла или стерилизующего газа.
В случае шприцов малого объема, например шприцов для офтальмологических инъекций, в которых содержится приблизительно 0,1 мл или менее жидкости для инъекции, стерилизация может создавать затруднения, которые не обязательно возникают в случае шприцов большего размера. Изменения давления внутри или снаружи шприца могут вызывать непредсказуемые перемещения частей шприца, что может влиять на характеристики герметичности и потенциально угрожать стерильности. Неправильное обращение со шприцом может также создавать риски для стерильности продукта.
Кроме того, определенные лекарственные средства, такие как биологические вещества, являются особенно чувствительными к стерилизации, будь то стерилизация под действием холодного газа, нагревания или облучения. Следовательно, требуются тщательно взвешенные действия для обеспечения того, чтобы при достижении подходящего уровня осуществляемой стерилизации шприц сохранял надлежащую герметичность и, таким образом, чтобы не разрушалось лекарственное средство. Разумеется, шприц должен также сохранять простоту применения, в том смысле, чтобы не было чрезмерно большим усилие, требуемое для перемещения поршня при введении лекарственного средства.
Таким образом, существует потребность в новой конструкции шприца, который обеспечивает устойчивую герметичность своего содержимого, но сохраняет простоту применения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к предварительно наполненному шприцу, содержащему стеклянный корпус, стопор и поршень, причем корпус включает выпуск на выпускном конце, и стопор расположен внутри корпуса так, что передняя поверхность стопора и корпус выполнены с возможностью образования камеры с переменным объемом, из которой текучая среда может выталкиваться через выпуск, причем поршень включает контактную поверхность поршня на первом конце и стержень, проходящий между контактной поверхностью поршня и задней частью, при этом контактная поверхность поршня выполнена с возможностью контакта со стопором так, что поршень можно использовать для перемещения стопора по направлению к выпускному концу корпуса, уменьшая переменный объем камеры, причем текучая среда представляет собой офтальмологический раствор, в котором содержится антагонист VEGF, где:
(a) шприц имеет номинальный максимальный объем наполнения, составляющий от 0,5 до 1 мл, (b) шприц содержит дозированный объем, составляющий от 0,03 до 0,05 мл вышеупомянутого офтальмологического раствора антагониста VEGF, (c) цилиндр шприца содержит от 5 до 100 мкг кремнийорганического масла, (d) офтальмологический раствор антагониста VEGF содержит не более чем две частицы, диаметр которых >50 мкм, и (e) шприц имеет усилие высвобождения стопора, составляющее от 2 до 5 Н, и (d) цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие из кремнийорганического масла, которое имеет среднюю толщину, составляющую 450 нм или менее.
Согласно одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие из кремнийорганического масла, которое имеет среднюю толщину, составляющую предпочтительно от 400 нм до 0, предпочтительно от 350 нм до 0, предпочтительно от 300 нм до 0, предпочтительно от 200 нм до 0, предпочтительно от 100 нм до 0, предпочтительно от 50 нм до 0, предпочтительно от 20 нм до 0.
Согласно одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие, содержащее от 10 до 50 мкг кремнийорганического масла.
Согласно другому варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором 1 мл офтальмологического раствора антагониста VEGF дополнительно содержит (i) не более чем 5 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 25 мкм, и/или (ii) не более чем 50 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 10 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором антагонист VEGF представляет собой ингибирующее VEGF антитело.
Согласно одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в кото
- 1 031583 ром ингибирующее VEGF антитело представляет собой ранибизумаб.
Согласно одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором антагонист VEGF представляет собой неантительный антагонист VEGF.
Согласно одному варианту осуществления предложен предварительно наполненный шприц, в котором неантительный антагонист VEGF представляет собой афлиберцепт или конберцепт. Далее, настоящее изобретение относится к блистерной упаковке, содержащей предварительно наполненный шприц как описано выше, причем данный шприц стерилизован с использованием Н2О2 или EtO, причем на внешней поверхности шприца остаточное содержание EtO или Н2О2 < 1 части на миллион.
Согласно одному варианту осуществления предложена блистерная упаковка, содержащая предварительно наполненный шприц, причем данный шприц стерилизован с использованием EtO или Н2О2, и суммарное остаточное содержание EtO или Н2О2 на внешней поверхности шприца и на внутренней поверхности блистерной упаковки <0,1 мг.
Согласно одному варианту осуществления предложена блистерная упаковка, содержащая предварительно наполненный шприц, где степень алкилирования антагониста VEGF < 5%.
Настоящее изобретение также относится к предварительно наполненному шприцу как описано выше для использования в терапии.
Также предложен предварительно наполненный шприц как описано выше для использования в лечении глазного заболевания, выбранного из следующих: хороидальная неоваскуляризация, влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, отек желтого пятна, вторичный по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO), включая окклюзию ветки вены сетчатки (bRVO) и окклюзию центральной вены сетчатки (cRVO), хороидальная неоваскуляризация, вторичная по отношению к патологической миопии (РМ), диабетический отек желтого пятна (DME), диабетическая ретинопатия и пролиферативная ретинопатия.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает предварительно наполненный шприц, причем данный шприц составляют корпус, стопор и поршень, где корпус включает выпуск на выпускном конце, и стопор располагается внутри корпуса таким образом, что передняя поверхность стопора и корпус определяют имеющую переменный объем камеру, из которой текучая среда может выталкиваться через выпуск, а поршень включает контактную поверхность поршня на первом конце и стержень, проходящий между контактной поверхностью поршня и задней частью, причем контактная поверхность поршня вступает в контакт со стопором, таким образом, что поршень можно использовать, чтобы перемещать стопор по направлению к выпускному концу корпуса, уменьшая переменный объем камеры, и данный шприц отличается тем, что текучая среда представляет собой офтальмологический раствор. Согласно одному варианту осуществления в офтальмологическом растворе содержится антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Согласно одному варианту осуществления шприц является подходящим для офтальмологических инъекций, более конкретно, для интравитреальных инъекций, и, таким образом, он имеет соответствующий малый объем. Кроме того, в данном шприце может отсутствовать кремнийорганическое масло или практически отсутствовать кремнийорганическое масло, или он может иметь низкое содержание кремнийорганического масла в качестве смазочного материала. Согласно одному варианту осуществления несмотря на низкое содержание кремнийорганического масла, усилие высвобождения стопора и усилие скольжения стопора составляет менее чем 20 Н.
В случае офтальмологических инъекций оказывается особенно важным, чтобы офтальмологический раствор имел соответствующее низкое содержание тонкодисперсных частиц. Согласно одному варианту осуществления шприц соответствует стандарту 789 Фармакопеи США (USP789).
Шприц
Корпус шприца может иметь практически цилиндрическую оболочку, или он может иметь практически цилиндрический внутренний канал и некруглую внешнюю форму. Выпускной конец корпуса включает выпуск, через который текучая среда, находящаяся внутри имеющей переменный объем камеры, может выталкиваться, когда уменьшается объем вышеупомянутой камеры. Выпуск может включать выступ из выпускного конца, через который проходит канал, имеющий меньший диаметр, чем диаметр имеющей переменный объем камеры. Выпуск может быть приспособлен, например, через переходник типа наконечника Люэра (Luer) для присоединения иглы или другого устройства, такого как герметизирующее устройство, которое способно герметизировать имеющую переменный объем камеру, но может работать или удаляться, чтобы разгерметизировать имеющую переменный объем камеру и обеспечивать присоединение к шприцу другой детали, такой как игла. Такое соединение может осуществляться непосредственно между шприцем и деталью или посредством герметизирующего устройства. Корпус имеет первую ось от выпускного конца до заднего конца.
Корпус можно изготавливать, используя пластмассовый материал (например, циклический олефиновый полимер) или стекло, и на его поверхности могут присутствовать метки, которые служат в качестве указателей для осуществления инъекций. Согласно одному варианту осуществления на корпусе может
- 2 031583 присутствовать метка первоначального наполнения. Это позволяет врачу устанавливать заданную часть стопора (такую как оконечность передней поверхности или одно из окружных ребер, которые обсуждаются далее) или поршень на уровне метки и, таким образом, выпускать из шприца избыток офтальмологического раствора и любые воздушные пузырьки. Процесс первоначального наполнения обеспечивает точное введение пациенту заданной дозы.
Стопор можно изготавливать, используя каучук, кремнийорганический полимер или другой подходящий упруго деформируемый материал. Стопор может иметь практически цилиндрическую форму, причем стопор может содержать одно или несколько окружных ребер на внешней поверхности стопора, где стопор и ребра имеют такие размеры, что ребра образуют практически непроницаемое для текучей среды уплотнение с внутренней поверхностью корпуса. Передняя поверхность стопора может иметь любую подходящую форму, такую как, например, практически плоская, практически коническая или куполообразная форма. На задней поверхности стопора может присутствовать расположенная практически в центре выемка. Такая центральная выемка может использоваться для соединения поршня и стопора с помощью защелкивающегося приспособления или винтового соединения известным способом. Стопор может вращаться практически симметрично относительно оси, проходящей через стопор.
Поршень имеет контактную поверхность поршня и стержень, который проходит от контактной поверхности поршня до задней части. Задняя часть может включать вступающую в контакт с пользователем часть, предназначенную для удерживания пользователем в процессе осуществления инъекции. Вступающая в контакт с пользователем часть может включать практически дискообразную часть, причем радиус диска проходит практически перпендикулярно оси, вдоль которой проходит стержень. Вступающая в контакт с пользователем часть может иметь любую подходящую форму, причем ось, вдоль которой проходит стержень, может представлять собой первую ось, или она может быть практически параллельной первой оси.
Шприц может включать ограничитель обратного хода, находящийся в задней части корпуса. Ограничитель обратного хода может извлекаться из шприца. Если корпус шприца включает концевые фланцы на конце, противоположном выпускному концу, ограничитель обратного хода может принимать положение, практически разделяющее концевые фланцы корпуса, поскольку это предотвращает перемещение ограничителя обратного хода в направлении, параллельном первой оси.
Стержень может включать по меньшей мере один выступ стержня, направленный от выпускного конца, и ограничитель обратного хода может включать выступ ограничителя обратного хода, направленный к выпускному концу, который совместно с выступом стержня практически предотвращает движение стержня от выпускного конца, когда находятся в контакте выступ ограничителя обратного хода и выступ стержня. Ограничение движения стержня от выпускного конца может способствовать сохранению стерильности в процессе операций заключительной стерилизации или других операций, при которых может изменяться давление внутри или снаружи имеющей переменный объем камеры. В процессе таких операций любой газ, захваченный внутри имеющей переменный объем камеры, или пузырьки, которые могут образовываться в содержащейся в камере жидкости, могут изменять объем и, таким образом, вызывать движение стопора. Движение стопора от выпуска может приводить к нарушению зоны стерильности, создаваемой стопором. Это особенно важно в случае шприцов малого объема, где существуют значительно меньшие допустимые отклонения для размеров деталей, и уменьшается гибкость стопора. Термин зона стерильности, который упоминается в настоящем документе, используется для обозначения области внутри шприца, которая герметизируется стопором, препятствующим доступу любого конца шприца. Это может быть область между уплотнением стопора, например, окружным ребром, ближайшим к выпуску, и другим уплотнением стопора, например, окружным ребром, наиболее удаленным от выпуска. Расстояние между этими двумя уплотнениями определяет зону стерильности стопора, поскольку стопор установлен в цилиндре шприца в стерильных условиях.
Чтобы дополнительно способствовать сохранению стерильности в процессе операций, упомянутых выше, стопор может включать переднее окружное ребро и заднее окружное ребро, и эти ребра могут быть разделены в направлении вдоль первой оси расстоянием, составляющим по меньшей мере 3 мм, по меньшей мере 3,5 мм, по меньшей мере 3,75 или 4 мм или более. Одно или несколько дополнительных ребер (например, 2, 3, 4 или 5 дополнительных ребер или от 1 до 10, от 2 до 8, от 3 до 6 или 4 или 5 дополнительных ребер) могут находиться между передним и задним ребрами. Согласно одному варианту осуществления всего присутствуют три окружных ребра.
Стопор с такой улучшенной зоной стерильности может также обеспечивать защиту лекарственного средства для инъекций в течение процесса заключительной стерилизации. Больше ребер на стопоре или большее расстояние между передним и задним ребрами могут уменьшать степень потенциального воздействия средства стерилизации на лекарственное средство. Однако увеличение числа ребер может увеличивать трение между стопором и корпусом шприца, уменьшая легкость применения. Хотя это затруднение можно преодолеть посредством увеличения содержания кремнийорганического масла в шприце, такое увеличение содержания кремнийорганического масла является особенно нежелательным в случае шприцов для офтальмологического применения.
Выступ стержня может проходить в пределах внешнего диаметра стержня или он может проходить
- 3 031583 за пределами внешнего диаметра стержня. Если изготовить выступ, который проходит за пределами внешнего диаметра стержня, но все же находится внутри корпуса, этот выступ может способствовать стабилизации движения стержня внутри корпуса за счет уменьшения движения стержня перпендикулярно первой оси. Выступ стержня может включать любые подходящие образующие выступ элементы на стержне, но согласно одному варианту осуществления выступ стержня представляет собой практически дискообразный элемент на стержне.
Согласно одному варианту осуществления в случае шприца, у которого контактная поверхность поршня находится в контакте со стопором и имеющая переменный объем камера принимает свой заданный максимальный объем, существует просвет, составляющий не более чем приблизительно 2 мм, между выступом стержня и выступом ограничителя обратного хода. Согласно некоторым вариантам осуществления существует просвет, составляющий менее чем приблизительно 1,5 мм и, в некоторых случаях, менее чем приблизительно 1 мм. Это расстояние выбирается таким образом, чтобы в существенной степени ограничивать или предотвращать чрезмерное движение стопора назад (от выпускного конца).
Согласно одному варианту осуществления имеющая переменный объем камера имеет внутренний диаметр, составляющий более чем 5 или 6 мм или менее чем 3 или 4 мм. Внутренний диаметр может составлять от 3 до 6 мм или от 4 до 5 мм.
Согласно другому варианту осуществления шприц имеет такие размеры, что номинальный максимальный объем наполнения составляет от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 1,5 мл.
Согласно определенным вариантам осуществления номинальный максимальный объем наполнения составляет от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 1 мл. Согласно определенным вариантам осуществления номинальный максимальный объем наполнения составляет приблизительно 0,5 мл, или приблизительно 1 мл, или приблизительно 1,5 мл.
Длина корпуса шприца может составлять менее чем 70 мм, менее чем 60 мм или менее чем 50 мм. Согласно одному варианту осуществления длина корпуса шприца составляет от 45 до 50 мм.
Согласно одному варианту осуществления шприц содержит от приблизительно 0,01 мл до приблизительно 1,5 мл (например, от приблизительно 0,05 мл до приблизительно 1 мл, от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 0,5 мл, от приблизительно 0,15 мл до приблизительно 0,175 мл) офтальмологического раствора антагониста VEGF. Согласно одному варианту осуществления шприц содержит 0,165 мл офтальмологического раствора антагониста VEGF. Разумеется, шприц обычно содержит более чем желательную для введения пациенту дозу, чтобы учитывать потерю вследствие застойной зоны внутри шприца и иглы. Кроме того, могут происходить потери в определенном количестве, когда врач первоначально наполняет шприц таким образом, чтобы он был готов для инъекции пациенту.
Таким образом, согласно одному варианту осуществления шприц содержит дозированный объем (т.е. объем лекарственного средства, предназначенный для введения пациенту), составляющий от приблизительно 0,01 мл до приблизительно 1,5 мл (например, от приблизительно 0,05 мл до приблизительно 1 мл, от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 0,5 мл) офтальмологического раствора антагониста VEGF. Согласно одному варианту осуществления дозированный объем составляет от приблизительно 0,03 мл до приблизительно 0,05 мл. Например, когда вводится ранибизумаб (Lucentis®), дозированный объем составляет 0,05 или 0,03 мл (0,5 или 0,3 мг) офтальмологического раствора для инъекций, содержащего 10 мг/мл лекарственного средства; а когда вводится афлиберцепт (Eylea®), дозированный объем составляет 0,05 мл офтальмологического раствора для инъекций, содержащего 40 мг/мл лекарственного средства. Хотя бевацизумаб не утвержден для офтальмологических показаний, он используется в недокументированном порядке для таких офтальмологических показаний в концентрации, составляющей 25 мг/мл; как правило, его дозированный объем составляет 0,05 мл (1,25 мг). Согласно одному варианту осуществления извлекаемый из шприца объем (то есть количество продукта, которое можно выпустить из шприца после его наполнения, учитывая потерю вследствие застойной зоны в шприце и игле) составляет приблизительно 0,09 мл.
Согласно одному варианту осуществления длина корпуса шприца составляет от приблизительно 45 мм до приблизительно 50 мм, внутренний диаметр составляет от приблизительно 4 мм до приблизительно 5 мм, объем наполнения составляет от приблизительно 0,12 до приблизительно 0,3 мл, и дозированный объем составляет от приблизительно 0,03 мл до приблизительно 0,05 мл.
Поскольку шприц содержит офтальмологический раствор лекарственного средства, выпуск можно обратимо герметизировать, чтобы сохранять стерильность лекарственного средства. Эта герметизация может обеспечиваться, когда используется герметизирующее устройство, известное в технике. Например, система OVS™, которую выпускает компания Vetter Pharma International GmbH.
Как правило, шприц содержит кремнийорганическое масло, которое обеспечивает простоту использования, т.е. кремнийорганическое масло содержится внутри цилиндра, что уменьшает усилие, требуемое для перемещения стопора. Однако для офтальмологического применения оказывается желательным уменьшение вероятности попадания капель кремнийорганического масла в глаз в процессе инъекции. В случае многочисленных инъекций количество капающего в глаз кремнийорганического масла может накапливаться, создавая потенциальную причину неблагоприятных эффектов, таких как плавающие
- 4 031583 помутнения, и увеличивая внутриглазное давление. Кроме того, кремнийорганическое масло может вызывать агрегацию белков. Типичный шприц объемом 1 мл содержит в цилиндре от 100 до 800 мкг кремнийорганического масла, хотя в отчете о своем исследовании изготовители сообщили, что предварительно наполненные шприцы содержат, как правило, от 500 до 1000 мкг кремнийорганического масла (Badkar и др., AAPS PharmaSciTech, 2011 г., т. 12. № 2, с. 564-572). Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения шприц содержит менее чем приблизительно 800 мкг (в том числе менее чем приблизительно 500 мкг, менее чем приблизительно 300 мкг, менее чем приблизительно 200 мкг, менее чем приблизительно 100 мкг, менее чем приблизительно 75 мкг, менее чем приблизительно 50 мкг, менее чем приблизительно 25 мкг, менее чем приблизительно 15 мкг, менее чем приблизительно 10 мкг) кремнийорганического масла в цилиндре. Если шприц имеет низкое содержание кремнийорганического масла, оно может составлять более чем приблизительно 1 мкг, более чем приблизительно 3 мкг, более чем приблизительно 5 мкг, более чем приблизительно 7 мкг или более чем приблизительно 10 мкг кремнийорганического масла в цилиндре. Таким образом, согласно одному варианту осуществления шприц может содержать от приблизительно 1 мкг до приблизительно 500 мкг, от приблизительно 3 мкг до приблизительно 200 мкг, от приблизительно 5 мкг до приблизительно 100 мкг или от приблизительно 10 мкг до приблизительно 50 мкг кремнийорганического масла в цилиндре. Способы измерения количества кремнийорганического масла в цилиндре такого шприца являются известными в технике и включают, например, способы дифференциального взвешивания и количественного инфракрасного спектроскопического определения масла, разбавленного подходящим растворителем. Имеются разнообразные типы кремнийорганического масла, но, как правило, для обработки шприца кремнийорганическим маслом используются масло DC360 от компании Dow Corning® (вязкость 1000 сП) или эмульсия DC365 от компании Dow Corning® (масло DC360, имеющее вязкость 350 сП). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предварительно наполненный шприц содержит эмульсию DC365.
В процессе исследования неожиданно было обнаружено, что в случае шприцов, имеющих малые размеры, таких как шприцы, обсуждаемые выше, и, в частности, шприцы, описанные в связи с приведенными ниже чертежами, на усилие высвобождения и усилие скольжения стопора внутри шприца практически не влияет уменьшение содержания кремнийорганического масла значительно ниже стандартных уровней, которые обсуждаются в настоящем документе. Это противоречит традиционному мнению, согласно которому при уменьшении содержания кремнийорганического масла требуется увеличение соответствующих усилий (см., например, реферат NBC07-000488, автор Schoenknecht, материалы Национальной биотехнологической конференции AAPS, 2007 г., где отмечено, что, хотя содержание 400 мкг кремнийорганического масла является приемлемым, удобство в эксплуатации улучшается при его увеличении до 800 мкг). Необходимость приложения чрезмерно большого усилия для перемещения стопора может создавать проблемы в процессе его применения для некоторых пользователей, например, может становиться более затруднительным точное определение дозы или плавное введение дозы, если требуется значительное усилие для перемещения и/или сохранения движения стопора. Плавное введение является особенно важным в случае чувствительных тканей, таких как ткани глаза, где движение шприца в процессе введения может вызывать местное повреждение тканей. Усилие высвобождения и усилие скольжения для предварительно наполненных шприцев, как известно в технике, составляют, как правило, приблизительно менее чем 20 Н, но в том случае, где предварительно наполненные шприцы содержат от приблизительно 100 мкг до приблизительно 800 мкг кремнийорганического масла. Согласно одному варианту осуществления усилие плавного движения/скольжения стопора внутри предварительно наполненного шприца составляет менее чем приблизительно 11 Н или менее чем 9 Н, менее чем 7 Н, менее чем 5 Н или приблизительно от 3 до 5 Н. Согласно одному варианту осуществления усилие высвобождения составляет менее чем приблизительно 11 Н или менее чем 9 Н, менее чем 7 Н, менее чем 5 Н или приблизительно от 2 до 5 Н. Следует отметить, что такие измерения осуществляются для наполненного шприца, а не пустого шприца. Данные усилия, как правило, измеряются при скорости перемещения стопора, составляющей 190 мм/мин. Согласно одному варианту осуществления данные усилия измеряются, когда к шприцу прикрепляется игла калибра 30G и длиной 0,5 дюйма (12,7 мм). Согласно одному варианту осуществления шприц имеет номинальный максимальный объем наполнения, составляющий приблизительно от 0,5 до 1 мл, содержит менее чем приблизительно 100 мкг кремнийорганического масла и имеет усилие высвобождения, составляющее приблизительно от 2 до 5 Н.
Согласно одному варианту осуществления цилиндр шприца содержит внутреннее покрытие из кремнийорганического масла, которое имеет среднюю толщину, составляющую приблизительно 450 нм или менее (в том числе, 400 нм или менее, 350 нм или менее, 300 нм или менее, 200 нм или менее, 100 нм или менее, 50 нм или менее, 20 нм или менее). Способы измерения толщины покрытия из кремнийорганического масла в шприце являются известными в технике и включают приложение rap.ID Layer Explorer®, которое можно также использовать для измерения массы кремнийорганического масла внутри цилиндра шприца.
Согласно одному варианту осуществления в шприце отсутствует кремнийорганическое масло или
- 5 031583 практически отсутствует кремнийорганическое масло. Такое низкое содержание кремнийорганического масла можно обеспечивать, используя непокрытый цилиндр шприца и/или избегая использования кремнийорганического масла в качестве смазочного материала для вступающих в контакт с продуктом деталей машин или насосов в устройстве шприца и фасовочной линии. Следующий способ уменьшения содержания кремнийорганического масла и неорганических соединений кремния в предварительно наполненном шприце заключается в том, чтобы избегать установки трубок из кремнийорганического полимера в используемых для наполнения линиях, например, между резервуарами для хранения и насосами.
Согласно настоящему изобретению шприц может также выполнять определенные требования в отношении содержания тонкодисперсных частиц. Согласно одному варианту осуществления 1 мл офтальмологического раствора содержит не более чем две частицы, диаметр которых составляет не менее чем 50 мкм. Согласно одному варианту осуществления 1 мл офтальмологического раствора содержит не более чем пять частиц, диаметр которых составляет не менее чем 25 мкм. Согласно одному варианту осуществления 1 мл офтальмологического раствора содержит не более чем 50 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 10 мкм. Согласно одному варианту осуществления 1 мл офтальмологического раствора содержит не более чем две частицы, диаметр которых составляет не менее чем 50 мкм, не более чем пять частиц, диаметр которых составляет не менее чем 25 мкм, и не более чем 50 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 10 мкм. Согласно одному варианту осуществления шприц согласно настоящему изобретению удовлетворяет требованиям стандарта 789 Фармакопеи США Содержание тонкодисперсных частиц в офтальмологических растворах. Согласно одному варианту осуществления шприц имеет низкое содержание кремнийорганического масла, достаточное для соответствия шприца требованиям стандарта 789 Фармакопеи США.
Антагонисты VEGF
Антительные антагонисты VEGF
VEGF представляет собой хорошо описанный сигнальный белок, который стимулирует развитие кровеносных сосудов. Для применения человеком утверждены два антительных антагониста VEGF, а именно ранибизумаб (Lucentis®) и бевацизумаб (Avastin®).
Неантительные антагонисты VEGF
Согласно одному аспекту настоящего изобретения неантительный антагонист VEGF представляет собой иммуноадгезин. Один такой иммуноадгезин представляет собой афлиберцепт (Eylea®), который недавно был утвержден для применения человеком, причем он также известен как ловушка VEGF (Holash и др., PNAS USA, 2002 г., т. 99, № 1, с. 1393-98; Riely и Miller, Clin. Cancer Res., 2007 г., т. 13, с. 4623-7). Афлиберцепт представляет собой предпочтительный неантительный антагонист VEGF для использования согласно настоящему изобретению. Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный растворимый слитый белок рецепторов VEGF человека, которые составляют части внеклеточных доменов 1 и 2 рецепторов VEGF человека, с которыми сливается часть Fc иммуноглобулина IgG1 человека. Это димерный гликопротеин, который имеет молекулярную массу 97 килодальтон (кДа) и является продуктом гликозилирования, которое дополнительно увеличивает его молекулярную массу на 15%, и в результате этого суммарная молекулярная масса составляет 115 кДа. Его удобно получать как гликопротеин посредством экспрессии рекомбинантных белков в клетках СНО-К1. Каждый мономер может иметь следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 1):
SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWSRKGFIISNATY KETGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDWLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPS SKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPP CPAPEIJL.GGPSVFI..FPPKPKDTT,yTSRTPEVTCV\.rVDVSHSDPEVKFNWr‘.TlGVEVHNAKT:<PREEQYNST
GF У PSEIAVEWES NGQPENNYKTT PPVLDSDG S FFL Y SKbTVDK SRWQQGNVF SC SVMH EAEHNHYT QK SL SLSPG и дисульфидные мостики могут образовываться между остатками 30-79, 124-185, 246-306 и 352-410 внутри каждой молекулы мономера, а также между остатками 211-211 и 214-214 между различными молекулами мономера.
Следующий иммуноадгезин как неантительный антагонист VEGF, который в настоящее время находится в процессе доклинических исследований, представляет собой рекомбинантный растворимый слитый белок рецепторов VEGF человека, аналогичный ловушке VEGF, содержащий внеклеточные связывающие лиганды домены 3 и 4 от VEGFR2/KDR и домен 2 от VEGFR1/Flt-1; с этими доменами сливается фрагмент белка Fc иммуноглобулина IgG человека (Li и др., Molecular Vision, 2011 г., т. 17, с. 797803). С этим антагонистом связываются изоформы VEGF-A, VEGF-B и VEGF-C. Молекула получается с использованием двух различных процессов синтеза, в результате которых образуются различные формы гликозилирования конечных белков. Эти две гликоформы называются KH902 (конберцепт) и KH906. Слитый белок может иметь следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 2):
- 6 031583
MVS YWDTGVLLCALL SCLLLTGSS SGGRPFVEMYSElPEIIHMTEGRELVIPCRVT S PNITV7LKKFPLDT
LIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTKTIIDWLSPSHGIELSVGEK
LVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGS EMKKFLSTLTIDGVTRS 3QGLYTCAAS SG
ΕΜΤΚΚΝδΤΡνκνΕΕΚΡΓνΑΡΟδαΜΕδ^ΕΑΤνΟΕΚνΕΕΡΑΚΥΒΟΥΡΡΡΕΙΚΜΥΚΝσίΡΕΕεΝΗΤΙΚΑΘΗλΤ
T7MEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHWSLWYVPPGPGDKTHTCPLCPAPELLGGPSVFLFPPK?KDT
LMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVIXSVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTK.MQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK ATPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK и, аналогично ловушке VEGF, он может присутствовать как димер. Данный слитый белок и родственные вещества подробно описаны в европейской патентной заявке ЕР 1767546.
Другие неантительные антагонисты VEGF включают антительные миметики (например, молекулы Affibody®, аффилины, аффитины, антикалины, авимеры, доменные пептиды Куница (Kunitz) и монотела), проявляющие активность как антагонисты VEGF. Они включают рекомбинантные связующие белки, содержащие анкириновый повторяющийся домен, который связывает VEGF-A и препятствует его связыванию с VEGFR-2. Один пример такой молекулы представляет собой DARPin® MP0112. Анкириновый связующий домен может иметь следующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 3): GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGFILEIVEVLLKYGADVNAKDFQGW
TPLHLAAAIGHQEIVEVLLKNGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKAA
Рекомбинантные связующие белки, содержащие анкириновый повторяющийся домен, который связывает VEGF-A и предотвращает его связывание с VEGFR-2, описаны более подробно в международных патентных заявках WO 2010/060748 и WO 2011/135067.
Следующие специфические антительные миметики, проявляющие активность как антагонисты VEGF, представляют собой производное антикалина PRS-050 и полиэтиленгликоля (PRG) с молекулярной массой 40 кДа и монотельный ангиоцепт СТ-322.
Вышеупомянутый неантительный антагонист VEGF можно модифицировать, чтобы дополнительно улучшать их фармакокинетические свойства или биодоступность. Например, неантительный антагонист VEGF можно модифицировать химически (например, превращать в производное полиэтиленгликоля), чтобы увеличивать его полупериод существования в живом организме. В качестве альтернативы или в качестве дополнения, его можно модифицировать посредством гликозилирования или введения дополнительных центров гликозилирования, которые не присутствуют в аминокислотной последовательности природного белка, из которого был произведен антагонист VEGF.
Видоизменения вышеупомянутых антагонистов VEGF, которые имеют улучшенные характеристики для желательного применения, можно изготавливать посредством введения или удаления аминокислот. Как правило, эти видоизменения аминокислотных последовательностей представляют собой аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 60% идентичных аминокислотных последовательностей с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 или 3, причем степень идентичности составляет предпочтительно по меньшей мере 80%, предпочтительнее по меньшей мере 85%, предпочтительнее по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%, в том числе, например, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и 100%. Идентичность или гомология по отношению к данной последовательности определяется в настоящем документе как процентная доля аминокислотных остатков в предлагаемой последовательности, которые являются идентичными с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 или 3, после совмещения последовательностей и введения пропусков, если это необходимо, чтобы обеспечивать максимальную процентную идентичность последовательностей, причем никакие консервативные замещения не рассматриваются как часть идентичности последовательностей.
Идентичность последовательностей можно определять, используя стандартные способы, которые обычно используются, чтобы сравнивать схожесть расположения аминокислот двух полипептидов. При использовании компьютерной программы, такой как BLAST или FASTA, два полипептида совмещаются для оптимального совпадения их соответствующих аминокислот (в том числе на протяжении полной длины одной или обеих последовательностей или на протяжении заданной части одной или обеих последовательностей). Этими программами предусматриваются штраф на внесение делеции в выравнивание и штраф на продолжение делеции, и матрица замещения аминокислот, такая как РАМ 250 (стандартная матрица замещения аминокислот; см. Dayhoff и др., Атлас белковой последовательности и структуры, 197 8 г., т. 5, доп. 3), может быть использована в сочетании с компьютерной программой. Например, процентную идентичность можно затем вычислять, умножая суммарное число идентичных совпадений на 100 и деля на суммарную длину последовательности большей длины в пределах совмещенного интервала и числа пропусков, введенных в последовательность большей длины для совмещения двух последовательностей.
Предпочтительно неантительный антагонист VEGF согласно настоящему изобретению связывается с VEGF через один или несколько белковых доменов, которые не произведены из связывающего антиген домена антитела. Неантительные антагонисты VEGF согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют белковую природу, но могут включать модификации, которые не являются белковыми (напри
- 7 031583 мер, получение производных полиэтиленгликоля и гликозилирование).
Терапия
Шприц согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения глазного заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, следующие: хороидальная неоваскуляризация, возрастная макулярная дегенерация (в том числе влажная и сухая формы), отек желтого пятна, вторичный по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO), включая окклюзию ветки вены сетчатки (bRVO) и окклюзию центральной вены сетчатки (cRVO), хороидальная неоваскуляризация, вторичная по отношению к патологической миопии (РМ), диабетический отек желтого пятна (DME), диабетическая ретинопатия и пролиферативная ретинопатия.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента, страдающего от глазного заболевания, выбранного из следующих: хороидальная неоваскуляризация, влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, отек желтого пятна, вторичный по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO), включая окклюзию ветки вены сетчатки (bRVO) и окклюзию центральной вены сетчатки (cRVO), хороидальная неоваскуляризация, вторичная по отношению к патологической миопии (РМ), диабетический отек желтого пятна (DME), диабетическая ретинопатия и пролиферативная ретинопатия, включающий стадию введения офтальмологического раствора пациенту с использованием предварительно наполненного шприца согласно настоящему изобретению. Данный способ предпочтительно включает дополнительную стадию первоначального наполнения, в которой врач отводит поршень предварительно наполненного шприца для совмещения заданной части стопора с меткой первоначального наполнения.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения глазного заболевания, выбранного из следующих: хороидальная неоваскуляризация, влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, отек желтого пятна, вторичный по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO), включая окклюзию ветки вены сетчатки (bRVO) и окклюзию центральной вены сетчатки (cRVO), хороидальная неоваскуляризация, вторичная по отношению к патологической миопии (РМ), диабетический отек желтого пятна (DME), диабетическая ретинопатия и пролиферативная ретинопатия, включающий введение неантительного антагониста VEGF с помощью предварительно наполненного шприца согласно настоящему изобретению, причем данный пациент ранее подвергался лечению антительным антагонистом VEGF.
Наборы
Кроме того, предлагаются наборы, включающие предварительно наполненные шприцы согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления такой набор включает предварительно наполненный шприц согласно настоящему изобретению в блистерной упаковке. Согласно одному варианту осуществления сама блистерная упаковка может быть стерильной на внутренней поверхности, шприцы согласно настоящему изобретению можно помещать внутрь таких блистерных упаковок перед тем, как осуществляется стерилизация, например, заключительная стерилизация.
В таком наборе может дополнительно содержаться игла для введения антагониста VEGF. Если антагонист VEGF следует вводить интравитреально (в стекловидное тело), как правило, используется игла калибра 30G и длиной 0,5 дюйма (12,7 мм), хотя можно использовать иглы калибра 31G или 32G. В качестве альтернативы, для интравитреального введения можно использовать иглы калибра 33G или 34G. В таких наборах могут дополнительно содержаться инструкции по применению. Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение предлагает картонную коробку, содержащую предварительно наполненный шприц согласно настоящему изобретению, который находится внутри блистерной упаковки, иглу и необязательно инструкции по применению.
Стерилизация
Как отмечено выше, процесс заключительной стерилизации можно использовать, чтобы стерилизовать шприц, и такой процесс может представлять собой известный процесс, такой как процесс стерилизации, в котором используется этиленоксид (EtO) или пероксид водорода (Н2О2). Иглы для использования со шприцем можно стерилизовать таким же способом, которым можно стерилизовать наборы согласно настоящему изобретению.
На упаковку воздействует стерилизующий газ до тех пор, пока внешняя поверхность шприца не становится стерильной. После такого процесса внешняя поверхность шприца может оставаться стерильной (пока он находится в своей блистерной упаковке) вплоть до 6, 9, 12, 15, 18, 24 месяцев или более. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, шприц (он находится в своей блистерной упаковке) может иметь срок хранения, составляющий вплоть до 6, 9, 12, 15, 18, 24 месяцев или более. Согласно одному варианту осуществления менее чем один шприц из миллиона показывает обнаруживаемое присутствие микроорганизмов на внешней поверхности шприца после 18 месяцев хранения. Согласно одному варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием EtO, гарантированный уровень стерильности составляет по меньшей мере 10-6. Согласно одному варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием пероксида водорода, гарантированный уровень стерильности составляет по меньшей мере 10-6. Разумеется, существует требование того, что значительные
- 8 031583 количества стерилизующего газа не должны поступать в имеющую переменный объем камеру шприц. Термин значительные количества, который используется в настоящем документе, означает количество газа, которое вызывает неприемлемое изменение офтальмологического раствора внутри имеющей переменный объем камеры. Согласно одному варианту осуществления процесс стерилизации вызывает алкилирование антагониста VEGF, составляющее не более чем 10% (предпочтительно не более чем 5%, не более чем 3%, не более чем 1%). Согласно одному варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием EtO, внешняя поверхность шприца содержит не более чем 1 часть на миллион и предпочтительно не более чем 0,2 части на миллион остаточного EtO. Согласно одному варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием пероксида водорода, внешняя поверхность шприца содержит не более чем 1 часть на миллион и предпочтительно не более чем 0,2 части на миллион остаточного пероксида водорода. Согласно другому варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием EtO, суммарное количество остаточного EtO, обнаруживаемого на внешней поверхности шприца и на внутренней поверхности блистерной упаковки, составляет не более чем 0,1 мг. Согласно другому варианту осуществления, когда предварительно наполненный шприц подвергается стерилизации с использованием пероксида водорода, суммарное количество остаточного пероксида водорода, обнаруживаемого на внешней поверхности шприца и на внутренней поверхности блистерной упаковки, составляет не более чем 0,1 мг.
Общие условия
Термин содержащий означает включающий, а также состоящий, например, композиция, содержащая элемент X, может состоять исключительно из X или может включать какой-либо дополнительный элемент, например, X+Y.
Термин приблизительно по отношению к численному значению x означает, например, x±10%.
Упоминание процентной идентичности последовательностей по отношению к двум аминокислотным последовательностям означает, что при совмещении процентное содержание аминокислот является одинаковым в двух сравниваемых последовательностях. Это совмещение и процентную гомологию или идентичность последовательностей можно определять с использованием программного обеспечения, известного в технике, например, программного обеспечения, которое описывают Действующие протоколы молекулярной биологии под ред. F. M. Ausubel и др., 1987 г., дополнение 30, раздел 7.7.18. Предпочтительное совмещение определяется по алгоритму поиска гомологии Смита-Уотермана (SmithWaterman) с использованием поиска сходных пропусков, когда штраф на внесение делеции в выравнивание составляет 12, и штраф на продолжение делеции составляет 2, а матрица блоков замещения аминокислот (BLOSUM) составляет 62. Данный алгоритм поиска гомологии Smith и Waterman описали в своей статье (Adv. Appl. Math., 1981 г., т. 2, с. 482-489).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет вид сбоку шприца.
Фиг. 2 представляет вид сверху поперечного сечения шприца.
Фиг. 3 представляет изображение поршня.
Фиг. 4 представляет поперечное сечение поршня.
Фиг. 5 представляет стопор.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет дополнительно описано, исключительно посредством примеров, со ссылкой на чертежи.
Фиг. 1 представляет вид сбоку шприца 1, включающего корпус 2, поршень 4, ограничитель 6 обратного хода и герметизирующее устройство 8.
Фиг. 2 представляет вид сверху поперечного сечения шприца, изображенного на фиг. 1. Шприц 1 является подходящим для использования в офтальмологических инъекциях. Шприц 1 включает корпус 2, стопор 10 и поршень 4. Шприц 1 проходит вдоль первой оси А. Корпус 2 включает выпуск 12 на выпускном конце 14, и стопор 10 располагается внутри корпуса 2 таким образом, что передняя поверхность 16 стопора 10 и корпус 2 определяют имеющую переменный объем камеру 18. Эта имеющая переменный объем камера 18 содержит предназначенное для инъекций лекарственное средство 20, представляющее собой офтальмологический раствор, в котором содержится антагонист VEGF, такой как ранибизумаб. Предназначенная для инъекций текучая среда 20 может выталкиваться через выпуск 12 посредством движения стопора 10 по направлению к выпускному концу 14, в результате чего уменьшается переменный объем камеры 18. Поршень 4 включает контактную поверхность 22 поршня на первом конце 24 и стержень 26, проходящий между контактной поверхностью 22 поршня и задней частью 25. Контактная поверхность 22 поршня вступает в контакт со стопором 10 таким образом, что поршень 4 можно использовать, чтобы перемещать стопор 10 по направлению к выпускному концу 14 корпуса 2. Такое движение уменьшает переменный объем камеры 18 и заставляет содержащуюся в ней текучую среду выталкиваться через выпуск.
Ограничитель 6 обратного хода прикрепляется к корпусу 2 посредством присоединения к концевому фланцу 28 корпуса 2. Ограничитель 6 обратного хода включает многослойную часть 30, которая
- 9 031583 предназначена для заключения по меньшей мере некоторой части концевого фланца 28 корпуса 2. Ограничитель 6 обратного хода предназначен для присоединения к корпусу 2 сбоку, и при этом открытой остается одна сторона ограничителя 6 обратного хода таким образом, что ограничитель 6 обратного хода может присоединяться к шприцу 2.
В корпусе 2 присутствует практически цилиндрический канал 36, который характеризует радиус канала. Стержень 26 включает выступ 32 стержня, направленный от выпускного конца 14. Выступ 32 стержня проходит по радиусу выступа стержня от первой оси А и является слегка меньше, чем радиус канала, таким образом, что выступ помещается внутри канала 36. Ограничитель 6 обратного хода включает выступ 34 ограничителя обратного хода, направленный к выпускному концу 14. Выступы 32, 34 предназначаются, чтобы совместным действием практически предотвращать движение стержня 26 от выпускного конца 14, когда выступ 34 ограничителя обратного хода и выступ 32 стержня находятся в контакте. Выступ 34 ограничителя обратного хода проходит снаружи радиуса канала до радиуса, составляющего менее чем радиус выступа стержня, таким образом, что выступ 32 стержня не может проходить выступ 34 ограничителя обратного хода путем перемещения вдоль первой оси А. В этом случае выступ 32 стержня имеет практически дискообразную или кольцеобразную форму, а выступ 34 ограничителя обратного хода включает дугу вокруг заднего конца 38 корпуса 2.
Ограничитель 6 обратного хода также включает два задерживающих выступа 40, которые проходят в противоположных направлениях от корпуса 2 практически перпендикулярно первой оси, чтобы способствовать ручной работе со шприцем 1 в процессе применения.
В данном примере шприц имеет корпус 2 объемом 0,5 мл, в котором содержится приблизительно от 0,1 до 0,3 мл лекарственного средства 20 для инъекций, представляющего собой офтальмологический раствор для инъекций, содержащий 10 мг/мл ранибизумаба. Корпус 2 шприца имеет внутренний диаметр, составляющий приблизительно от 4,5 до 4,8 мм, и длину, составляющую приблизительно от 45 до 50 мм.
Далее поршень 4 и стопор 10 будут описаны более подробно со ссылкой на следующие чертежи.
Фиг. 3 представляет вид в перспективе поршня 4, проиллюстрированного на фиг. 1, показывая контактную поверхность поршня 22 на первом конце 24 поршня 4. Стержень 26 проходит от первого конца 24 к задней части 25. Задняя часть 25 включает дискообразный фланец 42, который помогает пользователю обращаться с данным устройством. Фланец 42 обеспечивает увеличенную площадь поверхности для контакта пользователя, чем голый конец стержня 26.
Фиг. 4 представляет поперечное сечение корпуса 2 шприца и стержня 26. Стержень 26 включает четыре продольных ребра 44, где угол между ребрами составляет 90°.
Фиг. 5 представляет подробное изображение стопора 10, показывая конусообразную переднюю поверхность 16 и три окружных ребра 52, 54, 56 вокруг практически цилиндрического корпуса 58. Аксиальное расстояние между первым ребром 52 и последним ребром 56 составляет приблизительно 3 мм. Задняя поверхность 60 стопора 10 включает занимающую практически центральное положение выемку 62. Центральная выемка 62 включает исходный канал 64, имеющий первый диаметр. Исходный канал 64 ведет от задней поверхности 60 стопора 10 к внутренней выемке 66, имеющей второй диаметр, причем второй диаметр больше, чем первый диаметр.
Усилия движения стопора
Шприцы, имеющие объемом 0,5 мл, смазанные менее чем 100 мкг кремнийорганического масла, наполненные лекарственным средством Lucentis® и имеющие одну из двух различных конструкций стопора, исследовали, чтобы определить максимальное и среднее усилие высвобождения и скольжения. Перед исследованием к шприцам прикрепляли иглы калибра 30G и длиной 0,5 дюйма (12,7 мм). Исследование осуществляли при перемещении стопора со скоростью 190 мм/мин на расстояние 10,9 мм. Конструкция стопора 2 имела увеличенное на 45% расстояние между передним окружным ребром и задним окружным ребром. _______________________________________________
Конструкция стопора Конструкция стопора
Партия А Партия В Партия С Партия D Партия Е
Усилие высвобождения стопора шприца Среднее значение для 10 шприцев 2,2 Н 2,3 Н 1,9 Н 2,1 Н 2,5 Н
Максимальное индивидуальное значение 2,5 Н 2,5 Н 2,3 Н 2,6 Н 2,7 Н
Усилие скольжения Среднее значение для 10 шприцев 3,1 Н 3,2 Н 3,1 Н 4,1 Н 4,6 Н
Максимальное индивидуальное значение 3,5 Н 3,5 Н 3,6 Н 4,7 Н 4,8 Н
Для обеих конструкций стопора среднее и максимальное усилия высвобождения оставались ниже 3
- 10 031583
Н. Для обеих конструкций стопора среднее и максимальное усилия скольжения оставались ниже 5 Н. Следует понимать, что настоящее изобретение было описано исключительно посредством примера, и можно осуществлять модификации настоящего изобретения, оставаясь в пределах его объема и идеи.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Novartis AG <120> Шприц <130> PAT055157-WO-PCT <160> 3 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211> 431 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Афлиберцепт <400> 1
Ser 1 Asp Thr Gly Arg 5 Pro Phe Val Glu Met 10 Tyr Ser Glu Ile Pro 15 Glu
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
- 11 031583
His 145 Gln His Lys Lys Leu Val 150 Asn Arg Asp Leu 155 Lys Thr Gln Ser Gly 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
- 12 031583
Arg Trp Gln Gln
Gly Asn Val Phe Ser Cys
405 410
Ser Val Met His Glu Ala
415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425 430 <210> 2 <211> 552 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Конберцепт <400> 2
Met 1 Val Ser Tyr Trp 5 Asp Thr Gly Val Leu 10 Leu Cys Ala Leu Leu 15 Ser
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Gly Arg Pro Phe Val Glu
20 25 30
Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu
50 55 60
Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile
65 70 75 80
Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu
85 90 95
Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys
100 105 110
Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val
115 120 125
Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val
130 135 140
Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn
145 150 155 160
Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg
165 170 175
Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr
180 185 190
- 13 031583
Leu Thr Ile 195 Asp Gly Val Thr Arg 200 Ser Asp Gln Gly Leu 205 Tyr Thr Cys
Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg
210 215 220
Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly Ser Gly Met Glu Ser Leu
225 230 235 240
Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg Leu Pro Ala Lys Tyr Leu
245 250 255
Gly Tyr Pro Pro Pro Glu Ile Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Ile Pro Leu
260 265 270
Glu Ser Asn His Thr Ile Lys Ala Gly His Val Leu Thr Ile Met Glu
275 280 285
Val Ser Glu Arg Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Val Ile Leu Thr Asn Pro
290 295 300
Ile Ser Lys Glu Lys Gln Ser His Val Val Ser Leu Val Val Tyr Val
305 310 315 320
Pro Pro Gly Pro Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Leu Cys Pro Ala
325 330 335
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
340 345 350
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
355 360 365
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
370 375 380
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
385 390 395 400
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
405 410 415
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
420 425 430
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
435 440 445
- 14 031583
Arg Glu 450 Pro Gln Val Tyr Thr 455 Leu Pro Pro Ser Arg 460 Asp Glu Leu Thr
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
465 470 475 480
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
485 490 495
Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
500 505 510
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
515 520 525
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
530 535 540
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
545 550
<210> 3 <211> 126 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> DARPin MP0112 <400> 3
Gly 1 Ser Asp Leu Gly Lys 5 Lys Leu Leu Glu Ala 10 Ala Arg Ala Gly 15 Gln
Asp Asp Glu Val Arg Ile Leu Met Ala Asn Gly Ala Asp Val Asn Thr
20 25 30
Ala Asp Ser Thr Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Val Pro Trp Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Tyr Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp Phe Gln Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ala Ile
65 70 75 80
Gly His Gln Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Asn Gly Ala Asp Val
85 90 95
- 15 031583
Asn Ala Gln
Asp Lys Phe Gly Lys
100
Thr Ala Phe Asp Ile
105
Ser Ile Asp
110
Asn Gly Asn
115
Glu Asp Leu Ala Glu
120
Ile Leu Gln Lys Ala
125
Ala

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Предварительно наполненный шприц, содержащий стеклянный корпус, стопор и поршень, причем корпус включает выпуск на выпускном конце и стопор расположен внутри корпуса так, что передняя поверхность стопора и корпус выполнены с возможностью образования камеры с переменным объемом, из которой текучая среда может выталкиваться через выпуск, причем поршень включает контактную поверхность поршня на первом конце и стержень, проходящий между контактной поверхностью поршня и задней частью, при этом контактная поверхность поршня выполнена с возможностью контакта со стопором так, что поршень можно использовать для перемещения стопора по направлению к выпускному концу корпуса, уменьшая переменный объем камеры, причем текучая среда представляет собой офтальмологический раствор, в котором содержится антагонист VEGF, где:
    (a) шприц имеет номинальный максимальный объем наполнения, составляющий от 0,5 до 1 мл, (b) шприц содержит дозированный объем, составляющий от 0,03 до 0,05 мл вышеупомянутого офтальмологического раствора антагониста VEGF, (c) цилиндр шприца содержит от 5 до 100 мкг кремнийорганического масла, (d) офтальмологический раствор антагониста VEGF содержит не более чем две частицы, диаметр которых >50 мкм, и (e) шприц имеет усилие высвобождения стопора, составляющее от 2 до 5 Н, и (d) цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие из кремнийорганического масла, которое имеет среднюю толщину, составляющую 450 нм или менее.
  2. 2. Предварительно наполненный шприц по п.1, в котором цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие из кремнийорганического масла, которое имеет среднюю толщину, составляющую предпочтительно от 400 нм до 0, предпочтительно от 350 нм до 0, предпочтительно от 300 нм до 0, предпочтительно от 200 нм до 0, предпочтительно от 100 нм до 0, предпочтительно от 50 нм до 0, предпочтительно от 20 нм до 0.
  3. 3. Предварительно наполненный шприц по п.1, в котором цилиндр шприца имеет внутреннее покрытие, содержащее от 10 до 50 мкг кремнийорганического масла.
  4. 4. Предварительно наполненный шприц по любому предшествующему пункту, в котором 1 мл офтальмологического раствора антагониста VEGF дополнительно содержит (i) не более чем 5 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 25 мкм, и/или (ii) не более чем 50 частиц, диаметр которых составляет не менее чем 10 мкм.
  5. 5. Предварительно наполненный шприц по любому предшествующему пункту, в котором антагонист VEGF представляет собой ингибирующее VEGF антитело.
  6. 6. Предварительно наполненный шприц по п.5, в котором ингибирующее VEGF антитело представляет собой ранибизумаб.
  7. 7. Предварительно наполненный шприц по любому из пп.1-4, в котором антагонист VEGF представляет собой неантительный антагонист VEGF.
  8. 8. Предварительно наполненный шприц по п.7, в котором неантительный антагонист VEGF представляет собой афлиберцепт или конберцепт.
  9. 9. Блистерная упаковка, содержащая предварительно наполненный шприц по любому предшествующему пункту, причем данный шприц стерилизован с использованием Н2О2 или EtO, причем на внешней поверхности шприца остаточное содержание EtO или Н2О2 <1 ч./млн.
  10. 10. Блистерная упаковка, содержащая предварительно наполненный шприц, по п.9, причем данный шприц стерилизован с использованием EtO или Н2О2 и суммарное остаточное содержание EtO или Н2О2 на внешней поверхности шприца и на внутренней поверхности блистерной упаковки <0,1 мг.
  11. 11. Блистерная упаковка, содержащая предварительно наполненный шприц, по п.9 или 10, где степень алкилирования антагониста VEGF <5%.
  12. 12. Предварительно наполненный шприц по любому из пп.1-8 для использования в терапии.
  13. 13. Предварительно наполненный шприц по любому из пп.1-8 для использования в лечении глазного заболевания, выбранного из следующих: хороидальная неоваскуляризация, влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, отек желтого пятна, вторичный по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO), включая окклюзию ветки вены сетчатки (bRVO) и окклюзию центральной вены сетчатки (cRVO), хороидальная неоваскуляризация, вторичная по отношению к патологической миопии (РМ), диабетический отек желтого пятна (DME), диабетическая ретинопатия и пролиферативная ретинопатия.
    - 16 031583
    Фиг. 1
    JEa з<э Я?
    Фиг. 2
EA201590139A 2012-07-03 2013-01-25 Шприц EA031583B1 (ru)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12174860 2012-07-03
EP12189649 2012-10-23
DE202012011016U DE202012011016U1 (de) 2012-07-03 2012-11-16 Aflibercept-Spritze
AU2012101677A AU2012101677B4 (en) 2012-07-03 2012-11-16 Device
AU2012101678A AU2012101678B4 (en) 2012-07-03 2012-11-16 Use of device
DE202012011260U DE202012011260U1 (de) 2012-07-03 2012-11-23 Ranibizumab-Spritze
DE202012011259U DE202012011259U1 (de) 2012-07-03 2012-11-23 Bevacizumab-Spritze
EP12195360 2012-12-03
DE201320000688 DE202013000688U1 (de) 2012-07-03 2013-01-23 Glas-Spritze
AU2013100071A AU2013100071C4 (en) 2012-07-03 2013-01-23 Device
AU2013100070A AU2013100070B4 (en) 2012-07-03 2013-01-23 Use of device
PCT/EP2013/051491 WO2014005728A1 (en) 2012-07-03 2013-01-25 Syringe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590139A1 EA201590139A1 (ru) 2015-07-30
EA031583B1 true EA031583B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=48051683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590139A EA031583B1 (ru) 2012-07-03 2013-01-25 Шприц

Country Status (40)

Country Link
US (1) US9220631B2 (ru)
EP (5) EP2869813B1 (ru)
JP (2) JP5744927B2 (ru)
KR (7) KR102341670B1 (ru)
CN (4) CN110115657A (ru)
AR (1) AR090059A1 (ru)
AU (1) AU2013201624A1 (ru)
BR (2) BR112014032990B1 (ru)
CA (1) CA2803566A1 (ru)
CH (1) CH706741B1 (ru)
CL (1) CL2014003619A1 (ru)
CO (1) CO7151483A2 (ru)
CY (2) CY1121497T1 (ru)
DE (1) DE202013000688U1 (ru)
DK (4) DK3656373T3 (ru)
EA (1) EA031583B1 (ru)
EC (1) ECSP15004005A (ru)
ES (4) ES2882254T3 (ru)
FR (1) FR2983077B1 (ru)
GT (1) GT201400300A (ru)
HK (1) HK1188404A1 (ru)
HR (4) HRP20220535T1 (ru)
HU (3) HUE042652T2 (ru)
IL (2) IL236296B (ru)
JO (2) JOP20200175A1 (ru)
LT (4) LT3381444T (ru)
MA (1) MA37740B2 (ru)
MX (1) MX358323B (ru)
MY (1) MY164536A (ru)
NZ (1) NZ702980A (ru)
PE (1) PE20150196A1 (ru)
PH (1) PH12014502785A1 (ru)
PL (4) PL3685826T3 (ru)
PT (1) PT2869813T (ru)
SG (1) SG11201408261UA (ru)
SI (4) SI3656373T1 (ru)
TN (1) TN2014000517A1 (ru)
TW (1) TWI632920B (ru)
WO (1) WO2014005728A1 (ru)
ZA (1) ZA201409411B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1861116T3 (pl) 2005-03-25 2016-02-29 Regeneron Pharma Formulacje antagonistów VEGF
CN101478949A (zh) 2006-06-16 2009-07-08 瑞泽恩制药公司 适合玻璃体内施用的vegf拮抗剂的制剂
US11624115B2 (en) 2010-05-12 2023-04-11 Sio2 Medical Products, Inc. Syringe with PECVD lubrication
US9878101B2 (en) 2010-11-12 2018-01-30 Sio2 Medical Products, Inc. Cyclic olefin polymer vessels and vessel coating methods
EP2776603B1 (en) 2011-11-11 2019-03-06 SiO2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS
US11116695B2 (en) 2011-11-11 2021-09-14 Sio2 Medical Products, Inc. Blood sample collection tube
AU2013269594C1 (en) 2012-06-01 2020-12-17 Novartis Ag Syringe
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
US9764093B2 (en) 2012-11-30 2017-09-19 Sio2 Medical Products, Inc. Controlling the uniformity of PECVD deposition
KR102472240B1 (ko) 2013-03-11 2022-11-30 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크. 코팅된 패키징
US10251815B2 (en) * 2013-03-13 2019-04-09 Rush University Medical Center Delivery device and storage system for oropharyngeal administration of mother's colostrum and milk
US20140350518A1 (en) 2013-05-23 2014-11-27 Allergan, Inc. Syringe extrusion accessory
US10010447B2 (en) 2013-12-18 2018-07-03 Novartis Ag Systems and methods for subretinal delivery of therapeutic agents
US11066745B2 (en) 2014-03-28 2021-07-20 Sio2 Medical Products, Inc. Antistatic coatings for plastic vessels
EP3492495A1 (en) * 2014-05-12 2019-06-05 Formycon AG Pre-filled plastic syringe containing a vegf antagonist
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
EP3058974A1 (en) 2015-02-19 2016-08-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Injection device with supplementary device
WO2016150900A2 (en) 2015-03-23 2016-09-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Injection device
MA41906A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Dompe Farm Spa Dispositif de distribution de gouttes oculaires
BR112018009953B1 (pt) * 2015-11-18 2024-03-05 Formycon Ag Seringa farmacêutica pré-preenchida esterilizada, e, kit
JP2019501687A (ja) * 2015-11-18 2019-01-24 フォーマイコン アーゲーＦｏｒｍｙｃｏｎ Ａｇ Ｖｅｇｆ拮抗薬を収容したプレフィルドプラスチックシリンジ
AU2016356717B2 (en) 2015-11-18 2022-09-29 Sio2 Medical Products, Inc. Pharmaceutical package for ophthalmic formulations
CA3007276C (en) 2015-12-03 2021-12-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of vegf inhibitor to treat macular degeneration in a patient population
CN108712911A (zh) 2015-12-30 2018-10-26 科达制药股份有限公司 抗体及其缀合物
WO2017180480A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Santen Pharmaceuticals Co., Ltd. Accurate, precise microliter dosing syringe
US20170349313A1 (en) * 2016-06-01 2017-12-07 Centurion Medical Products Corporation Methods for manufacturing non-glass prefilled syringes
CN109312182B (zh) 2016-06-17 2021-12-24 花王株式会社 水性油墨
TWI737742B (zh) * 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
ITUA20162072A1 (it) * 2016-06-30 2017-12-30 Platinum Corp Srl Dropper a volume controllato
JP6788677B2 (ja) 2016-08-22 2020-11-25 株式会社Ｆｕｊｉ 過酸化水素水の製造方法及び殺菌対象物の殺菌方法
US10537683B2 (en) 2016-11-03 2020-01-21 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Syringe finger grip
CA3056223A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sterilization methods for medical products and sterilized medical products
EP3609483A4 (en) 2017-04-12 2021-01-20 Urigen Pharmaceuticals, Inc. ITEM OF MANUFACTURING CONSISTING OF LOCAL ANESTHETICS, BUFFER AND GLYCOSAMINOGLYCANE IN A SYRINGE OF IMPROVED STABILITY
US10898649B2 (en) 2017-05-05 2021-01-26 Alcon Inc. Syringe
WO2018217995A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Formycon Ag Sterilizable pre-filled pharmaceutical packages comprising a liquid formulation of a vegf-antagonist
EP3630062A2 (en) 2017-05-24 2020-04-08 SiO2 Medical Products, Inc. Sterilizable pharmaceutical package for ophthalmic formulations
US11090445B2 (en) 2017-06-16 2021-08-17 Credence Medsystems, Inc. System and method for safety syringe
WO2019040790A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Merakris Therapeutics, Llc COMPOSITIONS CONTAINING AMNIOTIC COMPONENTS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
FR3072297B1 (fr) * 2017-10-17 2023-05-12 Edix Sa Dispositif d'injection manuelle
JP7285842B2 (ja) 2017-12-13 2023-06-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 正確な用量の送達のためのデバイス及び方法
WO2019149869A2 (en) 2018-02-02 2019-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Prefilled syringe and method of sterilizing a prefilled syringe
CA3096847A1 (en) * 2018-04-09 2019-10-17 Sio2 Medical Products, Inc. Stretchable plunger assemblies
JP7106676B2 (ja) * 2018-04-24 2022-07-26 ダブリュ．エル．ゴア アンド アソシエイツ，インコーポレイティド 抑制された酸素透過性を有するメディカルデリバリーデバイス
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
WO2019229719A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited An injection device
SG11202104174UA (en) * 2018-10-26 2021-05-28 Singapore Health Serv Pte Ltd Device and method for ophthalmic extraction and injection
CA3119277A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Credence Medsystems, Inc. System and method for microdose injection
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
WO2020109344A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Occular administration device for antisense oligonucleotides
JOP20210152A1 (ar) 2018-12-18 2023-01-30 Novartis Ag صياغة محلول بروتيني محتوية على تركيز عالٍ من جسم مضاد لـ vegf
CN109498264B (zh) * 2018-12-21 2020-01-14 南通市第一人民医院 一种眼科手术用取硅油装置
EP3689397A1 (de) * 2019-01-31 2020-08-05 SCHOTT Schweiz AG Spritzenkörper, spritze und injektionsvorrichtung zum injizieren eines hochviskosen mediums
FR3093004B1 (fr) * 2019-02-21 2023-04-07 Dev Techniques Plastiques Procede de preparation d’une seringue
WO2020203805A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 株式会社Ｋｏｒｔｕｃ シリコーンオイル（を含有するオイル組成物）により優れた過酸化水素保存性を示す過酸化水素溶液プレフィルドシリンジ
KR20210154210A (ko) 2019-04-18 2021-12-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유체의 투여를 위한 투여 장치
WO2020247686A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Devices and methods for precision dose delivery
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN115038480A (zh) 2019-11-14 2022-09-09 和谐医疗解决方案有限责任公司 可变剂量注射筒
US20230010593A1 (en) 2019-12-05 2023-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Syringe and tightness testing method
KR20220110562A (ko) * 2019-12-12 2022-08-08 노파르티스 아게 주입 장치 및 주입 용액 전달 시스템
EP4098298A4 (en) * 2020-03-24 2023-07-19 TERUMO Kabushiki Kaisha SYRINGE BARREL HANDLE, CYLINDER ASSEMBLY AND SYRINGE
WO2021257911A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Credence Medsystems, Inc. System and method for microdose injection
EP4237043A1 (en) 2020-10-30 2023-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Administration device for in particular intravitreal administration of a fluid
MX2023006389A (es) 2020-12-01 2023-06-15 Boehringer Ingelheim Int Dispositivo de administracion para, en particular, la administracion intravitrea de un fluido.
KR20230124717A (ko) * 2020-12-29 2023-08-25 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드 박막 윤활제를 사용한 약물 주입 스토퍼
JP2024515616A (ja) * 2021-04-15 2024-04-10 アルテオジェン・インコーポレイテッド 低容量薬液充填の事前充填型注射器及びその製造方法
EP4389176A1 (en) 2022-12-20 2024-06-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Low insertion force syringe stoppers, assemblies, and associated methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060293270A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Adamis Anthony P Methods and compositions for treating ocular disorders
WO2007035621A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 (Osi) Eyetech, Inc. Ophthalmic syringe
DE102008005938A1 (de) * 2008-01-24 2009-07-30 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Vorgefüllte Spritze und Verfahren zum Verpacken einer Spritze
US20110257601A1 (en) * 2006-06-16 2011-10-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations for intravitreal administration

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31789A (en) 1861-03-26 Bread-slicebi
DE2629557B2 (de) 1976-07-01 1980-05-14 Paul E. Dr.Med. 8000 Muenchen Doerr Einmai-Injektionsspritze
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
US4946441A (en) 1988-07-21 1990-08-07 Maurice Laderoute Limited use hypodermic syringe
JPH0725963Y2 (ja) 1989-11-06 1995-06-14 清坤 曽 緊急避難装置
US5290228A (en) * 1990-11-17 1994-03-01 Santen Seiyaku Kabushiki Kaisha Two-compartment syringe
US5236604A (en) * 1991-05-29 1993-08-17 Sherwood Medical Company Serum separation blood collection tube and the method of using thereof
JP3186422B2 (ja) 1993-05-14 2001-07-11 武田薬品工業株式会社 プラスチゾル
US5405326A (en) 1993-08-26 1995-04-11 Habley Medical Technology Corporation Disposable safety syringe with retractable shuttle for luer lock needle
US5795337A (en) 1994-02-14 1998-08-18 Becton Dickinson And Company Syringe assembly and syringe stopper
US5688252A (en) 1994-09-30 1997-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Syringe
US5667495A (en) 1995-04-21 1997-09-16 Becton Dickinson France S.A. Backstop device for a syringe
US5607400A (en) * 1995-05-19 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Pre-fillable syringe and stopper assembly therefor
DE19622283A1 (de) 1996-05-23 1997-11-27 Schering Ag Verfahren zur terminalen Sterilisierung von befüllten Spritzen
JP4078406B2 (ja) * 1997-01-22 2008-04-23 有限会社コーキ・エンジニアリング 注射器のシリンダの製造方法
EP1325932B9 (en) 1997-04-07 2006-07-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
JP3387775B2 (ja) * 1997-05-22 2003-03-17 株式会社大協精工 注射器用密封栓及びプレフィルド注射器
US6200627B1 (en) * 1998-03-17 2001-03-13 Becton, Dickinson And Company Low silicone glass prefillable syringe
EP1075293A1 (en) * 1998-04-30 2001-02-14 Abbott Laboratories Syringe assembly
USD430015S (en) 1998-06-11 2000-08-29 Pharmacia & Upjohn Ab Blister pack for a syringe
JP2001104480A (ja) * 1999-10-05 2001-04-17 Daikyo Seiko Ltd プラスチック製プレフィルド注射器の密封に使用するゴム製ピストン
JP2001340455A (ja) 2000-05-31 2001-12-11 Yoshino Kogyosho Co Ltd シリンジ容器
JP2002177388A (ja) 2000-12-15 2002-06-25 Daikyo Seiko Ltd 医薬・医療用既充填注射器
JP2002241264A (ja) * 2001-02-19 2002-08-28 Asahi Kasei Corp エルカトニンのプレフィルドシリンジ製剤
WO2003055546A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Seringue a cartouche, ensemble a cartouche et seringue ophtalmologique contenant une telle seringue
JP4141156B2 (ja) 2002-03-15 2008-08-27 日本ベクトン・ディッキンソン株式会社 プランジャ後退制限機構付きプレフィルドシリンジ
US6688252B1 (en) 2002-12-11 2004-02-10 Gary Caravella Boat cover
JP2006519070A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 注射器のためのピストンアセンブリ
JP2004313369A (ja) 2003-04-15 2004-11-11 Menicon Co Ltd カートリッジ注入器、カートリッジ及び該注入器を備えた眼科用注入器セット
FR2855413B1 (fr) 2003-05-26 2005-12-30 Becton Dickinson France Seringue pre-remplie avec coiffe anti effraction
CN101912325A (zh) * 2004-01-12 2010-12-15 i科学外科公司 一种输送粘性材料的注射器
US8124207B2 (en) 2004-03-02 2012-02-28 Sakhrani Vinay G Article with lubricated surface and method
EP1767546B1 (en) 2004-06-08 2012-03-07 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. Angiogenesis-inhibiting chimeric protein and the use
EP2311433A3 (en) 2004-10-21 2011-08-10 Genentech, Inc. Method for treating intraocular neovascular diseases
AU2006214658A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor
WO2006128564A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Baxter International Inc. Polypropylene hollow barrel with sliding coated rubber piston
US20070060887A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-15 Marsh David A Ophthalmic injector
FR2890316B1 (fr) * 2005-09-02 2007-10-05 Aguettant Soc Par Actions Simp Seringue destinee a etre remplie puis sterilisee par autoclavage a la vapeur.
US20070083770A1 (en) 2005-09-17 2007-04-12 Technology Group Northwest Inc. System and method for foiling code-injection attacks in a computing device
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
ZA200803814B (en) * 2005-10-14 2010-02-24 Alcon Inc Method for treating primary and secondary forms of glaucoma
AT502791B1 (de) * 2006-04-06 2007-05-15 Pharma Consult Ges M B H & Co Injektionsspritze
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US20090285826A1 (en) * 2006-05-04 2009-11-19 Fovea Pharmaceuticals Sa Combination drugs comprising vegf inhibitor and serine proteases/thrombolytic compounds for treating neovascular disorders
JP4131001B2 (ja) 2006-07-28 2008-08-13 大成化工株式会社 定量吐出装置
CN200973886Y (zh) * 2006-11-20 2007-11-14 骆忠林 一种注射器
WO2008077155A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Genentech, Inc. Sterilization of objects containing biological molecules
US8529521B2 (en) 2007-04-23 2013-09-10 Ultimed Inc. Low-dosage syringe
CN100563736C (zh) * 2007-06-02 2009-12-02 丁锐 一次性防刺伤注射器
MX2009013639A (es) 2007-06-12 2010-04-30 Becton Dickinson Co Jeringa con mecanismo inhabilitante.
PL2020245T3 (pl) * 2007-07-31 2012-04-30 Al Chi Mi A S R L Sposoby wykonania urządzenia do zabiegów okulistycznych
WO2009030976A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Becton Dickinson France Medical device and smooth coating therefor
WO2009030975A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Becton Dickinson France Medical device comprising a siliconized chamber and a coated closure means
WO2009092608A1 (de) 2008-01-24 2009-07-30 Meflex Telecontrol Gmbh & Co. Kg Abschlusskappe für ein antriebskabel, antriebskabel, verfahren zur herstellung einer abschlusskappe sowie verfahren zur herstellung eines antriebskabels
SG10201402265YA (en) 2008-02-07 2014-08-28 Amgen Inc Stabilized protein compositions
JP5314687B2 (ja) * 2008-06-17 2013-10-16 電気化学工業株式会社 注射器
WO2009158613A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 West Pharmaceutical Services, Inc. Method of coating polyxylylene onto flouropolymer surfaces and devices coated thereby
US8221353B2 (en) 2008-10-21 2012-07-17 KMG Pharma, Inc Intravitreal injection device and system
NZ592591A (en) 2008-11-03 2012-04-27 Molecular Partners Ag Binding proteins comprising ankyrin repeast domains that inhibit the vegf-a receptor interaction
KR101704833B1 (ko) 2008-12-03 2017-02-08 덴카 주식회사 시린지
CA2760687A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Ophthotech Corporation Methods for treating or preventing ophthalmological diseases
CN102458471A (zh) 2009-05-28 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用于治疗或预防眼病的TNFα拮抗剂和VEGF拮抗剂的组合
EP2266647A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Drive mechanism for drug delivery device
AR078060A1 (es) 2009-07-14 2011-10-12 Novartis Ag Descontaminacion de superficie de contenedores previamente llenados en empaque secundario
EP3556412B1 (en) 2009-10-29 2021-04-14 W.L. Gore & Associates Inc. Syringe stopper coated with expanded ptfe
CN201578690U (zh) 2010-01-21 2010-09-15 王建友 一种注射器
CA2795096C (en) 2010-03-31 2021-10-26 Ocuject, Llc Device and method for intraocular drug delivery
US9408746B2 (en) 2010-03-31 2016-08-09 Ocuject, Llc Device and method for intraocular drug delivery
AR081361A1 (es) 2010-04-30 2012-08-29 Molecular Partners Ag Proteinas de union modificadas que inhiben la interaccion de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular de glicoproteina a vegf-a
JP2012045046A (ja) 2010-08-24 2012-03-08 Gc Corp 歯科用シリンジ
FR2966044B1 (fr) 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
CN103415313B (zh) 2011-03-01 2017-06-13 泰尔茂株式会社 注射器及注射器组装体
AU2012249757B2 (en) 2011-04-25 2016-11-03 Icon Bioscience, Inc. Dose guides for injection syringe
US20130012918A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Gary Foster Steady grip ophthalmic surgical syringe and method
CN103957966B (zh) 2011-09-27 2017-09-29 贝克顿迪金森法国公司 等离子体处理过的硅油作为医用注射装置中的涂层的用途
US9421129B2 (en) 2012-04-02 2016-08-23 Ocuject, Llc Intraocular delivery devices and methods therefor
US10780228B2 (en) 2012-05-07 2020-09-22 Medline Industries, Inc. Prefilled container systems
AU2013269594C1 (en) 2012-06-01 2020-12-17 Novartis Ag Syringe
AU2013100071C4 (en) 2012-07-03 2013-05-02 Novartis Ag Device
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
DE202012011016U1 (de) 2012-07-03 2012-11-28 Novartis Ag Aflibercept-Spritze
US9662450B2 (en) * 2013-03-01 2017-05-30 Sio2 Medical Products, Inc. Plasma or CVD pre-treatment for lubricated pharmaceutical package, coating process and apparatus

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060293270A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Adamis Anthony P Methods and compositions for treating ocular disorders
WO2007035621A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 (Osi) Eyetech, Inc. Ophthalmic syringe
US20110257601A1 (en) * 2006-06-16 2011-10-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations for intravitreal administration
DE102008005938A1 (de) * 2008-01-24 2009-07-30 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Vorgefüllte Spritze und Verfahren zum Verpacken einer Spritze

Also Published As

Publication number Publication date
JO3655B1 (ar) 2020-08-27
SG11201408261UA (en) 2015-01-29
HRP20220083T1 (hr) 2022-04-15
KR102092427B1 (ko) 2020-04-17
EP3656373A1 (en) 2020-05-27
IL272915B (en) 2021-02-28
BR112014032990A2 (pt) 2018-03-06
MA37740B2 (fr) 2020-10-28
CN110115657A (zh) 2019-08-13
IL272915A (en) 2020-04-30
ECSP15004005A (es) 2018-10-31
CA2803566A1 (en) 2014-01-03
EP2869813A1 (en) 2015-05-13
HUE055227T2 (hu) 2021-11-29
IL236296B (en) 2020-04-30
AR090059A1 (es) 2014-10-15
ES2882254T3 (es) 2021-12-01
BR122020020290B1 (pt) 2022-04-05
SI3685826T1 (sl) 2022-02-28
FR2983077B1 (fr) 2018-09-14
JP5744927B2 (ja) 2015-07-08
EA201590139A1 (ru) 2015-07-30
KR20210113413A (ko) 2021-09-15
CO7151483A2 (es) 2014-12-29
CN104427972A (zh) 2015-03-18
PT2869813T (pt) 2019-02-27
IL236296A0 (en) 2015-02-26
PL2869813T3 (pl) 2019-05-31
LT3656373T (lt) 2022-05-10
HUE042652T2 (hu) 2019-07-29
US20140012227A1 (en) 2014-01-09
MY164536A (en) 2017-12-29
HRP20220535T1 (hr) 2022-07-08
US9220631B2 (en) 2015-12-29
JP2014087678A (ja) 2014-05-15
CL2014003619A1 (es) 2015-10-02
DK3656373T3 (da) 2022-05-16
KR20200029611A (ko) 2020-03-18
CY1124431T1 (el) 2022-07-22
HK1188404A1 (en) 2014-05-02
MX358323B (es) 2018-08-14
CH706741A2 (de) 2014-01-15
KR20220130821A (ko) 2022-09-27
KR102443606B1 (ko) 2022-09-14
SI2869813T1 (sl) 2019-04-30
LT2869813T (lt) 2019-03-12
ES2906812T3 (es) 2022-04-20
KR20220062681A (ko) 2022-05-17
HRP20211216T1 (hr) 2021-10-29
NZ702980A (en) 2017-06-30
LT3381444T (lt) 2021-08-25
MA37740A1 (fr) 2016-11-30
GT201400300A (es) 2015-10-15
HUE057746T2 (hu) 2022-06-28
ES2712152T3 (es) 2019-05-09
KR102395557B1 (ko) 2022-05-09
TN2014000517A1 (en) 2016-03-30
DE202013000688U1 (de) 2013-03-05
EP3685826B1 (en) 2021-11-03
CH706741B1 (de) 2014-02-14
EP3381444A1 (en) 2018-10-03
PL3685826T3 (pl) 2022-03-21
PH12014502785B1 (en) 2015-02-02
BR112014032990B1 (pt) 2022-01-04
EP2869813B1 (en) 2018-11-21
JP2014028114A (ja) 2014-02-13
KR20230013282A (ko) 2023-01-26
SI3381444T1 (sl) 2021-09-30
EP3656373B1 (en) 2022-02-16
CY1121497T1 (el) 2020-05-29
DK3381444T3 (da) 2021-08-09
ZA201409411B (en) 2015-11-25
PH12014502785A1 (en) 2015-02-02
CN112972828A (zh) 2021-06-18
SI3656373T1 (sl) 2022-06-30
HRP20190300T1 (hr) 2019-04-05
TW201402152A (zh) 2014-01-16
KR20210156865A (ko) 2021-12-27
TWI632920B (zh) 2018-08-21
KR102341670B1 (ko) 2021-12-22
DK2869813T3 (en) 2019-03-18
EP3470058A1 (en) 2019-04-17
DK3685826T3 (da) 2022-02-14
KR102487296B1 (ko) 2023-01-13
WO2014005728A1 (en) 2014-01-09
JP6313038B2 (ja) 2018-04-18
EP3381444B1 (en) 2021-05-19
LT3685826T (lt) 2022-02-10
ES2912848T3 (es) 2022-05-30
EP3685826A1 (en) 2020-07-29
MX2014015743A (es) 2015-07-23
KR20150030216A (ko) 2015-03-19
PL3381444T3 (pl) 2021-11-22
JOP20200175A1 (ar) 2017-06-16
PE20150196A1 (es) 2015-03-02
AU2013201624A1 (en) 2014-01-23
PL3656373T3 (pl) 2022-06-20
FR2983077A1 (fr) 2013-05-31
KR102299177B1 (ko) 2021-09-08
CN111249062A (zh) 2020-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031583B1 (ru) Шприц
AU2013100071A4 (en) Device
AU2012101678B4 (en) Use of device
AU2020201957B2 (en) Syringe

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM