ES2712152T3

ES2712152T3 - Jeringa

Info

Publication number: ES2712152T3
Application number: ES13701276T
Authority: ES
Inventors: Juergen Sigg; Christophe Royer; Andrew Mark Bryant; Heinrich Martin Buettgen; Marie Picci
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2033-01-25
Also published as: KR102443606B1; BR112014032990A2; MX2014015743A; EP3381444B1; PL3656373T3; TN2014000517A1; HUE055227T2; IL272915B; CN112972828A; HRP20190300T1; KR102487296B1; CO7151483A2; IL236296A0; IL236296B; HK1188404A1; NZ702980A; LT3656373T; KR20200029611A; MA37740B2; US9220631B2

Abstract

Una jeringa rellenada previamente y sometida a esterilización terminal para la inyección intravítrea, comprendiendo la jeringa un cuerpo de vidrio que forma un cilindro interior (2), un tope (10) y un émbolo (4), comprendiendo el cuerpo (2) una salida (12) en un extremo de salida (14) y disponiéndose el tope dentro del cuerpo de manera que una superficie frontal (16) del tope (10) y el cuerpo (2) definan una cámara de volumen variable (18) a partir de la cual se puede expulsar un fluido (20) a través de la salida (12), comprendiendo el émbolo una superficie de contacto del émbolo (22) en un primer extremo (24) y un vástago (26) que se extiende entre la superficie de contacto del émbolo (22) y una porción trasera (25), donde la superficie de contacto del émbolo (22) se dispone para estar en contacto con el tope (10), de manera que el émbolo (4) se pueda utilizar para forzar el paso del tope (10) hacia el extremo de salida (14) del cuerpo, para reducir el volumen de la cámara de volumen variable (18), donde está el fluido (20) que contiene una solución oftálmica que comprende ranibizumab, caracterizada por que: (a) la jeringa tiene un volumen de rellenado máximo nominal de aproximadamente 0.5 mL, (b) la jeringa se rellena con un volumen posológico de entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL de ranibizumab, (c) el cilindro interior de la jeringa (2) comprende de aproximadamente 5 μg a aproximadamente 100 μg de aceite de silicona, (d) la solución oftálmica comprende no más de 2 partículas con diámetro >=50 μm por mL, y (e) la jeringa tiene una fuerza de inicio del movimiento del tope de entre aproximadamente 2 N y 5 N medida utilizando una jeringa rellenada, con una velocidad de desplazamiento del tope de 190 mm/min a lo largo de una distancia de desplazamiento de 10.9 mm con una jeringa de 30G x 0.5 pulgadas unida a la jeringa.

Description

DESCRIPCION

Jeringa

Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una jeringa, especialmente a una jeringa de volumen pequeno tal como una jeringa adecuada para inyecciones oftalmicas.

Tecnica anterior

Muchos medicamentos se suministran al paciente con una jeringa desde la cual el usuario puede dispensar el medicamento. Si el medicamento se suministra al paciente en una jeringa, a menudo es para permitir que el paciente, o cuidador, inyecte el medicamento. Resulta importante para la seguridad del paciente y la integridad del medicamento que la jeringa y el contenido de esa jeringa sean lo suficientemente esteriles para evitar la infeccion u otros riesgos para los pacientes. La esterilizacion se puede conseguir mediante la esterilizacion terminal en la cual el producto montado, normalmente listo en su envase asociado, se esteriliza utilizando calor o un gas esterilizante.

Para jeringas de volumen pequeno, por ejemplo, aquellas para inyecciones en el ojo en las que se pretende inyectar aproximadamente 0.1 mL o menos de liquido, la esterilizacion puede presentar dificultades que no se asocian necesariamente con jeringas mas grandes. Los cambios en la presion, interna o externa respecto a la jeringa, pueden hacer que partes de la jeringa se muevan de manera impredecible, lo que puede alterar las caracteristicas de sellado y potencialmente poner en riesgo la esterilidad. La manipulacion incorrecta de la jeringa tambien puede presentar riesgos para la esterilidad del producto.

Ademas, ciertos agentes terapeuticos tales como moleculas biologicas son especialmente sensibles a la esterilizacion, sea esterilizacion con gas frio, esterilizacion termica o irradiacion. Por lo tanto, se requiere un acto de equilibrio cuidadoso para garantizar que a la vez que se consigue un nivel de esterilizacion adecuado, la jeringa permanezca sellada de manera adecuada, de manera que no se ponga en riesgo el agente terapeutico. Obviamente, la jeringa tambien debe seguir siendo facil de utilizar, en el sentido de que la fuerza requerida para hundir el embolo con el fin de administrar el medicamento no debe ser demasiado elevada.

Por lo tanto, se necesita un nuevo constructo de jeringa que proporcione un sello robusto para su contenido, pero que siga siendo facil de utilizar.

El documento WO2007/035621 divulga una jeringa oftalmica para realizar inyecciones intravitreas y describe que los contaminantes particulados presentes en un farmaco, en una jeringa o en los materiales utilizados en el momento de la inyeccion pueden tener la capacidad de inducir un efecto nocivo cuando se inyectan en el vitreo.

El documento US 2006/0293270 A1 divulga metodos para tratar enfermedades oculares administrando un compuesto anti-VEGF mediante inyeccion intravitrea.

El documento US 2011/0257601 A1 divulga formulaciones oftalmicas de antagonistas proteicos de fusion especificos para VEGF adecuados para la administracion intravitrea en el ojo, que se administran en una jeringa rellenada previamente.

El documento DE102008005938 A1 divulga un proceso de un envasado aseptico de jeringas rellenadas previamente.

Majumdar S. et al., Evaluation of the effect of syringe surfaces on protein formulations, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, pags. 2563-2573, divulgan los efectos de las superficies de la jeringa en las formulaciones proteicas. Majumdar et al. describen la aparicion de particulas visibles y subvisibles despues de que las soluciones proteicas entren en contacto con aceite de silicona en jeringas rellenadas previamente.

Divulgacion de la invencion

La presente invencion proporciona una jeringa rellenada previamente de acuerdo con la reivindicacion 1. La jeringa comprende un cuerpo, un tope y un embolo, comprendiendo el cuerpo una salida en un extremo de salida y disponiendose el tope dentro del cuerpo de manera que una superficie frontal del tope y el cuerpo definan una camara de volumen variable a partir de la cual se puede expulsar fluido a traves de la salida, comprendiendo el embolo una superficie de contacto del embolo en un primer extremo y un vastago que se extiende entre la superficie de contacto del embolo y una porcion trasera, donde la superficie de contacto del embolo se dispone para estar en contacto con el tope, de manera que el embolo se pueda utilizar para forzar el paso del tope hacia el extremo de salida del cuerpo, para reducir el volumen de la camara de volumen variable, que se caracteriza por que el fluido comprende una solucion oftalmica. La solucion oftalmica comprende un antagonista de VEGF, concretamente ranibizumab.

La jeringa es adecuada para inyecciones oftalmicas, mas especialmente inyecciones intravitreas, y por lo tanto tiene, convenientemente, un volumen pequeno. La jeringa comprende un nivel bajo de aceite de silicona como lubricante.

Para las inyecciones oftalmicas, es especialmente importante que la solucion oftalmica tenga un contenido en particulas especialmente bajo. En una realizacion, la jeringa cumple la norma 789 de la Farmacopea de EE. UU. (USP789).

Jeringa

El cuerpo de la jeringa puede ser una carcasa sustancialmente cilindrica o puede incluir un agujero sustancialmente cilindrico con una forma exterior no circular. El extremo de salida del cuerpo incluye una salida a traves del cual el fluido alojado en la camara de volumen variable se puede expulsar segun se reduce el volumen de dicha camara. La salida puede comprende una proyeccion desde el extremo de salida a traves del cual se extiende un canal que tiene un diametro mas pequeno que el de la camara de volumen variable. La salida se puede adaptar, por ejemplo, mediante una conexion de tipo luer lock, para conectarse con una aguja u otro accesorio tal como un dispositivo de sellado que es capaz de sellar la camara de volumen variable, pero que se puede operar, o eliminar, para romper el sellado de la camara de volumen variable y permitir la conexion de la jeringa a otro accesorio, tal como una jeringa. Una conexion de este tipo se puede realizar directamente entre la jeringa y el accesorio o mediante el dispositivo de sellado. El cuerpo se prolonga a lo largo de un primer eje desde el extremo de salida hasta un extremo posterior.

El cuerpo puede estar hecho de un material plastico (por ejemplo, un polimero olefinico ciclico) o de vidrio y puede incluir indicaciones en su superficie para actuar como una guia de la inyeccion. En una realizacion, el cuerpo puede comprender una marca de cebado. Esto permite al medico alinear una parte predeterminada del tope (tal como la punta de la superficie frontal o una de las nervaduras circunferenciales, que se discute mas adelante) o embolo con la marca, para expulsar de esta manera el exceso de solucion oftalmica y cualesquiera burbujas de aire de la jeringa. El proceso de primado garantiza que se administra una dosificacion exacta, predeterminada, al paciente.

El tope puede estar hecho de caucho, silicona u otro material deformable resiliente adecuado. El tope puede ser sustancialmente cilindrico y el tope puede incluir una o mas nervaduras circunferenciales alrededor de una superficie exterior respecto al tope, teniendo el tope y las nervaduras unas dimensiones tales que las nervaduras formen un sello hermetico sustancialmente fluido con una superficie interna del cuerpo de la jeringa. La superficie frontal del tope puede tener cualquier forma adecuada, por ejemplo, sustancialmente plana, sustancialmente conica o con una forma combada. La superficie trasera del tope puede incluir un hueco sustancialmente central. Un hueco central de este tipo se puede utilizar para conectar un embolo al tope utilizando una caracteristica de encaje a presion o conexion roscada de una manera conocida. El tope puede ser sustancialmente simetrico desde un punto de vista rotacional alrededor de un eje a traves del tope.

El embolo comprende una superficie de contacto del embolo y se extiende desde esta un vastago que se prolonga desde la superficie de contacto del embolo hasta una porcion trasera. La porcion trasera puede incluir una porcion de contacto del usuario adaptada para que el usuario entre en contacto con ella durante un evento de inyeccion. La porcion de contacto del usuario puede comprender una porcion con una forma sustancialmente de disco, extendiendose el radio del disco sustancialmente perpendicular al eje a lo largo del cual se extiende el vastago. La porcion de contacto del usuario puede tener cualquier forma adecuada. El eje a lo largo del cual se extiende el vastago puede ser el primer eje o puede ser sustancialmente paralelo al primer eje.

La jeringa puede incluir un tope de detencion dispuesto en una parte trasera del cuerpo. El tope de detencion puede ser extraible de la jeringa. Si el cuerpo de la jeringa incluye rebordes terminales en el extremo opuesto al extremo de salida el tope de detencion se puede configurar para atrapar sustancialmente los rebordes terminales del cuerpo ya que esto evita el movimiento del tope de retencion en una direccion paralela al primer eje.

El vastago puede comprender al menos un apoyo del vastago dirigido en sentido opuesto al extremo de salida y el tope de detencion puede incluir un apoyo del tope de detencion dirigido hacia el extremo de salida para cooperar con el apoyo del vastago con el fin de evitar sustancialmente el movimiento del vastago para alejarse del extremo de salida cuando el apoyo del tope de detencion y el apoyo del vastago estan en contacto. La restriccion del movimiento del vastago en sentido opuesto al extremo de salida puede ayudar a mantener la esterilidad durante las operaciones de esterilizacion termica, u otras operaciones en las cuales la presion dentro de la camara de volumen variable o fuera de la camara puede variar. Durante las operaciones de este tipo, cualquier gas atrapado dentro de la camara de volumen variable, o burbujas que se puedan formar en un liquido en ella, puede experimentar cambios en su volumen y, por lo tanto, hacer que el tope se mueva. El movimiento del tope en sentido opuesto a la salida podria dar como resultado que se ponga en peligro la zona de esterilidad creada por el tope. Esto es especialmente importante para jeringas de volumen pequeno donde las tolerancias en los tamanos del componente son mucho menores y hay menos flexibilidad en el tope. La expresion zona de esterilidad tal como se utiliza en la presente se utiliza para referirse al area dentro de la jeringa que esta sellada por el tope en lo que se refiere al acceso desde cualquier extremo de la jeringa. Esta puede ser el area entre un sello del tope, por ejemplo, una nervadura circunferencial, que es la mas cercana a la salida y un sello del tope, por ejemplo, una nervadura circunferencial, que es la mas alejada desde la salida. La distancia entre estos dos sellos define la zona de esterilidad del tope ya que el tope se instala en el cilindro interior de la jeringa en un entorno esteril.

Para ayudar aun mas a mantener la esterilidad durante las operaciones mencionadas anteriormente, el tope puede comprender una nervadura circunferencial frontal y una nervadura circunferencial posterior y esas nervaduras pueden estar separadas en una direccion a lo largo del primer eje de al menos 3 mm, de al menos 3.5 mm, de al menos 3.75 mm o de al menos 4 mm o mas. Se pueden disponer una o mas nervaduras adicionales (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 nervaduras adicionales, o entre 1-10, 2-8, 3-6 o 4-5 nervaduras adicionales) entre las nervaduras frontal y trasera. En una realizacion, existe un total de tres nervaduras circunferenciales.

Un tope con una zona de esterilidad mejorada de este tipo tambien puede proporcionar proteccion para el medicamento inyectable durante un proceso de esterilizacion terminal. Mas nervaduras en el tope, o una distancia mas grande entre las nervaduras frontal y posterior, pueden reducir la exposicion potencial del medicamento al agente esterilizante. Sin embargo, incrementar el numero de nervaduras puede incrementar la friccion entre el tope y el cuerpo de la jeringa, y reducir la facilidad de uso. Aunque esto se puede solucionar incrementando la siliconizacion de la jeringa, un incremento de los niveles de silicona de este tipo es especialmente indeseable para las jeringas de uso oftalmico.

El apoyo del vastago se puede disponer dentro del diametro externo del vastago, o se puede disponer fuera del diametro externo del vastago. Al proporcionar un apoyo que se extiende mas alla del diametro externo del vastago, pero que aun encaja dentro del cuerpo, el apoyo puede ayudar a estabilizar el movimiento del vastago dentro del cuerpo al reducir el movimiento del vastago perpendicular respecto al primer eje. El apoyo del vastago puede comprender cualesquiera elementos formadores del apoyo adecuados en el vastago, pero en una realizacion el apoyo del vastago comprende una porcion con forma sustancialmente de disco en el vastago.

En una realizacion de la jeringa, cuando se dispone con la superficie de contacto del embolo en contacto con el tope y la camara de volumen variable esta en su volumen maximo previsto, existe un espacio de no mas de aproximadamente 2 mm entre el apoyo del vastago y el apoyo del tope de detencion. En algunas realizaciones, existe un espacio de menos de aproximadamente 1.5 mm y en algunas menos de aproximadamente 1 mm. La distancia se selecciona para limitar o prevenir sustancialmente un movimiento de retroceso excesivo (que se aleja del extremo de salida) del tope.

En una realizacion, la camara de volumen variable tiene un diametro interno superior a 5 mm o 6 mm, o menos de 3 mm o 4 mm. El diametro interno puede estar entre 3 mm y 6 mm, o entre 4 mm y 5 mm.

Las dimensiones de la jeringa son tales que tenga un volumen de llenado maximo nominal de aproximadamente 0.5 mL.

La longitud del cuerpo de la jeringa puede ser inferior a 70 mm, inferior a 60 mm o inferior a 50 mm. En una realizacion, la longitud del cuerpo de la jeringa esta entre 45 mm y 50 mm.

La jeringa se puede rellenar con entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 1.5 mL (por ejemplo, entre aproximadamente 0.05 mL y aproximadamente 1 mL, entre aproximadamente 0.1 mL y aproximadamente 0.5 mL, entre aproximadamente 0.15 mL y aproximadamente 0.175 mL) de una solucion antagonista de VEGF. La jeringa se puede rellenar con 0.165 mL de una solucion antagonista de VEGF. Obviamente, de manera habitual una jeringa se rellena con mas de la dosis deseada que se va a administrar al paciente, para tener en cuenta el desperdicio debido al «espacio muerto» dentro de la jeringa y la aguja. Tambien puede haber una cierta cantidad de desperdicio cuando la jeringa es cebada por el medico, de manera que este lista para la inyeccion al paciente.

Por lo tanto, la jeringa se puede rellenar con un volumen posologico (es decir, el volumen del medicamento previsto para suministrar al paciente) de entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 1.5 mL (por ejemplo, entre aproximadamente 0.05 mL y aproximadamente 1 mL, entre aproximadamente 0.1 mL y aproximadamente 0.5 mL) de una solucion antagonista de VEGF. En una realizacion, el volumen posologico esta entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL. Por ejemplo, para Lucentis, el volumen posologico es 0.05 mL o 0.03 mL (0.5 mg o 0.3 mg) de una solucion de medicamento inyectable de 10mg/mL; para Eylea, el volumen posologico es de 0.05 mL de una solucion de medicamento inyectable de 40 mg/mL. Aunque no esta aprobado para indicaciones oftalmicas, bevacizumab se utiliza de manera no autorizada en tales indicaciones oftalmicas con una concentracion de 25 mg/mL; normalmente con un volumen posologico de 0.05 mL (1.25 mg). En una realizacion, el volumen extraible de la jeringa (es decir, la cantidad de producto que se puede obtener de la jeringa tras el rellenado, teniendo en cuenta la perdida debida al espacio muerto en la jeringa y la aguja) es de aproximadamente 0.09 mL.

En una realizacion, la longitud del cuerpo de la jeringa es de entre aproximadamente 45 mm y aproximadamente 50 mm, el diametro interno es de entre aproximadamente 4 mm y aproximadamente 5 mm, el volumen de rellenado es de entre aproximadamente 0.12 y aproximadamente 0.3 mL y el volumen posologico es de entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL.

Ya que la jeringa contiene una solucion de medicamento, la salida se puede sellar de manera reversible para mantener la esterilidad del medicamento. Este sellado se puede conseguir utilizando un dispositivo de sellado tal como existe constancia en la tecnica. Por ejemplo, el sistema OVS™ que se puede adquirir de Vetter Pharma International GmbH.

Es habitual siliconar la jeringa con el fin de facilitar su uso, es decir, aplicar aceite de silicona dentro del cilindro interior, lo que disminuye la fuerza requerida para mover el tope. Sin embargo, para el uso oftalmico, resulta deseable reducir la probabilidad de inyectar microgotas de aceite de silicona en el ojo. Con multiples inyecciones, la cantidad de microgotas de silicona se puede acumular en el ojo, y provocar posibles efectos adversos, incluidas las «moscas flotantes» y un incremento de la presion intraocular. Ademas, el aceite de silicona puede hacer que las proteinas se agreguen. Una jeringa normal de 1 mL comprende 100-800 gg de aceite de silicona en el cilindro interior, aunque una encuesta entre los proveedores mostro que normalmente se utilizan 500-1000 gg en las jeringas rellenadas previamente (Badkar et al. 2011, AAPS PharmaSciTech, 12(2):564-572).

La jeringa de acuerdo con la invencion comprende de aproximadamente 5 gg a aproximadamente 100 gg de aceite de silicona en el cilindro interior. En la tecnica existe constancia de metodos para medir la cantidad de aceite de silicona en un cilindro interior de la jeringa de este tipo y estos incluyen, por ejemplo, metodos de pesado diferencial y cuantificacion mediante espectroscopia infrarroja del aceite diluido en un disolvente adecuado. Hay disponibles diversos tipos de aceite de silicona, pero normalmente para la siliconizacion de jeringas se utilizan DC360 (Dow Corning®; con una viscosidad de 1000 cP) o una emulsion de DC365 (Dow Corning®; aceite DC360 con una viscosidad de 350 cP). En una realizacion, la jeringa rellenada previamente de la invencion comprende una emulsion de DC365.

Durante las pruebas se observo de manera sorprendente que, para jeringas que tienen dimensiones pequenas, tales como las analizadas anteriormente, y especialmente las descritas junto con las Figuras mas adelante, las fuerzas para iniciar el movimiento y de deslizamiento para el tope dentro de la jeringa, sustancialmente, no se ven afectadas por una reduccion de los niveles de silicona bastante por debajo de la norma habitual para los niveles analizados en la presente. Esto contrasta con la idea habitual que sugeriria que si reduces el nivel del aceite de silicona, las fuerzas requeridas se incrementarian (remitase, por ejemplo, a Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 - Resumen n.° NBC07-000488, que indica que aunque 400 gg de aceite de silicona es aceptable, la manejabilidad mejora cuando se incrementa hasta 800 gg). Que se necesite una fuerza demasiado grande para mover el tope puede provocar problemas durante el uso para algunos usuarios, por ejemplo, el ajuste exacto de la dosis o el suministro fluido de la dosis pueden resultar mas dificiles si se necesita una fuerza significativa para mover, y/o mantener en movimiento, el tope. La administracion fluida es especialmente importante en tejidos sensibles tales como el ojo, donde el movimiento de la jeringa durante la administracion podria provocar dano tisular local. Las fuerzas para iniciar el movimiento y de deslizamiento para las jeringas rellenadas previamente conocidas en la tecnica estan normalmente en la region de menos de 20 N, pero donde las jeringas rellenadas previamente contienen de aproximadamente 100 gg- a aproximadamente 800 gg de aceite de silicona. La fuerza de resbalado/deslizamiento para el tope dentro de la jeringa rellenada previamente puede ser inferior a aproximadamente 11 N o inferior a 9 N, inferior a 7 N, inferior a 5 N o entre aproximadamente 3 N y 5 N. La fuerza para iniciar el movimiento puede ser inferior a aproximadamente 11 N o inferior a 9 N, inferior a 7 N, inferior a 5 N o entre aproximadamente 2 N y 5 N. Notese que tales medidas son para una jeringa rellenada, mas que para una jeringa vacia. Las fuerzas se miden normalmente en un tope con una velocidad de movimiento de 190 mm/min. Las fuerzas se miden con una aguja de 30G x 0.5 pulgadas unida a la jeringa. En una realizacion, la jeringa tiene un volumen de rellenado maximo nominal de entre aproximadamente 0.5 mL, contiene aproximadamente 5-100 gg de aceite de silicona y tiene una fuerza de inicio del movimiento entre aproximadamente 2 N y 5 N.

En una realizacion, el cilindro interior de la jeringa tiene un recubrimiento interno de aceite de silicona que tiene un espesor promedio de aproximadamente 450 nm o menos (es decir, 400 nm o menos, 350 nm o menos, 300 nm o menos, 200 nm o menos, 100 nm o menos, 50 nm o menos, 20 nm o menos). En la tecnica existe constancia de metodos para medir el espesor del aceite de silicona en una jeringa y estos incluyen la aplicacion de Layer Explorer® de rap.ID, que tambien se puede utilizar para medir la masa de aceite de silicona dentro de un cilindro interior de una jeringa.

En una realizacion, la jeringa esta exenta de aceite de silicona, o sustancialmente exenta de aceite de silicona. Los niveles bajos de aceite de silicona de este tipo se pueden conseguir utilizando cilindros interiores de la jeringa no recubiertos y/o evitando el uso de aceite de silicona como un lubricante para las partes de la maquina que entran en contacto con el producto, o bombas en el montaje de la jeringa y linea de rellenado. Un metodo adicional para reducir los niveles de aceite de silicona y silice inorganica en una jeringa rellenada previamente es evitar el uso de tubos de silicona en las lineas de rellenado, por ejemplo, entre los tanques de almacenamiento y las bombas.

La jeringa de acuerdo con la invencion tambien puede cumplir ciertos requisitos respecto al contenido particulado. En una realizacion, la solucion oftalmica comprende no mas de 2 particulas con diametro >50 gm por mL. En una realizacion, la solucion oftalmica comprende no mas de 5 particulas con diametro >25 gm por mL. En una realizacion, la solucion oftalmica comprende no mas de 50 particulas con diametro >10 gm por mL. En una realizacion, la solucion oftalmica comprende no mas de 2 particulas con un diametro >50 gm por mL, no mas de 5 particulas con un diametro >25 gm por mL y no mas de 50 particulas con un diametro >10 gm por mL. En una realizacion, una jeringa de acuerdo con la invencion cumple USP789 (Farmacopea de Estados Unidos: Materia particulada en soluciones oftalmicas). En una realizacion la jeringa tiene niveles lo suficientemente bajos de aceite de silicona para que la jeringa cumpla USP789.

Antagonistas de VEGF

Antagonistas de VEGF que son anticuerpos

VEGF es una protefna senal bien caracterizada que estimula la angiogenesis. Se han aprobado dos antagonistas de VEGF que son anticuerpos para su uso en seres humanos, concretamente ranibizumab (Lucentis®) y bevacizumab (Avastin®).

Antagonistas de VEGF que no son anticuerpos

En un aspecto de la invencion, el antagonista de VEGF que no es un anticuerpo es una inmunoadhesina. Una inmunoadhesina de este tipo es aflibercept (Eylea®), que se ha aprobado recientemente para su uso en seres humanos y tambien se conoce como VEGF-trap (Holash et al. (2002) PNAS USA 99:11393-98; Riely y Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s). Aflibercept es el antagonista de VEGF que no es un anticuerpo preferido para su uso con la invencion. Aflibercept es una protefna de fusion del receptor VEGF soluble humana recombinante constituida por porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 de VEGF humanos fusionados a la porcion Fc de una IgG1 humana. Es una glucoprotefna dimerica con un peso molecular proteico de 97 kilodalton (kDa) y contiene glicosilacion, lo que constituye un 15% adicional de la masa molecular total, lo que da como resultado un peso molecular total de 115 kDa. Se produce convenientemente como una glicoprotefna mediante la expresion en celulas CHO K1 recombinantes. Cada monomero tiene la siguiente secuencia de aminoacidos (SEQ ID NO: 1):

SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATY KEIGLLTCEATWGHLYKTNYLTHRQTNTIIDWLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPS SKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQWTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENWYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPG

y se pueden formar puentes disulfuro entre los residuos 30-79, 124-185, 246-306 y 352-410 dentro de cada monomero, y entre los residuos 211-211 y 214-214 entre los monomeros.

Otra inmunoadhesina antagonista de VEGF que no es un anticuerpo que esta en la actualidad en desarrollo preclfnico es una protefna de fusion del receptor de VEGF soluble humana recombinante similar a VEGF-trap que contiene los dominios de union al ligando extracelulares 3 y 4 de VEGFR2/KDR y el dominio 2 de VEGFR1/Flt-1; estos dominios estan fusionados al fragmento proteico Fc de la IgG humana (Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803). Este antagonista se une a las isoformas VEGF-A, VEGF-B y VEGF-C. La molecula se prepara utilizando dos procesos de produccion diferentes que dan como resultado patrones de glicosilacion diferentes en las protefnas finales. Las dos glicoformas se denominan KH902 (conbercept) y KH906. La protefna de fusion puede tener la siguiente secuencia de aminoacidos (SEQ ID NO:2):

MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTIiKKFPLDT LIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDWLSPSHGIELSVGEK LVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSG LMTKKNSTFVRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRLPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNHTIKAGHVL TIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHWSLWYVPPGPGDKTHTCPLCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK ATPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

y, como VEGF-trap, puede estar presente como un dfmero. Esta protefna de fusion y moleculas relacionadas se caracterizan adicionalmente en el documento EP1767546.

Otros antagonistas de VEGF que no son anticuerpos incluyen mimeticos de anticuerpos (por ejemplo, moleculas Affibody®, afilinas, afitinas, anticalinas, avfmeros, peptidos del dominio Kunitz y monocuerpos) con antividad antagonista de VEGF. Esto incluye las protefnas de union recombinante que comprenden un dominio de repeticiones de ankirina que se une a VEGF-A y evita la union a VEGFR-2. Un ejemplo de una molecula de este tipo es DARPin® MP0112. El dominio de union de ankirina puede tener la siguiente secuencia de aminoacidos (SEQ ID NO: 3):

GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGHLEIVEVLLKYGADVNAKDFQGW TPLHLAAAIGHQEIVEVLLRNGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKAA

Las protefnas de union recombinantes que comprenden un dominio de repeticion de ankirina que se une a VEGF-A y evita la union a VEGFR-2 se describen mas detalladamente en los documentos WO2010/060748 y WO2011/135067. Algunos mimeticos de anticuerpos especfficos adicionales con actividad antagonista de VEGF son la anticalina PRS-050 pegilada de 40 kD y el monocuerpo angiocept (CT-322).

El antagonista de VEGF que no es un anticuerpo mencionado anteriormente se puede modificar para mejorar adicionalmente sus propiedades farmacocineticas o su biodisponibilidad. Por ejemplo, un antagonista de VEGF que no es un anticuerpo se puede modificar qufmicamente (por ejemplo, pegilar) para prolongar su semivida in vivo. Como alternativa, o ademas, se puede modificar mediante glicosilacion o la adicion de sitios de glicosilacion adicionales no presentes en la secuencia proteica de la protefna natural a partir de la cual se obtuvo el antagonista de VEGF. Se pueden producir variantes de los antagonistas de VEGF especificados anteriormente que tienen mejores caracterfsticas para la aplicacion deseada mediante la adicion o delecion de aminoacidos. Normalmente, estas variantes de la secuencia de aminoacidos tendran una secuencia de aminoacidos que tiene al menos un 60% de identidad secuencial de aminoacidos con las secuencias de aminoacidos de la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3, preferentemente de al menos un 80%, mas preferentemente de al menos un 85%, mas preferentemente de al menos un 90%, y de la manera mas preferente de al menos un 95%, incluidos, por ejemplo, un 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% y un 100%. La identidad u homologfa respecto a esta secuencia se define en la presente como el porcentaje de residuos aminoacfdicos en la secuencia candidata que son identicos a la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3, despues de alinear las secuencias e introducir huecos, si es necesario, para conseguir la maxima identidad secuencial porcentual, y sin considerar sustituciones conservadoras como parte de la identidad secuencial.

La identidad secuencial se puede determinar mediante metodos estandar que se utilizan habitualmente para comparar la similitud en la posicion de los aminoacidos de dos polipeptidos. Utilizando un programa informatico tal como BLAST o FASTA, se alinean dos polipeptidos para conseguir un apareamiento optimo de sus respectivos aminoacidos (ya sea a lo largo de toda la longitud de una o de ambas secuencias o a lo largo de una porcion predeterminada de una o ambas secuencias). Los programas proporcionan una penalizacion por apertura por defecto y una penalizacion por hueco por defecto, y una matriz de puntuacion tal como PAM 250 [una matriz de puntuacion estandar; remftase a Dayhoff et al., en Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, sup. 3 (1978)] se pueden utilizar junto con el programa informatico. Por ejemplo, la identidad porcentual se puede calcular entonces como: el numero total de apareamientos identicos multiplicado por 100 y dividido a continuation por la suma de la longitud de la secuencia mas larga dentro del intervalo apareado y el numero de huecos introducidos en las secuencias mas largas con el fin de alinear las dos secuencias.

Preferentemente, el antagonista de VEGF que no es un anticuerpo de la invention se une a VEGF mediante uno o mas dominios proteicos que no proceden del dominio de union al antfgeno de un anticuerpo. El antagonista de VEGF que no es un anticuerpo de la invencion es preferentemente proteinaceo, pero puede incluir modificaciones que son no proteinaceas (por ejemplo, pegilacion, glicosilacion).

Terapia

La jeringa de la invencion se puede utilizar para tratar una enfermedad ocular, incluidas, sin caracter limitante, la neovascularization coroidal, degeneration macular asociada a la edad (tanto la forma humeda como seca), edema macular secundario a la oclusion venosa retiniana (RVO, por sus siglas en ingles) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularizacion coroidal secundaria a la miopia patologica (PM, por sus siglas en ingles), edema macular diabetico (DME, por sus siglas en ingles), retinopatfa diabetica y retinopatfa proliferativa.

Por lo tanto, la invencion proporciona un metodo para tratar a un paciente que padece una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularizacion coroidal, degeneracion macular asociada a la edad humeda, edema macular secundario a la oclusion venosa retiniana (RVO) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularizacion coroidal secundaria a la miopia patologica (PM), edema macular diabetico (DME), retinopatfa diabetica y retinopatfa proliferativa, que comprende el paso de administrar una solution oftalmica al paciente utilizando una jeringa rellenada previamente de la invencion. El metodo comprende ademas preferentemente un paso inicial de cebado en el que el medico hunde el embolo de la jeringa rellenada previamente para alinear la parte predeterminada del tope con la marca del cebado.

En una realizacion, la invencion proporciona un metodo para tratar una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularizacion coroidal, degeneracion macular asociada a la edad humeda, edema macular secundario a la oclusion venosa retiniana (RVO) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularizacion coroidal secundaria a la miopia patologica (PM), edema macular diabetico (DME), retinopatia diabetica y retinopatia proliferativa, que comprende administrar un antagonista de VEGF que no es un anticuerpo con una jeringa rellenada previamente de la invencion, donde el paciente ha recibido previamente tratamiento con un antagonista de VEGF que es un anticuerpo.

Kits

Tambien se proporcionan kits que comprenden las jeringas rellenadas previamente de la invencion. En una realizacion, un kit de este tipo comprende una jeringa rellenada previamente de la invencion en un blister. El propio blister puede ser esteril en el interior. En una realizacion, las jeringas de acuerdo con la invencion se pueden colocar dentro de un blister de este tipo antes de someterse a esterilizacion, por ejemplo, esterilizacion terminal.

Un kit de este tipo puede comprender ademas una aguja para la administracion de un antagonista de VEGF. Si el antagonista de VEGF se va a administrar por via intravitrea, lo normal es utilizar una aguja con un calibre 30 x / pulgadas, aunque se pueden utilizar agujas con un calibre 31 y un calibre 32. Para la administracion intravitrea, se pueden utilizar como alternativa agujas con un calibre 33 o un calibre 34. Los kits de este tipo pueden comprender ademas instrucciones de uso. En una realizacion, la invencion proporciona una caja que contiene una jeringa rellenada previamente de acuerdo con la invencion contenida en un blister, una aguja y opcionalmente instrucciones para la administracion.

Esterilizacion

Tal como se ha senalado anteriormente, se utiliza un proceso de esterilizacion terminal para esterilizar la jeringa y un proceso de este tipo puede utilizar un proceso conocido tal como un proceso de esterilizacion con oxido de etileno (EtO) o peroxido de hidrogeno (H2O2) . Las agujas que se van a utilizar con la jeringa se pueden esterilizar mediante el mismo metodo, al igual que se puede hacer con los kits de acuerdo con la invencion.

El envase se expone al gas de esterilizacion hasta que el exterior de la jeringa es esteril. Tras un proceso de este tipo, la superficie exterior de la jeringa puede permanecer esteril (mientras esta en el blister) durante hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o mas tiempo. Por lo tanto, en una realizacion, una jeringa de acuerdo con la invencion puede tener (mientras esta en el blister) una vida util de hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o mas tiempo. En una realizacion, menos de una jeringa en un millon tiene una presencia microbiana detectable fuera de la jeringa despues de 18 meses de almacenamiento. En una realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO con un Nivel de garantia de esterilidad de al menos 10 6. En una realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peroxido de hidrogeno con un Nivel de garantia de esterilidad de al menos 10-6. Obviamente, constituye un requisito que no deban entrar cantidades significativas del gas esterilizante en la camara de volumen variable de la jeringa. La expresion «cantidades significativas», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de gas que podria provocar una modificacion inaceptable de la solucion oftalmica dentro de la camara de volumen variable. En una realizacion, el proceso de esterilizacion provoca <10% (preferentemetne <5%, <3%, <1%) de alquilacion del antagonista de VEGF. En una realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferentemente <0.2 ppm de EtO residual. En una realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peroxido de hidrogeno, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferentemente <0.2 ppm de peroxido de hidrogeno residual. En otra realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando EtO, y el EtO residual total detectado en el exterior de la jeringa y dentro del blister es <0.1mg. En otra realizacion, la jeringa rellenada previamente se ha esterilizado utilizando peroxido de hidrogeno, y el peroxido de hidrogeno residual total detectado en el exterior de la jeringa y dentro del blister es <0.1 mg.

General

La expresion «que comprende» se refiere a «que incluye» asi como tambien a «constituido por», por ejemplo, una composicion «que comprende» X puede estar constituida en exclusiva por X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X Y.

El termino «aproximadamente» en relacion a un valor numerico x significa, por ejemplo, x ± 10%.

Las referencias a una identidad secuencial porcentual entre dos secuencias de aminoacidos se refieren a que, cuando se alinean, ese es el porcentaje de aminoacidos que son identicos cuando se comparan las dos secuencias. Este alineamiento y la identidad secuencial u homologia porcentual se pueden determinar utilizando programas de software conocidos en la tecnica, por ejemplo, los descritos en la seccion 7.7.18 de Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Suplemento 30. Un alineamiento preferido es el determinado por el algoritmo de busqueda de Smith-Waterman que utiliza una busqueda de huecos afines con una penalizacion de apertura de huecos de 12 y una penalizacion de extension de huecos de 2, matriz BLOSUM de 62. El algoritmo de busqueda de Smith-Waterman se divulga en Smith y Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489

Descripcion breve de las figuras

La Figura 1 muestra una vista lateral de una jeringa

La Figura 2 muestra una seccion transversal de una vista cenital de una jeringa

La Figura 3 muestra una vista de un embolo

La Figura 4 muestra una seccion transversal a traves de un embolo

La Figura 5 muestra un tope

Modos para llevar a cabo la invencion

La invencion se describira con mas detalle, unicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos.

La Figura 1 muestra una vista desde un lateral de una jeringa 1 que comprende un cuerpo 2, un embolo 4, un tope de detencion 6 y un dispositivo de sellado 8.

La Figura 2 muestra una seccion transversal a traves de la jeringa 1 de la Figura 1 desde arriba. La jeringa 1 es adecuada para su uso en una inyeccion oftalmica. La jeringa 1 comprende un cuerpo 2, un tope 10 y un embolo 4. La jeringa 1 se extiende a lo largo de un primer eje A. El cuerpo 2 comprende una salida 12 en un extremo de salida 14 y el tope 10 se dispone dentro del cuerpo 2 de manera que una superficie frontal 16 del tope 10 y el cuerpo 2 definan una camara de volumen variable 18. La camara de volumen variable 18 contiene un medicamento inyectable 20 que comprende una solucion oftalmica que comprende un antagonista de VEGF tal como ranibizumab. El fluido inyectable 20 se puede expulsar a traves de la salida 12 mediante el movimiento del tope 10 hacia el extremo de salida 14 para reducir de esta manera el volumen de la camara de volumen variable 18. El embolo 4 comprende una superficie de contacto del embolo 22 en un primer extremo 24 y un vastago 26 que se extiende entre la superficie de contacto del embolo 22 y una porcion trasera 25. La superficie de contacto del embolo 22 se dispone para estar en contacto con el tope 10, de modo que el embolo 4 se pueda utilizar para mover el tope 10 hacia el extremo de salida 14 del cuerpo 2. Un movimiento de este tipo reduce el volumen de la camara de volumen variable 18 y hace que el fluido que esta en ella sea expulsado a traves de la salida.

El tope de detencion 6 se une al cuerpo 2 mediante el acoplamiento a un reborde terminal 28 del cuerpo 2. El tope de detencion 6 incluye una porcion de atrapamiento 30 que se adapta para atrapar sustancialmente al menos parte del reborde terminal 28 del cuerpo 2. El tope de detencion 6 se adapta para estar acoplado al cuerpo 2 desde el lateral dejando un lateral del tope de detencion 6 abierto, de modo que el tope de detencion 6 se pueda ajustar a la jeringa 2.

El cuerpo 2 define un agujero sustancialmente cilindrico 36 que tiene un radio del agujero. El vastago 26 comprende un apoyo del vastago 32 dirigido en sentido opuesto al extremo de salida 14. El apoyo del vastago 32 se extiende desde un radio del apoyo del vastago desde el primer eje A que es tal que es ligeramente menor que el radio del agujero, de manera que el apoyo encaja dentro del agujero 36. El tope de detencion 6 comprende un apoyo del tope de detencion 34 dirigido hacia el extremo de salida 14. Los apoyos 32, 34 se configuran para cooperar con el fin de evitar sustancialmente el movimiento del vastago 26 en sentido opuesto al extremo de salida 14 cuando el apoyo del tope de detencion 34 y el apoyo del vastago 32 estan en contacto. El apoyo del tope de detencion 34 se extiende desde el exterior del radio del agujero a un radio inferior al radio del apoyo del vastago de manera que el apoyo del vastago 32 no puede pasar el apoyo del tope de detencion 34 al moverse a lo largo del primer eje A. En este caso, el apoyo del vastago 32 tiene una forma sustancialmente de disco, o anillo, y el apoyo del tope de detencion 34 incluye un arco alrededor del extremo posterior 38 del cuerpo 2.

El tope de detencion 6 tambien incluye dos proyecciones de tipo dedo 40 que se extienden en direcciones opuestas alejandose del cuerpo 2 sustancialmente perpendiculares al primer eje A para facilitar la manipulacion manual de la jeringa 1 durante el uso.

En este ejemplo, la jeringa comprende un cuerpo 2 de 0.5 mL rellenado con entre aproximadamente 0.1 y 0.3 mL de un medicamento inyectable 20 que comprende una solucion inyectable de 10 mg/mL que comprende ranibizumab. El cuerpo de la jeringa 2 tiene un diametro interno de aproximadamente entre aproximadamente 4.5 mm y 4.8 mm, una longitud de entre aproximadamente 45 mm y 50 mm.

El embolo 4 y el tope 10 se describiran mas detalladamente haciendo referencia a figuras posteriores.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una jeringa rellenada previamente y sometida a esterilizacion terminal para la inyeccion intravitrea, comprendiendo la jeringa un cuerpo de vidrio que forma un cilindro interior (2), un tope (10) y un embolo (4), comprendiendo el cuerpo (2) una salida (12) en un extremo de salida (14) y disponiendose el tope dentro del cuerpo de manera que una superficie frontal (16) del tope (10) y el cuerpo (2) definan una camara de volumen variable (18) a partir de la cual se puede expulsar un fluido (20) a traves de la salida (12), comprendiendo el embolo una superficie de contacto del embolo (22) en un primer extremo (24) y un vastago (26) que se extiende entre la superficie de contacto del embolo (22) y una porcion trasera (25), donde la superficie de contacto del embolo (22) se dispone para estar en contacto con el tope (10), de manera que el embolo (4) se pueda utilizar para forzar el paso del tope (10) hacia el extremo de salida (14) del cuerpo, para reducir el volumen de la camara de volumen variable (18), donde esta el fluido (20) que contiene una solucion oftalmica que comprende ranibizumab, caracterizada por que:

(a) la jeringa tiene un volumen de rellenado maximo nominal de aproximadamente 0.5 mL,

(b) la jeringa se rellena con un volumen posologico de entre aproximadamente 0.03 mL y aproximadamente 0.05 mL de ranibizumab,

(c) el cilindro interior de la jeringa (2) comprende de aproximadamente 5 gg a aproximadamente 100 gg de aceite de silicona,

(d) la solucion oftalmica comprende no mas de 2 particulas con diametro >50 gm por mL, y

(e) la jeringa tiene una fuerza de inicio del movimiento del tope de entre aproximadamente 2 N y 5 N medida utilizando una jeringa rellenada, con una velocidad de desplazamiento del tope de 190 mm/min a lo largo de una distancia de desplazamiento de 10.9 mm con una jeringa de 30G x 0.5 pulgadas unida a la jeringa.

2. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde el cilindro interior de la jeringa tiene un recubrimiento interno de aceite de silicona que tiene un espesor promedio de aproximadamente 450 nm o menos, preferentemente 400 nm o menos, preferentemente 350 nm o menos, preferentemente 300 nm o menos, preferentemente 200 nm o menos, preferentemente 100 nm o menos, preferentemente 50 nm o menos, preferentemente 20 nm o menos.

3. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde el cilindro interior de la jeringa tiene un recubrimiento interno de aproximadamente 10 gg a aproximadamente 50 gg de aceite de silicona.

4. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde la solucion de antagonista de VEGF comprende ademas uno o mas de (i) no mas de 5 particulas con un diametro >25 gm por mL, y (ii) no mas de 50 particulas con un diametro >10 gm por mL.

5. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde la jeringa tiene una fuerza de deslizamiento del tope inferior a 5 N.

6. Un blister que comprende una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde la jeringa se ha esterilizado utilizando H2O2 o EtO y

donde la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm de EtO o H2O2 residual.

7. Un blister de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la jeringa se ha esterilizado utilizando EtO o H2O2 y el EtO o H2O2 residual total detectado en el exterior de la jeringa y el interior del blister es <0.1 mg.

8. Un blister de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, donde <5% de ranibizumab esta alquilado.

9. Un kit que comprende: (i) una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o un blister de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, (ii) una aguja y opcionalmente (iii) instrucciones para su administracion.

10. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en terapia.

11. Una jeringa rellenada previamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularizacion coroidal, degeneracion macular asociada a la edad humeda, edema macular secundario a la oclusion venosa retiniana (RVO) incluidas tanto la RVO de rama (bRVO) como la RVO central (cRVO), neovascularizacion coroidal secundaria a la miopia patologica (PM), edema macular diabetico (DME), retinopatia diabetica y retinopatia proliferativa.