TW201136945A - Purine nucleoside phosphoramidate - Google Patents

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TW201136945A TW100111244A TW100111244A TW201136945A TW 201136945 A TW201136945 A TW 201136945A TW 100111244 A TW100111244 A TW 100111244A TW 100111244 A TW100111244 A TW 100111244A TW 201136945 A TW201136945 A TW 201136945A
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Devan Naduthambi
Dhanapalan Nagarathnam
Ganapati Reddy Pamulapati
Bruce S Ross
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Hai-Ren Zhang
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Description

201136945 六、發明說明： 【優先權】 本申請要求於2010年3月31日提交的US 61/319,513、 於2010年3月31日提交的US 61/319, 548、和於2010年6月 17曰提父的US 61/355, 940的優先權，它們的主題的全部 内容通過引用併入本文。 【發明所屬之技術領域】 本文中公開核苷氨基麟酸酯和它們作為用於治療病毒 疾病的藥劑。這些化合物為RNA_依賴性RNA病毒複製的抑 制劑，並且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制劑、HCV複製的 抑制劑和用於治療哺乳動物中的丙型肝炎感染。 【先前技術】 丙型肝炎病毒（HCV)感染是導致慢性肝臟疾病的主要 健康問題，例如肝硬化和肝細胞癌，在基本上大量感染的 個體中，估計為2-15%的世界人口。根據美國疾病控制中 〜，估計僅在美國4. 5百萬感染的人。根據世界衛生組織， 世界上超過200百萬的感染個體，其中至少3至4百萬人每 年感染。一旦受到感染，約20%的人清除病毒，但其餘的 可能他們的餘生存在HCV。百分之十到二十的慢性感染者 最終發展成肝破壞性肝硬化或癌症。病毒疾病是由被污染 的腸外血液和血液製品，受污染的針頭或感染性和母親或 載體母親遺傳垂直胃腸外傳遞後代。目前的治療丙型肝炎 病毒感染只能是免疫重組干擾素_ α單獨或聯合利巴韋林 3 201136945 與核苷類似物，這具有有限的臨床受益。此外，沒有研製 丙型肝炎病毒的疫苗。因此，有改進的治療藥物（其有效 地治療慢性丙型肝炎病毒感染）的迫切需要。 HCV病毒粒子是包殼的正鏈RNA病毒，其具有約9600域 基的單寡核苷酸基因組序列，所述域基編碼約3，〇 1 〇氨基 酸的多蛋白。HCV基因的蛋白產物包括結構蛋白c、E1和E2 和非-結構蛋白NS2， NS3， NS4A以及NS4B和NS5A與 NS5B。非結構（NS)蛋白據信提供病毒複製的催化機理。NS3 蛋白酶釋放NS5B，來自多蛋白鏈的RNA-依賴性rna聚合 酶。HCV NS5B聚合酶要求來自單鏈病毒rna的雙鏈RNA的合 成，其起到HCV的複製迴圈中的範本的作用。因此，ns5B 聚合酶被認為是HCV複製絡合物中的關鍵組分（κ. I sh i， et al, Heptology, 1999, 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al·， Virology’ 1998， 249: 108-118)。 HCV NS5B聚 合酶的抑制抑制雙鏈HCV RNA的形成，並因此構成開發Hcv_ 特異性抗病毒療法的吸引力的方案。 HCV屬於病毒的較大家族，其具有多種共同的特徵。 黃病毒科病毒 黃病毒科病毒包括至少三種不同的屬：pestiviruses， 其引起牛和豬中的疾病；f lavivruses，其是疾病例如登 革熱和汽熱病的主要起因；和hepaci viruses，其唯一成 員是HCV。黃病毒屬包括超過68個成員，其基於血清學相 201136945 關性分成組（Calisher et al. , J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43)。臨床症狀變化並且包括登革熱，腦炎， 出血熱（Fields Virology, Editors: Fields, B. N.， Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 93卜959)。全球關注的是與人類疾病有關的黃病毒，包括 登革出血熱病毒（DHF )，黃熱病毒，休克综合征和日本腦 炎病毒（Halstead，S. B·，Rev. Infect. Dis.，1984，6, 251-264; Halstead, S. B. , Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643)。 瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒（BVDV )，豬瘟病毒 (CSFV，又稱豬瘟病毒）和邊境羊病病毒（BDV)(M〇ennig, V. et al. Adv· Vir· Res. 1 992，41，53-98)。家養牲 畜（牛，豬和羊）瘟病毒感染全世界造成重大經濟損失。 BVDV是牛粘膜病的原因以及對禽畜業具有重大經濟意義 (Meyers, G. and Thiel, H. J. , Advances in Virus Research, 1 996, 47, 53-1 18; Moennig V., et al, Adv. Vir· Res. 1992’ 41，53-98)。人類 pestiviruses 沒有被 廣泛用作動物pestiviruses_。然而，血清學調查顯示 相當大的人類瘟病毒的風險。
Pestiviruses和hepaciviruses是密切相關的内黃病 毒科病毒組。其他密切相關的病毒在這個家庭包括gb病毒 201136945 國標病毒A類代理，GB病毒_料口⑶病毒_⑽（也稱為 庚，肝炎病毒，庚型肝炎病毒）。該hepacivirus組（C型 肝穴病毒；HCV )#由一組密切相關，但基因型區分感染 人類的病毒數量。至少有6種丙型肝炎病毒基因型，50多 個亞型。由於兩種pestiviruse0〇hepaciviruses相似之 處，隨著hepaciviruses較差增長能力有效地結合在細胞 培養，牛病毒性腹瀉病毒（BVDV)經常被用來作為替代， 研究丙型肝炎病毒。 對pestiviruses和hepaciviruses遺傳組織非常相 似。每些積極的雙鏈RNA病毒有一個大的開放閱讀框 (0RF )，編碼所有的病毒蛋白對病毒複製必需的。這些蛋 白I被表不為一聚的是合作和翻譯後的細胞和病毒編碼 的蛋白酶處理，產生成熟的病毒蛋白。對於該病毒基因組 RNA的複製病毒蛋白負責在大約位於羧基端。三分之二的 0RF的三分之二被稱為非結構（NS)的蛋白質。該基因的 組織和為pestiviruses和非結構蛋白編碼區部分 hepaciviruses聚處理非常相似。同時為pestivirusey0 hepaciviruses ’成熟的非結構（NS)的蛋白質順序，從 氣基的非結構編碼區的敌基端蛋白的的總站，包括 P7，NS2 ’ 病毒 NS3，NS4A蛋白質，NS4B，NS5A和 NS5B。 分早的pestiviruses和hepaciviruses序列域是特定 蛋白質的功能特性的生理鹽水蛋白質。例如，兩組病毒NS3 蛋白具有氨基酸絲氨酸蛋白酶特性及解旋酶的序列圖案 201136945 (Gorbalenya et al. , Nature, 1988, 333, 22; Bazan and Fletterick Virology, 1989, 171, 637-639; Gorbalenya et al.， Nucleic Acid Res·,1989, 17， 3889-3897)。同 樣，pestiviruses 和 hepaciviruses的NS5B區蛋白質的RNA 指導的RNA聚合酶圖案特徵（Koonin，E. V. and Dol ja， V. V. , Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1 993, 28, 375-430)。
實際作用和pestiviruses和hepaciviruses的NS在病 毒的生命週期蛋白的功能是直接類似。在這兩種情況下， NS3絲氨酸蛋白酶是所有聚前體的位置在下游蛋白的〇RF 負責處理（Wiskerchen and Collett, Virology, 1991, 184, 341-350; Bartenschlager et al. , J. Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993,192, 399-406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al. , Proc. Natl. Acad Sci. USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al. , J Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1 993，67’ 4017-4026)。非結構蛋白NS4A蛋白質，這兩種 情況下，作為NS3絲氨酸蛋白酶的辅助因數 (Bartenschlager et al. , J. Virol. 1994， g8 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, eg 3753-3760; Xu et al. , J. Virol., 1997, 71:53 12-5322)。NS3蛋白的兩種病毒也可被視為一個解旋酶 201136945 (Kim et al.，Biochem. Biophys. Res. Comm.，1 995，215, 160-166; Jin and Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener and Collett, J. Virol. 1995, 69, 1720-1726)。最後，pestiviruses 和 1161)3〇丨¥丨1'11563的化53區的預測蛋白質的1^八指導的1^八聚 合酶活性（Behrens et al.，EMBO，1996，15，12-22; Lechmann et al. , J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1 997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al, J. Virol., 1998， 72， 9365-9369)。 目前’對於C型肝炎病毒感染者的治療選擇有限。目前 批准的治療方法是免疫重組干擾素—α單獨或與利巴韋林 聯合使用核苷類似物。這種療法臨床效果是有限的，只有 50%的患者對治療反應。因此，需要更有效和更新穎的治 療方法，以解決丙型肝炎病毒感染造&的尚未滿足的重大 醫療需求。 -個潛在的分子把點藥物直接作為抗丙肝病毒藥物治 療發展的-些抗病毒藥物現在已確定，包括但不限於脱 的—nS3的aut。蛋白酶，蛋白酶的N3，N3型解旋酶和· 聚合酶。依賴性RNA聚合酶對於單鏈，正彡_ 組複製是絕對必需的，這已在筚 ，土 注。 樂物化學豕中弓丨起重大關 作為潛·在的治療丙型肝 炎病毒感染的丙型肝炎病毒 201136945 NS5B抑制劑已在下列文獻中綜述：Tan，S. -L. , et al.， Nature Rev. Drug Discov. , 2002, 1, 867-881; Walker, Μ. P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J., et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L. , et al. , Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J. , et al·，Current Drug Targets-1nfecti ous Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et al, Annual
Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., et a 1., Infectious Disorders-Drug Targets，2006，6，17-29。抗藥性丙型肝炎病毒株的產 生的潛力和確定具有廣泛的基因型覆蓋的藥劑的需要支 援繼續努力’以鑒定新的和更有效的核苷作為HCV NS5B抑 制劑。 NS5B聚合酶的核苷抑制劑可作為導致鏈終止的無非天 然底物或競爭核苷酸結合聚合酶的競爭抑制劑。要作為鏈 終止劑，核苷類似物必須被細胞攝取並在體内轉化為三磷 酸酯以競爭聚合酶核苷酸結合位點。這種轉化為三磷酸酯 通常由細胞激酶介導，所述細胞激酶賦予潛在的核苷聚合 酶抑制劑額外的結構要求。不幸的是，這限制了核皆作為 HCV複製抑制劑對細胞的原位檢測在核_酸化能力的直 接評價。 201136945 在某些情況下，核苷生物活性受到下列因素的阻礙： 其對於需要將其轉化成活性三磷酸酯形式的一種或多種 激酶的較差底物特性。通過核苷激酶形成單碟酸酯通常被 視為是三個填酿化事件的限速步驟。為了規避在核苷代謝 為活性三鱗酸酯類似物中需要最初的磷醯化步驟，報告製 備穩定的填酸s旨前藥。核苦氨基鱗酸§旨前藥已被證明是活 性核苷三磷酸醋的前體’並且當施用至病毒感染的全細胞 時抑制病毒複製（McGuigan，C·，etal.，j. Med· Chem·， 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med.
Chem.， 1996， 39， 1981-1990; Balzarini， J·， et al·，
Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299;
Siddiqui，A. Q.，et al.，J. Med. Chem.，1999，42, 4122-4128; Eisenberg, E. J. , et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al. , Antimicrobial Agents and
Chemotherapy， 2005， 49， 1898); US 2006/0241064;和 WO 2007/095269 。 此外，核苷作為可行的治療劑的實用性的限制是它們 有時較差的物理化學和藥代動力學特性。這些較差的屬性 可以限制藥劑的腸道的吸收，並並限制攝取到執組織或細 胞中。為了改善它們它們的屬性，已經使用核苷前藥。已 經證明’核苷氨基磷酸酯的製備提高了核苷的全身吸收， 並且這些"促核苷酸"的氨基磷酸酯部分被中性脂溶性基 201136945 團掩蓋以獲得合適的分配係數，從而優化吸收和轉運到細 胞中’進而顯著地增強核苷單填酸酯類似物相對於單獨施 用母體核苷時的細胞内濃度。磷酸酯部分的酶介導的水解 產生核苷單填酸酯，其中最初限速的填酸化是不必要的。 為此’美國專利申請12/053, 01 5，對應於W0 2008/121634 和US 201 0/001 6251，公開了多種氨基磷酸酯核苷前藥， 其中許多在丙型肝炎檢測中顯示出活性。US 2010/0016251 中彼露的一些化合物被測試為FDA批准的潛在的臨床候選 物。 【發明内容】 本文中公開結晶或晶體樣形式的由式1表示的化合 物、其水合物或溶劑化物。
第1圖1·Η2〇的高解析度XRD衍射圖。 第2圖1 · Ηζ〇的X-射線晶體結構。 I：實施方式j 定義 本文中使用的措詞"a"或·' an"實體是指一種或多種 貫體；例如’一種化合物是指一種或多種化合物或至少一 種化合物。這樣，術語"a"(或"an")，” 一種或多種"和"至 少一種"在本文中可互換使用。 201136945 本文中使用的術語”任遝沾" 或任選地"是指接下來描 边的事物或情況可以存在但 —a 疋存在’ έ亥描述包括所述 任選的鍵”表 事物或情況存在或不存在的例子。例如， 不4鍵可以存在或不存在，並且該描述包括單鍵鍵或 三鍵。 術語”Ρ*"(如果使用）是指碟原子是手性的，並且其具 有對應的"Γ或” S”的Cahn—Ing0ld_Prel0g表示其具有它 們接受的平常含義。由於碟的手性，本文中使用的化合物 1有時稱為&''異構體。其非對映體類似物有時稱為Rp—異構 體。Sp-異構體和Rp_異構體的混合物有時稱為含有丨和1_ 異構體的混合物。 本文中所述的術語”純化的"是指給定化合物的純度。 例如’當給定化合物是組合物的主要組分時，所述化合物 是"純化的"，即，至少50% w/w純度。因此，"純化的"包 括至少50% w/w純度，至少60% w/w純度，至少70%純度， 至少80%純度，至少85%純度，至少90%純度，至少92%純 度，至少94%純度，至少96%純度，至少97%純度，至少 98%純度，至少99%純度，至少99. 5%純度和至少99. 9%純 度’其中"基本上純的"包括至少97%純度，至少98%純度， 至少99%純度，至少99. 5%純度和至少99. 9%純度。 術語"約"（也由~表示）是指引用的數值是在標準試驗 誤差内變化的範圍的一部分。 201136945 表述"基本上如..·中所干"沾v 宰中峰D圖案是指刪圖 莱1P峰的位置在待選擇的峰 。…内基本上相同。 樣品胃通料人員理解，強度可以隨著 ::。基本上無水"是指物質含有至多ι〇重量 ”多二量%的水，最優選至多〇,5重量%的 ： 多〇· 1重量％的水。 溶劑或抗-溶劑（如反應、結晶等或晶格和/或 财使;、的)包括㈣醇，C蝴，C3至…^ 1至。2虱烴’ C2至c?腈’混雜溶劑，。5至。12飽和烴和c ’ 芳香烴中的至少一種。 “至^ >匕至㈣是指具有多個碳的直鏈/支鏈和/或環 酵。Cic8醇包括但不限於曱醇、乙醇、正衣 異丁醇、切和環己醇。 …、 C2至C8醚是指具有多個碳的直鏈/支鏈和/或产 醚。C2至C8醚包括但不限於二甲基醚、二乙基醚、」％ 基鱗、二-Π-丁基醚、甲基_卜丁基_復）、 異丙 二噁烧。 夭喃和 C3至〇酮疋指具有多個碳的直鏈/支鏈和/或環/ 酮。c3至C’包括但不限於丙酮、 非、
内|同、T 嗣甲基異丁基酮、甲基丁基酮和環己酮。 C3至Cl旨是指具有多個碳的直鏈/支鏈和/ 衣/非環 13 201136945 醋。⑽醋包括但不限於乙酸乙醋、乙酸丙冑、乙酸異 丙酯、乙酸正丁酯等。 、 。至。2氣烴是指具有多個碳的氣烴。匕至。氯烴包括但 不限於氣仿、二氣甲烧（DCM)、四氣化碳、12一二氯乙炫 和四氣乙烷。 C2至C7腈是指具有多個碳的猜。CjC7冑包括但不限於 乙腈，丙腈等。 混雜溶劑是指通常用在有機化學中的溶劑，其包括但 不限於二甘醇、二乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）、"_ 二甲氧基乙炫、二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、乙二醇、甘 油、六甲基磷醯胺、六甲基磷triame、甲基一2 —吡咯烷 酮、硝基曱烷、吡啶、三乙胺和醋酸。 術語^至。飽和烴是指直鏈/支鏈和/或環/非環烴。& 至（^飽和烴包括但不限於正戊烷、石油醚（丨丨耵、 正己烧、正庚烷、環己烷和環庚烷。 術語(：6至C1Z芳族烴是指具有苯基作為它們的骨架的取 代或未取代的烴。優選的烴包括苯、二曱笨、甲笨、氯苯、 鄰二曱苯、間二甲#、對二甲苯、二曱苯和苯曱醚。 術S吾"共結晶（co-crystal late)”包括1以及鹽（包括藥 學上可接受的鹽）的共結晶。 . 本文中所述的術語"鹽"是指包含陽離子和陰離子的化 合物，其可通過下列方式產生：使質子接受部分質子化和 201136945 /或使貝子貝獻部分去f子化。應該注意質子接受部分 f子化導致形成陽離子類物質，其中電荷通過存在生理陰 離子而平衡’而質子貢獻部分去質子化導致形成陰離子類 物處’ S中電荷通過存在生理陽離子而平衡。該術語是指 包括藥學上可接受的鹽。 措詞"藥學上可接受的鹽"是指鹽是藥學上可接受的。 藥于上可接丈的鹽的例子包括但不限於：（1 )酸加成鹽， 其和無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成； 或和有機酸形成，例如羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、 蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、3_(4_羥基 苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、 1’ 2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4_氣苯磺 酸、2-萘磺酸、4對甲苯磺酸、樟腦酸、十二烷基硫酸、 葡萄糖酸、谷氨酸、水楊酸、粘康酸等；或（2)域加成鹽， 其和上述無機酸的任一種的共軛域形成，其中共軛域包含 選自Na+，Γ，Mg2+，Ca2+，NHgR.’’4Y中的陽離子組分，其中 R .是(^-3院基，g是選自〇,丨，2, 3或4的整數。應該理解， 所有涉及藥學上可接受的鹽都包括相同酸加成鹽的本文 中所定義的溶劑加成形式（溶劑化物）或晶體形式（多晶型 物）。 術語”製劑”或”劑型”旨在包括活性化合物的固體和液 體製劑’並且本領域技術人員將意識到，取決於期望的劑 量和藥物動力學參數’活性成分可存在於不同製劑中。 201136945 本文中使用的術語"賦形劑"是指用於製備藥物組合物 的化合物，該化合物通常安全、無毒並既無生物學活性又 無害’包括適合於獸醫學應用以及人類藥學應用的職形 劑。 術語"結晶"是指這樣的情況，其中當通過X-射線粉末 衍射或單晶X-射線技術測定時，1的固體樣品具有結晶特 性。 術語"晶體樣"是指這樣的情況，其中當通過一種方式 例如肉眼或通過光學或偏振顯微鏡測定時1的固體樣品具 有結晶特性，但是當通過另一方式例如X-射線粉末衍射測 定時’不具有結晶特性。通過肉眼或通過光學或偏振顯微 鏡來視覺確定固體樣品的結晶性的方法公開於USp <695> 和<776〉，它們通過引用的方式併入本文。"晶體樣"丨的固 體樣品可在某些條件下是結晶性的，但當經歷其他條件時 可變成非-結晶性的。 術語"無定形"是指這樣的情況，其中1的固體樣品既不 是結晶也不是晶體樣的。 實施方案 第—實施方案涉及結晶或晶體樣形式的化合物（由式1 二的化合物）、其水合物或溶劑化物。 201136945
\-〇^C^y^x〇Me
OPh Hcf V NY nh2 1 作為其水合物形式，結晶或晶體樣形式的由式l表示的 化合物表示為l.mhO,其中m以在約〇至約5範圍内的整數或 非整數量變化。作為其溶劑化物，結晶或晶體樣形式的由 式1表示的化合物表示為丨.nS，其中m以在約〇至約3範圍内 的整數或非整數量變化。作為其水合物或溶劑化物的由式 1表不的化合物可具有某些有利量的吸收的溶劑（S)或 水。在該情況下’ S或水的量可變化為結晶或晶體樣形式 的由式1表示的化合物或其水合物的重量的約〇重量％至約 10重量％。 第二實施方案涉及結晶或晶體樣i。 第三實施方案涉及結晶或晶體樣1 . mH2〇，其中m以在約〇 至約5範圍内的整數或非整數量變化。 第三實施方案的第一方面涉及結晶或晶體樣丨.H2〇。 第三實施方案的第二方面涉及結晶或晶體樣丨.仙2〇。 第四實施方案涉及結晶1. H2〇。 第四實施方案的第一方面涉及斜方晶丨.H2〇，優選具有 下列晶胞參數：a〜1 〇· 99 A，b〜13. 〇9 A和c〜20. 36 A。 第四實施方案的第二方面涉及結晶丨.H2〇，具有的XRPD 2 0 -反射角（°)在約：14. 8。 17 201136945 第四實施方案的第三方面涉及結晶卜H2〇，具有的XRPD 2 0 -反射角Γ)在約：14. 8和17. 6。 第四實施方案的第四方面涉及結晶丨· H2〇，具有的XRPD 20-反射角（°)在約：14.8,17.6和2〇.4。
第四貫施方案的第五方面涉及結晶l.H2〇，具有的XRPD 2(9-反射角 Γ)在約：8.7，14.8，17.6 和 20.4。 第四實施方案的第六方面涉及結晶丨.H2〇 ,具有的XRPD 20-反射角（°)在約：8.7，13.6，14.8, 17.6 和 2〇·4。 第四實施方案的第七方面涉及結晶卜Η2〇，具有的XRPD 2Θ-反射角（°)在約：8.7， u u 13 6， ι4 8, 17.6 和 20.4。 第四實施方案的第八方面涉及結晶丨· H2〇，具有的XRPD 衍射圖案基本上如第1圖中所示。 第五實施方案涉及基本上純的結晶丨.H2〇。 第六實施方案涉及晶體樣1 . H2〇。 劑量、施用和用途 第七實施方案涉及使用結晶或晶體樣丨_ mn2〇或1 . nS 來/α療和/或預防任何病毒藥劑的組合物。可能的病毒藥 劑包括但不限於：丙型肝炎病毒、肝炎Β病毒、肝炎Α病毒、 西尼羅河病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒、鼻病毒、脊髓 灰質炎病毒、牛病毒性腹瀉病毒、曰本腦炎病毒或屬於 201136945
Pestiviruses、hepaciviruses 或 flavaviruses組的那此 病毒。 §亥實施方案的方面涉及用於治療本文中公開的任一病 毒藥劑的組合物’所述組合物包含：選自賦形劑、載體、 稀釋劑和等同介質中的藥學上可接受的介 a 八 I 、〇日日日日 體樣1 · mH2〇或1 . ns，這旨在包括其水合物、溶劑化物、和 結晶或晶體樣1. mH2〇或1 . nS的任何結晶形式。 結晶或晶體樣1 .mlhO或1 .ns可獨立地配製成各種口服 施用劑型和載體。σ服給藥可以是片冑、包衣片劑、硬和 軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸液形式。當採用检劑 給藥等其他給藥途徑施用時，結晶或晶體樣卜聊幻·沾 ，是有效的。最方便的給藥方式—般是採时便的每日給 藥：案的口服給藥’該方案可根據疾病的嚴重程度及患者 對抗病毒藥物的反應而調整。 ........ 人 110饩一檀或多種當描時 形劑、載體或稀釋劑一起配製成藥物組合物和單位劑量的 ::。所述藥物組合物和單位劑型可以包含慣用比例的常 =分’可以含或不含其他活性化合物，單位劑型可包含 =使用的所需每曰劑量範圍相當的任何合適有效量的 例生：分。對於口服使用’所述藥物組合物可以是固體， “如片劑或填充的膠囊’半固體、粉 體，例如_液、乳液或填充膠囊的形二:劑，或液 或陰道給藥，可以是栓劑形式二 ==對於直腸 1的製劑含有約5%到約 201136945 95%的一種或多種活性化合物（w/w)。 結晶或晶體樣1 · mFhO或1 · nS可單獨施用，但通常混合一 種或多種合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體來施用，所述 賦形劑、稀釋劑或載體針對施用的預期途徑和標準藥學實 踐來進行選擇。 固體形式的製劑包括例如粉末、片劑、丸劑、膠囊、 栓劑和可分散粒劑。固體載體可以是還可用作稀釋劑、調 味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑 崩解劑或封裝材料的一種或多種物質。在粉末中，載體通 常是精細分級的固體，其是含精細分級的活性組分的混合 物。在片劑中，活性組分通常與適當比例的具有所需結合 能力的載體混合，並包裝成所需形狀和大小。合適的載體 包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果 膠、葡萄糖、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、低融點蠟、可哥油等。除了活性組分，固體形 式的製劑還含有著色劑、調味品、穩定劑、緩衝劑、人工 和天然甜味劑、分散劑、稠化劑 '增溶劑等。固體製劑的 例子例如在下列文獻中：EP 0524579; US 2002/01 42050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/0034937; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 2008/0014228; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,383,471; US 6,395,30 0; US 6,569,463; 201136945 US 6,635,278; US 6,645,528; US 6,923,988; US 6,932,983;US 7,060,294;和 US 7,462,608，其均通過 引用的方式併入。 液體製劑也適合於口服給藥，液體製劑包括乳液、糖 漿、酏劑和水性懸液。這些製劑包括在使用前不久轉換成 液體形式製品的固體形式製劑。液體製劑的例子例如在下 列文獻中：美國專利No. 3, 994, 974; 5, 695, 784;和 6 ’ 9 7 7, 2 5 7。乳液可製成溶液’例如丙二醇水溶液或可含 有乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉 伯膠。可將精細分級的活性組分分散在含粘性物質，例如 天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、缓甲基纖維素鈉和 其他熟知懸浮劑的水中來製備水性懸液。 結晶或晶體樣1 . mihO或1 . nS可獨立地配製用於作為检 劑施用。低熔點蠟（例如甘油脂肪酸酯或可哥油的混合物） 首先炼融’然後活性成分例如通過攪拌而均勻地分散。然 後溶融的均勻混合物倒入便捷尺寸的模具中，並使之冷卻 和固化。 結晶或晶體樣1. mH2〇或1 . nS可獨立地配製成用於陰道 施用本領域己知除活性組分以外還含有例如載體的陰道 栓％)〗棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡泳劑或喷劑是合適的。 這些製劑中的一些還可聯合帶有或不帶有殺精子劑的避 孕套一起使用。 21 201136945
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995，edited by E. W. Martin, Mack Publishing
Company, 19th edition，Easton, Pennsylvania(其通過 引用的方式併入）描述了含藥物載體、稀釋劑和賦形劑的 合適製劑。熟練的製劑科學家可在本說明書的指導内改進 所述製劑以提供用於特定給藥途徑的許多製劑，而不會使 得含有本文中涵蓋的化合物的組合物不穩定或損害它們 的治療活性。 另外’純化結晶或晶體樣1 . mho或1 . ns可獨立地聯合脂 質體或膠束來配製。對於脂質體，涵蓋的純化化合物可以 以下列文 獻中公開的方 式來配製：美 國專利No 4,797,285; 5,013,556; 5, 077, 056; 5, 077, 057 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5, 225, 212 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5, 549, 910 5,567,434; 5,736,155; 5, 827, 533; 5, 882, 679 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6, 1 43, 321 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6, 726, 925 7,060,689; 和 7, 070, 801 ，其均通過引用的方式併入。 對於膠束，涵蓋的純化化合物可以以下列文獻中公開的方 式來配製：美國專利1^〇.5，145,684和5，.091,188，其均 通過引用的方式併入。 第五實施方案涉及結晶或晶體樣卜或卜nS在製備
22 201136945 治療任何病症的藥物中的用途，所述病症源自下列病毒藥 的任種的感染.丙型肝炎病毒、西尼羅河病毒、^ ’’、、病病t、登革熱病毒、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、肝炎 A病f '牛病毒性腹瀉病毒和日本腦炎病毒。 術。。藥物"是指在需要的受試者的治療和/或預防方 法中使用的物質，纟中所述物質包括但不限於組合物、製 ，、劑型等，其包含結晶或晶體樣l.mH2〇或i.nS。涵蓋結 晶或晶體樣1.副或l.nS單獨或聯合本文中公開的另一化 合物在製備治療本文中公開的抗病毒病症的任一種的藥 物中的用it。藥物包括但不限於本文中公開㈣四實施方 案所涵蓋的組合物中的任一種。 乐八貫施方案涉及在需要的受試者中的治療和，或
BB 防方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的結晶或 體樣卜mH2〇或1 .ns。 預期的是，需要的受試者是具有任何病症的一者，所 述病症源自本文中公開的下列病毒藥劑中的任_種的感 :、=括仁不限於.丙型肝炎病毒、西尼羅河病毒、黃熱 病病毒、登革熱病毒、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、肝炎A 病毒、牛病毒性腹萬病毒或日本腦炎病毒、fiaviviridae 二:或卿❿咖㈣或―⑽叫㈣^與上述 病…任一種等同或比得上的症狀的病毒藥劑。 術語"受試者"是指哺乳動物，其包括但不限於牛、緒、 23 201136945 物聯合的任何化合物。 =?人火雞、水牛、一鳥、犬、猫和人，優選 =a盍在第九實施方案的治療受試者的方法中 ' 疋文中涵蓋的單獨或與本文中公開的另一化合 狀所本需文的中用使3用的術語’治療有效量”是指降低個體疾病症 。在各種具體情況中，可按個體需要調整劑 二 S的變化範圍可較廣，這取決於許多因素，例如 (療疾病的嚴重程度，患者的年齡和總體健康狀況，户 療患者的其他藥物，給藥途徑和形式以及參與醫師的㈣ 和經驗。對於口服仏缠，留 ^ 服、、，°樂早一療法和/或組合療法仲介於 母日約〇. 〇〇1至約]η σ夕pq认> 、 )10 g之間的母日劑量應是適宜的，包括 例如 0.001， 0 nnoc Λ ΛΛ[- Α U.U025，〇·〇05，〇 〇〇75，〇 ：：5〇〇 °·07^ °·^ — 〇·-, 〇,； ·5β ·75, i，Β，2, 2.5,3,3..5, ，.，7’ 7·5，8，8.5，9和9.5之間的所有數值。特定 的每曰劑量介於每曰約0.01至約i g之間，包括其間〇〇ι g(即l“g)的所有增量值，優選的每曰劑量介於每曰約 〇.(H至約。.8g之間，更優選介於每曰約。⑽至約…之 間，最優選介於每日約0.01至約〇25g之間，其均包括宜 間〇.〇lg的所有增量值。-般以大的起始“载入劑量，，開 始治療，從而能快速降低或消除病毒，然後將劑量降低至 足以防止感染復發的水準。對於給定的疾病和患者，普通 技術人員在治療本文所述疾病時無需過多實驗，只依靠個
S 24 201136945 人知識、經驗和本申請的公開即能確定治療有效量的本文 中公開的化合物。 通過肝功能檢驗可_定療效，所述檢驗包括但不限於 蛋白水準，例如血清蛋白（如白蛋白、凝血因數、驗性碟 酸酶、氨基轉移酶（如丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酸）、 5’ -核苷酶、7* -榖氨醯胺醯基轉肽酶等）、膽紅素的合成、 膽固醇的合成和膽汁酸的合成；肝代謝功能，包括但不限 於碳水化合物代謝、氨基酸和氨代謝。或者，可通過檢測 HCV-RNA來監測療效。可利用這些檢驗的結果優化劑量。 第八實施方案的第一方面涉及在需要的受試者中的治 療和/或預防方法，該方法包括向受試者施用治療有效量 的由化合物1 · mlhO或1 · η表示的化合物和治療有效量的另 一抗病毒劑；其中所述施用是同時或交替的。應理解，交 替施用之間的時間可以為卜24小時，這包括2, 3, 4, 5, 6, 7’ 8，9，10’ 11’ 12，13，14，15，16，17，18, 19，20, 21’ 22和23小時之間包括的任何子範圍。 另一抗病毒劑"的例子包括但不限於：HCV NS3蛋白
酶抑制劑（ 參見 ΕΡ 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO
2007015824， W0 2008010921和WO 2008010921); HCV NS5B 25 201136945 抑制劑（參 見US 2004229840, US 2005154056, US 2005-98125, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890， US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US20072759300, W0 2002057287, W0 2002057425, W0 2003010141, W0 2003037895, W0 2003105770, W0 2004000858, W0 2004002940, W0 2004002944, W0 2004002977, W0 2004003138, W0 2004041201, W0 2004065367, W0 2004096210, W0 2005021568, W0 2005103045, W0 2005123087, W0 2006012078, W0 2006020082, W0 2006065335, W0 2006065590, W0 2006093801, W0 200702602, W0 2007039142, W0 2007039145, W0 2007076034, W0 2007088148, W0
2007092000 和 W02007095269); HCV NS4抑制劑（參見 WO 2005067900 和 WO 2007070556); HCV NS5a 抑制劑（參見 US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 20061 20251 和 WO 2006120252); ToH-樣受體激動劑（參見 WO 200709390 1 );和其他抑制劑（參見 WO 2000006529，WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852和WO 2004035571 );化合物A(下麵示出並公開 在美國專利No. 7,429,572); 化合物B(公開在US 2007/01 97463);化合物 C(公開在 US 2010/0081 628,還 參見公開在相同申請中的化合物19a和19b,其是化合物C
S 26 201136945 的個體非對映體）；化合物D(公開在US 201 0/001 6251 ); 化合物E(公開在US 12/783,680,以及公開在相同申請中 的 Rp-4); telaprevir(還稱為 VX-950,其公開在 US 201 0/001 5090); boceprevir(公開在 US 2006/0276405); BMS-790052C公開在 W0 2008/021927); ITMN-191C公開在 US 2009/0269305 的實施例 62-1); ANA-598C 下麵示出，並 且在 F. Ruebasam et a 1. Biorg. Med. Chem. Lett.(2008)18: 3616-3621 表示為化合物 3i;和 TMC435C 簡稱為 TMC435350)
Telaprevir (VX-950) Boceprevir 27 201136945
BMS-790052 Ο y
ο 以及干擾素-α，干擾素-/3，聚乙二醇化干擾素-α 病毒唑，levovirin，viraniidine，另一種核苷HCV聚合酶 抑制劑，HCV非核苷聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑HCV 解旋酶抑制劑或HCV融合抑制劑。 ▲'聯合施用結晶或晶體樣1 . m Η2 0或1 . n S和另一 ^ r>主 ί几病毋 呀，活性可能會升高超過母體化合物。當治療是組合療
S 28 201136945 法時，這種施用可以與所述核苷衍生物的施用同時或順次 進行。因此，本文中使用的“同時施用，，包括在同一時間 或在不同時間施用這些藥劑。可利用含有兩種或更多種活 性成分的單一制劑或通過基本上同時施用含有一種活性 藥物的兩種或更多種劑型來同時施用兩種或更多種藥物。 應理解本文述及治療應延伸至對己有疾病的預防以及 治療。此外，本文所用的術語Hcv感染的“治療’’還包括 治療或預防HCV感染有關或介導的疾病或病症或其臨床症 狀。 製備 第九實施方案涉及製備結晶或晶體樣卜編或卜^的 方法，包括結晶l.mHzO或i.nS，其中m 如上所示。 第九實施方案的第一方面涉及製備結晶或晶體樣 1.Λ0或l.nS的方法，還包括將i溶解或混懸在溶劑或溶劑 混合物中。 第九實施方案的第二方面涉及製備結晶或晶體樣 U20或^的方法，還包括加人l.mHm.nS的種晶。 第九實施方案的第2丨面涉&製備結晶或晶體樣 1.雜i.nS的方法，還包括向溶劑或溶劑混合物中加入 抗-溶劑。 可以使用提供結晶或晶體樣丨.mH2(^丨_nS的任何合適 的溶劑。涵蓋的特定溶劑包括但不限於苯甲鱗，乙酸乙 29 201136945 酯；二曱笨；曱苯；異丙醇；丙酮；二氯甲院；乙醚； 乙酸異丙酯；叔丁基甲基醚；或其組合。特定組合包括但 不限於笨曱喊/乙酸乙酯；庚烧/乙酸乙酯；二曱苯/乙酸 乙酯/水；苯甲醚/水；乙酸乙酯/二甲苯；異丙醇/二甲 苯；丙酮/二甲苯；二氣曱烷/二曱苯；二氯曱烷/己烷； 乙酸乙酯/曱苯；乙醚/二甲苯；乙酸異丙酯/二曱苯；乙 酸異丙酯/庚烷；乙酸乙酯/水；叔丁基甲基醚/水；叔丁 基曱基醚/乙醚；或叔丁基曱基醚。對於還包括水的溶劑 組合，應該理解需要足夠量的水來形成i ^ ， 适基於用於結晶的1的量或含有i和其Rp_異構體的混合物 中含有的1的量的估計。還應該理解市售溶劑含有一定量 的水其可以疋足夠的，單獨提供足夠的水以形成結晶或 晶體樣l.mH2〇(當m # 〇時）。 第十實施方案涉及-種確定結晶或晶體樣j .㈣的結 晶性的方法，包括通過XRpD或單晶χ_射線結晶學分 l.mH2〇。 實施例 更好地理解公 下列例子旨在提供本領域普通技術人員 開的實施方案。 製備1 備。 化合物1可通過立體選擇性 下面描述立體選擇性方法， 或非立體選擇性方式來製 以及美國臨時專利申請N〇.
S 30 201136945 61/31 9,548，其通過引用的方式併入。下面還描述非立體 選擇性方法，以及美國專利申請N〇. 12/645 765，其主題 通過引用的方式併入。通過非立體選擇性方法製備丨（製備 含有1和其R p _異構體的非對映體混合物）還包括如下所示 的結晶非對映體混合物，以獲得丨或通過SMB色譜法來色譜 分離非對映體混合物。 實施例1.立體選擇性製備i
〇Ph Cbz(
5%Pd-C, H2 MeOH TFA CH2C12
〇Me 實施例卜1·合成（2R，3R，4R，5R)_2-((雙（4_甲氧基苯 基）（苯基）曱氧基）甲基）~5__(2 — ((雙（4-甲氧基苯基）（笨 基）曱基）氨基）-6-甲氧基_9H一嘌呤_9_基）一4_氟—4_甲基 四氫呋喃-3-醇（3): 在氮氣下，向在o°c下冷卻的（2R，3R，4R 5R)_5_(2^ 31 201136945 基_6-甲氧基-9H-嘌呤_9_基）_4_氟_2_(羥基曱基）_4曱 基四氫呋喃-3-醇（2，4g，12.8mmol)在無水吡啶（i〇〇mL) 中的/谷液中分批添加DMT-C1。褐色溶液在周圍溫度下揽拌 2 4小時。混合物減壓濃縮以除去大部分溶劑加入飽和 NaHC〇3(20 mL)。混合物用水（150 mL)和 Et〇Ac(12〇 mL)稀 釋。有機層分離並用水（5X 120 mL)、鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥。在除去溶劑後，殘渣通過柱層析法（在己烷中2〇% EA 至在己院中80%)純化，以得到ιι· 6 g產物，3，其為白色 泡床固體（定量收率）。4 —NMR(j)MSO-d6): (5 7.94(s, 1H)， 7. 39-7. 37(m, 3 Η), 7. 26-7. 14(m, 17 Η), 6. 84-6. 80(m, 8 Η), 5.58(s, 1 Η), 4. 04(br, 1 Η), 3. 71-3. 70(m, 14 Η), 3. 68(m, 1 Η), 3. 48(br, 2 Η), 3. 20(d, 1 Η), 〇. 88(br, 3 Η). 實施例1-2.合成苄基（（2R, 3R, 4R, 5R)-2-((雙（4-甲 氧基苯基）（苯基）甲氧基）甲基）-5-(2-((雙（4-甲氧基苯 基）（苯基）甲基）氨基）-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟 -4-曱基四氫呋喃-3-基）碳酸酯（4): 向核苷 3(2.52 g，2.75 mmol)在無水 DCM(8 mL)中的 溶液中加入DMAP( 1. 01 g，8. 2 mmo 1 )，在冰水浴中將溶液 在0°C下冷卻。Cbz-Cl(0. 77 g，4. 2 mmol)通過注射器加 入混合物中並導致渾濁反應混合物。混合物在室溫下攪拌 24小時，加入飽和NaHCCh(10 mL)。混合物分配在DCM和水 中。有機層經NadO4乾燥並濃縮至白色泡沫固體。殘渣通
S 32 201136945 過柱層析法（在己烷中10〜60% EtOAc)純化，以得到2. 74 g 產物，4，其為白色泡沫固體（收率95%)。NMR(CDC13): δ ^•87(s, 1 Η), 7. 41-7. 16(m, 24 Η), 6. 79-6. 75(m 8 Η), 6-28(s, 1 Η), 5. 65(br, 1 H), 5.15(s, 2 Η), 4. 28(d, 1 Η), 3. 79-3.71(m, 15 Η), 3. 55-3.52(m, 1 Η), 3. 39-3. 36(m, 1 H), 0.93(br, 3 Η). 實施例1-3.合成（2R，3R, 4R, 5R)-5-(2-氨基-6-曱氧 基-9H-嘌吟-9-基）-4 -氟- 2-(經基甲基）-4-甲基四氫。夫喃 -3-基苄基碳酸酯（5): 將在DCM(50 mL)中1體積％的TFA溶液加入裝有4(2. 69 g, 2. 56 mmo 1)的燒瓶中。所述混合物在室溫下授拌2 h， 結束攪拌。加入飽和NaHC〇3(20 mL)，並且混合物分配在水 和DCM中。有機層濃縮並且固體殘潰通過柱層析法（碎膠， 在DCM中0〜5% 2-PrOH)純化，以得到1.01 g產物，5，其為 白色泡沫固體（收率 SSO/OJH-NMRCCDCIOJ 7.82(s，1H)， 7.39-7.33(m, 5 Η), 6. 02(d, 1 Η, J = 19.2Hz), 5. 77(dd, 1 H, J = 20.8, 8.8 Hz), 5. 32-5. 30(m, 1 H), 5. 20(s, 2 H), 5.04(s, 2 H), 4. 34(d, 1 H, J = 8. 8 Hz), 4.15(m, 1 H), 4.04(s, 3 H), 3.85-3.79(m, 1 H), 1.21(d, 3 H, J = 22.8 Hz). 實施例卜4.製備（S)-2-[ (4-硝基-苯氧基）-苯氧基_ 磷醯基氨基]丙酸異丙基酯（非對映體（S, SP)-6和（S， Rp)-6)的混合物）· 33 201136945
在-78°C下，在20min内向4-硝基苯基二氣磷酸酯 (12· 8g，50mmol)在二氣甲烷（100mL)中的攪拌的溶液中加 入苯酚和三乙胺（7. 7mL，55mmol)在二氣甲烷（i〇〇mL)中的 溶液。混合物在該溫度下撥拌3Omi η，然後轉移至另一圓 底燒瓶’該燒瓶含有在0 °C下的在二氯甲烷（i〇〇mL)中的L-丙II酸異丙基酯鹽酸鹽（8. 38g, 50mmol)。在1 5min内向混 合物中加入第二批次三乙胺（14· 6mL，1 05mmo 1)。混合物 在〇 ° C攪拌1 h，然後溶劑蒸發。殘渣用乙酸乙酯（15OmL)研 磨，並且過濾出白色固體。濾液減壓濃縮以得到淺黃色油 狀物。粗化合物使用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度來進行色譜 分離’以得到產物（17g，83%收率），其為約1:1比例的非 對映體的混合物。31PNMR(162MHz，CDC13): 5 -2.05, -2.10; Ή NMRC400 MHz, CDCh)： 5 8. 22(d, J = 9. 2Hz, 2H)， 7. 41-7. 33(m, 4H), 7. 26-7. 18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22(dd, J = 6. 2 & 3. 0Hz, 6H); MS(ESI)m/z 407(M-1)+. 實施例l-5_ (S)_2-[(S)-(4-硝基-苯氧基）-苯氧基-磷 醯基氨基]丙酸異丙基酯（（S, Sp)-6的結晶：
S 34 201136945
(S)-2-[(4-墙基-苯氧基）_苯氧基-磷醯基氨基]—丙酸 異丙基醋（3. 4g)溶於lPE(6mL)。向上述溶液中加入己烧 (lmL)，同時手搖直到溶液渾濁。然後將極少滴的ipE加入 混合物中以得到清澈溶液。混合物在室溫下輕輕攪拌 20h °將獲得的白色和微細結晶固體過濾，並用IpE/己烷 的1 :1混合物洗滌，乾燥以得到白色鬆散固體（820mg，24% 收率），mp 52(萎縮）62-66(熔融）。31P NMR( 162 MHz， CDCh)： δ -2.05; Ή NMRC400 MHz, CDCh): δ 8. 22(d, J = 9.2Hz, 2H), 7. 41-7. 33(m, 4H), 7. 26-7. 18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38((1, J = 6.8Hz, 3H), 1.22(dd, J = 6. 2 & 3. 0Hz, 6H); MS(ESI)m/z 407(M-1) + .具有 S 的 CIP 構型的（S,
Sp)-6的立體化學通過單晶χ—射線結晶學證實，參見2〇1〇 年3月31日提交的US 61/319,548。 實施例 1-6. 合成 Sp-(2S)- 異丙基 2_(((((2R，3R, 4R, 5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基 _9H-嘌呤-9-基）-3一（（（苄氧基）羰基）基）-4_氟-4-曱基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（7): 在 0°c 下向核苷 5(150 mg, 0.34 mmol)在 1.5 mL 的無 水THF令的溶液中加入t-BuMgCl在THFU.O Μ, 0.41 mL)中 35 201136945 的浴液。軍濁混合物在周圍溫度下攪拌i h，然後通過注 射益向混合物中滴加氨基磷酸酯試劑（約95%手性純 度）（S)-2-[(S)-(4-硝基苯氧基）苯氧基磷醯基氨基]丙酸
異丙基酉曰，（S，Sp)-6，（162 mg，0.4 mmol)在 1.5 mL 的 THF 中的/谷液。（化合物6根據美國專利申請N〇 12/645, 中 列出的方法來製備）。混合物在周圍溫度下攪拌2〇 h，殘 留約29%的起始材料。反應通過加入飽和NH4C1(4 mL)來淬 滅，然後加入20 mL的EtOAc。在分離後，有機層用水（3χ 25 mL)、鹽水來洗滌，經Na2S〇4乾燥。在除去溶劑後，油狀殘 渣通過j-NMR和31P-NMR檢查。兩種異構體的比例為約 12. 5 : 1。主要異構體，iH_NMR(CDCl3): (5 7.73(s，1 H)(未完成）；3IP-NMR (CDC13): δ 4. 02. 實施例1-7. 合成Sp-(2S)-異丙基 2-(((((2R, 3R, 4R，5R)-5-(2 -氨基-6-曱氧基- 9H-a票吟-9- 基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氩呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧 基）磷酿基）氨基）丙酸酯（1): 向粗氨基填酸酯7在MeOH(2. 5 mL)中的溶液中加入在木 炭（40 mg)上的5% Pd。燒瓶中的氣氛用氫氣互換兩次。在 一次氫氣氣氛下混合物在周圍溫度下攪拌1 h。混合物通 過Ce 1 i te的短墊過濾’濾液濃縮。粗殘渣通過j-NMR和 31P-NMR檢查，並且兩種異構體的比例為約17 : 1。Sp異構 體（1)通過薄層色譜法還匹配SP-異構體。 31P-NMR(DMSO-de): ά 4.91. s 36 201136945 可選擇地，1可直接從2製備’如下所示。 實施例2. 合成SP~(2S)_異丙基 2-(((((2R，3R，4R，5R)-5-(2 -氨基 甲氧基一嘌呤 _9_ 基）-4_氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃基）甲氧基）（苯氧 基）磷醯基）氨基）丙酸酯，1 向50mL的乾燒瓶中加入核苦（2，I00mg，〇ί32_ϋυ 和1. 5 mL的無水THF。混懸液在冰浴中冷卻，並且通過注 射器緩慢加入 t-BuMgCl 在 THF(1.7 M, 0.35 mL, 2 eq)中 的溶液。所付清澈溶液在室溫下授掉1小時。手性富集的 氨基磷酸酯試劑（98:2(S，Sp)-6/(S，6，156mg，0,383 mmo 1 )在1 · 5 mL的無水THF中的溶液通過注射器在室溫下滴 加。在48 h後，TLC表明殘留約35%的初始核苷。反應通過 加入飽和NH4C1(6 mL)來淬滅。加入乙酸乙酯（2〇 mL)，有 機層分離。水層用乙酸乙酯（1〇 mL)萃取。合併的有機層 用水（2x20mL)，飽和 NaHC〇3(15mL)，水（3x25mL)，鹽 水洗務’經NazS〇4乾燥。在除去溶劑後，粗殘渣通過NMR檢 查。P NMR表明非對映體的比例為75 :1 (1 /1的Rp-異構 體）。混合物通過柱（矽膠，在DCM* 〇_8% MeOH)純化’以 付到產物’其為白色泡沫固體（35. 8呢，19%)。 非立體選擇性製備1 實施例3· 合成（2S)-異丙基 2((((21?’31?’41^，5。-5-(2-氨基_6-甲氧基-抓-11票呤-9_ 37 201136945 基）-4-11-3 -經基-4-甲基四氫吱喃-2-基）甲氧基）（苯氧 基）磷醯基氨基）丙酸酯（1) 向250 mL乾燥圓底燒瓶中加入苯基二氣磷酸酯（2_ 66 g, 12.61 _〇1)和無水二氣甲炫（40mL)。將氨基酯鹽（2·60 g, 15. 5 3 mmo 1)加入溶液中，並將混合物冷卻至-5 ° C。然 後通過乾燥注射器在-5°C下快速加入N-甲基咪唑（7. 7 mL, 97 mmol )，溶液在-5°C攪拌1 h。在-5°C下核苷（1，3.04g， 9. 7 mmo 1)從小瓶中加入一份，固體在20分鐘内緩慢溶解。 使反應溫度在2 h内升至周圍溫度。在17 h後，反應並未 完成。製備更多試劑（如上所述，來自碟酸酯（2.66g)、氨 基酯（2.60g)和 NMI(3.8 mL，48 mmol))，並在-5°C 加入反 應混合物》反應在室溫下再攪拌2小時。反應如通過tlc結 果所示基本完成’並且用70 mL的二氣曱烷稀釋。加入HC1 溶液（1 N, 70 mL)。水層分離，並用二氣甲烷萃取。有機 層用飽和NaHC〇3、水、鹽水洗滌，並經MgS〇4乾燥。減壓除 去溶劑，粘性殘渣通過自動柱層析法使用24〇 §柱和在二 氣甲烷中0-8% 2-PrOH的梯度純化，以得到產物，其為泡 沫固體(4.16g，7.14咖1，73%收率）。肌。純度97 4%。 產物的腫譜顯示其是比例為"：i的兩種非對映異構體 的混合物。
• U I-NMRCDMSO-de) 禋呉構體的 8-H)’ 7·95(1Η’ s，另-種異構體的 8_H)，7 37 —7 32 ㈤ η，a酬-H)，7.22-7.15(3 H, „，ar〇m—H)，6 6(2 h，s，’
S 38 201136945 NHz)，6.11(1 H，d，一種異構體的 Cl’-H)，6.09(1 H，d， 另一種異構體的 Cl’-H)，6.09-5.98(1 H，m，醯胺 NH)， 5.88(1 H，d, —種異構體的 3’-〇H)，5.81(1 H，d,另一 種異構體的3’-H)，4.85-4.75(1 H，hepta，異丙基的次 曱基 H)，4.46-4.27(2 H，m，C4’-H，氨基酯的 α-Η)， 4.15-4.07(1 H, m, C3,-Η), 3.96(3 H, s, OCH〇, 3.82-3.72(2 H，m，C5，-Ha 和 C5，_Hb)，1.23-1.06(9 H，m， 氨基酯的 CH3’s)，1.03(3 H，d，C2’-CH〇. 31卩-丽尺（0肘80-(16):5=4.91(一種異構體），4.72(另 一種異構體）. 可選擇的純化方法是化學改變次要3氨基鱗酸S旨副產 物以簡化色譜分離。粗氨基鱗酸酯產物溶于無水。比啶（5 mL/g)，並在周圍溫度下用〇. 5摩爾當量的叔丁基二甲基甲 矽烷基氯化物處理，以和3’異構體雜質的遊離5’伯羥基選 擇性反應。反應過程可通過LC/MS監控。在3’異構體轉化 為5’ -tBDMS-3’ -氨基磷酸酯衍生物後’反應通過曱醇（3 eq)淬滅’減壓濃縮’分配在乙酸乙酯和5%檸檬酸之間， 然後有機層濃縮。然後殘渣進行色譜分離，這現在可在更 向上載量和更快梯度並實現更高純度的條件下進行。 通過非立體選擇性方法製備i提供含有i和Rp_異構體 的非對映體混合物’從而1可進—步通過混合物的結晶來 純化或通過色譜分離來純化，如下所述。 39 201136945 貫施例4’ &含有1和以-異構體的混合物中分離！ 在cGMP方案下，分離總共& 的非對映體混合物，们” “有1和心-異構體 oc 物以獲付兩種異構體（1和Rp-里椹舻 約85%收率。料认 π叩呉構體）的 對於兩種非對映體，非對 >98%d. e.。 井対映體純度要求 製備色譜條件 色譜設備和分離方法如下所示： 5’SMB系統，包括8 柱，均裝 10。克chirALPAK«iat„ 其用於處理非對映體混合物。流動相為職乙酸乙醋。’ 分離和隔離 該材料在流動相中的溶解度為75 g/1。在4(rc授掉下 所述材料溶於流動相。 來自SMB的萃取流f弈佶丨/正士 # J午取机百无使用千方英尺水準薄膜蒸發器 (Prothenn)濃縮，然後錢。c下在離心蒸館器中乾燥。殘 液流的流速太低而無法由PrGtherm控制。殘液使用離心蒸 餾器直接乾燥。然後產品在真空烘箱中在4(rc下乾燥至恒 重。然而，乙酸乙酯的殘留水準發現超過期望水準（〈〇4 重I % )，即使達到恒重後也是如此。在真空5 〇。c下進一步 乾燥後’水準保持在約1重量％。產物重新溶於丙酮，然後 在離〜蒸德器中蒸發至乾。§玄步驟有效地使殘留乙酸乙酉旨 水準降至低於〇· 1重量％。然後產物在真空烘箱中進一步乾 燥，以使殘留丙酮降至期望水準< 〇. 4重量％。 201136945 結果 萃取物-1· 6, 864g的量的無定形ί被回收，非對映 體純度為99. 2% d. e. 殘液-Rp-異構體 3,707g的量的Rp-異構體被回 收，其中l，844g的非對映體純度98. 1% d e 貫施例5.使用本曱謎/乙酸乙酯/水κ丨1 〇級別結晶來 自無定形固體1(得自SMB色譜）的1 · η2〇 10 L旋轉蒸發燒瓶裝有機械攪拌器。在周圍溫度下加 入1000 g的無定形固體（98.9% HPLC純度，0.25摩爾當量 的水存在），然後加入乙酸乙酯（〗·〇〇 L)和苯甲醚（99%級， 4. 00 L)。混懸液快速攪拌，直到所有固體溶解（15 min)。 攪拌減慢至88 rpm。加入晶種（4〇呢）’然後加入水（μ mL， 1.0 eq)。在約30分鐘後溶液變渾濁’並且在3_4 h後顯示 重質沉澱，並且無可見水分殘留。混懸物在周圍溫度下攪 拌總共20 h。通過真空過濾在25 cm Buchner漏斗上收集 結晶固體。濾餅用庚烷和叔丁基甲基醚的5〇 : 5〇混合物 (3x 1 L)洗滌。濾餅容易洗滌並且不需要壓制。在空氣乾 燥15“11後，固體轉移至心14”乾燥盤並真空乾燥（〇2111111 Hg，50 C)至恒重（4 h)，然後在真空下在周圍溫度保持17 h，以在側面上產生840 g(約82%，對於水合中的差別）的 微細破裂結晶條，和小於丨5〇微米的針狀物。HpLC純度 99. 7%。表觀熔點顯示在88»c開始萎縮，在⑽—丨川乂熔融。 41 201136945 作為水合物，這表示脫水至無定形固體以及然後相轉變溫 度的組合。 知：照成比例的方式對9 9 0 g多進行結晶’以產生相同純 度的另一 840 g(約83%)。濾液合併和減壓脫去至黃色油狀 物’粗重450 g，其仍含大致15〇 g的苯甲醚。向其中加入 乙酸乙酯（350 mL)、更多苯曱醚（85〇 mL)、水（9 g)和晶 種（20 mg)。如上所述攪拌溶液。在4 h後其變渾濁，在周 圍溫度下攪拌24 h。固體通過過濾收集並用5〇:5〇庚烷和 叔丁基曱基喊沖洗’同時機械破碎團塊，並洗務直到除去 黃色（4x450 mL)。固體以類似的方式乾燥，得到2〇〇 g多 的產物，98. 9% HPLC純度，其適於另外的重結晶。母液脫 去至175 g的淺褐色油狀物（85% HPLC純度），其仍含一些 苯曱驗。 實施例6.使用庚烷/乙酸乙酯結晶來自無定形丨（得自 SMB色譜法）的1·Η2〇 通過在Vortex混合器上振搖’ 1 g的無定形^⑽⑽ HPLC純度）溶於乙酸乙酯（4 mL)和庚烷（2 mL)的混合物。 向該溶液中加入產物的一些晶種。混懸液在周圍溫度下在 暴露於大氣水分的開口容器中撥拌6 h。固體通過過渡收 集並用乙醚和己烷的混合物（1:1，3 X 3 mL)洗滌，乾燥 至910 mg的結晶固體。HPLC純度99. 5%。 實施例7.使用二甲苯/乙酸乙酯/水結晶來自無定形
S 42 201136945 1 (得自SMB色譜法）的1 . j|2〇 1 g的無定形1(98.9% HPLC純度）溶於乙酸乙酯（1.5 mL)，然後加入二甲苯直到渾濁（3· 2 mL)。將混合物加熱 至45 C以得到清澈溶液，然後冷卻至周圍溫度。加入水（5〇 # L) ’溶液使用機械攪拌器攪拌。不加入晶種。在72 h後， 所得况殿通過過濾收集’用在二甲苯中35%乙酸乙酯（2. 5 mL)洗蘇’乾燥（〇 2關Hg，周圍溫度）以得到95〇 mg的產 物，其為微細白色粉碎晶體。HpLC純度99. 5%。 對從混合物純化的討論 通過SMB色譜法從含有1和其對應的Rp_非對映體配體 的混合物分離出1、然後使其結晶的實用選擇是直接從混 合物結晶1 (或1.10)。總回收率差不多高，同時避免SMB 方法的費用和時間消耗。在極大提高的Sp/Rp比例的條件下 使用手性合成製備的材料的直接結晶預期甚至更加高效。 實施例8 ·從異構體（S p / R P (1. 6 : 1))的混合物的純化的 無定形固體結晶1 . H2〇 含有1和其非對映體配體（rp異構體）的混合物（丨.〇 g) 溶於乙酸乙酯（1 mL)。在快速攪拌的條件下緩慢加入苯甲 鍵（4 mL)以形成清澈溶液。水（22 mg, 1_ 〇 eq，基於1)加 入’然後加入結晶1的晶種（〜2mg)。固體在1 〇 m丨n内開始 形成。攪拌持續36h。白色固體通過過濾收集，並用乙醚 /己烧的冷混合物（1:1，3 m 1 X 3)洗滌。收率=520 mg(960/〇 43 201136945 1 ’通過Ρ-NMR)。470 mg的該材料通過下列方式重結晶： 在2 min内溶於暖乙酸乙酯（〇. 7 mL，45。〇，然後攪拌， 加入笨甲醚（2. 8 mL)而不加入另外的水或晶種。在5 min 後溶液變渾濁。在周圍溫度下攪拌48 h。固體在燒結玻璃 漏斗中通過過濾收集，用乙醚/己烷的冷混合物（丨：丨，2 ml X 3)洗滌’真空乾燥至白色固體，451mg(>99%純度，通過 P-NMR)。基於起始混合物中理論存在的6丨5 mg的1，回收 百分率為73%。 對於從混合物結晶SP-異構體的可選擇的溶劑混合物的 討論 含有1和RP-異構體（1 g)的混合物溶於乙酸乙酯（4 -； mL/g)和摩爾當量的水，然後蒸發至約i mL/g，產生396邺 . 的93%純材料。該材料的375 mg樣品從乙酸乙酯（2. 5此） 和一定當量的水中重結晶，以產生275邶的99· 1%純材料。 另外1 g的非對映體混合物從乙酸乙酯/庚烷2 :丨（6. 5 mL/g)和一當量的水中結晶以得到433邶的的％純度。 涵蓋，1 . H2〇可通過1和Rp_異構體的粗混合物的結晶而 獲得。 可選擇地，SP-異構體還可以不使用任何色譜法通過從 粗產物（由氣磷酸酯試劑形成）直接結晶單水合物而分離 (參見上述非立體選擇性方法）。苯曱醚_水是引發結晶的 合適的溶劑組合’然後用乙喊稀釋。還可以使用其他溶劑
S 44 201136945 組合，例如在純化的1中使用的。 實施例9.通過從粗產物直接結晶而分離1 向50 mL乾燥圓底燒瓶中加入苯基二氣磷酸酯（2.68 g， 12. 7 mmol)和無水二氣曱烷（40 mL)。將氨基酯鹽（2. 58 g， 15.4 mmol)加入溶液，並將混合物冷卻至_3〇。〇然後N-曱基咪唑（6.3 g，76 mmol)通過乾燥注射器在-30。C下快 速加入’將溶液在-5。C下攪拌20 min。在-5。C下將核苷（7, 2. 00 g，6. 38 mmol )從小容器中加入一份，固體在2〇分鐘 内緩慢溶解。使反應溫度升至周圍溫度，並且攪拌1 h。 TLC表明約95%完成。反應物用二氣曱烷（5〇 mL)稀釋，並 用1 N HC1 ( 2x50 mL)，飽和碳酸氫鈉和鹽水的1 :1混合物 洗滌，經硫酸鈉（5 g)乾燥，過濾，減壓然後高真空濃縮 至4· 5 g的粗產物。P-NMR表明Sp/Rp異構體的丨· 5 :丨混合物。 小部分（100 mg)粗油狀物溶於苯甲醚（〇 3〇 mL)，並且 溶液通過注射器筛檢程式（22微米）過濾。在周圍溫度下將 水（8 mg)緩忮加入攪拌的溶液中，然後種晶（約】^在 5 nun内溶液變渾濁。乙醚（1 緩慢滴入，將混懸液攪 拌2h ,然後沉澱通過過濾收集，用乙醚_己烷（3χΐ mL)的 冷i:i混合物洗滌’在周圍溫度下真空乾燥至17吡的^一 異構體。隱純度98%。這表示來自起始核苦的收率21%， 在粗混合物中形成的i的量的理論收率為35%。 固態表徵的討論 45 201136945 來自二氣甲烷/己烷/大氣水的單晶x-射線表明單一水 分子引入晶體結構中。來自三種溶劑體系（苯甲醚/乙酸乙 酯、庚烷/乙酸乙酯、二甲苯/乙酸乙酯）的樣品通過XRPD 王都顯不相同結晶形式。苯甲鍵樣品用於另外的研究。
Karl Fisher分析表明3. U的水，這對應於單水合物。TGA 分析表明在80-100 °C—半水合物失重，並且在至17〇。c 另一半失重。在開放盤中在以1 0 °C/m in加熱下的DSC指示 在75 °C開始吸熱以用於脫水，其在93. 56。(：開始並且在 1 00.24 °C達到峰值。可變溫度xRpd顯示在9〇至i〇(rc失去 結晶性。GVS分析顯示單水合物的非常低的吸濕性，在 RH具有可逆的0.47% w/w增益和在〇% RH的單水合物的穩定 性。
實施例10_ 1 ·Η2〇(形式1)的XRPD 試驗 X-射線粉末衍射圖案在下列設備上進行收集：Bruker D8衍射儀，所述衍射儀使用Cu Κα輻射（4〇kV，4〇mA), 0 -2 0測角器，V4的發散度，接收縫隙，鍺單色儀和 Lynxeye檢測器。所述裝置使用認證的剛玉標準（nist 1976)來進行性能檢查。用於資料收集的軟體是
Plus XRD Commander V2.5.0，並且資料使用 Diffrac pius EVA v 11. 〇.〇. 2或v 13. 0.0.2來進行分析和展現出來。 在周圍條件下運行的樣品使用購得的粉末作為平板樣
S 46 201136945 本。約2 0 mg的樣品被輕輕地擠進腔室中，被切成拋光、 零背景（51 0 )矽晶片。在分析過程中樣品沿其自身平面進 行旋轉。收據收集的細節為： 角度範圍：2至42 °20 步長：0. 05 °2 0 收集時間：0. 5 s.步―1 獲得XRPD圖案，從而提高下列。2 0 / %強度資料： 表1. 1·Η2〇的XRPD數據 角度2-Θ ° 強度％ 角度2-Θ ° 強度％ 8. 0 9. 6 23. 4 18. 8 8. 7 48. 2 24. 4 9. 1 9. 1 12. 2 24. 7 21. 0 10. 3 6. 0 25. 2 10. 8 11. 1 30. 5 25. 5 7. 1 11.3 11.6 25. 9 20. 6 11. 8 7. 7 26. 5 5.5 13. 6 34. 9 27. 0 9. 9 14. 1 19. 2 27.1 13. 7 14. 8 100. 0 27. 4 23. 8 15. 3 6. 4 28. 1 8. 6 15. 6 5.1 28. 5 11.5 16. 1 18. 2 28. 9 5. 1 16. 8 24. 2 29. 8 6. 9 17. 6 99. 8 30. 1 7. 7 17. 8 37. 5 30. 5 7. 4 18. 8 4. 7 31.7 7. 4 19. 4 8. 3 32. 7 5. 0 20. 4 64. 0 33. 4 5. 4 21.7 8. 5 33. 9 4. 1 22. 1 23. 2 35. 0 5. 0 23. 0 12. 0 36. 1 5. 5 47 201136945 第1圖包括1 ·Η2〇的XRPD譜。 實施例11. 1 . Η2Ο的X-射線結構確定 化合物1.10， GUPOgF，結晶為斜方晶架群 Ρ2ι2ι2ι(系統缺h00: h=奇數，〇kO: k=奇數，和 ooi. 1 =奇 數）’其中 a=10·9918(8)A, b=13. 〇925(9)A c = 20. 3570(13)A, V=2929. 6(3)A3, Z=4 和 deaU=1 362 g/cm3。在Bruker APEXII CCD區域檢測器上收集x-射線強 度資料，其使用溫度為143(1)K的石墨-單色Μο-Κα輕射（λ =0.71 073 Α)。從一系列36個0.5°旋轉幀（曝光30秒）進行 初步索引。收集總共1 790個幀，其中晶體與檢測器的距離 為37 522mm，旋轉寬度為0. 5°，曝光30秒： 才♦描類型 2~θ ω" φ ν ~~"ψΐ~~ φ -15.50 258.48-351.72 19.46 ~5. 50 2.88 -8_86 -31.86 φ -10.50 300.13 18.75 39. 97 Ψ 19.50 59.55 -11.29 -16.16 9 6 6 9 3 19 3 7 117
旋轉幀使用 SAINT(Bruker(2009)SAINT. Bruker AXS
Inc.，Madison，Wisconsin, USA.)積分，產生未平均的 F2和a(F2)值的列表，然而其傳遞至 SHELXTL(Bruker(2009)SHELXTL. Bruker AXS inc Madison， Wisconsin, USA.)套裝程式以用於在 DeI1 Pentium 4電腦上進行進一步處理和結構解析。在丨.85 $ 0 < 25.06 , -13 < h < 13, -15 < k < 15, -24 < 1 < 22 的範圍内測量總共47654個反射，從而產生5187個獨特反 s 48 201136945 射角（Rint = 0.0261 )。強度資料被校正用於Lorentz和偏 振效應，並使用 SADABS(Sheldrick，G.M.(2007)SADABS University of Gottingen, Germany.)(最小和最大透射 率0.6749，0.7452)用於吸收。 結構通過直接方法（SHELXS-97(Sheldrick, G.M.(2008)Acta Cryst. A64, 1 12-122·))進行解析。基於 F2使用 SHELXL-97(Sheldrick， G.M.(2008)Acta Cryst A 6 4，112 -12 2.)通過全矩陣最小二乘法修正。在修正過程 中使用全反射。加權方案使用w=l/[ σ 2(F。2 ) + (0. (H13P>2 + 0.4916P] ’其中P =(F〇2 + 2Fc2)/3。非-氫原子各向異性地 修正，氫原子使用波束模型進行修正。修正集中至 卩1 = 0.0244和西尺2=0.0657’5000觀察的反射角，為卩>4(7(?) 和 Ri = 0.0259，wR2=0.0669 與 G0F =1.059 對於所有 5187 獨特 非-零反射角和377個變數（Ri = Σ |丨Fo丨-丨Fc丨| / Σ |Fo|; wR2 = [ Σ w(Fo2 - Fc2)2/Σ w(Fo2)2 J14 ； GOF = [Ew(Fo2 - Fc2)2/(n - p)]";其中 n =反射角數和p =修 正的參數數）。最小方差的最終週期的最大Δ/σ是〇. 001 , 兩個最顯著峰在最終差異Fourier中是+ 〇. 170和-〇. 248 e/A3。 表2列出了晶胞資訊、資料收集參數和對照資料。最後 的定位和參數列於表3中。第2圖是1 ·Η2〇(顯示30%概率熱橢 球體）的 0RTEP("0RTEP-II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations." 49 201136945 C.K. Johnson(1976)0RNL-5138. 橢球體 表2. 1·Η2〇的結構確定的概述 經驗式 分子量 溫度 波長 晶體糸統 晶架群 晶胞常數： a b C24H34N6PO9F 600.54 143(1)K 0.71073 A 斜方晶 ?2ι2ι2ι
10.9918(8)A 13.0925(9)A
c 體積 Z 密度（計算） 吸收係數 F(000) 晶體尺寸 資料收集的Θ範圍 20. 3570 ( 1 3)A 2929.6(3)A3 4 1. 362 Mg/m3 0.160 mm-1 1264 0. 22 x 0.18 x 0.10 mm3 1. 85至 25.06 °
S 50 201136945 指數範圍 -13 < h < 13, -15 < k < 15, ^ 1 < 22 收集的反射角 47654 非依賴性反射角 5187 [R(int)= 0.0261] 完整率至=25. 06。 99. 8 % 吸收校正 來自等同的半經驗 Max·和miη·透射率 〇·7452和 0.6749 修正方法 全矩陣最小二乘法，F2 資料/約束/參數 5187 /0/377 擬合優度，F2 1. 059 最終R指數[I >2sigma ⑴] R1 = 0. 0244，wR2 =0.0657 R指數（所有資料） R1 = 〇.0259, wR2 = 0. 0669 絕對結構參數 0.03(6) 最大不同峰和孔 〇. Π0和-〇. 248 e. A-3 下列實施方案提供這樣的例子，其中各種氨基磷酸酯 武劑用於製備1H-異構體或1和其Rp-異構體的非對映 體混合物。 實施例12-1.通過（s)_異丙基2_(((s>_(全氟苯氧 基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（（s，Sp)_8)合成 ⑻-2_{(5)-[(以4尺，5!〇-5_(2-氨基-6—曱氧基_嗓呤—9_ 士 基）4 (R) —氟—羥基-4-甲基-四氫-呋喃—2-基甲氡基卜 51 201136945 苯氧基-磷醯基氨基}-丙酸異丙基酯單水合物（丨）以及通 過色譜法和結晶來分離
NH2 THF，0oC 〜RT 2 Ar = -C6F5
0 II •P·"^
i OAr a)製備（S)-2-[(2,3,4,5,6-戊氟-苯氧基）_苯氧基-磷醯基氨基]丙酸異丙基酯（（S，SP)-8和（S，RP)-8)以及通 過具有單一產物的結晶誘導的動態拆分來分離 (S)-2-[(S)-(2, 3, 4, 5, 6-戊氟-苯氧基）_苯氧基-磷醢基 氨基]丙酸異丙基酯（（S, SP)-8) 向裝有低溫溫度計和機械攪拌器的1 L乾燥三頸燒瓶中 加入本基一風構酸自日（25 g, 118.5關〇1)。加入無水二氣 曱院（125 mL)並將溶液冷卻至〇°c。在授拌的同時，在n2 下快速加入丙氨酸酯鹽（烘箱乾燥）（19 86 g, 1 eq)。溶 液冷卻至約-50 °C(内部溫度（在丙酮/乾冰浴中在…下）。在 -50°C下，在0.5 h内通過加料漏斗滴加在DCMG25 mL)中 的三乙胺（25. 2 g，2. 1 eq)溶液，所得白色漿料在約-50。匸 下攪拌0 · 5 h。混合物在1. 5小時内溫度升至〇。c，然後五 氟本盼（21.82 g，1 eq)和 TEA(13.2 g, 1.1 eq)(注意： 在混合五氟苯酚和TEA時釋放熱）在75 mL的DCM中的預混合 冷卻》谷液在0 C下通過加料漏斗在〇, 5 h内加入。混合物在 0°c下另外攪拌4小時。
S 52 201136945 混合物通過Buchner漏斗過濾，收集的固體三乙胺鹽酸 鹽用DCM(3 X 40 mL)沖洗。濾液通過31p_NMR(比例約 1 · 14 :1 ’支援Sp-非對映體-低場峰）檢查，分成重量相同 的兩份。其中的一份減壓濃縮。白色固體殘渣（31 g)在
EtOAc和己烧的混合物（150 mL，20:80，v/v)中在RT下研 磨17小時’從而允許用於動態拆分較差溶解性的Sp異構體 的時間。白色漿料過濾’固體用在己烷（2χ 25 mL)中的20% EtOAc沖洗。固體（22.58 g)通過1H-NMR和31P-NMR檢查，其 含有的產物為一種被三乙胺鹽酸鹽污染的異構體。固體溶 解並分配在31 0m 1乙酸乙酯和1 〇〇m 1水之間。在分離有機層 後’水層用乙酸乙酯（50 mL)回提。合併的有機層用水（3χ 80 mL)、鹽水（50 mL)洗滌’然後經硫酸鎂乾燥。溶液減 壓濃縮，在室溫高真空下乾燥至恒重，得17. 36 g產物， 其為來自一半反應的白色固體。收率64%。由上述得到的 母液濃縮得膠狀殘渣（7.89 g)，基於3Ip-NMR，其在比例 1.1.2((S，Sp)_8/(S，Rp)-8)下含有試劑。 b)從（S，Sp)-8和2製備1 向250 mL乾燥三頸圓底燒瓶中加入5. 06 g( 16. 15 _〇1) 的嘌吟核苷（2)。固體混懸在40 mL的無水THF中，並且在 冰水浴中冷卻。通過注射器滴加Grignard試劑（在THF中的 1 Μ溶液）’形成清澈溶液。混合物在〇 〇c下攪拌3〇分鐘， 並且通過加料漏斗在50分鐘内加入在40 mL THF中的（S， S〇-8(8. 32 g，18. 35 mmol)溶液。在加入完成後，反應混 53 201136945 合物在室溫下攪拌3小時。反應通過在〇 下加入2〇 mL的 飽和NH4C1而淬滅。混合物用100 mL的乙酸乙酯稀釋。兩層 为離’並且水層用5〇 mL的乙酸乙酯萃取。有機層合併， 用水（60mL),飽和碳酸氫鈉（2x6〇mL)，水（6〇mL)，鹽 水（40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到無 定形固體殘渣。 向粗殘渣中加入7 mL的乙酸乙酯，隨後加入26 mL的苯 曱醚。混合物攪拌直到形成溶液。水（32〇 mg)加入，並且 加入2 0 mg的產物（1)晶種。混合物在_ 5。c下冷卻過夜。 白色固體形成並通過過濾收集。固體用庚烷和TBME的預冷 卻混合物（1:1，3 X 2 mL)沖洗，並且在乾燥後稱重為3. 3 g。母液減壓濃縮，並且殘渣通過柱層析法（在DCM中5〜7% 2_ 丙醇）純化。獲得產物，其為白色無定形固體（4 5 g)。 由上形成的固體合併（7. 8 g)，並且混合7. 7 mL的乙酸 乙酯。向漿料中加入31 mL的苯甲醚，並且混合物攪拌直 到形成均勻溶液。向該溶液中加入丨6〇 mg的水，然後加入 20 mg的產物（1)晶種。混合物在室溫下緩慢攪拌，白色固 體沉澱。所述混合物保持-5。C 2小時，固體通過過濾收集。 固體用庚烷和TBME的預冷卻混合物u :丨，4 X 5 mL)沖洗， 真空乾燥。產物重量為6_69 g(69%收率）。 實施例12-2·通過（S)-異丙基2-(((S)-(全氟苯氧 基）（本氧基）鱗醯基）氨基）丙酸酯（（S，Sp)-8)合成 (S)-2-{(S)-[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌吟—9一 54
S 201136945 基）4 (R) -氟-3-經基-4-曱基-四氫-吱喃-2-基曱氧基]— 苯氧基-磷醯基氨基卜丙酸異丙基酯單水合物（丨）並僅通 過結晶來分離 向250 mL的乾燥三頸圓底燒瓶中加入5 g(i5.96 mmol) 的核苦和40 mL的無水THF。混懸液在冰水浴中冷卻，並且 在10分鐘内通過注射器加入20虬的Grignard試劑（在THF 中1 Μ溶液，20 mmol)。在〇。(：下將清澈反應混合物攪拌半 J、時然後通過加料.漏斗在2小時内加入填試劑（（S， SO-8)在40 mL的THF中的溶液。反應緩慢加熱至周圍溫 度’並且攪拌過夜。反尨冷卻至，加入50汕的1 n稀 *
：' 釋的HC1。在減壓下除去大部分THF ’所得混合物用200 mL ·- 的乙酸乙酯稀釋。有機層分離，並且水層用30 mL的乙酸 乙醋萃取。合併的有機層用水（60 mL)、飽和碳酸氫鈉（2 x 50 mL)、5%碳酸鈉（7〇 mL)、水（50 mL)和鹽水（50 mL)洗 務。有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且減壓除去溶劑，得到無 定形固體殘漬。 將粗殘渣在室溫下溶於41 mL的苯曱醚中。向該溶液中 加入24 mL的一甲苯，然後加入410 mg的水。將混合物在 至溫下緩慢攪拌，加入1 (丨〇 mg)的晶種。白色固體沉澱， 將混合物在-5。(：保持2小時。固體通過過濾收集，並且用 庚烧和TBME的預冷卻混合物（1:1，3 X 2此）沖洗。在乾 燥後固體稱重為5. 83 g。母液在減壓下濃縮至乾。將殘渣 /谷於7.2 mL的本甲趟，並且加入ι〇·7 mL的二甲苯。向兮 201136945 溶液中，加入178 mg的水’並且加入5邶的1的晶種。將 混合物在室溫下緩慢攪拌過夜。白色固體形成，並通過過 慮收集°固體用庚烷和TBME的預冷卻混合物（1 :1，3 X 1 mL)沖洗，稱重為1. π g。 將上面獲得的固體合併（7. 〇 g)，加入7汕的乙酸乙 酯。在加入27 mL的苯甲醚後，形成清澈的溶液。向該溶 液中加入2 0 0 mg的水，然後加入5 mg的1的晶種。將混合 物在周圍溫度下攪拌，白色固體沉澱。將混合物在_5。c下 保持過夜。結晶固體通過過濾收集，用庚院和TBME的預冷 卻混合物（1 : 1，3 X 5 mL)沖洗。所得產物（1)稱重為5. 66 g，HPLC純度為 98. 3%。 上述固體再次通過結晶從5· 6 mL乙酸乙酯和22. 6 mL的 苯甲醚的組合中純化。在過濾和乾燥後，獲得4. 48 g(47%) 產物，肝1^純度為99.18%。光譜（111-和>-_1?,1^)和物 理性能（HPLC保留時間、熔點和外觀）匹配真實樣品。 實施例12-3.通過（S)-異丙基2-(((S)-(2,4-二确基 苯氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（（S，SP)-9)合成 (S)-2-{(S)_[(lR，4R，5R)-5-(2 -氨基-6-甲氧基-嗓吟 _9-基）-4-(R)_氟-3-羥基-4-甲基-四氫-fl夫喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷醯基氨基}-丙酸異丙基酯（1)
S 56 201136945
a)製備（2S)-異丙基2-(((2, 4-二硝基苯氧基）（苯氧 基）礙醯基）氨基）丙酸酯非對映體混合物（（S, Sp)-9和（S， Rp)-9)以及通過結晶分離單一異構體（2S)-異丙基 2-(((S)-(2, 4-二硝基苯氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙 酸酯（（S，Sp)-9) Y^h2.hci ο
Ν〇2 || l)Et3N/DCM 2)結晶
PhO、tci
P
I
Cl (S,SP)-9 將苯基二氣破酸酯（10.0 g，47_4 mmol)溶於60 mL的無水 DCM’隨後冷卻至-78 °C。在-78 °C下在30 min的時間内 緩慢加入2, 4-二硝基苯酚（8.72 g，47.4 mmol)和三乙胺 (7· 27 mL，52. 1 mmol)在20 mL的DCM中預混合溶液。將反應 升溫至0 °C並在該溫度攪拌2. 5 h，之後作為固體一批加入 (L)-丙氨酸異丙基酯（7.95 g，47.4 mmol)。然後在〇 °c搅 拌40 min，接著加入更多三乙胺（13.9 mL，99.54 mmol)並 在0 °C另外攪拌3h，或直到通過TLC(乙酸乙酯/己烷=1/3) 判斷反應完成。隨後反應混合物在減壓下蒸發，將殘渣重新 溶於MTBEC100 mL)，固體濾出，並且濾液蒸發至乾，以得到 黃色漿料。粗樣品的NMR表明比例為1:1的2種異構體（（s， 57 201136945
Sp)-9加入（S，RP)-9)的混合物。加入EtOAc:己烷的混合物 (1:1)(50 ml)，並使混合物搜拌15h。這樣形成的白色固體 濾出，並且用EtOAc:己烷（1:1)(20 mL)沖洗，真空乾燥，得 到6.0 g(28 %)的（S, SO-9單一異構體。 數據：NMR(CDCh，400 MHz) 5 : 8. 82-8_ 81(ιη，1 Η), 8. 43-8. 40(m, 1 Η), 7. 89-7. 86(m, 1 Η), 7. 36-7. 32(m, 2 Η), 7. 23-7. 19(m, 3 Η), 4. 96(hepta, \ H), 4. 19-4. 08(m, 2 H), 1.42(d, 3 H), 1.20(d, 6 H). 31P NMR(CDC13) 162 MHz) δ : -l. 82. b)從（S，SP)-9和2製備1 向50 mL的乾燥圓底燒瓶中加入80 mg (0.255 mmol)的2 和1 mL的無水THF。將混懸液在冰水浴中冷卻，在氮氣下 通過注射器加入〇. 33 mL的Gri gnard試劑。清澈溶液形成， 並且在0 °C下攪拌半小時。通過注射器加入（S, SP)-9(133 mg，0.294 mmol)在1· 5 mL的THF中的溶液。在20分鐘内在 0 ° C下通過TLC檢查橙色清澈反應混合物，反應幾乎完全。 形成產物和3’，5’ -雙氨基磷酸酯副產物。在1. 5小時後反 應通過加入飽和NH4C1而淬滅。混合物用20 mL的乙酸乙酯 稀釋。有機層分離，並且水層用乙酸乙酯（20 mL)萃取。 合併的有機層用水（50 mL)，飽和碳酸氫鈉（2 X 40 mL), 飽和碳酸鈉（40 mL)，水（40 mL)和鹽水（30 mL)洗滌。淺 黃色有機層經硫酸鈉乾燥。溶液減壓濃縮，並且所得無定 形固體殘渣通過柱層析法純化。雙-氨基磷酸酯副產物用
S 58 201136945 在DCM中的1%甲醇洗脫出為泡沫固體（32. 4 mg)，並且1用 在 DCM中的 3% 甲醇（74 mg，0.127 mmol，49.6%)洗脫出。 實施例12-4.通過（2S) -異丙基 2-(((2-硝基苯氧 基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（（（S, SO-10和（S， 尺|〇-1〇)合成（5)-2-{[(11^41?，51〇-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌0令-9-基）-4-(R) -氟-3-經基-4-甲基-四氫-吱喃-2-基 甲氧基]-苯氧基-構醯基氨基}-丙酸異丙基酯非對映體混 合物（1和Rp-異構體）
a)製備（（S，SP)-l〇和（S，RP)-l〇) 在_ 7〇°C氮氣氣氛下，通過加料漏斗在1小時内在上 述溫度下向苯基二氣磷酸酯（30 g，142· 2 mmol)在二氣曱 烷（150 mL)中的溶液中滴加〇-硝基苯酚（19.76 g，142.2 mmol)和三乙胺（19.8 mL，142.2 mmol)在二氣甲烷（150 mL)中預製備混合物。繼續攪拌另外2h，緩慢冷卻至〇。c。 加入固體形式的L-丙氨酸異丙基酯鹽酸鹽（26.2 g，156.3 _〇1)，然後在〇 °C下在20 min内滴加在二氯曱烷（15〇 mL) 中的三乙胺（43. 7 mL, 313. 4 mmol )，反應物質繼續在相 59 201136945 同溫度下授拌另外1小時。反應混合物過遽，濃縮，通過 柱層析法（20% EtOAc/己烷）在矽膠上最後純化，以得到 ((S, Sp)-10和（S，Rp)-10)，其為非對映體混合物（14.4g， 25%)。4 NMR(CDCh, 400 MHz)5 : 7.94-7.90(m，1 H)， 7.67-7.63(m, 1 Η), 7.57-7.54(m, 1 Η), 7.33-7.26(m, 3 Η), 7. 23-7.14(m, 3 Η), 5.04-4.89(m, 1 Η), 4·2卜4.04(m，2Η)，1.38(d，3Η,異構體 I)，1.33(d, 3H，異構體 II)，i.23-1.17(m，6H). 3IPNMR(CDC13，162 MHz)(5: -1.55(異構體 I)，-1·76(異構體 Π). b)從（（S，Sp)-10 和（S，Rp)-10)與 2製備 1和其 RP-異 構體的非對映體混合物 向50 mL的乾燥圓底燒瓶中加入80 mg(〇_255 mmol)的2 和1 mL的無水四氫呋喃。將混懸液在冰水浴中冷卻，通過 注射器加入Grignard試劑溶液（在THF中1 Μ溶液，0.32 mmol)。將這樣形成的清澈溶液在〇 °c下攪拌半小時，然 後在0 C下滴加磷試劑（120 mg，0.296 mmol,異構體的混 合物）在1 mL THF中的溶液。反應混合物在室溫攪拌44小 時’通過加入1 N稀釋的HC1淬滅。在水相常規處理後，粗 殘渣通過柱層析法（矽膠，在DCM中3%曱醇）純化，得到 33.9 mg(0.058 mm〇l，22.8%)的 1 和其 RP-異構體，為兩種 異構體1:1混合物。 實施例12-5.通過（2S)-異丙基2-(((2,4-二氣苯氧
基）（本氧基）磷酿基）氨基）丙酸g旨（（S，和（S 201136945
Rp)-ll) 的 非 對 映 體 混 合 物合成 (S)-2-{[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基）-4-(R)-氟-3-羥基-4-甲基-四氳-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基_構酷基氨基}_丙酸異丙基s旨非對映體混合物（1和 其RP-異構體）
a)製備（2S)-異丙基2-(((2, 4-二氣苯氧基）（苯氧 基）構醯基）氨基）丙酸酯非對映體混合物（（s，Sp)-11和 (S, Rp)-ll)
OH
+ RP)-U
將苯基二氣填酸酯（1〇·〇 g，47.4 mmol)溶於60 mL的 無水DCM ’隨後冷卻至-78 °C。緩慢加入2, 4-二氣苯酚 (7. 7 3 g，4 7 · 4 ππη ο 1)和二乙胺（7. 2 7 m L，5 2 · 1 m m ο 1)在 20 mL的DCM中的預形成的混合物，然後在上述溫度下授拌 30 min。使反應升溫至〇 °c並在該溫度攪拌2. 5 h，之後 作為固體一批加入（L)-丙氨酸異丙基酯（7.95 g，47.4 mmol)。然後在〇。(：攪拌40 min，接著加入更多三乙胺（13. 9 mL，99. 54 mmol )並在〇 °C另外授拌3h，或直到通過TLC (乙 61 201136945 酸乙酯/己烷=1/3)判斷反應完成。隨後反應混合物在減 壓下蒸發，最終通過柱層析法（在己烧中的乙酸乙酯）在石夕 膠上純化，得到產物（兩種異構體的混合物），收率 66%( 13. 6 g)，其為粘性無色油狀物。 數據：4 NMR(CDCh，400 MHz) 6 : 7. 47-7. 44(m，1 Η), 7.42-7. 39(m， 1 Η), 7. 35-7. 30(m, 2 Η), 7.24-7.15(m, 3 Η), 5. 05-4. 94(m, 1 Η), 4.19-4.〇8(m, 1 Η), 3. 96-3. 89(m, 1 Η), 1.41-1. 35(m, 1 η), 1. 24-1. 19(m, 6 Η). 31Ρ NMR(CDCh, 162 MHz) <5 : -1. 52(-種異構體），-1. 54(另一種異構體）. b)從（（S，Sp)-11和（S，RP)-ll)與2製備1和其RP-異構 體的非對映體混合物 向50 mL的圓底燒瓶ι中加入181 jjjgCO. 58 mmo 1)的2和1 5 mL的無水THF。將混懸液在冰水浴中冷卻。在〇。c下通過 注射器在5分鐘内滴加Grignard試劑溶液（在THF中1 Μ溶 液，0. 7 2 mmo 1)。將清澈溶液在室溫下攪拌半小時，然後 在 10 分鐘内加入（（S，SP)-ll 和（s，RP)-ii)(276 mg, 0.66 mmol)在1· 5 mL的THF中的溶液。使反應升溫至周圍溫度， 攪拌2 2小時。反應未完全，並且消耗少於一半的材料。在 另外三天后通過加入飽和NH4C1(5mL)淬滅反應。混合物用 20 mL的乙酸乙酯稀釋。在處理後，殘渣通過柱層析法（矽 膠，在DCM中4% 2-丙醇）純化，得到63 ^ mg(〇.1〇8隨〇1， 19%)的1和其RP-異構體’其為兩種非對映體的混合物。從 62 201136945 柱回收29· 6 mg(0.094 mmol)的初始核苷。 實施例12-6.通過（2S)-異丙基2-(((2-氣~4〜確基苯 氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（（s，s〇~12和（s RO-12)合成（S)-2-{[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6〜甲氧 嗓u令基）一經基-4-曱基-四氫夫喃美 曱氧基]-苯氧基-磷醯基氨基}-丙酸異丙基酯非對映體％ 合物（1和Rp-異構體）
a)製備（（S，Sp)-12 和（S，Rp)-12)並分離（S，S〇-l2*(s
Rp)-12 nw
(S, 5p)-12 + (5, Λρ)-12 (5,5p)-12 (5,ΛΡ)-12 將苯基二氣磷酸酯（10·0 g, 47.3mmol)溶於50 mL的無水 DCM，隨後冷卻至〇°C。在加入固體（L)-丙氨酸異丙基酯鹽酸 鹽（7. 94 g，47. 3 ramol)後，反應冷卻至-70 °C，然後用溶 於50 mL的無水DCM中的三乙胺（13.8 mL, 94.6 mmol)處理。 63 201136945 所得混合物在該溫度攪拌30 miri，之後升溫至〇。(：。隨後， 在5-10 min内將2-氣-4-硝基苯酚（8.2 g, 47.3 mmol)和三 乙胺（6.6 mL，47.3 mmol)溶於20 mL的無水DCM中的預形成 的溶液加入，並繼續攪拌另外2h。溶液過濾，並且濾液減壓 濃縮所得殘渣混懸於50 mL的TBME，並且在室溫下攪拌1〇 [η。隨後過濾除去過多三乙胺鹽酸鹽，並產生濾液，該濾 液再次在減壓下脫去其溶劑。柱層析法（二氣曱烷）產生固體 產物（12. 2 g，27. 6 mmol)。產物使用EtOAc/己烷（2:3)重結 晶兩次以分離（S，RP)-12(5.2g，25%收率），在冷卻母液至 -5 °C 時獲得（S，SP)-12(1.5 g, 7% 收率）。 (S，SO-12數據：：NMRCCDCh，400 MHz) <5 : 8. 33(m， 1 H)> 8. 13-8. l〇(m, 1 Η), 7. 73-7. 71(m, 1 Η), 7- 36-7.33(m) 2 Η), 7. 25-7. 18(m, 3 Η), 5. 00(hepta, 1 H)’ 4.19-4.10(m，1 H)，4.02-3.97(m，1 H), 1.43(d, 3 H). 1. 23-1.21(m, 6 H). 31P NMRCCDCh, 162 MHz) (5 : -1. 97. (S, Rp)-12 數據：：Ή NMRCCDCh, 400 MHz) δ ： 8- 32-8.31(m, 1H), 8. 13-8. 10(m, 1 H), 7. 73-7. 71 (m, 1 H). 7.38-7.34(m, 2 H), 7. 28-7. 19(m, 3 H), 5. 02(hepta, 1 H), 4. 21-4. ll(m, 1 H), 4. 01-3. 95(m, 1 H), 1.40(d, 3 H), 1.25-1.22(m, 6 H). 31P NMRCCDCh, 162 MHz) δ : -2. 02. s 64 201136945 b)從（（S，Sp)-12和（S，Rp)-12)與2合成1和其rp_異構 體的非對映體混合物 向50 mL的乾燥圓底燒瓶中加入181 mg(0.58 mmol)的2 和1.5 mL的無水THF。將混懸液在氮氣下在冰水浴中冷卻。 通過注射器加入Grignard試劑（在THF中1 Μ溶液，0.72 mmo 1 )，形成清澈溶液。將混合物在周圍溫度攪拌半小時， 並再次冷卻至0。(：。在0°C下在10分鐘内通過注射器加入
((S，SP)-12和（S，R〇-12)(292 mg, G.66 mmol)在 1.5 mL 的THF中的溶液。使所得橙色反應溶液在室溫攪拌過夜（i 9 h) ’通過TLC檢查反應幾乎完全。反應通過加入飽和nh4C1 (5 mL)淬滅’用20 mL的乙酸乙酯和1〇 mL的水來稀釋。兩層 分離’並且水層用20 mL的EtOAc萃取。有機層用水（20 mL)， 飽和碳酸氫鈉（2x30 mL)，5%碳酸鈉（30 mL)，水（20 mL) 和鹽水（2 0 mL)洗蘇。有機溶液經硫酸鈉乾燥，濃縮至黃 色固體殘渣。所述殘渣通過柱層析法（矽膠，在DCM中的3% 曱醇）純化，以得到279 mg(0. 48 mmol, 83%)的1和其Rp-異構體。 實施例12-7·通過（2S)-異丙基2-(((R)-(2-氣-4-硝 基苯氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸酯（（S，RP)-12)合 成（8)-2-{(1〇-[(1尺，伙，51〇-5-(2-氨基-6-曱氧基-嘌呤 -9 -基）-4 -（R)-IL-3 -經基-4-曱基-四氫-咬喃-2-基曱氧 基]-苯氧基-磷醯基氨基卜丙酸異丙基酯（1的RP-異構體） 65 201136945 )^(!τ^υομ° 110°' V ΝνΝ ΝγΡ NH2 ο II ，OAr OPh
t-BuMgCl THF，0〇C〜RT
Ar:
PhO、
ΝγΙ' nh2 N〇2 〗的外·異描體 向50 mL乾燥圓底燒瓶中加入70 mg(〇. 223 mmol)的2和 1 mL的無水THF。將燒瓶在冰水浴中冷卻’並且在〇 ° C滴 加Grignard試劑（在THF中1 Μ溶液，〇. 32 mL)。在0 °C下 攪拌半小時後，通過注射器加入（S, Rp-12)(129 mg，0. 29 mmo 1)在1 mL的THF中的溶液。形成清澈褐色溶液，逐漸升 溫至周圍溫度。在室溫過夜（19 h)後，在0 °C下反應通過 加入1 N稀釋的HC1而淬滅。混合物用乙酸乙酯（20 mL)和 水（10 mL)稀釋。在分離兩層後，水層用EtOAc(10 mL)萃 取。有機層用水（10 mL)，飽和碳酸氫鈉（3 X 15 mL)，水 (10 mL)，鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥。在濃縮後， 固體殘渣通過柱層析法（矽膠，在DCM中3%曱醇）純化，得 到100 mg(0. 17 mmol，77%)產物，其為白色固體和單一異 構體。 實施例12-8.通過非對映體混合物（2S)-異丙基 2-((苯氧基（2-硫代苯並[d]噻唑-3(2H)-基）磷醯基）氨 基）丙酸酯（（S， Sp)-13和（S， Rp)-13)合成 (S)-2-{[(lR’4R，5R)-5-（2-氨基-6-甲氧基 _D票吟 _g_ 基）- 4-(R)_氟_3 -經基_4-甲基-四氫-咳。南—2 —基甲氧基]_ 苯氧基-磷醯基氨基}-丙酸異丙基酯非對映體混合物（i +
S 66 201136945 1的RP-異構體）
HC/ V V
υ OAr (5, SP)-13 + (5, /?p)-13
t-BuMgCl THF, 0°C-RT
a)合成（（S，SP)-13和（S，RO-13)
將苯基二氣磷酸酯（6.37 g, 30.19 mmol)溶於40 mL的無水 DCM’隨後冷卻至〇°C。在加入固體（L)-丙氨酸異丙基酯（5. 06 g，30_ 19 _〇1)後，反應混合物冷卻至_ 78°C，然後用溶於 20 mL的無水DCM中的三乙胺（8. 84 mL，63· 3 mmol)處理。所 得混合物在該溫度攪拌3 〇 m i η，之後升溫至0。C。隨後，在
5-10 min 内將苯並[d]噻唑-2(3Η)-硫酮（5.05 g, 30.19 mmol)和三乙胺（4.63 mL，33.21 mmol)溶於 20 mL 的無水 DCM 中的預形成的溶液加入，之後使混合物升溫至室溫過夜。然 後渾濁混合物冷卻至〇。C，過濾除去所有固體◊濾液在減壓 下脫去所有溶劑。所得殘渣混懸在5〇乩的^肌中，並且在 室溫下攪拌1 h。隨後過濾除去多餘三乙胺鹽酸鹽，並產生 濾液，該濾液再次在減壓下脫去其溶劑。柱層析法（DCM)產 生（（S，SP)-13和（S，RP)-13)(3:1，異構體 1/異構體 n)， 其為粘性油狀物，15%(i.97 g)收率。 67 201136945 數據·· 'H NMR(CDCh，300 MHz) δ : 8. 63-8. 59(m，1 Η), 7.37-7.27(m, 7 Η), 7.18-7.14(m, 1 Η), 6.05-5.97(m, 1 H), 5.04(hepi:a，1 H,異構體 II)，4.91(hepta, 1 Η, 異構體 I)，4·37-4.24(ιη，1 Η)，1.45-1.42(d, 3Η，異 構體 I)，1.41-1.39(d，3Η，異構體 II)，1.26-1.22(m， 6 H), 1.09-1.02(m，6 H). 31P NMR(CDCh，121 MHz)(5: -0.43(異構體 I)，-1.29(異構體 II). b)從（（S，Sp)-13和（S，RP)-13與2製備1和其RP-異構體 的非對映體混合物 向乾燥圓底燒瓶中加入120 mg(0· 38 _〇1)的2和1. 5 mL 的無水THF。將混合物冷卻至〇 C，滴加0.5 mL的Grignard 試劑（0. 5 mmo 1)。將清澈溶液在〇。c攪拌半小時。通過注 射器加入（（S，Sp)-13 和（S，Rp)-13)(197 mg，0.45 mmol) 在1. 5 mL的THF中的溶液。所得混合物升溫至室溫並攪拌 過夜（19 h)。TLC示出反應未完全，發現產物以及雙—氨基 填酸酿副產物《在〇 ° C下反應通過加入1 n稀釋的HC1來淬 滅，混合物用20 mL的乙酸乙酯稀釋。在處理後，如上所 述’獲得油狀物殘渣，其通過柱層析法（矽膠，在DCM中3% 甲醇）純化，得到78.6 mg(0.13 mmol，35%)的1和其RP-異 構體，為兩種非對映體的混合物。從柱分離36. 4 mg的雙_ 氨基磷酸酯副產物。 實施例13.化合物1的生物學資料
S 68 201136945 HCV複製子測定·將含有HCV複製子RNA的Huh7細胞（克 隆 A細胞；Apath，LLC，St. Louis，Mo.)保持在 Dulbecco，s 改進Eagle’s培養基（高葡萄糖）中試驗生長，所述 〇11。6(^0’3改進£3816’3培養基含有1〇%胎牛血清、4_[-榖氨醯胺和1 mM丙酮酸鈉、1X非必需氨基酸和G418(1, 00〇 从g/ml)。在不含G418的相同培養基中進行抗病毒劑測 定。以1，5 0 0細胞/孔將細胞接種在9 6孔板中，在接種後立 即加入測試化合物。孵育時間4天。在孵育步驟結束時， 分離總細胞RNA(RNeasy 96 kit; Qiagen)。複製子RNA和 内部對照（TaqManrRNA 對照試劑；Applied Biosystems) 以由生產商推薦的單步多RT-PCR方案擴增。HCV引物和探 針用 Primer Express 軟體（Applied Biosystems)表示，並 且覆蓋高度保守的5，-未反應區域（UTR)序列（正義鏈， 5’-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3，、和反義鍵， 5’-TTCCGCAGACCACTATGG-3’ ； 探 針 5’ -FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3,）。 為了表示化合物的抗病毒劑效果’測試化合物的閾值 RT-PCR迴圈從無藥物對照的平均閾值rt —pcr迴圈 (△ CtHCV)中減去。3· 3的△ Ct等於複製子RNA水準的H0g 10降低（等於90%有效濃度[ECg。])。測試化合物的細胞毒 性也可以通過計算A Ctrm值來表示。然後△ △ Ct特異性參 數可引入（ACtHcv - △ctrm)，其中HCV RNA的水準被歸— 化用於rRNA水準和對於無藥物對照校準。基於前述測定來 69 201136945 測試化合物1的生物學性能。這些試驗的結果如下所公開。 化合物.No. 克隆A EC9〇 (μΜ) 1 0. 02 當化合物1聯合下列物質測定時複製子測定結果顯示 活性：化合物C(US 2010/0081628中表示為化合物19，單 個非對映體（1 9a和1 9b)公開在相同申請中）；化合物D(公 開在 US 201 0/001 6251 );化合物 E(公開在 US 12/783,680 中為 SP-4); ITMN-19K公開在 US 2009/0269305 的實施例 62-1);和 ANA-598(公開在 F. Ruebasam et al. Biorg. Med. Chem. Lett.(2008)18: 3616-3621 中為化合物 3i)。 吃驚地’當化合物1聯合化合物C( 19a or 19b)、化合物 E(Sp-4)、ITMN-1 91和ANA-598中任一種測定時複製子測定 結果顯示協同作用。 本申請要求於2010年3月31日提交的US 61/319, 513、 於2010年3月31日提交的US 61/319,548、和於2010年6月 17日提交的US 61/355, 940的優先權，它們的主題的全部 内容通過引用併入本文。 美國臨時專利申請N 〇 · 61 / 319，5 4 8和美國專利申請n 〇 12/645, 765，12/053, 01 5與 1 2/783, 680 的全部内容通過引 用併入本文。而且，本文中公開的專利和非專利文獻通過 引用併入本文。在引入的主題含有的意思和本文中定義的 術語的意思想衝突的情況下，本申請中含有的術語的意思
S 70 201136945 控制引入的術語的意思，條件是引入的主體的全部意思未 失去。 I：圖式簡單說明3 第1圖 1 ·Η2〇的高解析度XRD衍射圖。 第2圖 1·Η2〇的X-射線晶體結構。 【主要元件符號說明】 (無）

Claims (1)

  1. 201136945 七、申請專利範圍： 1 . 一種結晶或晶體樣形式的由表示的化合物、其水 合物或溶劑化物。
    2 ·如申請專利範圍第1項之化合物水合物，其由丨.mH2〇 表禾’其中m以在約〇至約5範圍内的整數或非整數量變化。 3 ·如申凊專利範圍第2項之化合物，其中m為約1。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中m為約％。 5 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中m為約1 ,還包 含/定量吸附的水。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中所述吸附的水 的量為所述1 · 10重量的約〇重量％至約1 〇重量％。 7 · —種結晶 1 · mihO。 8 .如申請專利範圍第7項之結晶1 .mhO,其具有的讣叩 2Θ -反射角（°)在約：14.8。 9如申清專利範圍第7項之結晶Ι.πιΗςΟ，其具有的xrpd 2Θ-反射角（°)在約：14.8和17.6。 10 ·如申請專利範圍第7項之結晶1 .mH2〇，其具有的 0?卩20-反射角（。）在約：14.8，17.6和2〇.4。 S 72 201136945 11 ·如申請專利範圍第 XRPD 2 0 -反射角（。）在約： 12 ·如申請專利範圍第 XRPD 2 0 -反射角（。）在約 20. 4。 7員之結晶1 . mH2〇 ’其具有的 8.7，17.6 和 20.4。 7員之結晶1 . mH2〇，其具有的 :8.7，13.6，14.8，17.6 和 1 · mH2〇，其具有的 13. 6, 14. 8，π. 6 其具有的 晶1 ·ηιΗ2〇，具有下列 Α和 c 〜20.36 Α〇 13.如申請專利範圍第7項之結 XRPD 20-反射角（。）在約：8 7, ^ 和 2 0 · 4。 14 .如申請專利範圍第7項之結 XRPD衍射圖案基本上如第1圖中所= 15 . —種斜方晶1 .mH2〇。 16.如申請專利範圍第15項之斜方 晶胞參數：a〜10.99 A，b〜13㈣ 17種、且口物，包含如申請專利範圍第1項之化合物 18 · —種用於治療靈主沾$ , 力要的患者中的HCV的方法，包括向 戶斤述患者施用治療有效景的‘由& + 尸 力又里的如申凊專利範圍第1項之化合 物0 19種用於治療需要的患者中的的方法，包括向 所述患者施用治療有效量的如中請專利範圍第旧之化合 物。 20·-種用於治療需要的患者卞的㈣的方法，包括向 73 201136945 所述患者施用聯合使用或交替使用治療有效量的抗病毒 劑的治療有效量的如申請專利範圍第丨項之化合物。脅 2卜如申請專利範圍第2 Q項之方法，其中所述其他抗病 毒劑選自.化合物A;化合物B;化合物c;化合物h化 合物 E; telaprevir; boceprevir; BMS-790052; ITMN-191; ANA-598; TMC435;及其組合。 22 . —種用於治療需要的患者中的HCV的共同療法，包 括向所述患者施用聯合使用或交替使用治療有效量的另 一抗病毒劑的治療有效量的如申請專利範圍第丨項之化合 物。 23 .如申請專利範圍第22項之方法，其中所述其他抗病 毒劑選自：化合物A;化合物B;化合物C ;化合物D;化 合物 E; telaprevir; boceprevir; BMS-790052; ITMN-191; ANA-598; TMC435;及其組合。 24 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法， 包括結晶1。 25 ·如申請專利範圍第24項之方法，還包括在溶劑或溶 劑混合物中溶解或混懸1。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中所述溶劑或溶 劑混合物選自：苯甲醚，乙酸乙酯；二曱苯；甲苯；異 丙醇；丙酮；二氣甲烷；乙醚；乙酸異丙酯；叔丁基甲 基喊；及其組合。 S 74 201136945 27 .如申請專利範圍第25項之方法，其中所述溶劑混合 物選自：苯曱醚/乙酸乙酯；庚烷/乙酸乙酯；二甲笨/乙 酸乙酯/水；苯甲醚/水；乙酸乙酯/二甲苯；異丙醇/二 甲苯；丙酮/二曱苯；二氣甲烷/二甲苯；二氯甲烷/己 烷；乙酸乙酯/甲笨；乙醚/二甲苯；乙酸異丙酯/二曱 苯；乙酸異丙酯/庚烷；乙酸乙酯/水；叔丁基甲基醚/ 水；叔丁基曱基醚/乙醚；和叔丁基甲基醚。 28 .—種確定如申請專利範圍第丄項之化合物 J、，Ό曰日ΐ王 的方法，包括通過XRPD或單晶X-射線結晶學分析所述化人 物。 75
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