TW200845975A - Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor - Google Patents

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TW200845975A TW096149559A TW96149559A TW200845975A TW 200845975 A TW200845975 A TW 200845975A TW 096149559 A TW096149559 A TW 096149559A TW 96149559 A TW96149559 A TW 96149559A TW 200845975 A TW200845975 A TW 200845975A
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200845975 九、發明說明： · · 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於激酶及調節激酶之化合物’以及其用途。 特定實施例包括可藉由用本發明之化合物調節激酶活性加 s 以治療的疾病適應症。 1 本申請案主張美國臨時申請案第60/876,953號的優先 - 權，其於2006年12月21日申請，名為”用於激酶調節的化 合物及方法，及其適應症（Compounds and Methods for • Kinase Modulation，and Indications Therefor)’’，且本申請 案是有關美國專利申請案第1 1/473,347號，其於2006年6月 21日申請，名為”用於激酶調節的化合物及方法，及其適 應症（Compounds and Methods for Kinase Modulation，and Indications Therefor)1’，該案是主張美國臨時申請案第 60/731，528號的權利，其於2005年10月28日申請，名為"用 於激酶調節的化合物及方法，及其適應症（Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor)’’，及主張美國臨時申請案第60/692,960號的權 利，其於2005年6月22日申請，名為”用於激酶調節的化合 v 物及方法，及其適應症（Compounds and Methods for
A 、 Kinase Modulation，and Indications Therefor)”，為 了所有 目的，所有案件全文均以引用之方式併入本文中。 【先前技術】 本文中所提供之資訊僅旨在幫助讀者理解。所提供之資 訊、所引用之參考文獻皆不認為是本發明之先前技術。本 127737.doc 200845975 穿 文中所引用之各參考文獻係以引用之方式全文併入本文 中〇 受體蛋白貝激酶調控控制或參與控制多種生理功能的關 鍵信號轉導級聯機制，該等生理功能包括細胞生長及增 殖、細胞分化、細胞發育、細胞分裂、細胞黏附、應激反 應、短私接觸介導性軸突導向、轉錄調控、有絲分裂異 常、血管生成、血管形成期間内皮細胞間交互作用或細 胞·基貝父互作用異常、炎症、淋巴造血幹細胞活性、針 對特定細菌之保護性免疫、過敏性哮喘、對JNK信號轉導 途徑活化之組織特異性反應異常、細胞轉化、記憶性、細 胞凋亡、在神經肌突觸處之競爭性活性依賴型突觸改變、 疾病之免疫介導及鈣調控。 與蛋白質激酶之異常調控相關的具體病態包括（不限 於）例如I型尖長頭併指（趾）畸形、急性骨髓性白血 病、AIDS誘導型非霍奇金氏淋巴瘤（Ams_induad⑽. Hodgkin’s lymphoma)、阿兹海默氏病⑷加赌,$ disease)、肌萎縮性側索硬化、關節冑、哮喘、動脈粥樣 更化症特應性皮炎、自體免疫病、細菌感染、膀胱癌、 乳癌中樞神經系統癌、結腸癌、子宮内膜癌、輸卵管 癌、胃腸道癌、卵巢癌、心臟衰竭、慢性骨髓性白血病、 結腸癌瘤、結腸直腸癌、慢性阻塞性肺病（c〇pD卜柯魯 松氏症候群（Crouzon Syndr(>me)、糖尿病、糖尿病性腎 病肺氣腫、子呂内膜異位、表皮樣癌、纖維化病症、胃 腸基質瘤（GIST)、絲球體腎炎、格雷氏病 127737.doc 200845975 disease)、頭顧損傷、肝細胞癌、赫希施普龍氏病 (Hirschsprung's disease)、人類神經膠質瘤、免疫缺乏病、 炎性病症、缺血性中風、傑克遜-魏斯症候群（Jackson-Weiss syndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼瘡腎炎、惡性 黑色素瘤、惡性腎硬化、肥大細胞增多症、肥大細胞瘤、 結腸黑色素瘤、MEN2症候群、代謝失調、偏頭痛、多發 性硬化症、脊髓增生病、腎炎、神經退變性疾病、神經創 傷性疾病、非小細胞肺癌、器官移植排斥反應、骨質疏鬆 症、疼痛、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、法伊弗症候 群（Pfeiffer Syndrome)、多囊腎疾病、原發性淋巴水腫 瘤、前列腺癌、牛皮癬、血管再狹窄、類風濕性關節炎、 皮膚及組織疤痕、選擇性T-細胞缺乏症（STD)、重度複合 免疫缺乏症（SCID)、小細胞肺癌、脊魏損傷、鱗狀細胞 癌、全身性紅斑狼瘡、睾丸癌、血栓性微血管病症候群、 韋格納肉牙腫病（Wegener’s granulomatosis)、X-聯鎖無γ球 蛋白企症、病毒感染、糖尿病性視網膜病、禿發症、勃起 功能障礙、黃斑變性、慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、骨 髓發育不良症候群（MDS)、神經纖維瘤及結節性硬化症。 本申請案與以下已公開專利申請案有關：WO 2004024895、US 20040142864、WO 2004078923、US 20050170431 > WO 2005028624、US 20050164300 及 WO 2005 062795，該等申請案各自係以引用方式全文（包括所 有說明書、圖式及表格）且出於所有目的併入本文中。 【發明内容】 127737.doc 200845975
本發明包括對蛋白質激酶具有活性之化合物，該等蛋白 質激'酶通常包括但不限於：Abl、Aktl、Akt2、Akt3、 ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、 CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphAl、 EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4、Fltl、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、 Gsk3a、Gsk3p、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、 IGF1R、ΙΚΚβ、Irak4、Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、 Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1 、 MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLK1、 p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Piml、Pim2、Pim3、 PKCa、ΡΚΧβ、PKC0、Plkl、Pyk2、Ret、ROCK1、 ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、 TrkB、Yes及/或Zap70，包括該等激酶之任何突變體。在 有些態樣中，該等化合物對包括A-Raf、B-Raf及/或c-Raf-1之蛋白質激酶（包括其任何突變體）具有活性。在有些態樣 中，如下所述，化合物具有式I、式II或式III。 本發明亦包括使用上述化合物治療與上述激酶活性之調 控相關之疾病及病況的方法。因此，本發明提供化合物對 於涉及蛋白質激酶之調節之治療方法的用途，以及可用於 涉及蛋白質激酶之調節之治療方法的化合物。 在有些實施例中，化合物具有以下式I之結構： 127737.doc 200845975
其所有鹽、前藥、互變異構體及異構體， 其中：
R1 係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素、低碳烷 基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(0)0H、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-nhc(o)nh2、 -NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、 -C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR8R7、 -C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、-nr8c(o)r7、 -nr8c(s)r7、-nr8s(o)2r7、-NR8C(0)NH2、 -NR8C(〇)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、 ，Nr8S(〇)2NH2、：NR8S(0)2NR8R7、-S(0)R7及 ，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基視 需要經一或多個選自以下基團之取代基取代： 氟、-〇H、_NH2、_C(0)OH、-C(0)NH2、-OR7、 -Nr8r7、-C(0)0R7、-C(0)NR8R7、環烷基、雜環 烧基、芳基及雜芳基，其中作為R1或作為低碳烷 基、低碳烯基或低碳炔基之取代基的環烷基、雜 環烧基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由 127737.doc -10- 200845975 以下基團組成之群之取代基取代：_〇H、-NH2、 -CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、 -NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 -S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-c(o)nr8r9、 鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺 基； R2 係選自由以下基團組成之群：鹵素、低碳烷基、環 烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、 -CN、-N02、-C(0)0H、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -c(s)nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、 _NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、_NR8r7、-c(o)r7、 -C(S)R7、-C(0)OR7、-C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、 -S(0)2NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、 -NR8S(0)2R7、-NR8C(0)NH2、-NR8C(0)NR8R7、 -NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(0)2NH2、 -nr8s(o)2nr8r7、-s(o)r7及-S(0)2R7，其中低碳烷 基視需要經一或多個選自以下基團之取代基取代： 氟、-OR7、-NR8R7、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基，其中作為R2或作為低碳烧基之取代基的環烧 基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選 自由以下基團組成之群之取代基取代：-OH、 -NH2、-CN、-no2、-S(0)2NH2、-c(o)nh2、 -OR9、_SR9、-NHR9、-NR8r9、_NR8C(0)R9、 -nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-C(0)R9、 127737.doc -11 - 200845975 -c(o)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基 及環烷基胺基； R3 係選自由氫、氟及氯組成之群； 、 R7 係選自由低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及 雜芳基組成之群，其中低碳烧基視需要經一或多 個選自由以下基團組成之群之取代基取代：氟、 ^ 低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫 • 基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基 胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 作為R7或可作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由 β 以下基團組成之群之取代基取代：-OH、-ΝΗ2、 . _CN、·νο2、-s(o)2nh2、-C(0)NH2、-OR9、 -SR9、-NHR9、-NR8R9、_nr8c(o)r9、 -NR8S(0)2R9、-S(〇)2R9、_s(〇)2NR8R9、 Φ -c(0)r9、·qoww、_素、低碳烷基、氟取代 之低碳烷基及環烷基胺基； R8在各自出現之情況下獨立地為氫或低碳烷基；且 ♦ R9在各自出現之情況下獨立地選自由低碳烷基、雜 . 環烷基及雜芳基組成之群，其中低碳烷基視需要 經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取 代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低 碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、 二烷基胺基及環烷基胺基，且其中雜環烷基及雜 127737.doc -12- 200845975 芳基視需要經一或多個選自由鹵素、-CN、低碳烷 基、氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基及氟取代之 低碳烷氧基組成之群之取代基取代，然而，該化 合物不為
127737.doc -13- 200845975
在式i化合物之某些實施例中，Ri係選自由以下基團組 成之群··氫、-CN、-OR7、_SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、 _nr8s(o)2r7、-C(0)NR8R7、-C(0)R7、-S(0)2NR8R7、 -S(0)R7、-S(0)2R7、_素、低碳烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視需要經一或多個選自 由以下基團組成之群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟 取代之低被烧氧基、低碳烧硫基、氣取代之低碳烧硫基、 單烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基，其中作為R1或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 環烧基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代·· -OH、-NH2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、 -NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、 -C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳 烷基及環烷基胺基；且R2係選自由以下基團組成之群： -CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(〇)2r7、 -C(0)NR8R7、-C(0)R7、-S(0)2NR8R7、-S(0)R7、-S(〇)2r7、齒 素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其巾 低碳烷基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之I 127737.doc -14· 200845975 代基取代：氟、低碳烧氧基、II取代之低碳烧氧基、低碳 烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基胺 基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作為R2或 作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取 代：-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 -S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基。 在式I化合物之某些實施例中，R1為氫、-CN、-NR8R7、 -OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜 環烷基、芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳 烷基、-NR8R7、-OR7 及-S(0)2R7，且 R2 為-CN、氟、氯、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基、-NR8R7、-OR7或 -S(0)2R7。 在式I化合物之某些實施例中，R1為氫、-CN、氟、氯、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低 碳烧氧基、經低碳烧氧基取代之C2-6烧氧基、芳基或雜芳 基，其中芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代之低 碳烧基、低碳烧氧基、氟取代之低碳烧氧基、单烧基胺 基、二烷基胺基及環烷基胺基，且R2為-CN、氟、氯、低 127737.doc -15- 200845975 碳烧基、貌取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低碳 烧氧基、單烧基胺基、二烷基胺基或環烷基胺基。 在式I化合物之一實施例中，該化合物係選自由以下化 合物組成之群： 4-丁氧基-N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二 氟-苯基]•苯績gf胺（P-0007)， N-[3-(5-氣-1H_吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-4_吼唑·1-基·笨磺醯胺（P-〇〇〇8)， >^-[3-(5-氣-111-吼咯并[2,3-1}]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-4-異丙氧基-苯磺醯胺（p-ooii)， 4-第三丁基-N_[3-(5-氯-1H-咄咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-苯磺醯胺（P-0014)， N-[3-(5 -氣-1Η-υ比洛弁[2,3-1)]ϋΛ 唆_3-讓基）-2,4-二氣-苯基]-4-丙基-苯磺醯胺（Ρ-0015)， Ν-{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-1Η-吼咯并[2,3-b] 口比 啶-3-羰基]-苯基}-4-異丙基-苯磺醯胺（P-0018)， N-{2,4-二氟·3-[5-(4-曱基-1H·咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基]-苯基}-4-異丙基-苯磺醯胺（P-0019)， 4 -二象曱氧基-N-{2,4 -二氟-3-[5-(1甲基-1Η_σΛ。坐-4 -基）-1Η-。比洛并[2,3-b]11比唆援基]-本基}苯石頁δ&胺（Ρ-0020) ’ N-{2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-1H-口比唑-4-基:MH·吼咯并[2,3-b] 啦啶-3-羰基]-苯基卜4-丙基-苯磺醯胺（P-0021)， N-{2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-1Η_ϋ比嗤-4-基）-1Η-吼洛并[2,3-b] 吼啶-3-羰基]_苯基}_4-異丙基-苯績醯胺（P-0022) ’ 127737.doc -16· 200845975 N-{2,4·二氟-3[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b] 吼啶-3-羰基]•苯基}-4-丙基·苯磺醯胺（P-0023)， N-{2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] . 吼啶-3-羰基]-苯基卜4-三氟甲基-苯磺醯胺（P_0025)， N-{2,4-二氟-3-[5-(l-曱基-1H-咪唑-2-基）-1Η-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-幾基]-苯基卜4-丙基-苯磺醯胺（p-0026)， ’ Ν-β-Ρ-Ο,5-二甲基-1H-咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 馨 啶冬羰基]_2,4·二氟-苯基丙基-苯磺醯胺（P-0〇27)， Ν-[2,4·二氟-3-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_羰基兴苯 基]-4·三氟甲基-苯石黃醯胺（p-〇〇3〇)， N_[3-(5-氰基_1Η·吡咯并[2,3_b]吡啶-3_羰基>2,4-二氟，笨 基]·4-三氟曱基-苯石黃醯胺（p_〇〇31)， (E)-3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟曱基-苯磺醯胺基）-苯曱醯基]、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基卜丙烯酸甲酯（P-0032)， 3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟曱基—苯磺醯胺基苯甲醯基 _ °比P各并[2,3_b]吼咬-5-基卜丙酸甲酯（P-0033)， 3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）_苯曱醯基；μΐΗ_ 0比 17各并[2,3-1>]°比 π定-5-基}-丙酸（ρ_〇〇34)， ， 3_《3-[2,6-二氟三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯甲醯基μΐΗ_ ; °比17各并[2,3—b]吼啶丄基}_Ν-乙基-丙醯胺（Ρ-0035)及 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。 在有些實施例中，化合物具有以下式Η之結構： 127737.doc •17- 200845975
其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體， 其中： R2a係如對於式I中R2所定義；且
R1及R3係如對於式I所定義，然而條件為該化合物不為
在式II化合物之某些實施例中，R1係選自由以下基團組 127737.doc -18- 200845975 成之群：氫、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、 -nr8s(o)2r7、-c(o)nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、 •S(0)R7、-S(0)2r7、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視需要經一或多個選自 由以下基團組成之群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟 取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、ll取代之低碳烷硫基、 單烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基，其中作為R1或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、 -NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-s(o)2nr8r9、 -C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳 烷基及環烷基胺基；且R2a係選自由以下基團組成之群： -CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、 -C(0)NR8R7、-C(0)R7、-S(0)2NR8R7、-S(0)R7、-S(0)2R7、鹵 素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 低碳烷基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之取 代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳 烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基胺 基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作為R2a 或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基 取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 127737.doc -19- 200845975 -OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、函素、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基。 在式II化合物之某些實施例中，R1為氫、-CN、-NR8R7、 OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低石炭烧基、氟取代之低石炭烧 基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜 環烷基、芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳 烷基、-NR8R7、-OR7及-S(0)2R7，且 112&為-CN、氟、氯、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基、-NR8R7、-OR7或-S(0)2R7。 在式II化合物之某些實施例中，R1為氫、-CN、氟、 氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代 之低碳烷氧基、經低碳烷氧基取代之C2_6烷氧基、芳基或 雜芳基，其中芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下 基團組成之群之取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代 之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基 胺基、二烷基胺基及環烷基胺基，且R2aS -CN、氟、氯、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低 碳烧氧基、單院基胺基、二烧基胺基或環烧基胺基。 在式II化合物之一實施例中，該化合物係選自由以下化 合物組成之群： 3-[3-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-bp比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯胺磺 醯基]-苯曱酸（P-0004)， Ν-[3-(5·氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]- 127737.doc -20- 200845975 3-二氟曱氧基-苯磺醯胺（P-0016)， 3-二氟曱氧基-N-{2,4-二氟·3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2·基）-lH-nt咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基卜苯磺醯胺（Ρ-0024)及 . 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。 在有些實施例中，化合物具有以下式III之結構：
Vr6 1
式III 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體， 其中： R6 為視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之 取代基取代的雜芳基：_素、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、 # -CN、-N02、-C(0)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、 NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(0)R7、 -C(S)R7、，C(0)0R7、-C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、 - -s(o)2nr8r7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、 -NR8S(0)2R7、-NR8C(0)NH2、-NR8C(0)NR8R7、 -NR8C(S)NH2、_nr8c(s)nr8r7、-nr8s(o)2nh2、 -NR8S(0)2NR8R7、-S(0)R7及-s(o)2r7，其中低碳 烧基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群 127737.doc •21 - 200845975
之取代基取代··氟、-OR7、-NR8R7、環烷基、雜 環烷基、芳基及雜芳基，其中作為R6之取代基或 作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳 基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團組 成之群之取代基取代：·〇Η、·ΝΗ2、-CN、-N〇2、 _s(〇)2NH2、-C(〇)NH2、-OR9、-SR9、aHR9、 _Nr8r9、-nr8c(〇)R9、-NR8S(0)2R9、_S(〇)2R9、 ^S(〇)2Nr8r9、-c(〇)R9、-c(o)nr8r9、ii 素、低碳 烧基、氣取代之低碳烷基及環烷基胺基；且
Rl、R3、R7、R9 你 及R係如對於式I所定義，然而條件為該
化合物不為
127737.doc -22- 200845975
在式III化合物之某些實施例中，r1係選自由以下基團組 成之群：氫、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、 -NR8S(0)2R7、-C(0)NR8R7、-C(0)R7、-S(0)2NR8R7、 -S(0)R7、-S(0)2R7、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視需要經一或多個選自 由以下基團組成之群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟 取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、 單烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基，其中作為R1或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、 NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-SCOhR9、-s(o)2nr8r9、 -C(0)R9、-C(0)NR8R9、_素、低碳烷基、氟取代之低碳 烷基及環烷基胺基；且R6為視需要經一或多個選自由以下 基團組成之群之取代基取代的雜芳基：-CN、-OR7、 _SR7、-nr8r7、-nr8c(o)r7、-NR8S(0)2R7、-C(0)NR8R7、 -C(0)R7、-s(o)2nr8r7、-S(0)R7、-S(0)2R7、i 素、低碳 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基 127737.doc -23- 200845975 視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取 代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫 基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基胺基、環 ^ 烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作為R6之取代基 或作為低碳烧基之取代基的環烧基、雜環烧基、芳基及雜 芳基視需要經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基 — 取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 _ -s(o)2r9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、i 素、 低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基。 在式III化合物之某些實施例中，R1為氫、-CN、-NR8R7、 -OR7、-S(0)2R7、1、氣、低碳烧基、敗取代之低碳烧 基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜 環烷基、芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下基團 組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳 φ 烷基、-NR8R7、-OR7及-S(0)2R7，且R6為視需要經一或多 個以下基團取代之雜芳基：-CN、氟、氯、低碳烷基、氟 取代之低碳烷基、-N R 8 R 7、- Ο R 7或· S ( O ) 2 R 7。 ^ 在式III化合物之某些實施例中，W為氫、-CN、氟、 ‘ 氯、低碳烧基、氟取代之低碳烧基、低礙烧氧基、氟取代 之低碳烷氧基、經低碳烷氧基取代之C2-6烷氧基、芳基或 雜芳基，其中芳基或雜芳基視需要經一或多個選自由以下 基團組成之群之取代基取代：氟《、氯、低碳烧基、氟^取代 之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基 127737.doc -24- 200845975 胺基、二烷基胺基及環烷基胺基，且R6為視需要經一或多 個以下基團取代之雜芳基：-CN、氟、氯、低碳烷基、氟 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單 烷基胺基、二烷基胺基或環烷基胺基。 在式III化合物之一實施例中，該化合物係選自由以下化 合物組成之群： 苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氣-1H-U比咯并[2,3-b]吼啶-3·羰 基）-2,4-二氟-苯基]-酸胺（P-0001) ’ 5 -甲基-2-三氣甲基-咬喃-3·石黃酸[3-(5 -氯-1Η-σ比11 各并[2,3-b] 吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基l·醯胺（P_〇〇〇2)， 5-噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氣-1仏吡咯并[2,3-1>]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0003)， 2_側氧基-2H-咣烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0005)， 5-異噁唑-5-基·噻吩-2-磧酸[3-(5·氣-1H·吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]·醢胺（P-0006)， 苯并噻唑-6·磺酸[3-(5-氯-1H-啦咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-〇〇〇9) ’ 1-甲基-3 -三氟甲基-1H- °比°坐-4·磺酸[3-(5 -氣-1H- ϋ比洛并 [2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4_二氟·苯基]•醯胺（Ρ-0010)， 苯并[1，2,5]噻二唑-5-磺酸[3·(5·氣-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P·0013) ’ 5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-ΙΗ-吼咯并[2,3_b]吼 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基l·醯胺（p·0017) ’ 127737.doc -25- 200845975 5-曱基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰 基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0028)， 1-曱基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3一 羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0029)， σ比唆-2-½酉夂[2,4-一氟- 3-(5 -甲氧基比洛并[2,3-b]17比咬· 3-羰基）-苯基]-醯胺（P-0036)及 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。
在上述化合物之某些實施例中，不包括以下化合物，其 中N(例外之處為N為雜芳基環原子）、〇或δ與亦鍵(例 外之處為N為雜芳基環原子）、〇或8之碳鍵結，例外之處 為該碳與該等雜原子之一形成雙鍵，諸如在醯胺、叛酸及 其類似物中4以下化合物’其中N(例外之處為n為雜芳 基環原子）、〇、c(s)、C⑼或s(〇)n(4G_2)與婦基之稀碳 鍵結或炔基之快碳鍵結·’因此’在某些實施例中，所提供 之化合物不包括包含諸如以下鍵聯之化合物： NR_、_〇-CH2-NR_、-S-CH2-NR_、_NR_rH 八 ^ ' 1NK ih2_〇_、_〇_CIi2_
〇-、-S-CH20、-NR-CH2-S-、-〇-CH Q u _S_CH2_S_、
O
-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-C^C-、NR CH = CH_、_CH = CH-0_、_〇-C三C-、八 m、_S(0)〇_2 、-C(0)-CH=CH_、_CH=CH-C(0)-、_c^c C 三 C_、_C(S)_CH=CH_、_CH = CH-C(S)-、 -C(S)e〇C-。 CH=CH- . .CH=CH-S(O)0.2-，-S(0)o.2.c，c- . -C=C-S(O)0.2 •c(〇)-或 _C(0)-、C4C(S)-或 本文中提及化合物時，除非明確指出相反情況，否則化 127737.doc -26- 200845975 ::或化合物之群之說明包括該(等)化合物之醫藥學上可 接又之鹽、其前率及全立 及王#立體異構體。提及本文中所述之 夂、:Γ式111之化合物之組合物、套組、使用方法等 ^瞭解除非另有指*，否則式！化合物包括 =广合物包括其所有子實施例，且式出化合物 包括其所有子實施例。 在-態樣中，提供治療動物受檢者之蛋白質激酶介導性 =病況的方法，其中該方法包括將有效量之式卜式„ ^之一或多種化合物投與該受檢者。#于語"治療"、”療 ::及一其類似術語係指以有效預防、減緩或改善疾病或病 或多種症狀(亦即適應症)及/或有效延 者之存活期的量投與物質，例如幻、式„或式m之= 種化合物。術語"蛋白貲激酶介導性疾病或病況"係指如下 疾病或病況中蛋白質激酶之生物功能影響該疾病或病 況之發展、病程及/或症狀，及/或其中蛋白f激酶之調節 該疾病或病況之發展、病程及/或症狀。蛋白質激酶 介導性疾病或病況包括此調節提供治療益處的疾病或病 况j例如，其中用蛋白質激酶抑制劑（包括本文中所述之 化合物)治療為罹患該疾病或病況或處於該疾病或病況之 危險中的受檢者提供治療益處。在一態樣中，該方法包括 將有玫ΐ之式I、式II或式:[Π之一或多種化合物與該疾病或 病况之一或多種其他療法組合投與受檢者。 在您樣中，k供治療動物受檢者之蛋白質激酶介導性 疾病或病況的方法，其中該方法包括將有效量之式1、式Η 127737.doc -27- 200845975 或式III中任一者或多者之化合物投與該受檢者。 在一態樣中，本發明提供治療動物受檢者之Raf蛋白質 激酶介導性疾病或病況的方法，其中該方法包括將有效量 w 之式I、式II或式III之一或多種化合物投與該受檢者。術語 nRaf蛋白質激酶介導性疾病或病況”、"Raf介導性疾病或病 況”及其類似術語係指以下疾病或病況，其中Raf激酶之生 ♦ 物功能（包括其任何突變體）影響該疾病或病況之發展、病 程及/或症狀，及/或其中Raf蛋白質激酶之調節改變該疾病 0 或病況之發展、病程及/或症狀。Raf蛋白質激酶包括但不 限於A-Raf、A-Raf之突變體、B-Raf、B-Raf之突變體、c-Raf-Ι及c-Raf-Ι之突變體。在某些實施例中，Raf蛋白質激 酶為B-Raf突變體V600E。在某些實施例中，Raf蛋白質激 酶為B-Raf突變體V600E/T529I。在某些實施例中，該疾病 或病況為可藉由V600E突變型B-Raf之抑制劑治療的癌症。 在某些實施例中，該疾病或病況為可藉由V600E/T529I突 ^ 變型B-Raf治療的癌症。Raf蛋白質激酶介導性疾病或病況 包括Raf抑制提供治療益處的疾病或病況，例如用Raf抑制 劑（包括本文中所述之化合物）治療為罹患該疾病或病況或 . 處於該疾病或病況之危險中的受檢者提供治療益處。在一 ‘ 態樣中，該方法包括將有效量之式I、式II或式III之一或多 種化合物與該疾病或病況之一或多種其他療法組合投與受 檢者。類似地，術語nA-Raf、B-Raf或c-Raf-1蛋白質激酶 介導性疾病或病況"、”A-Raf、B-Raf或c-Raf-1介導性疾病 或病況"及其類似術語係指以下疾病或病況，其中A-Raf、 127737.doc -28- 200845975 B-Raf或c-Raf-l激酶之生物功能（包括其任何突變體）分別 影響該疾病或病況之發展、病程及/或症狀，及/或其中A-Raf、B-Raf或c-Raf-Ι蛋白質激酶之調節分別改變該疾病或 病況之發展、病程及/或症狀。 在某些實施例中，式I、式II或式III之化合物為Raf激酶 之抑制劑且如在公認之Raf激酶活性檢定中所測定，具有 小於500 nm、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小 於10 nM、小於5 nM或小於1 nM之IC5〇。在某些實施例 中，式I、式II或式III之化合物對於A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、B_Raf V600E突變體或B-Raf V600E/T529I突變體具有 小於500 nm、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小 於10 nM、小於5 nM或小於1 nM之IC5〇。在某些實施例 中，式I、式II或式III之化合物相對於一或多種其他Raf激 酶選擇性地抑制一種Raf激酶。在某些實施例中，式I、式 II或式III之化合物相對於野生型激酶選擇性地抑制Raf激 酶突變體之影響，例如相對於野生型B-Raf選擇性地抑制 B-RafV600E突變體之影響。 此外，對於任何上述實施例，化合物亦抑制激酶突變體 之影響，該激酶突變體包括但不限於與諸如癌症的疾病況 態相關的突變體。舉例而言，B-Raf V600E突變體存在於 高百分比之某些癌症（諸如黑色素瘤）中，且式I、式II或式 III之化合物應抑制該突變體之激酶活性。 此外，對於任何上述實施例，化合物可相對於一或多種 其他激酶選擇性地抑制一種激酶，其中抑制較佳相對於任 127737.doc -29- 200845975 何其他激酶具有選擇性，無論該等激酶為本文中所述之激 酶或其他激酶。在某些實施例中，該化合物可相對於野生 型激酶選擇性地抑制該激酶之突變體之影響，例如相對於 野生型B-Raf選擇性地抑制g_Raf V6〇〇E突變體之影響。在 某些實施例中，該化合物可相對於Kit選擇性地抑制f⑽。 相對於其他激酶選擇性地抑制一種激酶使得如在公認之激 酶活性檢定中所測定，該化合物對於一種激酶之IC5G比對 於任何其他激酶之ICS❹可小至少約2倍、亦可小5倍、亦可 小1〇倍、亦可小20倍、亦可小50倍或可小至少約1〇〇倍。 在另一態樣中，提供包括以下各物之組合物：治療有效 量之式I、式II或式III之一或多種化合物，及至少一種醫藥 學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，包括式！、式π 或式III之任何兩種或多種化合物之組合。該組合物可進一 步包括複數種不同藥理學活性的化合物，其可包括複數種 式I、式II及/或式III之化合物。在另一態樣中，該組合物 可包括式I、式II或式III之一或多種化合物以及有效治療相 同疾病適應症的一或多種化合物。在一態樣中，該組合物 包括式I、式II或式III之一或多種化合物以及有效治療相同 疾病適應症的一或多種化合物，其中該等化合物對於該疾 病適應症具有協同作用。在一態樣中，該組合物包括有效 治療癌症之式I、式II或式III之一或多種化合物及有效治療 該癌症的一或多種其他化合物，此外其中該等化合物協同 性地有效治療該癌症。 在另一態樣中，提供治療動物受檢者之蛋白質激酶介導 127737.doc • 30 - 200845975 性疾病或病況的方法，其中該方法包括將有效量之包括式 I、式二或式ΙΠ之—或多種化合物的組合物投與該受檢者。
α 〜樣中本發明提供藉由將有效量之包括式I、式II • 或式nn或多種化合物的組合物投與受檢者來治療Α_ :Raf ' B_Raf、C-RaM、B_Raf V600E 突變體或 B_Raf V6GGE/T529I突變體所介導之疾病或病況的方法。在一態 樣中，本發明提供如下治療A-Raf、B-Raf、c_RaM、Β· φ Μ糊崎變體或B_Raf V6G贿5291突變體所介導之疾 病或病況的方法：將有效量之包括式j、式π或式m之一或 多種化合物的組合物與適用於治療該疾病之其他療法組合 投與受檢者。在-態樣中，本發明提供藉由將有效量之包 括式I、式II或式III之一或多種化合物的組合物舆諸如一或 多種化學治療藥物的適當抗癌療法組合投與受檢者來治療 B-Raf V600E突變體或B_Raf ¥6〇〇£/丁5291突變體所介導之 癌症的方法。 • 2在一態樣中’本發明提供如下治療癌症之方法：將有效 里之包括式I、式Π或式m之—或多種化合物的組合物與一 ， 或多種有效治療該癌症的其他療法或醫療程序組合投與受 ; 檢者。其他療法或醫療程序包括適當的抗癌療法（例㈣ . 物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法）或醫療程序 (例如手術、輕射治療、高溫加熱、骨趙移植或幹細胞移 植）。在一態樣中’該—或多種適當抗癌療法或醫療程序 係選自：化學治療劑（例如化學治療藥物）治療、轄射治療 (例如X射線、γ射線或電子束、質子束、中子束或味子 127737.doc 200845975 束）、高溫加熱（例如微波、超音波、射頻切除術)、疫苗療 法（例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、 AG-858、同種異體GM-CSF-分泌性乳癌疫苗、樹突狀細胞 肽疫苗）、基因療法（例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之 腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力療法（例如 胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鐺、（motexafin lutetium))、手術以 及骨趙移植術及幹細胞移植術。
在一較佳實施例中，本發明提供藉由將有效量之包括式 I、式II或式III之一或多種化合物與一或多種適當化學治療 劑的組合物來治療癌症的方法。在一態樣中，該一或多種 適當化學治療劑係選自：烷基化劑，包括但不限於阿多來 新（adozelesin)、六曱蜜胺（altretamine)、比折來新 (bizelesin)、白消安（busulfan)、卡始（carboplatin)、卡巴酉昆 (carboquone)、卡莫司汀（carmustine)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、川員始(cisplatin)、環填醯胺 (cyclophosphamide)、達卡巴嗪（dacarbazine)、雌莫司汀 (estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、庚硫凡 (hepsulfam)、異環填酸胺（ifosfamide)、英丙舒凡 (improsulfan)、伊洛福芬（irofulven)、環己亞硝脲 (lomustine)、雙氣乙基甲胺（mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、奥沙利翻(oxaliplatin) 、 口底泊舒凡 (piposulfan)、司莫司汀（semustine)、鏈脲黴素 (streptozocin)、替莫嗤胺（temozolomide)、硫替派 (thiotepa)及曲奥舒凡（treosulfan);抗生素，包括但不限於 127737.doc -32- 200845975
博萊黴素（bleomycin)、更生黴素（dactinomycin)、道誤黴 素（daunorubicin)、羥道諾紅黴素（doxorubicin)、表阿黴素 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、美諾立爾 (menogaril)、絲裂黴素（mitomycin)、米托蒽酿i (mitoxantrone)、新製癌菌素（neocarzinostatin)、噴司他丁 (pentostatin)及普卡黴素（plicamycin);抗代謝物，包括但 不限於阿紮胞苷（azacitidine)、卡培他濱（capecitabine)、克 拉曲濱（cladribine)、氯法拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、地西他濱（decitabine)、氟尿核苦 (floxuridine)、I 達拉濱（fludarabine)、5-氟尿哺咬（5-fluorouracil)、替加氟（ftorafur)、吉西他濱（gemcitabine)、 經脲（hydroxyurea)、魏基 σ票呤（mercaptopurine)、曱胺蝶呤 (methotrexate)、奈拉濱（nelarabine)、培美曲嗔 (pemetrexed)、雷替曲 σ塞(raltitrexed)、硫鳥 ϋ票吟 (thioguanine)及三甲曲沙（trimetrexate) ·，免疫療法，包括 但不限於阿侖單抗（alemtuzumab)、 貝伐單抗 (bevacizumab)、西妥昔單抗（cetuximab)、伽力單抗 (galiximab)、吉妥珠單抗（gemtuzumab)、帕尼單抗 (panitumumab)、帕妥珠單抗（pertuzumab)、利妥昔單抗 (rituximab)、托西莫單抗（tositumomab)、曲妥珠單抗 (trastuzumab)及 90 Y 伊莫單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan);激素或激素拮抗劑，包括但不限於阿那曲唑 (anastrozole)、雄激素（androgen)、布舍瑞林（buserelin)、 己浠雌紛（diethylstilbestrol)、依西美坦（exemestane)、氟 127737.doc -33- 200845975
他胺（flutamide)、氟維司群（fidvestrant)、戈舍瑞林 (goserelin)、°弓丨 σ朵昔盼（idoxifene)、來曲嗤（letrozole)、亮 丙瑞林（leuprolide)、曱地孕酮（magestrol)、雷洛西芬 (raloxifene)、 它莫西芬（tamoxifen)及托瑞米芬 (toremifene);紫杉烧(^\31^)，包括但不限於0】-927、多 西他賽（docetaxel)、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel)及 DHA-太平洋紫杉醇；類視色素，包括但不限於阿曲諾英 (alitretinoin)、藉薩羅丁（bexarotene)、芬維 A 胺 (fenretinide)、異維 A 酸（isotretinoin)及維 A 酸（tretinoin); 生物驗，包括但不限於依託泊苷（etoposide)、高三尖杉酯 驗（homoharringtonine)、替尼泊武（teniposide)、長春花驗 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine) 及長春花（vinorelbine);抗血管生成劑，包括但不限於AE-941(GW786034，癌立消（Neovastat))、ABT-510、2-甲氧雌 甾二醇（2-methoxyestradiol)、來那度胺（lenalidomide)及沙 立度胺（thalidomide);拓撲異構酶（topoisomerase)抑制 劑，包括但不限於安°丫 σ定（amsacrine)、多肽卡林 (edotecarin)、 依喜替康（exatecan)、 伊諾替康 (idnotecan)(亦為活性代謝物SN-38(7-乙基-10·羥基-喜樹 驗））、魯比特康（rubitecan)、拓朴替康（topotecan)及9-胺基 喜樹鹼；激酶抑制劑，包括但不限於埃羅替尼 (erlotinib)、 吉非替尼（gefitinib)、 夫拉平度 (flavopiridol)、曱磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、拉帕 替尼（lapatinib)、索拉非尼（sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼 127737.doc -34- 200845975 (sunitinib malate)、AEE-788、AG-013736、AMG 706、 AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羥基星 孢菌素（7-hydroxystaurosporine))及維他拉尼（vatalanib); 靶向信號轉導抑制劑，包括但不限於硼替佐米 (bortezomib)、格爾德黴素（geldanamycin)及雷帕黴素 (rapamycin);生物反應調節劑，包括但不限於咪喹莫特 (imiquimod)、干擾素 _a(interferon_cx)及介白素-2(interleukin-2);及其他化學治療劑，包括但不限於3_ AP(3-胺基-2-羧基醛硫半卡巴腙；3-amin〇-2-carboxy aldehyde thiosemicarbazone)、胺魯米 特 (aminoglutethimide)、天冬醯胺酶（asParaginase)、苔蘚轰 \ 素-l(bryostatin-l)、西侖吉肽（cilengitide)、E7389、伊沙 匹隆（ixabepilone)、丙卡巴肼（Procarbazine)、舒林酸 (sulindac)、騰西羅尼（temsirolimus)、替吡法尼 (tipifarnib)。較佳地，治療癌症之方法包括將有效量之包 括式I、式II或式III之/或多種化合物與選自以下藥劑之化 學治療劑的組合物投與受檢者：5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡 巴嗪、吉非替尼、奥沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替 莫唑胺、長春花鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗或埃羅替尼。 在另一態樣中，本發明提供一種如下治療或預防哺乳動 物之疾病或病況的方法：將治療有效量之式1、式II或式ΙΠ 之一或多種化合物、該化合物之如樂或該化合物或前藥之 醫藥學上可接受之鹽投與該哺乳動物。該化合物可單獨投 與或可為組合物之部分。在另一態樣中’本發明提供一種 127737.doc -35- 200845975 2治療或預防哺乳動物之疾病或病況的方法：將治療有 效量之式I、式II或式m之一或多種化合物、該化合物之前 藥或該化合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽與一或多種適 用於該疾病或病況之其他療法組合投與該哺乳動物。 在-相關態樣中，本發明提供包括如本文中所述之組合 物的套組。在某些實施例中，該組合物係包裝於例如小 瓶、狀、燒瓶中’其可進一步包裝於盒、封套或袋内；該 組合物經美國食品與藥物管理局（u s F〇〇d
Administration)或類似管理機構批准可投與哺乳動物，例 如人類；該組合物獲准可投與哺乳動物（例如人類）治療蛋 白質激酶介導性疾病或病況；本發明之套組包括指示該組 δ物適於或獲准可投與哺乳動物（例如人類）以便治療蛋白 質激酶介導性疾病或病況的書面使用說明及/或其他指 示；且該組合物係以單位劑量形式或單劑量形式（例如單 劑量丸劑、膠囊或其類似形式）包裝。 在’V及用式I式η或式in之一或多種化合物治療或預防 疾病或病況的態樣中，該疾病或病況為例如（不限於）：神 經疾病，包括但不限於腦血管缺血、多發性梗塞癡呆症、 頭顱損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏病（AD)、帕金森氏病、 肌萎縮性側索硬化、癡呆症、老年性舞蹈病及亨爾頓氏病 (Huntington’s disease);贅生性疾病及伴生併發症，包括 但不限於化學治療誘發性缺氧症、胃腸基質瘤（GIST)、前 列腺瘤、肥大細胞瘤（包括犬肥大細胞瘤）、急性骨髓性白 血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性 127737.doc -36- 200845975 淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大細胞 增多症、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經 母細胞瘤、肉瘤（例如神經外胚層來源之肉瘤、平滑肌肉 瘤）、癌瘤（例如肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝細胞 癌、腎癌、雌性生殖道癌、鱗狀細胞癌、原位癌）、淋巴 瘤（例如組織細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤）、μεν^^ •候群、神經纖維瘤（包括神經鞘細胞瘤形成）、骨髓發育不 • 良症候群、白血病、瘤血管生成、曱狀腺癌、肝癌、骨 癌、皮膚癌、腦癌、中樞神經系統癌、胰腺癌、肺癌（例 如小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、乳癌、結腸癌、膀胱 癌、前列腺癌、胃腸道癌、子宮内膜癌、輸印管癌、睾丸 癌及卵巢癌，以及腫瘤轉移至其他組織；神經性或炎性起 因之疼痛，包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、癌 症相關性疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括但不限於心臟 衰竭、缺企性中風、心臟肥大、企栓症（例如企检性毛細 • 血官病症候群）、動脈粥樣硬化症、再灌注損傷及缺血（例 如腦血管缺血、肝缺血)·，炎症，包括但不限於年齡相關 、 性黃耗性、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、炎性腸道疾 ‘ 病（IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohnis disease)、 坌身性紅斑狼瘡、 韋格納肉牙腫病、 、休格連氏症候群（Sj0gren，s Syndrome)、
^ 全身性紅斑狼#、伙狄揸#A # π . 組織症痕）、血管再狹窄、纖 、CNS炎症、胰腺炎、腎炎、 127737.doc -37- 200845975 特應性皮炎及肝炎；免疫缺乏性疾病，包括但不限於重度 複合免疫缺乏症（SCID)、器官移植排斥反應及移植物抗宿 主疾病；腎病或前列腺病，包括但不限於糖尿病性腎病、 • 乡囊腎病、腎硬化、絲球體腎炎、Μ質性腎炎、狼瘡腎 : [前列腺過度增生、慢性腎衰竭、腎小管壞死、糖尿病 伴隨腎併發症及肥大症；代謝性疾病，包括但不限於_ . 糖尿病、2型糖尿病、代謝性症候群、肥胖症、肝性脂肪 φ 變性、抗胰島素症、高血糖症、脂解及肥胖症；感染，包 括但不限於幽門螺旋桿菌（触咖州⑽）感染:、肝= 感染及流感病毒感染、發燒及敗企症；肺病，包括但不阳 於慢性阻塞性肺病（C0PD)、急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)、哮喘、過敏症、支氣管炎、肺氣腫及肺纖維 化；遺傳發展性疾病，包括但不限於努喃氏症候群 (N〇0職，S Syndr〇me)、柯魯松氏症料、！型尖長頭併指 (趾)畸形、法伊弗氏症候群、傑克遜_魏斯氏症候群 '科斯 • 特洛症候群（Costello syndr〇me，面皮膚骨路症候群卜美 洲豹症候群（LEOPARD syndrome)、心臟、& & _ rCFP, ^ ;〜臟面皮膚症候群 、（)及V致心血管病' 骨路病、腸病、皮膚病 :=分泌病之異常神經脊症候群；骨結構、礦質化及骨再 • ^^力及再吸收之病症，包括但不限於骨質疏鬆症、骨折風 =雷氏病；赫希施普龍氏病；淋巴水腫瘤；選 、、、田胞缺乏症（STD) ; X-聯鎖無γ球蛋白 _ 臈病·禾政— 症，糖尿病性視網 、’-¾症；动起功能障礙；及結節性硬化症。 127737.doc -38- 200845975 在β及用式i、式^或式ΙΠ之一或多種化合物治療或預防 疾病或病況的態樣中，本發明提供治療動物受檢者（例如 哺礼動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、具 有商業價值之動物（諸如牛）、農耕動物（諸如馬）或寵物（諸 如狗及貓））之A-Raf介導性、B_Raf介導性或卜以“介導性 疾病或病況的方法，該疾病或病況為例如以異常A-Raf、 B Raf及/或c-RaM活性（例如激酶活性）為特徵的疾病或病 況。本發明方法包括將有效量之式I、式II或式III之一或多 種化合物投與罹患八礓“介導性、B_Raf介導性及/或e_Raf_ 1 μ $性疾病或病況或處於八1&£介導性、；61“介導性及/ 或c Raf 1 ”導性疾病或病況危險中的受檢者。在一實施例 中，該A-Raf介導性、B_Raf^導性及/或匕及計介導性疾病 系k自由以下各疾病組成之群：神經疾病，包括但不限於 多發性梗塞癡呆症、頭顱損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏 病、帕金森氏病；贅生性疾病，包括但不限於黑色素瘤、 神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤（例如結腸直腸癌、肺癌、乳 癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌）、淋巴瘤（例如組 織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、急性骨髓性白血病、骨髓 發月不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌腫 瘤（諸如髓質甲狀腺癌）、類癌、小細胞肺癌及嗜鉻細胞 瘤’神經性或炎性起因之疼痛，包括但不限於急性疼痛、 忮性疼痛、癌相關性疼痛及偏頭痛；心血管病，包括但不 限於心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症（例如血 检性毛細血管病症候群）、動脈粥樣硬化症及再灌注損 I27737.doc -39· 200845975 及;匕括仁不限於牛皮癖、關節炎及自體免疫疾病 =、骨關節炎、子宮内膜異位、症痕、A管再狹窄、 =化病症、類風難關節《、炎性腸道疾病免 :、乏疾病’包括但不限於器官移植排斥反應、移植物抗 但主疾病’·腎病或前列腺病，包括但不限於糖尿病性腎 病、多囊腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前列腺過度增生； 代謝包括但不限於肥胖症；感，，包括但不限於幽 門螺旋桿菌感染、&炎感染及流感病毒感染、發燒及敗血 症；肺病，包括但不限於慢性阻塞性肺病（c〇PD)及急性 呼吸箸迫症候群（ards);遺傳發展性錢，包括但不限 於努喃氏症候群、㈣特洛氏症候群、（面皮膚骨路症候 群）、美/州豹症候群、心臟面皮膚症候群（CFC)及導致心血 B病、骨骼病、腸病、皮膚病、毛髮病及内分泌病之異常 神經脊症候群；及伴隨肌肉再生或退化之疾病，包括但不 限於肌肉減少症、肌肉萎縮症（包括但不限於杜興氏肌肉 萎縮症（Duchenne muscular dystrophies)、貝克爾氏肌肉萎 縮症（Becker muscular dystrophies)、艾莫瑞-帝弗斯氏肌肉 萎縮症（Emery-Dreifuss muscular dystrophies)、肢帶型肌 肉萎縮症（Limb-Girdle muscular dystrophies)、面肩月甲臂肌 肉萎縮症、肌緊張性肌肉萎縮症、眼咽肌肉萎縮症、遠端 肌肉萎縮症及先天性肌肉萎縮症）、運動神經元疾病（包括 但不限於肌萎縮性側索硬化、幼兒進行性脊髓性肌肉萎 縮、中間型脊髓性肌肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、脊 髓延髓肌肉萎縮及成人脊髓性肌肉萎縮）、炎性肌病（包括 127737.doc -40- 200845975 但不限於皮肌炎、多發性肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉 接點之疾病（包括但不限於重症肌無力、蘭伯特-伊頓氏症 候群（Lambert-Eaton syndrome)及先天性重症肌無力症候 群）、因内分泌異常所致之肌病（包括但不限於甲狀腺機能 宄進性肌病及甲狀腺機能低下性肌病）、周邊神經之疾病 (包括但不限於查克特·瑪麗-圖斯氏病（Charc〇t_Marie_T〇〇th disease)、德熱裏納-索塔斯氏病（Dejerine-s〇ttas disease)及
弗裏德賴希氏共濟失調（Friedreich’s ataxia))、其他肌病（包 括但不限於先天性肌僵直、先天性副肌僵直、中央軸空 病、線狀體肌病、肌小管肌病及週期性麻痹），以及肌肉 之代謝性疾病（包括但不限於磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽 糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、去分枝酶缺乏症、線 粒體肌病、肉驗缺乏症、肉㈣櫚醯轉移酶缺乏症、碌酸 :油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫 酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 在—相關態樣中，式！、式„或式m之—或多種化合物可 用於製備供治療A_Raf介導性、B-Raf介導性或e_RaM介導 ，疾病或病況㈣藥物’該錢或錢選自由以下各疾病 :且成之群.神經疾病’包括但不限於多發性梗塞癡呆症、 =顱損傷、脊髓損傷、阿兹海默氏病（AD)、帕金森氏病； 、生性疾病，包括但不限於黑色素瘤、神經勝質瘤、肉 :、癌瘤(例如結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、甲狀 腺癌、腎癌、印巢癌）、淋巴瘤（例如組織細胞淋巴瘤） 經纖維瘤、各性辱 心^ ^性白血病、骨髓發育不良症候群、白 127737.doc -41 · 200845975 ^病、腫瘤灰管生成、神經内分泌腫瘤（諸如趙質甲狀腺 癌）類癌、小細胞肺癌及嗜1各細胞瘤；神經性或炎性起 因之疼痛，包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、癌相關性 疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括但不限於心臟衰竭、缺 血险中風、心臟肥大、血栓症（例如血栓性毛細血管病症 候群)、動脈粥樣硬化症及再灌注損#;炎症，包括但不 ;牛皮癖、關節炎及自體免疫疾病及病況、冑關節炎、 子宮内’異位、疤痕、血管再狹窄、纖維化病症、類風濕 性關節炎、炎性腸道疾病（励）；（疫缺乏疾病，包括但 不限於器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病;腎病或前 列腺病，包括但不限於糖尿病性腎病、多囊腎病、腎硬 化、絲球體冑炎、冑列腺過度增生；代謝失調，包括但不 限於肥胖症，感染，包括但不限於幽門螺旋桿菌感染、肝 炎感染及流感病毒感染、發燒及敗血症；肺病，包括但不 限於慢性阻塞性肺病（C0PD)及急性呼吸窘迫症候群 (ARDS);遺傳發展性疾病，包括但不限於努喃氏症候 群、科斯特洛氏症候群、（面皮膚骨骼症候群）、美洲豹症 候群、心臟面皮膚症候群（CFC)及導致心血管病、骨絡 病、腸病、皮膚病、毛髮病及内分泌病之異常神經脊症候 群，及與肌肉再生或退化相關之疾病，包括但不限於肌肉 減少症、肌肉萎縮症（包括但不限於杜興氏肌肉萎縮症、 貝克爾氏肌肉萎縮症、艾莫瑞-帝弗斯氏肌肉萎縮症、肢 W型肌肉萎細症、面肩肝臂肌肉萎縮症、肌緊張性肌肉萎 縮症、眼咽肌肉萎縮症、遠端肌肉萎縮症及先天性肌肉萎 127737.doc •42- 200845975 縮症）、運動神經元疾病（包括但不限於肌萎縮性侧索硬 化幼兒進行性脊髓性肌肉萎縮、中間型脊髓性肌肉萎 縮月v年脊髓性肌肉萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成人脊 髓=肌肉萎縮）、炎性肌病（包括但不限於皮肌炎、多發性 父及。涵體肌x )、神經肌肉接點之疾病(包括但不限於 重症肌無力、蘭伯特-伊頓氏症候群及先天性重症肌無力 症侯群）目内分泌異常所致之肌病（包括但不限於甲狀腺 機此几進丨生肌病及甲狀腺機能低下性肌病）、周邊神經之 疾病（包括但不限於查克特_瑪麗_圖斯氏疾病、德熱裏納_ 索塔斯氏病及弗裏德賴希氏共濟失調）、其他肌病（包括但 不限於先天性肌僵直、先天性副肌僵直、中央轴空病、線 狀體肌病、肌小管肌病及週期性麻痒）’及肌肉之代謝性 疾病（包括但不限於磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏 症、磷酸果糖激酶缺乏、去分枝酶缺乏症、線粒體肌病、 肉驗缺乏症、肉驗棕橺醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶 缺乏症、磷酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氯酶缺乏症及 肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 如在本文中所述之標準料中所敎，激酶活性％。小 於H) _的式ί、式„或式m之化合物可用於治療與蛋白質 激酶A-Raf、B-Raf及/或e_Raf· i (包括其任何突變體）相關的 以下例示性蛋白質激酶介導性疾病及病況，例如(不限 於）： 調節A-Raf，其與以下疾病有關：神經疾病，諸如多發 性梗塞癡呆症、頭顱損傷、脊髓損傷、阿兹海默氏病 J27737.doc -43- 200845975 (AD)、帕金森氏病；贅生性疾病，包括但不限於黑色素 瘤神、、二膝貝瘤、肉瘤、癌瘤（例如結腸直腸癌、肺癌、 乳癌騰腺癌甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌）、淋巴瘤（例如 組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、骨趙發育不良症候群、 白血病、腫瘤血管生成；神經性或炎性起因之疼痛，包括 急性疼痛、k性n癌相關性疼痛及偏頭痛；及與肌肉 再生或退化相關之疾病，包括但不限於血管再狹窄、肌肉 減少症、m肉萎縮症(包括但不限於杜興氏肌肉萎縮症、 貝克爾氏肌肉萎縮症、艾莫瑞_帝弗斯氏肌肉萎縮症、肢 帶型肌肉萎縮症、面肩胛臂肌肉萎縮症、a緊張性肌肉萎 縮症、眼咽肌肉萎縮症、遠端肌肉萎縮症及先天性肌肉萎 細症）、運動神經元疾病（包括但不限於肌萎縮性側索硬 化、幼兒進行性脊髓性肌肉萎縮、中間型脊髓性肌肉萎 縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、脊髓延髓肌肉萎縮及成人脊 知丨生肌肉萎縮）、炎性肌病（包括但不限於皮肌炎、多發性 肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接點之疾病（包括但不限於 重症肌無力、蘭伯特-伊頓氏症候群及先天性重症肌無力 症候群）、因内分泌異常所致之肌病（包括但不限於甲狀腺 機能亢進性肌病及甲狀腺機能低下性肌病）、周邊神經之 疾病（包括但不限於查克特-瑪麗_圖斯氏疾病、德熱裏納_ 索塔斯氏病及弗裏德賴希氏共濟失調）、其他肌病（包括但 不限於先天性肌僵直、先天性副肌僵直、中央軸空病、線 狀體肌病、肌小管肌病及週期性麻痹），及肌肉之代謝性 疾病（包括但不限於磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏 127737.doc -44- 200845975 症、填酸果糖激酶缺乏症、去分枝酶缺乏症、線粒體肌 病、肉驗缺乏症、肉驗棕櫚醯轉㈣缺乏症、雜甘油酸 激酶缺乏症、填酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏 症及肌腺普酸脫胺酶缺乏症）·， 調卽B-Raf及/或c-Raf-1，J：鱼访奴 具興神經疾病有關，該等神經 疾病包括但不限於多發性梗塞癡呆症、頭顱損傷、脊髓損 傷、阿兹海默氏病（AD)、帕金森氏病；賛生性疾病，包括 但不限於黑色素瘤、神經膠質瘤、肉廇、癌瘤（例如結腸 直腸癌、肺癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、印巢 癌)、淋巴瘤(例如組織細胞淋巴瘤)、神經纖維瘤、急性骨 趙性白血病、骨髓發育不良症候群、白血病、腫瘤企管生 成、神經内分泌腫瘤(諸如婕質甲狀腺癌）、類癌、小細胞 肺癌及嗜鉻細胞瘤；神經性或炎性起因之疼痛，包括但不 限於急性疼痛、慢性疼痛、癌相關性疼痛及偏頭痛；心血 管疾病，包括但不限於心臟衰竭、缺血性中風、心臟肥 大血枝症（例如Α栓性毛細企管病症候群）、動脈粥樣硬 化症及再灌庄知傷，炎症，包括但不限於牛皮癖、關節炎 及自體f疫疾病及病況、骨關節炎、子宮内膜異位、泡 痕血g再狹乍、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎性腸 C疾病（IBD)，免疫缺乏疾㉟，包括但不限於器官移植排 反應移植物抗伤主疾病；腎病或前列腺病，包括但不 ;糖尿病)·生月病、多囊腎病、腎硬化、絲球體腎炎、前 列腺過度增生：代謝失調，包括但不限於肥胖症；感染， 匕括但不限於幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染及流感病毒感 127737.doc -45- 200845975 染、發燒及敗血症；肺病，包括但不限於慢性阻塞性肺病 (COPD)及急性呼m症候群（ARDS);遺傳發展性疾 病，包括但不限於努喃氏症候群、科斯特洛氏症候群、' . (面皮膚骨骼症候群）、美洲豹症候群、心臟面皮膚症候群 : (CFC)及導致心血管病、骨胳病、腸病、皮膚病、毛髮病 及内分泌病之異常神經脊症候群。 - 其他態樣及實施例自以下實施方式及申請專利範圍顯而 易見。 * 【實施方式】 除非另有明確說明，否則如本文中所㈣，應用以下定 義： ••齒素”係指所有鹵素，亦即氣（C1)、氟（1?)、溴（Br)或碘 (I)。 ’、 ’’氫氧基”或”羥基”係指基團-OH。 π硫醇基”係指基團-SH。 φ 低奴烷基單獨或組合時意謂含有1至6個碳原子（除非具 體定義）的烷烴衍生基團，其包括直鏈烷基或支鏈烷基。 直鏈或支鏈烷基係在任何可利用點處連接以產生穩定化合 負 - 物。在很多實施例中，低碳烷基為含有1-6、個碳 二 原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第二丁基及其類似基團。"經取代之低碳烷基" 表示獨立地經一或多個（較佳1、2、3、4或5個，亦較佳 1、2或3個）取代基取代在任何可利用原子處連接以產生穩 疋化合物的低碳烷基。舉例而言，”氟取代之低碳烷基”表 127737.doc -46- 200845975 不經一或多個氟原子取代的低碳烷基，諸如全氟烷基，其 中该低碳烷基較佳經i、2、3、4或5個氟原子取代，亦較 佳經1、2或3個氟原子取代。應瞭解儘管取代基係在任何 可利用原子處連接以產生穩定化合物，但視需要經取代之 烷基為諸如-OR、_NHR、_c(〇)NHR及其類似者之部分之r 基團時，烧基R基團之取代應使得與該部分之任何_〇_、 -s-或(例外之處為屮·為雜芳基環原子）鍵結之烷基碳的 取代不包括取代基中之任何·〇_、_8_或_仏（例外之處為_N_ 為雜芳基環原子）與鍵結該部分之任何_〇_、的烧 基碳鍵結所形成的取代基。 ’’低碳烯基’’單獨或組合時意謂含有2-6個碳原子（除非具 體定義）及至少1個（較佳1-3個、更佳1-2個、最佳1個）碳碳 雙鍵的直鏈或支鏈烴。碳碳雙鍵可包含在直鏈部分内或支 鏈部分内。低碳烯基之實例包括乙稀基、丙烯基、異丙烯 基、丁烯基及其類似基團。”經取代之低碳烯基”表示獨立 地經一或多個（較佳1、2、3、4或5個，亦較佳1、2或3個） 取代基取代在任何可利用原子處連接以產生穩定化合物的 低碳烯基。舉例而言，”氟取代之低碳烯基”表示經一或多 個氟原子取代的低碳烯基，其中該低碳烯基較佳經1、2、 3、4或5個氟原子取代，亦較佳經丨、2或3個氟原子取代。 應瞭解儘管取代基係在任何可利用原子處連接以產生穩定 化合物，但烯基之取代應使得冲、-0：(〇)-、-(：(8)-、-€：(1^11)-、-S(O)-、-S(0)2-、-0-、-S-或N(例外之處為N為雜芳基環 原子）不鍵結其烯碳。此外，若烯基為另一部分之取代基 127737.doc -47· 200845975 或諸如-OR、-NHR、-C(0)R及其類似者之部分之r基團 時，則該部分之取代應使得其任何_c(〇)·、_c(s)_、_s_ 、-S(〇)2-、-〇-、(例外之處為^^為雜芳基環原子）不 • 鍵結婦基取代基中之烯碳或R基團。此外，若烯基為另__ , 部分之取代基或諸如-〇R、-NHR、-C(〇)NHR及其類似者 之部分之R基團時，烯基R基團之取代應使得與該部分之 任何Ο、S或N(例外之處為1^為雜芳基環原子）鍵結之烯基 馨 碳之取代不包括該取代基中之任何〇、(例外之處為n 為雜芳基環原子）與鍵結該部分之任何〇、S*N之烯基碳 鍵結所形成的取代基。"烯基碳"係指烯基内的任何碳，無 論飽和碳或碳碳雙鍵之部分。"烯碳"係指烯基内為碳碳雙 鍵之部分的碳。 Π低碳炔基”單獨或組合時意謂含有2-6個碳原子（除非具 體定義）、含有至少一個（較佳一個）碳碳三鍵的直鏈或支鏈 烴基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似 • 基團。”經取代之低碳炔基”表示獨立地經一或多個（較佳 1、2、3、4或5個，亦較佳1、2或3個）取代基取代在任何 可利用原子處連接以產生穩定化合物的低碳炔基。舉例而 ^ έ ”氟取代之低碳快基”表示經一或多個氟原子取代的低 : 碳炔基，其中低碳炔基較佳經1、2、3、4或5個氣原子取 代，亦較佳經1、2或3個氟原子取代。應瞭解儘管取代基 係在任何可利用原子處連接以產生穩定化合物，但炔基之 取代應使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、、 -S(0)2_、-〇-、-S-或N(例外之處為n為雜芳基環原子）不鍵 127737.doc 48 · 200845975 、〜、炔碳。此m基為另_部分之取代基或諸如 -OR、-NHR、{陣及其類似者之部分之R基團時，則該 部分之取代應使得其任何_聊)_、_c⑻…s⑼…s^_ .、办、1或糊外之處為_雜芳基環原子）不鍵結炔基 ,$代基之炔碳或R基團。此外，若块基為另-部分之取代 基或諸如-OR、-NHR、_c(〇)NHR及其類似者之部分之&基 . 目’則炔基R基團之取代應使得與該部分之任何ο、” • N(例外之處為㈣雜芳基環原子）鍵結之块基碳之取代不包 括該取代基之任何〇、WN(例外之處為N為雜芳基環原 子）與鍵結該部分中之㈣〇、之炔基碳鍵結所形成 的取代基。”快基碳，，係指炔基内之任何碳，無論飽和碳或 ,碳三鍵之部分。"碳，，係指块基内為碳碳三鍵之部分的 碳。 :環燒基，，係指每環具有3_1〇個（亦可3_8個，更佳^個）環 成員的飽和或不飽和非芳族單環、雙環或三環碳環系統， 諸如％丙基、％戊基、環己基、金剛烷基及其類似基團。 ’，經取代之環烧基”為除非另有指示，㈣獨立地經一或多 個（較佳1、2、3、4或5個，亦較佳卜2或3個）取代基取代 在任何可利用原子處連接以產生穩定化合物的環燒基。 "雜環烧基"係指具有5至1〇個原子的飽和或不飽和非芳 族環院基，其環中丨至3個碳原子經◦、之雜原子置換 且其視需要與苯或具有5_6個環成員之雜芳基稍合。雜環 =亦欲包括經氧化之8絲’諸如亞俩基、俩基及第 二％虱之Ν-氧化物。雜環烷基亦欲包括環碳可經側氧基取 127737.doc -49- 200845975 r基trr幾基）的化合物，諸如内醋及内酿胺。雜環 定。雜r《關在碳原子或氮原子“使得環保持穩 ?烷基之實例包括但不限於N_嗎啉 基、一―如基、』 為除非另2夫南基及"Ή絲。”經取代之雜環烧基” :另有‘示，否則獨立地經一或多個(較佳卜2、3、 卢遠^#較佳1 ' 2或3個）取代基取代結何可利用原子
以產生穩定化合物的雜環烷基。 諸:芳久單獨或組合時係指含有芳烴的單環或二環系統， f :本基或萘基，其視需要可與較佳具有5-7個環成員、 = 6個％<成貝的環燒基稠合。，，經取代之芳基”為除 有扎不，否則獨立地經一或多個(較佳1、2、3、4或$ 、亦較^ 1、2或3個）取代基取代在任何可利用原子處連 妾以產生％定化合物的芳基。 雜方基單獨或組合時係指含有5或6個環原子的單環芳 族環結構或具有8至_原子的雙環芳族基團，立含有— 或多個（較佳卜4個、更佳w個、甚至更佳μ個）獨立選自 由〇 S及Ν組成之群之雜原子。雜芳基亦欲包括經氧化之 S山或Ν ’諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之氧化物。 石厌原子或鼠原子為雜芳基環結構之連接點以便產生穩定化 合物。雜芳基之實例包括但不限於^定基、噠嗪基、吼嗅 基、喹嘆琳基、十秦基、苯并[b]嗟吩基、唾嗤琳基…票吟 基、+朵基、喧啉基、喷啶基、吡咯基、吡唑基、噁^ 基、噻唑基、噻吩基、異嗯嗤基、嚼噻二唑基、異噻嗤 127737.doc -50- 200845975 基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基及吲 哚基。"含氮雜芳基”係指任何雜原子均為N的雜芳基。，，經 取代之雜芳基”為除非另有指示，否則獨立地經一或多個 . (較佳1、2、3、4或5個，亦較佳1、2或3個）取代基取代在 • 任何可利用原子處連接以產生穩定化合物的雜芳基。 ”低碳烷氧基”表示基團-0RZ，其中RZ為低碳烷基。"經 ^ 取代之低碳烷氧基"表示Rz為經一或多個如本文中所指示 (例如在式卜式11或式III之化合物之描述（包括經取代之環 烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基之描述）中所指示）之取代 基取代在任何可利用原子處連接以產生穩定化合物之低碳 烷基的低碳烷氧基。低碳烷氧基較佳經〗、2、3、4或5個 取代基（亦較佳1、2或3個取代基）取代。舉例而言，”氟取 代之低碳烷氧基”表示低碳烷基經一或多個氟原子取代的 低碳烷氧基，其中該低碳烷氧基較佳經i、2、3、4或5個 氟原子取代，亦較佳經丨、2或3個氟原子取代。應瞭解儘 φ 管烷氧基上之取代可在任何可利用原子處連接以產生穩定 化合物，但烷氧基之取代應使得〇、S*N(例外之處為N為 • 雜芳基環原子）不與鍵結烷氧基Ο的烷基碳鍵結。此外，若 ^ 將烷氧基描述為另一部分中之取代基，則該烷氧基之氧不 ‘ 與鍵結另一部分之〇、S或N(例外之處為N為雜芳基環原 子）的碳原子鍵結，或不與另一部分之烯碳或炔碳鍵結。 ”低碳烷硫基，，表示基團_SRaa，其中Raa為低碳烷基。，，經 取代之低碳烷硫基”表示Raa為經一或多個如本文中所指= (例如在式I、式Π或式m之化合物之描述（包括經取代之環 127737.doc -51 - 200845975 烧基、雜％烧基、方基及雜芳基之描述）中所指示）之取代 基取代在任何可利用原子處連接以產生穩定化合物之低碳 烷基的低碳烷硫基。低碳烷硫基較佳經1、2、3、4或5個 取代基取代，亦較佳經1、2或3個取代基取代。舉例而 言，”氟取代之低碳烷硫基”表示低碳烷基經一或多個氟原 子取代的低碳烧硫基，其中該低碳烷硫基較佳經1、2、 3、4或5個氟原子取代，亦較佳經1、2或3個氟原子取代。 應瞭解儘管烧硫基上之取代可在任何可利用原子處連接以 產生穩定化合物，但烷硫基之取代應使得〇、S或N(例外 之處為N為雜芳基環原子）不與鍵結烷硫基s的烷基碳鍵 結。此外’若將烷硫基描述為另一部分之取代基，則該烷 硫基硫不與鍵結另一部分之〇、S或n(例外之處為N為雜芳 基環原子）的碳原子鍵結，或不與另一部分之烯碳或炔碳 鍵結。 π胺基”或π胺’’表示基團-顧2。"單烷基胺基”表示基團 -NHRbb ’其中Rbb為低碳烷基。，，二烷基胺基，，表示基團 -NR R ’其中Rbb&Ree獨立地為低碳烷基。，，環烷基胺基，， 表示基團-NRddRee，其中Rdd及Ree與氮組合形成5_7員雜環 烷基，其中該雜環烷基在環内可含有另一雜原子，諸如 Ο、N或S ’且亦可進一步經低碳烷基取代。員雜環烷 基之實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、4_甲基哌嗪基、 嗎琳基及硫代嗎啉基。應瞭解儘管單烷基胺基、二烷基胺 基或環烧基胺基係在任何可利用原子處連接以產生穩定化 合物之其他部分上的取代基，但作為取代基之單烷基胺 127737.doc -52- 200845975 基、一烧基胺基或環烧基胺基中 〇、S或N的碳原子鍵結。 的氮不與鍵結另 一部分之 /如丰文中所使用，術語”組合物L合❹ =者以用於治療目的的調配物，該調配物含^至少一種 形劑。 #醫樂學上可接受之载劑或賦 術語"醫藥學上可接受"表明 物貝不具有促使適度審
慎之醫療執業者因考量所、底 °療疾病或病況及個別投藥路徑 而回避將該物質投與患者的特性。 吁沒舉例而έ，通常需要該 物質大體上無菌，例如可注射劑。 在本上下文中，術語"治療有效"或”有效量"表明該等物 質或物質之量有效預防、減緩或改善疾病或醫療病況之一 或多種症狀及/或延長所治療受檢者之存活期。 在本上下文中，術語"協同有效，，或，，協同作用，，表明在治 療上有效的兩種或多種化合物當組合使用時提供大於疊加 效應的經改良之治療效應，該疊加效應係基於單獨使用各 種化合物之效應作出預計。 如本文中所使用，可同等使用的術語”配位體，，與"調節 劑’’係指改變（亦即增強或降低）靶生物分子（例如酶，諸如 激酶）之活性的化合物。通常，配位體或調節劑為小分 子’其中”小分子”係指分子量為15〇〇道爾頓或小於15〇〇道 爾頓、或較佳1000道爾頓或小於1〇〇〇道爾頓、800道爾頓 或小於800道爾頓、或600道爾頓或小於600道爾頓的化合 物。因此’ ”經改良之配位體”為具有比參考化合物更佳之 127737.doc -53- 200845975 藥理學及/或藥物動力學特性的化合物，其中"更佳"可由熟 習相關技術者針對特定生物系統或治療用途定義。 ”在結合標靶之化合物之上下文中，術語"更大親和性，，及 .”選擇性”表明該化合物比參考化合物或在參考條件下比相 . ㈣合物結合更緊密，亦即解離常數更低。在某些實施例 中，更大親和性為親和性大至少2倍、3倍、4倍、5倍、8 • 倍、1〇倍、50倍、⑽倍、倍、400倍、500倍、1〇〇〇倍 • 或 10,000 倍。 如本文中結合本發明之化合物所使用，術語"合成"及其 類似術語意謂由一或多種前驅物質進行化學合成。 ’’檢定”意謂形成實驗條件及收集與實驗條件之特定結果 有關的數據。舉例而言，酶可基於其對可偵測基質發揮作 用的能力檢定。化合物或配位體可基於其結合特定輕分子 或分子的能力檢定。 如本文中所使用，術語"調節”係指改變生物活性（尤其與 • 特定生物分子（諸如蛋白質激酶）相關的生物活性）的效應。 舉例而言，特定生物分子之促效劑或抬抗劑藉由增強（例 . 如促效劑、活化劑）或降低（例如拮抗劑、抑制劑）該生物分 ; 子（諸如酶）之活性來調節彼生物分子（例如酶）之活性。該 • 舌性通常經由作為抑制劑或活化劑之化合物分別相對於例 如酶之抑制濃度（IC5〇)或激勵濃度（EC5G)來指示。 、本發明係關於作為蛋白質激酶之調節劑的式1及所有子 通式之化合物、式„及所有子通式之化合物以及式m及所 有子通式之化合物（例如（不限於），該等化合物為至少一種 127737.doc -54- 200845975 自由A Raf、B_Raf、c_Raf_i及其任何突變體組成之群之 激酶的調節劑）；以及該等化合物治療疾病或病況的用 途。 . 本發明之激酶標靶及適應症 • 蛋^ _以多種生物途徑在傳播生物化學信號中起關 鍵作用。已描述超過500種激酶，且特定激酶涉及多種疾 • 病或病況（亦即適應症），包括例如（不限於）癌症、心血管 φ 疾病人欧疾病、神經病及其他疾病。因此，激酶代表小 刀子治療介入之重要控制點。以下描述本發明所涵蓋之特 定靶蛋白質激酶： A-Raf ·靶激酶B_Raf(亦即v_raf鼠肉瘤π"病毒致癌基 口同型1)為由染色體Xpl 14_pl 12編碼的67·6 kDa絲胺酸/ 蘇胺酸激酶（符號：ARAF)。成熟蛋白質包含rbd(亦即Ras 結合域）及佛波酯/DAG-型鋅指域且涉及有絲分裂信號自細 胞膜轉導至細胞核。A_Raf抑制劑可用於治療神經疾病， • 諸如多發性梗塞癡呆症、頭顱損傷、脊髓損傷、阿兹海默 氏病（AD)、帕金森氏病；贅生性疾病，包括但不限於黑色 • 素瘤、神經膠質瘤 '肉瘤、癌瘤（例如結腸直腸癌、肺 < 癌、乳癌、胰腺癌、曱狀腺癌、腎癌、卵巢癌）、淋巴瘤 . (例如組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、骨髓發育不良症候 群、白血病、腫瘤血管生成；神經性或炎性起因之疼痛， 包括急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關性疼痛及偏頭痛；及 與肌肉再生或退化相關之疾病，包括但不限於血管再狹 窄、肌肉減少症、肌肉萎縮症（包括但不限於杜興氏肌肉 127737.doc -55- 200845975 萎縮症、貝克爾氏肌肉萎縮症、艾莫瑞_帝弗斯氏肌肉萎 縮症、肢帶型肌肉萎縮症、面肩月甲臂肌肉萎縮症、肌緊張 性肌肉萎縮症、眼咽肌肉萎縮症、遠端肌肉萎縮症及先： . 性肌肉萎縮症）、運動神經元疾病（包括但不限於肌萎縮性 , ㈣硬化、幼兒進行性脊随肌肉萎縮、中間型脊髓性肌 肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、脊髓延髓肌肉萎缩及成 ' 人脊趙性肌肉萎縮)、炎性肌病(包括但不限於皮肌炎、多 • #性肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接點之疾病（包括但不 限於重症肌無力、蘭伯特-伊頓氏症候群及先天性重症肌 無力症候群）、因内分泌異常所致之肌病（包括但不限於甲 狀腺機能宄進性肌病及甲狀腺機能低下性肌病）、周邊神 經之疾病(包括但不限於查克特_瑪麗_圖斯氏病、德熱裏 納塔斯氏病及弗裏德賴希氏共濟失調）、其他肌病（包括 但不限於先天性肌僵直、先天性副肌僵直、中央軸空病、 線狀體肌病、肌小管肌病及週期性麻療）及肌肉之代謝性 藝疾病（包括但不限於磷酸化酶缺乏症、酸性麥芽糖酶缺乏 症、馱果糖激酶缺乏症、去分枝酶缺乏症、線粒體肌 . 病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酸 -激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏 ，症及肌腺芽酸脫胺酶缺乏症）。 B-Raf ·革巴激酶B_Raf(亦即v_raf鼠肉瘤病毒致癌基因同 尘B1)為由染色體7q34編碼的84·4 kDa絲胺酸/蘇胺酸激酶 (符唬·· BRAF)。成熟蛋白質包含RBD(亦即Ras結合域）、 C1 (亦即蛋白質激酶c保守區”及^尺（亦即絲胺酸/蘇胺酸 127737.doc -56- 200845975 激酶）域。 靶激酶B-Raf涉及有絲分裂信號自細胞膜轉導至細胞核 且可在海馬神經元之後突觸反應中發揮作用。因此，RAF • 家族之基因編碼由Ras調控的激酶且介導對於生長信號的 細胞反應。實際上，B-Raf激酶為RAS->Raf->MEK-> ' ERK/MAP激酶信號轉導途徑之關鍵組分，其在調控細胞 ^ 生長、分化及增殖中發揮主要作用，且當經組成性活化時 導致腫瘤生成。在Raf激酶之若干異構物中，B-型或B-Raf . 為下游MAP激酶信號轉導之最強活化劑。 BRAF基因通常在多種人類腫瘤中，尤其在惡性黑色素 瘤及結腸癌中突變。最普遍報導的突變體為在80%惡性黑 色素瘤中所觀測到位於核苷酸1796處之誤義胸腺嘧啶（T) 顛換成腺嘌呤（A)(T1796A ; B-Raf蛋白質中之胺基酸改變 為Val<600>至Glu<600>)。功能分析揭示此顛換為唯一偵 測到之突變，其不依賴於RAS活化而藉由將B-Raf轉化成 φ 顯性轉換蛋白質而導致B-Raf激酶活性之組成性活化。基 於上述内容，人類腫瘤藉由使催化域中作為”守門者’’之特 定胺基酸發生突變而顯現對激酶抑制劑的抗性。（Balak等 ， 人，Clin Cancer Res. 2006，12:6494-501)。因此，預期 “ BRAF中之Thr-529突變為lie為抵抗BRAF抑制劑之機制， 且此可設想為在密碼子529中ACC轉變為ATC。
Niihori等人報導，在43個患有心臟-面-皮膚（CFC)症候 群的個體中，在三個個體中鑑別出兩種異型接合KRAS突 變及在16個個體中鑑別出八種BRAF突變，說明RAS-RAF- 127737.doc -57- 200845975 ERK途徑之失調為該三種相關病症之共同分子基礎 (Niihori等人，Nat Genet· 2006, 38 (3): 294-6)。 c-Raf-1 :靶激酶亦即v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因 同型1)為由染色體3p25編碼的73.0 kDa STK(符號： RAF1) 〇 c-ilaf-l可經由作為凋亡細胞死亡之調控劑的 BCL2(亦即致癌基因B-細胞白血病2)|&向線粒體。活性c-Raf-Ι改良BCL2介導之對細胞满亡之抗性，且c-Raf-i使 BAD(亦即BCL2結合蛋白質）磷酸化。c-RaM涉及癌瘤，包 括結腸直腸癌、纟卩巢癌、肺癌及腎細胞癌。C-Raf_l亦涉 及腫瘤血管生成之重要介體（Hood，j.D·等人，2〇〇2,
Science 296，2404)。C-Raf-Ι抑制劑亦可適用於治療急性 骨知性白血病及骨髓發育不良症候群（Crump，Curr Pharm Des 2002，8 (25): 2243-8)。Raf-1活化劑可適用於治療神經 内分泌腫瘤，諸如髓質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌及嗜 鉻細胞瘤（Kunnimalaiyaan等人，Anticancer Drugs 2006，17 (2)·· 139-42) 〇 B-Raf及/或C-Raf-1抑制劑可用於治療神經疾病，諸如多 發性梗塞癡呆症、頭顱損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏病 (AD)、帕金森氏病；贅生性疾病，包括但不限於黑色素 瘤、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤（例如結腸直腸癌、肺癌、 乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌）、淋巴瘤（例如 組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、急性骨髓性白血病、骨 髓發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌 腫瘤（諸如髓質曱狀腺癌）、類癌、小細胞肺癌及嗜鉻細胞 127737.doc •58· 200845975
瘤；神經性或炎性起因之疼痛，包括急性疼痛、慢性疼 痛、癌症相關性疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包括心臟衰 竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症（例如血栓性毛細血 官病症候群）、動脈粥樣硬化症、再灌注損傷；炎症，包 括但不限於牛皮癖、關節炎及自體免疫疾病及病況、骨關 節炎、子宮内膜異位、疤痕、血管再狹窄、纖維化病症、 類風濕性關節炎、炎性腸道疾病（IBD);免疫缺乏疾病、 器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾病；腎病或前列腺 病，包括糖尿病性腎病、多囊腎病、腎硬化、絲球體腎 炎、前列腺過度增生；代謝失調、肥胖症；感染，包括但 :限於幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染及流感病毒感染、發 燒、敗血症；肺病，包括慢性阻塞性肺病（c〇叫及拳性 呼吸箸迫症候群（ARDS);遺傳發展性疾病，諸如努:氏 症候群、科斯特洛氏症候群、（面皮料歸候群）、美洲 豹症候群、心臟面皮膚症候群（CFC)及導致心血管病、、骨 路病、腸病、皮膚病、毛髮病及内分泌病之異常神經脊症 激酶活性檢定 可使用多種不同的激酶活性檢定法檢定活性調節劑及/ 或測定調節劑對特定激酶或激酶之群的特異性1 例中所提及之檢定外，一船孰 貝 、又…、驾此項技術者將瞭解利 且可為特定應用修改的其他^ I、他4双疋。舉例而言，諸多 酶的論文描述可使用的檢定。 其他替代檢定可使用結合測定。舉例而言，此類檢定可 127737.doc -59- 200845975 以螢光共振能量傳遞（FRET)形式或使用AlphaScreen(經放 大之螢光親近同型檢定）形式、藉由改變附著於抗生蛋白 鏈菌素或磷光體特異性抗體之供體及受體試劑來格式化。 有機合成技術 此項技術中存在多種有機合成技術以滿足建構可能性調 郎劑之挑戰。遠等有機合成方法中之多種詳述於熟習此項 技術者可利用的標準參考文獻來源中。該參考文獻之一實 例為 March， 1994， Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure，New York， McGraw Hill。因此，熟習有機化學合成技術者易於獲得 適用於合成激酶功能之可能性調節劑的技術。 替代化合物形式或衍生物 本文中所涵蓋之化合物參考通式與特定化合物加以描 述。此外，本發明化合物可以多種不同形式或衍生物存 在’所有該等形式或衍生物均屬於本發明之範圍。替代形 式或衍生物（諸如（a)異構體、前藥及活性代謝物；（b)互變 異構體、立體異構體、區位異構體及溶劑化形式；（c)前藥 及代謝物；（d)醫藥學上可接受之鹽；及（e)多晶型）描述於 例如美國專利申請案第1 1/473,347號（亦參見PCT公開案 W0200700243 3)中，其揭示内容係以引用方式全文併入本 文中。 投藥 4等方法及化合物通常用於治療人類受檢者。然而，其 亦可用於治療其他動物受檢者之類似適應症或相同適應 127737.doc •60- 200845975 症。在本上下文中，術語”受檢者π、n動物受檢者”及其類 似術語係指人類及非人類脊椎動物，例如哺乳動物，諸如 非人類靈長類動物、運動型動物及商業型動物，例如馬、 牛、豬、羊、鼠類及寵物，例如犬及貓。可能方法及投藥 路徑之描述可見於例如美國專利申請案第11/473,347號（亦 參見PCT公開案W02007002433)中，其揭示内容係以引用 方式全文併入本文中。 實例 以下描述說明本發明之多個實例。在大多數情況下，亦 可使用替代技術。該等實例旨在說明而非限制或約束本發 明之範圍。在實例部分中，除非另有具體說明，否則在化 合物編號之前無"P-”（例如"P-0001”）的情況下，化合物命 名及/或列舉與本申請案之其他部分中所用之命名及/或列 舉無關。類似地，除非另有明確說明，否則實例中所命名 及列舉之結構及取代基與本申請案之以上部分中所命名及 列舉之結構及取代基無關。 在以下實例中，應瞭解本發明不限於所使用或所提出之 溶劑及試劑，且其可用熟習此項技術者已知之溶劑及試劑 適當地取代。反應產物可藉由此項技術中已知之方式分 離，諸如用適當溶劑萃取、自適當溶劑中沈澱、使用適當 溶劑系統層析（包括矽膠柱層析、HPLC、製備性及其 類似層析）。本發明化合物之例示性合成方法可見於美國 專利申請案第1 1/473,347號（亦參見PCT公開荦 W〇2〇〇7_33)，其揭示内容係以引用方式併入本文中，。、 127737.doc -61 - 200845975 實例中所述之化合物之m-吡咯并[2,3_b]吡啶核心在實例 中亦可稱為7·氮雜。弓卜朵。 實例1 :合成式X化合物
X 步驟1-製備式Xc及Xd化合物
將適當溶劑（例如曱醇）添加至sXa化合物（111係如段落 [0009]中所定義）及式Xb化合物（γ與式】、式„或式m之化 合物一致，例如γ為：
其中R2及R3係如段落[0009]中所定義，且R6係如段落 [0017]中所定義’纟+ \ 與羰基碳之連接點)中，繼
之添加適當鹼（例如氫氧化鉀、曱醇鈉）。通常，將反應物 在室溫下攪拌隔夜。藉由習知方式（例如萃取、洗務及過 濾）分離，得到含有式Xc化合物之混合物，需要時，其可 藉由矽膠層析法分離。 步驟2-製備式X化合物 於適當溶劑（例如四氫呋喃）中之式Xc化合物中添加氧化 劑（例如戴斯-馬丁高碘烷（Dess_Martin peri〇dane)、 TEMPO、DDQ)。通常，將反應物在室溫下攪拌2〇分鐘。 藉由習知方式（例如萃取及矽膠柱層析）分離，得到式又化 127737.doc •62- 200845975 合物。 實例2 :合成式X化合物
式X化合物如下合成：在室溫下或在加熱至回流溫度 下，在惰性氛圍（例如氬氣）下，使式Xa化合物（參見實例〇 與式xd化合物（γ係如實例1中所定義X例如苯甲醯氣）在惰 性溶劑（例如二氯甲院）中、在路易斯酸（例如三氣化紹）存 在下反應1-18個小時。所要化合物χ藉由萃取及矽膠柱層 析加以分離。 實例3 :合成式X化合物
式Xe化合物可藉由在加熱至回流溫度下使式Xa化合物 (參見實例1)與六甲基四胺及乙酸於水中反應兩小時來合 成。冷卻後，所要化合物沈澱且可藉由過濾加以收集。 步驟-1-合成化合物Xe 127737.doc -63- 200845975 步驟-2 -合成式Xf化合物 式Xf化合物（其中P為氮保護基）如下合成：通常 下使化合物Xe與引入保護基之適當試劑(例如氯化三異： 基石夕烧）及驗（例如氫化鈉）於溶劑（例如四氯咬喃）中反應8 U小時。所要化合物藉由習知方式(例如萃取)分離。-- 步驟合成式Xh化合物 式Xh化合物如下合成：在情性氛圍下使溶劑（例如四氣 咬嗔）中之式Xf化合物與溶劑（例如四氫咬喃）中之有機經試 劑（例如苯基鋰）在冷卻至_78它的 、 sc的犏況下反應。適當有機鋰 試劑亦可藉由在惰性氛圍 η 式g化合物（其中γ1為
, ^ η6γ V 1 私示與碾之連接點），1中
R2、R3及R6係如實例1 ψ κ M 、』中所心義）與有機鋰試劑（例如丁美 鐘）於溶劑（例如四氫u去喊、士 > A 土 虱夫喃）中在冷卻至_78t:的情況下 應。通常將反應物溫至室溫㈣拌30分鐘。將所要化合 藉由習知方式（例如萃取）分離β σ 步驟-4-合成式X化合物之中間物 式χ化合物之中間物如下合成：在適當溶劑(例如四氫呋 南）中使式Xht σ物與適當試劑反應以移除保護基ρ(例如 :化四·正丁基銨)。最終產物藉由標準程序(例如萃取)分 步驟-5-合成式X化合物 式X化合物如下合忐· ^ σ成·通常在室溫下使獲自步驟4之中間 物與氧化劑（例如戴斯 $ 4 4、馬丁高碘烷、TEMPO)於非質子落 I27737.doc -64- 200845975 劑（例如四氫呋喃）中反應20分鐘。所要化合物藉由習知方 式（例如萃取及矽膠層析）分離。 實例4 :合成5-11比咬·3_基-1Η-°比洛并【2,3-1)】^^22 5-σ比咬-3 -基-1 Η- °比洛并[2,3-b]ϋ比咬22係如流程7中戶斤述 以單步驟由5-溴-111-吼洛并[2,3-13]°比淀1合成。 流程7
步驟1-製備5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬（22): 在氮氣氛圍下，將吼唆-3-S朋酸（21，1 ·〇 g，8,1 mm〇i)、 碳酸鉀（1·79 g，0·0130 mol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(5〇 mg，0.043 mmol)添加至於水（13.0 mL)及乙腈（36 mL)* 3 5-溴-7-氮雜吲哚（1，i.oo g，5·08 mm〇1)中。將反應混^ 物加熱至170°C隔夜。將反應混合物傾入水中且用乙酸z 酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。并 殘餘物用己燒中之25%乙酸乙酯溶離經矽膠柱層析純化， 得到淡黃色固體（22，820 mg，82%)。副（es] [Μ+Η+]+=196·1 〇 其他化合物係依照流程7之方案如下製備：用適當_酉 取代呢咬_3__酸或用5-(4,4,5,5-四甲基·氧硼味 基）_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶取代5-溴_7-氮雜，哚，且與立 當芳基鹵化物或雜芳基il化物反應（亦即與氮雜吲哚上』 §朋酸S旨偶合，及使該基團上之i化物與氮雜㈣之5_位】 127737.doc -65- 200845975 偶合）。以下化合物係藉由該程序製備： 5-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）_ih-吡咯并[2,3-b]nt*^(34)， 5-(1-曱基-1H-口米峻-2-基比嘻并[2,3-b]°比n定（35)，及 5-(1，5-二曱基-1H-咪唑-2-基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (59) 〇
起始氮雜吲哚 偶合於5位 置之試劑 化合物 MSCESIp' [M+HY _觀測偵 199.2 199.2 213.2 L^^ 實例5 :合成5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,34]吡 下表指示5 -溴-7-氮雜^丨。朵或5-(4,4,5,5 -四甲基1，3,2]二 氧硼咮-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶起始物質（第1行）及待 偶合於氮雜吲哚之5位置之適當試劑（第2行）、得到之所得 化合物（第3行），第4行中給出質譜觀測值。_ 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_1Η·吡咯并[2,3-七]吼咬46係如 流程12中所示以單步驟由5-溴-1H-吡咯并[2,3_b]°比啶1合 成0 I27737.doc 66- 200845975 流程12
步驟1-製備5-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）_11{_ 口定（46): σ比咯并[2^-b]吼
將1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基·π，3,2]:氧蝴咮_2_基）_ιη· η 比唑（45, 1.65 g，7.92 mm〇1)、肆（三苯基膦）纪（〇)(〇3〇5 mg ’ 0.26 mmol)及蛾化四_正丁基銨（〇 2〇 g，〇 53賴〇1)添 加至於水（15.8 mL)與四氫呋喃（5〇 〇 mL)中之丨〇〇 M碳酸鉀 中之5-漠-7-氮雜吲哚（1，104 g，5 28 _〇1)中。將反應 混合物在70°C下攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中且將有 機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物用己烷 中之25%乙酸乙酯溶離經矽膠柱層析純化，得到淡黃色固
體（46，670 mg，64.0%)。MS(ESI) [Μ+Η+] + =199·4。 實例6 :製備丙烷磺酸【2,4_二氟-3-(5_吡啶-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]-醢胺51 丙烷-2-磺酸[2,4_二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3 -羰基）-苯基]•醯胺51係如流程13中所示以四個步驟 由2,4-二氟苯胺47合成。 127737.doc -67- 200845975 流程13
步驟i-製備丙烷磺酸（2,4_二氟-苯基）_醯胺（48) ·· 在氮氣氛圍下將吡啶（3·37 mL，42·3 mm〇1)、丙烷_2_磺 醯氯（6·00 g，42.3 mmol)及二甲基胺基吡啶（〇·2〇 g，i 64 mmol)添加至於二氯甲烷（5〇 mL)中之2,扣二氟-苯胺（47， 4·0 mL，40.0 mmol)t。將反應物在45。〇下攪拌隔夜。將 反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗 滌，用無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠柱 層析（二氯甲烧中之3%曱醇）純化，得到白色固體（48，8.0 g，85%)。MS(ESI) [Μ-Η+]_=234·0。 步驟2-製備丙烷-2-磺酸（2，4-二氟-3-甲醯基-笨基醯胺 (49)： 將1.60 Μ之正丁基鋰（1.60 Μ，於己烷中，6.53 mL， 1〇·45 mmol)添加至在氮氣氛圍下經乾冰/丙酮浴冷卻之四 氫呋喃（70 mL)中之丙烷-2-磺酸（2,4-二氟-苯基l·醯胺（48， 2·35 g，9·95 mmol)中。將反應物攪拌40分鐘’且接著添 加另一份正丁基鋰（1.60 Μ，於己烷中，6.84 mL，1〇 94 127737.doc -68- 200845975 mmol)。將反應物攪拌！小時且添加n，n•二曱基甲醯胺 (0.92 mL，Π ·9 mmol)。將反應物溫至室溫隔夜。將反應 物傾入水中’帛乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用 無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠柱層析 (二氯曱烷/曱醇5%)純化以得到化合物（49，1.4 g， 53·4%)。MS(ESI) [Μ-Η+Γ=263·4。 步驟3-製備丙烷-2-磺酸{2,4_二氟·3_[羥基_(5_吡啶基· 1Η-吼咯并[2,3-bp比啶4-基卜甲基]•苯基卜醯胺（s〇) ·· 在氮氣氛圍下，將5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶 (22，150·0 mg，〇·77 mm〇i，如實例4中所述製備）及氫氧 化鉀（537.0 mg，9.6 mmol)添加至於甲醇（15 mL)中之丙烷_ 2- 石頁酸（2,4-二氟-3-曱醯基-苯基）_醯胺（49，220 0 mg，0.83 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物傾入水 中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾 燥且過濾。將濾液濃縮且用二氯甲烷中之甲醇溶離藉 由石夕膠柱層析純化以得到化合物（5〇，16〇 mg，45.3%)。 在此步驟中’亦形成且分離得到次要化合物丙烧-2-磺酸 {2,4-二氟-3-[甲氧基_(5_吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3- 基）-甲基]-苯基卜醯胺。mS(ESI) [Μ+Η+]+=460·1。 步驟4-製備丙烷_2·磺酸[2,4_二氟-3气5-吡啶_3_基_11{_吡口各 并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-苯基]-醯胺（si): 將戴斯-馬丁高碘烷（48.0 mg，〇·π mmol)添加至於四氫 呋喃（10 mL)中之丙烷_2_磺酸{2,4_二氟-3-[羥基-(5-吡啶-3-基-1H·吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基]苯基卜醯胺（5〇， 127737.doc -69- 200845975 40.0 mg，〇·087 mmol)中。將反應物在室溫下授拌5分鐘。 將反應物傾入硫代硫酸納及碳酸鉀溶液中且用乙酸乙酿萃 取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸納乾燥且過據。將 濾液濃縮且用二氯甲烷中之5%甲醇溶離藉由矽膠柱層析 純化以得到化合物（51，13.4 mg，33.5%)。MS(ESI) [Μ+Η+]+=458·卜 Ν-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-乙氧基）〜1Η-口比咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基]-苯基}-4-異丙基-苯磺醯胺P-0018
係依照流程13之方案在步驟1中用4-異丙基-笨磺醯氯取代 丙烷-2-磺醯氯且在步驟3中用5-(2-曱氧基-乙氧基 洛并[2,3-1>]°比咬19取代比17定-3-基-1Η_σ比洛并[2,3-b]%b唆 22來製備。MS(ESI) [Μ-Η+]·=530。
Ν-{2,4-二氟-3-[5-(4-甲基-1Η-咪唑-2-基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]吡啶_3_羰基]_苯基卜4-異丙基-苯磺醯胺ρ-〇〇ΐ9
係依照流程13之方案在步驟1中用4-異丙基-苯磺醯氯取代 丙烷-2-磺醯氯且在步驟3中用5-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶34取代5·吡啶-3-基-1H-吼咯并[2,3-b]吡 啶 22(參見實例4)來製備。MS(ESI) [M-H+]-=536。 127737.doc • 70- 200845975 N {2,4- 一氟 _3·[5-(1-曱基·1Η_ σ比唑 _4_ 基）口比咯并 [2’3-b]吼唆-3-魏基]-苯基卜（異丙基-苯績酿胺卜繼2
係依照流程13之方案在步驟丨中用4_異丙基—苯磺醯氯取代 丙烷-2-磺醯氣且在步驟3中用5_(i•甲基^士吡唑-心基）_1H_ 吼洛并[2,3-b]吼咬46(參見實例5)取代％吡啶吡咯 并[2,3-1>]11比°疋22來製備。]\/18(£81)[]\/[-1'1+]_=536。
N-{2,4- 一氟-3-[5-(5-甲基-1H· 口米 π坐-2-基）-iH- 口比哈并 [2,3-b]吡啶-3-羰基]-笨基}·4·三氟甲基-苯磺醯胺p-〇❹25
係依照流程13之方案在步驟1中用4-三氟甲基-苯石黃醯氯取 代丙炫-2-石黃醯氣且用5-(5 -曱基-1H-味嗤-2-基）-1Η-吼洛并 [2,3氺]吡啶34取代5-吡啶-3-基-11^吡咯并[2,3-1)]吡啶22(參 見實例 4)來製備。MS(ESI) [Μ-Η+]·=562。 Ν-{2,4-二敷-3-[5-(1-甲基-1Η-口米口坐-2-基）-ΐΗ-σ比 口各并 [2,3-13]0比°定-3-黢基]-苯基}-4-丙基-苯績醯胺？_〇〇26
127737.doc -71 · 200845975 係依照流程1 3之方案在步驟1中用丙烧續酿氯取代丙焼^ _2-磺醯氯且用5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶35取代5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶22(參見實例4) 來製備。MS(ESI) [Μ-Η+Γ二536.2。 >1-{3-[5-(1，5-二曱基-11!-咪唑-2-基）-111-咄咯并[2,3-13]吡 咬-3-幾基]-2,4-二氣-苯基}-4-丙基-苯石黃酿胺？_〇〇27
係依照流程13之方案在步驟1中用丙烷磺醯氯取代丙烷_2_ 確醯氣且用5-(1，5_二曱基-1H-咪峻-2·基）-lH-吼略并[2,3_b] 外匕咬（59)取代5-β比淀-3-基-1H-。比略并[2,3-b]吼咬22(參見實 例 4)來製備。MS(ESI) [Μ-Η+]·=550,1。 實例7 :合成Ν-[3-(5 -氣-1Η_吼洛并[2,3-b】11比咬-3 -叛基）-2,4-二氟-苯基】-3,5·二氟苯磺醯胺58 化合物Ρ-1841係如流程14中所示以六個步驟由2,4-二I 苯胺47合成。 流程14
127737.doc -72- 200845975 步驟1-製備（2,4_二氟-苯基）_胺基曱酸苄酯（S2): 將吡啶（11 mL，0·14 mol)及氯甲酸苄酯⑴9 m]L， 〇·〇834 mol)添加至於100 mL二氣曱烷中之24·二氟苯胺 ， （47，7·〇 mL，〇·070 mol)中。將反應混合物在環境溫度下 • 攪拌1 ·5小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物在 乙酸乙8旨與KHSO4溶液之間分溶。將有機層乾燥 、 (MgSCU)，濃縮且自己烷中結晶以得到化合物52(l5.6 g， 85%) 〇 步驟2-製備（2,仁二氟-3-甲醯基-苯基）-胺基甲酸苄酯（53): 將於四氫呋喃（148 mL，1.82 mol)中之（2,4·二氣-苯基）-胺基甲酸苄酯（52，3·83 g，14.5 mmol)添加至圓底燒瓶 内。將溶液激冷至-78°C且歷經30分鐘添加正丁基鋰（1.6〇 Μ ’於己烷中，ΐ9·1 mL，30.0 mmol)，繼之添加n，N-二曱 基曱醯胺（1.12 mL，14.5 mol)。將反應混合物溫至環境溫 度且攪：拌隔夜。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酉旨萃 φ 取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮且自乙醚 中結晶以得到化合物53(3.0 g，71%)。 步驟3-製備{2,4-二氟-3-[羥基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-秦 基）_甲基：苯基}-胺基甲酸苄酯（54): [ 將於甲醇（5.00 mL，0.123 mol)中之5_氣-1沁吡咯并[2,3- b]吼咬（6，〇· 524 g ’ 3.43 mmol)添加至圓底燒瓶内。添加 氫氧化鉀（〇·8〇〇 g，14.2 mmol)及（2,4-二氟-3-曱醯基-苯 基）-胺基甲酸苄酯（53，1.02 g，3.5 mmol)且將反應混合物 檀拌隔夜。將反應混合物傾入1 N HC1中且用乙酸乙酯萃 127737.doc •73 - 200845975 取。將有機層用鹽水洗滌’用硫酸鈉乾燥，濃縮且自乙酸 乙酉曰中結晶以得到化合物54(710 mg ， 46%)。 MS(ESI)[M+H+]+=444。 步驟4_製備[2,4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）·笨 基]-胺基甲酸苄酯（55) ·· 將於四氫呋喃（5·0〇 mL，〇·〇616 mol)中之{2,4-二 [羥基比咯并[2,3_b]t?比啶_3_基）_曱基]_苯基}-胺基甲酸 节S旨（54 ’ 1·〇ι g，2.28 mmol)添加至圓底燒瓶内。數份添 加戴斯·馬丁高碘烷（1·2〇 g，2.89 mmol)。將反應混合物在 環境溫度下攪拌1 〇分鐘，接著傾入水中且用乙酸乙酯萃 取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽 膠層析純化以得到化合物55(914 mg，91%)。 MS(ESI)[M+H+]、442。 步驟5-製備（3-胺基-2,6-二氟_苯基）-(5_氣-11{-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（56): 將[2,4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-苯基]•胺 基曱酸午酉旨（55 ’ 800 mg，1.81 mmol)添加至10 Μ NaOH(15.00 mL)中且升溫至回流溫度隔夜。將反應混合物 用30 mL水稀釋且用乙酸乙酯萃取以得到化合物56(45〇 mg，81%) 〇 步驟6-製備N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-3,5-二敦苯磺醯胺（58): 將（3_胺基-2,6-二氟-苯基）-(5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-甲酮（56，50 mg，0.16 mmol)、3,5-二氟苯磺醯氯 127737.doc •74- 200845975 (57 ’ 103 mg，0.49 mm〇l)、吡啶（〇 5 机，6 182〇 则狀 四氫夫南（3.0 mL)於微波反應容器内組合。將反應物在13〇 °C下以300瓦特之CEM微波溫熱1〇分鐘。將反應混合物在 乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將有機層收集’用Na2S〇4乾 燥，過濾且濃縮。使用柱層析（二氧化矽，己烷：乙酸乙 酯70:30)將化合物（58)分離，以獲得％ mg(46%)化合物。 M S=4 8 2 · 0 〇 其他化合物係依照流程14之方案，視需要在步驟3中用 適當氮雜吲哚取代5-氯-1^1-吼咯并[2,3-1)]吼啶6且/或在步 驟6中用適當磺醯氣取代3,5-二氟苯磺醯氯57來製備。以下 化合物藉由該程序製備： 苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-幾 基）·2,4-二氟-苯基]-醯胺（ρ_0〇〇ι)， 5 -曱基-2-三氟曱基·ϋ夫喃-3_績酸[3-(5-氣-1Η-吼略并[2,3_ b]吡啶-3-羰基）·2,4·二氟-苯基]-醯胺（P-0002)， 5-噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0003)， 3- [3-(5 -氯-各并[2,3-b]吼咬-3-幾基）-2,4-二氟-笨胺 磺醯基]-苯甲酸（P-0004)， 2-側氧基-2H-吭烯-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0005)， 5-異噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-〇〇〇6)， 4- 丁氧基-N-[3-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶羰基）_2,4_ 127737.doc -75- 200845975 二氟-笨基]-苯磺醯胺（p-〇007) ’ N-[3-(5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基二氟_苯 基]-4-吡唑-1-基-苯磺醯胺（P-0008)， ^ 苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-1H-吼咯并[2,3_b]呲啶_3_罗炭 基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0009)， 1-曱基-3·三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并 • [2,34]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺#-〇〇1〇)， Ν-[3-(5·氯-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）_2,4-二氟-苯 • 基]-4·異丙氧基-苯磺醯胺（P-⑽11) ’ 苯并[1，2,5]0塞二 °坐-5 -績酸[3-(5 -氣- lH-ntb 略弁[2,3-b]0比 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基l·醯胺（P-0013)， 4_第三丁基·Ν-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]•苯磺醯胺（P-0014)， N-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯 基]-4-丙基-苯磺醯胺（P-0015)， φ Ν·[3-(5·氯-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯 基]-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺（P-0016)， 5 -甲基-苯并[b]n塞吩-2-續酸[3-(5 -氣-1H-吼洛弁[2,3-b]0比 - 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0017)， ； 3-二氟甲氧基-N-{2,4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）- 1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-苯磺醯胺（P-0020)， Ν-{2,4·二氟-3-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基：吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基卜4-丙基-苯磺醯胺（P-〇021)， 127737.doc -76- 200845975 N-{2,4-二氟-3-[5-(5-曱基-1H-咪唑-2-基比洛并 [2,3-1^]°比淀-3-魏基]-苯基卜4-丙基-苯磺醯胺（Ρ-❹❶Μ) ’ 3-二氟曱氧基-Ν_{2,4-二氟-3·[5-(5 -曱基-1Η-咪唑-2-基）· ^ 1Η-。比咯并[2,3-b]吨啶-3-羰基]·苯基}_苯磺醯胺（ρ- 0024)， 5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰 • 基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0028)， 魯 1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氣_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺（P-0029)， N-[2,4-二氟-3-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-苯基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺（P-0030)， N-[3-(5-氰基-1H-口比咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_2，心二氟-苯基]-‘三氟甲基·苯磺醯胺（P_0031)， (E)-3-{3-[2,6-二氟·3·(4_三氟曱基-苯磺醯胺基）_苯甲醯 基]-1Η-σ比洛弁[2,3-b]a比。定-5-基}-丙細酸甲酉旨（Ρ-0032)，及 _ 比°疋-2-石頁酸[2,4-二氟-3-(5 -曱氧基- 洛并[2 3-b]°比 咬-3-羰基）_苯基]_醯胺（P-〇〇36)。 . 下表指示步驟3中所使用之氮雜吲哚（第2行）及步驟6中所使 - 『，磺醯氯（第3行）、得到之目標化合物（第4行）。化合物 、 、扁唬提供於第1行中，第5行給出質譜觀測值。 127737.doc -77- 200845975
氮雜吲哚 績醯氯 化合物 MS(ESI) [m+hT 觀測值 P-0001 CIXX> Cl 〇^〇 503.96 P-0002 Cl Ch4〇 Ά N Η P-0003 Cl^> Cl 吟o Ko a^V!、> 520.3 P-0004 c,^> Cl o^s^o 〇r0 OH H 〇 491.9 P-0005 c,^> a Va 〇W、b c,Txi f n b 515.9 P-0006 C，XX> Cl °^o N〇 c,>〇^«i^\oN ^ H 521.1 P-0007 c,切 Cl 0=4=0 0 H 519.9 127737.doc 78- 200845975 氮雜吲哚 磺醯氯 化合物 MS(ESI) [m+hT 觀測值 P-0008 Cl冰妒 5143 P-0009 <^CI R H 505.1 P-0010 f3c %/C, / c，Y4!pN^ 520.3 P-0011 %/CI 、b V:9 H 0 505.9 P-0013 Cl^> k, 丨 H 505.9 P-0014 C，XX> VCI N H 503.9 P-0015 C，XX> VC1 N H 490.3 P-0016 c,^> H 514.3 P-0017 c,^> clT^f L^K H 0 517.9 P-0020 H H 560 79- 127737.doc 200845975
氮雜吲哚 橫釀氯 化合物 MS(ESI) [Μ+Η+]+ 觀測值 F-0021 ; N气 A %Ρ U〇Ts、ci Η 536 P-0023 %Ρ kXrs、ci Η 536 P-0024 Cl 〇έ=ο 丨μ H h 560 P-0028 M^c, Ν Η 469 P-0029 C'XX> vc, ab / Ν Η 453 P-0030 αχχ> f3c^ V^^^n4-hQ-cf3 496 P-0031 %P P3〇^ C， !仆F3 Ν Η 507 P-0032 %p P3^ Cl Ν Η 566 P-0036 Ν Η 445 實例8 :合成3-{3-【2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-5-基}-]\-乙基·丙醯胺P-0035 3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯曱醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1乙基·丙醯胺P-0035係如流 -80- 127737.doc 200845975 程15中所示以三個步驟由（幻-3-{3-[2,6-二氟-3_(4-三氟曱 基·苯磺醯胺基）-苯甲醯基]比咯并[2,3-b]吼啶-5-基卜 丙烯酸甲酯P-0032合成。 流程15
步驟1-製備3-{3-[2,6-二氟j-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯 甲醯基]-im咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯（P-0033): 將甲醇（15 mL)及四氫呋喃（5 mL)添加至 氟-3-(4-三氟甲基一苯磺醯胺基）·苯甲醯基]_1Η_Π比咯并[2,3_ b] 口比咬-5-基卜丙烯酸曱酯（Ρ-〇〇32，229 mg，0.41 mmol， 如實例7中所述製備）中。將溶液用氮氣除氣5分鐘，繼之 添加Pd/C(10重量％，30 mg)。在氫氣氛圍下，在室溫下將 反應混合物攪拌18小時。移除Pd/C及揮發物之後，將殘餘 物用乙酸乙酯溶離經由二氧化矽塞快速純化。移除溶劑， 提供灰白色固體（P-0033，222 mg，96%)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=568·3 〇 步驟2-製備3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯 甲醯基]-1H-吼咯并[2>3_b]吡啶-5-基[丙酸（ρ·〇〇34): 127737.doc -81 - 200845975 將1 N氫氧化鐘溶液（15 mL)添加至溶於四氯咬〇南（3〇叫 中之3-{3-[2,6-二氟-3_(4_三氟甲基_苯磺醯胺基苯甲醯 基]-1Η-°比洛并Ob]吼啶_5_基卜丙酸甲酯（p_〇〇33，215 mg，0.38 mm〇l)中。將混合物在5〇t下加熱2小時，接著 用6 N HC1酸化至阳值為約κ2，且用乙酸乙醋萃取。將有 機層用水及鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以 提供灰白色固體（P-0034，202 mg，96%)。猶（ESI) [Μ+Η+]+=554·0。 步驟3-製備3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基·苯磺醯胺基）苯 甲醯基]-1H-吡咯并[2>3-b]吡啶-5-基乙基-丙醯胺（p_ 0035)： 將乙胺於四氫呋喃（110 ，0.23 mm〇1)中之2〇 M溶液 及N-(3-二甲基胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（29 mg，0·15 mmM)添加至溶於四氫呋喃（3 mL)中之3{3[26_ 二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）_苯甲醯基比咯并 [2,3-b] 口比啶-5-基卜丙酸（Ρ·0034，42 mg，〇·〇76 mm〇1)中。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著用乙酸乙酯及水 萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過 濾且濃縮。所要化合物藉由矽膠柱層析（甲醇/二氯曱烷）加 以分離，經由凍乾將溶離溶劑移除，提供白色蓬鬆固體 (P_0035，13 mg，30%)。MS (ESI) [M+H+]+=581,0。 實例9 :激酶活性檢定 此項技術中已知 B-Raf、B-Raf V600E、B_IUf V600E/T529I或c-Raf-1之活性之檢定，例如，如美國專利 127737.doc -82 - 200845975 申請案第1 1/473,347號（亦參見PCT公開案W02007002433) 中所述之檢定，其揭示内容係以引用方式全文併入本文 中〇 藉由美國專利申請案第1 1/473,347號所述方法中之至少 一種方法所篩檢之在所用測試條件下具有小於10 μΜ之 IC5G的代表性化合物展示於表la(B-Raf)、lb(B-Raf V600E)、lc(B-Raf V600E/T529I)及 Id(c-Raf-l)中。 表la :在所用測試條件下對激酶B-Raf具有$10 μΜ之 IC5G之活性的代表性化合物 B-Raf P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0011, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021，P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036 表lb :在所用測試條件下對激酶B-Raf V600E具有£10 μΜ 之IC5〇之活性的代表性化合物 B-Raf P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0013, P-0014, P-0015, V600E P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0028, __P-0Q29, P-Q03Q, P-0031, P-0032, P-0033, P-Q034, P-0035_
表lc :在所用測試條件下對激酶B-Raf V600E/T529I具有 $10 μΜ之IC5〇之活性的代表性化合物
B-Raf V600E P-0003, P-0005, P-0006 T529I 表Id:在所用測試條件下對激酶c-Raf-Ι具有£1〇 μΜ之IC50 之活性的代表性化合物 c-Raf-l: P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0011, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, __P-0025, P-0030, P-0031 _ -83- 127737.doc 200845975 實例ίο :化合物與醫護標準化學治療劑之組合對四種人類 癌症細胞株的功效
可對本發明之化合物（諸如式I、式II或式ΙΠ之化合物）與 標準化學治療劑（諸如5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非 替尼、奥沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長 春花驗）之組合殺死人類腫瘤細胞的有效性進行評估。人 類腫瘤細胞株（諸如A-375(惡性黑色素瘤）、SK-MEL-2(惡 性黑色素瘤、皮膚癌轉移）、COLO 205(結腸直腸腺癌、腹 水癌轉移）或SW-620(結腸直腸腺癌、淋巴結癌轉移））可用 式I、式II或式III之化合物單獨處理，或用式I、式II或式 III之化合物與上述化學治療劑中之一者之組合加以處理。 使腫瘤細胞在37°C下、在加濕氛圍（5% C02，95%空氣） 下生長成單層。使細胞於適當培養基中生長，該培養基例 如為含有2 mM L-麩醯胺酸且補充有10%胎牛血清（Ref DEI4-801E，Cambrex)的 RPMI 1640(Ref BE12-702F， Cambrex，Verviers，Belgium)。對於實驗性使用，腫瘤細 胞係藉由用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸四鈉（Ref 02-007E， Cambrex)處理5分鐘而自培養瓶脫離，將其在不含鈣或鎂 的漢克斯氏培養基（Hanks’ medium，Ref BE10-543F， Cambrex)中稀釋。胰蛋白酶處理液係藉由添加培養基來中 和。用血球計計數細胞數，且藉由0.25%錐蟲藍排除法評 估其生活力。 用 Mycotect 檢定套組（Ref 15672-017，Invitrogen， Cergy-Pontoise，France)根據製造商說明書檢查細胞株是 127737.doc -84- 200845975 否被黴漿菌污染。由細胞株之培養液上層清液對黴漿菌測 試進行檢定且與陰性及陽性對照比較。 將腫瘤細胞（每孔10,000個）塗覆於96孔平底微量滴定板 (Ref 055260，Nunc，Dutscher，Brumath，France)中且在 37 °C下培養24小時後，用100 μΐ補充有10% FBS之無藥物培 養基處理之。為評估用於各細胞株之各化合物之IC5G，將 腫瘤細胞在最終體積為200 μΐ的RPMI 1640中培養，該 RPMI 1640補充有10% FBS且含有式I、式II或式III之化合 物，或5 -氟尿嘴唆、卡鉑、達卡巴唤、吉非替尼、奥沙利 鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春花鹼中之一 者。對適當濃度範圍内之化合物進行測試，諸如式I、式II 或式III之化合物、5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪或吉非替尼之適 當濃度範圍為1(Τ8至1〇_3 Μ，卡鉑、奥沙利鉑或替莫唑胺 之適當濃度範圍為1(Τ9至1(Γ4 Μ，太平洋紫杉醇或SN-38之 適當濃度範圍為1〇_η至1(Τ6 Μ，且長春花鹼之適當濃度範 圍為1(Γ15至10_1() Μ。將式I、式11或式111之化合物溶於 DMSO中且用培養基稀釋至所要濃度。將5-氟尿嘧啶（50 mg/ml，Dakota Pharm，LePlessis Robinson，France)、卡顧 (10 mg/ml，Aguettant，Lyon，France)及太平洋紫杉醇（6 mg/ml，Bristol-Myers Squibb SpA，Rueil Malmaison， France)用培養基稀釋至所要濃度。將達卡巴嗓（Sigma， Saint Quentin Fallavier，France)及長春花驗（Lilly France S.A.，Saint Cloud，France)溶於 0.9% NaCl 中且用培養基 稀釋至所要濃度。將吉非替尼溶於RPMI 1640與DMSO之 I27737.doc -85- 200845975 混合溶液中且用培養基稀釋至所要濃度（最大稀釋至DMSO 最終濃度為 〇·1% v/v)。將 SN-38(LKT Laboratories，Inc.， St. Paul, Minnesota)溶於DMSO中且用培養基稀釋至所要濃 度（最大稀釋至DMSO最終濃度為0.1% v/v)。將替莫唑胺 (LKT Laboratories，Inc·，St· Paul，Minnesota)溶於注射用水 中且用培養基稀釋至所要濃度。將細胞在37 °C下，在5% C02下，在測試物質存在下培養90小時。處理結束時，藉 由MTT檢定評估細胞毒活性。 對於MTT檢定，在細胞處理結束時，將經0·22 μπι過濾 之四唑鏽試劑（MTT，Ref Μ2128，Sigma)於磷酸鹽緩衝鹽 水（PBS，Ref BE17-517Q，Cambrex)中之 20 μΐ 5 mg/ml溶 液添加至各孔中。將培養板在37°C下培養2小時。移除所 得上層清液且每孔用200 μΐ DMSO溶解曱臢（formazan)晶 體。使用VICTOR3™ 1420多標記計數器（Wallac， PerkinElmer，Courtaboeuf，France)、以57〇11111量測各孔 之吸光度（〇D)。 經由各樣本之OD量測值測定各化合物對各細胞株的 IC50 〇細胞增殖之劑量反應抑制表示為： IC=(藥物曝露之細胞之OD/不含藥物之孔之OD)x 100。 將各濃度之多次量測之平均值相對藥物濃度作圖。使用 XLFit 3(IDBS，United Kingdom)作出劑量反應曲線。使用 XLFit 3由半對數曲線計算IC5〇(藥物濃度，以獲得細胞增 殖之50%抑制）測定值。使用所測定之各化合物對各細胞株 127737.doc -86- 200845975 之ICsG值確定式1、式Π或式in之化合物的濃度及待組合使 用之標準化學治療劑之濃度。 基於iCw結果’將該等細胞用五種濃度之式I、式II或式 HI之化合物與五種濃度之5_氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗓、 吉非替尼、奥沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺 或長春花鹼中之一者之組合處理。根據上述1(:50測定處理 邊等化合物及細胞，並藉由Μττ檢定加以檢定。
對結果進行評估以判定組合是否具有協同作用或拮抗作 用。化合物相互作用係藉由多重藥效分析計算且藉由中值 方程式原理根據 Chou 及 Talalay(Adv· Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55)所述方法執行。 組合指數（ci)將藉由考量效力（Dm或IC5())與劑量_效應曲 線^/狀（m值）之Chou專人之方程式（Adν· Enzyme Regul. 1984 22. 27-55 , Encyclopaedia of human biology >
Academic Press ^ 1991 . 2: 371-9 ； Synergism and
Antagonism in Chemotherapy，Academic Press，1991，61_ 102)計算。對於兩種化合物之〇1之一般方程式給出如下： =股+佩丨⑼风 (Dx)2 其中： 分母中之⑴士及（Dx)2為說明抑制之χ%之化合物i &化合物 2單獨之劑量（或濃度），而分子中之及（ο、為亦抑制 X%(同等有效）之化合物丨與化合物2處於組合中之劑量。 CI<1、=1及>1分別指示協同作用、疊加效應及拮抗作用。 127737.doc -87- 200845975 (Dx：h及（Dx)2可由Chou等人之中值效應方程式（J· Natl· Cancer Inst. 1994，86: 1517-24)計算： ί r \1/m
Dx = Dm」-a 其中：
Dm為經由中值效應曲線（x=log(D)對y=log[/；/(l-/J})之χ·截距 之逆對數所得之中值效應劑量，或Dm = ΐοϋ—π ;且m為中 值效應曲線之斜率及A為受該處理作用之細胞之分數。 各CI值係在各藥物比濃度下用CalcuSyn軟體（Biosoft， UK)由平均作用分數計算。 本發明所涵蓋之某些方法之其他實例可見於以下申請案 中：美國專利公開案第2006/058339號、申請案第 1 1/1 54,287號；美國專利公開案第2006/058340號、申請案 第1 1/154,988號；美國臨時申請案第60/682,076號，2005年 5月17曰申請；美國臨時申請案第60/682,058號，2005年5 月17日申請；美國臨時申請案第60/682,063號，2005年5月 17曰申請；美國臨時申請案第60/682,051號，2005年5月17 曰申請；美國臨時申請案第60/682,042號，2005年5月17曰 申請；美國臨時申請案第60/692,750號，2005年6月22曰申 請；及美國臨時申請案第60/692,960號，2005年6月22曰申 請；美國臨時申請案第60/73 1，528號，2005年10月28曰申 請；美國專利申請案第1 1/435,381號，2006年5月16曰申 請；及美國專利申請案第1 1/473,347號，2006年6月21曰申 請；各申請案係以引用方式全文（包括全部說明書、圖式 127737.doc •88- 200845975 及表格）且出於所有目的併入本文中。 本σ兄明書中所引用之全部專利及其他參考文獻代表熟習 與本發明有關之技術者之技術水準，且其係則丨用方式全 文（包括任何表格及圖式）併入本文中，其引用程度如同各 參考文獻單獨以引用方式全文併入一般。 熟習此項技術者應易於瞭解本發明非常適於獲得所提及 之結果及優點以及其中固有之彼等結果及優點。本文中描 述為較佳實_之目前代表的方法、變化及組合物具有例 示性且不教其限制本發明H Μ此項技術者將知 曉其中之變化及其他用it，該等變化及用途涵蓋於本發明 之精神内，且由本發明之申請專利範圍限定。 熟習此項技術者顯而易見，可在不背離本發明之範圍及 精神的情況下對本文中所揭示之本發明進行各種取代及修 改。舉例而言，可改變Ret及Ret替代蛋白質之結晶條件或 共結晶條件，及/或可使用各種激酶域序列。因此，該等 其他實施例屬於本發明之範圍及以下申請專利範圍。 本文中說明性描述之本發明可適當地在缺乏本文中未具 體揭示之任何要素或多個要素、任何限制或多個限制的情 況下實施。因此，例如，在本文中之各種情況下，術語”包 含”、"大體上由…組成”及"由...組成"中之任一者可用其他 兩個術語中之任-者置換。因此’對於使用其中該等術語 中之一者的本發明之實施例而言，本發明亦包括該等術語 中之—者經該等術語中之另一者置換的另一實施例。在2 實施例中，該等術語具有其已確立之含義。因此，例如， 127737.doc •89- 200845975 一實施例可涵蓋"包含Ή列步驟的方法，另-實施例可 涵盍大體上由相同步驟組成”的方法，且第三實施例可涵 盍"由相同步驟組成，，的方法。所使用之術語及表述係作為 說明性術語而非限制性術語使用，且儘管不希望該等術語 #述在使用中不包括所展示及所述之特徵之任何均價者 或其部分，但應知曉各種修改可能屬於本發明所主張之範 圍。因此，應瞭解儘管本發明已藉由較佳實施例及任選特 _ 徵加以具體揭示，但熟習此項技術者可對本文中所揭示之 構思進行修改及改變，且該等修改及改變視為屬於如隨附 申請專利範圍所限定之本發明之範圍。 此外，若本發明之特徵或態樣係以馬庫西群組（Markush group)或其他替代群組來描述，則熟習此項技術者應知曉 本發明從而亦以馬庫西群組或其他群組之任何個別成員或 成貝之子群來描述。 此外，除非指出相反情況，否則，若對於實施例提供不 > 同數值，則其他實施例係藉由採用任何2個不同數值作為 範圍之端點來描述。該等範圍亦屬於所述本發明之範圍。 因此，其他實施例屬於本發明之範圍及以下申請專利範 圍0 127737.doc -90-

Claims (1)

  1. 200845975 十、申請專利範圍： ^ 一種化合物，其具有式丨之化學結構：
    .. 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體， 其中： _ Rl係選自由以下各基團組成之群：氫、鹵素、低碳 烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、雜環烷 基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、 -C(0)0H、-S(0)2NH2、-c(o)nh2、-C(S)NH2、 -nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、 -OR7、-SR7、-NR8R7、-C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr8r7、-C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、 -nr8c(o)r7、-NR8C(S)R7、-NR8S(0)2R7、 ® -NR8C(0)NH2 ' -NR8C(0)NR8R7 > -NR8C(S)NH2 ^ -NR8C(S)NR8R7、-NR8S(0)2NH2、-NR8S(0)2NR8R7、 - -S(0)R7及-S(0)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或 . 低碳炔基視需要經一或多個選自以下各基團之取 ^ 代基取代：氟、-OH、-NH2、C(0)0H、-C(0)NH2、 -OR7、-NR8R7、-C(0)0R7、-C(0)NR8R7、環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中作為R1或作 為低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基之取代基的環 127737.doc 200845975 烧基、雜環燒基、芳基及雜芳基視需要經一或多 個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： -OH、·ΝΗ2、-CM、-N02、-S(〇)2NH2、-c(o)nh2、 ，OR9、-SR9、、NHR9、_nr8r9、_NR8c(〇)R9、 -NR8S(0)2R9、-s(〇)2R9、-s(0)2NR8R9、-C(0)R9、 8 9 -C(0)NR R、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基及環烧基胺基； R2係選自由以下各基團組成之群：鹵素、低碳烷 基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-〇H、_Nh2、 -CN、-NO:、-C(0)0H、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -c(s)nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(o)2nh2、 -OR7、-SR7、-NR8R7、-C(0)R7、-C(S)R7、 -C(0)0R7、-C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、 -s(o)2nr8r7、-nr8c(o)r7、-NR8C(S)R7、 -nr8s(o)2r7、-nr8c(o)nh2、-nr8c(o)nr8r7、 -NR8C(S)NH2、-nr8c(s)nr8r7、-nr8s(o)2nh2、 -NR8S(0)2NR8R7、-S(0)R7及-s(o)2r7，其中低碳 烷基視需要經一或多個選自以下各基團之取代基 取代：氟、-OR7、-NR8R7、環烷基、雜環烷基、 芳基及雜芳基，其中作為R2或作為低碳烷基之取 代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需要 經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基 取代：-OH、-NHz、-CN、-N〇2、-S(0)2NH2、 _C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8r9、 127737.doc -2- 200845975 -nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-S(0)2R9、 -s(o)2nr8r9、-c(o)R9、-c(o)nr8r9、函素、低 碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基； R3係選自由氫、氟及氯組成之群； R?係選自由低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及 雜芳基組成之群，其中低碳烷基視需要經一或多 個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： 氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷 硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷 基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其 中作為R7或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 %院基、方基及雜方基視需要經一或多個選自由 以下各基團組成之群之取代基取代：-OH、 -NH2、-CN、-N02、_S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、 -SR9、-NHR9、-NR8R9、_NR8C(0)R9、_NR8S(0)2R9、 -s(o)2r9、-S(0)2NR8R9、·0(0)Ι19、-C(0)NR8R9、鹵 素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺 基； R8在各自出現之情況下獨立地為氫或低碳烷基；且 R9在各自出現之情況下獨立地選自由低碳烷基、雜 環烧基及雜芳基組成之群，其中低碳烷基視需要 經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基 取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、 低碳烧硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺 127737.doc 200845975 基、二烷基胺基及環烷基胺基，且其中雜環烧基 及雜芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組 成之群之取代基取代··鹵素、_cn、低碳烷基、 氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基及氟取代之低碳 烷氧基，然而限制條件為該化合物不為
    127737.doc -4- 200845975
    R係選自由以下各基團組成之群：氫、_CN、-〇R7、 韻、-NR8R7、_nr8c(〇)r7、nr8s(〇)2r7、 _ -C(〇)NR8R7、-C(0)R7、-S(0)2NR8R7、-S(0)R7、 _s(〇)2R7、鹵素、低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基及雜芳基，其中低碳烷基視需要經一或多個選自由 以下各基團組成之群之取代基取代：氟、低碳燒氧 基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代之低 碳燒硫基、單烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、雜環 烧基、芳基及雜芳基，其中作為Rl或作為低碳烷基之 取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經 • 一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： -OH、·ΝΗ2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 • -OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、·ΝΪ180(0)Ι19、 -nr8s(o)2r9、-S(〇)2r9、-s(o)2nr8r9、-C(0)R9、 ^ -c(〇)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基及 環烷基胺基；且 R2係選自由以下各基團組成之群·· -CN、-OR7、-SR7、 -NR8R7、-NR8C(〇)R7、-NR8S(0)2R7、_c(o)nr8r7、 127737.doc 200845975 C(0)R7、-S(0)2NR8R7、-S(0)R7、-S(0)2R7、鹵素、 低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 低碳烷基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之 群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷 氧基、低碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺 基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基，且其中作為R2或作為低碳烷基之取代基的環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自 由以下各基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、 -CN、·Ν02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、 -NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 -S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵 素、低碳烷基、氤取代之低碳烷基及環烷基胺基。 3. 如請求項2之化合物，其中： R1為氫、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低 碳烷基、氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代 基取代：鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、-NR8R7、-OR7及-S(0)2R7，且 R2為-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、 _NR8R7、-OR7或-S(0)2R7。 4, 如請求項3之化合物，其中： R1為氫、-CN、氟、氣、低碳烷基、氟取代之低碳烷 127737.doc -6- 200845975 基、低後烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、經低碳烧氧 基取代之Cm烷氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜 芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之 ^ 取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷 • 基、低奴燒氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺 基、二烷基胺基及環烷基胺基；且 r r2為-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低 Φ 碳焼氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺基、二烷 基胺基或環烷基胺基。 5 ·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各化 合物組成之群： 4-丁氧基-Ν-[3·(5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶 _3_羰基）_2,4_ 一鼠-苯基]-笨績酿胺， N_[3-(5-氯-1H “比咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）_2,4_二氟-笨 基]-4-吡唑-1-基-苯磺醯胺， φ Ν·[3-(5-氯-1H-咄咯并[2,3_b]吡啶-3-羰基）_2,4_二氟-笨 基]-4-異丙氧基-苯績醯胺， 4-第三丁基_1[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3、b]吡啶-3-羰基）-- 2,4-二敗-苯基]-苯確醯胺， ·》 Ν-[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）_2,4_二氟-笨 基]-4 _丙基-苯績酿胺， N-{2,4-二氟-3-[5-(2-曱氧基-乙氧基）-iH，咯并[2,3-b]u比 °疋-3 -幾基]-苯基}-4-異丙基_苯石黃醢胺， N^{2,4-一氟-3-[5-(4-曱基-lH-σ米β坐-2-基）_lH-o比洛并[2,3- 127737.doc 200845975 b]吼啶-3-羰基]-笨基卜4-異丙基-苯磺醯胺， 4-二氟曱氧基-Ν-{2,4·二氟 _3-[5-(1-曱基吐-4-基)-1Η·吼咯并[2,3-b]吡啶_3·羰基]-苯基卜苯磺醯胺， 1^-{2,4-二氟-3-[5_(1-甲基_1士吡唑-4-基）-11^-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-笨基卜4-丙基-苯磺醯胺， ]^-{2,4-二氟-3-[5-(1-曱基_1^1-吡唑-4-基）-11^吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基異丙基-苯磺醯胺， Ν·{2,4-二氟-3·[5·(5_ 曱基-1H-咪唑-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-苯基}-4_丙基-苯磺醯胺， ]^-{2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-111-咪唑-2-基）-111-吡咯并[2,3-b]吼啶羰基]-苯基}_4_三氟甲基-苯磺醯胺， N-{2,4-二氟-3-[5-(レ甲基-lH-咪唑-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基]-笨基卜4-丙基-苯磺醯胺， Ν-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基）·1Η-吡咯并[2,3-b]吼 啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-4-丙基-苯磺醯胺， N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基苯 基]-4-二氣曱基-苯石黃酿胺， N-[3-(5-氰基-1H_^ 咯并[2,3-bp比啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯 基]-4-三氟曱基-苯磺醯胺， (E)-3-{3-[2,6-二氟_3·(4·三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯曱醯 基]-1Η-吼咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜丙烯酸甲酯， 3-{3-[2?6- 一氟_3_(4-三氟甲基-苯績醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-丙酸甲酯， 3-{3-[2,6-一氟-3_(4-三氣甲基-苯磺醯胺基）-苯曱醯基卜 127737.doc 200845975 1 Η·吼咯并[2,3-b] °比咬-5-基卜丙酸， 3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺醯胺基）-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜N-乙基-丙醯胺；及 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。 6· —種化合物，其具有式Π之化學結構：
    其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體； 其中： R1係選自由以下各基團組成之群：氫、鹵素、低碳烷 基、低碳稀基、低碳炔基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(0)0H、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、 -NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、 -C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR8R7、 c(s)nr8r7、-s(o)2nr8r7、-nr8c(o)r7、 -nr8c(s)r7、-nr8s(o)2r7、-NR8C(0)NH2、 -NR8C(0)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、 -nr8s(o)2nh2、-NR8S(0)2NR8R7、-S(0)R7及-S(0)2R7， 其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基視需要經一或 多個選自以下各基團之取代基取代：氟、-OH、 -NH2、C(0)0H、-C(0)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(0)0R7、 127737.doc -9- 200845975 -c(o)nr8r7、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基， 其中作為R1或作為低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基 之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需 要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基 取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、 -C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、 NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、 _c(o)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基 及環烷基胺基； R2a係選自由以下各基團組成之群：鹵素、低碳烷基、 環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、 -CN、-N02、-C(0)0H、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -c(s)nh2、-nhc(o)nh2、-nhc(s)nh2、_nhs(o)2nh2、 -OR7、-SR7、-NR8R7、-C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、 -c(o)nr8r7、-C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、 -NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(0)2R7、 -nr8c(o)nh2、-nr8c(o)nr8r7、-NR8C(S)NH2、 -nr8c(s)nr8r7、-nr8s(o)2nh2、-NR8S(0)2NR8R7、 -S(0)R7及-S(0)2R7，其中低碳烷基視需要經一或多 個選自以下各基團之取代基取代：氟、-OR7、 -NR8R7、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 作為R2a或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下各 基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、 127737.doc -10- 200845975 -N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、 -nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-S(0)2R9、 -S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳 烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基； R3係選自由氫、氟及氣組成之群； R7係選自由低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基組成之群，其中低碳烷基視需要經一或多個選 自由以下各基團組成之群之取代基取代··氟、低碳 烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取 代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基胺基、環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中作為R7或作為 低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群 之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-N〇2、·8(0)2ΝΗ2、 -C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、 -NR8S(0)2R9、-s(o)2r9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、 -c(o)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基 及環烷基胺基； R8在各自出現之情況下獨立地為氫或低碳烷基；且 R9在各自出現之情況下獨立地選自由低碳烷基、雜環 烷基及雜芳基組成之群，其中低碳烷基視需要經一 或多個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： 氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫 基、氟取代之低碳烧硫基、单烧基胺基、二烧基胺 127737.doc -11 - 200845975 基及環烷基胺基，且其中雜環烷基及雜芳基視需要 經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基取 代：鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、 低碳烧氧基及氟取代之低碳烷氧基，然而限制條件 為該化合物不為
    7.如請求項6之化合物，其中： R1係選自由以下各基團組成之群：氫、_CN、_〇R7、 -SR7、-NW、_NR8C(0)R7、_nr8s(〇)2r7、c(〇)nr8r7、 -C(0)V、-S(0)2NrV、_s(〇)r7、_s(〇)2R7 ' _ 素、 低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 127737.doc -12- 200845975 低碳烷基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之 群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷 氧基、低碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺 基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基，其中作為R1或作為低碳烷基之取代基的環烷基、 雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以 下各基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、 -NO〗、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、 -NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、 -S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-c(o)nr8r9、i 素、低碳烷 基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基；且 112"係選自由以下各基團組成之群：-CN、-OR7、-SR7、 -NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、-C(0)NR8R7、 -C(0)R7、_S(0)2NR8R7、-S(0)R7、-S(0)2R7、鹵素、 低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 低碳烷基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之 群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷 氧基、低碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺 基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基，且其中作為R2a或作為低碳烷基之取代基的環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自 由以下各基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、 -CN、_N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、 -NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、 127737.doc -13- 200845975 -s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-C(0)R9、-c(o)nr8r9、鹵 素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基。 8. 如請求項7之化合物，其中： R1為氫、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低 碳烧基、氟取代之低碳烧基、環烧基、雜環烧基、芳 基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代 基取代：齒素、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、-NR8R7、-OR7及-S(0)2R7，且 R2a為-CN、氟、氣、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、 -NR8R7、-OR7或-S(0)2R7。 9. 如請求項8之化合物，其中： R1為氫、-CN、氟、氯、低碳烧基、氟^取代之低碳烧 基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、經低碳烷氧 基取代之C2-6烧氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜 芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之 取代基取代：氟、氣、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺 基、二烷基胺基及環烷基胺基；且 R2a為-CN、氟、氣、低碳烧基、氣取代之低碳烧基、低 碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺基、二烷 基胺基或環烷基胺基。 10.如請求項6之化合物，其中該化合物係選自由以下各化 合物組成之群： 127737.doc -14- 200845975 3·[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-羰基）-2,4-二氟-苯胺 磺醯基]-苯曱酸， N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯 ^ 基]-3-二氟甲氧基-苯磺醯胺， 3-二氟甲氧基-Ν-{2,4·二氟-3-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）· • 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺醯胺，及 " 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。 11· 一種化合物，其具有式III之化學結構：
    R1係選自由以下各基團組成之群··氫、鹵素、低石炭燒 基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(0)OH、 -S(0)2NH2 …c(o)nh2、-C(S)NH2、-nhc(o)nh2、 -NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、 -C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR8R7、 -C(S)NR8R7、-s(o)2nr8r7、-nr8c(o)r7、 -NR8C(S)R7、-nr8s(o)2r7、-nr8c(o)nh2、 -nr8c(o)nr8r7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、 -nr8s(o)2nh2、-nr8s(o)2nr8r7、-s(o)r7及 -s(o)2r7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基視 127737.doc -15· 200845975 需要經一或多個選自以下各基團之取代基取代： 氟、-OH、-NH2、C(0)0H、-C(0)NH2、-OR7、-NR8R7、 -C(0)0R7、-C(0)NR8R7、環烷基、雜環烷基、芳基 及雜芳基，其中作為R1或作為低碳烷基、低碳烯基 或低碳炔基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及 雜芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之 群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、 -NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、 -S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、_ 素、低碳 烷基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基； R3係選自由氫、氟及氯組成之群； R6為視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之 取代基取代的雜芳基：鹵素、低碳烷基、環烷基、 雜環烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO:、 -C(0)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、 -NHC(0)NH2、_NHC(S)NH2、·ΝΗ8(0)2ΝΗ2、-OR7、 -SR7、-NR8R7、-C(0)R7、-C(S)R7、-C(0)0R7、 -C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、-NR8C(0)R7、 -NR8C(S)R7、-nr8s(o)2r7、-nr8c(o)nh2、 -NR8C(0)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、 -nr8s(o)2nh2、-NR8S(0)2NR8R7、-S(0)R7及-S(0)2R7， 其中低碳烷基視需要經一或多個選自由以下各基團 組成之群之取代基取代：氟、-OR7、-NR8R7、環烷 127737.doc -16- 200845975 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中作為R6之取代 基或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、 芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下各基團 組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NOS、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、 -NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、 -C(0)R9、·ί：(0)Νί18Π9、鹵素、低碳烷基、氟取代 之低碳烷基及環烷基胺基； R7係選自由低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基組成之群，其中低碳烷基視需要經一或多個選 自由以下各基團組成之群之取代基取代：氟、低碳 烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取 代之低碳烧硫基、单烧基胺基、二燒基胺基、環烧 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中作為R7或作為 低碳烷基之取代基的環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群 之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-Ν02、-S(0)2NH2、 C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、 -NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(0)R9、 -c(o)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代之低碳烷基 及環烷基胺基； R8在各自出現之情況下獨立地為氫或低碳烷基；且 R9在各自出現之情況下獨立地選自由低碳烷基、雜環 烧基及雜芳基組成之群，其中低碳烷基視需要經一 127737.doc 17 200845975 或多個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： 氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳烷硫 基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基胺 基及環烧基胺基，且雜環烧基及雜芳基視需要經一 或多個選自由以下各基團組成之群之取代基取代： 鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低碳 烷氧基及氟取代之低碳烷氧基，然而限制條件為該
    12·如請求項^之化合物，其中·· 127737.doc -18- 200845975 R1係選自由以下各基團組成之群：氫、-CN、-OR7、 SR7、-NR8R7、-nr8c(o)r7、-nr8s(o)2r7、-c(o)nr8r7、 -C(0)R7、-S(0)2NR8r7、-S(0)R7、-S(0)2R7、鹵素、 低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中 r» 低碳烷基梘需要經一或多個選自由以下各基團組成之 φ ’ 群之取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷 I 氧基、低碳烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺 I 基、二烷基胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基，其中作為R1或作為低碳烷基之取代基的環烷基、 雜環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以 下各基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、 -CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、 -NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、 -S(0)2NR8R9、-C(0)R9、-C(0)NR8R9、ii 素、低碳烷 基、氟取代之低碳烷基及環烷基胺基；且 φ R6為視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取 代基取代的雜芳基：-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、 -nr8c(o)r7、-nr8s(o)2r7、-c(o)nr8r7、-c(o)r7、 m· -S(0)2NR8R7、-S(0)R7、-S(0)2R7、鹵素、低碳烷基、 v 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中低碳烷基視 i 需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代基 取代：氟、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、低碳 烷硫基、氟取代之低碳烷硫基、單烷基胺基、二烷基 胺基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中作 127737.doc -19- 200845975
    為R6之取代基或作為低碳烷基之取代基的環烷基、雜 環烷基、芳基及雜芳基視需要經一或多個選自由以下 各基團組成之群之取代基取代：-OH、-NH2、-CN、 -N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NHR9、 -NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、 -C(0)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代之 低碳烷基及環烷基胺基。 13·如請求項12之化合物，其中： R1為氫、-CN、-NR8r7、-OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低 碳烷基、氟取代之低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之取代 基取代：i素、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、-NR8R7、-OR7及-S(0)2R7，且 R6為視需要經以下基團中之一或多者取代的雜芳基：-CN、 氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、-NR8R7、-OR7或 -S(0)2R7 〇 14.如請求項13之化合物，其中： R1為氫、-CN、氟、氯、低碳烧基、氣取代之低碳烧 基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、經低碳烷氧 基取代之C2_6烷氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜 芳基視需要經一或多個選自由以下各基團組成之群之 取代基取代：氟、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷 基、低碳烷氧基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺 127737.doc -20- 200845975 I ' 一院基胺基及環烧基胺基；且 R6為視需要經以下基團中之一或多者取代的雜芳基：_cn、 氣、氯、低碳烷基、氟取代之低碳烷基、低碳烷氧 基、氟取代之低碳烷氧基、單烷基胺基、二烷基胺基 或環烷基胺基。 15·如請求項11之化合物，其中該化合物係選自由以下各化 合物組成之群： 苯并[b]噻吩磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶羰 基）_2,4-二氟-苯基]-醯胺， 5·甲基-2-三氟曱基·吱喃績酸[M5-氯比洛并[2,3-b]咄啶-3-羰基）_2,4_二氟-苯基]-醯胺， 5-噁唑-5-基-噻吩磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺， 2-側氧基_2H-咣烯-6·磺酸[3-(5-氣比咯并[2,3_b]"比 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺， 5-異噁唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氣-1Η·吡咯并[2,3氺]吡 啶-3-羰基）_2,4-二氟-苯基]-醯胺， 苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-1Η-17比咯并[2,3_b] °比啶羰 基）-2,4_二氟-苯基]-醯胺， 1-甲基-3-三氟曱基·1H_吡唑-4-磺酸[3-(5-氯_1H_吡咯并 [2,3-b]吡啶_3_羰基）_2,‘二氟-苯基l·醯胺， 苯并[1，2,5]嗟二唑-5-磺酸[3-(5-氣_1H_吼洛并[2,3-b] °比 啶-3-羰基）_2,4-二氟-苯基]-醯胺’ 5-甲基-苯并[b]嘆吩_2_石黃酸[3_(5-氯-1H♦各并[2,3钟比 127737.doc 21 200845975 啶-3-羰基）-2,4-二氟-苯基l·醯胺’ 5 -甲基-嗟吩-2-績酸[3-(5 -氣-1H- °比洛并[2,3-b] °比咬幾 基）-2,4-二氟-苯基]-醯胺， 1-甲基-1H-吡唑-3-磺酸[3-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡变、 y 3·羰基）-2，‘二氟-苯基]-醯胺， 、 吡啶-2·磺酸[2,4-二氟-3-(5·甲氧基-1H·吡咯并[2,34；1% % 啶-3-羰基）-苯基]-醯胺；及 其全部鹽、前藥、互變異構體及異構體。 ® 1 6· —種組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項 1 -1 5中任一項之化合物。 1 7· —種治療罹患A-Raf中介、B-Raf中介及/或c-Raf-Ι中介的 疾病或病況或處於A-Raf中介、B-Raf中介及/或c-Rafq中 介的疾病或病況危險中之受試者的方法，該方法包含將 有效量之如請求項1-15中任一項之化合物或如請求項16 之組合物投與該受試者。 Φ 18·如請求項17之方法，其中該化合物或組合物已獲准對人 類投藥。 , ϋ如請求項18之方法，其中該疾病或病況係選自由以下各 τ 疾病或病況組成之群：多發性梗塞癡呆症、頭顱損傷、 -· 脊知損^努阿錄海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森 氏病（Parkinson’s disease)、黑色素瘤、神經膠質瘤、肉 瘤、、。腸癌肺癌、乳癌、騰腺癌、甲狀腺癌、印巢 Q肝癌或月癌、知質甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、 嗜鉻細胞瘤、淋巴瘤、神經纖維瘤、骨趙發育不良症候 127737.doc -22- 200845975 群、白血病、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、 急性疼痛、慢性疼痛、癌症相關性疼痛、偏頭痛、心臟 哀竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓症、動脈粥樣硬化 症、再灌注損傷、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、子宮内 膜異位、疤痕、血管再狹窄、纖維化病症、類風濕性關 節炎、炎性腸道疾病、免疫缺乏病、器官移植排斥反 應、移植物抗宿主疾病、糖尿病性腎病、多囊腎病、腎 硬化、絲球體腎炎、前列腺過度增生、肥胖症、幽門螺 旋才干菌感染（//e/ico|acier p3；/〇rz· infecti〇n)、肝炎感染、 流感病毒感染、發燒、敗血症、慢性阻塞性肺病、急性 呼吸窘迫症候群、努喃氏症候群（N〇〇nan，s syndr〇me)、 科斯特洛氏症候群（Costello syndr〇me)、美洲豹症候群 (leopard syndrome)、心臟面皮膚症候群、導致心血管 病月絡病、知病、皮膚病、毛髮病及内分泌病之異常 神經脊症候群、肌肉減少症、肌肉萎縮、運動神經元疾 病、炎性肌病、神經肌肉接點之疾病、因内分泌異常所 致之肌病、周邊神經之疾病、先天性肌僵直、先天性副 肌僵直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病、週期 性麻痹及肌肉之代謝性疾病。 2〇, 一種套組，其包含如請求項1-15中任一項之化合物或如 a月求項1 6之組合物。 21·如請求項20之套組，其中該化合物或組合物已獲准用於 選自由以下適應症組成之群的醫學適應症··多發性梗塞 癡呆症、頭顱損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏病、帕金森 127737.doc •23· h I 4 肌僵直、中央軸空病、飨灿雜 ηπ . ^ 深狀體肌病、肌小管肌病、週期 性麻痹及肌肉之代謝性疾病。 200845975 氏病、黑色素瘤、神經朦質瘤、肉瘤、結腸癌、肺癌、:. 乳癌、胰腺癌、甲狀腺癌、印巢癌、肝癌或腎癌、髓質 甲狀腺癌、類癌、小細胞肺癌、嗜鉻細胞瘤、淋巴瘤、 神經纖維瘤、骨髓發育不良症候群、白it病、腫瘤血管 生成 '神經性疼痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 癌相關性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭、缺血性中風、心臟 肥大、血栓症、動脈粥樣硬化症、再灌注損傷、牛皮 癣、關節炎、骨關節炎、子宮内膜異位、症痕、血管再 狹窄、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎性腸道疾病、 免疫缺乏疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主疾 =、糖尿病性腎病、多囊腎病、腎硬化、絲球體腎炎、 刖列腺過度增生、肥胖症、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感 木/瓜感病t感染、發燒、敗血症、慢性阻塞性肺病、 急性呼絲迫症候群、努喃m請、科斯特洛氏症候 群、美洲豹症候群、心臟面皮膚症候群、導致心血管 病月絡病*病、皮膚病、毛髮病及内分泌病之里常 神經脊症候群、肌肉減少症、肌肉萎縮、運動神經：疾 病、炎性肌病、神經肌肉接點之疾病、因内分泌異常所 致之肌病、周邊神故之疾病、先天性肌僵直、先天性副 127737.doc -24- 200845975 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ⑩ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127737.doc
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