TW200831470A - Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, the use thereof and methods for preparing same - Google Patents

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200831470 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之雙環雜環

其互變異構體、立體異構體、混 丄、t 奶汉風 尤其與益；I#西參 或有機酸形成之具有重要藥理 ...... 予王貞尤其對由路胺醅激 酶介導之信號轉導具有抑制作用 ^ ^ 4旧/、王理学上可接受之 疏；其用於治療疾病，尤其腫瘤 _、、“ 、 屑疾病以及良性前列腺增生 4及呼吸道之疾病的用途；及其製備。 【發明内容】 在以上通式（I)中 R表示選自以下各基團之基團： 順-4-胺基-環己基、反胺基_環己基， 順-4-甲基胺基-環己基、反_4_甲基胺基_環己基， 順-4-(甲氧幾基胺基）_環己基、反·4_(甲氧幾基胺基）·環 、，順-4·(Ν·甲氧幾基-Ν-甲基-胺基）_環己基、反-4_(ν_甲氧 羰基-Ν-甲基_胺基兴環己基， 1 4 (乙氧羰基胺基)-環己基、反_4_(乙氧羰基胺基)·環 I25262.doc 200831470 己基， 順-4-(N-乙氣緩基_n-甲基·胺基）-ί哀己基、反-4-(N-乙氧 羰基-N-曱基-胺基）_環己基， 順-4_(第三丁氧羰基胺基環己基、反-4-(第三丁氧羰基 胺基）-環己基， 順-4-(N_第三丁氧羰基曱基胺基）-環己基、反-4-(N-第三丁氧羰基·Ν-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(乙醯胺基）-環己基、反-4-(乙醯胺基）-環己基， 順-4-(N-乙醯基·Ν-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基卜環己基， 順-4-(甲氧基乙醯基-胺基）-環己基、反-4-(曱氧基乙酿 基-胺基）-環己基， 順-4-(N_甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基）-環己基、反·4-(Ν-甲氧基乙醯基-Ν-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(二甲基胺基羰基-胺基）-環己基、反-4-(二甲基胺 基羰基-胺基）-環己基， 」 順-4-(N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4- (N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己基、反-4-(嗎啉基羰基-胺 ‘ 基）-環己基， 順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-嗎 啉基羰基_N-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(哌嗪-1-基羰基-胺基）-環己基、反_4_(哌嗪-1-基羰 基-胺基）-環己基’ 125262.doc 200831470 順-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4·(Ν· 哌嗪-1-基羰基-Ν-甲基-胺基）-環己基， 順-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-旅嘻-1-基幾基）-胺基]環己基’ 順-4-[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-Ν-甲基-胺基]-環己 基、反_4-[Ν-(4-甲基-略唤-1·基幾基曱基-胺基]-環己 基， 順-4-(曱烷磺醯基胺基）_環己基、反-4_(甲烷磺醯基胺 基）-環己基， 順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基·胺基）-環己基、反冰(^甲 烧石頁酿基-N-甲基-胺基）-環己基， 順-4-鄰苯二甲醯亞胺基-環己基及反_4_鄰苯二甲醯亞胺 基-環己基， 視情況呈其互變異構體及混合物及視情況其藥理學上可 接受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 通式（I)化合物可例如藉由以下方法來擊備. a) 使下式化合物

(Π) 與以下通式化合物反應 Z】-R (III)， 125262.doc ，諸如_原子（例如， 甲烧石頁酿氧基或對甲

〇

200831470 其中 R係如上文所定義且Z1表示離去基 氣原子或溴原子）、磺醯氧基（諸如， 苯磺醯氧基）或羥基。 反應便利地在溶劑（諸如，乙醇、異丙醇、乙腈、甲 苯、四氣口夫喃、二0惡院、二甲基甲酿胺二甲亞石風或N·甲 基吼略㈣）中視情況在鹼（諸如，碳酸卸或N_乙基.二異丙 胺）存在下在2(T(^16(rCfl圍内的溫度下，較佳在啊至 14 0 °C範圍内的溫度下進行。 使用Z表示經基之通式⑽化合物，在脫水劑存在下， 較佳在膦及偶氮二甲酸衍生物（諸如，三苯基膦/偶氮二甲 酸二乙醋）存在下，便利地在溶劑（諸如，二氯甲烷、乙 腈、四氫吱m甲苯或乙二醇二乙騎）中在_5〇至 15CTC範圍内的溫度下，但較佳在.2G謂。c範圍内的溫度 下進行該反應。 b)使通式（IV)化合物 (IV) 其中R係如上文所定義，與例如醯基_ (諸如，亞硫醯氣、 亞石瓜溴、二氯化磷、五氣化磷或氧氣化磷）之鹵化劑反 應以形成通式（V)之中間化合物， 125262.doc 200831470

—R Z2

(V)， 其中R係如上文所定義且z2表示鹵原子，諸如氣原子或溴 原子， 且隨後與3-氯-2-氟-苯胺或其鹽反應。

與鹵化劑之反應視情況在溶劑（諸如，二氣甲烷、氯 仿、乙腈或甲本）中及視情況在驗（諸如N，N-二乙基苯胺或 N-乙基-二異丙胺）存在下在2〇。〇至160°C，較佳40。(：至 120°C範圍内的溫度下進行。然而，反應較佳使用亞硫醯 氣及催化置之一甲基甲醢胺在反應混合物之彿騰溫度下進 行。

通式（V)化合物與3-氣-2-氟-苯胺或其鹽之反應便利地在 溶劑（諸如，乙醇、異丙醇、乙腈、二噁烷或二甲基甲醯 胺）中視情況在驗（諸如，碳酸钾或N-乙基-二異丙胺）存在 下在20°C與160°C，較佳60°C至12〇。〇範圍内的溫度下進 行。然而，反應較佳在反應混合物之沸騰溫度下在異丙醇 中進行。 °)為製備R表示選自以下各基團之基團之通式（I)化合 物：順-4-(甲氧羰基胺基）_環己基、反-4-(甲氧羰基胺基）_ 環己基、順-4-(Ν·甲氧羰基甲基-胺基環己基、反-4-(N-甲氧羰基甲基-胺基）_環己基、順-4-(乙氧羰基胺基）_ 125262.doc -10- 200831470 壞己基、反-4-(乙氧幾基胺基）-環己基、順-4-(N-乙氧幾 基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-乙氧幾基-N-曱基-胺 基）-環己基、順-4-(第三丁氧羰基胺基）-環己基、反_4_(第 二丁氧幾基胺基）-環己基、順-4·(Ν-第三丁氧魏基_N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-第三丁氧羰基甲基-胺基）-環己 基、順-4-(乙醯胺基）-環己基、反-4-(乙醯胺基）_環己基、 順-4-(N-乙酿基-N-甲基-胺基）-壞己基、反-4-(N-乙酿基·Ν_ 甲基-胺基）-環己基、順-4-(曱氧基乙醯基-胺基）-環己基、 反-4-(甲氧基乙醯基-胺基）-環己基、順-4-(N-甲氧基乙醯 基甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基-N·甲基-胺基）-環己基、順-4-(二曱基胺基羰基-胺基）-環己基、反-4-(二曱基胺基幾基-胺基）-¾己基、順-4 - (N-二甲基胺基罗炭 基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4·(Ν-二甲基胺基羰基甲 基-胺基）-環己基、順-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己基、反-4-(嗎琳基幾基-胺基）-環己基、順-4-(N-嗎琳基数基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N_嗎啉基羰基-N-曱基-胺基）-環己 基、順-4·(哌嗪-1_基羰基-胺基）-環己基、反_4_(哌嗪-1-基 魏基-胺基）-環己基、順-4-(N-旅嗓-1 -基羰基-N-曱基-胺 基）-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲基-胺基）-環己 基、順-4·[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-胺基]_環己基、反-4-[(4-甲基-旅唤-1-基羰基）-胺基]-環己基、順-4-[Ν-(4 -甲基-旅嗪-1-基幾基）-Ν-甲基-胺基]-環己基、反-4-[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-Ν-甲基-胺基]-環己基、順·4_(甲烧績酸基 胺基）-環己基、反-4-(曱烷磺醯基胺基）-環己基、順 125262.doc -11 - 200831470 甲烧磺醯基_N-甲基-胺基）-環己基及反-4-(N-甲烧石黃醯基 N-甲基-胺基）-環己基， 使通式（VI)化合物

R· (VI) 其中R’表示順-4-胺基·環己_丨_基、反_4_胺基_環己_丨_基、 順-4-(曱基胺基）-環己-1 -基或反_4_(甲基胺基）_環己小基， 與諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、焦碳酸二甲酯、焦碳 酸二乙醋、乙酸肝、甲氧基乙醯基氣、二甲基胺甲酿基 氣、嗎啉-4-羰基氯、4_甲基-派嗪_丨_基_幾基氯、心（第三 丁氧羰基)-哌嗪小基-羰基氯或甲烷磺醯基氯之相應醯化 劑反應。

反應便利地在溶劑（諸如，二氯甲烷、乙腈、甲苯、四 氫吱喃、二口惡烧、三甲基甲酿胺、二甲亞硬或N·甲基吼略 °疋酮）中，車父佳在W氫咬喃或二該中，才見情況在驗（諸 如，碳酸鉀、氫氧化鈉溶液或N_乙基_二異丙胺）存在 在-2〇mG°C，較佳代至抓範圍内的溫度下進行。 d)為製備R表示順-4_鄰苯二甲醯亞胺基_環己基 4-鄰苯二甲醯亞胺基-環己小基之通式⑴化合物 ： (VII)化合物 125262.doc -12- 200831470

(VII) 其中R"表示順·4_胺基環己基或反_4_絲環己基， 與卻苯一甲酸酐或鄰苯二甲酸之另一反應性衍生物反 應。 反應便利地在溶劑（諸如，乙酸、乙腈、甲苯、四氫呋 喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲亞石風或Ν’甲基吡咯啶 酮）中，較佳在乙酸中，視情況在鹼（諸如，碳酸鉀或冰乙 基-二異丙胺）存在下在6〇t：s16(rc，較佳8〇1：至12〇艺之 溫度範圍内進行。 然而，反應較佳在80它與120。(：之間的溫度下在乙酸中 進行。 在上述反應中，所存在之任何反應性基團（諸如，胺 基、烷胺基或亞胺基）可在反應期間經反應後畏次裂解之

習知保護基保護。 I 胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可為甲醯基、乙醯基、 三氟乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、；氧 羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4_二甲氧基苄基。 羊 所用之任何保護基視情況隨後例如藉由在水性溶劑中 (例如，在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁 125262.doc -13 - 200831470 烷/水中）在駄（諸如，二氟乙酸、氫氯酸或硫酸）存在下 或在鹼金屬鹼（諸如，氫氧化鈉或氫氧化鉀）存在下或以非 質子方式，例如在碘代三曱基矽烷存在下，在〇它與12〇^ 之間的溫度下，較佳在抓與刚。c之間的溫度下水解來 裂解。

而苄基甲氧基苄基或苄氧羰基例如以氫解作用來 裂解，例如在催化劑（諸如，鈀/木炭）存在下在合適之溶劑 (諸如’甲#、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中視情況添加諸 如氫氯酸之酸在〇。(：與10〇。(：之間的温度下，但較佳 與6CTC之間的周圍溫度及在i巴至7巴，但較佳⑴巴之氯 壓力下使用氫來裂解。然而，較佳在苯甲醚存在下在三氟 乙酸中裂解2,4-二甲氧基苄基。 第一丁基或第二丁氧羰基較佳藉由用酸（諸如，三氟乙 酸或氫氯酸）處自或藉由用#代三甲基㈣處理視^㈣ 用溶劑（諸如，二氯甲烧、二。惡烧、甲醇或乙…來裂解。 三氟乙醯基較佳藉由視情況在諸如乙酸之溶劑存在下在 5(TC與12Gt之間的溫度下用諸如氫氯酸之酸處理或藉由 視情況在諸如四氫呋喃或f醇之溶劑存在下在〇它與^它 之間的溫度下用氫氧化鈉溶液處理來裂解。 甲氧羰基或乙氧羰基較佳藉由視情況在諸如四氫呋喃或 甲醇之溶劑存在下在（TC與5〇t之間的溫度下用氫氧化納 溶液處理來裂解。 〜7丨7所伃通式 此，舉例而言，順式/反式混合物可藉由 上文所提及 因 125262.doc 14 200831470 層析或結晶拆分成m及反式異構體。 卜所得式⑴化合物可轉變為其鹽，尤其與無機酸或 有機酉夂形成其生理學上可接受之鹽以用於醫藥用途。酸之 κ例包括氫氣酸、氫演酉复、硫酸、甲烧石黃酸、麟酸、反丁 烯一 fee 丁一酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。 用作起始物貝之通式（n)至（VII)化合物在一些狀況下自 文獻中已知（例如，自wo 03/82290或wo 03/08283 1)或可 使用文獻中已知之方法獲得（參看實例JSX)，視情況另外 包括保護基。 本發明之通式I化合物及其生理學上可接受之鹽具有重 要藥理學性質，尤其對由表皮生長因子受體（EGF-R)介導 之信號轉導具有抑制作用，且此抑制作用可（例如）藉由抑 制配位體結合、受體二聚化或酪胺酸激酶自身而引起。此 外’阻斷信號傳輸至位於較遠下游之組份為可能的。 新穎化合物之生物性質可如下測試： 藉助於細胞質酪胺酸激酶域（基於Nature 309 (1984)，418 中公開之序列之甲硫胺酸664至丙胺酸11 86)來測定人類 EGF受體激酶之抑制。為此，使用桿狀病毒表現系統，使 該蛋白質在Sf9昆蟲細胞中表現為GST融合蛋白。 在測試化合物存在或不存在之情況下在連續稀釋液中進 行酶活性之量測。使用來自SIGMA之聚合物ρΕΥ(4··1)作為 受質。添加作為示蹤物/受質之生物素化pEY(bio-pEY)。 每100 μΐ反應溶液含有10 μΐ於50% DMSO中之抑制劑、2〇 μΐ受質溶液（200 mM HEPES pH 7.4、50 mM 乙酸鐫、2 5 125262.doc -15- 200831470 mg/ml 聚（ΕΥ)、5 pg/ml bio-pEY)及 20 μΐ酶製劑。藉由添加 5 0 μΐ於10 mM氯化鎂中之100 μΜ ATP溶液起始酶反應。調 整酶製劑之稀釋度以使得磷酸鹽併入bio-pEY與時間及酶 量成線性關係。將酶製劑稀釋於20 mM HEPES pH 7.4、1 mM EDTA、130 mM氣化鈉、0.05% Triton X-100、1 mM DTT及10%甘油中。 將酶檢定在室溫下進行30分鐘之時間且藉由添加50 μΐ停 止溶液（於 20 mM HEPES pH 7.4 中之 250 mM EDTA)而結 束。將100 μΐ轉移至經抗生蛋白鏈菌素塗佈之微量滴定盤 中且在室溫下培育60分鐘。接著用200 μΐ之洗滌溶液（50 mM tris，0.05% Tween 20)洗滌培養盤。在添加 100 μΐ HRPO 標記之抗 ΡΥ 抗體（來自 Transduction Laboratories 之 PY20H抗PTyr:HRP，25 0 ng/ml)後，將混合物培育60分 鐘。接著用200 μΐ各洗滌溶液洗滌微量滴定盤三次。接著 用 100 μΐ ΤΜΒ-過氧化物酶溶液（A:B=1:1，Kirkegaard Perry Laboratories)處理樣品。10分鐘後停止反應。使用ELISA 讀取器在OD45〇 nm下量測消光率。測定所有資料點三次。 藉助於迭代計算使用具有可變希爾間距（Hill pitch)之S 形曲線之分析程式（Graph Pad Prism3.0版）來擬合資料。所 釋放之所有迭代資料具有0.9以上之相關係數且曲線之上 方值及下方值展示至少5倍之範圍。自該等曲線，獲得抑 制EGF受體激酶活性至50%之活性化合物濃度（IC5G)。本發 明之化合物具有低於100 μπι之IC5G值。本發明之化合物較 佳具有低於1 μπι之IC5G值。 125262.doc -16- 200831470 因此，如使用人類EGF受體之實例所證明，本發明之通 式I化合物抑制路胺酸激酶之信號轉導且因此適用於治療 由絡胺酸激酶機能究進引起之病理生理學過程。此等病理 生理學過程例如為良性或惡性腫瘤，尤其上皮組織及神經 上皮組織起源之腫瘤、轉移之形成及血管内皮細胞之異常 增殖（血管新生）。 本發明之化合物亦適用於預防及治療氣管及肺部疾病， 該等疾病伴隨有由赂胺酸激酶之刺激引起的增加或改變之 黏液產生，諸如氣管之發炎性疾病，諸如急性支氣管炎、 慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎（c〇pD卜哮喘、支 氣管擴張、過敏性或非過敏性鼻炎或寶炎、囊腫性纖維 化、《1-抗胰蛋白酶缺乏症或咳漱、肺氣腫、肺纖維化及 反應過度性氣管’以及鼻黏膜及鼻f之急性及慢性疾病， 諸如急性及慢性鼻炎、竇炎及鼻息肉。 該等化合物亦適於治療與_酸_之活性破壞相關的 胃腸道及膽管及膽囊之發炎性疾病，諸如可見於(例如)急 性或慢性發炎峨，諸如膽囊炎、克羅恩氏病(ο-、 心⑽）、潰癌性結腸炎及胃腸道中之潰癌或息肉病，或 諸如可發生在與分泌增加相關的胃腸道疾病中，諸如曼内 特爾氏病⑽咐rier,s disease)、分泌性腺瘤或蛋白質損失 且：適於治療關節之發炎性疾病(諸如類風濕性 =:1、皮膚之發炎性疾病、眼睛之發炎性疾病、發炎 人：：在性囊性結腸炎或腸壁囊樣積氣症。該等化 口物亦可用於治療CNS及脊髓損傷。 125262.doc -17- 200831470 較佳應用領域為呼吸器官或腸之發炎 支氣管炎（COPD)、慢性竇炎、哮喘、、’丙，諸如慢性 性結腸炎或腸un @克羅恩氏症、潰瘍 尤其較佳之應用領域為氣管或肺部之發 慢性支氣管炎（⑽D)或哮喘或鼻_ 如 及鼻息肉。 貝那膜之疾病以 此外，通式(I)化合物及其生理學上 療由絡胺酸激酶之異常功能引起的 於治 ^曰殖（牛皮癣）、良性前列腺增生_)、發炎過程、免 a糸統之疾病、造血細胞之過度增殖、鼻息肉之治 基於其生物性質，本發明夕仆人仏 ’、 物可單獨或料他藥理 予性化合物組合用於（例如）單藥療法中之腫瘤治療中， 或與其他抗腫瘤治療劑組合之腫瘤治療中，例如與拓撲里 構酶抑制劑（例如，依託泊苦（et—de))、有絲分裂抑制

C 劑（例如，長春驗（vinblastine))、與核酸相互作用之化合物 (例如，順料is-platin)、環碟醯胺^㈣咖响福㊁）、 阿黴素（addamycin))、激素拮抗劑（例如，他莫昔芬 (amoxlfen))、代谢過程之抑制劑（例如，5_柯等）、細胞激 素（例如干擾素）、抗體等組合。對於治療胃腸道區域之 2病，此等化合物可同樣單獨或與運動性或分泌影響之物 貝組合給予。此等組合可同時或按序投與。 對於冶療氣管疾病，此等化合物可單獨使用或與其他氣 吕⑺療劑組合使用，例如具有溶解黏液活性之化合物（例 如，胺溴素（ambroxol)、Ν·乙醯基半胱胺酸）、具有抗支氣 125262.doc -18- 200831470 管疾病活性之化合物（例如，噻托銨（tiotropium)或異丙托 銨（ipratropium)或非諾特羅（fen〇terol)、沙美特羅 (salmeterol)、沙丁胺醇（salbutamol))及/或具有消炎活性之 化合物（例如，茶鹼（theophylline)或糖皮質激素 (glucocorticoid)) 〇 視情況式1化合物亦可與W組合使用，其中W表示藥理 學活性物質且係選自（例如）β模擬劑（betamimetic);抗膽鹼 能藥；皮質類固醇；PDE4-抑制劑；LTD4-受體（cysLTl、 cysLT2、cysLT3)拮抗劑；EGFR-抑制劑；多巴胺-促效 劑；H1-抗組胺劑；PAF-拮抗劑；SYK-抑制劑；PDE3抑制 劑；脂氧素A4衍生物；FPRL1調節劑；LTB4-受體（BLT1、 BLT2)拮抗劑；組胺H1受體拮抗劑；組胺H4受體拮抗劑； PI3激酶抑制劑；諸如 LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、 BTK或ITK之非受體酪胺酸激酶的抑制劑；諸如p38、 ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP 之 MAP激酶的 抑制劑；NF-κΒ信號路徑抑制劑，例如IKK激酶抑制劑； iNOS抑制劑；MRP4抑制劑；白三烯生物合成抑制劑，諸 如5-脂氧合酶（5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水 解酶抑制劑或FLAP抑制劑；非類固醇消炎劑（NSAID); CRTH2拮抗劑；DPI·受體調節劑；血栓烷受體拮抗劑； CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、 CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CX3CR1 趨 化因子受體拮抗劑；神經激肽（NK1、NK2、NK3)拮抗 125262.doc -19- 200831470 劑；神經鞘胺醇1 -磷酸酯受體調節劑；腺苷受體調節劑； 諸如P2X7之嘌呤能受體的調節劑；組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC)活化劑；緩激肽（BK1、BK2)拮抗劑；降鈣素基因 相關肽（CGRP)調節劑，諸如CGRP拮抗劑；TACE抑制劑； 黏液調節劑；PPARy促效劑；ρ激酶抑制劑；介白素l-β轉 換酶（ICE)抑制劑；toll樣受體（TLR)調節劑；HMG-CoA還 原酶抑制劑；VLA-4拮抗劑；ICAM-1抑制劑；SHIP促效 劑；TNFa拮抗劑；GABAa受體拮抗劑；免疫治療劑；上 皮Na+通道（ENaC)調節劑，諸如ENaC抑制劑；對抗氣管腫 脹之物質及止咳劑。 此外，W之雙重或三重組合可與式1化合物組合。以實 例方式提及之W之組合包括： W表示與抗膽鹼能藥、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、 EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑組合之β模擬劑， W表示與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-受體拮抗劑組合之抗膽鹼能藥， ’ W表示與PDE41p制劑、EGFR-抑制劑或抗膽鹼能藥組 合之皮質類固醇， W表示與EGFR-抑制劑或抗膽鹼能藥組合之PDE4-抑制 劑， W表示與抗膽鹼能藥組合之EGFR-抑制劑。 β模擬劑之實例較佳包括選自下列各物之化合物：舒喘 甯（albuterol)、阿福莫特羅（arformoterol)、班布特羅 (bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、漠沙特羅（broxaterol)、 125262.doc -20- 200831470 脲喘寧（carbuterol)、克喘素（clenbuterol)、非諾特羅、福 莫特羅（formoterol)、海索那林（hexoprenaline)、異丁特羅 (ibuterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、 左沙丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅（mabuterol)、美盧 群（meluadrine)、異丙喘寧（metaproterenol)、奥西那林 (orciprenaline)、°比布特羅（pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、 茶丙特羅（reproterol)、利米特羅（rimiterol)、利托君 (ritodrine)、沙甲胺醇（salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、 索特瑞醇（soterenol)、沙芬特羅（sulphonterol)、特布他林 (terbutaline)、嗟拉米特（tiaramide)、托魯布特羅（tolubuterol)、 淨特羅（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]己 氧基卜丁基）-苄基-磺醯胺， 5-[2·(5,6-二乙基-二氮茚-2-基胺基）-1-經基-乙基]-8-經 基-1H·喹啉-2-酮， 4 -羥基- 7-[2-{[2-{[3-(2 -苯基乙氧基）丙基]績醢基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)_苯并ti塞嗤蒙|， 1-(2-氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-曱基-2-丁基 胺基]乙醇， 1-[3-(4-甲氧基卞基-胺基）-4-控基苯基]-2_[4-(l -苯弁口米 哇基）-2 -甲基-2-丁基胺基]乙醇， 1-[211-5-羥基_3-側氧基-411-1，4-苯并噁嗪-8-基]_2-[3-(4· N，N-二甲基胺基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇， 1-[211-5-羥基-3-側氧基-411-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4- 125262.doc -21 - 200831470 甲氧基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇， 1-[2Η-5 -經基-3-側氧基-4H-1，4 -苯并 σ惡嘻-8-基]_2-[3_(4_ 正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇， 1-[211-5-羥基-3-側氧基_411-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-1，2,4-三唑-3-基]·2_甲基-2-丁基胺基}乙 醇， 5- 羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯并噁嗪-3-(4Η)·酮， 1-(4 -胺基-3 -氣-5-三氟甲基苯基）-2-第三丁基胺基）乙 醇， 6- 羥基羥基-2-[2·(4-甲氧基-苯基）-1，1·二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮， 6-經基-8- { 1 -經基·*2-[2-(4-本氧基-乙酸乙醋）-1，1-二甲 基-乙基胺基卜乙基}-4Η -本弁[1，4]°惡σ秦-3-闕’ 6 -經基-8-{1-沒基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）-1，1-二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η_苯并[1，4]嗔°秦-3-酮’ 8-{2-[1，1·二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-羥 基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮， 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二甲基-乙基 胺基]乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪_3_酮， 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2_(4-異丙基-苯基）-1，1-二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮， 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]_1_羥基-乙 基}-6-輕基-411-苯并[1，4]嗔唤_3-酮， 125262.doc -22- 200831470 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基卜j•經基_ 乙基卜6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-ig， 4-(4_{2-[2_經基-2-(6-經基-3-側氧基_3,4-二氫_2^1-苯并 [1，4]喔嗪-8-基）-乙基胺基]-2 -曱基-丙基卜苯氧基）_丁酸， 8-{2-[2_(3,4-二氟-笨基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_1_羥基-乙基}-6 -經基_4H -苯弁[1，4]σ惡唤-3-酉同， 1- (4-乙氧基-幾基胺基-3-氣基-5-氟苯基）_2_(第三丁基胺 基）乙醇， 2- 經基- 5-(1-經基- 2-{2-[4-(2-經基-2-苯基-乙基胺基）·苯 基]-乙基胺基}-乙基）-苯曱醛， N-[2-經基- 5-(1-輕基-2-{2-[4-(2-經基-2-苯基-乙基胺基）« 苯基]-乙基胺基}-乙基）-苯基]-曱醯胺， 8-羥基- 5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-曱氧基-聯苯-3-基胺基）-苯 基]-乙基胺基}-乙基）-1 H-啥琳-2· S同’ 8-多坐基- 5- [l -經基- 2- (6 -本乙基胺基-己基胺基）_乙基卜1}^-嗤琳-2 -酮， ^ 5-[2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基）-苯基胺基]·苯基卜 乙基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮， [3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]_ 己氧基}-丁基）-5-甲基-苯基l·脲， 4-(2-{6-[2-(2,6 -二氣-：V氧基）-乙氧基]•己基胺基}-1-經 基-乙基）-2 -經甲基-苯盼’ 3- (4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）-乙基胺基]-己 氧基卜丁基）-苯磺醯胺， 125262.doc -23 · 200831470 3- (3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基）_乙基胺基]-庚 氧基}-丙基）-苯績醯胺， 4- (2- {6-[4-(3-環戊烧續醯基-苯基）-丁氧基]-己基胺基}_ 1-經基-乙基）-2-經甲基-苯驗， N-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯 基）-乙基胺基]-丙基卜苯基）-乙醯胺， (^^、‘^-{[^-(。。·二氟-^苯基丁氧基丨己基^胺基丨-丨-羥 基-乙基）_2-(經甲基）苯齡， (11，8)-4-(2-{[6-(252-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1_羥 基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚， (化，8)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基）己基]胺基}-1-羥 基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚， 化，8)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基）己基]胺基}-1-經 基-乙基）-2-(經甲基）苯盼， (以，8)-5-(2-{[6-(2,2-二敗-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1_輕 基-乙基）-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， (11，3)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基）乙氧基]己基}胺 基）-1-羥基乙基]-2-(羥甲基）苯酚， 4-(lR)-2-{[6_(2,2 -二1-2-苯基乙氧基）己基]胺基}_ι·經 基乙基）-2-(經甲基）苯齡， (R，S)-2_(經甲基）_4-(1-羥基-2-{[4,4,5,5_ 四氟-6_(3-苯基 丙氧基）己基]胺基}乙基）苯盼， (以，3)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基卜1_ 經基-乙基經基苯基]甲醯胺， 125262.doc -24- 200831470 (R，S)-4-[2-({6-[2-(3-漠、苯基）_2,2 -二氟乙氧基]己基}胺 基）-1-經基乙基]-2-(經甲基）苯紛， (尺，8)->1-[3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-經基-2-[4-經基-3-(經曱 基）-苯基]-乙基}胺基）己基]氧基}乙基）苯基]脲， 3- [3_(1，1_二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯 基]乙基卜胺基）己基]氧基}乙基）苯基]味唾咬·2，4-二酮， (11，8)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基）乙氧基]己基} 胺基）-1-經基乙基]-2-( %甲基）苯紛， 5-((111)-2_{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}_1_羥 基乙基）-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， 4- ((lR)-2-{ [4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基）己基]胺基丨-丨-羥 基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚， (11，8)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基）己基]胺基卜1_羥 基乙基）-2-(經甲基）苯紛， (11，8)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）_4,4-二氟己基]胺 基}-1_羥基乙基）-2-(羥甲基）苯酚， (11，8)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基）己基]胺基卜1_羥 基-乙基）-2-(羥甲基）苯酚， 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳選 自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫蛾酸鹽、硫酸氫鹽 (hydrosulphate)、鱗酸氫鹽（hydrophosphate)、甲烧確酸氫 鹽（hydromethanesulphonate)、硝酸氫鹽（hydronitrate)、順 125262.doc -25- 200831470 丁烯二酸氫鹽（hydromaleate)、乙酸氫鹽（hydroacetate)、 擰檬酸氫鹽（hydrocitrate)、 反丁稀二酸氫鹽 (hydrofumarate)、酒石酸氫鹽（hydrotartrate)、乙二酸氫鹽 (hydroxalate)、丁二酸氫鹽（hydrosuccinate)、苯甲酸氫鹽 (hydrobenzoate)及對甲苯石黃酸氫鹽（hydro-p-toluenesulphonate) 〇 所用抗膽鹼能藥較佳為選自下列各物之化合物： GSK233705B、GSK573719、AD-237、ALKS-27、LAS-34273 、 LAS-35201 、 CHF-5407 、 QAT-370 及 噻托銨 (tiotropium)鹽（較佳漠化物鹽）、氧托錄（oxitropium)鹽（較 佳漠化物鹽）、I托銨（flutropium)鹽（較佳溴化物鹽）、異丙 托銨（ipratropium)鹽（較佳溴化物鹽）、格隆銨 (glycopyrronium)鹽（較佳演化物鹽）、曲司銨（trospium)鹽 (較佳氯化物鹽）、托特羅定（tolterodine)。在以上提及之鹽 中，陽離子為藥理學活性組份。以上提及之鹽可較佳含有 氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸 根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、擰檬酸根、反丁烯 二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對 甲苯磺酸根作為陰離子，而氯離子、溴離子、碘離子、硫 酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根較佳作為抗衡離子。在 所有鹽中’氣化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽尤其較 佳。 其他較佳抗膽鹼能藥係選自式AC-1之鹽 125262.doc -26- 200831470

σ ν AC-1 其中X表不具有單個負電荷之陰離子，較佳為選自氟離 子、氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺 酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁 烯二酸根、酒石酸根、乙二酸根、丁二酸根、苯甲酸根及 對甲苯石頁酸根之陰離子，較佳表示具有單個負電荷之陰離 子，尤其較佳為選自氟離子、氯離子、溴離子、甲烷磺酸 根及對甲苯磺酸根之陰離子，尤其較佳為溴離子，視情況 呈其外消疑體、對映異構體或水合物之形式。尤其重要者 為含有式AC-1-eii之對映異構體之彼等藥物組合，

其中X可具有上文給出之含義。其他較佳抗膽鹼能藥係選 自式AC-2之鹽

125262.doc -27- 200831470 其中R表示甲基或乙基且其中X·可具有上文給出之含義。 在另一實施例中，式AC-2之化合物亦可以游離鹼AC-2-鹼 之形式存在。

其他指定化合物為： 托品醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物； 東莨菪醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物； 東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯曱溴化物； 托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物； 托品醇3,3’，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； 東莨菪醇3,3’，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； 托品醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物； 東莨菪醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； 托品醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； 東莨菪醇3,3^二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物； 托品醇9_羥基-苐-9-曱酸酯曱溴化物； 托品醇9-氟-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 東莨菪醇9-羥基-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 東莨菪醇9_氟-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 托品醇9-甲基-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 125262.doc -28- 200831470 東莨宕醇9-甲基-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 環丙基托品驗二苯乙醇酸酯甲漠化物； %丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物； 裒丙基托。口驗9-|里基-一苯并旅。南曱酸酯甲漠化物； %丙基托品鹼9-甲基_第_9_甲酸酯甲溴化物； 環丙基托品鹼9-甲基-二苯并哌喃_9_曱酸酯甲溴化物； 環丙基托品鹼9-羥基-苐-9-甲酸酯甲溴化物； 裱丙基托品鹼甲基4,4，-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物； 托口口醇9 _ •基· 一本并π辰喃_ 9 -甲酸g旨甲漠化物； 東莨宕醇9-羥基-二苯并哌喃甲酸酯甲溴化物； 托品醇9-甲基-二苯并哌喃_9_甲酸酯_甲溴化物； 東莨宕醇9-曱基-二苯并哌喃曱酸酯_曱溴化物； 托品醇9-乙基-二苯并哌喃_9_曱酸酯甲溴化物； 托品醇9-二氟甲基-二苯并哌喃甲酸酯甲溴化物； 東莨宕醇9-羥甲基-二苯并哌喃_9-甲酸酯曱溴化物。 在本發明之範疇内，以上提及之化合物亦可以鹽形式使 用’同時可使用甲-X鹽來替代甲溴化物，其中X可具有上 文針對X·所給出之含義。 較佳使用選自下列各物之化合物作為皮質類固醇：倍氣 米松（beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、布地縮 松（budesonide)、布替可特（butixocort)、環索奈德（cidesonide)、 地夫可特（deflazacort)、地塞米松（dexamethasone)、埃替 潑諾（etiprednol)、氟尼縮松（fiunis〇iide)、氟替卡松 (fluticasone)、氣替潑諾（i〇tepredn〇i)、莫米松（1110111以&50116)、 125262.doc •29- 200831470 潑尼龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、羅氣奈待 (rofleponide)、曲安西龍（triamcinolone)、RPR-106541、 NS_126、CP-4112、NCX-1020、NCX-1024、NS-126、 PLD-177、PL-2146 QAE-397及 6，9-二氟-17-[(2-吱喃基羰基）氧基]-ii-經基-16-曱基-側氧基-雄固-1，4 -二稀-1 7 -硫代石黃酸（S)-氟甲醋， 6,9-二氟-11-羥基-16_曱基側氧基-17_丙醯氧基_雄固一 1，4-二烯-1 7-硫代續酸（s)-(2-側氧基-四氫-吱喃- 3S-基）醋， 6α，9α-二氟- Ιΐβ-羥基- ΐ6α-甲基 _3_側氧基-17α-(2,2,3,3, 四甲基環丙基羰基）氧基-雄固-1，4-二烯- Ι7β-甲酸氰基甲 酉旨， 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之 形式。任何關於類固醇之參照包括關於可存在之其任何鹽 或衍生物、水合物或溶劑合物之參照。類固醇之可能之鹽 及衍生物的實例可為：諸如鈉或鉀鹽之鹼金屬鹽、磺基苯 甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、二氣乙酸鹽、丙酸 鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物： 恩普菲林（enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特（rofluniilast)、阿 長氟洛（ariflo)(西洛司特，cilomilast)、托菲司特 (tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿瑞司特（apremilast)、阿柔菲林（arofyllin)、 阿替唑侖（atizoram)、格力司特（ogiemilastum)、替托司特 125262.doc •30- 200831470 (tetomilast)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP_325,366、D- 43 96(Sch-35 1591) 、 AWD-12-281 (GW-842470) > NCS- 613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-1 1294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、GSK256066、ELB-353、ELB-526、 GRC-4039、HT-0712、L-826141 及 N-(3,5 -二氣-1-側氧基比咬-4 -基）-4-二氣甲氧基-3-環丙 基曱氧基苯甲醯胺， (-)p-[(4aR*，10Z>S*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-8-曱氧 基-2-甲基苯并[s][l，6]喑啶_6_基]-Ν,Ν-二異丙基苯甲醯 胺， (R)-( + )-l-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊氧基）-4-甲氧基苯基]-2- σ比洛淀酮， 3-(環戊氧基-4-曱氧基苯基）-1-(4-Ν’-[Ν-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基）-2·吡咯啶酮， 順[4 -氰基-4-(3 -環戊氧基-4-甲氧基苯基）環己烧-甲 酸]， 2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟甲氧基苯 基）-壞己-1 _嗣， 順[4_氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己_ 1-醇]， (R) -( + )-乙基[4-(3-環戊氧基-4 -甲氧基苯基）亞0比u各咬_2_ 基]乙酸S旨， (S) -(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）亞。比咯咬_2_ 125262.doc •31 - 200831470 基]乙酸S旨， 9-%戊基-5,6-二氫_7-乙基_3_(2_噻吩基兴97^吡唑并[3,4_ c]-l，2,4·三峻并[4,3_a]吼咬， 9-¼戊基-5,6-二氫-7-乙基_3气第三丁基比唑并[3,4_ c]_l，2,4_三唑并[4,3-a]吡啶， 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視If況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之EGFR·抑制劑較佳為選自下列各物之化合物： 西妥曰單抗（cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzurnab)、ABX-EGF、Mab ICR-62及 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4_(嗎啉_4_基兴卜側氧基_2· 丁烯-1-基]胺基}-7_環丙基甲氧基-喹唑啉， 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基；|-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-1-侧 氧基-2_ 丁烯-；[_基]胺基}_7•環丙基曱氧基-喹唑啉， 4_[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N_二曱基胺基）-1-側 氧基丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基曱氧基-喹唑啉， 4-[(1^(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基· 2_ 丁烯-1-基]胺基卜7_環戊氧基-喹唑啉， 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基- 125262.doc -32· 200831470 嗎琳-4-基）側氧基_2_ 烯-1_基]胺基}-7_裱丙基甲氧基- 啥。坐琳， 。4 [(3Ή备苯基）胺基]·6_{[4-((κ)冬甲基|側氧基· 馬琳基）·1_側氧基|丁烯小基]胺基}-7_[(外（四氫咬喃. 3-基）氧基μ喹唑啉， 产4_[(3-乳-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_((R)_2_甲氧基甲基·6側 氧基-嗎啉·4_基）+側氧基·2· 丁稀-1-基]胺基}-7-環丙基甲 氧基-喧唾琳， 4 [(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[2-((s)_6-甲基_2_側氧基-嗎 啉-4-基）-乙氧基]_7_曱氧基-喹唑啉， 4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6_({4_[Ν-(2-甲氧基-乙基 >冰甲 基·胺基]-1-側氧基丁烯―丨—基}胺基）_7_環丙基甲氧基_喹 。坐琳， ‘[(3-氯_4_氟苯基）胺基]_6_{[4_(Ν，Ν•二甲基胺基）-；1•側 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環戊氧基-嗤U坐琳， 4-[(R)_(l -苯基-乙基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-雙-(2-甲氧基-乙 基）-胺基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基·喹 唾琳， 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）·Ν_ 乙基-胺基]-1-侧氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基_ 口奎吐淋， 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_Ν· 甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基_ 喧嗅淋， 125262.doc -33- 200831470 4-[(尺)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[>1-(四氫哌喃-4-基）-]^· 甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7_環丙基甲氧基-唾嗤琳， 4_[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_ι·側 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7-((R)-四氫呋喃-3·基氧基）_喹唑 琳， 4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]·6-{[4_(Ν，Ν-二甲基胺基）_；1_侧 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）·喹唑 琳， 心[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_甲 基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑 琳， 4_[(3·氟-4-氟苯基）胺基]-6-{ [4-(N_環丙基-N-曱基-胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉， 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）小側 氧基_2_ 丁烯-1-基]胺基卜7_[(R)_(ra氫呋喃-2-基）曱氧基]_ 喧吐琳， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小側 氧基-2-丁烯-丨-基]胺基}_7_[(s)_(四氫呋喃_2•基）甲氧基]_喹 口坐淋， 4·[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6,7_雙气2_甲氧基—乙氧基）_嗜 嗤琳， 4·[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_7-[3-(嗎啉-4·基）-丙基氧基]·6· [(乙稀基幾基）胺基]-喧唆琳， 125262.doc -34 - 200831470 4_[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-(4-羥基-苯基）·7Η-吼洛并 [2,3-d]嘧啶， 3 -氣基-4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]·6-{ [4-(N，N-二甲基胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉， 4_{[3-氣_4-(3 -氟-苄氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烧石备 酿基-乙基）胺基]甲基}-σ夫喃-2-基）喧°坐琳， 4-[(R)_(l·苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6_甲基-2_側氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-曱氧基-噎唾 琳， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳-4-基）-1_側氧基_2_ 丁炸-1-基]私基}-7-[(四氫咬喃-2-基）甲氧基]-啥唾琳， 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙_(2-甲氧基_乙 基）·胺基]-1-側氧基-2-丁稀- l-基}胺基）-7-[(四氫吱味-基） 甲氧基]-喹唑啉， 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6·{[4-(5,5-二甲基-2·側氧基-嗎 啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉， 4_[(3-氣-4 -氟—本基）胺基]_6-[2-(2,2-二甲基侧氧基嗎 琳-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喧σ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2_(2,2_二甲基_6_側氧基·嗎 啉-4-基）-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_啥。坐 淋， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7_[2-(2,2_二甲基側氧基-嗎 啉-4·基）-乙氧基]-6-[(S)_(四氫呋喃-2_基）甲氧基]•喹唑 琳， 125262.doc -35- 200831470 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{2-[4-(2-側乳基-嗎琳-4-基）-°底。定-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-啥峻淋， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第二丁氧幾基）-旅ϋ定- 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]_6-(反-4-胺基-ί哀己-1-基乳基）_ 7 -甲氧基-啥吐琳， 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-(反-4-甲烧績S盘基胺基-¾ 己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥吐琳’ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）_7_甲氧 基-啥嗤琳， 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-派17定-4-基氧基）-7- 甲氧基-瘦ϋ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{1·[(甲氧基曱基）羰基]•哌 啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -氯-苯基）胺基]-6-(旅咬-3 -基氧基）-7-甲氧基- 口奎口坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯胺基-乙基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-(四氮旅喃-4 -基氧基）-7 -乙氧 基-啥嗤琳， 4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-經基-喧峻琳， -36- 125262.doc 200831470 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_4_基氧基）_7_(2_ 甲氧基-乙氧基）_喹嗤琳， 4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]-6·{反_4_[(二曱基胺基）績醯基 胺基]-環己-1-基氧基卜7-甲氧基-啥唾琳， 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]_6-{反_4_[(嗎啉_4_基）幾基胺 基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基·啥σ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{反|[(嗎琳_心基）石黃醯基胺 基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基-啥σ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基](四氫哌喃基氧基 乙醯胺基-乙氧基）-喹唑啉， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_4_基氧基）_7_(2_ 甲烧石黃釀基胺基-乙氧基）-唾嗤琳， 4_[(3_氣苯基）胺基]-6-{1_[(略σ定小基）魏基]_旅 4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉， 4_[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基_哌啶_心基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉， 4·[(3-氯-4·敗·苯基）胺基]_6_(順_4_{N_[(四氫哌喃-4_基） 羰基]_N-甲基-胺基卜環己-N基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉， 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-(順+ {N_[(嗎啉_4基德基卜 N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基·喹唾琳， 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6_(順-4·{Ν_[(嗎啉_4_基）續醯 基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]反_4_乙烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉， 125262.doc -37· 200831470 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(l_甲燒確醯基—旅咬_4-基氧 基）-7 -乙氧基-喧哇琳， 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4_基氧 基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-唾。坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧基_乙醯基）_哌啶_ 4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-啥唾琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-乙醯胺基-環己-1-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑琳， 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧羰基）_哌啶_4_ 基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6·(四氫旅喃基氧基）-7 -甲氧 基-喧吐淋， 4-[(3·氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(順冰{N_[(略α定-1-基）魏基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基_喧0坐琳， 4-[(3 -氯-4 -貌-苯基）胺基]-6-(川員-4-{N-[(4-曱基-略嗓-1-基）幾基]甲基-胺基}-環己-1-基氧基>7-甲氧基-喧峻 琳， 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{順_4-[(嗎琳-4-基）黢基胺 基]-環己-1-基氧基}_7 -甲氧基-喧σ坐琳， 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6 - {1 _[2-(2-側氧基。比洛唆基-1-基）乙基]-旅咬-4-基氧基}-7 -甲氧基-啥。坐琳， 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳·4_基）魏基]-σ底σ定_ 4·基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喧嗤琳， 4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-(1-乙酿基-α辰σ定-4 -基氧基）-7- 125262.doc -38- 200831470 甲氧基-啥°坐琳， 4_[(3_乙快基-苯基）胺基]-6-(1-甲基辰咬-4-基氧基）·？·甲 氧基-喧σ坐琳， 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1_甲烷磺醯基_哌啶基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -氯_4_氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基、哌啶_4_基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹峻琳， 4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基羰基_哌啶基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-；1_基氧 基）-7-甲氧基-喧唾琳， 4-[(3-氣-4 -氟-苯基）胺基]-6· {順_4-[1(2-甲氧基-乙醢 基）-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7 -甲氧基奎吐琳， 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(派咬-4 -基氧基）-7-甲氧基- 哇口坐琳， 4·[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-[ 1-(2-甲氧基-乙醯基）_哌啶· ^ 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{ 1 -[(嗎琳基）魏基]-旅咬-4 -基氧基}-7 -甲氧基-啥唆琳’ 4-[(3·氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎琳-4- 基）幾基]-派σ定-4-基氧基}-7-甲氧基"·喧σ坐琳， 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2·甲基-嗎啉基）羰 基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-啥唾琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{l-[(S，S)-(2-氧雜·5_氮雜-雙 125262.doc -39- 200831470 環[2,2，1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基卜7_甲氧基—喧唑 琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(：^-甲基-；^-2-曱氧基乙 基-胺基）魏基]-旅。定-4-基氧基}-7 -甲氧基—噎^坐琳， 4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-(1-乙基-旅咬_4_基氧基）-7-甲氧基-喧峻琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基）羰基卜哌 淀-4-基氧基}-7-甲氧基-喧嗤淋， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(3-甲氧基丙基_胺基）_羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，

基）-環己-1-基氧基]-7_甲氧基-喧a坐琳，

基）-7-甲氧基-喧唾琳，

啉_4-基:l·乙氧基]_7_[(S)_(四氫呋喃 乳基-噎嗤琳， 2,2_二甲基-6-側氧基-嗎 喃·2-基）甲氧基]_喹唑 125262.doc -40- 200831470 琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧 基）-7-甲氧基-喧ϋ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-哌啶基氧基>7_ 甲氧基-啥。坐琳， 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 所用多巴胺受體促效劑較佳為選自下列各物之化合物： 漠麥角玉衣月太（bromocriptin)、卡麥角林（cabergoline)、α-二 氫麥角隱亭（alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲 (lisuride)、培南利特（pergolide)、普拉克索（pramipexol)、 洛剋星多（roxindol)、羅匹尼洛（ropinir〇i)、塔利克索 (talipexol)、特古瑞德（tergurid)及維贊（viozan)，視情況呈 其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式及其藥理 學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。根據 本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氲鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、 順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽 125262.doc -41 - 200831470 及對甲苯磺酸氫鹽。 所用PAF·拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物：來昔帕 泛（lexipafant)及 4(2氣苯基）9甲基_2-[3-(4-嗎琳基丙酮_1_基] 嗟吩并-[3,2-f]-[l，2,4]三。坐并[4,3_a][1，4]二氮呼， 6-(2-氯苯基）-8,9_二氫小甲基_8·[(4_嗎啉基）羰基] 4Η，7Η·環戊 _[4,5]嗟吩 # _[3,2_f][l 2 4]三㈣[4,3_叩,4] 二氮呼， 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫 >臭酸鹽、氣埃酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸氫鹽、甲烧石黃 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 鼠鹽、反丁烯一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯績酸氫鹽。 所用LTB4-受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： AM_l〇3、BIIL 284及BIIL260，視情況呈其外消旋體、對 映異構體、非對映異構體之形式及視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、溶劑合物、前藥或水合物之形式。根據 本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氣酸鹽、氫漠酸鹽、氫峨 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、 順丁稀二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽 及對曱苯磺酸氫鹽。 125262.d〇c -42- 200831470 所用LTD4·受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： 孟魯司特（montelukast)、普魯司特（pranlukast)、紮魯司特 (zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN_ 9 1507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、CR-3465、 ONO-RS-531、L-733321、BAY-U9773及 l-(((R)-(3-(2-(6,7-<一 氟-2-啥琳基）乙締基）苯基）_3_(2_(2_ 羥基-2-丙基）苯基）硫基）甲基環丙烷-乙酸， 1-(((1(&)_3-(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-1^比啶-5-基）-(£)- 乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲 基）環丙烷乙酸， [2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基）-5-苯并呋喃基]氧基甲基] 苯基]乙酸， 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯一酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 LTD4-受體指抗劑視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂（例 如）：諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯 曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之組胺H1受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合 125262.doc -43 - 200831470 物：依匹斯汀（epinastine)、西替利嗪（cetirizine)、氮拉斯 汀（azelastine)、非索非那定（fexofenadine)、左卡巴斯汁 (levocabastine)、洛拉他定（loratadine)、咪唑斯汀 (mizolastine)、酮替酚（ketotifen)、依美斯汀（emedastine)、 撲爾敏（dimetinden)、氯馬斯汀（clemastine)、巴米品 (bamipine)、氣苯拉敏（cexchlorpheniramine)、非尼拉敏 (pheniramine)、多西拉敏（doxylamine)、氯苯西敏 (chlorophenoxamine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、苯海拉 明（diphenhydramine)、異丙嗪（promethazine)、依巴斯、;丁 (ebastine)、奥洛他定（olopatadine)、地氣雷他定 (<16 81〇^1：丨(^1^)及美克洛嗓（11^〇1〇2丨1^)，視情況呈其外消旋 體、對映異構體、非對映異構體之形式及視情況視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形 式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氣酸鹽、氫溴酸 鹽、氫埃酸鹽、琉酸氫鹽、填酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝 酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁 烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯 甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之組胺H4受體拮抗劑較佳為選自jNj-777712〇之 化合物，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構 體之形式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物或水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自 氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫礙酸鹽、硫酸氫鹽、麟酸氫鹽、 甲烧石黃酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氳鹽、乙酸氫鹽、 125262.doc -44- 200831470 檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫 鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之諸如 LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK 或ITK之非受體酪胺酸激酶的抑制劑較佳為選自下列各物 之化合物： 2-[(2-胺基乙基）胺基]-4-[(3 -漠苯基）胺基]-5-。密17定甲酿 胺； 2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基）咪唑并[i，2_c]嘧啶基]胺基]-3-吡啶甲醯胺； 6- [[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基）胺基嘧啶基]胺基;1-2,2-二甲基-211-°比啶并[3,2-13]-1，4-噁嗪-3(411)-酮； N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基）-1，6·喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； 7- (4-甲氧基苯基）-N-甲基-1，6·4σ定-5-胺； Ν-[7-(4-甲氧基苯基）-1，6-峰咬-5-基]-1，3-丙二胺； Ν-[7-(2-嗟吩基）-1，6 -嗜咬-5-基-1，3-丙二胺； Ν-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-ΐ，6-峰咬-5-基]_1，2 -乙二胺； Ν-[7_(4-甲氧基本基）-2-(二氣甲基奈σ定-5-基] 丙二胺； Ν-[7-(4-甲氧基本基）·3 -苯基-1，6 -嗜σ定-5 -基]-1，3 -丙一 胺； >1-(7-苯基-1，6-峰咬-5_基）-1，3-丙二胺； Ν-[7-(3-氟苯基）-1，6-嗜咬-5-基]-1，3-丙二胺； N_ [7-(3-氯苯基）-1，6-峰咬-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[3-(三氟甲氧基）苯基]·ι，6·嗜咬-5-基]-1,3 -丙二胺； 125262.doc -45- 200831470 N-[7-(4-氟苯基）-1,6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； ]^-[7-(4-氣苯基）-1，6-0奈17定-5-基]-1，3-丙二胺， N-[7-(4-氯苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4’-甲基[1，1’_聯苯基]-4-基）-1，6-喑啶-1，3-丙二胺； >^[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5·基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(4-嗎啉基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]-1，6-喑 咬-5-基]-1,3 -丙二胺， N-[7-(4-溴苯基）-1，6-嗉啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4-曱基苯基）-1，6-喑啶-5_基]-1，3-丙二胺； Ν-[7-[4·(甲硫基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(l-甲基乙基）苯基]-1，6·喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]-N-甲基-1，6-喑啶-5-胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-队仏二甲基-1，6-喑啶-5-胺； Ν·[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-峰咬-5-基]-1，5-戍二胺， 3- [[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]氧基]-1-丙 醇； 4- [5-(4-胺基丁氧基）-1，6-喑啶-7-基]-N，N-二曱基-苯胺； 4-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]胺基]-1- 丁 醇； Ν·[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-峰淀-5 -基]-N-甲基-1，3-丙二胺； 125262.doc -46- 200831470 N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-Ν’-甲基-1，3-丙二胺； Ν·[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]-N，Nf-二甲基-1，3-丙二胺； 1-胺基-3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]胺 基]-2-丙醇； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-2,2-二甲基-1，3-丙二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-(3-ϋ比咬基甲基）-1， 胺； N-[(2-胺基苯基）甲基]-7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉 咬_ 5 -胺， N-[7-[6-(二甲基胺基）[1，1*-聯苯基]-3-基]-1，6 -峰。定- 5-基]-1，3-丙二胺， N-[7-[3 -氣-4-(二乙基胺基）苯基]-1，6-哈咬-5-基]-1，3-丙 二胺； N-[7-[4-(二曱基胺基）-3 -甲氧基苯基]-1，6 -峰淀-5 -基]_ 1，3-丙二胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-3-甲基-1，6-喑啶-5-基]-1，3_ 丙二胺， N-[7-(3’-氟[l，l’-聯苯基]-3-基）-l，6-喑啶-5-基]-l，2-乙二 胺； N-[7-(4-甲氧基苯基）-1，6-喑啶-5-基]-1，6-喑啶-1，3·丙二 胺； 125262.doc -47- 200831470 N，N’-雙（3-胺基丙基）_7-(4_甲氧基苯基）-2,5-二胺； N-[7-(4-甲氧基苯基）·2-(苯基甲氧基喑啶巧_基]_ 1，6-喑啶-1，3-丙二胺； N5-(3-胺基丙基）-7-(4-曱氧基苯基>N2_(苯基甲基）_2,5_ 二胺； N-[7-(2-萘基）-i，6-喑啶-5-基]-i，3-丙二胺； N-[742’_ 氟[丨，1’-聯苯基]-4_ 基）-i，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二 胺； 1^-[7-(3,4,5-二甲氧基苯基）<^，6-嗜咬-5-基]-1,3-丙二胺； N-[7-(3,4-二甲基苯基）_；[，6^奈啶-5·基]-13·丙二胺； 1-胺基-3-[[7-(2-萘基）-1，6-喑啶-5-基]胺基]-2·丙醇； 1-胺基-3-[[7-(2，-氟[1，1，-聯苯基]-4-基）-1，6-喑啶-5-基]胺 基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4，-甲氧基[1，1，-聯苯基]-4-基）-1，6-嗉啶-5· 基]胺基]-2-丙醇； 卜胺基-3-[[7-(3,4,5-三曱氧基苯基）-1，6-嗉啶-5-基]胺基]-2-丙醇； 卜胺基-3-[[7-(4-溴苯基）-1，6-喑啶-5-基]胺基]-2-丙醇； N-[7-(4*-甲氧基w-聯苯基]_4_基）-1，6-喑啶-5-基]-2,2-二曱基-1，3-丙二胺； 1- [[Μ4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-嗉啶-5-基]胺基]-2-丙 醇； 2- [[2-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]_1,6-嗉啶-5-基]胺基]乙 基]硫基]-乙醇； 125262.doc -48 - 200831470 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-(3-甲基-5-異噁唑基）-1，6-嗉 唆-5 -胺， 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-4-嘧啶基-1，6-喑啶-5-胺； Ν-[7-[4_(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-1，3-環己烷二 胺； Ν，Ν-二曱基_4-[5-(1-派嗓基）-1，6-ρ奈咬-7-基]-本胺， 4-[5-(2-甲氧基乙氧基）-1，6-喑啶-7-基]-Ν，Ν-二甲基-苯 胺； 1-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-4啶-5-基]-4-哌啶醇； 1-[7-[4-(二，基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-3-吼咯啶醇； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-(2-呋喃基甲基）-1，6-喑啶-5-胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-1，6-嗱啶-5-胺； 1-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]-4-哌啶甲醯 胺； ι 1-[3-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-喑啶-5-基]胺基]丙 基]-2 -σ比^定S同， 1[3’-[5-[(3-胺基丙基）胺基]-1，6-喑啶-7-基][1，1’-聯苯 基]-3 -基]-乙酿胺， Ν-[7-(4’·氟[1，Γ-聯苯基]-4-基）-1，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二 胺； Ν-[4’-[5-[(3-胺基丙基）胺基]-1，6-喑啶-7-基][1，Γ-聯苯 基]· 3 -基]•乙酿胺， 125262.doc -49- 200831470 N-[7-[4-(1，3-苯并間二氧雜戊烯_5_基）苯基]-1，6-峰唆-5_ 基]-1，3-丙二胺； N-[7-[4-(2-噻吩基）苯基]-1，6-喑咬_5_基]-1，3_丙二胺； 义[7-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]-1，6 —喑啶-5_基]_1，3_丙二 胺； N-[7_[4-(3-啦啶基）苯基]-l，6-喑啶基]-1，3-丙二胺； N-[7-(l，3-本并間一氧雜戊浠-5 -基）-1，6-峰咬-5 -基]-1，3_ 丙二胺； N-[7-(6-甲氧基-2-萘基）-l，6-喑啶-5-基]-1，3-丙二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]a#」比啶基甲基）喑啶_5_ 胺； 3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基喑啶_5_基]甲基胺基]•丙 腈； 7_[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-[1-(苯基甲基）-4-哌啶基]-1，6-嗉啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基卜I、喑啶-5_基]4,23^己烷二 胺， 視^況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。根據本發明，較佳酸加成鹽係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺 酸氮鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 125262.doc -50- 200831470 所用MAP激酶抑制劑較佳為選自下列各物之化合物： SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、 VX-702、GSK-68 1323、GSK-856553、ARRY-438162、 ARRY-p38-002、ARRY-371797、AS-602801、AS-601245、 AS-602183、CEP-1347、KC706、TA-5493、RO-6226、 Ro-1487、SC-409及BIRB-796，視情況呈其外消旋體、對 映異構體、非對映異構體之形式及視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 所用之NF-κΒ信號路徑或IKK激酶之抑制劑較佳為選自 下列各物之化合物：MD_1〇41、MLN-041及AVE-0547 ’視 情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物 或水合物之形式。 所用iNOS-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物：S-(2-胺基乙基）異硫脲；胺基胍；2-胺基甲基吡啶；AMT ; L-刀豆胺酸；2-亞胺基哌啶；S-異丙基異硫脲；S-甲基異硫 / 脲；S-乙基異硫脲；S_甲基硫基瓜胺酸；S-乙基硫基瓜胺 酸；ί-ΝΑ(Νω-硝基-L-精胺酸）；[-ΝΑΜΕ(Νω-硝基-L-精胺 酸甲基酯）；L-NMMA(Ni〇-單甲基-L-精胺酸）；L-NIO(N、 亞胺基乙基鳥胺酸）；L-NII^N®-亞胺基乙基-離胺酸）； (S)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸（1丑_四唑-5·基）-醯胺 (SC-51) ; 1400W ; (S)-4-(2-乙醯亞胺醯基胺基-乙基硫基）-2-胺基-丁酸（GW27415 0) ; 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基）-乙 基]-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶（BYK191023) ; 2-((R)-3_ 胺基-1- 125262.doc •51- 200831470 苯基-丙氧基）-4-氯-5-氟苯曱腈；2-((lR，3S)-3-胺基-4-羥 基-1-噻唑-5-基-丁基硫基）-6-三氟甲基-菸鹼腈；2_ ((lR，3S)-3-胺基-4·經基- I-。塞α坐-5-基-丁基硫基）-4 -氣-苯甲 腈；2-((lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-嗟唾-5-基-丁基硫基）_5_ 氯-本甲腈，（2 S，4R)-2·胺基-4-(2 -氯-5-三I曱基-苯基硫 基）-4-噻唑-5-基丁-1-醇；2-((lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻 唑-5-基-丁基硫基）-5-氣-菸鹼腈；4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基）-6·曱氧基-菸鹼腈；經取代之3-苯基_3,4-二 氫-1-異喹啉胺，諸如 AR-C102222 ; (18,5 8,611)-7-氣-5-甲 基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯 _3·基胺（ONO-1714); (4R，5R)-5-乙基-4-甲基-亞噻唑啶-2-基胺；（4R，5R)-5-乙 基-4-曱基·碰亞峻σ定·2_基胺；4-胺基四氫生物嗓呤；（e)-3_ (4-氣-苯基）側氧基-2-[4-(6-三氟甲基密啶·4·基氧 基）-旅咬-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-°比咬-2-基-乙基）-丙烯醯 胺（FR260330) ; 3-(2,4-二氟-苯基）-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基 _ 苯氧基）-乙氧基]-2-苯基比啶（PPA250) ; 3-{[(苯并[1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基曱基）-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基一 嘧啶-4-基）-哌嗪-1-曱酸甲酯（BBS-1) ; (R)-1-(2-咪唑-1-基· 6 -甲基- η密唆-4-基）-σ比洛咬-2-甲酸酯（2 -苯并[1，3]間二氧雜 環戊烯-5-基-乙基）-醯胺（BBS-2)及其醫藥鹽、前藥或溶劑 合物。 在本發明之範疇内，亦可能使用反義寡核苷酸，尤其結 合iNOS編碼核酸之彼等反義寡核苷酸作為iNOS-抑制劑。 舉例而言，WO 01/52902描述反義募核苷酸，尤其結合 125262.doc -52- 200831470 iNOS編碼核酸的用於調節iN〇s表現之反義寡核苷酸。 所用MRP4-抑制劑較佳為選自下列各物之化合物：队乙 醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氣芬酸 (diclofenac)、脫氫表雄甾酮3-葡萄糖苷酸、脫氫表雄甾_ 3-硫酸鹽、地拉齊普（dilazep)、二硝基苯基+穀胱甘肽、 雌二醇17-β-葡萄糖苷酸、雌二醇3,17_硫酸氫鹽、雌二醇 3-葡萄糖苷酸、雌二醇3-硫酸鹽、雌酮硫酸鹽、說比洛 芬（flurbiprofen)、葉酸鹽、η5·甲醯基-四氫葉酸鹽、甘膽 酸鹽、甘胺石膽酸硫酸鹽、布洛芬（ibuprofen)、°引η朵美辛 (indomethacin)、叫| 哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬 (ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤（methotrexate)、 MK571((E)-3-[[[3-[2-(7氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-[[3_ 二 甲基胺基）-3-側氧基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸）、α_萘基_ β-D-葡萄糖苦酸、硝基苄基魏基17票呤核糖苷、丙石黃舒 (probenecid)、PSC833、西地那非（sildenafil)、苯磺唑酮 (sulphinepyrazone)、 牛磺鵝去氧膽酸鹽 (taurochenodeoxycholate)、牛石黃膽酸鹽（taurocholate)、牛 磺去氧膽酸鹽（taurodeoxycholate)、牛石黃石膽酸鹽 (taurolithocholate)、牛石黃石膽酸硫酸鹽（taurolithocholic acid)、拓朴替康（topotecan)、曲口奎辛（trequinsin)及紮普司 特（zaprinast)、雙喊達莫（dipyridamole)，視情況呈其外消 旋體、對映異構體及非對映異構體及其藥理學上可接受之 酸加成鹽及水合物之形式。 尤其較佳為TV-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、脫氫表雄 125262.doc •53 - 200831470 甾酮3-硫酸鹽、地拉齊普、二硝基苯基-S-穀胱甘肽、雌二 醇3,17-硫酸氫鹽、氟比洛芬、甘膽酸鹽、甘胺石膽酸硫酸 鹽、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、石膽酸硫酸鹽、 MK571、PSC833、西地那非、牛磺鵝去氧膽酸鹽、牛磺膽 酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、曲喹辛及紮 普司特、雙嘧達莫，視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體及其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物之 形式。 所用之諸如選自5-脂氧合酶（5-LO)抑制劑、cPLA2抑制 劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑之白三烯生物 合成抑制劑較佳為選自下列各物之化合物：齊留通 (zileuton)、泰魯司特（tipelukast)、利克飛龍（licofelone)、 達拉帝波（darapladib)、TA-270、IDEA-033、IDEA-070、 NIK-639、ABT-761、芬留通（fenleuton)、替泊沙林 (tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、PLT-3514、 CMI-903、PEP-03、CMI-977、MLN-977、CMI-947、LDP-977 、 艾非帝波（efipladib)、PLA-695、維夫拉朋 (veliflapon)、MK-59 1、MK-886及 BAYxl 005，視情況呈其 外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物 之形式。 可使用之非類固醇消炎藥（NSAID)較佳為選自下列各物 之化合物··吡羅昔康（piroxicam)、雙氣芬酸（diclofenac)、 萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、非諾洛芬 125262.doc -54- 200831470 (fenoprofen)、_洛芬及布洛芬、尼美舒利（nimesulide)、 口引ϋ朵美辛、舒林酸（sulindac)、阿紮丙宗（azapropazone)、 保泰松（phenylbutazone)、阿司匹林（aspirin)、美洛昔康 (meloxicam)、賽利克西（celecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、 伐地考昔（valdecoxib)、盧馬考昔（lumarocoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、 替諾昔康（tenoxicam)及依託昔布 (etoricoxib)，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之CRTH2拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： 雷馬曲班（ramatroban)、AP-761、ODC-9101、SAR-398171、 SAR-389644、拉皮蘭特（laropiprant)、TM-30642、TM-3 0643及TM-3 0089，視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之DPI-受體調節劑較佳為選自下列各物之化合 物：S-5 75 1、拉皮蘭特、SAR-389644及TS-002，視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之血栓烷受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化合 物：塞曲斯特（seratrodast)、BM-573、[2-(4-氯苯基磺醯基 胺基甲基）-二氫節-5-基]乙酸（+/-)-納單水合物（Z-335)及 KP-496，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構 125262.doc -55- 200831470 體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前 藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之趨化因子受體拮抗劑較佳為選自下列各物之化 合物：BX-471、SH-T-04268-H、MLN-3701、MLN-3897、 MLX-010、MLX-025、MLX-011、MLX-031、MLX-045、 AVE-0545、CP-481715、INCB-003284、INCB-8696、 INCB-15050、INCB-9471、JNJ-27553292、Sch-417690、 CCX-282、SB-656933、SCH-527123、SB-656933 及 AMD-31 00 ， 視情況 呈其外 消旋體 、對 映異 構體及 非對映 異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 可使用之神經激肽（NK1或NK2)拮抗劑較佳為選自下列 各物之化合物：沙瑞度坦（saredutant)、尼帕度坦 (nepadutant)、PRX-96026及非戈匹（figopitant)，視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式。 可使用之神經鞘胺醇1 -磷酸酯受體調節劑較佳為選自下 列各物之化合物：C-6448及FTY720，視情況呈其外消旋 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 可使用之黏液調節劑較佳為選自下列各物之化合物： MSI-2216、厄多司坦（erdosteine)、氣恩特（fluorovent)、他 125262.doc •56- 200831470 尼氟酯（talniflumate)、INO-4995、BIO-11006、vr-490、 福多斯坦（fudosteine)及ENAC阻斷劑552617，視情況呈其 外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈 其藥理學上可接受之酸加成鹽 '前藥、溶劑合物或水合物 之形式。 可使用之ΡΡΑΙΙγ促效劑較佳為選自下列各物之化合物： 羅格列酮（r〇Siglitazone)、環格列酮（cigHtaz〇ne)、吡格列 酮（pioglitazone)及SMP-028，視情況呈其外消旋體、對映 異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接 受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之P激酶抑制劑較佳為選自下列各物之化合物： 法舒地爾（fasudU)，視情況呈其外消旋體、對映異構體及 非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之腺苷受體調節劑較佳為選自下列各物之化合 物· CGH-2466、CVT-6883、MRS-1754、UK-432097及 L- 971 H兄呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體 之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、 溶劑合物或水合物之形式。 了使用之緩激肽（BK2或BK1)拮抗劑較佳為選自下列各 物之化合物·艾替班特（icatibant)&MEN_i6i32，視情況 呈其外消徒體對映異構體及非對映異構體之形式且視情 況呈其藥理學上可接受之gt加成鹽、前藥、溶劑合物或水 合物之形式。 125262.doc •57- 200831470 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： 阿替利恩- l(actelion-l)、阿姆生坦（ambrisentan)、西他生 坦（sitaxsentan) 、TBC-3711 、TBC-3214 及波生坦 (bosentan)，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 ， 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之介白素l-β轉換酶（ICE)抑制劑較佳為選自下列 各物之化合物：普蘭卡生（？^1仙。&8&11)、¥11丁_18858、111；· 3 63 84、VX-765及VRT-43 198，視情況呈其外消旋體、對 映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之Toll樣受體（TLR)調節劑較佳為選自下列各物之 化合物：雷西喹莫特（resiquimod)、PF-35 12676、AVE-0675、海利塞維（1^卩113&¥)、11^〇-2055、€?〇-28、丁八〖-242、SAR-21609、RC-52743198及 852A，視情況呈其外消 旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥 理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑較佳為選自下列各物 之化合物：洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、 普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)及阿伐他汀 (avorvastatin)，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對 映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 125262.doc -58 - 200831470 可使用之VLA-4拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： 整合素（natalizumab)、伐拉斯特（valategrast)、TBC-4 746、CDP-323及TL-1102，視情況呈其外消旋體、對映異 構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受 . 之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之ICAM-1抑制劑較佳為選自下列各物之化合 物：BIRT-2584，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非 對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之SHIP促效劑較佳為選自下列各物之化合物： AQX-MN100及MN-106，視情況呈其外消旋體、對映異構 體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之TNFa拮抗劑較佳為選自下列各物之化合物： 英利昔單抗（infliximab)、阿達木單抗（adalimumab)、戈利 木單抗（golimumab)、賽託福布（cytofab)及依那西普 (etanercept)，視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映 異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之對抗氣管腫脹之物質較佳為選自下列各物之化 合物··苯腎上腺素（phenylephrine)、 苯丙醇胺 (phenylpropanolamine)、假麻黃驗（pseudophedrine)、經甲 口坐琳（oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲 口坐林（naphazoline)、 丁 下嗤淋（xylometazoline)、丙己君（propylhexedrine)及左 125262.doc -59- 200831470 旋梅太德林（llevo-desoxyephedrine)，視情況呈其外他a 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物 1 <形 式。 可使用之止咳物質較佳為選自下列各物之化合物：氣可 酮（hydrocodone)、咳美芬（caramiphen)、維靜宏 (carbetapentane)及右旋美芬（dextramethorphan)，視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水人 物之形式。 此等化合物可藉由靜脈内、皮下、肌肉内、腹臈内或畠 内途徑，藉由吸入或藉由經皮或經口途徑單獨或與其他活 性物質組合投與，氣溶膠調配物尤其適於吸入。 對於醫藥投藥，在溫血脊椎動物中，尤其在人類中，本 發明之化合物一般以0.001-100 mg/kg體重，較佳為〇卜15 mg/kg之劑量使用。為進行投藥，將該等化合物與_或多 種習知惰性載劑及/或稀釋劑合併在一起，例如與玉米殿 粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎭、聚乙缔。比σ各 σ定酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨 糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇 '羧甲基纖維素或 諸如硬脂之脂肪物質或其合適之混合物合併，以形成習知 之蓋倫製劑（galenic preparation)，諸如錠劑、包衣鍵南j、 膠囊、散劑、懸浮液、溶液、喷霧劑或栓劑。 【實施方式】 125262.doc •60· 200831470

起始化合物之製備： 實例I

3-苄基-3,4-二氫_4•側氧基_6-乙醯氧基_7_甲氧基·喹唑啉 g 3,4-二氫側氧基乙醯氧 m 1卞基漠及13 8 · 2 g石炭酸鉀加 將於1600 ml丙_中之169 基-7-甲氧基-喧嗤琳、 熱至35-40°C，歷時8小時。在周圍溫度下將混合物攪拌^ 小時且接著與2000 ml水組合。將懸浮液冷卻至〇艺，將沈 澱抽濾，用400 ml水及400 ml第三丁基甲基醚洗滌且在 5〇°C下乾燥。將固體溶於4〇〇〇mi二氯甲烷中，過濾且蒸發 以減小體積。將殘餘物懸浮於第三丁基甲基醚中，抽淚且 在5〇°C下乾燥。 產量：203 g(理論值之86%)

Rf值：0.80(矽膠，二氯甲烷/乙醇=9:1) 質譜（ESI+): m/z=325 [M+H] +

實例II 〇

3-节基_3,4·二氫側氧基羥基甲氧基_喹唑啉 125262.doc -61 - 200831470 方法A : 將 5 § 6-备基-7-甲氧基-苯并[d][i，3]噁喚_4-酮溶於 1200 ml甲笨中且添加74·7 ml苄基胺。將混合物回流15小 犄且接著冷卻至周圍溫度。將沈殺濾出且用第三丁基曱基 醚洗務。 產量：124g(理論值之72〇/〇) 方法B : 將200 g 3_苄基_3,4_二氫-4-側氧基-6-乙醯氧基_7-甲氧 基·喹唑啉懸浮於200 ml水及1000 ml乙醇中。在周圍溫度 下添加300 mi 10N氫氧化鈉溶液且將混合物加熱至3(rc， 歷時1小時。添加172 ml乙酸及2000 ml水後，將混合物在 周圍溫度下攪拌20小時。將沈澱抽濾，用水及丙酮洗滌且 在60°C下乾燥。 產量：172.2 g(理論值之98%)

Rf值：0.25(矽膠，二氯甲烷/乙醇= 19:1) 質譜（ESI+)·· m/z=283 [M+H] + r

實例III

6-羥基-7-曱氧基-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮 將1 g 2-胺基-5-羥基-4-曱氧基-苯曱酸（藉由使2-硝基-4,5-二曱氧基-苯甲酸甲酯與氫氧化鉀溶液反應以形成2-硝 125262.doc -62- 200831470 基-5_經基-4-甲氧基-苯曱酸-鉀鹽且隨後在把/活性炭存在 下催化氫化來製備）及20 ml原甲酸三乙酯加熱至1〇〇，歷 時2.5小時。冷卻至周圍溫度後，將沈澱抽濾且用乙醚洗 滌。 產量：0.97 g(理論值之93%)

Rf值：0.86(矽膠，二氯甲烷/甲醇/乙酸=90:10:1) 質譜（ESI+): m/z=194 [M+H] +

實例IV

順-1-(曱烷磺醯基氧基）-4-(N-甲烷磺醯基_N-甲基-胺基）-環 己烧 错由使順- l-經基-4-甲基胺基-¾己烧與甲燒續酿氣在四 氫呋喃中在三乙胺存在下反應來製備。 質譜（ESI + ): m/z=286 [M+H] + 以下實例可類似於實例IV來獲得： 實例 結構 IV⑴ IV(2) IV(3) 125262.doc -63- 200831470 實例 結構 IV⑷ 1 ch3so2/0 丫〜]p IV(5) ch3so2/〇O ο IV⑹ 0^0 IV⑺ ch3so2/〇O 0 IV(8) ，r°XX 又 Λ 1 \ 質譜(ESI+): m/z=308 [Μ+Η]+ IV⑼ -々cu。冬 i \ 質譜(ESI+): m/z=308 [M+Hf IV(10) 1 IV(ll) 1 IV(12) ，产CXA 1 125262.doc -64- 200831470 實例 結構 IV(13) c-’CX 人。、 1 IV(14) 質譜(ESI+)·· m/z=401 [M+NH4]+ IV(15) 0 , H ' 質譜(ESI+): m/z=370 [M+Hf IV(16) H ' 質譜(ESI+): m/z=387 [M+NH4f 實例v

3-苄基_3,4-二氫I側氧基·6_{順-4_【N_(第三丁氧羰基）| 甲基-胺基卜環己基-氧基}-7_甲氧基-啥嗤琳 藉由使4 g 3 -苄基-3,4-二氫-4-側氧基_6_經基_7_曱氧基_ 喹唑啉與8.77 g順-1-甲烷磺醯基氧基_4-[1^-(第三丁氧羰 基）-N-甲基-胺基卜環己烧在4.33 g碳酸鉀存在下在μ mi 125262.doc -65 - 200831470 甲基-吡咯啶酮中於100-120°c下反應來製備。 Rf值：0.78(矽膠；乙酸乙酯/甲醇=95:5) 質譜（ESI+): m/z=494 [M+H] + 以下實例可類似於實例V來獲得： 實例 結構 V⑴ cxicca人' 1 1 V⑺ 1 1 V(3) (ΤΝάχ..α 又。、 1 1 V⑷ (τύοοαν 1 1 V(5) V⑹ οα^α;Ί 125262.doc -66- 200831470 實例 結構 V(7) (τύα：χιΓι V(8) V(9) (τόχα 又 λ ι ι \ V(10) (τάχα 又 1 1 V(ll) σ"6χα 人。、 1 1 V(12) ο^ύχα 又 1 1 V(13) O^icCCXu 1 I 實例νι

125262.doc •67- 200831470 3,4-二氫_4_側氧基-6_[順-4-(Ν·嗎啉基羰基-N-甲基·胺基）-環己基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 在50 psi氫壓力下於80t：下使14 g 苄基·3,4_二氫_4-側 氧基-6-[順-4_(Ν-嗎啉基羰基-Ν-甲基-胺基）_環己基_氧基]_ 7-甲氧基-喹唑啉與2〇 ml冰乙酸之混合物在〇 3 §鈀/活性炭 (10% Pd)存在下氫化直至反應完成為止。抽濾催化劑，將 濾、液蒸乾且與1 5 ml乙酸乙酯組合。將沈澱抽濾、，用5 mi乙 酸乙酯洗滌且乾燥。 產量：0·8 g(理論值之70%)

Rf值：0·40(矽膠，二氣曱烷/曱醇=9:1) 質譜（ESI+): m/z=417 [Μ+Η] + 以下實例可類似於實例VI來獲得：

實例 結構 VI(1) VI(2) Νόα；^χ0. VI(3) 125262.doc -68- 200831470 實例 結構 VI⑷ όχαν 1 1 VI(5) VI⑹ VI⑺ VI(8) N0a：afi VI⑼ Νάχα 人， 1 1 k/O VI(10) 6oca 又 λ 1 1 \ VI(ll) Ν6χα又。冬 1 1 \ 125262.doc -69- 200831470 實例 結構 VI(12) Nicca 又 1 1 VI(13) n6xcxi。、 1 1 VI(14) όχαν 1 1 1 VI(15) 0cca 又 1 1 VI(16) 人。、 1 1 VI(17) 6x.cxv 1 1 1

實例VII

Cl

4-氣-6-[順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基）-環己基-氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-鹽酸鹽 125262.doc -70- 200831470 將800 mg 3,4-二氫_4_側氧基-6-[順-4_(N-嗎啉基羰基-N_ 甲基-胺基）-環己基-氧基]-7 -曱氧基·噎嗤淋、7 ml亞硫醯 氯及0·1 ml二曱基曱醯胺回流3小時。使用旋轉蒸發器將反 應混合物之揮發性組份除去，將殘餘物與曱苯組合且再次 . 藉由旋轉蒸發來濃縮。 質譜（ESI+): m/z=435, 437 [M+H] + 游離鹼亦可藉由鹼性處理來獲得。 以下實例可類似於實例VII來獲得： 實例 結構 VII⑴ VII⑺ VII(3) VII(4) 6α°?αΛ/χΗα VII(5) 125262.doc -71 - 200831470 實例 結構 VII(6) VII(7) 6a：rxfi xhci VII(8) XHC, VII(9) 0〇C’CX人，福 1 1 k^° VII(10) N0〇CXX 又 χΗα 1 1 VII(ll) N0〇CCx 人， 1 1 VII(12) N0〇CCX 又，1 1 1 1 VII(13) Φα：αΛ xhc, 1 1 125262.doc -72- 200831470 實例 結構 VII(14) N0〇C.cxv 1 1 VII(15) n6〇C’CX 又， 1 1 1

以上提及之化合物之游離鹼亦可藉由鹼性處理來獲得。 實例VIII η〇-0-νΓ% 順-1-經基- 4- (Ν-第二丁氧幾基-Ν-甲基-胺基）-環己烧 藉由使順-1-羥基-4-甲基胺基-環己烷與焦碳酸二第三丁 酯在乙酸乙酯中於周圍溫度下反應來製備。 質譜（ESI+): m/z=230 [Μ+Η] + 以下實例可類似於實例VIII來獲得： 實例 結構 VIII(l) 1 VIII(2) 1 VIII(3) H°’”cx 又。冬 i \ 125262.doc -73- 200831470 實例 結構 VIII(4) Η°'α 人、 1 VIII(5) Η°χχν I VIII(6) h〇Ua 1 VIII ⑺ HXx 人。、 1 VIII(8) h〇Ua 1 VIII(9) Η°'α 人。、 1 實例ix

3 -节基-3,4 -二氮-4-側氧基-6·(順-4-甲基胺基_環己-1·基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉-鹽酸鹽 藉由在40°C下於乙醇中用異丙醇氫氣酸處理3-苄基-3,4-二氫-4-側氧基-6-{順-4-[N-(第三丁氧羰基）-N-甲基-胺基]-環己基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉來製備。 125262.doc -74- 200831470 質碏（ESI+): m/z=394 [M+H] + 以下實例可類似於實例IX來獲得：

3_苄基-3,4-二氫-4-側氧基-6-[順-4_(N-嗎啉基羰基_N_甲基_ fe基）-環己基_氧基]_7_甲氧基-啥嗤琳 將溶於5 ml乙腈中之1.18 ml嗎啉基羰基氯逐滴添加至3 g 3 -苄基-3，4-二氫-4-侧氧基- 6-(順-4-甲基胺基-環己基_氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉-鹽酸鹽、2.67 ml N-乙基-二異丙基胺 及25 ml乙腈之混合物中，同時用冰浴冷卻。在周圍溫度 下攪拌隔夜後，將反應混合物在50 ml水與30 ml乙酸乙g旨 125262.doc -75- 200831470 之間分配。用50 ml乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機 相用20 ml水及飽和鹽水溶液洗滌，乾燥且蒸發以減小體 積。藉由經由矽膠管柱使用二氣甲烷/甲醇（97:3 θ 5:5)層 析來純化殘餘物。 • 產量·· 1.5 g(理論值之42%) &值：0.60(矽膠；二氯甲烷/曱醇=9:1) 質譜（ESI+): m/z=507 [M+H] + 以下實例可類似於實例X來獲得：

125262.doc -76- 200831470 實例 結構 X⑹ dxav 1 1 1 X⑺ Ν6χαν 1 1 1 X(8) 又 1 1 X⑼ 〇π5α:α 又 1 1 X(10) icca 又 1 1 X(ll) n6x.cx 又 1 1 X(12) cniocau 1 1 X(13) ίΧΝ6χ‘α 人。、 1 1 X(14) όαχχ 人。、 1 1 125262.doc -77- 200831470

最終化合物之製備： 實例1

4 [(3氣2敗-本基）胺基】_6_[順_4_(n_嗎琳基幾基_n_甲基_ 胺基 >環己基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 將800 mg 3,4_二氫_4側氧基-6_[順_4_(N_嗎啉基羰基-甲基-胺基）-環己基-氧基]-7—甲氧基-喹唑啉、7 ml亞硫醯 氯及0.1 ml二甲基甲醯胺回流3小時。使用旋轉蒸發器將反 應混合物之揮發性組份除去，將殘餘物與甲苯組合且再次 (, 藉由旋轉蒸發來濃縮。將殘餘物與30 ml異丙醇及643 mg 3 -氯-2-氟-苯胺組合。將混合物回流1 · 5小時。接著將其蒸 • 乾且將殘餘物在70 ml乙酸乙酯與30 ml 10%碳酸鉀水溶液 之間分配。將有機相用水及鹽水溶液洗滌，乾燥且蒸發以 減小體積。藉由經由矽膠管柱使用二氣曱烷/曱醇（95:5至 70:30)層析來純化殘餘物。 產量：580 mg(理論值之56%)

Rf值：0.55(矽膠；二氣甲烷/甲醇=7:1) 質譜（ESI+): m/z=544, 546 [M+H] + 125262.doc •78- 200831470 以下實例可類似於實例1來獲得·· 實例1 結構 (1) F NiCCCXA， 1 1 o〇 質譜(ESI+): m/z=544, 546 [M+H]+ (2) F όχα 人' 1 1 (3) CI^P^NH F icccxv 1 1 (4) CI^P^NH F n^WO 〇 νΧΛ认人。' 1 1 (5) CI-^Y^NH F ύχα v 1 1 125262.doc -79- 200831470 實例1 結構 (6) 來 ⑺ F to"'Cu ⑻ F icco^ 1 1 (9) cr^Xin F紅似 1 1 (10) F n6xcx 又 1 1 (11) CI^^NH F ύχα 人。、 1 1 125262.doc -80- 200831470 實例1 結構 (12) CI^Y^NH F 〇 νΧΛΧΧν 1 1 1 (13) CI-^Y^NH F NiXCX 又 1 1 (14) cr^XH F N人，VO 〇 认以 1 1 (15) vW0 A/ 1 1 1 以下化合物亦可類似於以上提及之實例及文獻中已知之 其他方法來製備： 實例1 結構 (16) ci^^nh F n^C〇CXH2 1 2 125262.doc -81 - 200831470

125262.doc -82- 200831470 實例1 結構 (23) α^ΧΗ F icca 人， 1 H 0〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+ (24) f n6XCUn， 丨 NH (25) CI^P^NH F ύαχχ 人， 1 1 〇NH (26) CI^Xh F N6xa 人， 1 H On. (27) α^φ^ΝΗ F N^V^V〇V^ 〇 丨1 Ο、 (28) 來 F 6χα 龙 1 Η 125262.doc -83- 200831470 實例1 結構 (29) F ^α： α, 1 2 (30) f (31) cK^Xh F N乂丫〜i 〇 vU〇认人〆 1 H (32) a々^NH F ΝάΧΧλ人八 i η (33) F N0XCXA 1 Η (34) CI^Y^NH F Νόα:α^ 1 Η 125262.doc -84- 200831470 實例1 結構 (35) F NiX.CX 又〆 1 H 1 (36) α^ΧΗ F Νίχα 人， 1 Η Ο〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [Μ+Η]+ (37) 本 F ΝΐΧ〇ΛΝ， 丨 k^NH (38) cr^XH F 6x.cx 人， 1 1 〇NH (39) CI^Y^NH F N6x.a又〇 1 H kX (40) CI^Y^NH F ύα:α 人， 1 1 125262.doc -85 - 200831470 實例1 結構 (41) F ύο〇α 大 丁 Η 實例2

4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基）-環己基-氧基】-7-甲氧基-喹唑啉 在小於8°C下將2600 mg 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基][反-4-(甲基胺基）-環己基-氧基]-7 -曱氧基-啥唾琳-鹽酸鹽懸浮 於20 ml乙腈中，接著添加3.1 ml三乙胺，且逐滴添加溶於 5 ml乙腈中之0.723 ml嗎啉-N-羰基氣。在周圍溫度下授 拌隔夜後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水溶液 萃取有機相。將有機相乾燥且蒸發 #、知从减小體積。與乙腈一 起攪拌殘餘物以析出，將固體抽據且乾燥。 質譜（ESI+): m/z=544, 546 [M+H] + 以下實例可類似於實例2來獲得·· 125262.doc -86 - 200831470 實例2 結構 (1) F 1 H 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+ (2) F iCCCUq 1 H O〇 質譜(ESI+): m/z=530, 532 [M+H]+

實例3

4-[(3-氣氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(第三丁氧羰基·胺基卜環 己基-氧基】-7-甲氧基-喧嗤琳 藉由在80C下使5 g 4-[(3-氣-2-氟-笨基）胺基]·6•羥基-7-甲氧基-喹唑啉與8.7 g實例IV(16)化合物在冬3 §碳酸鉀存 在下在40 ml N，N-二甲基甲醯胺中反應來製備。 質譜（ESI+): m/z=517，519 [M+H] + 125262.doc -87- 200831470 C； 實例4 以下實例可類似於實例3來獲得： 實例3 結構 (1) CI^^^NH F 1 Η 質譜(ESI+): m/z=517, 519 [Μ+Η]+ (2) CI^Y^NH F <xxau 1 i \ 質譜(ESI+): m/z=531，533 [M+H]+ (3) F N0CCCXU 1 i \ 質譜(ESI+): m/z=531，533 [M+H]+

4-[(3-氣-2-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(胺基）-環己基-氧基卜7-甲氧基-喹唑啉-二鹽酸鹽 125262.doc -88 - 200831470 藉由在周圍溫度下於8 ml二氯甲烷中用33…異丙醇氫 氯酸（5-6 M)處理843 mg實例3之化合物來製備。 質譜（ESI+): m/z=417, 419 [M+H] + 以下化合物類似於實例4來獲得： 實例4 結構 (1) CI^^^NH F to；aNH! 質譜(ESI+): m/z=417, 419 [M+H]+ (2) α^ΧΗ F Ntox 1 1 質譜(ESI+): m/z=431，433 [M+H]+ (3) F iocaH 1 1 質譜(ESI+): m/z=431，433 [M+H]+

實例5 含有75 mg活性物質之包衣錠劑 1鍵劑核心含有： 活性物質 75.0 mg 125262.doc 89- 200831470 磷酸鈣 93.0 mg 玉米澱粉 35.5 mg 聚乙稀°比洛σ定酉同 10.0 mg 羥丙基曱基纖維素 15.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 230.0 mg 製備： 將活性物質與碟酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯呪洛啶酮、經 丙基甲基纖維素及一半規定量之硬脂酸鎂混合。在製錠機 中產生直徑約為13 mm之半製品且接著使用合適之機器使 此等半製品勉強通過網目尺寸為1 · 5 mm之篩網，且與剩餘 硬脂酸鎂混合。在製錠機中壓縮此顆粒以形成所需形狀之 鍵劑。 核心重量：230 mg 模具： 9 mm，凸面 用基本上由羥丙基甲基纖維素組成之薄膜塗佈由此產生 之錠劑核心。用蜂蠟磨光完成之經薄膜塗佈之錠劑。 包衣錠劑重量：245 mg 實例6 含有100 mg活性物質之錠劑 組合物： 1錠劑含有： 活性物質 100.0 mg 125262.doc •90- 200831470 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙稀σ比洛咬酉同 4.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 mg 220.0 mg 製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉一起混合且用聚乙烯吡咯咬酮 之水溶液均勻濕潤。篩選（2.0 mm網目尺寸）濕潤組合物且 在托架型乾燥機中於50°C下乾燥後，再次篩選（丨·5 mm網 目尺寸）且添加潤滑劑。壓縮完成之混合物以形成錠劑。 鍵劑重量：220 mg 直徑：1 0 mm，雙面，兩側均刻面及一側刻凹痕。 實例7 含有150 mg活性物質之鍵劑 組成： 1錠劑含有： 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠狀二氧化矽 10.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 300.0 mg 125262.doc 91 200831470 製備： 將與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混 、/右性物質用2QO/ 聚乙烯吡咯啶酮水溶液濕潤且使其通過網目尺、、、 〇 之筛網。使在45。(：下經乾燥之顆粒再次通過同^1.5 _ 規定量之硬脂酸㈣合。自混合物壓製成錠劑。師網且與 鍵劑重量：300 mg 模具：10 mm，平面 實例8 ί 含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 1膠囊含有： 活性物質 150.0 mg 玉米澱粉（乾） 約 180.0 mg 乳糖（粉末狀） 約 87.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 約 420.0 mg 製備： 將活性物質與賦形劑混合，使其通過網目尺寸為07 腿之篩'網，且使用合適之裝置來均勻混合。將完成之Γ 合物填充至1號硬明膠膠囊中。 w 膠囊填充··約320 mg 膠囊殼：1號硬明膠膠囊。 實例9 125262.doc -92- 200831470 含有150 mg活性物質之栓劑 1栓劑含有： 活性物質 150.0 mg 聚乙二醇1500 550.0 mg 聚乙二醇6000 460.0 mg 聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯 840.0 mg 2,000.0 mg 製備： 在栓劑塊熔融之後，將活性物質均勺八金# 4 J刁刀可於其中，且將 熔融物傾倒至冷卻模中。 實例10 含有50 mg活性物質之懸浮液 100 ml懸浮液含有： 1.00 g 0.10 g 0.05 g 0.01 g 10.00 g 5.00 g 20.00 g 0.30 g 補足至100 ml 活性物質 羧甲基纖維素鈉鹽 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 葡萄糖 甘油 70%山梨糖醇溶液 芳香劑 蒸镏水 製備： 將蒸餾水加熱至70°C。將對羥其婪田私 # # 工I本甲酸甲酯及對羥基苯 125262.doc •93- 200831470 甲酸丙龍連同甘油及幾甲基纖維素納鹽一起溶於其中，同 寺授掉4吏〉谷液冷卻至周圍溫度，且添加活性物質且使其 :二 於一中，同時授拌。在添加且溶解糖、山梨糖醇 ,、、芳香w丨後，在授拌下使懸浮液排空以除去空氣。 5 ml懸浮液含有50 mg活性物質。 實例11 含有10 mg活性物質之安瓶 組成： 活性物質 0·01 N鹽酸 重蒸餾水 製備： 10.0 mg 適量 補足至2.0 ml 將活性物質溶於需要量之〇·〇1 N HC1中，用食鹽使其等 張，無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 實例12 含有50 mg活性物質之安瓶 組成： 50.0 mg 適量 補足至10.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸 重蒸餾水 製備： 將活性物質溶於必要量之0.01 N HC1中，用食鹽使其等 張，無菌過濾且轉移至10 ml安瓿中。 125262.doc -94- 200831470 實例13 含有5 mg活性物質之用於粉末吸入的膠囊 1膠囊含有： 活性物質 5.0 mg 用於吸入之乳糖 15.0 mg 20.0 mg 製備： f 將活性物質與用於吸入之乳糖混合。在製膠囊機中將混 合物填充至膠囊中（空膠囊之重量為約50 mg)。 膠囊重量：70.0 mg 膠囊尺寸 3 實例14 含有2·5 mg活性物質之用於手持式噴霧器之吸入用溶液 1喷霧劑含有： 2.500 mg 0.001 mg 適量 補足至15.000 mg 活性物質 C 氣化苯曱烴銨 1 N鹽酸 ， 乙醇/水（50/50) 製備： 將活性物質及氣化苯甲烴銨溶於乙醇/水（5〇/5〇)中。用 1二鹽酸調整溶液之pH值。將所得溶液過濾且轉移至合適 之容器中以用於手持式噴霧器（筒）。 谷器之内含物：4.5 g 125262.doc -95-

Claims (1)

1. 200831470 十、申請專利範固： 1· 一種雙環雜環，其具有通式⑴

   其中 R表示選自以下各基團之基團： 順-4-胺基_環己基、反_4_胺基-環己基， 順-4-甲基胺基-環己基、反_4_甲基胺基-環己基， 順_4_(甲氧羰基胺基）-環己基、反-4-(甲氧羰基胺基）_ 壞己基， 順-4-(N-甲氧羰基-N-甲基-胺基）-環己基、反_4_(N-曱 氧羰基甲基_胺基）·環己基， 順-4-(乙氧羰基胺基）_環己基、反-4_(乙氧羰基胺基）_ 環己基， 順-4-(N-乙氧羰基-N-甲基-胺基環己基、反_4-(N-乙 氧羰基甲基-胺基）_環己基， 順-4-(第三丁氧羰基胺基）_環己基、反_4_(第三丁氧羰 基胺基）-環己基， 順-4-(N-第三丁氧羰基甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-第二丁氧幾基甲基-胺基）-環己基’ 順-4-(乙醯胺基）-環己基、反(乙醯胺基）_環己基， 125262.doc 200831470 順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-乙醯 基-N-甲基-胺基）-環己基， 順-4·(甲氧基乙醯基-胺基）-環己基、反-4-(甲氧基乙醯 基-胺基）_環己基， 順-4-(N-甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基-N-曱基-胺基）-環己基， 順-4-(二甲基胺基羰基-胺基）-環己基、反-4-(二甲基胺 基幾基-胺基）-環己基’ 順-4-(N-二甲基胺基羰基甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-二甲基胺基羰基-N-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己基、反-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己基， 順-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基_胺基）-環己基、反-4-(N-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基）-環己基， 順-4-(旅°秦-1 -基幾基·胺基）-環己基、反-4-(旅嗓-1 -基 羰基-胺基）-環己基， 順-4-(N-哌嗪-1-基羰基曱基-胺基）-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N_甲基·胺基）-環己基， 順-4-[(4_甲基-旅嗓-l-基羰基）-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-胺基]-環己基， 川貝-4 -[N-(4-甲基-旅嘻-1-基幾基）-N-甲基-胺基]-環己 基、反- 4-[N-(4 -甲基·旅嘻-1-基幾基）-N-甲基-胺基]-環己 基， 順-4-(曱烷磺醯基胺基）_環己基、反_4-(曱烷磺醯基胺 125262.doc 200831470 基）-環己基， 順-4-(N-甲烷磺醯基·Ν-甲基-胺基）_環己基、反_4_(n_ 甲烷磺醯基甲基-胺基）_環己基， 順-4-鄰本一甲醯亞胺基-環己基及反鄰苯二甲酸亞 胺基-環己基， 視情況呈其互變異構體及混合物及視情況其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 2. 一種生理學上可接受之鹽，其係由如請求項丨之化合物 與無機酸或有機酸形成。 3· 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之化合物或如請求 項2之生理學上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性 載劑及/或稀釋劑。 4· 一種如請求項1至2中至少一項之化合物之用途，其係用 於製備適於治療良性或惡性腫瘤、適於預防及治療氣管 及肺部之疾病以及適於治療胃腸道及膽管及膽囊之疾病 的醫藥組合物。 5· —種製備如請求項丨之通式〗化合物的方法，其特徵在於 a)使式（Π)化合物

   與通式（III)化合物反應 125262.doc (II)， 200831470 ZLr (III)， 其中 R係如請求項i中所定義，且 Z1表示離去基或羥基， 或 b)使通式（IV)化合物

   (IV)， 其中R係如請求項1中所定義， 與齒化劑反應以形成通式（V)之中間化合物，

   (V)， 其中R係如請求項1中所定義，且Z2表示_原子， 且接著與3-氣-2-氟·苯胺反應。 6· 一種製備如請求項1之通式⑴化合物的方法，其特徵在於 β表不自以下各基團之基團：豕4·(甲氧$基胺基）_ %己基、反-4_(甲氧羰基胺基)_環己基、順-4-(Ν·甲氧羰 ^甲基胺基己基、反-4·(Ν曱氧叛基-Ν-甲基-胺 基）-環己基、順-4-(乙氧Μ基胺基）_環己基、反·心（乙氧 125262.doc 200831470 幾基胺基）-環己基、順-4-(N-乙氧戴基曱基-胺基）_環 己基、反-4-(N-乙氧羰基-N-甲基-胺基）-環己基、順_‘ (第三丁氧羰基胺基）-環己基、反_4·(第三丁氧羰基胺基）_ 環己基、順-4·(Ν-第三丁氧羰基-N-甲基-胺基）-環己基、 反-4-(Ν_第三丁氧羰基-Ν-甲基-胺基）-環己基、順_‘（乙 醯胺基）-環己基、反-4-(乙醯胺基）-環己基、順_4-(Ν-乙 醯基甲基-胺基）-環己基、反·4_(Ν-乙醯基甲基-胺 基）-環己基、順-4-(甲氧基乙醯基-胺基）-環己基、反_4_ (甲氧基乙醯基·胺基）-環己基、順-4-(N-甲氧基乙醯基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-甲氧基乙醯基甲基-胺基）_環己基、順-4-(二甲基胺基羰基-胺基）-環己基、 反-4-(二甲基胺基羰基-胺基）-環己基、順-4-(N-二甲基胺 基羰基_N-甲基.胺基）-環己基、反-4-(N-二甲基胺基羰 基-N-甲基-胺基）-環己基、順-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己 基、反-4-(嗎啉基羰基-胺基）-環己基、順-4-(N-嗎啉基羰 基-N-甲基·胺基）_環己基、反·4-(Ν-嗎啉基羰基-N-甲基-胺基）哀己基、順-4-(旅嗓-1-基幾基-胺基）-環己基、反_ 4-(哌嗪-1-基羰基-胺基）-環己基、順-4-(N-哌嗪-1-基羰 基-N-甲基-胺基）-環己基、反-4-(N-哌嗪-1-基羰基-N-甲 基-胺基）-環己基、順-4-[(4-曱基-哌嗪-1-基羰基）-胺基]-環己基、反-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-胺基l·環己基、 順-4 - [N-(4-甲基-旅喚-1-基幾基）-N-甲基-胺基]-¾己基、 反-4·[Ν-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基）-N-甲基-胺基]-環己基、 順-4-(甲烷磺醯基胺基）-環己基、反-4-(甲烷磺醯基胺 125262.doc 200831470 基展己基、順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基，胺基）-環己基 及反甲烷磺醯基甲基-胺基）_環己基， 使通式（VI)化合物

   R’表示選自以下各基團之基團：順_4_胺基_環己 基、反-4-胺基-環己小基、順{(甲基胺基）_環己 基及反-4_(甲基胺基）-環己-1-基， 與相應醯化劑反應。 -種製備如請求項次通式⑴化合物的方法，其特徵在於

   R表不順鄰苯二甲醯亞胺基環己-1-基或反-4-鄰苯 二甲醯亞胺基-環已-1-基，且 使通式（VII)化合物

   cr p •R·. 0 其中 (VII) 胺基-環己-1·基， R’，表示順-4-胺基_環己基或反| 125262.doc 200831470 與鄰苯二甲酸酐或鄰笨二曱酸之另一反應性衍生物 反應。 8 · 種w為、、且合’其除一或多種如請求項1或2中任一項之 式1化合物外還含有一或多個選自下列各類別之化合物 作為另一活性物質：β模擬劑、抗膽鹼能藥、皮質類固 醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、 多巴胺促效劑、Η卜抗組胺劑、PAF-拮抗劑、ρΙ3_激酶抑 制劑、MPR4-抑制劑、iN〇s-抑制劑及SYK-抑制劑或其 雙重或三重組合。 125262.doc 200831470 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)

   125262.doc