TW200526598A - Pyrimidine derivatives - Google Patents

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Takanori Kanazawa
Eiji Kawahara
Keiichi Masuya
Naoko Matsuura
Takahiro Miyake
Osamu Ohmori
Ichiro Umemura
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Description

200526598 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎嘧啶衍生物、彼等之製備方法、彼等 作為藥劑之用途及含有彼等之醫藥組合物。 【先前技術】 以下文獻冒討論FAK抑制劑。w〇 〇3/〇18〇21 •本發明包 括2,4-二取代嘧啶基衍生物及其醫藥上可接受鹽，醫藥組 合物，用途及預防與治療癌症之方法。w〇 〇〇/391〇丨敘述 作為抗癌劑之經取代嘧啶。w〇 97/19〇65敘述作為激酶抑 制劑之2-1苯胺基嘧啶。
Ghosh等人作為抗黴菌之”2,4_雙（芳胺基）巧_甲基嘧啶"； J. Med. chem·，1967, ν〇1· 10, N〇. 5, pp. 974_975。 【發明内容】 更特定έ之，在本發明的第一個觀點中提供式〗化合物
R° R6 V
其中 每一個RG、R、R及R3係獨立為氫、Ci_C8烷基、CrCs烯 基、c2-c8^：基、c3_c^ 燒基、C3_C8環烧基 Ci-C8^ 基、c5-c1()方基eves燒基、經基Ci_C8烧基、Ci_C8烧氧 SCrC8烷基、胺基CrC8烷基、鹵基c^Cs烷基、未經取 代或經取代之C5-C1G芳基、未經取代或經取代之含有i、 95245.doc 200526598 2或3個選自N、0及S之雜原子的5或6員雜環基、羥基、 cvc8烷氧基、羥基cvc8烷氧基、Ci-Cs烷氧基Ci_q烷 氧基、鹵基Ci-Cs烷氧基、未經取代或經取代之c^Cio芳 基匸广匕烷氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、或未 經取代或經取代之雜環基CrC8烷氧基、未經取代或經 取代之胺基、烷硫基、Cl-Cs烷基亞硫醯基、 烧基磺酸基、C5-C1G芳基磺醯基、鹵素、羧基、Ci_C8燒 氧羰基、未經取代或經取代之胺甲醯基、未經取代或經 取代之胺磺醯基、氰基或硝基； 或RG及R1，R1及R2 ,及/或R2及R3和與彼等附著之碳原子 一起形成含有0、1、2或3個選自N、〇及s之雜原子的5 或6員碳環系或雜環系環； R係鼠或C1 - C 8烧基； 母一個R5及R6係獨立為氫、CVCg烧基、Ci-Cs烧氧基c 烧基、鹵基cvc8烧基、cvc8烧氧基、鹵素、緩基、c 1 L 8 烷氧羰基、未經取代或經取代之胺甲醯基、氰基或确基； 每一個R7、R8、R9及R1%系獨立為匕^烷基、C2_C8烯基、 C2-C8炔基、c3-c8環烷基、C3-C8環烷基Ci_C8烷基、c5· Cio芳基Ci-C8烷基、羥基c「c8烷基、CVC8烷氧基 烧基、胺基烷基、鹵基Ci-Cs烷基、未經取代或經 取代之C5-C1G芳基、未經取代或經取代之含有1、2或3個 選自N、Ο及S之雜原子的5或6員雜環基、羥基、Cl_Cs 烧氧基、經基K8：!：完氧基、Ci-Cs烧氧基氧基、 鹵基c「C8烧氧基、未經取代或經取代之Cs-Ci◦芳基Ci — 95245.doc 200526598 獨立係氫； 或R7及R8，R8及r9 c8燒氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、或未經取代 核取代之雜環基Cl_c成氧基、未縣代或經取代之 胺基、Cl_c8烧硫基、Ci領基亞硫醯基、Ci^烧基谱 醯基、C心芳基績醯基、W、_、Ci^氧幾 基、未經取代或經取代之胺甲醯基、未經取代或經取代 之胺續醯基、氰基或德，其中r7、R8m此也可以 及/或R9及R1G和與彼等附著之碳原子 一起形成含有0、丨、2或3個選自N、〇及8之雜原子的5 或6員碳環系或雜環系環； A係C或N，以C最佳； 及其鹽類。 在上下文所使用的通用術語以具有以下在本揭示内容範 圍内的意義較佳，除非有其它另外的指示： 在使用複數形式的化合物、鹽及類似物時，也代表單一 化合物、鹽或類似物。 任何不對稱碳原子可以（R)-、〇_或^，3)組態存在，以 (R)·或（s)-組態較佳。化合物於是可以異構物之混合物或 純異構物存在，以對映異構物_純非對映異構物較佳。 本發明也關於式I化合物可能的互變體。 • CrC8烷基代表具有至多達8個碳原子之烷基，尤其 •仏夕達4個碳原子，在討論中的基係或直鏈或以一或多個 支鏈支化，Ci-cs烷基係以丁基（如正丁基、第二丁基、異 特丁基）丙基（如正丙基或異丙基）、乙基或甲基較 95245.doc 200526598 k ’尤其係f基、丙基或特丁基。 / era烯基代表具有從2至多達8個碳原子之烯基，尤盆 係多達5個碳原子，在討論中的基 二：二 支鏈支化，q-C：8烯基係以戊烯基（如3_f基_2_ 丁烯·2 幻、丁稀基（如！_或2_ 丁稀基或2_ 丁烯_2基）、丙稀基㈤__ 丙烯基或烯丙基）或乙烯基較佳。 C2-C8炔基代表具有從2至多達8個碳原子之炔基，尤其 係多達5個碳原子’在討論中的基係或直鏈或支鏈， 块基係以丙絲（如卜丙块基或块丙基）或乙块基較佳。2 8 G-C：8環烷基代表具有從3至多達8個碳原子之環烷基， 如，丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛：， 以環丙基、環戊基或環己基較佳。
Ci-C8烧氧基尤其倍甲惫其 土 u T乳基、乙乳基、異丙氧 氧基。 羥基cvc8垸基尤其係經甲基、2名乙基或2_經基士丙基。 羥基CrC8烷氧基尤其係2-羥乙氧基或弘羥丙氧基。
CrC8烷氧基Cl-Cs烷氧基尤其係2-甲氧基乙氧基。
Ci-Cs烷氧基Cl-C8烷基尤其係甲氧基甲基、氧基乙 基或2-乙氧基乙基。 _素係以m.或峨較佳’尤其係氟、氣或漠。 _基ca院基係'以氣基Ci_Cs烧基或氟基Ci_C8烧基較 佳’尤其係三氟甲基或五氟乙基。 齒基Cl-C8烧氧基係以氯基烧氧基或氣基Cl-C8烧氧 基較佳，尤其係三氟甲氧基。 95245.doc 200526598
Ci-Cs烧氧Μ基尤其係特丁氧羰基、異丙氧魏基、甲氧 羰基或乙氧羰基。 未經取代或經取代之胺甲酿基係以一或兩個選自氯、 Ci-Cs烧基、C2-C8烯基、C2-C8：l*基、c3_c8環烧基、c3_c 環烧基Ci-C8烧基、C5-C1G芳基c「C8烷基、經基 基、C「C8烷氧基C「C8烷基、鹵基Cl-C8烷基、未經取代或 經取代之C5-C1()芳基或胺基Ci-Cs烧基的取代基取代之胺甲 醯基，或係其中取代基或胺甲醯基的氮原子代表進一步包 含0、1或2個選自N、Ο及S之雜原子的5或6員雜環基之胺 甲酿基，並以胺甲醯基、甲基胺甲酸基、二甲基胺甲酸 基、丙基胺曱醯基、羥乙基甲基胺曱醯基、二（經乙基）胺 甲醯基、二曱基胺基乙基胺甲醯基、或吡咯燒幾基、六氮 吼啶羰基、N-曱基六氫吡畊羰基或嗎啉代羰基較佳，尤其 係胺曱醯基或二甲基胺甲醯基。 未經取代或經取代之胺磺醯基係以一或兩個選自氫、 Ci-C8烧基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、〇3-€；8環烧基、C3-C8 環烧基CrCs烧基、C5-C1()芳基Ci-C8烧基、經基Ci-Cg烧 基、Ci-Cg烧氧基Ci-Cg烧基、鹵基Ci-Cg烧基、未經取代或 經取代之C5-C1()芳基或胺基Ci-Cs烧基的取代基取代之胺石黃 醯基’或係其中取代基或胺磺醯基的氮原子代表進一步包 含〇、1或2個選自N、Ο及S之雜原子的5或6員雜環基之胺 磺酿基；並以胺磺醯基、甲基胺磺醯基、丙基胺磺醯基、 環丙基甲基胺磺醯基、2,2,2-三氟乙基胺磺醯基、二甲基 胺基乙基胺石黃酿基、二甲基胺磺醋基、經乙基甲基胺績酸 95245.doc -10- 200526598 基、二（羥乙基）胺磺醯基、或吡咯烷磺醯基、六氫吡啶 石黃醯基、N -甲基六氫ϋ比命績醯基或嗎琳代績酿基較佳，尤 其係胺石黃醯基或甲基胺石黃醯基。 未經取代或經取代之胺基係以一或兩個選自氫、C1 -Cs 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、（：3-(：8環烷基、c3-C8環烷 SCi-Cs烷基、C5-C1()芳基Ci-C8烷基、羥基CrCs烷基、Cr C8烷氧基C^-Cs烷基、鹵基C「C8烷基、未經取代或經取代 之C5-C10芳基、胺基Ci-Cs烷基、醯基（例如，甲醯基）、Ci-C8烧幾基、C5-C1Q芳魏基、Ci_Cg烧基石黃酿基或C5_Ci〇芳基 磺醯基之取代基取代之胺基；並以胺基、甲基胺基、二甲 基胺基、丙基胺基、苄基胺基、羥乙基甲基胺基、二（羥 乙基）胺基、二甲基胺基乙基胺基、乙酿基胺基、乙醢基 曱基胺基、苯醯基胺基、甲基績酿基胺基或苯基石黃酿基胺 基較佳，尤其係胺基或二甲基胺基。 月女基Ci-Cg烧基尤其係胺基乙基、甲基胺基乙基、二甲 基胺基乙基或二甲基胺基丙基。 未經取代或經取代之(^/⑺芳基係例如苯基、茚基、茚 滿基、萘基或1，2,3,4-四氫萘基，視需要以Ci-Cs烷基、c「 C8烧氧基CVC8烷基、鹵基Cl-C8烷基、羥基、Cl_C8烷氧 基、曱二氧基、胺基、經取代之胺基、函素、羧基、c ι _ C8烷氧羰基、胺甲醯基、胺磺醯基、氰基或硝基取代，以 苯基、曱笨基、三氟甲基苯基、曱氧基苯基、二曱氧基苯 基曱一氧基苯基、氣笨基或溴苯基較佳，因此取代基可 在鄰位、間位或對位，以間位或對位較佳。 95245.doc 200526598 C5_c1G芳氧基尤其係苯氧基或甲氧基苯氧基，例如，對-曱氧基笨氧基。 C5_C1()芳基烷基尤其係苄基或2-苯基乙基。 C5-C1G芳基c^c：8烷氧基尤其係苄氧基或2_苯基乙氧基。 未I取代或經取代之含有丨、2或3個選自N、〇及s之雜 原子的5或6員雜環基可以係不飽和、部份不飽和或飽和， 進步滅縮成苯并基或5或6員雜環基，並可經由雜原子或 石反原子結合，並係例如吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑 基、笨并咪唑基、吼唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑 基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、^,3，^四氫喹啉基、 六氫吡啶基、嘧啶基、吡啡基、六氫吡畊基、嘌呤基、四 畊基、噁唑基、異噁基、嗎啉基、噻唑基、笨并噻唑基、 噁一唑基及苯并噁二唑基。考慮的取代基係Cl _匸8烷基、 搜基CVCs烷基、CVC8烷氧基（VCs烷基、CVC8烷氧基cvc8 烷氧基、鹵基CrC：8烷基、羥基、胺基、經取代之胺基、 C8烷氧基、鹵素、羧基、Cl-Cs烷羰基、〇1-(：8烷氧羰基、胺 曱醯基、烷基胺甲醯基、氰基、氧基或在該段落定 義之未經取代或經取代之5或6員雜環基。5或6員雜環基係 以包含1或2個選自N、〇及S之雜原子較佳，並尤其係吲π朵 基、吡咯烧基、。比洛烧酮基、咪唑基、甲基咪唑基、苯 ， 并咪唾基、S，S_二氧基異噻唑烷基、六氫吡啶基、4-乙醯 • 基胺基六氫吡啶基、4-甲基胺甲醯基六氫吡啶基、仁六氫 口比唆并六氫处啶基、4_氰基六氫吡啶基、六氫吡畊基、冰 甲基六氫吼畊基、N-(2-羥乙基）六氫σ比畊基、嗎啉基、卜 95245.doc -12- 200526598 氮雜-2,2_二氧基_2_硫雜環己基或硫絲㈣⑹卿^)。 —在未經取代或經取代之雜環氧基中，雜環基具有如以上 定義之意義’並尤其係N_甲基_4六氫以氧基。在未妹 取^經取代之雜環基Cl_C8絲基中，雜環基具有如: 以義之意義，並尤其係2_料烧基乙氧基、2_嗎琳代乙 氧基、3-嗎啉代丙氧基、“甲基六氫吡啶_3_基曱氧基、3_ (N-甲基六氫心井基）丙氧基或2_〇_咪〇坐基）乙氧基。土 _ 在含有〇、卜2或3個選自Nm之雜原子及以兩個鄰 接的取代基與苯環-起形成的5或6員碳環系或雜環系環 中，可將環進一步取代，例如，以Ci_Cg烷基、Ci_c8烷氧 基、鹵基c^-c：8烷基、羥基、胺基、經取代之胺基、C1_C8 院氧基、i素、叛基、C1-M氧幾基、胺甲酿基、氰基8 或氧基。形成這種環的兩個鄰接的取代基係以丙撐、丁 樓、1-氮雜-2-丙叉、3-氮雜+丙叉、二氮雜_2_丙又、 2’3-二氮雜-1-丙又、丨_氧雜丙撐、丨_氧雜丙又、曱二氧 基、二氟基甲二氧基、2-氮雜-1-氧丙撐、2_氮雜_2_甲基_ 1-氧丙撑、Ι-It雜-2-氧基丙樓、2-氮雜-ΐ,ι_二氧基_ι_硫雜 丙撐或形成6員環之對應的丁撐衍生物。 鹽類尤其係式I化合物在醫藥上可接受之鹽類。 以具有鹼性氮原子之式I化合物形成這些鹽類，例如， 成為較佳係具有機或無機酸之酸加成鹽，尤其係成為在醫 藥上可接受之鹽類。適合的無機酸係例如鹵素酸（如氫氣 酸）、硫酸或鱗酸。適合的有機酸係例如竣酸、膦酸、磺 酸或胺基績酸’例如，醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烧 95245.doc -13- 200526598 酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、 辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸（如 谷胺酸或天冬胺酸）、馬來酸、經基馬來酸、甲基馬來 酸、壞己烧魏酸、金鋼烧魏酸、苯甲酸、水揚酸、4 -胺基 水楊酸、酞酸、苯基醋酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烧-或乙 烧-磺酸、2 -經基乙烧磺酸、乙烧-1，2 -二石黃酸、苯績酸、2 萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基笨石黃酸、甲基石泉 酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基績酸、n-甲
基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸或其它有機質子酸（如抗 壞血酸）。 以分離及純化為目的，也有可能使用在醫學上不可接受 之鹽類’例如，苦味酸鹽或高氣酸鹽。以治療應用而言， 只使用在醫藥上可接受之鹽類或自由化合物（在適用醫藥 製劑形式時），因此以這些最理想。
有鑑於自由形式的新穎化合物與那些具有彼等鹽類形式 的化合物（包括在例如純化或確認新穎化合物時可用作中 間物的那些化合物）之間緊密的關係，故在適當及得宜 時’當然也可將在上下文任何述及的自由化合物稱為對應 式丄化合物具有價值的藥理特性，如上下文所述。 ，在式I中，以下單獨、集體或在任何組合或副組合中 義最理想。在每一個以下的意義中，八係。或以，以c較 ⑷母一個係獨立為氫、Ci_C8烧基（例如，甲 乙基或異丙基）、羥基Cl_C8烷基（例如，羥乙基或 95245.doc •14- 200526598 基）、鹵基C^-C：8烷基（例如，三氟曱基）、未經取代或經 取代之C5-C1G芳基（例如，苯基或甲氧基苯基）、未經取 代或經取代之含有1或2個選自N、〇及S之雜原子的5或 6員雜環基（例如，嗎琳代、六氫。比σ定基、六氫σ比啡基 或Ν-甲基六氫。比畊基）、CVC8烷氧基（例如，曱氧基、 乙氧基或異丙氧基）、鹵基Ci-Cs烷氧基（例如，三氟甲 氧基）、C5-C1G芳氧基（例如，笨氧基）、未經取代或經 取代之雜環氧基（例如，1 -甲基·4_六氫吡啶氧基）、未 經取代或經取代之雜環基Cl-C8烷氧基（例如，2_(1_咪 吐基）乙氧基、3-嗎琳代丙氧基或2_嗎淋代乙氧基）、未 經取代或經取代之胺基（例如，甲基胺基、二曱基胺基 或乙酸基胺基）、Ci-Cs烷基磺醯基（例如，曱基磧醯 基）、鹵素（例如，氟基或氣基）、未經取代或經取代之胺 甲醯基（例如，環己基胺曱醯基、六氫吡啶羰基、六氫 °比啩羰基、N-甲基六氫。比啡羰基或嗎啉代羰基）、未經 取代或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯基、甲基胺磺 醯基或二甲基胺磺醯基）；以氫、六氫。比畊基、N_甲基 六氫吡畊基或1-曱基-4-六氫吡啶氧基較佳，特別係氫； R1係氫、CrC8烷基（例如，甲基、乙基或異丙基卜羥 以心烧基⑼如’經乙基或經丁基）、自基Ci-Cs烧基 (例如，三氟曱基）、 、未經取代或經取代之匕弋⑼芳基
(例如， 有1或2 4 如，嗎砷 95245.doc 200526598 。比畊基）、C「C8烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基或異丙 氧基）、鹵基CVC8烷氧基（例如，三氟甲氧基）、 芳氧基（例如，苯氧基）、未經取代或經取代之雜環氧 基（例如，1-甲基-4-六氫吡啶氧基）、未經取代或經取 代之雜環基Ci-C8烷氧基（例如，2气b咪唑基）乙氧基、 3-嗎淋代丙氧基或2,嗎琳代乙氧基）、未經取代或經取 代之胺基（例如，甲基胺基、二甲基胺基或乙醯基胺 基）、烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）、鹵素（例 如，氟基或氣基）、未經取代或經取代之胺甲醯基（例 如，環己基胺甲醯基、六氫吡啶羰基、六氫吡畊羰 基、N-甲基六氫吼畊羰基或嗎啉代羰基）、未經取代或 經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯基、f基胺磺醯基或 二甲基胺磺醯基）；以氫、六氫吡畊基、N•甲基六氫吡 畊基、1-甲基-4-六氫。比啶氧基、3-嗎啉代丙氧基或2_ 嗎琳代乙氧基較佳，特別係氫，· (c) R3係氫、CVC8烷基（例如，甲基或乙基）、羥基Cl-。烷 基（例如，羥乙基或羥丁基）、鹵基Cl-C8烷基（例如，三 氟甲基）、未經取代或經取代之含有丨或2個選自N、〇 及S之雜原子的5或6員雜環基（例如，2·吡咯烷酮基或 s，s-二氧基異噻唑烷基）、Ci-Cs烷氧基（例如，甲氧 基）、經取代之胺基（例如，乙醯基胺基、乙醯基—甲基_ 胺基、苯醯基胺基、甲基磺醯基胺基或笨基磺醯基-胺 基）、CVC8烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）、C5-Ci〇芳 基磺醯基（例如，苯基磺醯基）、_素（例如，氟基或氣 95245.doc -16- 200526598 基）、羧基、經取代或未經取代之胺甲醯基（例如，胺 甲醯基、甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基）、未經取代 或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯基、甲基胺磺醯 基、丙基胺續醯基、異丙基胺績醯基、異丁基胺石黃醯 基、環丙基甲基胺磺醯基、2,2,2-三氟乙基胺磺醯基、 二甲基胺磺醯基或嗎啉代磺醯基）；以胺磺醯基、甲基 胺磺醯基或丙基胺磺醯基較佳； (d) 每一鄰接的取代基配對RG及R1 ,或Ri及R2 ,或R2及R3 --CH2-CH2-CO-NH- ^ -CH2-NH-S〇2- ' -CH2-CH2-NH« S02-、-CH2-S02-NH-、-CH2-CH2-S02-NH-、-CH2-CH2-S02-、-CH2-CH2-CH2-S02·、-〇-CH2-0-或-〇-CF2-〇-及 其中將在NH中的氫wCi-Cs烧基置換的這些配對；鄰 接的取代基配對RG及R1，或R1&R2係以_〇-CH2_〇_較 佳，及鄰接的取代基配對RlR3係_CH2_nh_c〇^_ ch2-nh-so2-較佳； (e) R係氫或C i - C8烧基（例如，甲基）；以氫較佳； (f) R5係氫、CVC8烷基（例如，甲基或乙基）、_素（例如， 氣基或溴基）、鹵基C^C：8烷基（例如，三氟甲基）、氰美 或硝基；以氫、甲基、乙基、氣基、溴基、三氟甲基 或硝基較佳；特別係氣基或溴基； (g) R6係氫； (h) 每一個R7及R9係獨立為氫、C「C8烷基（例如，甲基、 乙基或異丙基）、羥基C^C：8烷基（例如，羥乙基或羥丁 95245.doc -17- 200526598 基）、鹵基q-c：8烷基（例如，三氟曱基）、未經取代或經取 代之C5_ClG芳基（例如，苯基或甲氧基苯基）、未經取代 f經取代之含有丨或2個選自N、〇及8之雜原子的5或6 員雜環基（例如，嗎似、六氫対基、六氫^井基或 N-曱基六氫吡呼基)、Cl_C8烷氧基(例如，甲氧基、：氧 基或異丙氧基）、齒基Cl-C8烧氧基(例如，三氣甲氧基）、 = -C1Q芳氧基（例如，苯氧基）、未經取代或經取代之雜環 乳基（例如，1-甲基_4_六氫„比咬氧基）、未經取代或經取 代之雜環基q-c：8烷氧基（例如，2_(1_咪唑基）乙氧基、弘 嗎琳代丙氧基或2-嗎琳代乙氧基）、未經取代或經取代 之胺基(例如，甲基胺基、二甲基胺基或乙醯基胺 基）、C^-Cs烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基卜鹵素（例 如，氟基或氣基）、未經取代或經取代之胺甲醯基（例 如，環己基胺甲醯基、六氫D比錢基、#氣。比啡幾 基、N-甲基六氫心井幾基或嗎琳代絲）、未經取代或 經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯基、平基胺磺醯基或 二甲基胺《基）；以氫、甲基、異丙基、三氣甲基、 苯基、甲氧基苯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、N_甲 基，、氫吡畊基、嗎啉代、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、苯氧基、3-嗎琳代丙氧基、2_嗎琳代乙氧基、之仆 咪嗤基）乙氧基、二甲基胺基、氟基、嗎琳代数基、六氫 吡啶羰基、六氫吡畊羰基或環己基胺甲醯基較佳； ⑴R係氫、CrC8烷基（例如，甲基 '乙基或異丙基）、羥 基(^-(：8烷基（例如，羥乙基或羥丁基）、齒基烷基 95245.doc -18- 200526598 (例如，三氟 苯基）、未唾取C5-Cl°芳基（例如’苯基或甲氧基 之雜原子的」或經取代之含有1或2個選自N、〇及s & 、或6員雜環基（例如，嗎啉代、六氫吡口定 :A tb井基或N-甲基六氫吡畊基)、CVC8烷氧基 (例如，甲董A ^ 土、乙氧基或異丙氧基）、鹵基CVC8烷氧 暴（例如，二蓋田 —既甲氧基）、C5_C10芳氧基（例如，苯氧 二#未I取代或經取代之雜環氧基（例如，1-甲基_4· 定氧基）、未經取代或經取代之雜環基Cl-C成 ^ ^ 2-(1β咪唑基）乙氧基、3-嗎啉代丙氧基或2_ 馬啉代乙氧基)、未經取代或經取代之胺基(例如，甲 基胺基或一甲基胺基）、Ci_C8烷基磺醯基（例如，甲基 磺醯基）、鹵素（例如，氟基或氯基）、未經取代或經取 代之胺甲醯基（例如，環己基胺甲醯基、六氫吡啶羰 基、六氫吡畊羰基、N-甲基六氫吡畊羰基或嗎啉代羰 基）、未經取代或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯 基、甲基胺磺醯基或二甲基胺磺醯基）、氰基或硝基； 以氫、曱基、六氫呢σ定基、六氫。比畊基、N_甲基六氫 °比畊基、嗎啉代、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、笨 氧基、1-甲基-4-六氫吼α定氧基、3-嗎琳代丙氧基、 嗎淋代乙氧基、3-(N-甲基六氫。比畊基）_丙氧基、甲基 胺基、氟基、氣基、胺磺醯基或硝基較佳； (j) R10係Ci-Cg烧基（例如’甲基、乙基或丁基）、經基CrCg 院基（例如，羥乙基或羥丁基）、鹵基C^Cs烧基（例如， 三氟甲基）、CrCs烷氧基（例如，甲氧基或乙氧基）、未經 95245.doc -19- 200526598 取代或經取代之雜環*Cl-C8烷氧基（例如，2-(1-咪唑 基）乙氧基）、未經取代或經取代之胺基（例如，甲 基胺基或二甲基胺基）、鹵基（例如，氟基或氣 基）、綾基、胺甲醯基或未經取代或經取代之胺磺醯基 (例如，胺磺醯基、甲基胺磺醯基或二甲基胺磺醯 基），以甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、咪唑基）乙 氧基、甲基胺基、二甲基胺基或氟基較佳；及 (k)每一個鄰接的取代基配對&7及R8，或…及R9，或r9及 、-CH=N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、_CIVCH2_CHrCH2_ 、-ch2-ch2-o-、-CH=ch-o-、-〇-Ch2-0或办 CIV〇_ ;鄰接的取代基配對R7及R8,或尺8及以9係以-〇-CH2_〇-較佳，或鄰接的取代基配對…及^sa_NH_CH=CH_ 、-CH=N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-Ch2_CH2-CH2_CH2_ 或-0-CF2-〇-較佳。 以下單獨、集體或在任何組合或副組合中的意義更佳： (a，）每一個R〇或R2係獨立為氫、Ci_Cs烷基（例如，甲基、 乙基或異丙基）、鹵基Ci-Cs烷基（例如，三氟甲基）、未 經取代或經取代之含有1或2個選自n、〇及S之雜原子 的5或6員雜環基（例如，嗎啉代、六氫吡啶基或N_甲基 六氫σ比畊基）、C^Cs烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基或 異丙氧基）、未經取代或經取代之雜環氧基（例如，丨_甲 基-4-，、氫吡啶氧基）、未經取代或經取代之雜環基c 1 _ Cs烷氧基（例如，2-(1-咪唑基）乙氧基、3_嗎啉代丙氧 95245.doc -20- 200526598 基或2-嗎啉代乙氧基） 未經取代或經取代之胺基（例 如’ f基胺基、二甲其 ^ 、 恭胺基或乙醯基胺基）、齒素（例 如’氟基或氣基）；以童、丄& ^ '、風。比哜基、N-甲基六氫吡 畊基或1 -甲基-4-六氫口比σ令汽甘土 疋乳基較佳，特別係氫； (以…係氫〜心-匕烷基以彳如， Τ巷 乙基或異丙基）、鹵 基Ci-Cs烧基（例如，三康 軋T基）、未經取代或經取代之
含有1或2個選自N、〇及s夕M IS 7 L 之雜原子的5或6員雜環基（例 如，嗎琳代、六氫^定基、六氫π"基或Ν_甲基六氫 吼呼基）、CVC8烧氧基（例如，甲氧基、乙氧基或異丙 氧基）'未經取代或經取代之雜環氧基（例如，卜甲基-4-六氫t定氧基）、未經取代或經取代之雜環基ci_c8^ 氧基（例如，2-(1-咪唾基）乙氧基、3_嗎琳代丙氧基或2_ 嗎啉代乙氧基）、未經取代或經取代之胺基(例如，甲 基胺基、二甲基胺基或乙醯基胺基）、自素（例如，氣 基或氣基）；以氫、六氫D比畔基、N •甲基六氫。比畊基、 嗎琳代、1_甲基_4·六氫^氧基、3_嗎琳代丙氧基或 2-嗎啉代乙氧基較佳，特別係氫； (OR3係氫、Cl-C8烷基（例如，甲基或乙基）、齒基^-“烷 基（例如，三氟曱基）、未經取代或經取代之含有1或2 個選自N、〇及S之雜原子的5或6員雜環基（例如，2_吡 咯烷酮基或s，s-二氧基異噻唑烷基）、Ci_C8烷氧基（例 如，曱氧基）、經取代之胺基（例如，乙醯基胺基、乙 醯基-曱基-胺基、苯醯基胺基、曱基磺醯基胺基或笨 基磺醯基胺基）、Ci-C8烷基磺醯基（例如，甲基綠酿 95245.doc -21 - 200526598 基）、C 5 - C1 ο芳基續S盘基（例如，苯基績醯基）、鹵素（例 如，氟基或氣基）、羧基、經取代或未經取代之胺甲醯 基（例如，胺甲醯基、甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯 基）、未經取代或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯 基、甲基胺磺醯基、丙基胺磺醯基、異丙基胺磺醯 基、異丁基胺績醯基、環丙基甲基胺磺酿基、2,2,2-三 氟乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基或嗎啉代磺醯基）； 以胺磺醯基、甲基胺磺醯基或丙基胺磺醯基較佳； (cT)每一個鄰接的取代基配對rg及Ri，或&1及R2，或R2及 R3係-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-S02-、-CH2-CH2-S02-、- O-CHrO-或-O-CFrO-及其中將在NH中的氫以CVC^ 基置換的這些配對；鄰接的取代基配對&〇及R1 ,或Rl 及R2係以-0_CH2_0_較佳，以及鄰接的取代基配對R2及 R3係-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-S02-較佳； (e’）R4係氫； (f’）R5係氫、鹵素（例如，氣基或溴基）、鹵基Ci_C8烷基（例 如，三氟甲基）或硝基；以氫、氯基、溴基、三氟甲基 或硝基較佳；特別係氯基或溴基； (g’）R6係氫； (h’）每一個R7及R9係獨立為氫、C「C8烷基（例如，甲基、 乙基或異丙基）、鹵基Ci_Cs烷基（例如，三氟甲基）、未 經取代或經取代之Cs_Cig芳基（例如，苯基或甲氧基苯 基）、未經取代或經取代之含有1或2個選自N、〇及3之 雜原子的5或6員雜環基（例如，嗎啉代、六氫吡啶基、 95245.doc 200526598 ，、氮比井基或甲基六氫σ比畊基）、Ci-C8垸氧基（例 如，甲氧基、乙氧基或異丙氧基）、未經取代或經取代 之雜環氧基（例如，丨_甲基_4-六氫吡啶氧基）、未經取 代或經取代之雜環基Ci_Cs烷氧基（例如，2_〇_咪唑基） 乙氧基、3-嗎啉代丙氧基或2_嗎啉代乙氧基卜未經取 代或經取代之胺基（例如，甲基胺基、二甲基胺基或乙 醯基胺基）、_素（例如，氟基或氯基）、未經取代或經 取代之胺甲酿基（例如，冑己基胺甲酿基m定μ 基，、氫比井％基、Ν•甲基六氣〇比呼幾基或嗎琳代幾 基）、未經取代或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯 基、甲基胺相基或二甲基胺伽基）；以氫、甲基、 異丙基一氟甲基、笨基、鄰_、間-或對_甲氧基苯 基、六氫口比咬基、六氣啦啡基、Ν-甲基六氯吼呼基、 嗎琳代、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、3_嗎 琳代丙氧基、2-嗎琳代乙氧基、2-(1♦坐基）乙氧基、 一甲基胺基、氟基、嗎琳代幾基、六氫吼錢基、六 氫吼畊羰基或環己基胺甲醯基較佳； ⑺R8係氫、kc8烧基（例如，甲基、乙基或異丙基）'虐 基Cl-C8烧基（例如’三氟甲基）、c5-c10芳基（例如，苯 土或甲氧基苯基）、未經取代或經取代之含有【或2個選 自N 0及S之雜原子的5或6員雜環基（例如，嗎琳代、 六氫0比咬基、六氫t井基或N-甲基六H井基）、Cl· 嶋基(例如，甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、齒基 Cl-c8烧氧基（例如’三氟甲氧基）、c5_Ci〇芳氧基（例 95245.doc -23- 200526598 本/ )未經取代或經取代之雜環氧基（例如，1_ 甲基二虱吡啶氧基）、未經取代或經取代之雜環基 Cl-Cs烧氧基（例如，2-0-味唾基）乙氧基、3-嗎啉代丙 氧基或2馬啉代乙氧基）、未經取代或經取代之胺基（例 如，甲基胺基或二甲基胺基）、_素（氟基或氯基）、未 經取代或經取代之胺磺醯基（例如，胺磺醯基、甲基胺 石黃酸基或二甲基胺項醯基）或磺基；以氫、甲基、六氮 比定基八氫吡畊基、N-甲基六氫吡畊基、嗎啉代、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、笨氧基、卜甲基-4_六 氫吡啶氧基、3-嗎啉代丙氧基、2_嗎啉代乙氧基、3_ (N-甲基六氫。比畊基 > 丙氧基、甲基胺基、氟基、氣 基、胺確醯基或確基較佳； (j ) R係Ci-Cs烷基（例如，甲基、乙基或丁基）、鹵基 cs烷基（例如，三氟甲基）、Ci_C8烷氧基（例如，甲氧基 或乙氧基）、未經取代或經取代之雜環基Ci_C8烷氧基 (例如，2-(1-咪唾基）乙氧基）、未經取代或經取代之胺 基（例如，甲基胺基或二甲基胺基）、齒素（例如，氟基 或氯基）；以甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2_(1β咪唑 基）乙氧基、甲基胺基、二甲基胺基或氟基較佳；及 (t)每一個鄰接的取代基配對R7及R8，或…及R9 ,或R9及 R10# -NH-CH=CH- > -CH^CH-NH. ^ -NH-N=CH- ^ -CH=N-NH- > -CH2-CH2-CH2. > -CH2-CH2.CH2-CH2- ^ -0-CH2-〇-或-0-CF2-0-;鄰接的取代基配對及R8，或 R及R係以-O-CHyO·較佳，或鄰接的取代基配對R9及 95245.doc •24- 200526598 R10 係以ΛΤΤΤ ch，-nh…_CH2-ch2-ch2_ 、-ch2-ch2-ch2-ch2-或·0,2_〇4交佳。 最佳的式I化合物係那4b j： φ你 一 一中取代基具有在實例中提供 的意義。
本發明也提供製造式I化合物之太沬甘^ a L 奶之方法，其包含將式II化合物 R° R6
Y R (II) 其中、R1
IT R、R4、R5及R6係如以上之定義 Y係離棄基，以鹵素較佳，如溴、碘，或特別係氣； 與式III化合物 以及
R1 (III) 其中R7、R8、R9及R10係如以上之定義； 反應及若必要時將其中取代基具有如以上定義之意義的式 I化合物轉化成如定義之另一個式I化合物； 並回收自由形式或成為鹽之所得式I化合物，並在必要時 將以自由形式所獲得的式I化合物轉化成希望的鹽，戍將 所獲得的鹽轉化成自由形式。 可以本身已知的方式進行反應，反應條件尤其係依據離 棄基Y的反應性及在式III苯胺中的胺基反應性而定，經常 95245.doc -25- 200526598 係在適合的溶劑或稀釋劑或其混合物的存在下，以及若必 要時在酸或鹼的存在下，以冷卻或較佳地係以加熱，例 如’在從約-30°C至約+150°C之溫度範圍下，尤其係從ye 至+10(TC，以從室溫（約+20。〇至+8(TC較佳，在開放或密 閉的反應容器中及/或在惰性氣體中，例如，在氮氣令。 如果一或多個在式II或m化合物中的其它官能基（例如， 羧基、羥基或胺基）受到或必須受到保護時，因為彼等不 應該參與反應，則這些係經常在肽化合物、頭孢菌素及青 霉素之合成作用中使用的基。 保護基可能已存在於前驅體甲，並應該保護有關對抗不 希望的二級反應（如取代反應或溶劑分解作用）的官能基。 保護基具有使彼等合乎輕易移除的特徵，即沒有不希望的 二級反應’典型係例如’在類似於身體條件的條件下以溶 劑分解、還原、光解或也以酵素活性移除，並且彼等不會 存在於最終產物令。專家已知或可輕易建立適合於上述反 應的保護基。 可以本身已知的方式製備具有鹽形成基之以化合物的 鹽類。以酸或以適合的险雜；^ 妁陰離子父換劑處理，可因此獲得式 I化合物之酸加成鹽類。 經常可將鹽類轉化成自由形. 人《出A式之化合物，例如，以適合 的驗性試劑處理，例如， 以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫 鹽或驗金屬氫氧化物，典型細錢㈣氫氧化納。 ^立體異構物混合物（例如，非對映異構物之混合物） 本身已知適合的方離法方式分離成彼等對應的異構物。 95245.doc -26- 200526598 可將非對映異構物例如分離成彼等個別的非對映異構物， 以分館結晶、色層分離法、溶劑分布及類似的步驟方式。 該分離作用可以發生在或原料化合物階段或式他合物本 身。可將對映異構物經由非對映異構物鹽的形成作用分 離，例如，以對映異構物純對掌性酸的鹽形成作用或以: 用具有對掌性配體的色層分離基f的色層分離法方式，例 如，以HPLC。 應強调類似於本章節所述之轉化作用的反應也可以發生 在適當的中間物階段。 也可以獲得水合物形式的式〗化合物（包括彼等鹽類），或 者彼等晶體可u包括例如用於結晶㈣的溶劑（以溶劑化 物存在）。 以式IV化合物 R6
(IV) 與式V化合物反應，可以獲得作為原料使用的式1]；化合物
NHR4 (V) .其中R、R、R、R4、R5及R6係如以上之定義，以及γ1及 Y係相同或不相同的離棄基，如以上定義之γ。這些條件 係那些以上所述用於式Π化合物與式ΙΠ化合物反應的條 95245.doc -27- 200526598 件。 式IV及V化合物係已知或可根據已知的步驟製造。 在活體外的無細胞激酶檢定法或在細胞檢定法令測試 4，則式I化合物及彼等在醫藥上可接受之鹽類展現有價 值的藥理特性，ϋ因此用作藥劑。特定言t，本發明的化 合物係黏著斑激酶抑制劑，並用作治療與黏著斑激酶有關 連的彳5號鏈功能障礙所引起的症狀之藥劑，特別係以下所 述之腫瘤。 黏著斑激酶（FAK)係在以整合素介入之由外而内的信號 鏈中的關鍵酵素（D·雪雷夫（Schlaepfer)等人之Pr〇g Biophys
Mol Biol 1999，71，435-478)。在細胞與細胞外基質（Ecm) 蛋白之間的交互作用係經由細胞表面受體（整合素）轉導， 成為對生長、存活及移行重要的細胞内信號。Fak在這些 以整合素介入之由外而内的信號鏈中扮演基本角色。在信 號轉導鏈中的觸發物係Y397的自體磷酸化作用。磷酸化之 Y397係Src家族酪胺酸激酶的SH2入籍位置。以束缚的c-Src激轉使FAK中的其它絡胺酸殘基碌酸化。在其中，填酸 化之Y925成為Grb2小接附蛋白的SH2位置之結合位置。 Grb2與FAK的該直接結合係其中一個使下游標的（如Ras-ERK2/MAP激酶鏈）激活的關鍵步驟。 内源性FAK信號抑制作用引起運動減低，並在一些情況 中誘發細胞死亡。另一方面，以外源表現增強FAK信號會 增加細胞運動及傳導來自ECM之細胞存活信號。此外， FAK過度表現在侵入及轉移的上皮細胞、間葉組織、甲狀 95245.doc -28- 200526598 腺及攝護腺鹽。因此，FAK抑制劑有可能係抗腫瘤生長及 轉移藥物。本發明的化合物因此具有例如預防及蜮治療 T腫瘤疾觸響时椎動物及及更特料哺乳類的象徵， 特別係乳房腫瘤、腸癌（結腸和直腸）、胃癌、卵巢和攝護 腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、黑色素瘤、= 脱腫瘤及頭和頸癌。 在例如G.A.凡舍維特（van Seventer)等人之Eur 了 Immuno丨.2001，31，1417_1427中說明在⑽抑制作用與免 疫系統之間的關係。因此，本發明的化合物例如有用於治 療及/或預防以免疫系統異常、以τ淋巴細胞、B淋巴細 胞、巨細胞及/或嗜曙紅細胞介入之疾病或異常影響的脊 椎動物及更特別係哺乳類，例如，急性或慢性器官或組織 同種或異種移植排斥、動脈粥樣硬化症、由於血管損傷的 血管阻塞（如血管成形術、再狹窄症、高血壓、心臟衰 竭、慢性阻塞性肺病)、CNS疾病(如阿兹海默氏病或肌萎 縮性脊趙側索硬化症）、癌症、感染性疾病（如Ams、敗血 性休克或成人呼吸壓迫徵候群）、缺血/在灌入損傷（例如， 心肌梗塞、中風、腸缺A、腎衰竭或出血性休克或創傷休 克）。本發明的試劑也有用於治療及/或預防急性或慢性發 炎疾病或異常或自身免疫性疾病，例如，類風濕性關節 炎、骨關節炎、全身紅斑性狼瘡、橋本氏（Hashim〇叫甲 狀腺炎、多發性硬化症、重肌症無力、糖尿病（ι型和 和與其有關連的異常、呼吸性疾病（如氣喘病）或發炎性肝 損傷、發炎性腎小球損傷、以免疫介入之異常或疾病的皮 95245.doc -29- 200526598 異位性皮 更多的濕 膚表徵、發炎和高增殖性皮膚疾病（如牛皮癖、 膚炎、過敏性接觸皮膚炎、刺激物接觸皮膚炎和 疹性皮膚炎、脂溢性皮膚炎）、發炎性眼部疾病（例如，修 格連氏（Sjoegren’s)徵候群、角膜結膜炎或潰瘍）、發炎性 胃部疾病、克隆式（Crohn’s)症或潰瘍性結腸炎。
本發明的化合物在如實例中所述之FAK檢定系統中具有 活性及展示在i 11]^至100 nM之範圍内的抑制…⑼。以下所 述實例第3-12及3-17號化合物特別具有活性，展示在1至 5 nM之範圍内的ic5〇值。 本發明的一些化合物也展現ZAP_70(與5鏈有關聯的 70 kD蛋白）蛋白酪胺酸激酶抑制活性。以在水溶液中的人 類ZAP·70蛋白酪胺酸激酶預防例如LAT-11 (T細胞激活的連 接子）磷酸化的能力，可以證明本發明試劑與ZAp_7〇蛋白 絡胺酸激酶的交互作用，如實例所述。本發明的化合物因 此也具有預防或治療其中ZAp_7〇抑制作用扮演一角色之異
常或疾病的象徵。 本發明的的化合物在如實例中所述之ZAP-70檢定系統中 具有活性及展示在1 —至10 μΜ之範圍内的抑制ICs。，例 如，如以下所述之實例第2及3_2號化合物。 本I明的化合物也係好的IGF-IR(似生長因子受體i之胰 島素）抑制劑，並因此有用於治療以IGF-IR介入之疾病， 例如 &些疾病包括增殖性疾病，如腫瘤，如例如乳房、 腎攝沒腺、結腸、甲狀腺、卵巢、胰臟、神經元、肺、 子宮頸和胃腸道腫瘤與骨肉瘤和黑色素瘤。可以使用細胞 95245.doc -30- 200526598 ”捕捉ELISA”證明作為IGF-IV酪胺酸激酶活性抑制劑之本 發明化合物的藥效。在該檢定法中，測定對抗誘發IGF-IR 自體磷酸化作用的似胰島素生長因子I(IGF-I)之本發明化 合物的活性。 本發明的化合物也展現有力的退化性淋巴瘤激酶（ALK) 及NPM-ALK之融合蛋白的酪胺酸激酶活性抑制作用。該 蛋白酪胺酸激酶起因於核仁磷酸蛋白（NPM)及退化性淋巴 瘤激酶（ALK)之基因融合，表現非ALK配體依賴性的蛋白 酪胺酸激酶活性。NPM-ALK在許多引起血液及腫瘤疾病 的造血及其它人類細胞中的信號傳導中扮演關鍵角色，例 如，在退化性大細胞淋巴瘤（ALCL)及非何杰金氏 (Hodgkin’s)淋巴瘤（NHL)中，尤其係在ALK+NHL或 Alkomas，在發炎性肌纖維母細胞腫瘤（IMT)及神經母細胞 瘤中（達斯特（Duyster)J·等人之 2001 Oncogene 20，5623-5637)。除了 NPM_ALK之外，已在人類血液及腫瘤疾病中 證實其它的基因融合，主要係TPM3-ALK(非肌肉的旋轉肌 凝素與ALK之融合）。 可以使用已知的方法證明ALK酪胺酸激酶活性抑制作 用，例如，使用類似於在J.烏德（Wood)等人之Cancer Res. 60，2178-2189(2000)所述之VEGF-R激酶檢定法的ALK之重 組體激酶區域。在使用GST-ALK蛋白酪胺酸激酶的活體外 酵素檢定法中，在96井平盤中進行在20 mM Tris-HCl， ρΗ=7·5、3 mM MgCl2、10 mM MnCl2、1 mM DTT、0.1 ]LiCi/ 檢定（=30微升）[γ-33Ρ]-ΑΤΡ、2 μΜ ATP、3微克/毫升之 95245.doc -31 - 200526598 poly(4:l 之 Glu，Tyr)P〇ly-EY(西加瑪（Sigma)P-0275)、1% DMSO、25毫微克ALK酵素中的過濾結合檢定法。檢定法 係在週遭溫度下培育10分鐘。加入50微升之125 mM EDTA 終止反應，並將反應混合物轉移至事先以甲醇弄濕的 MAIP多篩選（Multiscreen)平盤上（美國麻州貝德福（Bedford) 的密利波（Millipore))，並以H20經5分鐘再水合。在清洗之 後（0.5% H3P04)，將平盤在液體閃爍計數器中計數。以抑 制百分比的線性回歸分析計算IC5G值。與沒有抑制劑的控 制品比較，式I化合物抑制50%之酵素活性（IC5G)，例如， 從0.001至0.5 /xM之濃度，尤其係從0.01至0.1 μΜ。 式I化合物有效抑制以人類NPM-ALK過度表現的小鼠 BaF3 細胞（德國布倫斯威（Braunschweig)之 DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)生 長。以編碼NPM-ALK及接著選擇抗G418細胞的表現載體 pClneo™(美國威斯康辛州麥迪遜（Madison)的Promega公 司）轉染BaF3細胞，達到NPM-ALK表現。未轉染之BaF3細 胞依據細胞存活的IL-3而定。相對之下，以NPM-ALK表現 BaF3細胞（以下稱為BaF3-NPM-ALK)可在沒有IL-3的存在 下增殖，因為彼等經由NPM-ALK激酶獲得增殖信號。假 定的NPM-ALK激酶抑制劑因此廢除生長信號及得到抗增 殖活性。但是，加入經由NPM-ALK獨立機制提供生長信 號的IL-3可以克服假定的NPM-ALK激酶抑制劑的抗增殖活 性。[關於類似於使用FLT3激酶的細胞系統，參考E威士伯 (Weisberg)等人之 Cancer Cell; 1，433-443(2002)]。簡言 95245.doc -32- 200526598 之，如以下測定式I化合物的抑制活性：將BaF3-NPM-ALK 細胞（15,000/微滴平盤井）轉移至96-井微滴平盤中。加入一 系列濃度的試驗化合物[溶解在二甲基亞颯（DMSO)中]’以 這樣的方式使DMSO的最終濃度不超過1%(體積/體積）。在 加完之後，將平盤培育2天，在此期間，沒有試驗化合物 的控制培育物能夠進行兩次細胞分裂週期。以Y〇Pr〇TM染 色方式測量BaF3-NPM-ALK細胞的生長[T依達薩瑞克 (Idziorek)等人之 J· Immunol. Methods; 185:249-258 (1995)]:將由 20 mM檸檬酸鈉，pH 4.0、26.8 mM 氯化 鈉、0.4% NP40、20 mM EDTA及20 mM所組成的25微升溶 胞緩衝液加入每一個井中。在室溫下在60分鐘之内完成細 胞溶胞作用，並使用以下設定的Cytofluor II 96-井讀取機 (PerSeptive Biosystems)測量：激發（毫微米）485/20 及放射 (毫微米）530/25，以測定與DNA束缚之Yopro總量。 以電腦輔助系統，使用以下公式測定IC50值： IC50=[(ABStest-ABSstart)/(ABSc。咖 rABS細)]xl00.(ABS=吸收值） 以討論中的試驗化合物引起細胞數比使用沒有抑制劑之 控制品所獲得的細胞數少50%之濃度表示在那些實驗中的 IC5〇值。式I化合物展現從約0.01至1 μΜ之範圍内的IC50之 抑制活性。
使用與上述BaF3-NPM-ALK細胞株相同的方法，也在 人類KARPAS-299淋巴瘤細胞株中（德國布倫斯威之 DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)測定式I化合物的抗增殖作用[在WG 95245.doc -33- 200526598 德克斯（Dirks)等人之 int· j. cancer 100, 49-56(2002)中說 明]。式I化合物展現從約0.01至1 μΜ之範圍内的IC5〇之抑 制活性。 以免疫點墨法方式在人類KARPAS-299淋巴瘤細胞株中 測定式I化合物對ALK之自體磷酸化的作用，如WG德克等 人之Int. J· Cancer 100, 49_56(2002)的說明。在該試驗中， 式I化合物展現從約0.001至1 μΜ之IC5〇。 在式I化合物之中，2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基 苯基胺基嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯醯胺係尤其有效的 ALK抑制劑’其中該化合物以97 nM之IC5〇抑制BaF3-NPM_ ALK細胞的生長。用於抑制退化性淋巴瘤激酶（ALK)之酪 胺酸激酶活性的化合物係以下分別以實例7a及7B與7-2、 7-15、7_36、7-3 9、7-44及7-52所述之化合物尤其更佳， 所有化合物具有在從<0.5至200 nM之範圍内的ic50。 在治療腫瘤疾病及免疫系統異常的以上用途所需要的劑 量當然將依據投藥模式、欲治療的特殊症狀及希望的效應 而定。以從約0.1至約1〇〇毫克/公斤計體重之日劑量會使身 體獲得需要治療的滿意結果。較大的哺乳類（例如，人類） 需要的曰劑量係在從約0.5毫克至約2000毫克之範圍内'， 方便以每天多達4次的分次劑量或以延緩劑型投藥。 可將本發明的化合物以任何慣用的途徑投藥，特別以非 經腸（例如，以注射溶液或懸浮液形式）、經腸（以口服較 佳，例如，以藥片或膠囊形式）、局部（例如，以乳液、= 膠、軟膏或乳膏形式）或以鼻内或拴劑形式。以與在醫藥 95245.doc -34· 200526598 可接又之載體或稀釋劑混合的慣用方式可以製造含有本 x化5物和與其締結之至少一種在醫藥上可接受之載體 或稀釋齋j $ 心商柰組合物。用於口服投藥的單位劑型包括例 士 k、力0· 1笔克至約5〇〇毫克活性物質。局部投藥係例如投 予皮膚。另—種局部投藥形式係投予眼睛。 以本身已知的方式製備本發明的醫藥組合物，例如，以 慣用的混合、成粒、塗佈、溶解或冷康法。 扁子使用活性成份之溶液，並也偏好使用懸浮液或分散 液二尤其係滲透性水溶液、分散液或懸浮液，例如，在含 有單-或與載體（例如’甘露醇）—起的活性成份的冷康型 〇物的if況中，可在使用之前組合。可將醫藥組合物消 毒及/或可以包含賦形劑(例如，保存劑、安定劑、濕潤劑 及/或乳化劑、溶解劑、調節滲透壓之鹽類及/或緩衝劑^ 並以本身已知的方武邀供 . , 式I備例如，以慣用的溶解及冷凍 法。該溶液或懸浮液可以包含黏度增加劑（典型係缓T基 纖維素、羧甲基纖維素、右旌艎、耳P甘 石敌糖、聚乙烯基環吡啶酮或白 明膠）或也包含安定劑f你f ‘ τ Λ (例如，Tween 80®(聚氧乙烯（20)花 椒聚糖單油酸醋。 在油中的懸浮液包含作為 3邛马以注射為目的慣用的油組份之 植物油、合成或半合成油。可 J 乂液體月曰肪酸製成關於這些 特別提及的油，其包括作為酸組份之具有從㈣個碳： 子(尤其係從12至22個碳原子)之長鏈脂肪酸，例如，月桂 酸、十三貌酸、肉豆蔻酸、+ s 十五烷齩、棕櫚酸、珠脂酸、 硬脂酸、花生酸、山窬酴式料* u 舒馱或對應的不飽和酸（例如，油 95245.doc 200526598
酸、反油酸、芥子酸、巴西烯酸或亞麻油酸）。若必要 日守，則加入抗氧化劑，例如，維它命E、心胡蘿蔔素或 3,5-二特丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組份具有最 夕6個石厌原子及單價或多價，例如，單-、二·或三價醇， 例如’甲醉、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構物，但 疋尤其係乙二醇及甘油。因此，以下說明作為脂肪酸的 油酸乙自旨、肉豆蔻異丙酯、棕櫚酸異丙酯、”Labrafil M 2375 (t乙氧基甘油）、”Labrafil Μ 1944 CS，，（以杏子仁 油的醇分解作用所製備及由甘油酯與聚乙二醇酯所組成的 不飽和聚乙二醇化甘油酯）、”Labras〇l”（以TCM醇分解作 用所製備及由甘油酯與聚乙二醇酯所組成的飽和聚乙二 醇化甘油酯；全部係取自法國Gattef〇ss6)&/或，，Migly〇i 812 (主鏈C8至C12之飽和脂肪酸的三酸甘油酯，取自 乜國Huls AG)，但是尤其係植物油，如棉籽油、杏仁 油、撖欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更尤其係花生 油。 在例如填充至安瓶或小瓶中及密封容器時，經常在無菌 條件下進行注射製劑的製造。 X例如活性成份與一或多種載體結合，可以獲得用於口 服投藥之醫藥組合物，若必要時，則將所得混合物成粒及 將混合物或顆粒加工，若必要或要求時，則以包含附加的 賦形劑形成藥片或藥片核心。 ❿七-的載體尤其係填充劑(如糖(例如，乳糖、蔗糖、甘 露酵或山梨醇）、纖維素製劑及/或填_(例如，構酸三約 95245.doc •36- 200526598 或填酸鼠弼））’並也係結合劑（如殿粉（例如，玉米、小 麥、米或馬鈐薯）、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、緩 甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基環σ比啶酮）及/或若必要時的崩 散劑（如上述的澱粉、也係羧甲基澱粉、交聯之聚乙烯美 環啦啶酮、藻酸或其鹽，如藻酸鈉）。附加的賦形劑尤其 係流動調節劑及潤滑劑，例如，矽酸、滑石粉、硬脂酸或 其鹽（如硬脂酸鎂或4弓）及/或聚乙二醇或其衍生物。 藥片核心可具備適合的視需要之腸衣塗層，其係經由使 用例如可以包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基環吡咬酮、 聚乙二醇及/或二氧化鈦之例如濃縮的糖溶液，或在適合 的有機溶劑或溶劑混合物中的塗層溶液，或為了製備腸衣 塗層的適合的纖維素製劑溶液，如乙醯基纖維素酞酸酯或 羥丙基甲基纖維素酞酸酯。可將染料或顏料加入藥片或藥 片塗層中，例如，為了辨認目的或標示不同的活性成份劑 量。 用於口服投藥之醫藥組合物也包括由白明膠所組成的硬 膠囊及也包括由白明膠及增塑劑（如甘油或山梨醇）所組成 的密封型軟膠囊。硬膠囊可以包括顆粒形式的活性成份， 例如，與填充劑（如玉米澱粉）、結合劑及/或助滑劑（如滑 石粉或硬脂酸鎂）及視需要之安定劑之摻合物。在軟膠囊 中，較佳地係、將活性成份溶解或懸浮在適合的賦形劑中， 如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇、或乙二醇或丙二醇之 脂肪酸S旨’也可以加人安㈣及清潔冑，例如，聚氧乙稀 化椒聚糖脂肪酸I旨型式。 95245.doc -37- 200526598 適口於結腸投藥之醫藥組合物係、例如由活性成份與检劑 、- 口物所組成的栓劑。適合的栓劑基底係例如天然 或口成的二酸甘油酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高碳烷醇。 丨开y式之活性成份（例如，水溶性鹽）水溶液或包括 站度曰加物(例如，羧甲基纖維素鈉、山梨醇及，或右旋糖 r、要％的文疋劑）之水性注射懸浮液尤其適合於非經 腸投某視茜要與賦形劑一起的活性成份也可以具有冷凍 形式，並在非經腸投藥之前，以加入適合的溶劑可以製成 溶液。 也可以使用例如用於非經腸投藥之溶液作為注射液。 較佳的保存劑係例如抗氧化劑（如抗壞血酸）或殺菌劑（如 山梨酸或苯曱酸）。 可將本發明的化合物作為單獨的活性成份或與其它有用 於對抗腫瘤疾病或有用於免疫調節攝取法的藥物一起投 藥。例如，可以使用根據本發明的本發明試劑與對上述各 種疾病有效的醫藥組合物組合，例如，與環磷醯胺、5 _氟 尿 ％ °疋、氟達拉食（fludarabine)、吉西它賓（gemcitabine)、 順氣胺鉑（cisplatinum)、卡鉑（carboplatin)、長春新鹼、長 春花驗、依托波塞德（etoposide)、依瑞謹它肯 (irinotecan)、太平洋紫杉醇、多希紫杉醇（docetaxel)、瑞 土杉（rituxan)、阿霉素（doxorubicine)、吉非替尼（gefitinib) 或依馬替尼（imatinib);或也與環孢靈、雷帕霉素 (rapamycin)、子囊霉素（ascomycin)或彼等的免疫抑治類似 物，例如，環孢靈A ;環孢靈G、FK-506、西羅莫司 95245.doc -38 - 200526598 (sirolimus)或艾維羅莫司（everolimus)、皮質類固醇，例 如，脫氫可的松、環構醯胺、氮雜硫普瑞（azathioprene)、 胺甲蝶呤、金鹽類、硫氮磺胺α定（sulfasalazine)、抗瘧劑、 布奎納（brequinar)、來氟諾麥德（leflunomide)、密柔瑞賓 (mizoribine)、霉菌盼酸、霉菌紛酸鹽、莫非替爾 (mofetil)、15-脫氧史波固林（deoxyspergualine)、免疫抑制 單株抗體，例如，白細胞受體之單株抗體（例如，MHC、 CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、 CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、 LFA-1、VLA-4或彼等配體）或其它的免疫調節化合物（例 如，CTLA41g)。 根據以上所述，本發明也提供： (1) 作為藥劑使用的本發明化合物； (2) 作為FAK抑制劑、ALK抑制劑及/或ZAP-70抑制劑使用 的本發明化合物，例如，用於任何上述特殊的病徵； 0)—種醫藥組合物，例如，用於本文任何上述的病徵’其 包含作為活性成份的本發明化合物與一或多種在醫藥上可 接受之稀釋劑或載體； (4) 治療在需要其之病患中的任何上述特殊的病徵之方法’ 其包含投予有效量之本發明化合物或含彼等之醫Μ、组j 物； (5) 本發明化合物製造藥劑之用途，該藥劑係治療或預防其 中FAK、ALK及/或ZAP-70活化作用扮演一角色或與彼等 有牽連之疾病或症狀； 95245.doc -39- 200526598 ⑹如以上（4)定義之方法，其包含例如以同時或連續共同 投予治療有效量之本發明化合物及一或多種更多的藥物， 該更多的藥物有用於任何上述特殊的病徵； ⑺-種結合物’其包含治療有效量之本發明化合物及—或 多種更多的藥物’該更多的藥物有用於任何上述特殊的病 徵； (8) 本發明化合物製造藥劑之料，該藥劑係治療或預防回 應退化性淋巴瘤激酶抑制作用的疾病； (9) 根據⑻之料，其中欲治療之疾病係選自退化性大細 胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤 及神經母細胞瘤； (10) 根據⑻或(9)之用途，其中化合物係2_[5_氣基婦甲 氧基-4-嗎琳-4-基-苯基胺基）_„密咬_4基胺基]_n_甲基-苯酿 胺或其在醫藥上可接受之鹽，或在以下實例所述之化合物 或任何其中一種化合物在醫藥上可接受之鹽； (11) -種治療回應退化性淋巴瘤激酶抑制作用的疾病之方 法’尤其係選自退化性大細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴 瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤及神經母細胞瘤之疾病，該 方法包含投予有效量之本發明化合物(尤其係2·[5_氯基 (2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺基)嘧啶_4_基胺基卜ν·甲基-本i&fe)或其在醫樂上可接受之鹽。 如本文上述根據本發明有用的另外較佳的化合物係尤且 以實例所述之化合物。 μ ’、 ALK抑制劑或具有兩種 根據本發明或用作FAK抑制劑 95245.doc -40- 200526598 抑制作用及基本上根據以上所述之方法可製備的另外尤其 較佳的化合物係如下： 2-[5-氣基-2-(2-甲氧基-4-嗎琳-4-基苯基胺基）-嘧啶-4-基胺 基]-N-甲基苯酸胺， Ν2-(4·[1，4」聯六氫。比啶-基·2_甲氧基苯基氯基-Nt[2_ (丙烧-1-磺酿基）-苯基]密σ定-2,4-二胺， 2-{5-氯基-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吼畊-1-基）-苯基胺 基]-嘧啶基胺基}-N-異丙基苯磺醯胺， 2-[5-溴基-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-嘧啶-4-基胺 基]-N-甲基苯石黃胺， 2-{2-[5-(1-乙醯基六氫啦啶-4-氧基）-2-甲氧基苯基胺基]-5-溴基嘧啶_4_基胺基}-N-甲基苯磺醯胺， 2-[5-溴基-2-(2,5-二甲氧基苯基胺基）-嘧啶-4-基]-N-(4-嗎 啉-4-基苯基）_甲烷磺醯胺， 5-溴基-N_4-(4-氟苯基）-N*2*-(2-甲氧基-4-嗎啉_4_基苯基）-°密σ定-2,4-二胺， 2-[5 -氣基- 2- (2 -曱氧基-4-六氫°比。井-1-基苯基胺基）_β密。定- 4-基胺基]-Ν_甲基苯磺醯胺， 2-[5-溴基-2-(5-氟基-2-甲氧基苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基笨磺醯胺， 2-[5-氣基-2-(5-氟基-2-甲氧基苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-N-異丁基笨磺醯胺，及 2-{5-氣基_2-〇甲氧基-5-(4-甲基六氫。比畊-1-基甲基）苯基 胺基]-嘧啶基胺基}-Ν-甲基苯磺醯胺。 95245.doc -41 · 200526598 本發明也提供式2-{5-氯基-2-[4-(3-甲基胺基-吡咯烷-1-基）- 苯基胺基]-定-4-基胺基}-N -異丙基-苯橫S篮胺之化合物。 以下的實例當作例證本發明，不是將本發明限制在該範 圍内。 【實施方式】 實例 縮寫
AcOH=醋酸，ALK=退化性淋巴瘤激酶，ATP =腺苷5，-三 鱗酸鹽，brine=氯化納飽和溶液，BSA=牛血清白蛋白， DIAD=偶氮二羧酸二異丙酯，DIPCDI=N，N’-二異丙基碳化 二醯亞胺，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMF=N，N-二甲基 甲醯胺，DTT=1，4-二硫-D，L-蘇糖醇，EDTA=乙撐二胺四 醋酸，Et=乙基，EtOAc=醋酸乙醋，EtOH=乙醇，Eu-ΡΤόό=ίΑΝ0：ΕΤΜ以銪-W1024標記之抗麟酸酪胺酸抗體（鉑 金艾莫（Perkin Elmer))，FAK=黏著斑激酶，FRET=螢光共 振能量轉移，HEPES=N-2-羥乙基-六氫吡畊-Nf-2-乙烷磺 酸，HOAt=l-羥基-7-氮雜苯并三唑，Me=甲基，RT-PCR= 反轉錄聚合酶鏈反應，SA-(SL)APC=與SuperLight™別藻 藍素共輛之鏈酶親和素（翻金艾莫），subst.=經取代， TBTU=0-(苯并三唑-1·基）_队队1^，1^-四甲基四氟硼酸銨， THF=四氫σ夫喃。 實例1:2-[2-(2,5-二甲氧基-苯基胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺 基]-N-甲基-苯磺醯胺 95245.doc -42- 200526598
將2,5-一曱氧基苯胺（49毫克，〇·32毫莫耳）在室溫下加入 在EtOH(3毫升）中的2-(2_氣基硝基_嘧啶_4_基胺基甲 基-苯磺醯胺（1〇〇毫克，〇·29毫莫耳）之溶液中。將混合物 在78 C下加熱5小時。將溶劑蒸發，並將混合物以反相 HPLC純化，得到標題產物。
Rf=0.47(正己烷：醋酸乙酯=1:1)。ih_nmr (400 ΜΗζ， CDC13)，δ (ppm):2.36 (d，3H)，3.57(s，3Η)，3·73 (s，3Η)， 6.72(d，lH)，6.99(d，lH)，7.17(s，lH)，7.35(t，lH)，7.4-7.6 (m，1H)，7.63 (d，lH)，7.81 (d，1H)，8.0-8.2 (m，1H)， 9·13 (s，1H)，9.41 (br.s，1H)，11.0 (s，1H)。 2_(2-氣基-5-硝基-嘧啶基胺基基_苯磺醯胺之製備 作用： 將2,4-二氣基-5-硝基-嘧啶（1.94公克，10毫莫耳）及2-胺 基甲基苯磺醯胺（1·86公克，10毫莫耳）溶解在 CHChOO毫升）中。將反應混合物在61°C下加熱2小時。將 溶劑蒸發及將殘餘物以醚清洗，得到標題產物。
Rf=0.5(正己炫：醋酸乙醋= 1:1)。W-NMRGOOMHz，CDC13)，δ (ppm):2.67(d，3Η)，4.6-4.7 (tn，2Η)，7_41 (dd，1Η)，7.7 (dd， 1H)，8.04 (d，1H)，8.15 (d，1H)，9·21 (s，1H)，11.2 (s，1H)。 實例2 : 2-[5-溴基-2-(2,4-二甲氧基-苯基胺基）-嘧啶-4-基胺 95245.doc -43- 200526598 基】-N-甲基-苯續酿胺
將1當量氫氣酸（〇·03毫升）加入在乙醇（3毫升）中的2-(5->臭基-2-氯基-嘧啶_4_基胺基）_Ν_τ基-苯磺醯胺（3〇〇毫克， 〇·79毫莫耳）及2,4-二甲氧基苯胺（181.5毫克，1.18毫莫耳） 之溶液中’並在回流條件下攪拌5小時，將反應混合物冷 部至至溫’倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以 水及食鹽水連續清洗，經硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將 殘餘物以石夕膠管柱色層分離法（正己烷：醋酸乙酯=5:1至1:1) 純化’供應標題化合物。 lH- NMR (CDC13)5 δ (ppm):8.95 (s5 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)，7.98 (dd，1H)，7.58 (ddd，1Η)，7·22-7·32 (m，1H)，6.51 (d， 1H)，6.40 (d，1Η)，4·56-4·48 (m，1H)，3.86 (s，3H), 3.81(s，3H)， 2.64 (d，3H)。Rf (正己烷：醋酸乙酯=1:1):〇 31。 2_(5-溴基-2-氣基-嘧啶_4-胺基)-N-甲基-苯磺醯胺之製備作用： 將在包括碳酸钾（830毫克，6.0毫莫耳）之N，N-二甲基甲 醯胺（10毫升）中的5-溴基-2,4-二氣基嘧啶（684毫克，3.0毫 莫耳）及2-胺基-N-甲基-苯確酸胺（559毫克，3.0毫莫耳）之 浴液在室溫下擾拌23小時。加入飽和水性氯化銨，並將混 合物倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以食鹽水 清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以石夕膠管 95245.doc •44- 200526598 柱色層分離法（正己烷-醋酸乙酯梯度）純化，供應成為淺黃 色固體之標題化合物。 b-NMR (CDC13)，δ (ppm):2.67 (d，3H)，4.79 (q，1H)，7.26 (s，1H)， 7.29 (ddd，1H)，7.66 (ddd，1H)，7.95 (dd，1H)，8.37 (s，1H)，8.48 (d，1H)，9.52 (s5 1H)。Rf (正己烷：醋酸乙酯= 10:3):0.33。 實例3 :
依照貫例2之步驟’自2 - (5 - >臭基-2 -氣基-^密σ定-4 -基胺基）_ Ν-甲基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-溴基-2-(經 取代之苯基胺基）-ϋ^σ定-4-基胺基]-N-甲基-苯績酿胺·
實例編號 Rx Rf (溶劑）. 或MS 1H-NMR (400MHz), δ (ppm) 3-1 ό：：χ 0.48 (正己烧： AcOEt=1:1) CDCI3： 2.64(d, 3H), 4.48-4.40(m, 1H)f 6.78(d,1H), 6.87(bs, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.82(s, 1 H),7.54(ddd, 1H), 7.79(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.28(s, 1H), 8.32(dd, 1H), i 9.07(s, 1H) 3-2 Me 0.58 (正己故、 AcOEt=1:1) CDCI3： 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(d, 3H), 4.53-4.45(m, 1H), 6.61(bs, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.04(s, 1H), 7.18(ddd, 1H), 7.43(ddd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 9.08(s, 1H) 3-3 0.36 K正己烷： Ac〇Et=1:1) CDCI3： 2.23(s, 3H), 2.62(d, 3H), 3.69(s, 3H), 4.53-4.44(m, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.69(bs, 1H), 7.10(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.48(df 1H), 7.51(dd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.44(dd, 1H), 9.09(s1, 1H) 3-4 Me 0.41 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCI3： 2.32(s, 3H), 2.63(d, 3H), 4.45-4.44(m, 1H), 6.85(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00(bs, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39(d, 1H)，9.00(bs, 1H) 95245.doc -45- 200526598 3-5
〇Me 0.39 (正己烷.· Ac〇Et=1:1) CDCI3:2,33(s，3H),2.63(d，3H)，3.87(s，3H)，4.46-4.44(m, 1H), 6.66(d, 1H), 6.71(s, 1H), 7.48(bs, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.92(bs, 1H) 3-6
OMe 0.27 (正己烧： AcOEt=3:1) CDCI3： 2.63(d, 3H), 3.90(s, 3H), 4.45-4.40(m, 1H), 6.90-6.86(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.97(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.94(bs, 1H) 3-7
(J
Me 0.34 (正己烧： AcOEt=3:1) CDCI3: 2.30(s, 3H), 2.63(d, 3H), 4.44-4.43(m, 1H), 6.68 (bs, 1H), 7.00-6.68(m, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40(d, 1H), 9.01(bs, 1H) 3-8
0.12 (正己烷： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.62(d, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.07-3.98(m, 1H), 4.52-4.45(m, 1H), 6.37(bs, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 7.12(dd, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.35(ddf 1H), 7.88(dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41(d, 1H), 9.19(bs, 1H) 3-9
OMe 0.28 (正己烷： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.62(d, 3H), 3.94(s, 3H), 4.49-4.43(m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.31-7.24(mf 3H), 7.63(bs, 1H), 7.93-7.86(m, 1H), 8.28-8.23(m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.45(bs, 1H), 8.89(bs, 1H) 3-10 0.23 (正己烧\ AcOEt=3:1) CDCI3： 0.91 (t, 3H), 1.37 (dd, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 6.69 (bs, 1H), 7.23-7.10(m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.73 (d 1H), 7.92 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H), 9.09 (bs, 1H) 3-11
0.12 (正己烷： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.63 (d, 3H), 4.15-4.10 (m, 1H), 6.58 (bs, 1H), 7.31-7.10(m, 4H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.71(d 1H), 7.95 (d, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.03 (bs, 1H) 95245.doc -46- 200526598 3-12
0.4 (正己kT AcOEt=3:1) CDCI3： 2.09 (dd, 2H), 2.63 (d, 3H), 2.85(t, 2H), 2.96 (t, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 6.73 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.74 (d 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.02 (bs, 1H) 3-13
0.33 (AcOEt) CDCI3： 2.63 (d, 3H), 4.63-4.64 (m, 1H), 7.11(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 7.42-7.34(m, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.96(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.19-8.10(m, 1H), 8.24(s, 1H), 9.15(s, 1H), 11.6-11.4(m, 1H) 3-14 0.28 (正己燒i Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.63(d, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.47-4.41(m, 1H), 6.60(d,1H), 6.92 (dd,1H), 7.64 (dd, 1H),7.66-7.61(m,1H), 7.89(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.95(s, 1H) 3-15 0.30 (正己烷： AcOEt:3:1) CDCI3： 2.63(d, 3H)f 3.66(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.45-4.44(m, 1H), 6.48(dd,1H), 6.79(d,1H), 7.64(dd, 1H), 7.97(dd, 2H), 8.26(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.96(s, 1H) 3-16
,Me Me 0.22 (正己烧： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.17(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.63(d, 3H), 4.46-4.44(m, 1H), 6.57(bs, 1H), 7.00(s,1H), 7.17(dd,1H), 7.44-7.40(m,1H), 7.44(st 1H), 7.93(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.43(d, 1H), 9.06(s, 1H) 3-17
0.46 (AcOEt) CDCI3： 2.22(s,3H), 2.63(d, 3H), 3.68(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.52-4.47(m, 1H), 6.51 (s,1H), 6.74(s,1H), 7.12(s,1H), 7.16-7.12(m,1H), 7.40(dd, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.42(d, 1H), 9.12(s, 1H) 3-18
0.35 (正己烷： AcOEt=3:1) CDCI3： 1.16(d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.62(d, 3H), 2.77(t, 1H)，4.49-4.48(m,1H)，7.00(s,1H),7.15(d,1H),7.41-7.37(m,1H), 7.49(d,2H), 7.54(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.21(s, 1H), 8.32(d, 1H), 9.02(s, 1H) 95245.doc • 47· 200526598 3-19 V 0 0.23 丨（正己烷:』 Ac〇Et=1:1) CDCI3： 2.63(d, 3H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.89-3.86(m, 4H), 4.97-4.93(m, 1H), 6.41(dd,1H), 6.52(d,1H), 7.24-7.22(m,1H), 7.32(s,1H), 7.57(dd,1H), 7.96(dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.98 (s, 1H) 3-20 0.36 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCb： 2.22(s, 3H), 2.64(d, 3H), 3.00-3.2.97 (m, 4H), 3.76-3.74(m, 4H), 4.54-4.50(m, 1H), 6.64(d,1H), 6.66(dd, 1H), 7.11(d,1H), 7.18(dd,1H), 7.37(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.42(d, 1H), 9.09 (s, 1H) m 3-22 νάΜ· 0 0,27 (AcOEt) CDCI3： 2.33(s, 3H), 2.65(d, 3H), 3.60-3.45(m, 8H), 4.53-4.49(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.58-7.54(m 1H), 7.94(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.13(s, 1H) 3-23 σΝΗ 0.38 (AcOEt) CDCI3： 1.24-1.08(m, 2H), 1.46-1.32(m, 2H),1.76-1.67(m, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.64(d, 3H), 3.95-3.90(m, 1H), 4.49-4.47(m, 1H)f 5.89-5.80(m, 1H), 6.66(s, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.48-7.31(m, 2H), 7.91(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.41(d, 1H), 9.18(s, 1H) || 3-24 0 κ 0,11 (AcOEt) CDCb： 2.35(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.07-2.73(m, 2H), 3.86-3.31(m, 6H), 6.85(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.66-7.59(m, 2H), 7.93(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.23(s, 1H), 9.11(s, 1H) ，3-25 MeO^ 0.5 (正己烷： Ac〇Et=1:1) CDCb： 2.52(d, 3H), 2.62(s, 3H), 4.36-4.32(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H), 7.00-6.97(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.86(dd, 1H), 7.98(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.28(d, 1H), 9.04(s, 1H) 95245.doc -48- 200526598 3-26 iVMe 0.45 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCIs： 1.62-1.34(m, 6H), 2.13(s, 3H), 2.56(d, 3H), 3.01-2.87(m, 4H), 4.54-4.38(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.69-6.59(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.34(d, 1H), 9.01 (s, 1H) 3-27 α0" OMe 0.45 (正己烧： Ac〇Et=1:1) CDCI3： 2.32(s, 3H), 2.58(d, 3H), 3.75(s, 3H), 4.37-4.44(mf 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 6.89-6.82(m 1H), 6.97-6.91 (m, 2H)f 6.96(d, 1H), 7.20(dd, 1H)T 7.25-7.24(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H) 3-28 OMe 0.35 (正己烷: Ac〇Et=1:1) CDCI3： 2.34(s, 3H), 2.64(d, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.57- 4.50(m, 1H), 6.76(bs, 1H), 6.91-6.84(m, 41H), 7.04(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.23(s, 1H), 9.00(sT 1H) 3-29 (A_ 0.45 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCI3： 1.50(t, 3H), 2.62 (d, 3H), 4.17(dd, 2H), 4.51-4.44(m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.94(d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.31-7.23(m, 5H), 7.67(s, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.23(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.28-8.23(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.89(s, 1H) 3-30 0.45 (正己烷: AcOEt=1:1) CDCI3： 1.49(t, 3H), 2.63(d, 3H), 3.85(s, 3H), 4.16(dd, 2H), 4.55-4.48(m, 1H), 6.81(ddf 1H), 6.95-6.91(m, 3H), 7.11(dd, 1H), 7.23(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.90- 聲 7.88(m, 1H), 8.28-8.26(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.90(s, 1H) 3-31 0.29 (正己烷： AcOEt=1:1) 'H-NMR : (CDCb) 1.83-1.72 (4H, m), 2.63 (3H, d), 2.66-2.62 (2H, m), 2.80 (2H, t), 4.41-4.44 (1H, m), 6.64 (1H, br.s), 6.92 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.08 (1H, br.s). 3-32 cA 0.3 (正己燒： AcOEt=1:1) DMS〇-d6: 2.43(s，3H), 2.80-2.82(m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.75(s,3H), 6.62(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.77(ddf 2H), 8.14(bs, 1H), 8.32(s, 1H), 8.38-8.30(m, 1H), 9.14(bs, 1H) -49- 95245.doc 200526598 3-33 φτ。、 。〇、 0.61 (MeOH: CH2CI2=1: 1) DMSO-d6: 1.59-1.68(m, 2H), 1.88-1.98(m, 2H)r 2.13-2.25(m,2H), 2.19(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.32-4.40(m, 1H), 6.51(ddf 1H), 6.64(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.70-7.78(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 9.22(s, 1H) 3-34 cA， Ac-N^ 0.17 (AcOEt) CDCI3： 2.11(s, 3H), 2.68(d, 3H), 2.76-2.83(m, 2H), 2.89-2.97(m, 2H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.58-3.66(m, g\ 2H), 3.86(s, 3H), 4.70-4.78(m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.97(dd, 1H), 8.02-8.03(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.99(bs, 1H) 3-35 〇Λ。、 s 0 0.22 (AcOEt only) DMSO-d6: 2.40-2.48(m, 7H), 2.63(t, 2H), 3.50-3.58(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.60(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.40(d, 1H)，9.21(s, 1H) 3-36 F 0.4 (正己烷： AcOEt=1:1) DMSO-de： 2.43(s, 3H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.25-7.36(m, 1H), 7.47-7.57(m, 2H), 7.74-7.77(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.09(s, <l 1H), 9.24(s, 1H) 3-37 φτα F 0.4 (正己炫： AcOEt=1:1) CDCb： 2.64(d, 3H), 4.53-4.54(m, 1H), 6.88-6.93(m, 1H), 7.14-7.28(m, 3H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.95-7.98(m, 1H), 8.16-8.21(m, 1H), 8.24(s, 1H), 8.33-8.36(m, 1H), 9.05(s, 1H) 3-38 3» Λ' 0.42 (正己烷： Ac〇Et=1:1) CDCb： 2.64(d, 3H), 4.46-4.47(m, 1H), 6.63-6.68(m, 1H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 8.20-8.39(m, 3H), 9.03(s, 1H) 95245.doc -50- 200526598 3-39 0 I 562, 564 [M+1]+ CDCI3: 2.37(s, 3H), 2.58-2.64(m, 7H), 3.15-3.18(m,4H), 3.87(s, 3H), 4.60-4.65(m,1H), 6.43(dd,1H), 6.44-6.54(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.94-7.99(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.95(s, 1H) 3-40 0 II N 572, 574 [M+1】+ DMSO-d6: 1.79-1.88(m,2H), 1.98-2.02(m, 2H), 2.43(s, 3H), 3.02-3.08(m, 3H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.76(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 7.22(dd，1H), 7.39(d, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.74-7.77(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.41-8.44(m, 1H), 9.21(bs, 1H) m 3-41 T 565, 567 [M+1]+ DMSO-d6: 2.44(d, 3H), 2.69-2.71 (m, 4H), 3.49-3.52(m, 4H), 3.76(s, 3H)r 6.45(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.23(ddd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.42-8.45(m, 1H), 9.22(s, 1H) 3-42 <r /\ /〇 〇\ 595, 597 [M+1]+ DMSO-d6: 2.44(s, 3H), 3.31 (sf 6H), 3.48-3.53(m, 8H), 3.72(s, 3H), 6.24(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.40-7.55(m, 1H), 7.72-7.76(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.40-8.50(m, 1H), 9.23(s, 1H) 3-43 $ h2n ' q 590, 592 [M+1】+ DMSO-d6: 1.64-1.71(m, 2H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.21-2.28(m,1H), 2.43(d, 3H), 2.62-2.67(m,2H)J 3.68-3.74(m, 2H), 3.76(s, 3H), 6.45(dd,1H), 6.63(d, 1H), 6.75-6.81(m, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.70-7.77(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.40-8.47(m, 1H), 9.22(s, 1H) 95245.doc -51 · 200526598 3-44 597, 599 [M+1]+ DMS〇-d6:2.44(s，3H),3.12-3.17(m，4H)，3.68-3.85(m, 4H), 3.79(s, 3H), 6.55(dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 8.19-8.22(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.38-8.45(m, 1H), 9.20(bs, 1H) 3-45
600, 602 [M+1]+ DMSO-d6: 1.85-1.95(m, 2H), 2.19(t, 2H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.43(s, 3H), 3.52-3.64(m, 4H), 4.19(t, 2H), 6.65(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.23(ddd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.70-i 7.75(m, 1H), 7.76(dd, 1H), 8.32(s, 1H), 8.45(d, 1H), 9.22(s, 1H), 9.23(s, 1H) 3-46
590, 592 [M+1]+ DMSO-d6: 2.05(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3O8-3.17(m, 4H), 3.55-3.63(m, 4H), 3.77(s, 3H), 6.48(dd,1H), 6.67(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.72-7.78(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.40-8.47(m, 1H), 9.22(bs, 1H) 3-47
548, 550 [M+1]+ DMSO-d6: 2.43(s, 3H), 2.82-2.87(m, 4H), 2.99-3.15(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.43(dd,1H), 6.61(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.38-8.45(m, 1H), 9.12-9.28(m, 1H) 3-48
MS 530, 532 CDCI3: 2.65 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.40-4.48 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H). 95245.doc -52- 200526598 3-49
Rf (AcOEt: 3-50 、N」 I MeOH=9:1) 0.20 Rf 0.4 I T (己烧:Ac! OEt=1/1) CDCI3： 2.18-2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 3.10-3.75 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.50-4.61 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37-8.43 (m, 2H), 9.02 (s, 1H). CDCI3: 2.63 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.25 (mr 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d,1H), 8.96 (s, 1H) ( 3-51
MS 535, 537 CDCI3: 1.17 (t, 3H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)f 2.62 (d, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.10-6.18 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
Rf 3-52 CDCI3: 2.66 (d, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.92 (ddf 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H). 3-53
MS 491,493 CDCI3： 2.26 (s, 3H), 2.62 (d, 3H), 2.68 (s, 6H), 4.72 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 9.11 (s, 1H). 3-54
MS 525, 527 CDCI3： 2.04 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.53 (d, 2H), 9.07 (s, 1H). 95245.doc -53- -37-
200你彌0A 3-55 Λ广 0 Rf (己烷： AcOEt=3:1) 0.19 CDCI3： 1.34 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.63 (d, 3H), 3.81 (q, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.46 (q, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (s, 1H). 3-56 0 / MS 570, 572 CDCb： 2.63 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.52 (q, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.93 (d? 2H), 6390-7.02 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.92 (s, 1H). 3-57 ο Rf (己烧:Ac OEt=3:1) 0.16 CDCI3： 1.44 (t, 3H), 2.65 (d, 3H),2.79-2.89 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 4H), 4.07 (q, 2H), 4.52 (q, 4H), 6.48 , (dd, 1H)f 6.80 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.95 (s, 1H). 3-58 0 Rf 0.17 (己烧:Ac . OEt=1/1) CDCI3： 1.46 (t, 3H), 2.63 (d, 3H), 3.08-3.13 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 4.46 (q, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.94 (s, 1H). 3-59 0 / MS 538, 540 CDCb： 2.63 (d, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.40 (q, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.61 (dd, 1 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.95 (s, 1H). 3-60 Λ〆 0 / Rf (AcOEt) 0.54 CDCI3： 2.63 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.38-4.49 (m, 3H), 6.46 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.60-7.69 (mf 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). 3-61 〇 / Rf (己烧： AcOEt=2:1) 0.46 CDCb： 1.44 (t, 3H), 2.63 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.47 (q, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 95245.doc -54- 200526598 3-62 〇 / Rf (己烧:Ac 〇Et=3:1) 0.31 CDCI3： 1.36 (d, 6H), 2.63 (d, 3H)r 3.63 (s, 3H), 4.41-4.52 (m, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 3-63 A〆 / Rf (己烷： Ac〇Et=3:1) 0.40 CDCb： 1.07 (t, 3H), 1.84 (m, 2H), 6.63 (d, 3H), 3.64 (sf 3H), 3.96 (t, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.97 (s, 1H). 3-64 Rf (己炫:Ac OEt=3:1) 0.19 CDCb： 2.62 (d, 3H), 6.68 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.41-.. 4.48 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.17-7.24 "I (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.3*9-8.45 (m, 1H), 8.91 (s, 1H). 3-65 夕- Rf (己烧:Ac 〇Et=1:1) 0.12 CDCI3： 2.66 (d, 3H), 3.97 (sf 3H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H). 3-66 彳― MS 541, 543 CDCI3： 2.65 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.61-4.71 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8·28 (d，1H), 8.51 (br. s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8·93 (s， 1H). U 3-67 MS 541, 543 CDCI3： 2.65 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.51 (q, 1H), 6.90-7.06 (m, 3H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50-7.61 (mf 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.79 (br.s, 1H), 8.94 (s, 1H). 3-68 ψ。、 ϋγΝΗ2 0 LC-MS 590 CDCI3： 1.45-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.46 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.82-6.88 (br, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.50-7.80 (m, 2H), 8.14-8.20 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39-8.48 95245.doc -55- 200526598 (m, 1H), 9.16-9.26 (br, 1H) 3-69 Γ々、 0.34 (CH2CI2:M e〇H=9:1) CDCI3： 1.58-1.82 (br, 7H), 1.88-2.03 (br, 3H), 2.44-2.45 (m,5H), 3.42-3.52 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.44 (br, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.18 (sf 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 9.17 (s, 1H) 3-70 λ 0 Ms:607, 609 DMSO-d6: 1.84-1.92(m, 2H), 2.34-2.41 (m, 4H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.44(t, 2H), 3.58(t, 4H), 3.75(s, 3H), 4.02(t, 2H), 6.48(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.72-7.78(m, 1H), 7.76(dd, il 1H)f 8.22(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.40(d, 1H)f 9.22(st 1H) 3-71 φτ λ 0 Ms:591， 593 DMSO-d6: 1.84-1.92(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.35-2.4 (m, 4H), 2.43(t, 2H), 2.44(d, 3H), 3.58(t, 4H), 4.01 (t, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.3-7.39(m, 1H, 7.71-7.77(m, 2H), 8.2(s, 1H), 8.35-8.44(m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.27(s, 1H) 3-72 φτ、 λ 0 I Ms:620, 622 DMSO-d6: 1.82-1.9 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 3H), 2.25-2.47(m, 13H), 3.75 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 6.47 (dd,l 1H), 6.63(d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.5(m, 1H), 7.70-7.79(m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.25(brs, 1H), 8.37-8.44(m, 1H), 9.22(s, 1H) • 3-73 Λ。、 、〇 Ms:607, 609 DMSO-d6: 1.78 (t, 2H)f 2.32-2.36 (m, 4H9, 2.35-2.38 (m, 3H), 3.54-3.59 (m, 4H), 3.74 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.85-8.15 (m, 3H), 8.64-8.8 (m, 1H). 95245.doc -56- 200526598 3-74 ό 人 Ms:605, 607 DMSO-d6: 1.47-1.67(m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.41-2.46 (mf 3H), 3.23-3.39 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)，3.8-3,88 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.2-7.26(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.7-7.8(m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.37-8.44(m, 1H), 9.22(brs, 1H) 3-75 0 人 Ms:605， 607 DMSO-d6: 1.38-1.6(m，2H), 1.74-1.9(m，2H), 2‘0 (s， 3H), 2.42-2.47 (m, 3H), 3.12-3.3 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.24-7.3 (m, 1H), i\ 7.53-7.63(m, 2H), 7.74-7.83 (m, 2H), 8.09 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.38(d, 1H), 9.19(brs, 1H) 3-76 々。、 0 1 Ms:577, 579 DMSO-d6: 1.5M.61 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 3H), 2.52-2.6 (m，2H), 3.77 (s，3H)，4.024.09 (m，1H)，6.6 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24-7.3 (m, 1H), 7.52-7.6(m, 2H), 7.74-7.82 (m, 2H), 8.08 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.2 (brs, 1H) 3-77 Af Rf: 0.4 (正己烷： AcOEt=7:3) DMSO-d6: 2.41-2.45 (m, 3H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.69(bs, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.63-7.7 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), . 8.37(s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.21 (brs, 1H), 9.24 (brs, 1H) 3-78 0 Η Ms:563, 565 DMSO-d6: 1.33-1.43 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 3H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.03 (brsT 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.7-9.5 (brs, 1H) 95245.doc 57- 200526598 3-79 ό Η Ms:563, 565 DMSO-d6: 1.41-1.51 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.92-3.0 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35-4.43 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H)T 7.18-7.23 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.9-9.5 (brs, 1H) 3-80 φτ。、 F Ms:482, 484 DMS〇-d6: 2.4-2.46 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.72 (ddd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29-8.37 (m, 2H), 8.8-9.6 (m, 1H) 3-81 Λ。、 Ms:482, 484 DMSO-d6: 2.41-2.49 (m, 3H)t 3.82 (s, 3H), 6.80 (ddd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 9.18 (brs, 1H) 3-82 0 ό \ Ms:563, 565 DMSO-d6: 1.73-1.82 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 4H), 2.34.2.42(m, 3H), 2.42-2.46 (m, 3H), 2.59 (dd, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.57(d, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 9.21 (brs, 1H). 3-83 MS 544,546 2.36 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 6.75-6-80 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2h), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H)t 8.29 (s, 1H), 8.36-8.44 (m, 2H), 9.01 (s, 1H). 3-84 MS 562, 564 CDCI3: 2.32 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 4H), 2.64 (d, 3H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.54-4.52 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.93 (s, 1H). 95245.doc -58- 200526598 實例4 : 2-[5-溴基-2_(經取代之苯基胺基）-嘧啶_4_基胺基卜 N-丙基-苯磺醯胺 以類似於實例2製備這些化合物，其係使用2-(5-溴基-2-氯基-嘧啶-4-基胺基）-N-丙基-苯磺醯胺及對應的苯胺，得 到具有以實例3的第3-1至3-31號化合物所列之取代基1的 第4-1至4-31號化合物。 2-(5-演基-2-氣基-嘧啶-4-基胺基）_N_丙基-苯磺醯胺之製備 作用 將在DMSO(1.0毫升）中的氫化鈉（54.2毫克，0.56毫莫耳） 加入5-溴基-2,4-二氣基嘧啶（90微升，0·70毫莫耳）及2-胺 基-Ν-丙基-苯磺醯胺（1〇〇毫克，〇·47毫莫耳）之溶液中，並 將所得溶液在80°C下攪拌3_0小時。將混合物倒入水中及 以醋酸乙酯萃取三次。將有機層以水及接著以食鹽水清 洗’經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱 色層分離法（正己烷··醋酸乙酯=5:1)純化，供應成為淺黃色 固體之標題化合物。 lH_NMR (δ，pPm): 0·89 (t，3H)，1.41 (q，2H)，3.56 (t，2H)， 4.92 (br.s，2H)，6.71 (dd，1H)，6.77 (dd，1H)，7.33 (dd，1H)， 5 (dd, 1H), 8.79(s，1H)。Rf (己烧：醋酸乙 g旨==i: i):〇.64。 實例5:2_[5-三氟曱基_2-(經取代之苯基胺基）_嘧啶基胺 基】甲基-笨續醯胺 、顯似於κ例2製備這些化合物，其係使用2_(2_氯基 发曱土 111疋-4-基胺基甲基_苯石黃醯胺及對應的苯 胺，得到具有以實例3的第3_丨至3_31號化合物所列之取代 95245.doc 200526598 基Rx的第5-1至5-31號化合物。 2-(2-氣基-5-三氟甲基-,唆-4-基胺基）-]\-甲基-苯確醯胺之 製備作用 將2 -胺基-N-甲基-苯績酿胺（333毫克，1·79毫莫耳）及 1，8-二氮雜[5·4·0]-雙環-7-十一碳烯（280微升，丨.88毫莫耳） 在室溫下連續加入在乙腈（10毫升）中的2,4-二氯基_5_三氧 甲基-嘧啶（3 86毫克，1·79毫莫耳）之溶液中。在室溫下搜掉 15小時之後，將二氯甲烷（30毫升）加入混合物中，並將、容夜 以飽和水性碳酸氫鈉及飽和水性氯化鈉清洗，經硫酸^ ^ 燥及在真空中蒸發。將所得固體以閃蒸色層分離法純& (m? !Η)5 6.72^ 1Η)，8.60 (s， 'H-NMR (CDC13) δ:3.73 (s, 3H), 6.67-6.69 6.73 (m，1H)，7_27_7·31 (m，1Η)，7·78 (dd， 1H)。Rf (己烧：醋酸乙醋=1:1): 〇 · 2 8。 實例6 : 2-[5-溴基-2-(2,3-[二氟基甲二氧基】笨基胺基）嚷 咬_4_基胺基】-苯確酿胺
在以2-(5 -漠基-2 -氣基嘴唆-4-基胺基甲農纪# 土 -本石頁酸胺 與2，3 -(二氟基甲二氧基）苯胺依照實例2的步驟反靡日^ ^ 得以Ν-脫甲基化作用所形成之副產物的該化合％ μ 〇 以 2·(5· 漠基-2-氯基°密咬-4-基胺基）苯績酿胺與2,3-(二敦義甲一 ^ 基）苯胺的反應也可以製備該化合物。 95245.doc -60- 200526598
Rf(正己烷：醋酸乙酯=1:1 ):0.46。 iH-NMR: (CDC13) 4.83 (bs，2H)，6.77 (dd，1H)，6.86 (s， 1H)，6·97 (dd，1H)，7·31_7.24 (m，1H)，7·57 (dd，lH)，7.81 (d，1H)，8.02 (dd，1H)，8.28 (d，1H)，8·29 (s，1H)，8.88 (s， 1H)。 2-(5-溴基-2_氯基嘧啶基胺基）苯磺醯胺之製備作用： 將濃縮氫氣酸（0.06耄升）加入在2 -丙醇（3毫升）中的5 -溴 基-2,4-二氯基嘧啶（3〇〇毫克，132毫莫耳）及2_胺基_苯磺 醯胺（340毫克，1.97毫莫耳）之溶液中，並將混合物在9〇cc 下攪拌4·5小時。將混合物倒入水性碳酸氫鈉中及以醋酸 乙酯萃取三次。將有機層以水清洗，經硫酸鈉乾燥及在真 空中蒸發。將殘餘物以管柱色層分離法（己烧··酷酸乙酯 =2:1)純化’供應標題化合物。
Rf(己烷：醋酸乙酯=1:1):0.55。^ΝΜΙΙ (400MHz，CDCU) d · 4.78 (br.s，2H)，7.22 (dd，1Η)，7·61 (ddd，1H)，7·95 (dd， 1H)，8.32 (s，1H)，8.35 (d，1H)，9.18 (s，1H)。 實例7A : 2-[5-氣基-2-(2_甲氧基_4_嗎啉_4-基_苯基胺基分 嘧啶-4-基胺基】-N-甲基-苯醯胺
將2-曱氧基-4-嗎啉代苯胺二鹽酸鹽（4·56公克，16·2毫莫 耳）及17.0毫升之1當量氣化氫乙醇系溶液（17 〇毫莫耳）加入 95245.doc -61 - 200526598 在90毫升2-甲氧基乙醇中的2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基-胺 基）-N-甲基-苯醯胺（5.05公克，17.0毫莫耳）之懸浮液中。 在將反應混合物在110 °C下授拌4小時及冷卻至室溫之後， 將混合物以1當量NaOH水溶液中和及以EtOAc(100毫升χ3) 萃取。將有機層以食鹽水清洗，經Na2S04乾燥及在減壓下 濃縮。將所得黑色固體以EtOH(90毫升）清洗，接著·以矽膠 管柱色層分離法（《12(：12至〇1120：12:入(：〇£1=1:2)純化，得到 成為淡黃色固體之2-[5 -氯基-2-(2-甲氧基-4-嗎琳-4-基-苯 基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-N-曱基-苯醯胺。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6，δ): 2.80 (d，3H，J=4.52Hz)， 3.10-3.20 (m，4H)，3.78 (s，3H)，3.70-3.80 (m，4H)，6·49 (dd，1H，J=8.56, 2·52Ηζ)，6.66 (d，1H，J=2.52Hz)，7.08 (dd， 1H，J=8.04，8·04Ηζ)，7.44(d，1H，J=8.56Hz)，7.71(dd，1H， J=8.04，1·48Ηζ)，8.10 (s，1H)，8·13 (s，1H)，8.59 (d，1H， J=8.04Hz)，8·68-8·75(χη，1H)，11.59(s，1H)。MS m/z 469, 471(M+1)+。 依照實例7A之步驟，自2-(2,5-二氣基-嘧啶-4_基胺基）_ N-甲基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氣基-2-(經取 代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯醯胺。
95245.doc •62- 200526598 *實例 編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) 7-1 0 MS: m/z 550, 552 (M+1) DMSO-d6: 1.44-1.33 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 6H)J 1.73-1.89 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.80 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.58 (s, 1H) 7-2 όν νη2 0.3 (MeOH: AcOEt =5:95) CDCI3： 1.70-1.97(m, 4H) ,2.62-2.79(m, 1H), 3.04(d, 3H), 3.02-3.18(m，2H), 3.23-3.33( m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.39-5.47(m, 1H), 6.15-6.24(m, 1H), 6.55-6.62(mf 2H), 6.74-6.82(m, 1H), 7.09 (dd, 1H),7.23-.. 7.32 (m, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.15(d, ^ 1H), 8.68(d,1H) 11.0(bs, 1H) 7-3 φτ， 0 Ν I MS (ESI) m/z 482, 484 (M+1)+ DMSO-d6: 2.24 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.80 (dt 3H, J = 4.52 Hz), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.76 (s, 3H)f 6.48 (dd, 1H, J = 8.56, 2.52 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.52 Hz), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.69-7.72 (mt 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55-8.65 (m, 1H), 8.67-8.75 (m, 1H), 11.59 (s, 1H) 7-4 ψ。、 '〇 0.46 (MeOH: CH2CI2=1:4) DMSO-d6: 2.48-2.55(m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.80(d, 3H), 3.58-3.61(m, 4H), 3.76(s, 3H), 4.11(t, 2H), 6.52(dd, 1H)，6.66(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.32(dd, 1H)，7.46(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.54-8.60(m, 1H), 8.60-8.75(m, 1H), 11.6(s, 1H) 7-5 φΤ χτ m/z 497, 499 (M+1)+ DMSO-d6: 1.60-1.70 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.80 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H, J = 8.56, 2.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) 8.52-8.59 (m, 1H), 8.68-8.75 (m, 1H), 11.57 (s, 1H) 95245.doc -63- 200526598 7-6 Ο
0.25 (正己烧： Ac〇Et=1:2) CDCIs ： 2.95 (m, 4H), 3.03 (d, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.21-6.19 (br, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.07 (s, 1H) 7-7
MS m/z 510, 512 (M+1) DMSO-d6: 2.06 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.60 (dd, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.70-8.71 (m, 1H), 11.59(s, 1H) 7-8
0.48 (MeOH: AcOEt =5:95) CDCI3： 1.46(d, 1H), 1.68-1.82(m, 2H), 2.02-2.09(m, \ 2H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.03(d, 3H),3.44-3.53(m, 2H), 3.82-3.92(m, 1H),3.87(s, 3H), 6.15-6.23(m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.56(bs, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.08-8.10(m, 1H), 8.69(d, 1H), 11.0(bs, 1H) 7-9
0.4 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCI3： 1.22 (t, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.03 (d, 3H), 3.41-3.56 (m, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.64*3.68 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.15-6.24 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 11.0 (bs, 1H) 7-10
0.4 (正己烧： AcOEt=1:1) CDCb： 1.73-1.85(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.03(d, 3H), 3.41(s, 3H), 3.45-3.51(m, 2H), 3.56-3.58(m, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.86(s, 3H), 6.14-6.22(m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.69(d, 1H), 11.0(bs, 1H) 95245.doc 64- 200526598
7-14
N 0.54 (MeOH: CH2CI2=1：4) 0.27 (MeOH: CH2CI2=1:1) 0.23 (MeOH: AcOEt =5:95) 0.30 (MeOH: CH2CI2=4:1) DMSO-d6: 1.78-1.89(m, 1H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.22(s, 6H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.79(d, 3H), 3.04-3.10(m, 1H), 3.23-3.50(m, 3H), 3.75(s, 3H), 6.11(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 7.05(dd1H), 7.21-7.32(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.57-8.66(m, 1H), 8.66-8.73 (m, 1H), 11.6(s, 1H) DMSO-d6: 1.77-1.87(m, 1H), 2.09-2.18(mf 1H), 2.35(s, 3H), 2.79(d, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 3.23-3.50(m, 4H), 3.74(s, 3H), 6.09(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 7.04(dd, H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.57-8.67(m, 1H), 8.67-8.73 (m, 1H), 11.6(s, 1H) CDCI3： 1.62-1.74(m, 3H), 1.76-1.85(m, 2H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 3.56-4.04(m, 2H), 4.04(s, 3H), 6.49(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 6.78(bs, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.71(d, 1H), 8.09-8.11(m, 2H), 8.09(s, 1H)f 8.60(d, 1H), 8.71(d, 1H),11.6(bs, 1H) DMSO-d6: 1.61-1.46(m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 5H, 2.60-2.45 (mt 4H), 2.67 (t, 2H), 2.79 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.65-8.56 (m, 1H), 8.75-8.67 (m, 1H), 11.6 (s，1H) 95245.doc 65- 200526598 7-15
MS (ESI) m/z524, 526(M+1)+ DMS〇-d6: 2.19-2.37 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 3H), 2.80 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H)，3.76 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H), 8.68-8.73 (m, 1H), 11.60 (s，1H) 7-16
MS (ESI) m/z 524, 526 (M+1)+ DMSO-d6: 2.19-2.37 (mf 4H), 2.65-2.85 (m, 3H), 2.80 (d，3H, J = 4.5 Hz), 3.15-3.21 (m, 1H)，3.48-3.59 (m,( 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H), 8.68-8.73 (m, 1H), 11.60 (s, 1H) 7-17
MS 510 DMSO-d6: 0.98 (t, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 3H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.80 (d, 3H), 3.12-3.08 (m, 4H)，3.28(d, 2H), 3.76(s，3H), 6.50 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.86(bs, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.46-7.19 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.66-8.58(m, 1H), 8.77-8.70(m, 1H), 11.6(sf 1H) 7-18
MS 510 DMSO-d6: 0.98 (t, 3H), 1.8M.71 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 3H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.80 (d, 3H), 3.12-3.08 (m, 4H), 3.28(d, 2H), 3.76(s,3H), 6.50 (dd, 1H)f 6.64 (d, 1H), 6.86(bs, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.46-7.19 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.66-8.58(m, 1H), 8.77-8.70(m, 1H), 11.6(s, 1H) 95245.doc -66- 200526598 7-19 ρΛ。、 .Ο 0.16 (CH2CI2:M eOH=9:1) 1.40-1.53 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.19-2.44 (m, 5H), 2.80 (d, 3H), 3.46 (m, 2H)t 3.74 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H)( 8.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 11.68 (s, 1H) 7-20 φτ。、 Vx Ms : 511 1.25-1.37 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 3H), 1.8M.9 (m, 2H), 2.16 (s? 3H), 2.75-2.85 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.8-3.88 (m, 2H), 6·45·6·55 (m, 1H), 6.6-6.67 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.4-7.5 (m，1H), 7.67-7.78 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H) 8.5-8.62^1 (m, 1H), 8.66-8.8 (m, 1H), 11.6 (s, 1H) 7-21 φτ。、 Ms : 526 2.17 (s, 3H), 2.29-2.39 (m, 3H), 2.45-2.56 (m, 4H), 2.7 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.67-8.75 (m, 1H), 11.6 (s, 1H) 7-22 Ms : 482 2.24 (s, 3H), 2.42-2.5 (m, 4H), 2.8 (d, 3H), 2.94-3.0 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.34-7.4 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.61 (del, 1H), 8.7-8.77 (m, 1H), 11.7 (s, 1H) 7-23 HN I Ms : 482 1.67-1.76 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 3H), 2.8 (d, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.14-3.3 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.26 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.7-8.78 (m, 1H), 11.6 (s, 1H) 95245.doc -67- 200526598 7-24 Ο
Ms : 550 1.35-1.57 (m, 8H), 1.7-1.78 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H),8.71-8.78 (m, 1H), 11.7 (s, 1H) 7-25
536 [M+1】+ DMSO-d6: 1.48-1.58(m, 2H), 1.65-1.72(m, 4H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.49-2.55(m, 4H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.79(d, 3H), 3.60-3.65(m, 2H), 3.75(s, 3H), 6.48(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H)f 7.39(d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.55-8.65(m, 1H), 8.69-8.73(m, 1H), 11.59(s, 1H) 7-26
468 [M+1]+ DMS〇-d6:2.80(d,3H),2.84-2.89(m，4H),3.04-3.08(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.47(dd,1H), 6.62(dd, 1H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.69 -7.73(m, 1H), 8.09(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.55-8.63(m, 1H), 8.68-8.73(m, 1H), 11.59(s, 1H) (an aliphatic NH is hidden) 7-27
393 [M+1]+ DMS〇-d6:2.80(d，3H)，6.64-6.67(m，1H),7.01-7.08(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.65-8.73(m, 2H), 9.15(s, 1H), 11.06(s, 1H), 11.63(s, 1H) 7-28
407 [M+1]+ DMS〇-d6:2.81(d,3H)，3.79(s，3H)，6.67(d,1H)，7.05-7.10(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.17(d, 1H)f 7.23(d, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.70-7.73(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.67(d, 1H), 8.70-8.75(m, 1H), 9.17(s, 1H), 11.64(s, 1H) 95245.doc 68- 200526598 7-29 03 τ^\ 广 492 [M+1J+ DMSO-d6: 2.80(d, 3H), 2.91-2.99(m, 4H)f 3.65-3.81(m, 2H), 3.82-3.95(m, 2H), 4.12(s, 3H), 6.58(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.05-7.09(m, 1H)f 7.14(d, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.16(sT 1H), 8.63-8.67(m, 1H), 8.68-8.72(m, 1H), 9.06(s, 1H), 11.64(s, 1H) 7-30 A， MS DMSO-de： 2.02 (s, 3H)f 2.80 (d, 3H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.76 (s, γΝ^ 0 m/z 510 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.15 (s, φ 1H), 8.19 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H), 11.66 (s, 1H)· 依照實例7A之步驟，自2-(5-溴基-2-氯基-嘧啶-4-基胺 基^N_乙基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5·溴基-2-(經取代之苯基胺基）-較_4·基胺基]-Ν•乙基-苯醢胺。
實例 編號 Rf (溶劑） 或MS NMR 8-1 0.27 (正己烷： Ac〇Et=1:2) DMSO-d6: 2.80(d, 3H), 2.88(t, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (sf 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.72-8.71 (m, 1H), 11.41 (s, 1H) 95245.doc -69- 200526598 8-2 0 m/z513, 515 (Μ+1) DMSO-d6: 2.79 (d, 3H, J = 4.04 Hz), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.45-6.55 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H) 8.65-8.72 (m, 1H), 11.40 (s, 1H) 8-3 /V， 0.48 DMSO-d6: 2.80(d, 3H), 3.83(s, 3H), 4.11(t, 2H), 6.82(ddd, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.44(dd, (正己烷： 1H), 7.73(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.33 (s, AcOEt=4:1) 1H), 8.50(d, 1H), 8.70-8.77(m, 1H), 11.3(s, 1H). 8-4 Λτ0、 MS 2.79 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.75 (ddd, 1H), 7.0 (gk 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.3-7.36 (m, 1H), 7.62 (dT υ 446, 448 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.45 (d, τ F 1H), 8.66-8.73 (m, 1H), 11.4 (brs, 1H). 依照實例7A之步驟，自2-(2,5-二氣基-嘴淀-4-基胺基）-N-乙基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2_[5_氣基·2-(經取 代之苯基胺基）-喊咬-4-基胺基]-N-乙基·"苯醯胺。
實例 編號 Rx Rf (溶劑）' 或MS NMR (400MHz)，δ (ppm) 9-1 fV。’ 0.35 CDCI3： 1.27 (t, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.08-6.17 (m, v (正己烷： 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), AcOEt=1：2) 7.42-7.53 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.67 (d, Q 1H), 10.94 (brs, 1H). 95245.doc -70- 200526598 9-2 0 N 1 MS (ESI) m/z 497, 499 (Μ+1)+ CDCI3: 1.26 (t, 3H, J = 7.56Hz), 2.37 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.49 (dq, 2H, J = 7.56, 1.52 Hz), 3.87 (s, 3H), 6.11-6.16 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H, J = 8.56, 2.52 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2.52 Hz), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.56Hz), 8.65-8.69 (m, 1H), 10.93 (s, 1H) 9-3 P 0 m/z 564, 566 (Μ+1)+ DMS0-d6: 1.26 (t, 3H, J = 7.56Hz), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.51 (dq, 2H, J = 7.56, 1.52 Hz), 3.62- M 3.69 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.10-6.15 (mf 1H), 6.49 (ddf 1H, J = 8.56, 2.52 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2.52 Hz), 7.05- 7.10 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H) 8.05- 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.65-8.69 (m, 1H), 10.91 (s, 1H) 9-4 Ρ 0.39 (MeOH: CH2CI2=1：4) DMSO-d6: 1.19 (t,3H), 1.52-1.68 (m,2H), 1·71·1.79 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 2H)t 2.12-2.23 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 8.74-8.83 (m, 1H). I 9-5 Rf (己烷： AcOEt = 1:2): 0.30 CDCI3: 1.27 (t, 3H), 3.08-3.14 (m, 4H), 3.52 (q,2H), 3.71-3.90 (m, 7H), 6.05-6.18 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.94 (s, 1H). 95245.doc -71 - 200526598 9-6 r^Lr/〇 Υ Λ V Rf (AcOEt:Me 〇Η=4:1) 0.050 DMSO: 1.11 (t, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.33-4.43 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.07 (ddT 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.54 (br.d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.49 (s, 1H). _A 9-7 Λ。、 0.44 CDCI3: 1.34 (t, 3H)，1.62-1.68 (m，2H), 1.93-2.18 (m，·丨 8H), 2.37-2.40 (br, 2H), 2.74-2.86 (br, 3H), 3.20-3.23 (CH2CI2:M eOH=8:2) (m, 2H), 3.34 (br, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.42-8.53 (br, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.59-11.75 (br, 1H) 依照實例7A之步驟，自2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）-6，N-二曱基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氣基_2_ (經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-6，N-二甲基-苯醯 胺0
r 95245.doc -72- 200526598 實例 編號 10-1
Rx 檢定
NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 1.58-1.68(m, 2Η), 1.87-1.96(m, 2H), 2.13-2.22(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.57-2.65(m, 2H), 2.76(d, 3H), 3.75(s, 3H), 4.29-4.37(m, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.18(ddT 1H), 7.47(d, 1H), 7.89(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37-8.43(m, 1H), 8.49(s, 1H). Rf: 0.39 (MeOH: CH2C!2=1：4). j 10-2
NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-1.42 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 2H)f 2.76 (d, 3H, J = 5.0Hz), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.40 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.93 (s, 1H); 8.06 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H) 8.47 (s, 1H). MS (ESI) /77/Z564, 566 (M+1)+ 10-3
DMSO-d6: 2.29(s, 3H), 2.77(d, 3H), 3.07-3.11(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H)f 3.77(s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.96(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.37-8.42(m, 1H), 8.49(s, 1H). MS m/z 483 [M+1]+ 依照實例7A之步驟，自2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）_ 5-氟基-N-甲基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氣基-2-(經取代之苯基胺基）-°密σ定基胺基]-氟基-甲基-笨 酸胺。 95245.doc -73 - 200526598
實例 編號
Rx 檢定 11-1
NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 2.79(d, 3Η), 3.10-3.15(m, 4H), 3.74-3.78(m, 7H), 6.50(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.55-8.65(m, 1H), 8.75-8.82(m, 1H), 11.39(s, 1H). MS (ESI): m/z487, 489 (M+1). 11-2
NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 1.68-1.33 (m, 8H), 1.93-1.73 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 3.25-3.38 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 8.78(d, 1H), 11.39 (s, 1H) MS (ESI): m/z 568, 570 (M+1) 11-3
DMSO-d6: 2.80(d, 3H), 3.79(s, 3H), 6.64(d,1H), 7.05-7.20(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.42-7.49(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.20(s, 1H), 8.62-8.69(m, 1H), 8.75-8.82(m, 1H), 9.17(s, 1H), 11.43(s, 1H). MS m/z 425 [M+1]+ 11-4
DMS〇-d6:2.06(s，3H),2.79(d,3H)，3.10-3.14(m,2H)，3.15-3.19(m, 2H), 3.55-3.62(m, 4H), 3.77(s, 3H), 6.52(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.56-8.65(m, 1H), 8.75-8.81(m, 1H), 11.39(s, 1H). MS m/z 528 [M+1]+ 95245.doc -74- 200526598 12-1 7·[5·氣基-2仆甲氧基冰嗎琳备苯基胺基）n 4-基胺基]-2-甲基·2,3-二氫-異喷味小酮之製備作用 7-(2,5·一氣基·嘧啶_4_基胺基）_2_甲基_2,3_二氫_異吲哚 酮之合成步驟 Ν甲基-7-硝基_2,3_二氫異π弓卜朵_ι_酮 將在THF(13毫升）中的2_漠f基冬硝基苯甲酸甲醋（I% 公克，4.63¾莫耳）之溶液在室溫卞以在THF中的2 M甲基 胺浴液（14¾升）處理，攪拌5小時，以Et〇Ac(1〇〇毫升）稀 釋，以NaHC〇3飽和水溶液（15毫升）及食鹽水（15毫升）清 洗，乾燥（MgSCU)及蒸發。以閃蒸色層分離法（3〇公克矽 膠，1:1 之 CH2Cl2/Et〇Ac)得到 63〇/〇2N_ 甲基硝基 _2,3·二 氫異吲哚-1-酮（0.561公克，2.92毫莫耳）。黃色固體。
Rf(l:l 之 CH2Cl2/EtOAc)0.46。iH-NMR (400MHz，CDC13) 3.21 (s)，4·44 ⑷，7.63-7.69 (m，2H)，7.70-7.75 (m，1H)。 7-胺基->1-甲基-2,3-二氫異叫卜朵-1__ 將在EtOAc(8.4毫升）中的N-甲基-7-硝基-2,3-二氫異。引 〇木-1_8同（561.0¾克’ 2.92¾莫耳）之溶液在室溫下以 SnCl2*2H2〇 (2.68公克）處理，在8〇°C之回流下搜拌5小 時，並在0°C下以30毫升之5當量NaOH處理。在將兩層分 開之後，將水層以EtOAc(2x8毫升）萃取，將合併的萃取物 以食鹽水（5毫升）清洗，乾燥（MgS04)及蒸發，得到96%之 7-胺基-N-甲基-2,3-二氫異°引°朵-1-酮（455.9公克，2.81毫莫 耳）。黃色固體。Rf (1:1 之 CH2Cl2/EtOAc) 0.53。NMR (400MHz，CDC13) 3.12 (s)，4.28 (s)，5.20 (br.s)，6.56 (d， 95245.doc -75- 200526598 J-8.0)，6.68 (d，J=8.0)，7.21 7-(4-胺基-2,5-二氯基嘧啶^ (dd，J=8·0，8·0) 〇 氯基嘧啶·4_基）胺基_N_甲基_2,3_二氫異吲 將在DMF(2.〇毫升）中的7 1-酮（232.6毫克，ι·43毫莫 (89.8公克）處理，在相同^ DMF(3.5毫升）中的2,4,5-三| -胺基-N-F基-2,3-二氫異吲哚-
以 60% NaH 1.43毫莫耳）之溶液在下以6〇% NaH 在相同的溫度下攪拌i.5小時，以在 _三氯嘧啶（0.557公克）處理，攪拌1 小％及溫熱至室溫。在再攪拌丨3小時之後，將混合物以飽 和水性NEUCl (6毫升）處理，並以過濾收集所得棕色沉澱 物，接著以HW、己烷及Ch3CN清洗，得到26%之7彳心胺 基-2,5-二氣基嘧啶-4-基）胺基-义甲基-2,3-二氫異吲哚-1_ 酮（130.2公克，〇·416毫莫耳）。棕色固體。Rf (1:1之 CH2Cl2/EtOAc) 0.50 〇 iH_ NMR (400MHz，CDC13): 3.22 (s)， 4·43 (s)，7.15 (d，J=8.0)，7.59 (dd，J=8.0，8.0)，8.24 (s)， 8.71 (d，J=8.0)，11.05 (br.s) o
2,4,5-^.： NaH,⑽
依照實例7A之步驟，自7-(2,5-二氣基-嘧啶基胺基）-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及對應的苯胺製備以下的I 95245.doc -76- 200526598 [5 -氣基-2-(經取代之苯基胺基基胺基]-2-甲基-2，3 -二氫-異吲°朵-1 -酮。 7 - [ 5 _氣基-2 - ( 2 -甲氧基-4 -嗎淋-4 -基-苯基胺基）-痛咬-4 -基 胺基】-2 _甲基-2，3 -二風•異σ弓I嗓· 1 -嗣
lH-NMR (400MHz, DMSO-d6? δ): 3.07 (s? 3Η)? 3.13-3.17 (m，4Η)，3·75 (s，3Η)，3.34-3.78 (m，4Η)，4·46 (s，2Η)，6·54 (dd，1H，J=8.6, 2·5Ηζ)，6·67 (d，1H，J=2.5Hz)，7.15 (d，1H， J=7.6Hz)，7.25-7.34 (m，1H)，7.36 (d，1H，J=8.6Hz)，8.13 (s，1H)，8·36 (s，1H)，8.37-8.50 (m，1H)，10.57 (s，1H)。MS (ESI) m/z 481.483 (M+l)+。 依照實例2之步驟，自7-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及對應的苯胺製備以下的7-(5-氣基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基）-2-甲基-2,3-二 氫-異°引π朵-1 - ί同：
95245.doc -77- 200526598 實例 編號 Rx 質量<rn/z) NMR (400MHz) δ (ppm) 12-2 φτ。、 0 I 494 [M+1]+ DMSO-d6: 2.24(s, 3H), 2.45-2.50(m,4H), 3.07(s, 3H), 3.15-3.19(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.46(s, 2H), 6.52(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25-7.36(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.35-8.45(m, 1H), 10.57(s, 1H) 12-3 9 OH 495 [M+1]" DMSO-d6: 1.48-1.57(m, 2H), 1.83-1.88(m, 2H), 2.83-2.90(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.51-3.60(mf 2H), 3.61- m 3.70(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.46(s, 2H), 4.69(d, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.64(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.35-8.45(m, 1H), 10.57(s, 1H) 12-4 ύ N I 577 [M+1]" DMSO-d6: 1.48-1.59(m, 2H), 1.83-1.88(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.25-2.39(m, 4H), 2.42-2.60(m, 5H), 2.66-2.73(m, 2H),3.07(s, 3H), 3.73-3.77(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.46(s, 2H)f 6.52(dd, 1H), 6.64(df 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25-7.34(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.35-8.45(m, 1H), 10.57(s, 1H) 丨I 12-5 Cr° 562 [M+1】+ DMSO-d6: 1.35-1.65(m, 8H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.40-2.59(m, 7H), 3.08(s, 3H), 3.52-3.61 (m，2H), 3.73(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.72(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.45-8.53(m, 1H), 10.64(sf 1H) 95245.doc -78- 200526598 T —— 12-6 rv°x DMSO-d6: 2.19-2.42 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 3H), 3.07 V MS (s, 3H), 3.11-3.30 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.62- X m/z 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 2H), 4.47 (s, 〔0 536 2H)f 6.48-6.52 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H). 依照貫例2之步驟，自7-(2,5-二氯基-嘧啶-4-基胺基）-2- 乙基-2,3-二氫-異吲哚酮及對應的苯胺製備以下的7-(5_ 氣基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基）-2-乙基-2,3-二 氫異°引嗓· 1- ||5j :
NH Rx 實例 編號 A 〇 Λ 質量;(m/z) NMR (400MHz) δ (ppm) 13-1 DMSO-d6: 1.19(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.47-2.51(m, 4H), ότ 508 3.15-3.21 (m, 4H), 3.54(q, 2H), 3.74(s, 3H), 4.48(s, < T [M+1]+ 2H), 6.54(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26- 7.36(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.37-8.48(m, I 1H), 10.58(s, 1H) 實例7B:2-[5-氱基-2-(2-甲氧基_4_嗎啉-4-基-苯基胺基）-嘧 啶-4-胺基卜N-曱基-苯醯胺（實例7A之替換合成法） 將Et3N(2.06毫升，14.8毫莫耳）及氣基曱酸異丁酯（1.7毫 升，12.8毫莫耳）在-5°C下加入在100毫升THF中的2-[5-氣 基-2-(2-曱氧基-4-嗎琳-4-基-苯基胺基）-。密定-4-基胺基]-苯甲 95245.doc -79- 200526598 >在相同的溫度下攪 下再攪拌1小時，並 酸（5·5公克，12·1毫莫耳）之懸浮液中 拌30分鐘之後，將反應混合物在室溫 接著將HzO加入反應混合物中。以過滤此隹&〜 u德收集所得沉澱物， 以Ηβ清洗及在減壓下乾燥，得到成ΛA m碰 』取馬汽色固體之中間物 (4.80 公克）（10.96 毫莫耳，91%)。 NMR (400MHz，DMSO-d6, δ): 10'3.2〇 (m) 4Η)5 3.70-3.80
(m，4Η)，3.93 (s，3Η)，6.53 (dd，1Η，㈣ 〇8, 2夠，6 7〇 (d, 1Η, J=2.0Hz), 7.49-7.54 (m, 1Η)> 7.67 (d> 1Η? J=8.56Hz), 7.89 (s, 1Η), 7.85-7.95 (m, lH), 8.23 (d, 1H, J=9.08Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.56Hz), 12.06 (s, 1H) 〇 將82毫克所獲得的中間物（G187毫莫耳）及接著將在 令的1 M NaHMDS溶液（560微升，〇 %毫莫耳）逐滴加入在 THF中的1 Μ甲基胺溶液（5⑹微升，〇·56毫莫耳）中。在將 反應混合物攪拌1〇分鐘之後，加入5毫升Η2〇，並以⑽玢 進行萃取。將有機層以食鹽水清洗，㈣哪4乾燥，在減
壓下濃縮及以料管柱色層分離法（己烧⑽至
AcOEt)、.’屯化，彳于到成為淡黃色固體之標題化合物。提供在 實例7A中的數據。 ’、 吏I曰的原料及條件重複上述的步驟，獲得如以下證 實的以下化合物。
95245.doc 80- 200526598 實例 .編號 Ry Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz)，δ (ppm) 14-1 0.10 (正己烷V Ac〇Et=1:1) CDCI3： 3.02-3.19 (m, 10H), 3.83-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.45 (dd, 1H), 6.52 (d. 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.97 (s, 1H). 14-2 0.36 (正己烷： Ac〇Et=1:2) CDCI3： 1.27 (d, 6H), 3.09-3.16 (m, 4H), 3.81-3.92 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.26-4.37 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.88 (br.s, 1H). 14-3 F 505 [M+1]+ DMSO-d6: 2.79(d, 3H), 3.09-3.14(m, 4H), 3.74-3.77(m, 4H), 3.75(s, 3H), 6.49(dd, 1H), 6.65(d, 1H), | 7.30 (d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.65-8.79(m, 2H), 11.39(s, 1H) 14-4 δό 466 [M+1】十 DMSO-d6: 2.70-2.75(m, 2H), 3.04-3.09(m, 2H), 3.12-3.18(m, 4H), 3.74-3.80(m, 4H), 3.75(s, 3H), 6.54(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.37-7.44(m> 1H), 8.17(s, 1H), 8.35-8.50(m, 1H), 8.44(s, 1H), 10.59(s, 1H) 14-5 广Λ Λ τ F Rf (己烧： AcOEt=1:2) :0.31 DMSO: 1.18 (t, 3H), 3.11-3.21 (4, 4H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 7H), 6.50-6.58 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.57-8.68 (m, 1H), 8.80- ( 8.87 (m, 1H), 11.36 (s, 1H). 14-6 〇Λ 6 Rf (己烷： Ac〇Et=1:1) :0.051 DMSO: 1.71-1.92 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 4H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 7H), 6.47 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H). 14-7 〇 ό 'H-NMR (400MHz, δ ppm, CDCI3)： 3.04-3.10 (m, 4H), 3.10-3.16 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 4H), 3.85-3.90 (m, 7H), 6.46 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 9.30 (s, 1H). 95245.doc -81 - 200526598 依照實例2之步驟，自2-(5-氣基-2-甲基-嘧啶-4-基胺基l· N-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2_ (5-氣基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶基胺基）-N-甲基-5_ 。比σ各烧-1 -基-苯隨胺：
實例 編號 Rx 質量彳m/z) NMR (400ΜΗζ) δ (ppm) 15-1 0 I 551 [Μ+1Γ DMSO-d6: 1.94-1.99(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.43-2.48(m, 4H), 2.78(d, 3H), 3.11-3.17(m, 4H), 3.22-3.29(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.46(dd, 1H), 6.48-6.53(m, 1H), 6.63(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.60(d, 1H), 10.88(s, 1H) 15-2 V °ΤΊ 566 [Μ+1]+ DMSO-d6: 1.60-1.70(m, 2H), 1.90-2.00(m, 6H), 2.12-2.20(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.78(d, 3H), 3.22-3.28(m, 4H), 3J5(s, 3H), 4.25-4.37(mf 1H), 6.49-6.55(m, 2H), 6.62(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.58-8.63(m, 1H), 10.88(s, 1H) 95245.doc -82- 200526598 15-3 I DMSO-d6: 1.94-1.99(m, 4Η), 2.78(d, 3H), 3Ό9- ^v°- 538 3.15(m, 4H), 3.22-3.27(m, 4H), 3.73-3.77^, 4H), U [Μ+1Γ 3.76(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.47-6.53(m, 1H), 6.65(d, T κι 1H), 6.79(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.99(s, 1H), ο ο 8.24(d, 1H), 8.60(d, 1H), 10.88(s, 1H) 依照實例2之步驟，自對應的苯胺製備以下的2 — -氯基-
2-(4-氟基-2-甲氧基-苯基胺基）_嘧啶基胺基]_5-經取代 之N-甲基-苯醯胺··
實例 編號 Ry 質量㈣z) NMR (400MHz) δ (ppm) 16-1 6 487 [M+1 疒 DMSO-d6: 2.79(d, 3H), 3.11-3.15(m, 4H), 3.74- g 3.81 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.76(ddd, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.08(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.63-8.73(m, 1H), 11.17(s, 1H) 16-2 〇 I 500 [M+1]+ DMSO-d6: 2.24(s, 3H), 2.45-2.52(m, 4H),2.79(d, 3H), 3.13-3.18(m, 4H), 3.81(s, 3H), 6.75(ddd, 1H), 6.94-7.02(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.03-8.11(m, 2H), 8.30(d, 1H), 8.60-8.70(m, 1H), 11.14(s, 1H) 16-3 I 432 [M+1】+ DMSO-d6: 2.79(d, 3H), 3.80-3.81 (m, 6H), 6.75(dddf 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 7.27(df 1H), 7.67(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.70-8.76(m, 1H), 11.20(s, 1H) 95245.doc -83- 200526598 16-4 § 568 [M+1]+ DMS〇-d6:1.35-1.62(m，8H)，1.78-1.85(m,2H),2,30-2.40(m, 1H), 2.41-2.52(m, 4H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.78(d, 3H), 3.70-3.80(m, 2H)f 3.81 (s, 3H), 6.75(ddd, 1H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.05-8.08(m, 2H), 8.28(d, 1H), 8.63-8.69(m, 1H), 11.12(s, 1H)
實例16B
CDC13:3.01-3.10 (m，4H)，3.63-3.68 (m，4H)，3·89 (s，3H)， 6.59 (ddd，1H)，6.66 (dd，1H)，7.20-7.26 (m，1H)，7·36 (s， 1H)，7.57-7.63 (m，1H)，7.84 (dd，1H)，8.09-8.14 (m，1H)， 8.14 (s，1H)，8.53 (d，1H)，9.30 (s，1H) 〇 實例16C
CDCl3:3.56-3.65 (m，2H)，3·88 (s，3H)，5.11-5.19 (m，1H)， 6.50-6.56 (m，1H)，6·61_6·66 (m，1H)，7.25-7.29 (m，1H)， 7.38 (brs，1H)，7.58-7.62 (m，1H)，7.97 (dd，1H)，8.02-8.10 (m，1H)，8.15 (s，1H)，8.41 (dd，1H)，8.81 (s，1H)。 依照實例2之步驟，自2-(2,5-二氯基-嘧啶-4-基胺基）-5- 95245.doc -84- 200526598 氟基-N-甲基-苯醯胺及對應的苯胺製備以下的2-(5-氯基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基）-5-氟基-N-甲基-苯醯 胺：
實例 編號 Rx 質量(m/z) NMR (400MHz) δ (ppm) 18-1 丄。 DMSO-d6: 2.06 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 3.05-3.18 (m, (T^ 595 8H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.77 (s, Τ [M+1]+ 3H), 6.51 (dd，1H), 6.69 (d, 1H), 6.88 (br.d, 1H), 7.20 c; (d，1H)，7.43 (d, 1H)，7.99-8.03 (m，2H), 8·34 (b「.d， 〇人 1H), 8.63-8.71 (m, 1H), 11.15 (s, 1H). 依照實例7A之步驟，自2_(5_氯基-2-氯基-嘧啶-4-基胺 基）-N-異丙基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氣 基-2 -(經取代之苯基胺基）-。密σ定-4 -基胺基]-N -異丙基-本石黃 醯胺。
95245.doc -85- 200526598
.實例編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) 19-1 φτ。、 0.39 (MeOH: CH2CI2=1：4) DMSO-d6: 0.94(d, 6H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.22-3.36(m, 5H), 3.42-3.47(m, 1H), 3.74(s, 3H), 6.05(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.70-8.10(m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.45-8.63(m, 1H), 9.34(s, 1H) 19-2 Q N—\ Η \ 0.40 (正己烧ϊ AcOEt=1:1) CDCI3: 1.00(d, 6H), 1.13(t, 3H), 1.83-1.92(m, 1H), 2.23-2.30(m,1H), 2·70-2·78(ηι, 2H), 3.08-3.13(m，1H), 3.27-3.54 (m, 5H), 3.85(s, 3H), 4.33(d, 1H), 6.05(d, || 1H), 6.13(s, 1H), 7.13(bs, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.83-7.86(m, 1H), 7.95-7.98(m, 1H), 8.09(s, 1H), 8.47-8.49(m, 1H), 8.89(s, 1H) 19-3 ?χ 0.30 (n-正己炫： Ac〇Et=1:1) CDCI3： 0.93 (d, 6H), 1.05-1.09(m, 1H), 1.48-1.99(m, 6H), 2.16(s,3H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.80-2.83(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.80-3.89(m, 2H), 6.44-6.47(m, 1H), 6.62-6.63(m, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.80-7.89(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.89(s, 1H) 19-4 Ρ 0 Ν I 0.69 (MeOH: CH2CI2=1:3) DMSO-d6 : 0.94(d, 6H), 1.45-1.57(m, 2H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.45-2.55(m, 4H)T 2.62-2.70(m, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 3.68-3.74(m, 2H), 3.75(s, 3H), 6.44(dd, 1H, J=8.82, 2.0Hz), 6.61 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.21 (dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.81 (dd, 1H, J=1.82, 1.52Hz), 7.84-7.92(m, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.43-8.51(m, 1H), 9.31(s, 1H) 19-5 扛。\ 0 I 0.35 (正己烧： Ac〇Et=1:1) CDCI3： 0.93(d, 6H), 2.23(s, 3H), 2.45-2.48(m, 4H), 3.12-3.15(m,4H), 3.75(s, 3H), 6.42-6.45(m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.38-7.47(m, 2H), 7.80-7.89(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.46-8.48(m, 1H), 9.34(s, 1H) 95245.doc -86 - 200526598 19-6 φτ。、 F 0.45 (正己烷： AcOEt=1:1) CDCI3： 〇.99(d, 6H), 3.40-3.49(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.29-4.31(d, 1H), 6.51-6.56(m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.98-8.15(m, 3H)T 8.34-8.37(m, 1H), 8.89(s, 1H) 19-7 XX 0.28 (正己烷: AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 1.59-1.67(m, 2H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.10-2.24(m, 5H), 2.60-2.67(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.33-4.37(m, 1H), 6.47-6.50(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.79-7.87(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.41 -8.43(m, 1H), 9.29(s, 1H) 19-8 0 0.25 (正己烧： AcOEt=1:1) DMS〇-d6 : 0.93(d, 6H), 3.09»3.12(m, 4H), 3.74- M 3.76(m, 7H), 6.43-6.46(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.46-8.48(m, 1H), 9.31(s, 1H) 19-9 N一 / 0.56 (MeOH: CH2CI2=1:4) DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 1.89-1.90(m, 1H), 2.30(bs, 6H), 3.13-3.50(m, 6H), 3.74(s, 3H), 6.10(d, 1H), 6.22(s, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.86-7.88(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.15(sr 1H), 8.51(s, 1H), 9.34(s, 1H) 19-10 φτ。、 0.45 (MeOH: CH2CI2=1：4) CDCb： 0.99(d, 12H), 2.27(s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.96(s, 2H), 3.39-3.48(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.30(d, 1H), 6.09- || 6.12(m, 1H), 6.19(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 7.95(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.46-8.49(m, 1H), 8.88(s, 1H) 19-11 0 0.30 (正己烧： AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 2.96-2.99(m, 4H), 3.74-3.76(m, 7H), 6.67-6.72(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.80-7.83(m, 1H), 7.88(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.58(s, 1H), 9.30 (s, 1H) 95245.doc • 87 - 200526598 .19-12 Q N-一 0.42 (MeOH: CH2CI2=1:4) DMSO-d6: 0.94(d, 6H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.29(s, 3H), 3.05-3.49(m, 6H), 3.75(s, 3H), 6.36-6.40(m, 1H), 7.10-7.37(m, 3H), 7.70-7.80(m, 1H), 8.08-8.39(m, 3H), 9.24(s, 1H) 19-13 r\ 0.50 (MeOH: CH2CI2=1:4) CDCI3： 1.01(d, 6H), 1.94-1.96(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.29-2.37(m, 1H), 3.19-3.58(m, 5H), 3.86(s, 3H), 4.42(d, 1H), 4.59-4.63(mf 1H), 5.70(d, 1H), 6.05-6.08(m, 1H), 6.15-6.16(m, 1H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H)f 7.90(d, 1H), 7.91-7.98(m, 1H), .1 8.09(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.91 (s, 1H) ^ 19-14 φτ。、 0.53 (MeOH: CH2CI2=1：4) CDCI3： 1.00(d, 6H), 2.04(s, 3H), 2.05-2.29(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.19-3.54(m, 5H), 3.86(s, 3H), 4.57-4.63(m, 1H), 5.39-5.46(m, 1H), 6.07-6.09(m, 1H), 6.16(d, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.94(d, 1H) 19-15 P 0.56 (MeOH: CH2CI2=1:4) DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.45-2.55(m, 5H), 2.69-2.75(m, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.74(s, 1H), 6.42-6.51 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.80(d, ^ 1H), 7.81-7.89(m, 1H), 8.16(d, 1H), 8.46-8.48(mt 1H), 9.31(sf 1H) 19-16 0.56 (MeOH: CH2C!2=1：4) DMSO-d6 : 0.92(d, 6H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.88-2.00(m, 4H), 2.39-2.43(m, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.03-3.07(m, 1H), 3.03-3.40(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.77-3.78(m, 1H), 6.09(d, 1H), 6.23(s, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.30-7.42(m, 1H)f 7.78(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.40-8.50(m, 1H), 9.31 (s, 1H) 95245.doc -88 ~ 200526598 19-17 0.23 (正己烷： Ac〇Et=1:1) DMS〇-d6:0.93(d，6H)，1.24-1.57(m，4H),1.69-1.78(m, 2H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.15-2.33(m, 5H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.74(s} 3H), 3.91-3.94(m, 1H), 4.05-4.09(m, 1H), 6.46-6.49(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.89(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42 -8.44(m, 1H), 9.31(s, 1H) 19-18
0.48 (正己烷： AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 1.03(t, 3H), 1.13(t, 3H), 1.42-1.81(m, 4H), 2.57-2.83(m, 4H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.65-3.75(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.21 (bs, 1H), 6.42-6.47(m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.63(d, 1H), 7.18-7.22(m, ^ 1H), 7.38-7.47(m, 2H), 7.80-7.82(m, 1H), 7.89(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.47 -8.49(m, 1H), 9.31(s, 1H) 19-19
0.44 (CH2CI2:M e〇H=9:1) CDCI3:1.45-1.62 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.45 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.85-7.93 (br, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.43-8.52 (m, 1H), 9.31 (s, 1H) 19-20
Ms : 547 DMSO-d6 : 0.94 (d, 6H), 1.73-1.82 (mf 1H), 2.23-2.33 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H)f 7.38-7.51 (mf 1H), 7.81 (d, 1H), 7.82-7.94 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.38-8.48 (m,1H), 9.3 (brs, 1H) 19-21
Ms : 579 DMSO-d6 : 0.92 (d, 6H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 5H), 2.57-2.64 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.27-4.35(m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H)f 7.81 (dd, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.28 (s, 1H) 95245.doc -89- 200526598 19-22 φτ。、 ΝΗ OH V Ms : 549 DMSO-d6 : 0.90 (s, 6H), 0.94 (d, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.58 (t, 1H), 5.3 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 9.33 (s, 1H) 19-23 φτ。、 ΝΗ /\/〇Η Rf : 0.51 (正己烧： AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 0.94 (d, 6H), 1.22 (s, 6H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.36 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.73-4.79 (brs, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.85-7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H), 9.32 (s, 4 1H) 19-24 々°、 Ms : 577 DMSO-d6 : 0.93 (d, 6H), 0.96 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.46 (dd, 1H)f 6.62 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.85-7.9 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38-8.48 (m, 1H), 9.31 (s, 1H) 19-25 0 Ms : 521 DMSO-d6 : 0.94 (d, 6H), 3.12 (t, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H)f 3.75 (t, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42-8.52 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) ( 19-26 '〇 Ms : 565 DMSO-d6 : 0.93 (d, 6H), 2.4-2.56 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.59 (t, 4H), 4.11 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.38 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36-8.5 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H) 95245.doc 90- -72-200526598 19-27
Ms : 614 19-28 19-29
Rf: 0.5 (MeOH: CH2CI2=3 7) DMSO-d6 : 0.93 (d, 6H), 1.3-1.62 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, sH), 2.26-2.4 (m, 1H), 2.4-2.58 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 9.36 (s, 1H) DMS0-d6 : 0.93 (d, 6H), 1.6-1.7 (m, 2H)f 1.88-1.98 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 5H), 2.6-2.73 (m, 2H)，3.25-3.4 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.93 (dd,( 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)
〇、 〇、 Ό
Ms : 577 DMS0-d6 : 0,93 (d, 6H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.7 (t, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.59 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (t, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H)f 7.88 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.4-8.48 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)
Ms : 590 DMS0-d6 : 0.93 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39-8.46 (m, 1H), 9.31 (s, 1H) 95245.doc -91 - 200526598 / 19-31 φτ。、 0, Ms : 588 DMSO-d6 : 0.94 (d, 6H), 2.19-2.36 (m, 4H), 2.66-2.85 (m, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.73-3.8 (m, 5H), 6.43 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.43-7.5 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42-8.52 (m, 1H)f 9.32 (s, 1H) I CDCI3 : 1.01(sf 6H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 19-32 iV。、 Ms : 560 2H), 2.11-2.2 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 2H), V 3.22-3.31 (m, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.5- HNV^N 4.6 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), XX 7.18-7.24 (m, 1H)f 7.5-7.57 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.92 (s, 1H) 依照實例A之步驟’自2 - (5 -乳基-2 -氣基-°密咬-4 -基胺 基）-Ν-甲基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氯基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-Ν-甲基-苯磺醯 胺。
實例編號 Rx Rf(溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) 20-1 0 0.50 (AcOEt) CDCI3: 2.63(df 3H), 3.14(t, 4H), 3.87-3.90(m,7H), 4.64(m,1H), 6.45(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 8.47(d, 1H), 9.26(s, 1H) 200526598 20-2 φτ， 〇 *1 Ac m/z 546, 548 (Μ+1) DMSO-d6: 2.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.49 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.78(s, 1H), 8.16(sf 1H), 8.21 (s, 1H), 8.50(d, 1H), 9.35 (s, 1H) 20-3 ά 丫 0.27 (正己烧： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 2.65(d, 3H), 4.45-4.49(m, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.17-7.28(m, 4H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.96-7.98(m,lA)，8.18(s，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.41-8.44(m, 1H), 9.14(s, 1H) 20-4 0.27 (正己烷： AcOEt=3:1) CDCI3： 2.65(d, 3H), 4.54-4.58(mf ΪΗ), 6.53(dd, 1H)J 6.98-7.02(m, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.35(bs, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.95-7.98(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.29-8.32(m, 1H), 8.42-8.46(m, 1H), 9.14(s, 1H) 20-5 φτ。、 Q / κΛ 0.46 (MeOH: CH2CI2=1：4) CDCI3： 1.95-2.00(m, 5H), 2.29-2.37(m, 1H), 2.62(d, 3H), 3.20-3.78(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.60-4.64(m, 2H), 5.68-5.69(m, 1H), 6.09-6.16(m, 2H), 7.15(bs, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.88-7.95(m, 2H), 8.06(s, 1H), 8.55-8.57(m, 1H), 9.08(s, 1H) 20-6 φτ、 0 1 518 [M+1]+ DMSO-d6: 2.23(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.45-2.50(m, 4H), 3.12-3.17(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.45(dd,1H), 6.63(d, 1 1H), 7.22(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.74-7.78(m, 1H), 7.76(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.46-8.53(m, 1H), 9.35(bs, 1H) 20-7 〔:〕 504 [M+1]+ DMS〇-d6:2.43(s,3H),2.80-2.89(m,4H),2.99-3.07(m, 4H)f 3.76(s, 3H), 6.44(dd,1H), 6.61(d, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.76(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.45-8.55(m, 1H), 9.20-9.45(m, 1H) 95245.doc -93- 200526598 20-8 φτ" Ρ 0 586 [Μ+1]+ DMSO-d6: 1.35-1.43(m, 2H), 1.45-1.61 (m, 6H), 1.75-1.85(m,2H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.43(d, 3H), 2.42-2.55(m, 4H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.68-3.77(m, 2H), 3.75(s, 3H), 6.45(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.21(ddf 1H), 7.36(d, 1H), 7.43-7.51^ 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.45-8.52(m, 1H), 9.34(bs, 1H) 20-9 όο \ 0 I 569 [Μ+1]+ DMS〇-d6: 1.85-1.95(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.18(t，2H)， 2.22-2.40(m, 8H), 2.43(s, 3H), 4.17(t, 2H)f 6.65(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.22(ddd, 1H)，7.25(d, 1H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.72-7.82(m, 1H), 7.77(dd,^l 1H), 8.26(s, 1H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 9.36(s, 1H) 20-10 όο \ 0 556 [Μ+1]+ DMSO-d6: 1.85-1.95(m, 2H), 2.19(t, 2H), 2.25-2.35(mf 4H), 2.43(s, 3H), 3.55-3.60(m, 4H), 4.19(t, 2H), 6.66(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.17-7.24(m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.76(dd, 1H), 8.26(s, 1H)t 8.52(d, 1H)f 9.21 (s, 1H), 9.36(s, 1H) 20-11 Rf (己烷： AcOEt=1:1) 0.29 DMSO-d6: 2.64 (d, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.41-4.51 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). .20-12 0 MS 535 DMSO-d6: 2.64 (d, 3H), 3.05 (bs, 4H), 3.59 (bs, 3H), 3.87(bs, 3H), 3.89 (bs, 4H), 4.52-4.48 (m, 1H), 6.57(bs, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.94(bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.06(bs, 1H) 200526598 20-13
MS 548 DMSO-d6: 2.17 (bs, 3H), 2.63 (d, 3H), 2.68 (bs, 4H), 3.10(bs, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.59(bs, 1H), 7.27-7.18(m, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.04(bs, 1H) 20-14
MS 546 DMSO-d6: 1.06 (t, 3H), 1.86 (dd, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.62- 2.59 (m, 4H), 2.64(d, 3H), 4.00-3.97 (m, 4H), 4.62- 4.54 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.54(d, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.95(dd 1H), 8.02(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.53(d, 1H), 9.07(bs, 1H) 20-15
LC-MS 545 DMSO-d6: 1.46-1.62 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.62-2.76 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.82-6.89 (br, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.15-8.20 (br, 1H), 8.44-8.53 (m, 1H), 9.28-9.38 (m, 1H) 20-16
、N〆 0.24 (CH2CI2:M eOH=8:2) DMSO-d6: 1.47-1.55 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.25-2.41 (mr 5H), 2.42-2.48 (m, 3H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 5H), 6.45 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)f 8.45-8.54 (m，1H)，9.34 (s，1H) 20-17
LC-MS 518 DMSO-d6: 1.76-1.84 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.00-3.03 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.06 (dd, 1H), 6.18- 6.20 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.38-7.48 (br, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.17-8.21 (br, 1H), 8.46-8.58 (br, 1H), 9.30-9.40 (br, 1H) 200526598 20-18 ΓνΛ。、 LC-MS 601 DMSO-d6: 1.36-1.49 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.24-2.36 (br, 4H), 2.39-2.48 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.55-7.86 (br, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.28 (s, 1H) 20-19 ώ。、 LC-MS 519 DMSO-d6: 1.37-1.46 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53-2.61 (mf 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.40-374 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.42-7.46 (br, 1H), 7.48-7.55 (mj 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.13-8.18 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 9.25-9.30 (m, 1H) 20-20 Γ々、 LC-MS 532 DMSO-d6: 1.66-1.76 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.25 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H)t 7.78-7.83 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.27-9.36 (br, 1H) 20-21 方、 S 0 Ms : 549 DMS0-d6: 2.37-2.47 (m, 4H), 2.48-2.53 (m, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.57 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H),' 7.75-7.85 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) 8.46 (d, 1H), 9.33(s, 1H) 20-22 方、 s ύ N I Ms:562 DMSO-d6: 2.20 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 11H), 2.64 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.61(dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H) 8.46 (d, 1H), 9.33(b「s, 1H) -96- 200526598 20-23 Λ。、 Ms:438 DMSO-d6: 2.42-2.45 (m, 3H), 3.83 (sf 2H), 6.8 (ddd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.3-7.36 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.74-7.8 (mf 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.3 (brs, 1H) 20-24 F Ms:438 DMSO-d6: 2.41-2.45 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.74 (ddd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7.75-7.8 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) 20-25 φτ。、 Vx Ms:547 DMSO-d6: 1.24-1.38 (m, 2H), 1.64-1.8 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 6.48 (dd, 1Ηβ 6.64 (d, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.5 (m, 1H), 7.74-7.8 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (brs, 1H) 8.44-8.5 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) 20-26 Ό. Ms:547 DMSO-d6: 1.18-1.3 (m, 2H), 1.56-1.7 (m, 3H), 1.8-1.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.73-2.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.51-7.6 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, 2H), 8.09 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.45 (df 1H)f 9.31 (brs, 1H) 20-27 φτ。、 ό 1 Ms:533 DMSO-d6: 1.62-1*72 (m, 2H), 1.9-1.99 (m, 2H), 2.3-2.35 (m, 5H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35-4.43 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.65 (d, 1 1H), 7·19-7·25 (m, 1H)，7.41 (d, 1H)，7.43-7.49 (m, 1H), 7.74-7.8 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.42-8.5 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) 20-28 φ"、 ό Ms:547 DMSO-d6: 0.96-1.2 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.43(d, 3H), 2.6-3.0 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.85-5.0 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.17 (st 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 9.35 (brs, 1H) 95245.doc -97- -79 - 200526598 20-29 ά \ Ms:519 DMS0-d6: 1.74-1.83 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.4 (m, 1H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.63-2.7 (m, 1H), 2.78-2,83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.86-4.92 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H)f 7.19-7.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.43-8.52 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) 20-30 ό \_ Ms : 533 DMS0-d6: 1.04 (t, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.47-2.5(m, 6H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.8-2.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.86-4.92 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)M 7.44-7.51 (m, 1H), 7.73-7.8 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) 20-31 Ms : 518 DMS0-d6: 2.23(s, 3H), 2.38-2.47 (m, 7H), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H)，8.2 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.43 (dd， 1H) 9.29 (s, 1H) 20-32 ΓΛ。、 Ms : 586 DMS0-d6: 1.35-1.55 (m, 8H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.41-2.45 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.76-7.87 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H) 9.29 (s, 1H) ( 20-33 xV。、 Ms: 518 DMS0-d6: 1.62-1.71 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 3H), 2.39-2.43 (m, 3H), 2.93-3.1 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.19 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H)t 7.13-7.2 (m, 1H), 7.4-7.48 (mt 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.06 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.4 (d, 1H) β 20-34 j^r°\ Υ° 0 Ms : 546 DMS0-d6: 2.02 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 3H), 2J1-2.91 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.28 (brs, 1H). 200526598 20-35
MS (ESt) HPLC逗留時間(分鐘) 464 (M+H) 2.68 依照實例7A之步驟，自2-(5-氣基-2-氣基-嘧啶-4-基胺 基）-N-第二丁基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氯 基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-N-第二丁基-苯 石黃醯胺。
實例編號 Rx Rf (溶劑）、 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) I 。/ CDCI3： 〇.62(t, 3H), 0.88(d, 3H), 1.22-1.29(m, 2H), 21-1 0.35 2.23(s,3H), 2.45-2.47(m, 4H), 3.05-3.14(m, 5H), 3.75 V (正己烷： (s, 3H), 6.40-6.43(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.18-7.22(m, γνί AcOEt=1:1) 1H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.80-7.82(m, 1H), 8.15- I 8.16(m, 2H), 8.44-8.46(m, 1H), 9.32(sf 1H) 、21-2 丄ο 0.30 DMSO-d6 : 0.62(t, 3H), 0.87(d, 3H), 1.17-1.26(m, 2H), (正己蜣： 3.03-3.10(m, 1H), 3.79(s, 3H), 6.66-6.71(m, 1H), β V AcOEt=3:1) 6.96-7.00(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.47-7.51(m, F 1H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.79-7.83(m, 2H), 8.21 (s, 1H), 〆 8.31 (s, 1H), 8.35-8.37(m, 1H), 9.29(s, 1H)
95245.doc -99- 200526598 21-3 φτ 0.30 (正己烷： Ac〇Et=1:1) DMS〇-d6 : 0.61(t，3H)，0.87(d，3H)，1.21-1.29(m, 2H)， 1.58-1.67(m,2H), 1.86-1.93(m, 2H), 2.14-2.20(m, 5H)r 2.59-2.67(m, 2H), 3.06-3.08(m, 1H)f 3.74(s, 3H)t 4.32-4.36(m, 1H)r 6.46-6.48(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.21(bs, 1H), 8.35-8.42(m, 1H), 9.29(s, 1H) 21-4 0.30 DMSO-d6 : 0.61 (t, 3H), 0.87(d, 3H), 1.22-1.29(m, 2H), 2.43-2.47(m, 2H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.68-2.70(m, V (正己烷： 2H), 3.04-3.11(m, 1H), 3.56-3.60(m, 5H), 3.75(s, 3H) r° Ac〇Et=1:1) 3.93-3.96(m, 1H), 4.08-4.11(m, 2H), 6.45-6.47(m, W Ο 1H), 6.64(d, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.80-7.82(m,2H), 8.17(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 9.31 (s, 1H) 依照貫例7 A之步驟’自2 - ( 5 -氣基-2 -氯基-♦ °定-4 -基胺 基）-N-異丁基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氯 基- 2- (經取代之苯基胺基-基胺基]-N-異丁基-苯績 醢胺。
實例編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz)，δ (ppm) 22-1 0.30 (正己烧： Ac〇Et:3:1) DMSO-d6 : 0.69(d, 6H), 1.52-1.59(m, 1H), 2.57-2.58(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.75-6.80(m, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.82-7.93(m, 3H), 8.14(bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.33(sf 1H), 9.23(s, 1H) 95245.doc -100- 200526598 22-2 φτ。、 F 0.30 (正己炫： Ac〇Et=3:1) CDCI3： 〇.74(d, 6H), 1.57-1.64(m, 1H), 2.72-2.76(m,2H), 3.88(s, 3H), 4.55-4.56(m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.62-6.65(m, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.36(bs, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.95-8.08(m, 1H), 8.10-8.14(m, 2H), 8.36-8.39(m, 1H), 8.98(bs, 1H) 22-3 1 DMS0-d6 : 0.73(d, 6H), 1.55-1.62(m, 1H), 2.56- rV。、 0.54 2.59(m, 2H), 3.10-3.12(m, 4H), 3.74-3.76(m, 7H), V (AcOEt) 6.43-6.46(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), γνί 7.40-7.48(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H), 7.90-7.95(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.43-8.45(m, 1H), 9.32(s, 1H) ^ 依照實例7A之步驟，自2-(5-氣基-2-氣基-嘧啶-4-基胺 基）-N-(l -乙丙基）苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氣基-2-(經取代之苯基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-乙丙 基）-苯磺醯胺。
實例 編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz)，δ (ppm) 23-1 (V、 DMSO-d6: 0.58(t, 6H), 1.14-1.34(m, 4H), 1.58- 0.46 1.68(m, 2H), 1.87-1.96(m, 2H), 2.12-2.22(m, 2H), V (MeOH: 2.18(s, 3H), 2.57-2.65(m, 2H), 2.86-2.96(m, 1H), • °Ό CH2CI2=3:7) 3.75(s, 3H), 4.30-4.39(m, 1H), 6.46(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.39.7.48(m, 2H), 7.75-7.84(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.39(m, 1H), 9.33(bs, 1H) 95245.doc -101 - 200526598 23-2 0 N I 0.35 (正己烧： AcOEt=1:1) CDCI3： 0.59(t, 6H), 1.14-1.34(m, 4H), 2.23(s,3H), 2.45-2.47(m, 4H), 2.90-2.95(m, 1H), 3.11-3.14(m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.39-6.42(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.76-7.82(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.43-8.44(m, 1H), 9.35(s, 1H) 23-3 φτ、 Q N一 0.41 (MeOH: CH2CI2=1：4) DMSO-d6: 0.59(t, 6H), 1.l6-1.35(m, 4H), 1.75-1.89(m, 1H)t 2.08-2.15(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.21-3.45(m, 4H), 3.73(sf 3H), 6.02(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.10 (s, 1H) 8.12 (s,.. 1H), 8.45-8.55(m, 1H), 9.38(s, 1H) 和 23-4 φτ。、 <Xj N 0.41 (MeOH: CH2CI2=1：4) DMS〇-d6: 0.60(t，6H), 1.04(t，3H)，1.17-1.35(m, 4H), 1.76-1.83(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.56-2.64(m, 2H), 2.91-3.01(m, 2H), 3.21-3.47(m, 4H), 3.74(s, 3H), 6.02(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.28(d, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.11 (s, 1H) 8.12 (st 1H), 8.45-8.55(m, 1H), 9.38(s, 1H) 23-5 φτ" 0.25 (正己烷： AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 0.58(t, 6H), 1.06-2.16(m, 11H), 2.16(s, 3H), 2.62-2.67(m, 1H), 2.81-2.94(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80-3.89(mT 2H), 6.41-6.44(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.35 -8.42(m, 1H), ,1 9.35(s, 1H) 23-6 φτ。、 0 Ms : 561 DMSO-d6 : 0.59 (t, 6H), 1.14-1.38 (m, 4H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 3.72-3.79 (m, 7H), 6.42 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 9.36 (s, 1H) 95245.doc .10?- 200526598 23-7
Ms : 575
DMSO-d6 : 0.58 (t, 6H), 1.13-1.37 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.32-2.4 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.84-4.91 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.72-7.86 (m, 1H)f 8.12-8.25 (m, 2H), 8.34-8.45 (m, 1H), 9.33 (brs, 1H)
Ms : 605
Ms :618 DMSO-d6 : 0.58 (t, 6H), 1.14-1.36 (m, 4H), 2.43-2.53 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.59 (t, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H)f 6.64 (d, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H)，7·78 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 9.35 (s, 1H) έ DMSO-d6 : 0.58 (t, 6H), 1.14-1.37 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.25-2.4 (m, 4H)f 2.45-2.55 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.07 (t, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H)f 7.15-7.23 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.7-7.84 (m, 2H), 8.12-8.22 (m, 1H), 8.34-8.44 (m, 1H), 9.34 (s, 1H) 依照實例7A之步驟，自2-(5-氣基-2-氣基-0密咬-4-基胺 基）-N-環丁基-苯磺醯胺及對應的苯胺製備以下的2-[5-氯 基_2_(經取代之苯基胺基嘧啶基胺基]異丁基-苯磺 醯胺。
95245.doc -103 200526598 實例編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) 24-1 0 0.35 (正己貌： AcOEt=1:1) DMSO-d6 : 1.37-1.48(m, 2H), 1.69-1.91 (m, 4H), 3.09-3.12(m, 4H), 3.63-3.74(m, 1H), 3.76(s, 3H), 6.43-6.45(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H), 8.17-8.24(m, 3H), 8.46(d, 1H), 9.33(s, 1H) 24-2 Ό. 0.46 (MeOH: CH2CI2=3:7) DMSO-d6: 1.37-1.93(m, 10H), 2.18(s, 3H), 2.59-2.62(m, 1H), 3.60-3.74(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.32-4.36(m, 1H), 6.46-6.49(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.75-7.77(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.40-8.42(mf 1H), 9.30(bs, ί 1H) 24-3 φ"、 0.46 (MeOH: CH2CI2=1：4) CDCI3： 1.45-1.75(m, 5H), 1.94-2.06(m, 6H), 2.29-2.37(m, 1H), 3.21-3.56(m, 4H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.55-4.65(m, 1H), 4.90(d, 1H), 5.72(d, 1H), 6.07(bs, 1H), 6.15(bs, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.89-7.94(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.50(d, 1H), 9.00(s, 1H)
實例 編號 Rx Ms NMR (400MHz), δ (ppm) I DMSO-d6 : 1.2-1.38 (m, 4H), 1.4-1.65 (m, 4H), 3.11 25-1 rV Ms : 559 (t, 4H), 3.42-3.5 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 7H), 6.44 (dd, T 1H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.38-7.5 (m, 2H), ΓΝΊ 7.81 (d, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 9.34 (s, 1H) 95245.doc -104- 200526598 _——-- DMSO-d6 : 1.2-1.38 (m, 4H), 1.42-1.6 (m, 6H), 1.88- 25-2 rV、 Ms : 587 1.98 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 5H), 2.55-2.65 (m, 2H), V 3.4-3.5 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.48 1 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.17 (s, V 1H), 8.22 (s, 1H)r 8.36-8.46 (m, 1H), 9.31 (s, 1H) 依照實例7A之步驟，自（2,5-二氯基-嘧啶-4-基）_[2-(丙 烷-1-磺醯基）-苯基]-胺及對應的苯胺製備以下的5-氯基-N2-(經取代之苯基）-N4-[2-(丙烷-1-磺醯基）-苯基]•嘧啶-2,4-二胺。 Φ
實例 編號 Rx Rf (溶劑） ,MS 或 Mp NMR (400MHz) r δ (ppm) 26-1 0 0.58 (AcOEt) CDCI3: 0.97(t,3H), 1.72-1.82(m, 2H), 3.08-3.14(m, 6H), 3.87-3.89(m, 7H), 6.46(dd, 1H), 6.53(d,1H), 7.24^ 7.28(m，1H)，7.30(s，1H), 7.60·7.64(γπ, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.15(sf 1H), 8.59(d, 1H), 9.40(s, 1H) 26-2 0 ic 0.57 (MeOH: AcOEt=1:4) CDCI3： 0.98(t, 3H), 1.85-1.68(m, 2H), 2.15(s, 3H), 3.16-3.07(m, 6H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.81-3.78(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.47(d, 1H), 6.55(d, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.15(s, 1H),8.58(d, 1H), 9.41 (s, 1H) 95245.doc -105- 200526598 26-3 0.13 (MeOH: AcOEt=1:4) CDCIs： 0.97(t, 3H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.69-1.72(m, 4H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.34-2.46(m, 1H), 2.51-2.59(m, 4H), 2.64-2.74(m, 2H), 3.11(dd, 2H), 3.64-3.73(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.39(bs, 1H). 26-4
0.22 (AcOEt) CDCI3： 0.97(t, 3H), 1.45(d, 1H), 1.68-1.82(m, 4H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.91(ddd, 2H),3.10(ddd, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.84-3.92(m, 1H), 3.88 (s, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 7.23-7.32 (mf 1H), 7.62(dd, 1H), 7.94(dd,1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14(s, 1H), 8.59(d, 1H), t 9.39(bs, 1H) 26-5
〇/ NH2 0.1 (AcOEt) CDCI3: 0.97(t，3H) ,1.71-1.82(m，2H), 1.86-1.98(m, 2H), 2.01-2.08(m, 2H), 2.25-2.37(m, 1H)f 2.75 (ddd, 2H), 3.10(ddd, 2H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.88(s, 3H), 5.25-5.40(m, 1H), 5.40-5.58 (m, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.62(ddd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.40(mf 1H) 26-6
MS 587 CDCb： 0.97 (t, 3H), 1.77 (ddd, 2H)f 2.00-1.85 (m, 4H), 2.27-2.18(m, 1H)f 2.72(ddd, 2H) 3.12-3.08 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.88(s,3H), 5.56-5.46 (m, 1H), 6.47(dd,聲 1H), 6.55(d, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.30(bs, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.40(s, 1H) 26-7
MS 587 CDCI3: 0.98 (t, 3H), 1.46(bs, 6H) 1.82-1 _73 (m, 2H)， 2.17(s, 3H), 3.58-3.46(m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.90(s,3H), 6.48(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.43(s, 1H) 95245.doc -106 - 200526598 26-8 MS 573 CDCI3: 0.97 (t, 3H〉，3H)，1.77 (ddd, 2H), 2.41(m, 2H), 3.18-3.09(m, 6H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.89(s,3H), 6.47(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41 (s, 1H) 26-9
MS 587 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.17(d, 3H) 1.76 (ddd, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 3.18-3.05(m, 6H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.89(sr3H), 6.47(dd, 1H), 6.55(dt 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41 (s, 1H) 26-10
MS 517 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.76 (ddd, 2H), 2.86(d, 3H), 3.14-3.08(m, 2H), 3.13(t, 4H), 3.55 (t, 4H), 3.89(s,3H), 4.48-4.39 (m, 1H), 6.46(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.64-7.60(m, 1H)f 7.95(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-11
MS 587 CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.51 (s, 6H)f 1.82-1.72 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.26(s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.74(t, 2H), 3.88(s,3H), 5.56-5.46 (m, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 7.00(bs, 1H), 7.62-7.58 (m, 8.13(s, 1H), 8.62(d, 1H), 9.42(s, 1H) 200526598 26-12
MS 559 CDCI3: 0.98 (t, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 3H), 2.68-2.63(m, 1H), 3.12-3.08 (m, 4H), 3.28(d, 2H), 3.89(s,3H), 5.45-5.38 (m, 1H)，6.53(dd, 1H), 6.59(d， 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.35(bs, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-13
MS 559 CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 3H), 2.68-2.63(m, 1H)t 3.12-3.08 (m, 4H), 3.28(d, 2H), 3.89(s,3H), 5.45-5.38 (m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.35(bs, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.08(d, 1H), { 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-14
MS 559 CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.85-1.74 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 3H), 2.70-2.51(m, 1H), 3.13-3.08 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.89(s,3H), 5.46-5.37 (m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.34(bs, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-15
Ac
MS 559 CDCb： 〇.99(t, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.98(t, 2H), 3.16-3.12 (mT 2H), 3.53(t, 2H), 3.67(t, 2H), 3.87(s,3H), 6.54(dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.29-7.19 (m, I 1H), 7.56(bs, 1H), 7.67-7.62(m, 1H), 7.96(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.59(dd, 1H), 9.46(sf 1H) 26-16
MS CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.66 (t, 2H), 3.12-3.08(m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.74(t, 4H), 3.86(s,3H), 6.53(dd, 1H), 6.20(dd, 1H), 6.26 (d, 1H)，7.13(bs, 1H)，7.25-7.21 (m，1H), 7,62-7.57(m， 1H), 7.87(dd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.62(d, 1H), 9.40(s, 1H) 561 200526598 26-17
〇 MS 518 CDCI3: 0.98 (t，3H)，1.78-1 ·73 (m，2H), 2.49 (t，4H)， 2.66 (t, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 3.15-3.11(m, 2H), 3.76-3.73(m, 4H), 3.88(sf3H)r 6.52(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.57(bs, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.41 (s, 1H) 26-18
MS 559 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.8M.72 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.87(s,3H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.29-7.25 (mf 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-19
o MS 587 CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H)，3J9-3.68 (m, 2H), 3.95(s,3H), 6.95(dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39(d, 1H)t 8.52(d, 1H), 9.46(s, 1H) 26-20
MS 546 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.80-3.58(m, 8H), 3.94(s,3H), 6.94(dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.52(d, 1H), 9.45(s, 1H) 26-21 MS 615 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 2.71 (t, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.18 (t, 4H), 3.88(s,3H), 4.17-4.08 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.41(s, 1H) 95245.doc -109- 200526598 26-22
MS 530 CDCI3: 0.98 (t, 3H), 1.80-1.74 (mf 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.89(s,3H), 5.98-5.89 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.50(d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 7.62-7.58(m, 1H)r 7.95(dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.57(d, 1H), 9.43(s, 1H) 26-23
MS 558 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.80-1.74(m, 2H), 2.80-2.63 (m, 5H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.87(s,3H), 6.48 (dd, 1H), 6.56(d, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.59(d, 1H), 9.40(s, 1H) 26-24
MS 544 CDCI3： 0.98 (t, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.92-2.84 (m? 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.17(t, 1H), 3.35(ddd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.11 (dd, 1H), 6.14 (d,1H), 7.09 (s, 1H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.85(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.38(d, 1H), 9.41(s, 1H) 26-25
MS 530 CDCb： 0.98 (t, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.54-3.30 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.12 (dd, 1H), 6.16 (d,1H), 7.09 (s, 1H), 7.32-7.21(m, 1H), 7.58 (ddf 1H), 7.85(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.11(s, 1H), 8.64(d, 1H), 9.40(s, 1H) 26-26 MS 546 CDCb： 0.98 (t, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 2.16-2.02(m, 2H), 2.53-2.28 (m, 5H), 2.87-2.72 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (bs, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.53(d, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.94(dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.57(d, 1H), 9.42(s, 1H) 95245.doc -110- 200526598 26-27
MS 545 CDCI3: 0.97 (t, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 2.74-2.10 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.57 (d, 2H)f 3.63 (d, 2H), 3.90 (s,3H), 6.50 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 9.40(s, 1H) 26-28
OH MS 517 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.88-1.65 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.78-2.71(m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.61 (d, 2H)t 3.87 (s,3H), 6.47 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H),< 7.64-7.60(m, 1H), 7.94(dd, 1H)f 7.99 (d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 9.39(s, 1H) 26-29
MS 585 CDCI3： 0.97 (t, 3H), 1.89-1.65 (m, 8H)f 2.03 (d, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.68-2.58 (mf 4H), 2.78-2.72 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.61(d, 2H), 3.87(s,3H), 6.47 (dd, 1H), 6.56(d, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.13(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 9.39 (s, 1H) 26-30
MS 451,453 0.97 (t, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.35 (br.s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H). 26-31
MS 647, 649 0.98 (t, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.47-2.64 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 2H)f 3.08-3.15 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.60 (sT 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 9,33 (s, 1H). 200526598 26-32 熔點 139,4 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 0.98 (t; 3H), 1.55-1.90 (m; 6H), 2.38 (s; 3H), 2.45-2.80 (m; 6H), 3.13 (m; 2H), 3.47 (m; 2H), 3.84 (s; 3H), 6.54 (dd; 1H), 6.79 (d; 1H), 7.23 (dd; 1H); 7.51 (s; 1H), 7.64 (dd: 1H), 7.92 (d; 1H), 8.00 (s; 1H), 8.19 (s; 1H), 8.57 (d; 1H), 9.41 (s; 1H). 26-33 rV°" OnXJ 炼點 163,4 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 0.98 (t; 3H)，1·50-1.90 (m; 6H), 2.24 (bs; 1H), 2.45-2.65 (m; 6H), 3.12 (m; 2H), 3.45 (m; 2H), 3.77 (m; 4H9, 3.85 (s; 3H), 6.55 (dd; 1H); 6.79 (d; 1H), 7.24 (dd; 1H). 7.52 (s; 1H), 7.64 (dd; 1H), 7.93 (d; 1H), 8.01 (s; 1H), 8.20 (s; 1H9, 9.42|| (s;1H). 26-34 iV〇" JO” 熔點 232,9 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 1.00 (s; 3H), 1.78 (m; 2H), 2.83 (s; 3H), 3.03 (m; 2H), 3.12 (m; 2H), 3.38-3.60 (m; 8H), 3.88 (s; 3H), 6.56 (m; 1H), 6.82 (d; 1H), 7.29 (m; 1H), 7.60 (s； 1H), 7.64 (m; 1H), 7.95 (d; 1H), 8.12 (s; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.59 (d; 1H), 9.50 (s; 1H). 26-35 rV0" 熔點 197,3 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 0.99 (t; 3H), 1.43 (m; 1H), 1.63 (m; 2H), 1.77 (m; 2H), 1.90 (m; 2H), 2.70 (m; 2H), 3.13 (m; 2H), 3.28 (m; 2H), 3.75 (s; 1H), 3.84 (s; 3H), 6.55 (m; 1H), 6.80 (d; 1H), 7.24 (m; 1H), 7.53 (s; 1H), 7.64 (s; 1H), 7.93 (d; 1H), 8.02 (s; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.58 (d;1H), 9.41 (s; 1H). i 26-36 ΓΛ。、 熔點 147,6 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 1.00 (t; 3H), 1.78 (m; 2H), 3.12 (m; 2H), 3.56 (m; 1H), 3.87 (s; 3H), 6.53 (dd; 1H)f 6.80 (d; 1H), 7.30 (dd; 1H), 7.52 (s; 1H), 7.64 (m; 1H), 7.95 (dd; 1H), 8.08 (s; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.60 (d; 1H), 9.48 (s： 1H). ’26-37 HN \ 熔點 143.2 500MHz, CDCI3, δ (ppm): 0.96 (t; 3H), 1.70 (m; 2H), 2.11 (m; 1H), 2.39 (m; 1H), 2.75 (s; 3H), 3.02 (m; 1H), 3.22 (m; 2H), 3.43 (d; 2H), 3.82 (s; 3H), 3.86 (m; 1H), 6.40 (dd; 1H), 6.94 (d; 1H), 7.34 (ddd; 1H), 7.47 (s; 1H), 7.63 (ddd; 1H), 7.93 (dd; 1H), 8.18 (s; 1H), 8.51 200526598 (d；1H). 26-38 pA -N \ 熔點 133.5 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 1.00 (t; 3H), 1.70-1.95 (m; 6H), 2.63 (s; 1H), 2,92 (s; 1H)t 3.00-3.25 (m; 5H), 3.89 (s; 3H), 5.42 (s; 1H), 6.70 (s; 1H), 6.83 (m; 2H), 7.25 (m; 1H), 7.55 (s; 1H), 7.63 (m; 1H9, 8.95 (m; 1H), 8.15 (s; 1H), 8.23 (s; 1H), 8.54 (d; 1H), 9.45 (s； 1H). 26-39 oXQ^ 熔點 400MHz, CDCI3, δ (ppm): 0.99 (t; 3H), 1.70-1.90 (m; 188.8 3H), 2.08 (m; 1H), 2.28 (s; 6H9, 2.83 (s; 1H), 3.00-3.23 (m; 4H9, 3.37 (m; 1H), 3.83 (s; 3H), 6.19 (dd; M 1H), 6.83 (d; 1H), 7.23 (dd; 1H), 7.50 (s; 1H), 7.59 (m; 2H), 7.93 (d; 1H), 8.19 (s; 1H), 8.60 (d; 1H), 9.42 (s; 1H)_ 依照實例7A之步驟，自（2,5-二氣基-。密11定-4-基）-[2-乙烧 磺醯基-苯基]-胺及對應的苯胺製備以下的5_氣基-n2-(經取 代之苯基）-N4-[2-乙烷磺醯基-苯基l·"密咬_2,4_二胺。
實例 編遽 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) ^ 逗留時間分鐘(HPLC) /27-1 φΤ 0 0.53 (AcOEt) CDCl3: 1.28(t,3H)，3.12-3.19(m, 6H), 3.87-3.89(m, 7H), 6.45(dd, 1H), 6.53(d,1H), 7.24-7.28(m,1H), 7.31 (s, 1H), 7.60-7.64(m, 1H)f 7.95(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.39(s, 1H) 95245.doc -113- 200526598 27-2 0 585 (Μ+Η) 2.38 1 • 27-3 φτ。、 486 (Μ+Η) 3.07 < 27-4 0 587 (Μ+Η) 2.29 27-5 0 人 545 (Μ+Η) 2.59 27-6 φτ。、 νη2 545 (Μ+Η) 2.45 95245.doc -114- 200526598
管柱：YMC CombiScreen ODS-A(5微米，12毫微米），50x 4.6毫米内徑。 流速· 2 · 0毫升/分鐘 洗提液：A)TFA/水（0.1/100)，B)TFA/乙腈（0.1/100) 梯度：5-100% B(0-5 分鐘）
偵測··在215毫微米之UV 依照實例7A之步驟，自（2,5-二氣基_"密。定·4·基）_〇(丙 烷-2-磺醯基）-苯基]-胺及對應的苯胺製備以下的5_氯基-Ν2-(經取代之苯基）-Ν4-〇(丙烷-2-磺醯基）_苯基l·嘧啶_2,4-二胺。 200526598
NH I Rx 實例 編號 Rx Rf (溶劑） 或MS NMR (400MHz), δ (ppm)或 逗留時間分鐘(HPLC) 28-1 Ογο nh2 0.2 (AcOEt) CDCI3： 1.31 (d, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.11-3.13 (m, 2H), 3.21-8.28 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.88 8s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (brs, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.55 (s, 1H). 28-2 φτ" 0 MS m/z 561, 563 (M+1). CDCI3： 1.31 (d, 6H), 2.64 (t, 2H), 2.68-2.77 (m, 4H), 3.19(t, 4H)f 3.17-3.28(m, 1H), 3.68(t, 2H), 3.88(s, 3H), 6.48(dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.23-7.32(m, 1H), 7.62(ddd, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.54(bs, 1H) 28-3 0 0.55 (AcOEt) CDCI3： 1.31(d, 6H), 3.12-3.14(m, 4H), 3.21-3.27(m, 1H), 3.87-3.89(m, 7H), 6.46(dd, 1H), 6.53(d,1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.55(s, 1H) .28-4 0 0.37 (AcOEt) CDCI3： 1.32(d, 6H), 3.21-3.27(m, 1H), 4.00(s, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.50(s, 1H), 8.54(d, 1H), 9.59(s, 1H) 95245.doc -116- 200526598 28-5 0.03 (AcOEt) CDCI3： 1.31(d, 6H), 1.67-1.77(m, 2H)r 1.95-2.05 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.63-2.78(m, 8H), 3.24 (sept, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.61(ddd, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.00(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.53(bs, 1H) 28-6
502 (M+H) 2.84 41 28-7
o \〇 478 (M+H) 4.53 28-8
MS 599 CDCI3： 1.31(d, 6H),1.5M.42(m, 2H), 1.67-1.53(m, 4H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.96-1.89(m, 2H), 2.47-2.36(m, 1H), 2.57-2.54(m, 4H), 2.69(dd, 2H)3.24(sept, 1H), 3.67(d,1H), 3.87( s , 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.31-7.21(m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 8.00(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.55(s, 1H) ' 28-9
MS 585 CDCI3： 1.26 (t, 3H)f 1.31(d, 6H),1.74-1.68(m, 2H), 1.85-1.76(m, 4H), 2.08-1.98(m, 2H), 2.19-2.10(m, 2H), 2.67-2.58(m, 4H), 2.79-2.72(m, 2H), 3.24(sept, 1H) 3.61(d, 2H), 3.87(s,3H), 6.48(dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.62(ddT 1H), 7.90(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.53(s, 1H) 95245.doc -117- 200526598 '28-10 MS 559 CDCI3： 1.31(d, 6H),1.59-1.37(m, 2H), 1.81-1.69(m, 1H), 1.87(d, 2H), 2.73-2.67(m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.37(s, 3H),3.61(d, 1H),3.87(s, 3H),6.49(dd, 1H),6.57(s, 1H), 7.31-7.21(m, 1H),7.64-7.60 (m, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.60(d, 1H) 9.53(s, 1H) 28-11 0 ίο MS 558 CDCI3： 1.31(d, 6H), 2.15(s, 3H), 3.12(ddd, 4H), 3.24(sept, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.80(t, 2H), 3.89(s, 3H),6.47(dd, 1H),6.55(d, 1H),7.29-7.24(m, 1H),7.33(bs, 1H), 7.62(m, 1H),7.92(dd, 1H), 8.08(d, 1 1H), 8.14(s, 1H), 8.60(d, 1H) 9.55(s, 1H) I / CDCI3： 1.16, (t, 3H), 1.31(d, 6H), 2.56-2.44(b, 2H), 28-12 rV MS 2.71-2.60 (m, 4H), 3.28-3.17(m, 5H), 3.88(s, 3H), V 544 6.48(dd, 1H),6.58(d, 1H),7.30-7.22(m, 1H), 7.63- 7.58(m, 1H)，7.90(dd, 1H)，8.01(d, 1H), 8.12(s, 1H), Q ; 8.60(d, 1H) 9.54(s, 1H) I / CDCb： 1.31(d, 6H, J=6.55),1.75-1.63(m, 2H),2.〇〇- 28-13 fV° MS 1.91(m, 2H),2.37-2.27(m, 1H),2.60 (t, 4H, J=4.79), | V 601 2.74-2.59(m, 2H), 3.24(sept, 1H), 3.66 (d, 2H, J=12.1), 3.75(t, 4H, J=4.53), 3.88(s, 3H), 6.48(dd, 1H, 0 J=2.52, 8.56),6.56(d, 1H, J=2.52),7.33-7.22(m, 1H), V 7.64-7.59 (m, 1H),7.91(dd, 1H, J=8.05, 1.51), 8.01(d, 1H, J=8.56), 8.12(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=7.55) 9.54(s, - 1H) 95245.doc 118 - 200526598 28-14 0 MS 559 CDCI3： 1.11 (d, 6H, J=6.55), 1.31(d, 6H, J=7.05), 2.82-2.68(m, 5H), 3.20-3.17(m, 4H), 3.28-3.17(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.48(dd, 1H, J=2.52, 8.56),6.56(d, 1H, J=2.52),7.33-7.24(m, 1H), 7.62-7.58(m, 1H),7.90(dd, 1H, J=), 8.01 (d, 1H, J=8.56), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=8.56) 9.54(s, 1H) I / CDCI3： 1.31 (d, 6H, J=7.05), 1.97-1.85(m, 2H), 2.17- 28-15 iV MS 1.98(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.75(m, 2H), V 559 3.24(sept, 1H), 3.65(d, 2H), 3.88(s, 3H), 5.30 (bs, 1H), 5.48(bs, 1H), 6.48(dd, 1H, J=2.51, 8.56), 6.56(d,g| 0 1Hf J=2.52), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (dd^ X 1H, J=1.51, 8.06), 8.03(dd, 1H, J=3.02, 8.56), 8.13(s, h2n 人。 1H), 8.60(d, 1H, J=8.57), 9.54(s, 1H) I / CDCI3： 1.31 (d, 6H, J=7.06), 1.46-1.43(m, 1H), 1.79- 28-16 rV MS 1.68(m, 2H), 2.08-1.99(m, 2H),2.99-2.88(m, 2H), V 532 3.24(sept, 1H), 3.51-3.45(m, 2H)f 3.91-3.80(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.49(dd, 1H, J=2.52, 8.56),6.57(d, 1H, 0 J=2.52),7.34-7.23(m，1H), 7.64-7.60(m, 1H)，7.91(dd, V 1H，J=1.51, 8.06)，8.02(dd，1H，J=3.02, 9.06)，8.13(s， OH 1H), 8.60(d, 1H, J=8.06) 9.53 (s, 1H) 28-17 I / CDCb： 1.31 (d, 6H, J=6.96), 2.18-2.12(m, 2H), rV MS 3.24(sept, 1H),3.37-3.32(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.43(d, m V 532 1H, J=8.56), 3.51(dd, 1H, J=5.04, 10.6), 3.87(s, 3H), 4.17-4.09 (m,1H) 6.13 (dd, 1H, J=2.51, Q 8.56),6.16(d, 1H, J=2.52),7.09(bs, 1H),7.31-7.21(m, \ 1H), 7.60-7.56 (m, 1H),7.85(d, 1H, J=8.56), 7.89(dd, 1H, J=1.51, 8.06), 8.10(s, 1H), 8.65(d, 1H, J=9.06) 9.54 (s, 1H) 95245.doc 119- 200526598 28-18 /° MS 546 CDCI3： 1.31 (d, 6H, J=7.05), 1.82-1.70(m, 2H), 2.08-1.99(m, 2H),2.96-2.87(m, 2H), 3.24(sept, 1H), 3.41-3.33(m, 1H), 3.40(s, 3H),3.51-3.42(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.49(dd, 1H, J=2.52, 9.07),6.57(d, 1H, J=2.52),7.32-7.22(m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H),7.91(dd, 1H,), 8.00(dd, 1H, J=3.02, 9.06), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=8.56) 9.53 (s, 1H) I / 0.33 CDCI3:1.31(d，6H，J=7.05)，1.82-1,70(m,2H),2.08- 28-19 rV (AcOEt) 1.99(m, 2H),2.96-2.87(m, 2H), 3.24(sept, 1H), 3.41- V 3.33(m, 1H), 3.40(s, 3Η),3,51-3.42(ηη, 2H), 3.87(s, I 3H), 6.49(dd, 1H, J=2.52, 9.07)f6.57(d, 1H, | Λ J=2.52),7.32-7.22(m, 1H), 7.62(m, 1H),7.91(dd, 1H,), Ο 8.00(dd, 1H, J=3.02, 9.06), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H, Ν I J=8.56) 9.53 (s, 1H) I / CDCI3： 1.31 (d, 6H), 1.66-1.53(m, 2H), 2.10-2.01(m, 28-20 rV MS 2Η),2·51 (s，3H)，2.70-2.13(m, 1H)，2.83-2.74(m, 2H), ν 544 3.24(Sept, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.34- 4.25(m, 1H), 6.48(dd, 1H),6.56(d, 1H),7.34-7.24(m, 〇 1H), 7.64-7.60(m, 1H),7.90(dd, 1H), 8.00(d, 1H), V /ΝΗ 8.12(s, 1H), 8.60(dd, 1H), 9.53(s, 1H) I / CDCI3： 1.30 (s, 3H),1.32 (s, 3H), 2.33-2.22(m, 1H), 28-21 rV MS 2.54(s, 3H), 3.37-3.20(m, 3H),3.57-3.44(m, 3H), ^ V 531 3.86(s, 3H), 6.12(dd, 1H),6.16(d, 1H),7.14-7.08(m, /Νν 1H), 7.30-7.20(m, 1H),7.65-7.58(m, 1H), 7.93-7.87(m, Q ΝΗ / 1H,), 8.10(s, 1H), 8.64(d, 1H) 9.54 (s, 1H) 95245.doc -120- 200526598 28-22 Q Ν- / MS 545 CDCI3: 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.03-1.89(m, 1H),2.30-2.18(m, 1H), 2.34(s, 6H),2.96-2.83(m, 1H), 3.29-3.16(m, 2H), 3.40-3.34(m, 1H),3.53-3.43(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.11(dd, 1H,)6.13(dd, 1H),7.08(bs, 1H),7.31-7.21(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H),7.85(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.66(d, 1H) 9.54(s, 1H) 28-23 α〇 MS 545 CDCI3： 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H),3.〇5(s, 3H), 3.24(sept, 1H), 3.50-3.43(m, 4H),3.85(s, 2H), 3.89(s, 3H),6.11(dd，1H,)6.43(dd,1H)，6.50(d，1H)，7.31-7.28(m, 1H), 7.64-7.60(m, 1H),7.92(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.58(d, 1H) 9.55(s, 1H) 1 / 0.05 CDCI3： 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.92-1.83(m, 28-24 fv0 (AcOEt/Me 1H),2.17-1.95(m, 1H), 2.43-2.27(m, 2H),2.79-2.71 (m, V 〇H=4/1) 4H), 3.15-2.97(m, 4H), 3.23-3.16(m, 4H),3.24(sept, 1H), 3.87(s, 3H), 6.11(dd, 1H,)6.47(ddf 1H),6.55(d, 〇 1H),7.33-7.23(m, 1H), 7.63-7.59(m, 1H),7.95(dd, 1H)f ό 1 8.01 (dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H) 9.54(s, 1H) 1 / CDCI3： 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.80-1.70(m, M 28-25 rV MS 2H)，2.01-1.93(m，2H),2.49-2.28(m，12H),2.76- ν 600 2.62(m, 4H), 3.04-2.96(m, 4H), 3.16-3.05(m, 2H),3.24(sept, 1H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.87(s, 0 3H),6.48(dd, 1H),6.55(d, 1H),7.31-7.23(m, 1H), 7.66- ν 7.589(m, 1H),7.91(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 8.12(s, 1H), 0 8.60(d, 1H) 9.53(s, 1H) 95245.doc 121 - 200526598 28-26
MS 573 CDCI3： 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 4H),2.78-2.73(ml 1H), 3.00-2.86(m, 2H),3.38-3.20(m, 3H), 3.54-2.45(m, 1H), 3.73(dd, 1H),3.84-3.77(m, 1H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.88(s, 3H),6.46(dd, 1H),6.53(d, 1H),7.32-7.23(m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.63-7.52(m, 1H),7.91(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.60(d, 1H) 9.54(s, 1H) 28-27
MS 559 CDCI3： 1.30(s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.97-1.84(mf 3H), 2.73-2.51 (m, 1H), 3.12(t, 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 3.90(sr3H), 5.46-5.37(m, 1H), 6.53(ddf 1H), 6.59(d, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.33(bs, 1H)T 7.65-7.61 (m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.55(s, 1H) 28-28
MS 559 CDCI3： 1.30(s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.97-1.84(m, 3H), 2.73-2.51 (m, 1H), 3.12(t, 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 3.90(s,3H)t 5.46-5.37(m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.33(bs, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.14(s, 1H)f 8.60(d, 1H), 9.55(s, 1H) 28-29
MS 413 CDCI3： 1.31 (s, 3H), 1.33(s, 3H),2.92(t, 4H), 3.28(septt 1H) 3.73(t, 4H), 3.87(s,3H), 6.51 (dd, 1H), 6.82(d, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.57(bs, 1H), 7J0-7.64(m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.01(bs, 1H), 8.12(s, 1H), 8.60(d, 1H)f 9.53(s, 1H) 28-30
〇 MS 493 CDCI3： 1.30 (s, 3H), 1.33(s, 3H), 3.25(sept, 1H) 3.60 (bs,3H), 3.89(s, 3H), 6.59(s, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H),7.61(dd, 1H), 7.83(bs, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.15 ( s , 1H), 8.55(d, 1H), 9.55(s, 1H) 95245.doc -122- 200526598 I CDCIs： 1.31(d, 6H),1.59-1.37(m, 2H), 1.81-1.69(m, 28-31 ί^Υ〇\ MS 1H), 1.87(d, 2H), 2.73-2.67(m, 2H), 3.28-3.21(m, 1H), 445 3.37(s, 3H),3.61(d, 1H)f3.87(s, 3H),6.49(dd, 1H),7.025(bs, 1H), 7.28-7.23(m, 1H),7.64-7.59(m, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 8.15(s, 1H), 8.57(dcJ, 1H) 9.56(s, 1H)
實例 編號 Rx HPLC 逗留時間 (分鐘） 質量(ESI) m/z 29-1 φτ。、 0 3.30 546 (M+H) 29-2 0 2.82 627 (M+H) 29-3 0 人 3.07 587 (M+H) 95245.doc -123- 200526598
Cl NH I Rx A /〇 Ηίϊ* s' 0// 實例 編號 Rx HPLC 逗留時間 (分鐘） 質量（ESI) I m/z ί 30-1 φτ。、 0 2.82 516 (Μ+Η) 30-2 0 人 2.65 557 (Μ+Η) I 30-3 Ογο ΝΗ2 2.50 557 (Μ+Η) :30-4 φτ。、 0 3.10 498 (Μ+Η) 95245.doc -124- 200526598 30-5 /Ο 2.30 543 (Μ+Η) 30-6 φτ、 0Ύ。 νη2 2.52 557 (Μ+Η) 1 30-7 令。、 Ρ 0 Ν 1 2.23 612 (Μ+Η) Cl、 Ο ΗΝ Ν" :S、 ΝΗ I Rx Ο 實例 編號 Rx HPLC 逗留時間 (分鐘） 質量(ESI) m/z 31-1 #。、1 F 3.15 423 (Μ+Η) 95245.doc -125- 200526598
實例 編號 Rx MS NMR (400MHz) in CDCI3, δ (ppm) 32-1 φτ" 0 ic 585.3 1.03 (s, 3H), 1.04(s, 3H),2.15(s, 3H), 2.32(sept, 1H) 3.00(d, 2H) 3.10(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.64(t, 2H),3.79(t, 2H), 3.89(s,3H), 6.45(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.97(dd, 1H)f 8.07(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.54(d, 1H), 9.32(s, 1H) 0 3?I7 1 32-2 532 (M+H) 95245.doc 126- 200526598
NH Rx 實例 編號 Rx MS NMR (400MHz) in CDCI3, δ (ppm) 33-1 0 ic 585,3 1.66-1.52 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.15(s, 3H), 3.00(d, 2H) 3.11(t, 2H), 3.14(t, 2H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.64 (t, 2H),3.80(t, 2H), 3.89(s,3H), J 6.48(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.54(s, 1H) 「丄η 544 (M+H) 3.15 33-2 rV V 0
實例 編號 Rx HPLC 逗留時間 (分鐘） 質量（ESI) m/z 丄 3.15 532 (M+H) 34-1 95245.doc -127- 200526598
實例 編號 MS NMR (400MHz), CDCI3, δ ppm .....—. ! 34-7 Χι 0 ΗΚ|/ Ν ΝΗ F MS 435, 436 1.05 (t, 3H), 1.69-1.78 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 6.57-6.68 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H)f 7.50 (del, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.14 (s, 1H) 34-8 ο :Χ人 0 F 1 MS 549, 551 0.94 (t, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.55 (ddd, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.34 (br.s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.10-8.23 (m, 2H), 8.88 (s, 1H). 95245.doc -128- 200526598
35-1 0 567 [Μ+1]+ DMSO-d6: 2.24 (s, 3H), 2.45-2.50 (mf 4H), 2.78 (d, 3H), 3,10-3.17 (m, 8H), 3.74-3.79 (m, 7H), 6.49 (ddf 1H), 6.66 (d, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (d，1H)，7.98-8.02 (m, 2H), 8.29 (b「.d, 1H)，8.60-丨 8.66 (m, 1H), 11.17 (s, 1H). 35-2 人 DMSO-d6: 2.24(s, 3H), 2.46-2.50(m, 4H), 2.79(d, 3H), 03 505 3.13-3.17(m, 4H), 3.78(s, 3H), 6.69(d, 1H), 6.87(dd, [M+lf 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.54(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.65-8.75(m, 1H), 9.04(s, 1H), 11.19(s, 1H) 實例36(左苯胺之中間物） 36-1 2-胺基-N-甲基-苯醯胺之製備作用
MeN^
HjO-THF 92% 將100毫升之2當量甲基胺-四氫呋喃溶液（200毫莫耳）在 室溫下分批加入在100毫升H20中的16.3公克（100毫莫耳）靛 紅酸酐之懸浮液中。將反應混合物搜拌1小時及接著以 95245.doc •129- 200526598
AcOEt萃取。將有機層以He及食鹽水清洗，經Na2S〇4乾 燥及在減壓下濃縮，得到成為無色固體之13 79公克預期 產物2-胺基-N-甲基-苯酸胺（92毫莫耳，92〇/〇)。 3H, J=4.52Hz)? 5.49 NMR (400MHz，CDC13，^ ): 2.97 (d, (bs，1H)，6.07 (bs，1H)，6.64 (ddd，1H，J=8.04，7.56, 1·〇Ηζ)，6·68 (dd，1H，卜8.32，l.0Hz)，7·2〇 (ddd，1H， J=8.32, 7.56, 1.52 Hz)，7·29 (ddd，1H，卜8.04, 1·52Ηζ)。 36-2 2·(2,5-二氣基-嘧啶·4_基胺基甲基-苯醯胺
將2,4,5-三氣嘧啶（23.8公克，130毫莫耳）及碳酸鉀（17.9 公克’ 130毫莫耳）加入在dmF(300毫升）中的15·〇公克（99.8 毫莫耳）2-胺基甲基-苯醯胺之溶液中。將反應混合物在 75C下搜拌5小時，冷卻至室溫及接著倒入η2〇(6〇〇毫升） 中。以過濾收集所得沉澱物，接著以5〇%水性Ch3CN(200 • 宅升）清洗及在減壓下乾燥（40°C，10小時），得到成為象牙 白固體之預期的2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基-胺基）甲基-苯 :· 醯胺（26·4公克，88·9毫莫耳，89%)。 • NMR (400MHz, DMSO-d6, δ)： 2.81 (d5 3H, J=4.52Hz), 95245.doc 200526598 7.22 (dd，1H，J=8.56, 8.04Hz)，7.60 (ddd，1H，J=8.56, 8.56, 1.0Hz)，7.81 (dd，1H，J=8.04，1.0Hz)，8.48 (s，1H)，8.52 (d， 1H，J=8.56Hz)，8.80-8.90 (m，1H)，12.18 (s，1H)。 根據上述的方式製備以下的化合物。 36-3 2-(5 -溪基-2-氣基-峨唆-4-基胺基甲基-苯酿胺
NMR (400MHz，DMSO-d6，δ ): 2.81 (d5 3H)5 7.23 (ddd, 1H，J=7.54，7.54, 1.0Hz), 7.59 (ddd，1H，J=7.93，8.065 1.52Hz)，7.79 (dd，1H，J=7.8, 1.52Hz), 8.47 (dd，1H，
J=8.06, 1·0Η)，8.55 (s，1H)，8.81-8.87 (m，1H)，12.0 (brs， 1H)。Rf:0.46 (正己烷：AcOEt=7:3)。 36-4 2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）-N-乙基-苯醯胺
NMR (400MHz，CDC13， δ ): 1.28 (t, d=7.04, 3H)? 3.48-3.57 (m，2H)，6.22 (br.s，1H)，7.11-7.17 (m，1H)，7.51 (dd， 95245.doc -131 - 200526598 J=1.0，8.04，1H)，7.53-7.61 (m，1H)，8.22 (s，1H)，8.69-8.74 (m，1H)，11.66 (br.s，1H)。Rf:0.60 (己烷：AcOEt=l:l)。 36-5 2-(5_溴基-2-氣基-嘧啶-4-基胺基甲基-苯磺醯胺之製備 作用
將在包括碳酸舒（830¾克’ 6.0¾莫耳）之]S[，N-二甲基甲 醯胺（10毫升）中的5-溴基-2,4-二氯嘧啶（684毫克，3.0毫莫 耳）及2-胺基-N_甲基-苯磺醯胺（559毫克，3.0毫莫耳）之释 浮液在室溫下擾拌23小時。加入飽和水性氯化銨，並將混 合物倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以食鹽水 清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以秒膠管 柱色層分離法（正己烷-醋酸乙酯梯度）純化，供應成為义弋 色固體之標題化合物。 H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 2.67 (d? 3H) 4 79 ( 7.26 (s，1H)，7.29 (ddd，1H)，7·66 (ddd，1H)， 8·37 (S，1H)，8·48 (d，1H)，9.52 (s，1H)。Rj r (q，1H) )，7_95 (dd，ih)5 乙酯=10:3):0.33。
(正己烷：醋酸 95245.doc -132- 200526598 2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）-N_甲基_笨磺醯胺
!H- NMR (400MHz, CDC13, δ): 2.67 (d, 3H), 4.97-5.04 (m, 1H)，7.29 (ddd，1H，J=7.54，7.54，1.0Hz)，7.66 (ddd，1H， J=7.93，8.08，1.48Hz)，7.94 (dd，1H，J=8.04，1·52Ηζ)，8.24 (s，1H)，8.51 (dd，1H，J=8.06，1.0Hz)，9.64 (birs，1H)。 Rf:0.45 (正己烷：AcOEt=4:l)。 36-7 2-(2,5-二氣基_嘧啶_4_基胺基異丙基-苯磺醯胺
將氫化鈉（6·6公克，165.3毫莫耳）在〇°c下分批加入 DMI(150毫升）中的2_胺基_N_異丙基_苯磺醯胺（161公克， 75.1¾莫耳）之溶液中。在將混合物在室溫下攪拌i小時之 後’在〇°C下加入2,4,5_三氣嘧啶（20.7公克，112·7毫莫 ， 耳）。在室溫下再攪拌5小時之後，加入水及將混合物以 • · Ac0Et卞取二次。將有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥 • 及在滅壓下蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法（己烷 95245.doc 200526598 ， 至己烷：AcOEt=4:l)純化，供應成為淡棕色固體之標題化 • 合物（10·2公克，38%)。 • 'H-NMR (400MHz, CDC13? δ): 1.06 (d5 6H)? 3.43-3.53 (m? 1H)，4.38 (d，1H)，7.29 (dd，1H)，7.66 (dd，1H)，7.98 (d， 1H)，8.29 (s，1H)，8.51 (d，1H)，9.51 (brs，1H)。Rf:0.45 (正 己烷：AcOEt=4:l)。 根據上述相同的方式製備以下的化合物。
實例 編號 Rz Rf (溶劑) 或MS NMR (400MHz), δ (ppm) 36-8 0.45 (正己燒： AcOEt=4:1) DMS〇-d6; 0.63(t，6H)，0.86(d，3H)，1.21-1.31 (m, 2H), 3.02-3.12(m, 1H), 7.37(dd,1H), 7.71(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.89(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.56(s, 1H), 9.51 (brs, 1H) 36-9 0.46 (正己烧··： AcOEt=7:3) CDCI3； 〇.7〇(t, 6H),1.23-1.45(m, 4H), 3.03-3.13(m, 1H), 4.27(d,1H), 7.27(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.52(d, 1H), 9.59(brs, 1H) i 36-10 2-(2-氣基-5-硝基_嘧啶-4-基胺基）-N-甲基-苯磺醯胺之製備 作用：
95245.doc -134- 200526598 將2,4-二氯基-5-硝基-嘧啶（1.94公克，l〇毫莫耳）及2_胺 基-N-甲基-苯績醯胺（1.86公克，10毫莫耳）溶解在 CHC13(30毫升）中。將反應混合物在61°C下攪拌2小時。將 溶劑蒸發及將殘餘物以醚清洗，得到標題產物。
Rf:0.50(正己烷：醋酸乙酯=1:1)。iH-NMR C400MHZ， CDC13)，δ (ppm): 2.67 (d.3H)，4.6-4.7 (m，2H)，7·41 (t，1H)， D (t，1H)，8·04 (d，1H)，8.15 (d，1H)，9.21 (s，1H)，11.2 (s， 1H)。 36-11 (2,5-二氣基-嘧啶-4-基）_[2-(丙烷磺醯基）_苯基卜胺之製 備作用
將氫化納（1.48公克，37毫莫耳）在〇。(：下分批加入在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（40毫升）中的2-(丙烷-1-磺醯基）-苯基胺（3.69 公克’ 18.5毫莫耳）之溶液中。在攪拌之後，加入2,4,5-三 氣喷咬（2·1毫升，18·5毫莫耳）。將混合物在οπ下攪拌3〇 分鐘及在室溫下再攪拌7小時。在加入飽和水性氣化銨之 後’將混合物倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層 以食鹽水清洗’經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物 以矽膠管柱色層分離法（正己烷-醋酸乙酯梯度）純化，供應 成為無色固體之標題化合物。 95245.doc 200526598 ^-NMR (CDC13) δ (ppm): 0.99 (t, 3H)? 1.77 (d? 2H), 3.07-3.11 (m，2H)，7.26 (s，1H)，7.32 (ddd，1H)，7·73 (ddd，1H)， 7.95 (dd，1H)，8.31 (s，1H)，8_61 (dd，1H)，9.94 (bs，1H)。 Rf (正己烷：醋酸乙酯=3:1):0.63。 根據上述的方式製備以下的化合物。
實例 編號 Rx 檢定 36-12 1H-NMR (CDCb), δ (ppm): 1.35(d, 6H), 3.18-3.24(m, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.70-7.75(m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.63(d, 1H), 10.06(s, 1H). Rf 0.70: (AcOEt) 36-13 NMR (400MHz) in CDCI3, δ (ppm): 1.29(t, 3H), 3.15(q, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.71-7.75(m, 1H), 7.96(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.60(d, 1H), 9.92(s, 1H). Rf: 0.67 (AcOEt). 36-14 Λ \ 1.01-1.06(m, 2H), 1.32-1.37(m, 2H), 2.49-2.55(m,1 H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.90(s, 1H). Rf 0.69 (AcOEt) 36-15 0.99(t, 6H), 1.72-1.90(m, 4H), 2.76-2.82(m, 1H), 7.26-7.34(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.62(d, 1H), 10.02(s, 1H). Rf: 0.73 (AcOEt) 95245.doc -136- 200526598 實例36-16 ·. 非市售可取得的經取代之胺的合成作用·· ，3-胺基曱氧基_4_甲基聯苯之製備作用 將反酉夂卸（91〇笔克，6.58毫莫耳）、肆（三苯鱗）纪（mi 笔克^).099名莫耳）及‘漠基小甲基_2_硝基苯（7ΐι毫克， 3·29毫莫耳）加入在甲苯（5·2毫升）及乙醇（1·3毫升）中的4-曱氧基苯基g朋酸（500毫克，3·29毫莫耳）之溶液中，並在 100 C下攪拌7小時。將混合物倒入水中及以醋酸乙酯萃取 兩次。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥 及在真空中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法（正己 烷：醋酸乙酯=5:1)純化，供應成為黃色固體之4，_甲氧基_心 曱基-3 -硝基聯苯。 h-NMR (δ，Ppm): 2.62 (s，3Η)，3.86 (s，3Η)，7.02-6.98 (m， 2H)，7·37 (d，1H)，7.54 (dd，2H)，7.68 (dd，1H)，8.18 (d 1H)。Rf (己烷：醋酸乙酯=3:1):〇 4〇。 將在甲醇（6毫升）中的4，-甲氧基-4-甲基-3-硝基聯苯（63〇 愛克’ 2.95¾莫耳）及10%把-木炭（63毫克，〇·〇59毫莫耳） 之懸浮液在氫氣下攪拌12小時。以過濾移除鈀觸媒，並將 所得溶液在真空中蒸發，供應標題化合物。 - 1h_NMR (δ，ppm): 2.20 (s，3Η)，3.84 (s，3Η)，6.87 (d，1Η)， • 6·89 (dd，1H)，6.95 (d，2H)，7·09 (d，1H)，7·48 (d，2H)。Rf . (正己烷：醋酸乙酯=1:1):0.50。 4_(3_胺基-4-甲基苯醯基）-六氫吡畊-1-羧酸特丁 g旨之製備 作用 95245.doc -137- 200526598 將三乙胺（300微升，3.59毫莫耳）、TBTU(8〇〇毫克，249 • 毫莫耳）及H〇At(270·5毫克，1.99毫莫耳）加入在DMF(3 〇 ， 耄升）中的4-甲基-3-石肖基-苯甲酸（3 〇〇毫克，2· 76毫莫耳）、 N-丁氧基羰基_六氫批畊（340毫克，183毫莫耳）之溶液 • 中，並在室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中及以醋酸 乙酯萃取兩次。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫 酸鎮乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以石夕膠管柱色層分離 法（正己烷：醋酸乙酯=5:1)純化，供應成為無色固體之4_(4_ 甲基-3 -确基本酿基）-六鼠σ比呼-1 _竣酸特丁 g旨。 ^-NMR (δ, ppm): 1.47 (s, 9H), 2.64 (s3 3H)5 3.28-3.88 (m? 8H)，7.42 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，8.03 (d，1H)。Rf (己烷··醋 酸乙酯=10:1): 0.13。 以在甲醇溶液中的10%鈀-木炭上的氫之還原作用獲得標 題化合物。 4-(3-胺基甲基苯基）_嗎啉之製備作用 將二醋酸鈀（31.2毫克，0.139毫莫耳）及2-(二特丁膦基） 聯苯（125毫克，〇·4〇3毫莫耳）加入在甲苯中的4_溴基_丨_甲 基-2-硝基苯（225毫克，毫莫耳）、嗎啉（125微升，I。 毫莫耳）及碳酸鉋（474.4毫克，丨.46毫莫耳）之溶液中，並在 • 1GGC下㈣5小時。在冷卻之後，將混合物過遽，移除不 : 溶物質。將過濾物倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將有 ；. 機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及在真空中 蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法（正己烷：醋酸乙 酯=5:1)純化，供應成為黃色固體之4-(4_甲基_3_硝苯基）_ 95245.doc 200526598 嗎琳。 lH_NMR (δ，PPm): 2.50 (s，3H)，3.17-3.19 (m，4H)，3.86- 3.88(m，4Η)，7.04 (dd，1Η)，7.21 (d，1Η)，7.47 (d，1Η)。Rf (己烧：醋酸乙g旨:=5:1): 0.20。 以在甲醇溶液中的10%鈀-木炭上的氫之還原作用獲得標 題化合物。 實例37:非市售可取得的經取代之胺的合成作用 37-1 1-(3-甲氧基-4_硝基-苯基）_六氫0比唆_4_醇之製備作用
將4-氟基-2-甲氧基-1-硝基-苯（4.0公克，23毫莫耳）加入 在N，N-二甲基甲醯胺（40毫升）中的六氫。比唆-4-醇（2.79公 克，28毫莫耳）及碳酸鉀（3.88公克，28毫莫耳）之懸浮液 中，並在室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中及以過渡 收集沉澱物。將所得固體在5〇t之真空中乾燥，供應成為 黃色固體之89%產量之1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基）-六氫„比 啶-4-醇（5.23公克）。 ^-NMR (400MHz，CDC13, δ，ppm): 1.54 (d，1H)，1.62-1.7! 95245.doc -139- 200526598 (m，2H)，1.98-2.04 (m，2H)，3.22 (ddd，4H)，3.73-3.80 (m， 2H)，3.95 (s，3H)，3.98-4.02 (m，1H)，6·33 (d，1H)，6.43 (dd，1H)，8_00 (d，1H)。 使用適當的原料及條件重複上述的步驟，獲得以下的化 合物。 實例 編號 Rx 檢定 37-2 φτ。、 Ρ Ο 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm) :1.53-1.72(m, 2H), 1.80-1.83(m, 4H), 1.99-2.04(m, 2H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.54-2.67(m, 4H), 3.03(dt, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.01(d, 1H). Rf 0.54 (AcOEt) 37-3 °、〆。- φτ、 όν νη2 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.81-1.91(m, 2H), 1.99-2.04(m, 2H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.03(ddd, 2H), 3.91-3.96(m, 2H), 3.95(s, 3H)f 5.22-5.41 (m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.36(d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.00(d, 1H). Rf 0.15 (AcOEt) 95245.doc 140- 200526598 -37-4 1 φτ- Q Η \ 乙基-[1-(3-甲氧基-4-石肖 苯基> 比洛燒-3-基]胺 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.15(t, 3H),1.88-1.96(m, 1H), 2.22-2.30(m,1H), 2.68-2.77(m, 2H),3.15-3.18(mt 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.52-3.62(m, 2H), 3.93(s, 3H), 5.92(d, 1H), 6.07-6.10(m, 1H), 8.00-8.02(m, 1H). Rf 0.65 (n-hexane: AcOEt=1:1). 37-5 0 1 1-(3-甲氧基-4-硝苯基广 -4-曱基六氫吡畊 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.36(s, 3H), 2.52-2.57(m, 4H), 3.40-3.43(m, 4H), 3.95(sf 3H), 6.32(d, 1H, J=2.52Hz), 6.43(dd, 1H, J=9.56, 2.52Hz), 7.99(d, 1H, J=9.08Hz). Rf 0.60 (MeOH : CH2CI2=4:1). 37-6 〇^K1-〇" 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.10-1.19(m, 1H), 1.59- 1 2.18(m, 6H), 2.28(s,3H), 2.71-2.74(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), rrV〇\ 3.86-3.95 (m, 5H), 6.47-6.52(m, 2H), 7.97-8.00(m, 1H). Rf V :0、… 3-(3-曱乳基-4-墙本氧基 甲基)小甲基六氫吡啶 0.65 (π-hexane: AcOEt=1:1) 37-7 V A-NMR (400MHz，CDCI3, δ, ppm): 4.08(s，3H), 7.30(dd，1H)， 7.58(dr 1H), 8.05(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.67(s, 1H). Rf: 0.42 0 (AcOEt) 95245.doc -141 - 200526598 37-8 Sr0- 0 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.90 - 1.96 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 5H), 2.90 ~ 2.99 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.30 (d, 1H, J =T 2.5 Hz ), 6.41 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz ), 7.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz) 37-9 Q H 一 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 1.95-1.82(m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H) 37-10 φτ。、 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.30 - 2.48 (m, 3H), 2.59 -2.66 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 1H), 3.09 -3.17 (m, 1H), 3.30 - 3.34 (m, 1H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.68 -3.84 (m, 3H), 3.87 - 3.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.32 (d, 1H, J =2.5 Hz ), 6.42 (dd, 1H, J = 9.6, 2.5 Hz ), 8.00 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 3—7-11 φτ" Q Ν一 / 'H-NMR (400MHzt DMSO-d6, CDCI3, δ, ppm) : 1.90-1.79(m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.13 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H)), 7.91 (dd, 1H)
95245.doc 142- 200526598 37-12 9 °\ W-NMR (400MHz，CDCI3): 1.43-1.00(m，2H)，1.95-1.81 (m, 2H),2.94-2.17(m, 2H),2.96(s, 3H),3.27 (d, 2H), 3.35(s, 3H),3.97-3.90 (m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.30(d, 1H), 6.42(dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf: 0.25 (AcOEt) 37-13 0 ； ^H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.14(t, 3H),2.48(dd, 2H), 2.59(t, 4H),3.42 (t, 4H), 3.95(s,3H), 6.32(d, 1H), 6.43(dd, 1H) 8.01 (d, 1H). Rf 0.15 (AcOEt) 37-14 0 nH-NMR (400MHz, CDCI3): 1.02-0.89 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 4H),3.04-2.94(m, 2H), 3.79-3.69(m, 4H),3.97-3.88 (m, 2H)，3.95(s,3H), 6.32(d, 1H), 6.42(dd, 1H) 8.00(d, 1H). . Rf 0.10 (AcOEt) 37-15 Sr0- 令。' 0 人 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.08 (s, 3H),1.09(s, 3H), 2.66(t, 4H),2.74 (sept, 1H), 3.41 (t, 4H), 3.95(s,3H), 6.32(d, 1H), 6.42(dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf 0.15 (AcOEt)
95245.doc -143- 200526598 37-16
h2n 、o 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.91-1.81 (m, 2H), 2.06-1.97(m, 2H),2.48-2.40(m, 1H), 3.07-2.98(m, 2H),3.97-3.93(m, 2H), 3.93(s,3H), 5.37-5.30(m, 1H),5.55-5.43 (m, 1H), 6.33(d, 1H), 6.43(dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf 0.10 (AcOEt) 37-17
〇 Ή-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.18-2.07 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.56-3.44(m, 4H),3.95 (s, 3H), 4.13 (ddd,1H), 5.96(d, 1H), 6.12(dd, 1H) 8.03(d, 1H). Rf 0.30 (AcOEt) 37-18
boc A-NMR (400MHz, CDCI3): 1.46(s, 9H),1.81-1.68(m, 4H), 2.73(bs, 3H),3.07-2.97(m, 2H), 3.95(s,3H), 4.03-3.94 (m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.43(dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf 0.55 (Hexane:Ac〇Et) 37-19
'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 3.60-3.57(1X1, 2H),3.68-3.65(m, 2H), 3.97(s, 3H),4.07(s, 2H), 6.17(bs, 1H), 6.26(d, 1H), 6.39(dd, 1H) 8.04(d, 1H). Rf 0.85 (AcOEt) 95245.doc 144- 200526598
95245.doc 145· 200526598 37-24 方 0 N 1 qH-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.37 (s, 3H), 2.61 (bs, 4H),3.27 (bs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.95(sT 3H), 6.48(s, 1H), 7.56(s, 1H). Rf0.10(AcOEt:MeOH=5:1) 37-25 V φτ。〜 0 Ν 1 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.09(t, 3H), 1.89(dd, 2H), 2.36(sf 3H), 2.55(t, 4H), 3.39(t, 4H), 4.03(t, 2H), 6.32(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 7.98(d, 1H). Rf 0.12 (AcOEt:MeOH=9:1) 37-26 φτ， XX ic 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.36(s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 2.17(s, 3H), 3.27-2.96 (m, 2H), 371 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.33(d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.02(d, 1H). Rf 0.10 (AcOEt) 37-27 XX H ’H-NMR (400MHz，CDCI3): 1.16(s, 3H), 1.18 (s, 3H)，2.50(dd, 2H), 3.02-2.47 (m, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.00(d, 1H). Rf 0.070(AcOEt) 37-28 乂〕 Η 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 1.16(d, 3H), 2.57(dd, 1H), 3.00-2.89 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3J5-3.68 (m, 2H),3.96 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.01 (d, 1H). Rf 0.070 (AcOEt) 95245.doc -146- 200526598
95245.doc -147- 200526598
95245.doc -148- 200526598
37-37 〇 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 3.49-3.37(m, 2H), 3.88-3.55(m, 6H), 3.99 (s, 3H), 7.00(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.87(d, 1H). Rf 0.50 (AcOEt) 37-38 0 HN Y~ W-NMR (400MHz，CDCI3): 1.17 (s, 3H), 1.19(s, 3H), 2.69 (t, 4H), 3.06(s, 2H)t 3.42 (t, 4H)f 3.96(s, 3H),4.13(sept, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.90-6.79(m, 1H), 8.00(d 1H). Rf 0.20 (AcOEt) 37-39 9 OH 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.44-1.34 (m, 2H),1.84-1.77 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.96-3.57(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.00(d, 1H).Rf 0.30 (AcOEt) 37-40 V Q 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.44-1.34 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.96-3.57(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.04(d, 1H).Rf 0.45 (AcOEt) - OH
95245.doc 149- 200526598
95245.doc -150- 200526598 37-46 鬌 %r〇- Ο ^H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.44 (t, 3H), 3.10 (t, 4H), 3.86 (t, 4H), 4.13 (q, 2H), 7.01(dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H)· Rf: 0·25 (己烧:AcOEf3:1) 37-47 V 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.26 (t, 3H), 3.32 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.15 (q, 2H), 6.34(d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 7.98 (d，1H). Rf: 0.45 (己烷:AcOEt=5:l) 37-48 V〆 办。 〇 / WNMR (400MHz，CDCI3) :3.45 (s, 3H)，3.77 (dd，2H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 7.08-7.08(m, 2H), 7.37 (t, 1H)· Af: 0.45 (ai^:AcOEt=3:l) 37-49 °Υ _0, & 0 / W-NMR (400MHz, CDCI3) :2.44 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.96 (ddd, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.12(dd, 1H)，7.40 (d, 1H)_ Rf: 0.10(己烷:AcOEt=3:l) 37-50 〇、ν·〇 办。 〇 / 1H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.45 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.01(d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H). Rf: 0.20 (己烷:AcOEt=3:l) 37-51 °ν°" L 'H-NMR (400MHzr CDCI3) :1.35 (sf 3H), 1.36(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.52 (sept, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 7.31 点。 〇 / (d，1H)· Rf: 0.30 (己烷:AcOEt=3:1)
95245.doc -151 - 200526598 37-52 1H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.05 (t, 3H), 1.83 (ddd, 2H), 3.81(s, 3H), 4.01(t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H〉，7.36 (d，1H)· Rf: 0.35 (己烷:AcOEt=3:l) 〇
37-53
、♦〆 N
〇 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :3.86 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (d, 1H). Rf: 0.5 (己烷:AcOEt=9:l)
37-54
ίΗ-ΝΜΡ (400MHz, CDCI3) :4.04(s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.48(dd, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.69 (dd, 2H)· Rf: 0.12 (己烷:AcOEt=l:l) 37-55
h-NMR (400MHz，CDCI3) :4.02 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.85(ddd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.83 (d, 1H). Rf: 0.55 (己烧:AcOEt=2:l)
37-56
'H-NMR (400MHz, CDCI3) :4.03 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (ddd, 1H). Rf: 0.55 (己烷:AcOEt=2:l) 95245.doc · -152- 200526598
mp 90.7 °C; 1H-NMR (400MHz，CDCI3) δ (ppm): 1,68 (m; 2H), 2.00 (m; 2H), 2.36 (s; 1H), 2.62 (bs; 4H), 2.72 (m; 2H), 3.62 (m; 2H), 3.78 (bs; 4H), 3.90 (s; 3H), 6.99 (d; 1H); 7.13 (dd; 1H), 7.26 (s; 1H); 7.40 (s; 1H). 38 1-【4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基）-六氫吡畊-1-基】·乙酮之製備 作用
Sr0
將1-乙醯基六氫吡畊（4〇〇毫克，3.12毫莫耳）、碳酸鉋 (1·〇公克’ 3.07毫莫耳）、二醋酸鈀（29.0毫克，〇·129毫莫 耳）及2_(二特丁膦基）聯苯（77毫克，0.258毫莫耳）加入在二 °惡烧中的5-溴基-1-甲氧基·2-硝基苯（3〇〇毫克，129毫莫 耳）之溶液中，並在l〇(TC下攪拌8小時。在冷卻之後，將 混合物過濾，移除不溶物質。將過濾物倒入水中及以醋酸 乙醋卒取兩次。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫 酸鎮乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以石夕膠管柱色層分離 法（正己烷：醋酸乙酯梯度）純化，供應成為黃色固體之卜 [4-(4-甲氧基-3-石肖基-苯基）-六氫。比啡_ 1 _基]-乙酮p 19毫 克，44%)。 95245.doc -153- 200526598 iH-NMR (400MHz，CDC13, δ，ppm): 2.14 (s，3H)，3.63 (ddd 4H)，3.63 (t，2H)，3.78 (t，2H)，3.92 (s，3H)，7.03 (d，iH) 7.12 (d，1H)，7.41 (d，1H)。Rf (醋酸乙酯）:0.18。 39 1 - ( 3 -甲氧基-4 -麟基-苯基）-六氮ϋ比咬-4 嗣之製備作用
將4-氟基-2-甲氧基-1-琐基-苯（ι〇·〇公克，0 058莫耳）及 石反I卸（20.2公克）加入在DMF(80愛升）中的4_六氫σ比σ定g同鹽 酸單水合物（10.0公克’ 0.065莫耳）之溶液中，並將混合物 在70 C下攪拌20小時。在過濾之後，將過濾物倒入Η2〇(約 300毫升）中，並以過濾收集所得沉澱物，接著wH2〇清洗 數-人，彳于到61 %產ϊ之標題化合物（§ · 9 8公克）。橘色固 體。1『麵以（40(^1^彳〇(^3,5):2.65-2.62 (411，111)，3.81- 3·78 (4Η，m)，3·98 (3Η，s)，6.34 (1Η，d)，6.45 (1Η，dd)，8·05 (1H，d) 〇 40 l-[l-(3·曱氧基_4_硝基·苯基）_六氫〇比啶_4_基】_4_曱基_六氫 啦畊之製備作用 95245.doc -154 - 200526598
將N-甲基六氫吨畊（2·7毫升，0·024莫耳）在〇Q(：下加入在 二氯乙烷（50毫升）中的1-(3-甲氧基_4_硝基·苯基）_六氫吼 啶-4-酮（4.96公克，0.020莫耳）之溶液中，並將混合物在室 溫下㈣。在4小時之|，加入三乙酸氧基石朋氯化納（5 〇4 公克，0.024莫耳），並將混合物在室溫下再攪拌以小 時。在〇°C下加入1當量氫氧化鈉之後，將混合物倒入水中 及以一氯甲烷卒取二次。將有機層合併及以1當量氯化氫 萃取三次。將水層以2當量氫氧化鈉鹼化及以二氯甲烷萃 取三次。將有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空 中蒸發，得到成為黃色固體之91%產量之標題化合物㈣* 公克）。 ln-NMR (400MHZ, CDC13, δ): 1.70-1.57 (2Η, m), 2.03-1.93 (2Η, m), 2.29 (3Η, s), 2.55-2.38 (5H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 2.97 (2H, ddd), 3.97-3.92 (2H, m)5 3.95 (3H, s), 6.3^ (1H，d)，6_42 (1H，dd)，8.00 (1H，d)。 ’ 41 4’_曱氧基-4-甲基_3_硝基_聯苯之製備作用 95245.doc -155 - 200526598
將碳酸鉀（910毫克，6.58毫莫耳）、肆（三苯膦）纪（228 1 毫克，0.099毫莫耳）及4-溴基-1-甲基硝基苯（711毫克， 3.29毫莫耳）加入在甲苯（5.2毫升）及乙醇(;1.3毫升）中的4_甲 氧基苯基·硼酸（500毫克，3.29毫莫耳）之溶液中，並在1〇〇 °C下攪拌7小時。將混合物倒入水中及以醋酸乙_萃取兩 次。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎮乾燥及 在真空中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法（正己烷： 醋酸乙酯=5:1)純化’供應成為黃色固體之4，_甲氧基甲 基_3_石肖基-聯苯（630毫克，79%)。 h-NMR (400MHz，CDC13, δ，ppm): 2.62 (s，3H)，3.86 (s， 3Η)，7.02-6.98 (m，2Η)，7.37 (d，1Η)，7.54 (dd，2Η)，7.68 (dd，1H)，8·18 (d，1H)。Rf (己烷：醋酸乙酯=3:1):〇 4〇。 4-(2-乙氧基-乙氧基）-i_(3-甲氧基硝基-苯基卜六氫〇比啶 之製備作用
將氫化納（1.52公克’ 3·8毫莫耳）加入在ν，Ν-二甲基甲酿 胺（3.0¾升）中的1-(3-甲氧基硝基_苯基分六氫。比啶-4_醇（3〇〇 笔克，1.2¾莫耳）之溶液中。在攪拌之後，加入2_溴乙基 95245.doc -156· 200526598 甲醚（150微升，1.6毫莫耳），並將混合物在70°C下再攪拌 1 5小時。在加入飽和水性氯化錢之後，將混合物倒入水中 及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以食鹽水清洗，經硫酸 鈉乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法 (正己烷-醋酸乙酯梯度）純化，供應成為黃色油之4-(2-甲氧基-乙氧基）-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基）六氫吨啶（111毫克，29%)。 1H-NMR (400MHz，CDC13, δ，ppm): 1.52 (t，3H)，1.95-2.00 (m， 2H)，1.70-1.79 (m，2H)，3.23(ddd，2H)，3.58-3.64 (m，2H)，3.65-3.68 (m，2H)，3.64-3.72 (m，2H)，3.95 (s，3H)，6.31 (d，1H)，6.42 (dd，1H)，8.00 (d，1H)。Rf 0.53 (正己烷:AcOEt=l:l)。 根據上述的步驟，使用適當的烷基i製備以下的化合物。 實例 編號 Rx 檢定 42-1 <r" 0 W-NMR (400MHz，CDCI3, δ, ppm): 2-04-2.21 (m, 1Η)，2.63(t， 2H), 2.68(t, 2H), 3.42(t, 4H), 3.87(t, 4H), 3.96(s, 3H), 6.33(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 8.02(d, 1H). Rf 0.09 (AcOEt). 42-2 φτ、 Q 0 \ 0 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.71-1.79(m, 2H), 1.95-2.02(m, 2H), 3.22(ddd, 2H), 3.40(s, 3H), 3.55-3.57(m, 2H), 3.59-3.73(m, 3H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.00(dT 1H). Rf 0.35 (π-hexane: AcOEt=1:1) 95245.doc -157- 200526598 實例：43 2-甲氧基-4_(1-甲基-六氫11比啶基氧基）_苯基胺心(3-甲氧 基_4_硝基-苯氧基）-1-甲基六氫11比唆
將4-羥基-1·甲基六氫吡啶（13.8公克，120毫莫耳）及四· 正丁基溴化銨（3.87公克，12毫莫耳）在室溫下加入在甲苯 (50毫升）及25 %水性KOH(50毫升）中的4-氟基-2 -甲氧基-1-硝基·苯（1〇·3公克，60毫莫耳）之溶液中。將混合物在6(^c 下加熱1天。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中及以 醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以稀釋的HC1及食鹽水連續 清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發，供應定量產量之粗 化合物（13·4公克）。
Rf=0.22 (曱醇：二氯甲烷= 1:4)。iH-NMR (400MHz，CDC13, δ，ppm):l.84-1.92 (m，2H)，2.0-2.1 (m，2H)，2.3-2.4 (m， 2H)，2.33(s，3H)，2_65-2.75 (m，2H)，3.94(s，3H)，4.39-4.46 (m，1H)，6.49 (dd，1H)，6.99 (d，1H)，6.54 (d，1H)， 7.99 (d，1H)。 實例：44 2- 甲氧基-4-(2-嗎琳-4_基·乙氧基）·苯基胺 3- 甲氧基-4-硝基-酚 95245.doc -158- 200526598
將在甲醇中的30% KOMe(49毫升，210毫莫耳）在0°C下 加入在THF(300毫升）中的3-氟基-4-硝基-酚（15.7公克，1〇〇 笔莫耳）之溶液中。將混合物加熱至缓慢回流丨8小時。 4-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基乙基卜嗎啉 %r0
將4-(2_氯乙基）嗎啉鹽酸（2·〇5公克，11毫莫耳）、K2C03 (1·52公克，Π毫莫耳）、KI(332毫克，2毫莫耳）在室溫下 加入在DMF(25毫升）中的3-甲氧基_4_硝基-酚（1.69公克， 毫莫耳）之溶液中。將混合物加熱至緩慢回流4小時。將 反應 合物冷卻至室溫及以水中止。將所得混合物以醋酸 乙酯萃取兩次，並接著將有機層以水及食鹽水連續清洗， 經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中蒸發，供應90%產量之粗 化合物（2.55公克）。
Rf=0.11 (只以 AcOEt)。iH-NMR (400MHz， CDC13)，δ (ppm):2.56-2.61 (m，4Η)，2·83 (t， 將反應混合物冷卻至室溫及在0°C下以1當量水性HC1緩 慢中止。將所得混合物以醋酸乙酯萃取兩次，並接著將有 95245.doc -159- 200526598 機層以食鹽水連續清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中 蒸發，供應94%產量之粗化合物（15.9公克）。
Rf=0.22 (甲醇：二氯甲烷= 1:4)。h-NMR (400MHz，CDC13)， δ (ppm): 3·95 (s，3H)，5·49 (s，1H)，6.44 (dd，1H，J=8.8, 2·52Ηζ)，6.54 (d，1H，J=2.52Hz)，7.96 (d，1H，J=8.6Hz)， 3.72-3.76 (m，4H)，3.94 (s，3H)，4_18 (t，2H)，6·54 (dd，1H， J=9.08，2.52Hz)，6.56 (d，1H，J=2.48Hz)，8.00 (d，1H， J=9.08Hz)。
實例：45 2 -曱氧基_4-(2 -嗎琳-4-基-乙氧基）-苯基胺 醋酸4 -甲氧基-3 -确基-苯S旨
將Ac2〇(50毫升）在室溫下加入在AcOH(50毫升）中的4-f 氧基酚（12·4公克，100毫莫耳）之溶液中。將混合物加熱至 緩f艾回流1 · 5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在〇下 緩慢加入濃縮HN〇3(d=1.38，1〇毫升）。將混合物加熱至55。〇 經1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫及在〇。〇下以水中 止。將所得固體在布曲納（Buchner)漏斗過濾，供應76%產 率之粗化合物（16.0公克）。
Rf=0.59 (AcOEt:正己烧=3:7)。i-NMR (400MHz， δ (ppm): 2.31 (s，3H)，3·96 (s，3H)，7·08 (d，1H，J=9.04Hz)， 7.31 (dd，1H，J=9.04, 3·04ΗΖ)，7·96 (d，1H，J=3 〇4Hz)。 ’ 95245.doc •160- 200526598 4_甲氧基-3_頌基-紛
%r0
將1當量水性NaOH(5.5毫升）在0°c下加入在EtOH(20毫 升）中的醋酸4-甲氧基-3-硝基-苯酯（1.06公克，5毫莫耳）之 溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以 AcOH中止及以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以水及食鹽 水連續清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中蒸發，供應 定量產率之粗化合物（840毫克）。
Rf=0.59 (AcOEt:正己烷=3:7)。i-NMR (400MHz，CDC13)， δ (Ppm): 3·91 (s，3H)，6·99 (d，1H，J=9.04Hz)，7·17 (dd，1H， J=9.04, 3.00Hz)，7.38 (d，1H，J=3.04Hz)。 4_[2_(4_曱氧基_3_确基_苯氧基）_乙基】_嗎啉
將4_(2-氣乙基）嗎啉鹽酸（134公克，7.2毫莫耳）、 K2C〇3 (2.49公克，18毫莫耳）、KI(2_99公克，18毫莫耳）在 室溫下加入在DMF(15毫升）中的4-甲氧基-3-硝基-酚（1.01 公克’ 6毫莫耳）之溶液中。將混合物加熱至8〇它經4小 時。將反應混合物冷卻至室溫及以在水中的NH4C1飽和溶 95245.doc -161 - 200526598 液中止。將所得混合物以醋酸乙酯萃取兩次，並接著將有 機層以水及食鹽水連續清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及在真 空中蒸發，供應定量產量之粗化合物（1_7〇公克）。Rf=0.14 (RWAcOEthiH-NMRMOOMHz’DMSOhabpmtaJS- 2.51 (m，4H)，2.67 (t，J=5.5, 2H)，3.52-3.60 (m，4H)，3·86 (s，3H)，4.11 (t，j=6 〇，2h)，7.25-7.29 (m，2H)，7.46-7.49 (m，1H)。 2-甲氧基_4-(l•甲基-六氩„比啶基氧基）_苯基胺之製備作 用：
將5%飽-木炭（3〇〇毫克）在氮氣下加入在乙醇（50毫升）中 的4-(3-甲氧基_4_硝基-苯氧基}-1-甲基-六氫吡啶（3〇公 克’ 11.3毫莫耳）之溶液中。反應容器配備氣球接受器，並 裝入氫及排出三次，直到反應係在氫氣下為止。允許反應 擾拌隔仪。將反應混合物經由C鹽墊過濾及以f醇清洗。 將過濾物在真空中濃縮，供應定量產率之2_甲氧基 甲基-六氫η比啶_4_基氧基卜苯基胺（2·7公克）。
Rf==0.41(曱醇：二氣甲烷= 1:1)。^-NMR (400MHz，CDC13)， δ (ppm):1.75-1.86 (m，2H)，1.92-2.05 (m，2H)，2.2-2.32 (m， 2H), 2.30 (s5 3H), 3.4-3.7 (brs? 2H), 3.82 (s5 3H)5 4.1-4.2 95245.doc -162- 200526598 使用適當的原料及條件重複上述的步驟’獲得以下的化 合物。 實例 編號 Rx 檢定 46-1 NH. 1H-NMR (400MHz，CDCI3, δ，ppm): 3.92(s,3H)，3.97(br,2H)， 6.75(dt1H), 7.00(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.41(s, 1H). Rf 0.32 (AcOEt) 46-2 nh2 A-NMR (400MHz，CDCI3, δ, ppm): 1.13(t, 3H), 1.77-1.86(m， 1H), 2.19-2.27(m,1H), 2.67-2.75(m, 2H), 3.01-3.06(m, 1H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.42-3.49(m, 2H), 3.84(s, y Q 0(4-胺基-3-f氧基苯1 基)吡咯烷-3-基]乙基胺 3H), 6.04-6.07(m, 1H), 6.14-6.15(m, 1H), 6.64-6.66(mf 1H). Rf 〇·2 (只以AcOEt) 46-3 NH, 0 1 2-甲氧基-4-(4-甲基六氮· 吡畊-1-基)苯基胺 ^-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.44(s, 3H), 2.70-2.73(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H), 3.48(brs, 2H), 3.84(s, 3H), 6.41(dd, 1H, J=8.5, 2.52Hz), 6.51 (d, 1H, J=2.52Hz), 6.64(d, 1H, J=8.5Hz). Rf 0.2 (只以AcOEt) 46-4 NH, 2-甲氧基-4·(1-甲基六氫 。比啶-3-基甲氧基)苯基胺 ίΗ-ΝΜΡ (400MHz, CDCI3i δ, ppm): 1.01-1.12(m, 1H), 1.57-2.13(m, 6H), 2.26(s,3H), 2.74-2.77(mf 1H), 2.93-2.96(m, 1H), 3.47 (bs, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.31-6.34(m. 1H), 6.44-6.45(m，1H)，6.60-6.62(m, 1H)· Rf 0.2 (只以AcOEt) 95245.doc -163- 200526598 46-5 0 N 1 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.80-1.67 (2H, m), 1.99-1.90 (2H, m), 2.42-2.27 (1H, m), 2.56-2.43 (4H, m)t 2.68-2.58 (2H, m), 2.76-2.58 (4H, m\ 3.57-3.48 (2H, m), 3.83 (3H. s), 6.41 (1H, dc〇, 6.52 (1H, 〇〇, 6·63 (1H, of)· R〆己烧/丙酮 1:1) 0.44. 46-6 nh2 0^0 nh2 ^-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.83-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.42-5.60 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.64 (d, 1H). 46-7 nh2 cA， 】H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2·13 (s, 3H), 3.01-3.05 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.30 (dd, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.71 (d, 1H). 46-8 NH, P o 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1.84-1.97 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.20-5.38 (m, 1H), 5.40-5.56 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.53 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H). 46-9 NH， 0 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.59-2.67 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.65 (d, 1H). 95245.doc -164- 200526598 46-10 NH, P 0 0 'H-NMR (400MHz, CDCI3> δ, ppm): 1.72-1.96 (m, 2H), 1.98-2.10 (mf 2H), 2.63 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.40 (sf 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.53 (bs, 1H), 6.63 (d, 1H). 46-11 NH. P 0 \ 0 / W-NMR (400MHz, CDCI3, δ，ppm): 1.22(t, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H)f 2.00-2.10 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.53 (bs, 1H), 6.63 (d, 1H). 46-12 nh2 ^•NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.20 (s，3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.48 (d, 2H).Rf (正己烷:醋酸乙酯=1:1):0.50 46-13 nh2 P 0 ΊΗ- NMR (400MHz, CDCI3j δ, ppm): 1.49 - 1.59 (m, 3H), 1.70 -1.95 (m, 6H), 2.00 - 2.20 (m，2H), 2.60 - 2.90 (m, 7H), 3.50 -3.60 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5 Hz ), 6.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz ), 6.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 95245.doc 165- 200526598 46-14 NH? ίΤ 1H-NMR (400MHz，DMS〇-d6, δ, ppm) : 1.87-1 ·79(πι，1H)， 2.22 (ddd, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 6Ό6 (dd, 1H), 6.15 (d,1H)), 6.66 (d, 1H) 46-15 nh2 〔:i 'H-NMR (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2.35 - 2.73 (m, 4H), 2.68 -2.75 (m, 1H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 1H), 3.29 -3.40 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (bs, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5 Hz ), 6.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz ), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz ) 46-16 NH- Q N一 / nH-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 1.95-1.85(m, 1H)T 2.22-2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.05 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.67 (d, 1H) 46-17 P OH ίΗ-ΝΜΚ (400MHz, CDCI3i δ, ppm) : 1.68-1.81 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.40-6.48 (m, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H). 46-18 nh2 0 'H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2.55-2.61 (m, 4H), 2.80(t, 2H), 3.72-3.77(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.05(t, 2H), 6.24 (dd, 1H, J=8.56, 2.52Hz), 6.34 (d, 1H, J=2.52Hz), 6.68 (d, 1H J=8.56Hz).Rf = 0.31 (甲醇:二氣曱烷=1:9) 95245.doc 166- 200526598 • 46-19 nh2 At0、 ^-NMR (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2.55-2.61 (m, 4H), 2.78(t, 2H), 3.72-3.77(m, 4H), 3.82(s, 3H), 4.05(t, 2H), 6.35 (dd, 1H, ο J=8.56, 2.52Hz), 6.47 (d, 1H, J=2.52Hz), 6.63 (d, 1H J=8.56Hz).Rf=0.61 (甲醇··二氣甲烷=1:4) ο 46-20 νη2 'H-NMR (DMSO), δ (ppm): 3.84 (s, 3H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H). 46-21 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.47-1.34(m, 2H), 1.75-1.63 (m, Αΐ/0 1H), 1.86-1.79(m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 3.28(d, 2H),3.61(d, ΓΎ 3H),3.87(s, 3H), 3.36(s, 1H),3.49-3.45 (m, 2H), 3.84(s,3H), V ΓΊ 6.43(ddf 1H), 6.53(d, 1H) 6.64(d, 1H) 46-22 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.13(t, 3H),2.49(dd, 2H), 2.68-2.59 (m, 4H),3.10 (t, 4H), 3.84(s,3H), 6.43(ddf 1H), 6.53(d, 1H) ί) I 6.65(d, 1H) V 0 Ν ; 46-23 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3): 1.78-1.68 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 2.36-2.20(m, 1H),2.67-2.50(m, 6H), 3.56-3.48(m, ιΓΤ 2H),3.79-3.69(m, 4H), 3.84(s,3H), 6.42(dd, 1H), 6.52(d, 1H) V 0 6.64(d, 1H) 95245.doc 167- 200526598 .46-24 nh2 0 人 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.08 (s, 3H),1.10 (s, 3H), 2.69(t, 4H),2.72-2.68 (m, 1H), 3.08 (t, 4H), 3.83(s,3H), 6.42(dd, 1H), 6.53(d, 1H)6.64(d, 1H) 46-25 NH, 9 H2N \〇 'H-NMR (400MHz, CDCI3): 1.96-1.84 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 2.32-2.28(01, 1H), 2.70-2.60(m, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.35-5.24(m,1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.52(d, 1H) 6.64(d, 1H) 46-26 NH, Q 〇 \ ^-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.18-2.03 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.85 (s,3H), 6.07(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 6.66(d, 1H) 46-27 NH, 9 /、boc 'H-NMR (400MHz, CDCi3): 1.48(s, 9H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.84-2.64(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 3.95(s,3H), 3.84 (s, 3H), 6.43(d, 1H), 6.52(bs, 1H), 6.64(d, 1H) 46-28 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3): 3.02(s, 3H), 3.33(dd, 2H), 3.44(t, A^° 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83(s, 3H), 6.38(dd, 1H), 6.47(d 1H), (II 6.66(d, 1H) V Λ s人 95245.doc -168 - 200526598 46-29 NH. Q 0 N ic nH-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.78-1.38 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 2.30(sf 3H),2.39-2.31 (m, 1H), 2.55-2.42(m, 4H),2.71-2.56(m, 6H), 3.35-3.49 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.52(d, 1H) 6.63(d, 1H) 46-30 nh2 方 0 I ^H-NMR (400MHz, CDCI3)： 3.80(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.40(s, 1H), 6.54(s, 1H) 46-31 NH, 00 ίΗ-ΝΜΚ (400MHz, CDCI3)： 3.20(t, 2H), 4.57(t, 2H), 6.55(dd, 1H), 6.70-6.65(m, 1H), 6.68 (d, 1H). Rf 040 (AcOEt) 46-32 nh2 0 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.98 (t, 4H), 3.62 (bs, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.87(t, 4H), 6.36(s, 1H), 6.53(s, 1H) 46-33 nh2 ύ N I 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.37 (s, 3H), 2.61 (t, 4H), 3.27 (t, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.48(s, 1H), 7.56(s, 1H) 95245.doc 169- 200526598 .46-34 nh2 W-NMR (400MHz，CDCI3): 1.05(t, 3H)，1.83 (ddd，2H), 2.35(s， 3H), 2.58(t, 4H), 3.07(t, 4H), 3.94(t, 2H), 6.41 (dd, 1 H), 6.51 (d, y ύ N 1 1H), 6.65(df 1H) 46*35 Γ2 / A-NMR (400MHz, CDCI3): 1,28(s, 3H), 1·30 (s, 3H), 2.04 (s, A^° 2H), 2.17(s, 3H)r 2.84-2.72 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), V 6.41 (d, 1H), 6.46(ddf 1H), 6.66(d, 1H), XX ic 46-36 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.18(t, 3H), 2.39(dd, 2H), 3.07- rV° 2.98(m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.88(s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65(d, 1H) V 0 _/N °1 46-37 Γ2 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.15(s, 3H), 1.16(s, 3H), 2.83(sept, 1H), 3.07-2.98(m, 4H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.83-3.76(m, 2H), 3.84(s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65(d, 1H) V 0 _/N 卞 95245.doc 170- 200526598 46-38 nh2 p 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.84(d, 3H), 3.02(t, 4H), 3.51 (t, 4H), 3.84(s, 3H), 4.48-4.38(m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65(d, 1H) 46-39 nh2 NH / 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 1.99-1.81 (m, 2H), 2.23-2.12(m, 2H), 2.69-2.58(m, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.55-5.45(m, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 6.64(d, 1H) 46-40 nh2 rN) Ac ’H-NMR (400MHz, CDCI3): 1.53 (s, 6H)，2.11(s, 3H), 3.05(s, 2H), 3.28(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.26 (dd, 1H), 6.33(d, 1H), 6.67(d, 1H) 46-41 NH, NH s 0 'H-NMR (400MHz, CDCI3)： 2.55-2.41 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.77-3.68(m, 4H), 3.83(s, 3H), 6.15(dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.62(d, 1H)
95245.doc 171 - 200526598
95245.doc 172- 200526598
95245.doc -173- 200526598 46-53 nh2 Ο ^-NMR (400MHz, CDCI3) :1.40 (t, 3H), 3.03 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 4.00 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 46-54 ΝΗ? Υ 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.26 (t, 3H), 3.02 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.05 (q, 2H), 6.40(dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 46-55 Γ2 办。 ο / 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :3.44 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.32(d, 1H), 6.75 (d, 1H). 46-56 Γ2 卜 办。 〇 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :2.35-2.26 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)f 3.93-3.86 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 6.25 (ddf 1H), 6.34(df 1H), 6.76 (d, 1H). 46-57 ΝΗ, XT 〇 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.40 (t, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.22(dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.69 (d, 1H). 46-58 Γ 乂 λ 〇 / 'H-NMR (400MHz, CDCI3) :1.32(d, 6H), 3.73(s, 3H), 3.85-3.71 (m, 2H), 4.37 (sept, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.72 (d, 1H). 95245.doc -174- 200526598
95245.doc -175 - 200526598 47 4-(3-胺基-4-甲基苯醯基）_六氫°比畊-1-羧酸特丁醋之製備 作用
將三乙胺（300微升，3.59毫莫耳）、TBTU(800毫克，2.49 毫莫耳）及HOAt(270.5毫克，1.99毫莫耳）加入在DMF(3.0 毫升）中的4-甲基-3-硝基-苯甲酸（300毫克，2.76毫莫耳）及 N-丁氧基羰基六氫批畊（340毫克，1.83毫莫耳）之溶液中， 並在室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中及以醋酸乙酯 萃取兩次。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎮 乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法 (正己烧·醋酸乙酯=5:1)純化，供應成為無色固體之4_(4_ 甲基-3 -硝基苯酿基）-六氫σ比哨：-1 _鲮酸特丁 g旨。 ^-NMR (δ, ppm): 1.47 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 3.88-3.28 (m, 8H)，7.42 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，8.03 (d，1H)。Rf (己烷：醋 酸乙酯=10:1): 〇. 1 3。 以在甲醇溶液中的10%把.木炭上的氯之還原作用獲得標 題化合物。 48 仁(3·胺基-4_甲基苯基兴嗎啉之製備作用 95245.doc -176- 200526598
將二醋酸鈀（31.2毫克，0·139毫莫耳）及2-(二特丁膦基） 聯苯（125毫克，0.403毫莫耳）加入在甲笨中的‘溴基-^甲 基-2-硝基苯（225毫克，1_〇4毫莫耳）、嗎啉（125微升，125 毫莫耳）及碳酸鉋（474.4毫克，1.46毫莫耳）之懸浮液中，並 在100°C下攪拌5小時。在冷卻之後，將混合物過濾，移除 不溶物質。將過濾物倒入水中及以醋酸乙酯萃取兩次。將 有機層以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及在真空 中蒸發。將殘餘物以矽膠管柱色層分離法（正己烷：醋酸乙 酯=5:1)純化’供應成為黃色固體之4_(4-甲基-3-硝苯基）_ 嗎琳。 lU- NMR (δ, ppm): 2.50 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.88- 3·86 (m，4H)，7.04 (dd，1H)，7.21 (d，1H)，7.47 (d，1H)。Rf (己烧：醋酸乙酯=5:1):0.20。 以在甲醇溶液中的10〇/〇鈀-木炭上的氫之還原作用獲得標 題化合物。 49 2_【5_氣基_2·(2-甲氧基_4_嗎啉-4_基-苯基胺基兴嘧啶基 胺基】苯甲酸之製備作用 95245.doc •177- 200526598
將2-甲氧基-4-嗎琳代苯胺二鹽酸鹽（i ·9公克，6.73毫莫 耳）及6.0毫升之1當量氣化氫乙醇系溶液（6 〇毫莫耳）加入在 15毫升醋酸中的ι·〇公克（3.37毫莫耳）2-(2,5-二氣基-嘧啶-4-基胺基）-N-曱基-苯醯胺之溶液中。在將反應混合物在12〇 # °C下攪拌16小時及冷卻至室溫之後，加入NaHC03水溶 液，將酸性調整至介於pH 5至pH 6之間。以過濾收集所得 沉澱物及在減壓下乾燥，得到成為象牙白固體之2-[5-氣 基-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基-胺基）_嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸（970毫克，2.12毫莫耳，63%)。 NMR (400MHz, DMSO-d6, δ): 3.10-3.20 (m, 4H), 3.78 (s? 3H)，3·70·3·80 (m，4H)，6.52 (dd，1H，J=8.56, 2·52Ηζ)，6.67 (d，1H，J=2.52Hz)，7.08 (dd，1H，J=8.04, 8.04Hz)，7.39 (d， ^ 1H，J=8.56Hz)，7.35-7.45 (m，1H)，7.99 (dd，1H，J=8.04， 1·52Ηζ)，8.14 (s，1H)，8.28 (s，1H)，8·70·8·80 (m，1H)。 實例5〇 :如以下製備磺醯胺部份： 2-胺基-4_氣基_5_甲基苯磺醢氣之製備作用 將氯化硫（4.4毫升，3.83毫莫耳）加入在二氯乙烧（10毫 升）中的2-胺基氯基-4_甲基-苯磺酸（3·〇公克，1.35毫莫 耳）之溶液中，並在6(^c下攪拌。在1小時之後，加入亞硫 — 95245.doc -178- 200526598 酏乳（1.3笔升），並將混合物在1〇〇。匸下再授掉Μ小時。將 混：物倒入冰水中及以騎萃取三次。將有機層以水及接著 以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中蒸發。 lH_ 職（5, ppm): 2·35 (s，3H)，6 68 (s， 1H) 〇 5 7該取代之磺醯氣與適合的胺反應。在例如與甲基胺反 應時，形成2-胺基-5-氣基-4，Ν-二甲基苯磺醯胺。 實例51 2-[5-溴基_2_(2_甲氧基_4-嗎啉基-苯基胺基卜嘧啶_4_基 胺基】_Ν，Ν-二甲基-苯磺醯胺之製備作用
將碳酸鉀（300毫克，2·17毫莫耳）及碘基甲烷（116微升， 1.86毫莫耳）加入在DMF(1〇毫升）中的2-[5_溴基_2·(2_甲氧 基-4-嗎啉-4-基-苯基胺基）_嘧啶_4_基胺基]_Ν_甲基-苯磺醯 月女（貫例3-19)(1.0公克，1.82毫莫耳）之溶液中。將所得懸 浮液在50°C下攪拌1小時。將水加入反應混合物中及以醋 酸乙酯卒取三次。將有機層以水清洗，經硫酸鈉乾燥及在 真二中7辰縮。將殘餘物以氧化铭管柱色層分離法（Ac〇以) 純化，供應標題化合物（728毫克，71%產率）。 NMR (400MHz，CDC13, δ): 2_74 (s，6H)，3.05-3-18 (m，4H)， 95245.doc -179- 200526598 3.84-3.93 (m，4H)，3.88 (s，3H)，6.43 (dd，1H)，6.53 (d， 1H)，7·24 (m，1H)，7.31 (s，1H)，7.56 (m，1H)，7.87 (dd， 1H)，8·05 (d，1H)，8.21 (s，1H)，8.49 (d，1H)，8.49 (d，1H)， 9·27 (s，1H)。Rf:0.23 (AcOEt·•己烷= 1:1)。 實例52 2-[5_溴基-2_(2-甲氧基_4-嗎啉_4-基-苯基胺基）_嘧啶基 胺基】-5-氟基-N-甲基-苯磺醯胺之製備作用
7·氟基 _1，1_二氧基 _1，4_二氫-2Η_1λ6_苯并[1，2,4]嗓二呼-3- 酮之製備作用 將4-氟基苯胺（1.0公克，8.97毫莫耳）在〇°c下逐滴加入在 硝基乙烧（10毫升）中的氣基石黃醯基異氰酸酯（1·2毫升，ns 毫莫耳）之溶液中’並將反應混合物攪拌30分鐘。將氣化 銨（1.3公克，9.87毫莫耳）在〇它下加入溶液中，並將混合 物在100°C下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，加入水及將 混合物以醋酸乙酯卒取兩次。將有機層以食鹽水清洗，經 ^ 硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。以過濾收集所得固體及以醚 清洗，得到淺灰色固體（803.9毫克，41%)。 NMR (400MHz, DMSO-d65 δ)： 7.22-7.28 (m, 1Η)? 7.45-7.57 (m，1Η)，7·60 (m，1Η)，li.l5]13〇 (m，1Η)。Rf:〇 43 95245.doc -180- 200526598 (MeOH:AcOEt =1:5)。 7_氟基-2-甲基_1，1_二氧基-l，4-二氫-2H-U6-苯并[1，2,4】嗟 二畊_3_酮之製備作用 將氫化鈉（1.04公克，26.0毫莫耳）及碘基甲烷（1·5毫升， 24·0毫莫耳）連續加入在DMF(50毫升）中的7-氟基_1，1_二氧 基-1，4-二氫-2Η-1-λ6-苯并[1，2,4]噻二畊-3-酮（5.19 公克， 24.0毫莫耳）之溶液中，並將混合物在7〇°c下攪拌1小時。 在冷卻至室溫之後，將混合物倒入水中及以過渡收集沉殺 物，並以水及己烷連續清洗，得到淺灰色固體（5.38公克， 94%) ° NMR (400MHz，DMSO-d6, δ): 3.32 (s，3H)，7.44 (dd，1H)， 7.75 (ddd，1H)，7.94 (dd，1H)。Rf (MeOH: AcOEt=:5): 0.21。Rf:〇.39 (己烷：AcOEt=l:l)。 2-胺基-5-氟基·Ν-甲基_苯磺醯胺之製備作用 將6.79公克7-氟基-2-甲基-1，1-二氧基_1，4-二氫_211-1入6-苯并[1，2,4]噻二畊-3-酮（29.5毫莫耳）溶解在20%水性氫氧 化鈉中，並將所得溶液在l〇〇°C下攪拌13.5小時，將混合 物冷卻至室溫及倒入水中。加入78毫升之5 Μ水性HC1，並 以過濾收集沉澱物及以水清洗，供應淺紫色固體·96公 克，65%) 〇 NMR (400MHz，CDC13, δ): 2.60 (d，3Η)，4.55-4.82 (m，3Η)， 6.74 (dd，1H)，7.05-7-12 (m，1H)，7.45 (dd，1H)。Rf:0.41 (己烧：AcOEt=l: 1)。 2·(5 -澳基-2-氣基-喊唆-4-基胺基）-5 -氣基甲基-苯確酿胺 95245.doc -181 - 200526598 - 以實例B所述的相同方式進行嘧啶與2-胺基-5-氟基-N-甲 - 基-苯績胺之反應。 . NMR(400MHz，CDCl3,3):2_67(d，3H)，4_56(m，lH)，7.36- 7·45 (m，1H)，7.68 (dd，1H)，8.39 (s，1H)，8.42 (dd，1H)， 9.26 (s，1H)。Rf 0.59 (己烷：AcOEt=l:l)。 2-[5 -溪基-2-(2 -甲氧基-4 -嗎琳-4 -基-苯基胺基）-喊咬-4 -基 胺基卜5-氟基甲基-苯磺醯胺 根據實例A所述的方式進行經取代之苯胺的引入作用。 NMR (400MHz，CDC13, δ): 2_65 (d，3H)，3.09-3.16 (m，4H)， 3.87 (s，3H)，4.50 (q，1H)，6.41 (dd，1H)，6.52 (d，1H)， 7.25-7.33 (m，2H)，7.69 (dd，1H)，7.95 (d，1H)，8.20 (s， 1H)，8·37 (dd，1H)，8.70 (s，1H)。Rf 0.30 (己烷：AcOEt= 1:1)。 實例53 : FAK檢定法 所有的步驟係在黑色的96井微滴平盤中進行。將以純化 之重組體六組胺酸標籤之人類FAK激酶區域以稀釋緩衝液 (在水中的 50 mM HEPES，pH 7.5、0.01%BSA、0.05% Tween_20)稀釋成94毫微克/毫升（2.5 nM)濃度。將1〇微升 5x激酶緩衝液（在水中的250 mM HEPES，ρΗ7·5、50 μΜ Na3V〇4、5 mM DTT、10 mM MgCl2、50 mM MnCl2、 0.05% BSA、0.25% Tween-20)、20微升水、5微升在水溶 液中的4 μΜ生物素化肽基質（Biot-Y397)、在DMSO中的5 * 微升試驗化合物及5微升重組體酵素溶液混合，製備反應 混合物，並在室溫下培育30分鐘。加入5微升在水中的5 μΜ 95245.doc -182- 200526598 ATP開始酵素反應，並將混合物在37°C下培育3小時。加入 200微升偵測混合物（在稀釋緩衝液中的1 nM EU-PT66、2.5 微克/毫升之SA-(SL)APC、6.25 mM EDTA)終止反應，並 在室溫下培育30分鐘之後，以ARVOsx+L(鉑金艾莫）測量 來自銪至別藻藍素之FRET信號。使用665毫微米對61 5毫 微米之螢光強度比作為數據分析的FRET信號，以便於取 消試驗化合物的驟冷效應。將結果以酵素活性抑制百分比 表示。分別使用DMSO及0.5 M EDTA作為0%及100%抑制 作用的控制品。使用OriginPro 6.1程式（OriginLab)的非線 性曲線近似分析測定IC5〇值。 將Biot-Y397肽（生物素-SETDDYAEIID銨鹽）設計成具有 與來自人類S392至D402之區域相同的胺基酸序列（基因銀 行登錄編號（GenBank Accession Number L13616)，並以標 準法製備。 由以下的方式獲得以純化之重組體六組胺酸標籤之人類 FAK基酶區域：以PCR放大作用分離具有5TCR引子 (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC)及 3，PCR 弓 | 子 (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)之人類胎盤素 Marathon-Ready™ cDAN(Clontech ， 編號 7411-1) 的人 類全長 FAK cDNA，並次選殖至pGEM-T載體中（Promega，編號 A3600)。在以AccIII分解之後，將純化之DNA片段以 Klenow片段處理。將cDNA片段以BamHI分解及選殖至事 先以 BamHI和 Stu I 切割的 pFastBacHTb 質體中（Invitrogen Japan Κ·Κ·，Tokyo)。將所得質體hFAK KD(M384-G706) 95245.doc -183- 200526598 /pFastBacHTb定序，確認其結構。以所得j)NA編碼364胺 基酸蛋白，其包括六組胺酸標籤、間隔區域及在N-末端之 rTEV蛋白酶裂解位置和從位置29至351之FAK的激酶區域 (Met384_Gly706) 〇 將供予質體使用MaxEfficacy DH10Bac^腸桿菌細胞轉 換成桿狀病毒基因組。以Bac-to-Bac®桿狀病毒表現系統 (Invitrogen)所述之簡單的鹼溶胞樣本製備Bacmid DNA。 以賣方（CellFECTIN⑧，Invitrogen)提供的樣本為基準轉染 Sf9昆蟲細胞。以SDS-PAGE及以抗人類FAK單株抗體（來自 Transduction Laboratories之 Clone #77)之西方轉潰法分析 在每一個溶胞液中的FAK表現。 將顯示最大表現之病毒無性繁殖系進一步以Sf9細胞的 感染作用放大。ExpressSF+®細胞（美國康州子午城 (Meriden)之Protein Sciences Corp.)的表現提供具有低降解 作用的高蛋白值。將細胞溶胞液裝載在以硫酸鎳裝填及以 50 mM HEPES ρΗ7·5、0.5 M NaCl及 10 mM咪唑平衡之 HiTrap™ Chelating Sepharose HP 管柱上（Amersham Bio sciences)。將捕捉之蛋白質以在HEPES緩衝液/NaCl中 增加的咪峻量洗提，並進一步以在50 mM HEPES ρΗ7·5、 10%甘油及1 mM DTT中的透析作用純化。 實例54:無細胞ZAP-70激酶檢定法 ZAP-70激酶檢定法係以時差式螢光共振能量轉移 (FRET)為基準。將80 nM ZAP-70在室溫下在矽化聚丙烯試 管中以80 nM Lck(淋巴T-細胞酪胺酸激酶）及在ZAP-70激酶 95245.doc -184- 200526598 緩衝液（20 mM Tris ρΗ7·5、10 μΜ Na3V04、1 mM DTT、1 mM MnCl2、〇·〇1% BSA、0.05% Tween-20)中的 4 μΜ ATP 培育1小時。接著加入選擇性Lck抑制劑PP2(1-特丁基-3-(4-氯-苯基）-1Η- °比σ坐并[3,4-d] °密咬-4-基胺，Alexis Biochemicals)(最終濃度為1.2 μΜ)及再培育10分鐘。將10 微升該溶液與作為基質之10微升生物素化肽LAT-11(1 μΜ) 及20微升的一系列抑制劑稀釋液滬合，並在室溫下培育4 小時。將激酶反應以10微升在偵測緩衝液（20 mM Tds pH 7.5、0.01% BSA、0.05%Tween-20)中的 10 mM EDTA 溶液 終止。加入50微升以銪標示之抗磷酸酪胺酸抗體（Eu-PT66，最終濃度為0.125 nM)及50微升在偵測缓衝液中的 鏈酶親和素別藻藍素（SA-APC，最終濃度為40 nM)。在室 溫下培育1小時之後，在Victor2 Multilabel計數器（Wallac) 上以665毫微米測量螢光。在沒有試驗化合物及ATP的存在 下獲得背景值，並自所有的值扣除。將沒有試驗化合物存 在下所獲得的信號以100%表示（高控制品）。將在試驗化合 物存在下所獲得的抑制作用計算成高控制品之抑制百分 比。自劑量回應曲線測定得到50%抑制作用之試驗化合物 濃度（IC5〇)。在該檢定法中，本發明的試劑具有在1〇 nM至 2 μΜ之範圍内的IC50值，以從10 nM至100 nM較佳。 如以下獲得重組體ZAP-70激酶：將來自JurkatcDNA庫的 以核酸編碼之人類全長ZAP-70(基因銀行#L05148)以RT-PCR放大及選殖至pBluescript KS載體中（美國加州之 Stratagene)。以完全的序列分析評價ZAP-70 cDAN插入物 95245.doc -185- 200526598 之真確性。接著使用該供予質體建構以另外的斗末端六組 胺酸標籤為特點的質體pVL1392(美國加州之Pharmingen) 為基準之重組體桿狀病毒轉移載體。在以AcNPV病毒DNA 共轉染之後，經由血小板純化作用得到1〇個單獨的病毒分 離體’以小規模敌大及接著使用市售的抗_ZAp-7〇抗體 (Clone 2F3 美國紐約州寧靜湖（Lake Placid)之 Upstate Biotechnology)的西方轉潰法分析重組體ZAp_7〇表現。在 將一正性重組體血小板進一步放大時，製備及使用滴定的 病毋貯液在限疋的適宜條件下感染在無血清之SF9〇〇 養基中（¾¾ 士 巴基爾（Basel)之 Life Technologies)生長的 Sf9 細胞。以Ni-NTA管杈（瑞士巴塞爾之Qiagen)之親和性色層 分離法分離感染的Sf9細胞之溶胞液的ZAP-70蛋白質。 以重組體His_標籤之ZAP-70也取自美國威斯康辛州麥迪 遜之 PanVera LLC。 LAT-11 (T細胞激活的連接子）··以類似於肽合成的已知方 法製備在ZAP-70激酶檢定法中作為基質使用的生物素化肽 LAT-ll(Biotin-EEGAPDYENLQELN)。使用在 DMF 中的 20%六氫吼σ定裂解含有約〇·5毫莫耳/公克之Asn的Fmoc-Asn(Trt)-氧甲基-4-苯氧基甲基-共（聚苯乙烯-1%-二乙烯 苯）之Ν-α-Fmoc基。使用在DMF中的DIPCDI及HOBt偶合4 當量在彼等的側鏈中[Asp(OtBu)、Glu(OtBu)、Asn(Trt)、 Gln(Trt)及Tyr(tBu)]受到保護的Fmoc-胺基酸的每一個胺 基。在完成肽鏈組合之後，與先前一樣，以在DMF中的六 氫吡啶移除末端Fmoc保護基。接著將L(+)-生物素基胺基 95245.doc -186- 200526598 己酸使用在DMF中的DIPCDI及HOBt及使用4當量試劑與末 端胺基在RT下經4天偶合。自樹脂載體裂解肽，並在室溫 下使用由在TFA中的5%十二烷基二甲基與5%水所組成的 試劑經2小時同時移除所有側鏈保護基。將樹脂粒子過 濾，以TFA清洗，並加入10至20體積之二乙醚，使產物自 合併的過濾物沉澱，以醚清洗及乾燥。將產物在使用在 2%水性磷酸中乙腈梯度之C-18寬扎二氧化矽管柱上的色 層分離法純化。收集包括純化合物的餾份，經由陰離子交 換樹脂（Biorad，AG4-X4醋酸鹽形式）過濾及冷凍，得到標 題化合物。MSiBSS.fHM-H)-1。 實例55 : FAK的磷酸化值 以夾心法ELISA定量在Tyr3 97之FAK的磷酸化值。將鼷 鼠乳腺癌4T1細胞（lxl05)覆蓋在96井培育平盤的井中及以 或不以在包括0.5% BSA之以杜貝寇氏（Dulbeccofs)改良之 依格爾氏（Eagle)培養基中的各種抑制劑濃度培育1小時。 將培養基移除及將細胞在包括1% NP-40、0.25%脫氧膽酸 鈉、150 mM NaC卜 1 mM EDTA、1 mM PMSF、1 mM Na3V04、1 mM NaF、1微克/毫升抑肽素、1微克/毫升之亮 肽素及1微克/毫升之胃蛋白酶抑制劑的200微升之50 mM THs-HCl(pH 7.4)中溶胞。在離心之後，將上層清液進行夾 心法ELISA，定量磷酸化FAK及總FAK。將細胞溶胞液塗 覆在平底的96井ELISA平盤上，已將該平盤在4°C下以在 包括 150 mM NaCl 之 50 mM Tris-HCl(pH 9.5)中的 4微克 / 毫 升之鼸鼠單株抗-FAK 抗體（clone 77，Becton Dickinson 95245.doc -187- 200526598
Transduction Laboratories)以 100微升 /井經 18 小時預塗佈， 並在室溫下以H20經1:4稀釋之300微升BlockAce (Dainippon Pharmacuticals公司）經2小時封阻。在以 TBSN(包括 300 mM NaCl、0.1%SDS 及 0.05% NP-40 之 20 mM Tris-HCl，ρΗ8·3)清洗之後，以100微升之1微克/毫升 之抗-FAK多株體抗體（#65-6140，Upstate Biology Inc.)偵 測總FAK，並以在經H20以1:10稀釋之BlockAce中的100微 升之0.25微克/微升之抗磷酸化FAK(Y397)抗體（Affinity BioReagents，#OPA1-03071)偵測磷酸化FAK。在室溫下培 育1小時之後，將平盤以TBSN清洗，並將經H20以1:10稀 釋之BlockAce以1:2000稀釋之100微升生物素化抗兔 IgG(#65-6140，Zymed Laboratories Inc.)在室溫下培育 1小 時。在以TBSN清洗之後，以ABTS溶液基質套組（#00-2011，Zymed Laboratories Inc·)用於色彩顯像。在室溫下培 育20分鐘之後，測量在405毫微米下的吸收值。測定引起 FAK之磷酸化值減低50%之化合物濃度。 實例56 :錨定非依賴性腫瘤細胞生長檢定法 將鼷鼠乳腺癌4T1細胞（5xl03)覆蓋在包括10% FBS之100 微升以杜貝寇氏改良之依格爾氏培養基中的96井超低附著 平盤中（#3474，Corning Inc·)。將細胞培育2小時，並加入 在最終濃度為〇· 1 % DMSO中的各種濃度之抑制劑。在48小 時之後，以使用水溶性四唑鑌鹽WST8之細胞計數套組-8(Wako Pure Chemical)檢定細胞生長。將20微升試劑加入 每一個井中，並將細胞進一步培育2小時。在450毫微米下 95245.doc -188- 200526598 測量光學密度。測定引起50%之生長抑制作用的化合物濃 度。 實例57 :在活體外的T細胞移行檢定法 由以下的活體外研究法確定FAK抑制劑對免疫細胞運動 的抑制活性。換言之，將Jurkat T細胞白血病細胞株以1 X 1 05個細胞放入具有8微米孔之Fluor obi ok的上室中（英國 Beckton Dickinson)，並在 37°C 下及在 95% 空氣-5% C02 中 栽培4小時，允許細胞株移行，其係依據牛血清白蛋白 (10% FBS)的濃度梯度而定。經由移行至以鈣黃綠素-AM(荷蘭之Molecular Probes)標記之下室中的細胞數評定 細胞運動。為了評估FAK抑制劑，故以各種FAK抑制劑濃 度（0.03-1 μΜ)加入上及下室中。與以Ascent(激發：485毫微 米，放射：538毫微米）測量以媒劑處理之組群比較，以遞減 的那些螢光強度計算IC50值。 實例58 :使用細胞”捕捉£1^13八’|試驗測試對抗以10卩-1誘發 之IGF-IR自體磷酸化作用的活性 如以下進行檢定法： 以如加藤（Kato)等人之 J. Biol· Chem. 268,2655-61，1993 所述製備以人類IGF-IR cDNA(完整的IGF-IR cDNA:基因銀 行登錄第NM_00875號）轉染之ΝΙΗ·3Τ3鼷鼠成纖維細胞用 於檢定法。將過度表現人類IGF-IR之細胞在包括10%胎牛 血清（FCS)之杜貝寇氏最低基本（DMEM)培養基中培育。在 第一天時，將用於檢定的5,000個細胞/井覆蓋在一般生長 培養基中的96-井平盤上（Costar #3595)及在標準的C02細 95245.doc -189- 200526598 胞培育器中以37 °C培育2天。在第3天的細胞密度不超過 70-80%。在第3天時，將培養基棄置及將細胞在最低培養 基中（DMEM，包括0.5% FCS)培育24小時。加入式I化合物 [從10 mM二甲基亞砜（DMSO)貯存溶液]，得到〇·〇ι、 0.03、0·1、〇·3、1、3及10 μΜ之最終濃度，以測定ic50 值。將細胞在I化合物的存在下培育90分鐘。然後將細胞 以50微升IGF-I(在井中的IGF-I最終濃度=1〇毫微克/毫升， IGF-I係獲自西加瑪，產品碼：I 3769)刺激及在37°C下培 育10分鐘。將培養基棄置，並將細胞以PBS/0(=以磷酸鹽 緩衝之食鹽水，無CaCl2)清洗兩次及在冰上以50微升/井之 RIPA-緩衝液[50 mM Tris-HCl，ρΗ=7·2、120 mM NaCl、1 mM EDTA、6 mM EGTA、1%ΝΡ-40、20 mM NaF、1 mM 苄脒、15 mM焦磷酸鈉、1 mM苯基甲基磺醯氯（PMSF)及 0·5 mM Na3V04]經15分鐘溶胞，並使用96井平盤搖動器搖 動10分鐘。 將黑色的Packard HTRF-96平盤在4°c下以濃度為5微克/ 毫升之50微升IGF-IR單株抗體（mAB)(Santa Cruz;目錄編 號：SC-462)經隔夜塗佈。將平盤以在以磷酸鹽緩衝之食 鹽水（PBS)中的0.05%(體積/體積）Tween-20清洗一次及以奈 米純H20清洗一次。在室溫下以在TBS-T緩衝液中（20 mM Tris-HCn，ρΗ=7·6、137 mM NaC卜 0.05%Tween-20)的 3% 牛血清白蛋白（BSA)進行2小時封阻。在封阻之後，將平盤 以奈米純Η20清洗一次。 將細胞萃取物（40微升/井）與40微升與鹼性磷酸酶（ΑΡ)共 95245.doc -190- 200526598 軛之抗磷酸酪胺酸鼷鼠mAB ΡΥ-20(在RIPA缓衝液中以 1:1000稀釋；抗體係獲自Transduction Labs，目錄編號： P11120)吸滴在預塗佈之packard平盤中。 將萃取物及第二種抗體在4°C下培育2小時之後，將萃取 物棄置，將平盤以在PBS中的0.05%(體積/體積）Tween_20 清洗兩次及以奈米純水清洗一次。 接著加入90微升/井之AP基質（C£)P-Star，獲自Tropix， 目錄編號：MSI00RY)及將平盤在室溫下的暗室中培育45 分鐘’接著在Packard Top Count Microplate閃燦計數器中 測量AP活性。經由使用GraphPad Instat程式（美國之 GraphPad軟體）之線性回歸分析計酸式I化合物之ic5G值。 發現IC50值係在5 nM至1 μΜ之範圍内，尤其係在5 nM至 300 nM之範圍内。 實例59 :在裸鼷鼠異種移植模式中的活體内活性： 將BALB/c公或母裸縫鼠（5-8週齡，日本橫濱之Charles River Japan Inc.)維持在自由供水及食物之無菌條件下。將 腫瘤細胞（人類上皮細胞株MIA PaCa-2 ;英國薩爾斯堡 (Salisbury)之歐洲細胞培養庫（European Collection of Cell Cultures)(ECACC)，目錄編號 85062806，來自 65 歲 Caucasian白種男性的未分化之人類胰臟癌細胞株）以皮下 注射至以 Forene® 麻醉（Abbott Japan Co.，Ltd· Tokyo, Japan)之鼷鼠左或右肋腹，誘發腫瘤。當平均腫瘤體積達 到約100立方毫米時，則開始以試驗化合物治療。以每週 兩次及在最後治療之後以測定兩個垂直軸長度的方式測量 95245.doc -191 - 200526598 腫瘤的生長。根據發表的方法（參考艾維斯（Evans)等人之 Brit· J_ Cancer 45，466-8，1982)計算腫瘤體積。以未治療 之動物（控制品）平均增加的腫瘤體積除以治療之動物平均 增加的腫瘤體積，測定抗腫瘤藥效，並在乘以1 〇〇之後以 5T/C[%]表示。以開始治療時的平均腫瘤體積除以治療之 動物平均的腫瘤體積變化，提出腫瘤退化的報告，並在乘 以100之後以退化[%]表示。將試驗化合物每天以口服投 藥，具有或不具有藥物空窗期。 也可以相同的方式使用替換細胞株MIA PaCa-2的其它細 胞株，例如： -以BALB/c母鼷鼠的4T1乳癌細胞株（ATCC編號CRL-2539,也參考Cancer. 88(12 Supple)，2979-2988，2000)(注 射至乳腺脂肪墊）。 以這些研究為基準，根據本發明的式Z化合物展示治療藥 效，尤其係對抗回應酪胺酸激酶抑制作用的增殖性疾病。 實例60 :藥片 以慣用的方式製備含有50毫克活性成份（例如，實例1至 131所述的式I化合物其中之一）及具有以下組合物之藥片： 組合物： 活性成份 小麥澱粉 乳糖 膠態矽酸 滑石粉 95245.doc 50毫克 150毫克 125毫克 12.5毫克 22.5毫克 -192- 200526598 硬脂酸鎮 2 · 5毫克 總計： 362·5毫克 製備作用·將活性成份與部份小麥澱粉、與乳糖及膠態矽 酸混合，並迫使混合物通過網篩。將另一部份小麥澱粉在 水浴上以5倍的水量製成糊狀物，並將粉末混合物與糊狀 物捏和，直到獲得輕微的塑料體為止。 將塑料體壓過約3毫米網目尺寸的網篩及乾燥，並再迫 使所得無水顆粒通過筛網。接著將剩餘的小麥澱粉、滑石 粉與硬脂酸鎮混合，並將混合物壓縮，形成重達1 45毫克 及具有切痕之藥片。 實例61 :軟膠囊 以慣用的方式製備分別含有5 0毫克活性成份（例如，實 例1至131所述的式I化合物其中之一）的5000個軟明膠囊： 組合物： 活性成份 250公克
Lauroglykol 2公升 製備作用：將粉碎的活性成份懸浮在Lauroglykol®中（丙 二醇月桂酸酯，來自法國裡昂（Saint Priest)之Gattefossg S·Α·)及在濕式粉碎機中研磨成約1至3微米之粒子尺寸。接 著將0.419公克的部份混合物使用膠囊填充機配置在軟明 膠中。 95245.doc -193- 200526598 生物結果： 實例 FAK 1C50 (nM) Phos IC50 (μΜ) 生長丨C50 (μΜ) Τ細胞 移行IC50 (μΜ) IGF-1RIC50 (μΜ) 1.00 140 0.7 >10 2.00 13 1.2 3.01 44 0.34 >10 3.02 36 0.85 4 3.03 9.1 0.14 0.8 3.04 32 0.53 2 3.05 21 0.17 2 >10 3.06 13 0.11 2 3.07 16 0.45 2 3.08 74 0.3 6 3.09 48 0.5 0.7 3.10 52 0.95 >10 3.11 9 0.04 0.3 0.2 3.12 5.4 0.01 1 3.13 58 1.7 0.6 0.74 3.14 54 0.4 5 3.15 7 0.02 0.8 0.94 3.16 48 1.1 3 3.17 2.8 0.03 0.2 <0.08 3.18 130 1.5 9 3.19 6.8 0.35 0.8 0.1 3.20 16 0.22 0.3 3.22 120 0.9 2 3.23 38 0.39 0.5 3.24 64 3.5 5 3.25 22 0.3 0.3 0.81 3.26 50 0.79 2 3.28 43 0.71 0.7 3.29 89 0.6 >10 3.30 69 0.6 3 3.31 13 1.1 5 3.32 14 0.18 0.49 0.28 0.12 3.33 2.9 0.03 0.05 0.09 0.13 3.34 7 0.1 0.24 0.13 <0.08 3.35 13 0.02 0.17 0.8 3.55 3.36 43 1.8 2.8 3.37 39 1.1 2.6 3.38 64 1.7 3.8 3.39 2 0.02 0.03 1 0.09 3.40 9 >10 0.9 3.41 22 >10 0.43 3.42 29 0.35 0.3 3.43 5.6 0.2 0.11 0.27 3.44 11 0.05 0.09 0.09 3.45 0.9 0.02 0.02 3.46 4 0.1 0.18 0.3 3.47 1 0.1 0.06 3.48 7 0.07 0.3 0.21 3.49 39 10 0.39 -194- 95245.doc 200526598 3.50 13 0.12 1 1.19 3.51 29 0.2 0.4 0.41 3.52 29 0.42 2 3.53 6 0.07 0.21 3.54 0.9 0.01 0.07 <0.08 3.55 34 >10 3 3.56 28 0.53 0.15 3.57 28 0.61 3 3.58 21 0.08 0.3 0.14 3.59 95 1.2 >10 3.60 90 0.93 2 3.61 12 10 >10 3.62 63 >10 >10 3.63 27 >10 >10 3.64 5 0.13 0.7 0.21 3.65 8 0.08 0.1 0.15 3.66 1 0.08 0.07 0.25 3.67 6 0.38 0.39 3.68 5.5 0.2 0.63 1 3.69 4 0.2 0.11 0.58 3.70 3.5 0.02 0.13 3.71 11 0.05 0.08 3.72 2.1 0.11 0.06 3.73 11 0.03 0.29 1.63 3.74 15 0.1 0.15 3.75 72 0.5 1.3 3.76 15 0.29 1.3 0.7 3.77 65 >10 3 3.78 10 >10 0.22 3.79 5 1.3 0.12 3.80 12 0.22 0.45 5 3.81 21 0.52 0.98 >10 3.82 4.8 0.2 0.07 3.83 20 0.08 0.32 0.68 3.84 10 1 0.08 6.00 110 0.35 5 7.00 5.3 0.21 0.47 0.04 0.19 7.01 4.7 0.6 0.54 0.19 7.02 7.5 0.1 0.36 0.77 7.03 2.9 0.3 0.39 0.27 7.04 5:2 1 0.29 7.05 6.2 0.3 0.2 0.25 7.06 17 0.8 1.09 0.25 7.07 4.1 0.9 0.18 7.08 8.7 0.8 1 7.09 8.2 1 0.85 7.10 6.6 1 0.98 7.11 2.5 0.6 1.2 0.77 7.12 1.9 0.9 1 0.31 0.62 7.13 5.5 0.8 1.22 7.14 7.6 0.3 0.36 0.33 7.15 4.5 0.06 0.19 0.26 7.16 6.4 0.2 0.42 7.17 4.3 0.7 0.69 7.18 6.2 0.5 0.7 95245.doc -195 - 200526598 7.19 13 0.33 7.20 2.5 >10 0.11 7.21 3.3 >10 0.46 7.22 25 0.48 7.23 1.4 0.25 7.24 5.1 0.09 7.25 13 0.2 0.73 7.25 2 >10 0.57 7.26 4.1 0.15 7.27 21 0.5 0.22 7.28 34 1 0.15 7.29 57 2 0.48 7.30 2.1 0.3 1 8.01 6.6 0.6 0.33 8.02 2.4 0.5 0.99 8.03 13 0.22 1 >10 8.04 8 >10 u 9.01 22 0.36 1 0.6 9.02 15 0.5 0.81 9.03 18 0.1 0.37 9.04 13 0.2 0.73 9.05 22 0.36 1.6 0.6 9.06 23 3 0.4 0.3 9.07 17 >10 0.26 10.01 39 1 0.44 10.02 26 0.9 1.06 10.03 23 0.9 2.4 11.01 9 0.7 0.85 11.02 4.1 0.8 0.69 11.03 26 0.41 0.1 11.04 4.3 >10 3.2 12.01 2.5 0.09 0,4 0.22 12.02 1.6 0.05 12.03 2.3 0.25 12.04 1.1 0.14 12.06 2.6 13.01 65 0.81 14.01 19 0.2 1.47 0.28 14.02 190 2 1.1 1 14.03 30 10 1.01 14.04 18 0.54 14.05 37 >10 1 14.06 63 10 1.11 14.07 7.5 0.2 1.4 15.01 15 10 0.47 15.02 21 >10 0.66 15.03 44 2 1.67 16.01 44 >10 4 16.02 6 >10 0.6 16.03 21 3 >10 16.04 9.5 >10 0.92 16B 11 3 7 16.C 28 0.9 >10 18.01 19 >10 1.29 19.01 <1 0.2 0.3 0.29 1.41 95245.doc -196- 200526598 19.02 1.6 0.13 0.38 0.91 19.03 <1 0.3 0.09 0.64 19.04 1.6 0.2 0.34 0.14 19.05 1.8 0.2 0.67 0.07 0.47 19.06 5 1 0.7 19.07 2.1 0.3 0.11 19.08 3.2 0.03 0.4 0.29 0.13 19.09 1.3 0.17 0.39 0.3 0.48 19.10 1.3 0.06 0.56 1.02 19.11 38 >10 2 19.12 9 >10 0.7 0.63 19.13 2.5 0.3 1.1 19.14 2.6 0.4 1.13 0.44 19.15 3.1 0.5 0.36 19.16 2.3 0.7 1.1 19.17 1 >10 0.17 19.18 7 0.13 0.87 19.19 5.7 0.4 19.20 1.6 0.03 0.07 0.23 19.21 84 >10 1.71 19.22 3.4 0.12 0.51 19.23 6.4 0.7 0.71 19.24 1.8 0.05 0.12 19.25 7.2 1 0,49 0.24 19.26 6.1 0.1 0.3 19.27 1.5 0.3 0.4 19.28 4.8 0.1 0.12 0.3 0.46 19.29 1.9 19.30 <1 0.06 0.1 19.31 1.8 0.4 0.38 19.32 1.4 0.2 0.31 20.01 10 0.3 0.18 0.25 0.7 20.02 9 0.12 0.17 0.75 0.52 20.03 42 0.4 2.5 2.78 20.04 23 0.58 1.9 20.05 6.8 0.87 1.46 20.06 5 0.36 0.14 49 20.07 3 0.1 0.05 0.38 20.08 6.8 0.17 0.05 0.29 20.09 2 0.3 0.01 20.10 2 0.1 0.02 20.11 26 2 0.4 20.12 9.5 20.13 6.3 0.04 20.14 33 0.32 20.15 14 0.4 0.97 0.3 20.16 7.5 0.06 20.17 2 0.14 20.18 15 0.81 20.19 28 0.21 20.20 3.12 0.1 20.21 26 3 0.68 20.22 8 >10 0.19 20.23 30 0.49 3 20.24 I 19 0.48 2
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Claims (1)

  1. 200526598 十、申請專利範圍: 1. 一種式I化合物 R° P6
    每^固^^以及^系獨立為氫^心燒基^七 烯基、CVC8块基、CrC8環烧基、C3_Cs環貌基Ci_c成 基、Cs-Cu)芳基Ci-Cs烧基、經基CVC8貌基、Ci_c8；^ 氧基CVC8烷基、胺基Ci_Cs烷基、鹵基Ci_c8烷基、未 2取代或經取代之C；5-ClG芳基、未經取代或經取代之 含有1、2或3個選自N、〇及3之雜原子的5或6員雜環 基、羥基、Cl-C8烷氧基、羥基Cl_Cs烷氧基、。{^烷 乳基Ci-C8烷氧基、鹵基Ci_Cs烷氧基、未經取代或經 取代之C5-C1G芳基Cl_Cs烷氧基 '未經取代或經取代之 雜環氧基、或未經取代或經取代之雜環基Cl-C8烧氧 基、未經取代或經取代之胺基、Ci_c8烷硫基、 元土亞醯基、Ci-Cs烷基磺醯基' c5-c丨0芳基磺醯 基鹵素、羧基、Ci-Cs烷氧羰基、未經取代或經取代 之胺T 基、未經取代或經取代之胺磺醯基、氰基或 硝基； 或R及R ’R及R2,及/*r2及尺3和與彼等附著之碳原子 95245.doc 200526598 一起形成含有0、1、2或3個選自N、0及8之雜原子的5 或6員碳環系或雜環系環，· R4係氫或CVC8烷基； 每-似w係獨立為氫、Ci_C8烧基、Ci_C8烧氧基印 c8烧基、鹵基Cl_c8烧基、Ci_Cs烧氧基、函素、羧 基、成氧Μ基、未經取代或經取代之胺甲酿基、 氰基或硝基；及 每-個R7、R8、Rl 系獨立為Ci·。燒基、⑽稀 基、c2-c8^基、c3-c8m烧基、C3_C8m燒基^匕烷 基、c5-c1G芳基cvc8烧基、經基Cl_C8烧基、Ci_C8^ 氧基eves烷基、胺基Cl_C8烷基、齒基Ci_Cs烷基、未 經取代或經取代之C5_ClG芳基、未經取代或經取代之 含有1、2或3個選自N、〇及3之雜原子的5或6員雜環 基、羥基、eves烷氧基、羥基Ci_Cs烷氧基、Ci_q烷 氧基C!-C8烷氧基、鹵基Cl-C：8烷氧基、未經取代或經 取代之C5-C1G^r基Ci-Cs烧氧基、未經取代或經取代之 雜環氧基、或未經取代或經取代之雜環基Cl_C8烷氧 基、未經取代或經取代之胺基、〇1«^8烷硫基、Ci-Cs 烷基亞硫醯基、C1-C8烷基磺醯基、C5_C1G芳基磺醯 基、_素、羧基、Ci-Cs烷氧羰基、未經取代或經取代 之胺甲隨基、未經取代或經取代之胺磺醯基、氛基或 确基，其中R7、R8及R9彼此也可以獨立係氫； 或…及反8，r8&R9，及/或R9及R1G和與彼等附著之碳原 子一起形成含有〇、1、2或3個選自N、〇及s之雜原子 95245.doc 200526598 的5或6員碳環系或雜環系環; A係C或N ; 及其鹽類。 2. 如 每 請求項1之式I化合物，其中 個R或R係獨立為氫、Ci_C8烷基、羥基烷 基_基Ci-C8烷基、未經取代或經取代之c5_Ci〇芳 基未經取代或經取代之含有1或2個選自N、〇及s之 雜原子的5或6員雜環基、Cl-C8烷氧基、iS基(^_(：8烷 ij. 乳土、C5_C1G芳氧基、未經取代或經取代之雜環氧 基、未經取代或經取代之雜環*C1-C8烷氧基、未經取 代或、、二取代之胺基、C1-C8烧基績醯基、鹵素、未經取 代或、、二取代之胺甲酿基、未經取代或經取代之胺續酸 基； R係氫、cvc8烷基、羥基Ci-C8烷基、鹵基Ci-C8烷基、 未經取代或經取代之Cs_CiG芳基、未經取代或經取代 之含有1或2個選自N、〇及s之雜原子的5或6員雜環 基、c^c：8烷氧基、鹵基Cl_C8烷氧基、。-(^芳氧基、 未經取代或經取代之雜環氧基、未經取代或經取代之 雜壤基CrC：8烷氧基、未經取代或經取代之胺基、Cl_ Cs烧基石黃醯基、鹵素、未經取代或經取代之胺甲醯 基、未經取代或經取代之胺磺醯基； R係氫、CVC8烷基、羥基C「C8烷基、鹵基(^-Cs烷基、 未經取代或經取代之含有1或2個選自N、Ο及S之雜原 子的5或6員雜環基、Ci-Cs烧氧基、經取代之胺基、 95245.doc 200526598 Ci-Cg烧基石黃醯基、C5-C10芳基磺醯基、鹵素、觀基、 經取代或未經取代之胺甲醯基、未經取代或經取代之 胺石黃酿基；或 每一鄰接的取代基配對RG及R1，或R1及R2，或R2及R3係- ch2-nh-co-、_ch2_ch2-nh-co_、_ch2-co-nh_、_ CH2-CH2-CO_NH_、_CH2，NH-S〇2-、-CH2-CH2-NH-so2-、_ch2-so2-nh…_ch2-ch2-so2-nh_、_ch2-ch2-so2_、_CH2-CH2-CH2_S02-、_o_ch2-〇_ 或·0-CF2- 0-及其中將在nh中的氫以Ci-C8烧基置換的這些配 對； R4係氫或CVC8烧基； R係氩、CVCS烷基、鹵素、鹵基c^Cs烷基、氰基或硝 基；R6係氫； 每一個R7及R9係獨立為氫、C厂Cs烷基、羥基Ci_C8烷 基、鹵基C^Cs烧基、未經取代或經取代之c5_cl〇芳 基、未經取代或經取代之含有1或2個選自N、〇及s之 雜原子的5或6員雜環基、Ci_C8烷氧基、鹵基Ci_c8烷 氧基、C5-C1G芳氧基、未經取代或經取代之雜環氧 基、未經取代或經取代之雜環基C1_C8烷氧基、未經取 代或經取代之胺基、C1_CS烷基磺醯基、齒素、未Z取 代或經取代之胺甲醯基、未經取代或經取代之胺碏醯 基； R係虱、CVC8烷基、羥基Ci_c8烷基、鹵基Ci_c8烷基、 C5 c i〇芳基、未經取代或經取代之含有1或2個選自N、 95245.doc 200526598 〇及S之雜原子的5或6員雜環基、Cl-c8烷氧基、鹵基 Ci-Cs烷氧基、C5_Cig芳氧基、未經取代或經取代之雜 環氧基、未經取代或經取代之雜環基c丨_C8烷氧基、未 經取代或經取代之胺基、Ci_Cs烧基磺醯基、函素、未 經取代或經取代之胺甲醯基、未經取代或經取代之胺 石黃酿基、氰基或硝基；及 R係CVC8烷基、羥基Ci_C8烷基、齒基Ci_Cs烷基、Ci_ cs烷氧基、未經取代或經取代之雜環基烷氧基、 未經取代或經取代之胺基、鹵素、羧基、胺甲醯基、 或未經取代或經取代之胺績醯基；或 每一鄰接的取代基配對R7&R8，或R8&R9，或尺9及Rl〇 係-NH-CH=CH-、-CH=CH_NH-…簡养⑽、- CH^N-NH- λ CH2-CH2-〇- Α係C或Ν。 -CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2_CH2-、- -CH=CH-0-、-〇-CH2-〇-或-0_Cf2_〇一； 3·如請求項1之式ϊ化合物，其中 每個R或11係獨立為氫、Ci-Cs烷基、鹵基（^(^烷 基、未經取代或經取代之含有1或2個選自N、〇及3之 雜原子的5或6員雜環基、Ci-Cs烷氧基、未經取代或經 取代之雜環氧基、未經取代或經取代之雜環基烷 氧基、未經取代或經取代之胺基或齒素； R1係氫、Ci-Cs烷基、鹵基Ci-Cs烷基、未經取代或經取 代之含有1或2個選自N、〇及8之雜原子的5或6員雜環 基、烧氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、未 95245.doc 200526598 未經取代或經 經取代或經取代之雜環基cvcs燒氧A 取代之胺基或ii素； R3係氫、Ci-C8烧基、鹵基CVcR、h | , ^從基、未經取代或經取 代之含有1或2個選自N、〇及3之 、碟原子的5或6貝雜環 基、CVCs烷氧基、經取代之胺其 0 ^ ^ ^ 、〈妝基、CrCs烷基磺醯 基、C5-C10芳基續醯基、齒素、緩基、經取代或未經 取代之胺甲醯基、或未經取代或經取代之胺磺醯基； 或 每一鄰接的取代基配對RG及R1，或Rl&R2，或“及…係· ch2-nh-co- ^ -ch2-nh-so2. , -CH2-CH2-S〇2- ^ ·〇. CHrOUCfvo —及其中將在簡中的氫aCVc8烷基 置換的這些配對； R4係氫； R5係氫、鹵素、鹵基Ci-Cs烷基或硝基； R6係氫； 每一個R7及R9係獨立為氫、Cl-c8烷基、_基CVC8^ 基、未經取代或經取代之C5-C1G芳基、未經取代或經 取代之含有1或2個選自N、Ο及S之雜原子的5或6員雜 環基、CrCs烷氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、 未經取代或經取代之雜環基Cl_C8烷氧基、未經取代或 經取代之胺基、函素、未經取代或經取代之胺甲醯 基、或未經取代或經取代之胺橫醯基； R8係氫、CVC8烷基、鹵基烷基、C5_C10芳基、未經 取代或經取代之含有1或2個選自N、〇及s之雜原子的5 95245.doc 200526598 或6員雜環基、Cl_Cs烷氧基、函基^ — ^烷氧基、〇5_ c10方氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、未經取代 或經取代之雜環基C1-Cs烷氧基、未經取代或經取代之 胺基、i素、未經取代或經取代之胺磺醯基或硝基； 及 R10係eves烷基、齒基Ci_Cs烷基、Ci_C8烷氧基、未經取 代或經取代之雜環基Ci_C8烷氧基、未經取代或經取代 之胺基或鹵素；或 每一鄰接的取代基配對…及仏8,或…及汉9，或“及r10 CH-N_NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-〇-CH2-〇-或-0一CF2-〇_ ; A係C或N。 4.如睛求項1之式；[化合物，其中 每一個RG4R2係獨立為氫、六氫。比啡基、Ν_甲基六氫〇比 啡基或1 -甲基-4-六氫呢咬氧基； R1係氫、六氫吡畊基、N-曱基六氫吡畊基、嗎啉代、卜 甲基-4-六氫吡啶氧基、3_嗎啉代丙氧基或2_嗎啉代乙 氧基； R3係胺磺醯基、甲基胺磺醯基或丙基胺磺醯基；或 鄰接的取代基配對R〇及R1，或…及“係_〇-CH2-〇_，或 ㈤接的取代基配對汉2及R3係_CH2_NH_c〇-或_CH2_NH_ so2_; R4係氫； 95245.doc 200526598 R係氫、氣基、溴基、三氟甲基或硝基； R6係氫； 每-個R7及R、獨立為氫、以烷基、齒基烷 基、、未經取代或經取代之Q-ClO芳基、未經取代或經 =代之含有1或2個選自N、〇及S之雜原子的5或6員雜 %基、Cl-Cs烷氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、 ^經取代或經取代之雜環基Cl_c8烧氧基、未經取代或 經取代之胺基、函素、未經取代或經取代之胺甲醯 基、或未經取代或經取代之胺磺醯基； R8係氫、Ci_C8烷基、鹵基Ci_Cs烷基、Cs_Ci〇芳基、未經 取代或經取代之含有1或2個選自N、Ο及s之雜原子的5 或6員雜環基、〇1_〇8烷氧基、^基匕-^烷氧基、 Cio芳氧基、未經取代或經取代之雜環氧基、未經取代 或經取代之雜環基Cl_Cs烷氧基、未經取代或經取代之 胺基、齒素、未經取代或經取代之胺磺醯基或硝基； 及 R係匕-仏烧基、鹵基Ci-Cs烧基、烧氧基、未經取 代或經取代之雜環基Cl-C8烷氧基、未經取代或經取代 之胺基或鹵素；或 每一鄰接的取代基配對R7及R8，或R8及R9，或R9及Rio 係-NH_CH=CH-、-CH=CH-NH-、-NH-N=CH-、-CH=N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2_CH2-CH2-CH2-、-0-CH2-0-或-〇-CF2-0-; A係C或N。 95245.doc 200526598 5·如請求項i之式i化合物，其中 每個R或R係獨立為氯、六氯吼P井基U基六氯吼 畊基或Ι-f基-4-六氳σ比啶氧基； R1係氫m井基、Ν_甲基六氫則基、嗎琳代、卜 f基4 “氫％ %氧基、3_嗎琳代丙氧基或嗎琳代乙 氧基； R係胺㈣基、甲基料醯基或丙基胺續醯基；或 鄰接的取代基配對…及…，或Rl&R2係_〇_cH2_〇_，或 鄰接的取代基配對尺2及R3係_CH2_nh_c〇·或_CH2_nh_ S 〇2 -; R4係氫； R5係氫、氣基、漠基、三氟甲基或確基； R6係氫； 每一個R7及R9係獨立為氫、甲基、異丙基、三氟甲基、 苯基、鄰_、間-或對-甲氧基苯基、六氫σ比啶基、六氫 吡啡基、Ν-甲基六氫吡畊基、嗎啉代、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、苯氧基、3_嗎啉代丙氧基、2_嗎啉代 乙氧基、2-(1-咪唑基）乙氧基、二甲基胺基、氟基、嗎 啉代羰基、六氫吡啶羰基、六氫吡畊羰基或環己基胺 曱醯基； R8係氫、甲基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、N_甲基六氫 口比畊基、嗎啉代、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、笨 氧基、1-曱基-4-六氫吡啶氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-(N-甲基六氫π比畊基丙氧基、甲基 95245.doc 200526598 胺基、氟基、氣基、胺磺醯基或硝基；及 R係甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(ΐ-β米唾基）乙氧 基、甲基胺基、二甲基胺基或氟基；或 鄰接的取代基配對R7及R8，或R8及;R9係-〇-CH2_〇-，或 鄰接的取代基配對R9及 NH-、-CH2-CH2-CH2-、·CHyCHyCHyCHy 或 _0_CF2-Ο-; A係C或N。 6 ·如請求項1之式I化合物，其中 每一個RG、R1或R2係氫； R3係胺續醯基、甲基胺磺醯基或丙基胺磺醯基； R4係氫； R5係氣基或溪基； R6係氫； 每一個R7及R9係獨立為氫、甲基、異丙基、三氟甲基、 苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、六氫α比啶基、六氫 吡畊基、Ν-曱基六氫吡畊基、嗎啉代、曱氧基、乙氧 基、異丙氧基、笨氧基、3-嗎啉代丙氧基、2_嗎啉代 乙氧基、2-(1-咪唑基）乙氧基、二甲基胺基、氟基、嗎 琳代魏基、六氫处啶羰基、六氫吡畊羰基或環己基胺 曱醯基； R8係氫、曱基、六氫。比啶基、六氫吡畊基、曱基六氫 °比畊基、嗎啉代、曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基、笨 氧基、1-甲基-4_六氫吡啶氧基、3_嗎啉代丙氧基、 95245.doc -10- 200526598 嗎啉代乙氧基、3-(N-甲基六氫σ比畊基）-丙氧基、甲基 胺基、氟基、氣基、胺磺醯基或硝基；及 R1G係甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基）乙氧 基、甲基胺基、二甲基胺基或氟基；或 鄰接的取代基配對R7及R8，或R8及R9係-〇_CH2_〇，或 鄰接的取代基配對R9及R1G S-NH-CH=CH_、-CH=N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、_CH2-CH2-CH2_CH2-或-〇-CF2_ O-; A係C或N。 Ί·如請求項1之式I化合物，其中每一個R0、R1或R2係氫， R3係曱基胺磺醯基，R4係氫，R5係溴基，R6係氳，每一 個R及R8係甲氧基，R9係氫，及Rio係甲基，及A係c 或N。 8·如請求項1之式ί化合物，其中每一個Ro、…或以係氫， R係甲基胺磺醯基，R4係氫，R5係溴基，R6係氫，每一 個R7及R8係氫，及鄰接的取代基配對“及^⑺係-Ch2- CH2-CH2-，及 A係 C 或 N。 9_ 一種式氣基-2-[4-(3-甲基胺基比咯烷_1_基）_苯基胺 基]-嘴啶-4-基胺基卜Ν_異丙基·苯磺醯胺化合物。 1〇· —種製造如請求項丨之式Ζ化合物之方法，其包含將式π 化合物 95245.doc 200526598 R°
    (其中 、R2、R3、r4、 義，以及Y係離棄基） 與式III化合物 01) R5及R6係如請求 巧八項1之定 R7
    (其中R7、R8、R9及Rl〇係如請求項丨之定義） 反應及視需要時將其中取代基具有如請求項 義的式I化合物轉化成另—個如請求…定 ：： 物； 、丄1匕β 並回收自由形式或成為鹽之所得式j化合&，並視需要時 將以自由形式所獲得的式丨化合物轉化成希望的鹽，或^ 所獲得的鹽轉化成自由形式。 · 11. 12. 種醫藥組合物，其包含作為活性成份之如請求項丨至9 中任項之化合物與一或多種在醫藥上可接受之稀釋劑 或載體。 種如請求項1至9中任一項之化合物製造藥劑之用途， 該藥劑係治療或預防腫瘤疾病及免疫系統異常。 95245.doc -12- 200526598 如請求項1至9中任_項 ’該更多的藥物有用於
    13 · —種組合，其包含有效治療量之 之化合物及一或多種更多的藥物 治療腫瘤疾病及免疫系統異常。 14. -種治療在需要其之個體中的腫瘤疾病及免疫系統異常 之方法，其包含投予有效量之如請求項丨至9中任一項之 化合物或含有彼等之醫藥組合物。
    15. —種如請求項丨至9中任一項之化合物或其在醫藥上可接 受之鹽製造藥劑之用it，該藥劑係治療或預防回應黏著 斑激酶及/或IGF-1受體抑制作用之疾病。 16·如請求項15之用途，其中欲治療之疾病係選自增殖性疾 病0 17·如請求項16之用途，其中欲治療之疾病係選自乳房、 腎、攝護腺、結腸、甲狀腺、卵巢、胰臟、神經元、 肺、子宮頸及胃腸道腫瘤與骨肉瘤和黑色素瘤。 18.如請求項15之用途，其中欲治療之疾病係免疫性疾病。
    1 9. 一種如請求項丨至9中任一項之化合物或其在醫藥上可接 叉之鹽製造藥劑之用途，該藥劑係治療或預防發炎及/或 免疫性異常。 20·如請求項19之用途，其中發炎及/或免疫性異常係選自以 免疫細胞介入之移植排斥、過敏及自身免疫性異常，包 括T淋巴細胞、b淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞、巨細 胞及嗜曙紅細胞。 21· —種如請求項14至19中任一項之用途，其中化合物係2-[5-演基-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基胺基）-嘧啶-4-基 95245.doc -13- 200526598 胺基]甲基·苯磺醯胺或其在醫藥上可接文之鹽。 22·如請求項14至19中任一項之用途，其中化合物係選自2-〇氯基-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺基）-嘧啶基 胺基]-N-甲基-苯醯胺、N2-(4-[l，4f]聯六氫吡啶-lf-基-2-甲氧基-苯基）-5-氯基-N4-[2-(丙烷-1-磺醯基）_苯基]-嘧啶-2,4-二胺及2-{5-氣基-2-[2-甲氧基_4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基]-嘧唆-4-基胺基卜N-異丙基笨續醯胺或其 在醫藥上可接受之鹽。 95245.doc -14- 200526598 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R° R6 R7
    95245.doc
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