SK622001A3 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINE DERIVATIVE ANDì (54) INTERMEDIATE THEREFOR - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby chinolinového derivátu, predstavovaného vzorcom 3, ktorý sa môže použiť ako mcdziprodukt prostriedku na znižovanie cholesterolu (mhibitory HMG-CoA reduktázy)

[3]

Doterajší stav techniky

Chinolinová zlúčenina, predstavovaná vzorcom 4 je uvedená v JP-A-1-279866, EP-A304063 a v USP 5 011

930 ako prostriedok na znižovanie cholesterolu (inhibítor HMG-CoA reduktázy)

Chinolinová zlúčenina, predstavovaná vzoicom 4 sa podľa uvedených patentov získa premenou aldehydickej zlúčeniny 2 - viď nižšie uvedená schéma - na ester, α,β-nenasýlenej kyseliny 5, ďalej redukciou na alkoholickú zlúčeninu 6 a oxidáciou na požadovanú chinolínovú zlúčeniu 3 Priamou icdukciou estcru α,β-nenasýtenej kyseliny na požadovanú chinolínovú zlúčeninu 3 sa zlepšuje efektívnosť jej výroby, i ladenie takejto výroby |e však obtiažne|šie

E

F ·· ···· • · · · · ·· ·· ·· • · • · ·· ·

F

.CHO [2] [5] [6] [3]

Pod.stata vynálezu

Výsledkom rozsiahleho výskumu riešiaceho spomínaný problém je podľa autora vynálezu lednostupňovä príprava požadovanej chinolinovcj zlúčeniny 3 prebiehajúca cez mtnlovú zlúčeninu I, ktorá sa získa reakciou aldehydu 2 s dietylkyanometylľosľonálom

CHO [2]

Predložený vynález sa týka najnia spôsobu výroby derivátu chinolinu 3 prebiehajúci cez nitrilovú zlúčeninu I. ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny 2 s dietylkyanometylfosfonátom a jeho medziproduktom I

Jednostupňová príprava požadovanej chinolinovcj zlúčeniny 3 sa môže uskutočňovať cez mtnlovú zlúčeninu 1, ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny predstavovanej vzorcom 2 s dietylkyanometyllbsíbnáiom

Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu

Ďalej predložený vynález popisuje spomenutý spôsob výroby

Príprava nilrilovej zlúčeniny I

Pre túto leakciu sa použili rozpúšťadlá aiomatický uhľovodík ako toluén alebo xylén, étery ako tcirahydroluián alebo dioxán alebo halogénované rozpúšťadlá ako dichlóretán alebo odichlórbcnzén

Rozpúšťadla sa použili v množstve od 0,5 do 5 molov, s výhodou od 0,9 až 1,5 mólu na I mól dietylkyanomctylfosfonátu

Báza ako hydrid sodný, hydroxid sodný, hydrid diaselný, natrium metoxid, natiium etoxid, kálium t-butoxid alebo uhličitan draselný sa môžu použiť v množstvách od 0,5 až 10 molov na I mól dietylkvanometylfosťonatu \ závislosti od rozpúšťadla a druhu použitej bázy Katalyzátor prenosu lazy ako je Aliquat >36 sa môže voliteľne použiť v prípade, že sa rozpúšťadlo kombinuie s (vodným) hvdroxidom sodným

Reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od -20 do SO °C, s výhodou od 20 do 40 °C

Príprava derivátu chinolínu 3

Dobré výsledky poskytuje použitie diizobutylaluminiumhydridu ako redukčného činidla a ako rozpúšťadlo aromatický uhľovodík ako toluén alebo xylén

Diizobutylaluminiumhydrid sa používa v množstve od 0,5 do 5 molov, s výhodou od 0,9 do

1,5 mólu a reakčna teplota sa pohybuje v rozmedzí od -50 do 50 °C, s výhodou od - 30 do 5 °C Redukciu možno uskutočňovať Raneyovým niklom a s kyselinou mravčou ako rozpúšťadlom

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalšej časti je predložený vynález popísaný podrobnejšie a doložený príkladmi Uvedené príklady však rozsah tohto vynálezu nijako neobmedzujú

Príklad l

Príprava nitrilovej zlúčeniny I

[2] [1] ···· ·· ·· ···· ·· · ··· · · · · · ·· ······ · · · • · ··· · ··· · · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···

K roztoku 199 g (683 mmol) 2-cylopi opyl-4-(4-fluórfcnyl)chinolín-3-karboaldehydu v 960 g toluénu sa pridalo 136 g (765 mmol, 1,1 ekvivalentu) dietylkyanometylfosľonátu a 5,5 g (13,6 mmol. 0,02 ekvivalentu) Aliquatu 33(>

K reakčnej zmesi sa po kvapkaeli za miešame \ pi lebehu 0,5 až I hodiny pridávalo 400 g 20 ^uo \odneho roztoku hydroxidu sodného, pučom teplota sa udižovala na 25 až 35 °C a reakčný ίο/tok sa pri tejto teplote miešal I hodinu l’o dokončení leakcie sa pridalo do zniesi 200 g \od\ a zmes sa ďalej miešala 30 minul Potom sa reakčna zmes nechala v kľude, abv sa la/\ oddelili Vxsledna oiganická vistva sa premyla 400 ml 10% vodného loztoku hydroxidu sodného, pH sa nastavilo IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na 7 a reakčná zmes sa opäť ponechala v kľude, aby sa fázy oddelili Po pridaní 50 g síranu sodného sa výsledná organická vrstva miešala I hodinu, potom ešte ďalších 30 minút s 45 g aktívneho uhlia a 20 g silikagélu a potom sa pief'iltrovala cez lievik s vrstvou celitu

Z filtrátu sa oddestilovalo rozpúšťadlo za zmženeho tlaku až do hmotnosti zvyšku 400 g a vylúčené kryštály sa in situ roztavili a spolu s 580 g he.xánu sa zahrievali pod refluxom 30 minút a zmes sa potom ochladila na 5 °C a miešala pri tejto teplote 2 hodiny Vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli zmesou toluén-hexán (I 5 hmôt ) a hexánom a po sušení bol k dispozícii 189 g 3-[2-cyklopľopyI-4-(4-fluorofenyl)-3-chinolvl]piOp-2-én nitntu s \yťažkom 88 %

Teplota topenia produktu bola 176 až 178 C

Príklad 2

Príprava derivátu chinolinu 3

[1] [3]

Roztok I8I g (576 mmol) 3-|2-cyklopiopyl-4-(4-lluóroľenyl)-3-chinolyl]piOp-2-én nitntu v I8I2 ml toluénu sa ochladil na teplotu -10 °C K tomuto loztoku sa po kvapkách v priebehu l hodiny pridalo 650 ml l,02M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluéne (663 mmol, I,I5 ekvivalentu), pričom teplota sa udržiavala v rozmedzí od -10 do -5 °C. Pri tejto teplote sa zmes miešala I hodinu ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · • · · · · · · · • · ··· · ··· · ···· ···· · · ·· ·· ·· ·· ··

Po ukončení reakcie sa k zmesi po kvapkách pridávalo 30,5 g etanolu, pričom sa teplota udržiavala v rozmedzí od -10 do -5 °C a pri tejto teplota sa zmes miešala 30 minút Potom sa po kvapkách pndavalo 155 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. teplota sa udržiavala na -10 °c alebo mene] a zmes sa pri te|to teplote ďalej miešala I hodinu Potom sa k zmesi pridalo po kvapkách 9 06 ml 15 % kyseliny chlorovodíkovej pri rovnakei teplote a zmes sa miešala pn teplote 25 až 30 (.’ Vvsledna reakčna zmes sa prefiltrovala cez lievik s vistvou celitu

Po pridaní 725 ml IN kyseliny chlorovodíkové] sa ťiltrát miešal 30 minút a potom sa nechal stat abv sa fazv oddelili Organická vrstva sa premyla 360 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a nasvtenvm vodným roztokom chloridu sodného Vodila vistva sa extrahovala opätovne 725 ml etvlacetatu. extrakt sa premyl 360 ml nasýteného vodného roztoku chlondu sodného a vodná vrstva sa potom zmiešala s organickou vrstvou Po pridaní 1090 ml vody sa pH zmesi upravilo na hodnotu 7 nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličilanu sodného a zmes sa premyla 1090 ml vody a 1090 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného Z výsledného roztoku sa za zníženého tlaku oddestilovalo rozpúšťadlo, pridalo sa 360 g cyklohexánu a 720 g n-hexánu Zmes sa zahrievala pod refluxom 30 minút, potom sa ochladila na 0 až -5 °C a pri tejto teplote sa miešala 2 hodiny Vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli zmesou cyklohexán-n-hexán (1 2, hmotn) a nhexánom a po vysušení poskytla 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórofenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal vo výťažku 93 %

Teplota topenia bola 146 až 147 °C

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 Nitľilova zlúčenina pi odstavovaná vzorcom I

2 Spôsob výroby derivátu cliinolinu 3 prebiehajúci cez nitrilovú zlúčeninu I, ktorá sa získa reakciou aldehydickej zlúčeniny 2 s dietylkyanometylfosfonátom