SK51298A3 - Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK51298A3 SK51298A3 SK512-98A SK51298A SK51298A3 SK 51298 A3 SK51298 A3 SK 51298A3 SK 51298 A SK51298 A SK 51298A SK 51298 A3 SK51298 A3 SK 51298A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- citrate buffer
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Farmaceutický prostriedok na intravenózne podanie, ktorý vyvoláva inhibíciu agregácie krvných doštičiek u cicavcov vrátane človeka, obsahuje ako svoju účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom patentovom nároku, spolu s citrátovým pufrom na úpravu pH na farmaceutický prijateľnú hodnotu a s látkou na úpravu osmotického tlaku na izotonický tlak s biologickým systémom chorého.
n5
d) f/
-1 Farmaceutický prostriedok a jeho použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedku, ktorý inhibuje väzbu fibrinogénu na krvné doštičky a agregáciu krvných doštičiek tým, že naviaže antagonistu fibrínového receptora na gp llb/llla vo fibrinogénovom receptore.
Doterajší stav techniky
Fibrinogén je glykoproteín krvnej plazmy, ktorý sa zúčastňuje agregácie krvných doštičiek a tvorby fibrínu. Krvné doštičky sú bezjadrové častice podobné bunkám, ktoré sú prítomné v krvi všetkých cicavcov a ktoré sa tiež podieľajú na zrážaní krvi. Interakcia fibrinogénu s miestom receptora llb/llla je pre normálnu funkciu doštičiek nevyhnutná.
Pri poškodení cievnej steny pri poranení alebo z iných príčin adherujú doštičky k porušenému subendoteliálnemu povrchu. Adherujúce doštičky uvoľňujú biologicky aktívne látky a agregujú. Agregácia ja začatá naviazaním agonistov, ako je trombín, epinefrín alebo ADP, na špecifické membránové receptory doštičiek. Stimulácia agonistu vedie k obnaženiu latentných fibrinogénových receptorov na povrchu doštičiek a k väzbe fibrinogénu na glykoprotínový receptorový komplex llb/llla.
Je známych mnoho peptidových analógov, ktoré bránia agregácii doštičiek tým, že inhibujú väzbu fibrinogénu na ich povrch. Duggan a kol. opisuje v patentovom spise č. US 5 292 756 sulfónamidové deriváty ako antagonisty receptora fibrinogénu, ktoré je možné použiť na prevenciu aj liečbu ochorení spôsobených tvorbou trombov. Tieto zlúčeniny sa podávajú vnútrožilovo (ako bolus alebo ako infúzia), intraperitoneálne, podkožné alebo vnútrosvalovo v bežne známych farmaceutických formách. Je možné ich podávať pacientom, u ktorých je požadovaná prevencia trombózy pomocou inhibície väzby fibrinogénu na glykoproteínový komplex llb/llla v membráne doštičiek. Je výhodné ich podávať pri chirurgických výkonoch na periférnych tepnách (arteriálne štepy, endarterektómia
-2karotíd) a v kardiovaskulárnej chirurgii, kedy manipulácia s tepnami a orgánmi, a alebo interakcia doštičiek s cudzími povrchmi vedie k agregácii doštičiek a k ich konzumpcii.
Prostriedky podľa vynálezu sú bezpečné, pri skladovaní stabilné intravenózne roztoky, ktoré sú použiteľné v prípade, kedy je vhodné podávanie inhibítorov agregácie doštičiek.
Podstata vynálezu
Vynález sa zaoberá farmaceutickým prostriedkom, ktorý obsahuje a) farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca (v texte označené ako účinná látka”)
a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R4 je arylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami uhlíka alebo arylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je skupina vzorca
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich,
b) farmaceutický prijateľné množstvo citrátového pufra, ktoré zaistí pH medzi 5 a 7
-3c) farmaceutický prijateľné množstvo látky vyrovnávajúcej napätie, aby bol prípravok izotonický s osmotickým tlakom biologického systému pacienta.
Prostriedok podľa vynálezu v podstate neobsahuje fosfátový pufer. To znamená, že množstvo fosfátu nemá žiadny farmaceutický významný pufrovací účinok. Toto množstvo fosfátu je pre odborníka, ktorý vie, akým spôsobom prostriedok pufrovať a aké má byť jeho farmaceutický akceptovateľné pH, ľahko určiteľné.
Jedna trieda prostriedkov podľa vynálezu obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca
a ich farmaceutický účinných solí, kde
R4 je skupina arylová, alkylová s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylová s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová skupina alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich, také množstvo citrátového pufra, aby sa pH prostriedku pohybovalo medzi 5,8 a
6,2 a 50 až 500 miliosmolov látky, vyrovnávajúcej napätie.
Podtrieda prostriedkov podľa vynálezu obsahuje 0,01 až 0,5 mg/ml účinnej látky, 2 až 100 mM citrátového pufra a 50 až 500 miliosmolov látky, vyrovnávajúcej napätie. Skupina prostriedkov tejto podtriedy obsahuje 2 až 20 mM citrátového
-4pufra a 290 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie. Koncentrácia účinnej látky v prostriedku predstavuje množstvo bezvodej voľnej bázy ekvivalentné zlúčenine prítomnej v roztoku.
V podskupine tejto skupiny je zlúčeninou kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónová.
V tejto časti podskupiny obsahuje prípravok podľa vynálezu 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, 2 až 20 mM citrátového pufra a približne 290 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie.
Jeden z príkladov tejto časti podskupiny obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, 10 mM citrátového pufra, 290 miliosmol látky, vyrovnávajúce napätie a jeho pH je 6.
Súčasťou vynálezu je tiež spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u cicavcov, napríklad u ľudí, ktorý spočíva v intravenóznom podávaní farmaceutický účinného množstva prípravku podľa vynálezu.
Tento spôsob inhibície agregácie doštičiek má konkrétnu formu v podaní prostriedku podľa vynálezu, ktorý obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(nbutylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, 10 mM citrátového pufra, 290 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie a ktorého pH je 6.
Formy prostriedkov podľa vynálezu majú zvýšenú fyzikálnu a chemickú stabilitu. Táto stabilita podstatne predlžuje životnosť výrobku. Citrátové prostriedky s účinnou látkou sú stabilné viac ako 18 mesiacov, zatiaľ čo fosfátové prostriedky s rovnakou účinnou látkou stabilné nie sú. Z pozorovaní vyplýva, že po 24 mesiacoch obsahujú fosfátové prostriedky viditeľné častice, t.j. častice väčšie ako 50 pm. Predĺžená farmaceutická životnosť má teda významné ekonomické výhody.
Ďalšou výhodou prostriedkov podľa vynálezu je zvýšená bezpečnosť. Nestabilita výrobku spôsobená dlhým skladovaním, ktorá sa prejavuje tvorbou nerozpustných častíc, prináša i riziká: nerozpustné častice sa môžu dostať do žily pacienta a počas intravenózneho podania farmaceutického výrobku môžu nerozpustné častice znepriechodniť vnútorný filter. Čírosť intravenóznych tekutín v dobe ich podania je dôležitou vlastnosťou výrobku. Z dôvodu možného
-5biologického poškodenia nerozpustnými časticami má ich neprítomnosť vo výrobku významnú úlohu.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca
HN
a ich farmaceutický akceptovateľné soli, kde
R4 je skupina arylová, alkylová s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylová s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová skupina alebo alkyloxyová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich, ktorých príkladom je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónová, kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(4-piperidín4-yl)butyloxy)fenyl]propiónová a kyselina 2-S-(fenetylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónová a ich farmaceutický prijateľné soli, sú pri skladovaní významne stabilnejšie, pokiaľ sú pufrované nie fosfátovým, ale citrátovým pufrom. Vzhľadom na to, že fosfátový pufer je odborníkmi vo farmakológii široko používaný, je toto zistenie prekvapujúce.
Prostriedky podľa vynálezu, ktoré sú pufrované citrátovým pufrom, obsahujú také množstvo citrátu, ktoré zaisti farmaceutický prijateľné pH, t.j. pH medzi 5 a 7, najmä medzi 5,8 a 6,2, napríklad približne 6. Na zaistenie farmaceutický
-6prijateľného množstva citrátového pufra, schopného dosiahnuť požadované pH sa používajú vhodné množstva citrátu sodného a kyseliny citrónovej.
Látky vyrovnávajúce napätie, vrátane chloridu sodného, sa používajú na porovnanie napätia s osmotickým tlakom a tým k predchádzaniu rozpadu krvných buniek. Tieto látky významne zmenšujú bolesť a zápal žily, ktoré často sprevádzajú intravenózne podanie farmaceutických prostriedkov. Množstvo týchto látok je také, ktoré robí prípravok izotonickým s biologickým systémom pacienta. Vyjadrené v jednotkách osmolality sa množstvo látky, vyrovnávajúcej napätie vhodné na účely vynálezu, napríklad chloridu sodného, pohybuje medzi 50 až 500 miliosmol, najmä okolo 290 miliosmol. V prostriedkoch podľa vynálezu je možné dosiahnuť farmaceutický prijateľnú osmolalitu pridaním 1,5 až 15 mg/ml chloridu sodného, s výhodou približne 9 mg/ml. Rovnakú osmolalitu je možné dosiahnuť pridaním 7 až 75 mg/ml manitolu s výhodou približne 50 mg/ml. Je možné použiť aj iné látky, vyrovnávajúce napätie, ako je dextróza a iné cukry.
Prostriedky podľa vynálezu nemusia obsahovať len účinnú látku, citrátový pufer a látku vyrovnávajúcu napätie, ale ich súčasťou môžu byť aj farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, vehikulá a nosiče. Prostriedky podľa vynálezu je možné skladovať aj dlhodobo v sklenených nádobách vo farmakológii bežne používaných, napríklad v koncentrovanej forme v štandardných borosilikátových sklenených nádobkách USP typ I.
Spôsob výroby prostriedkov podľa vynálezu všeobecne spočíva v spojení jednotlivých zložiek v miešacej nádobe pri teplote miestnosti. Účinná látka (vo forme soli alebo voľnej bázy), citrátový pufer (napríklad kyselina citrónová a citrát sodný) a látka, vyrovnávajúca napätie sa spájajú tak, aby sa koncentrácia účinnej látky pohybovala medzi 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml.
Pri jednom zo spôsobov výroby prostriedkov podľa vynálezu sa najskôr naleje podstatná časť konečného množstva vody v produktu (napríklad 60 až 100 %) do štandardnej farmaceutickej miešacej nádoby. Vo vode sa rozpustí toľko účinnej látky, koľko jej je potrebné na dosiahnutie požadovanej koncentrácie v prostriedku. Potom sa pridá toľko citrátu sodného a kyseliny citrónovej, koľko je potrebné, aby konečná koncentrácia citrátu v prostriedku bola medzi 2 a 20 mM. V izotonickom rozmedzí sa pridá farmaceutický prijateľné množstvo látky,
-7vyrovnávajúcej napätie. Na dosiahnutie požadovanej koncentrácie zložiek v prostriedku sa pridá ďalší diel vody. Množstvo vody, ktorá sa pridá na začiatku a na konci výroby prostriedku podľa vynálezu nemá na vlastnosti hotového prostriedku žiadny vplyv. Odborník, ktorý prostriedok vyrába, sám zvolí také množstvo vody, ktoré je vhodné na vyrovnanie pH počas výroby.
Prostriedky podľa vynálezu sa skladuje pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch v nich nie je pozorovaná tvorba častíc. Prítomnosť častíc sa kontroluje svetelne obštrukčnou analýzou pri elektrónovej mikroskópii, ktorá je opísaná v USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD) 1994 pp 1954 až 1957.
Koncentrované formy prostriedkov podľa vynálezu sa pred použitím riedia vhodným riedidlom tak, aby bola dosiahnutá konečná koncentrácia na podanie v infúzii, napríklad 0,01 mg/ml.
Termín „farmaceutický prijateľné soli“ znamená netoxické soli účinnej látky, ktoré sa všeobecne pripravujú reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou. Medzi takéto soli patrí napríklad: octan, benzénsulfonát, benzoát, hydrouhličitan, hydrosíran, hydrovínan, boritan, bromid, edetát vápenatý, camsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumaran, gluceptát, glukonan, glutaman, glycolylarsanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, bromovodik, chlorovodík, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, slizan, napsylát, dusičnan, olejnan, šťavelan, pamoát, palmitát, pantotenát, fosforečnan/dvojfosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, jantaran, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, trietyljodid, valerát.
Účinné látky v prostriedkoch podľa vynálezu sú chirálne; súčasťou vynálezu sú teda racemické zmesi a jednotlivé enantioméry všeobecného vzorca. Súčasťou vynálezu sú tiež diastereoméry, vrátane E, Z izomérov, všeobecného vzorca. Ďalej sú súčasťou vynálezu hydráty, bezvodé prostriedky a polymorfy všeobecného vzorca.
Termín „farmaceutický účinné množstvo“ znamená množstvo účinnej látky, ktorá vyvoláva takú biologickú alebo lekársku odpoveď tkaniva, systému alebo zvieraťa, aká je vedcom alebo lekárom očakávaná.
-8Termín „alkyl“ znamená alkán s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, napríklad zvyšky metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl, oktyl a podobne; alkény s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, napríklad zvyšky propylenyl, butén-1-yl, izobutenyl, pentenylén-1-yl, 2,2-metylbutén-1-yl, hexén-1-yl, heptén-1-yl, oktén-1-yl a podobne; alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, napríklad zvyšky etinyl, propinyl, butín-1-yl, butín-2-yl, pentyl-1-yl, pentyl-2-yl, 3-metylbutín-1-yl, hexín-1-yl, hexín-2yl, hexín-3-yl, 3,3-dimetylbutín-1-yl a podobne.
Termín „alkyl“ znamená 5 alebo 6 členný aromatický kruh, ktorý obsahuje 0, 1 alebo 2 heteroatómy ako je O, N alebo S, napríklad fenyl, pyridín, pyrimidín, imidazol, tiofén, oxazol, izooxazol, tiazol a ich amínové a halogenované deriváty.
Termín „alkyloxy“ znamená zvyšky, kde alkylová časť je opísaná vyššie, napríklad metyloxylový, propyloxylový a butyloxylový.
Termín „aralkyľ znamená zvyšky fenylalkyl, pyridylalkyl, tienyl, tetrazolyl alebo oxazolyl. Počet atómov uhlíka, označenie C 1 až 10, sa týka alkylovej zložky v aralkylovej jednotke. Príkladom arylalkylov môže byť benzyl, fluórbenzyl, chlórbenzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fluórfenyletyl, chlórfenyletyl, tienylmetyl, tienyletyl a tienylpropyl. Príkladom alkylarylov múže byť toluén, etylbenzén, peopylbenzén, metylpyridín, etylpyridín, propylpyridín, butylpyridín, butenylpyridín a pentenylpyridín.
Prostriedok podľa vynálezu je vhodný na podávanie tým pacientom, u ktorých je požadovaná prevencia trombózy pomocou inhibicie väzby fibrinogénu na glykoproteínový llb/llla komplex v membráne doštičiek. Je výhodné ich použiť pri chirurgických výkonoch na periférnych tepnách (arteriálne štepy, endarterektómia karotíd) a v kardiovaskulárnej chirurgii, kedy manipulácia s tepnami a orgánmi a alebo interakcia doštičiek s cudzími povrchmi vedie k agregácii doštičiek a k ich konzumpcii. Agregátové doštičky môžu viesť k vzniku trombov a tromboembolov. Prostriedky podľa vynálezu môžu byť podávané chirurgickým pacientom v rámci prevencie vzniku trombov a tromboembolov.
Mimotelový obeh je bežne používaný v kardiovaskulárnej chirurgii na okysličovanie krvi. K povrchom mimotelového okruhu však adherujú krvné
-9doštičky. Adhézia závisí na interakcii gp llb/llla v membráne doštičiek s fibrinogénom adsorbovaným na povrch mimotelového okruhu (Gluszko a kol., Amer. J. Physiol., 252(H), 615 až 621, 1987). Doštičky uvoľnené z arteficiálnych povrchov majú zmenenú hemostatickú funkciu. Prostriedky podľa vynálezu je možné podávať pri prevencii adhézie doštičiek.
Prostriedky podľa vynálezu je možné podávať ďalej aj na zabránenie doštičkovej trombózy, tromboembolizmu a reoklúzie počas a po ukončení trombolytickej terapie a na prevenciu doštičkovej trombózy, tromboembolizmu a reoklúzie po angioplastike alebo po aortokoronárnom bypase. Prostriedky podľa vynálezu je možné tiež podávať na prevenciu infarktu myokardu.
Dávkovanie prostriedkov podľa vynálezu závisí na mnohých faktoroch, ako je typ, druh, vek, hmotnosť, pohlavie a telesná a zdravotná kondícia pacienta, závažnosť ochorenia, ktoré má byť liečené, spôsob podania prostriedku, funkcia obličiek a pečene pacienta, druh použitej účinnej látky alebo jej soli. Praktický lekár alebo veterinár ľahko určí potrebné množstvo účinnej látky na prevenciu, obmedzenie alebo úplné zastavenie progresie ochorenia.
Pri vnútrožilovom podávaní sa najvýhodnejšia dávka účinnej látky pohybuje medzi 0,01 a 0,25 pg/kg/minútu v kontinuálnej infúzii, napríklad 0,15 pg/kg/minútu. Prostriedok podľa vynálezu, ktorý obsahuje 0,05 mg/ml účinnej látky sa teda podáva v rozmedzí 0,001 až 0,005 ml/kg/minútu, napríklad 0,003 ml/kg/minútu. Prostriedky podľa vynálezu, v ktorých je účinná látka obsiahnutá vo vyššej koncentrácii, sa podávajú v zodpovedajúcich menších dávkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
Farmaceutický prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, citrátového pufra a chloridu
-10sodného bol vyrobený pri teplote miestnosti za použitia hydrochloridu kyseliny 2-S(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, aby bola získaná voľná báza kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej s koncentráciou 0,25 mg/ml.
V štandardnej farmaceutickej nádobe bolo v 800 g vody rozpustených 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)-fenyl]-propiónovej. Do roztoku bolo pridaných 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónovej tak, aby koncentrácia citrátu bola 10 mM. Do zmesi bolo pridaných 9 g chloridu sodného a nakoniec ešte 200 g vody na dosiahnutie konečnej koncentrácie zložiek v produkte. Výsledný vodný prostriedok obsahoval jednotlivé zložky v nasledujúcich koncentráciách.
| zložka | Množstvo |
| Kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl)propió- nová | 0,25 mg/ml |
| citrátový pufer | 10 mM |
| chlorid sodný | 9 mg/ml |
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi bol koncentrovaný prostriedok zriedený v pomere 4:1, takže jeho výsledná koncentrácia bola 0,05 mg/ml.
Príklad 2
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
-11 Farmaceutický prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, citrátového pufra a chloridu sodného bol vyrobený pri teplote miestnosti za použitia hydrochloridu kyseliny 2-S(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, aby bola získaná voľná báza kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej s koncentráciou 0,25 mg/ml.
V štandardnej farmaceutickej nádobe bolo v 800 g vody rozpustených 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)-fenyl]-propiónovej. Do roztoku bolo pridaných 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónovej tak, aby koncentrácia citrátu bola 10 mM. Do zmesi bolo pridaných 9 g chloridu sodného a nakoniec ešte 200 g vody na dosiahnutie konečnej koncentrácie zložiek v produkte. Výsledný vodný prostriedok obsahoval jednotlivé zložky v nasledujúcich koncentráciách:
| zložka | Množstvo |
| Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl)propió- nová | 0,25 mg/ml |
| citrátový pufer | 10 mM |
| chlorid sodný | 9 mg/ml |
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi bol koncentrovaný prostriedok zriedený v pomere 4:1, takže jeho výsledná koncentrácia bola 0,05 mg/ml.
Príklad 3
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
-12Postup výroby bol rovnaký ako v príklade 1, stým rozdielom, že vo vode bolo namiesto 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, rozpustených len 0,05 g hydrochloridu.
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi nie je nutné prostriedok riediť.
Príklad 4
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
Postup výroby bol rovnaký ako v príklade 1, s tým rozdielom, že vo vode bolo namiesto 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, rozpustených 0,5 g hydrochloridu.
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi nie je nutné prostriedok riediť.
Príklad 5
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
Postup výroby bol rovnaký ako v príklade 1, s tým rozdielom, že namiesto chloridu sodného bolo použitých 8 g dextrózy ako látky, vyrovnávajúcej napätie.
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch
- 13neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi nie je nutné prostriedok riediť.
Príklad 6
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a citrátového pufra
Postup výroby bol rovnaký ako v príklade 1, stým rozdielom, že chlorid sodný, ako látka vyrovnávajúca napätie, použitý v množstve 15 g.
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej borosilikátovej sklenenej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C. Po 18 mesiacoch neboli v prostriedku zistené pri svetelnej obštrukčnej analýze v elektrónovom mikroskope žiadne viditeľné častice.
Pred podaním pacientovi nie je nutné prostriedok riediť.
Príklad 7
Prostriedok s obsahom kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a fosfátového pufra
Na porovnanie stability citrátových a fosfátových prostriedkov bol vyrobený fosfátmi pufrovaný prostriedok, obsahujúci 0,5 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej, fosfátový pufer a chlorid sodný. Prostriedok bol skladovaný rovnako ako ostatné uvedené prostriedky a prítomnosť častíc bola overovaná svetelne obštrukčnou analýzou pri elektrónovej mikroskópii.
V štandardnej farmaceutickej nádobe bolo v 800 g vody rozpustených 0,56 g kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4-yl)butyl-oxy)-fenyl]-propiónovej. Do roztoku bolo pridaných 0,4 g monohydrofosforečnanu sodného a 1,02 g dihydrofosforečnanu sodného tak, aby konečná koncentrácia fosfátov bola 10
- 14mM. Do zmesi bolo pridaných 9 g chloridu sodného a nakoniec ešte 200 g vody na dosiahnutie konečnej koncentrácie zložiek v produkte. Výsledný vodný prostriedok obsahoval jednotlivé zložky v nasledujúcich koncentráciách:
| zložka | Množstvo |
| Kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4- (4-(piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl)propió- nová | 0,5 mg/ml |
| fosfátový pufer | 10 mM |
| chlorid sodný | 9 mg/ml |
Konečný koncentrovaný prostriedok bol skladovaný v štandardnej sklenenej borosilikátovej nádobe USP typ I pri 5, 30 a 40 °C.
V nádobách skladovaných pri 30 a 40 °C boli po 24 mesiacoch pozorované bez pomoci elektrónového mikroskopu častice väčšie ako 50 pm.
Častice väčšie ako 50 pm viditeľné bez pomoci elektrónového mikroskopu boli pozorované tiež v nádobách skladovaných 36 mesiacov pri 30 a 40 °C.
Tvorba častíc menších ako 10 pm bola meraná svetelne obštrukčnou analýzou pri elektrónovej mikroskopu, kedy boli stanovované „počty“ v 125 ml nádobe v porovnaní s prostriedkami, ktoré boli skladované 36 mesiacov pri 5, 30 a 40 °C. Stanovované boli tiež častice menšie ako 25 pm.
| Teplota (°C) | >10 pm (počty v nádobe) | >25 pm (počty v nádobe) |
| 5 | 417 | 50 |
| 30 | 283 | 50 |
| 40 | 323 083 | 42 |
m -w
Claims (11)
1. Farmaceutický prostriedok na intravenózne podanie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje
a) farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R2 * 4 je arylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylakylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je skupina vzorca
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich,
b) farmaceutický prijateľné množstvo citrátového pufra, na zaistenie farmaceutický prijateľného pH a
c) farmaceutický prijateľné množstvo látky, vyrovnávajúcej napätie, aby bol prostriedok izotonický s osmotickým tlakom biologického systému pacienta.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznaču júc i sa tým, že obsahuje
a) farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R4 je arylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylakylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je skupina vzorca
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich, » b) farmaceutický prijateľné množstvo citrátového pufra, na zaistenie pH v rozmedzí 5 až 7 a
c) 50 až 500 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 až 0,5 mg/ml zlúčeniny vzorca a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
-17R4 je arylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylakylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je skupina vzorca
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a m je celé číslo od dvoch do šiestich,
2 až 100 mM citrátového pufra, 50 až 500 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie a vodu.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje 0,01 až 0,5 mg/ml zlúčeniny vzorca a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R4 je arylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylakylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka,
R5 je skupina vzorca
O
II
-C-R8 kde R8 je hydroxylová alebo alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, p je nula alebo jedna a
-18m je celé číslo od dvoch do šiestich,
2 až 20 mM citrátového pufra, 290 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie a vodu.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že účinnou zlúčeninou je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónová.
t
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4» (piperidín-4-yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a 2 až 20 mM citrátového pufra.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidín-4yl)butyloxy)fenyl]propiónovej a 10 mM citrátového pufra, 290 miliosmol látky, vyrovnávajúcej napätie a jeho pH je 6.
8. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že je cicavcovi intravenóne podané farmaceutický účinné množstvo * prostriedku podľa nároku 1.
v
9. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že cicavec je človek
10. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek u cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že je cicavcovi intravenózne podané farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny prostriedku podľa nároku 7.
11. Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek podľa nároku 10, v y z n ačujúci sa tým, že cicavec je človek.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
| PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51298A3 true SK51298A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK282353B6 SK282353B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK512-98A SK282353B6 (sk) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Farmaceutický prostriedok na intravenózne podanie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0859634B1 (sk) |
| JP (1) | JP3452367B2 (sk) |
| KR (1) | KR100362799B1 (sk) |
| CN (1) | CN1158107C (sk) |
| AT (1) | ATE213648T1 (sk) |
| AU (1) | AU712755B2 (sk) |
| BG (1) | BG63623B1 (sk) |
| BR (1) | BR9610878A (sk) |
| CA (1) | CA2234364C (sk) |
| CO (1) | CO4770960A1 (sk) |
| CY (1) | CY2292B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290381B6 (sk) |
| DE (1) | DE69619540T2 (sk) |
| DK (1) | DK0859634T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2110A1 (sk) |
| EA (1) | EA000628B1 (sk) |
| EE (1) | EE03518B1 (sk) |
| ES (1) | ES2171749T3 (sk) |
| HK (1) | HK1017846A1 (sk) |
| HU (1) | HU228757B1 (sk) |
| IL (1) | IL123790A (sk) |
| IS (1) | IS1948B (sk) |
| MX (1) | MX9803275A (sk) |
| MY (1) | MY116837A (sk) |
| NO (1) | NO324415B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ323134A (sk) |
| PL (1) | PL185744B1 (sk) |
| PT (1) | PT859634E (sk) |
| SA (1) | SA96170527B1 (sk) |
| SI (1) | SI0859634T1 (sk) |
| SK (1) | SK282353B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800716T2 (sk) |
| TW (1) | TW385248B (sk) |
| UA (1) | UA45423C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997015328A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
| CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
| CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
| CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
| CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112016015763B1 (pt) | Preparação farmacêutica incluindo composto de ácido piridilaminoacético, e, uso da mesma | |
| EP1274427B1 (en) | Formulation of substituted benzimidazoles | |
| BR112020002325A2 (pt) | composições farmacêuticas | |
| SK288707B6 (sk) | Farmaceutické kombinácie obsahujúce antagonistu P2T receptora a ďalšie antitrombotické činidlá, spôsob ich prípravy a ich použitie na liečenie a prevenciu trombózy | |
| BR112021008345A2 (pt) | compostos e composições terapêuticas | |
| SK51298A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors | |
| EP3320904B1 (en) | Preventative and/or therapeutic agent containing pyridyl aminoacetic acid compound for treating a disease involving a greatly elevated intraocular pressure | |
| CA2046412A1 (en) | Treatment of inflammatory diseases with polyoxyethylenesorbitan mono-higher-fatty acid esters | |
| US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| JPH03141285A (ja) | 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 | |
| US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| JP2012180346A (ja) | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 | |
| CA3085747A1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising fp agonist and .beta.-blocker | |
| PH26019A (en) | Use of TP-receptor antagonists to modify the action of myofibrolasts | |
| JP2023075371A (ja) | 新型コロナウイルス感染症（ｃｏｖｉｄ－１９）の予防または治療剤および医薬組成物 | |
| WO2016204239A1 (ja) | ＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータの組み合わせ | |
| RU2023127295A (ru) | Производные индолина в качестве ингибиторов ddr | |
| UA125537C2 (uk) | Фармацевтична композиція інгібітора плазмового калікреїну, способи її отримання (варіанти) і застосування |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141023 |