SK38597A3 - Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents

Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK38597A3
SK38597A3 SK385-97A SK38597A SK38597A3 SK 38597 A3 SK38597 A3 SK 38597A3 SK 38597 A SK38597 A SK 38597A SK 38597 A3 SK38597 A3 SK 38597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
ylcarbonyl
pyridyl
Prior art date
Application number
SK385-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Wellington Faull
Colette Marie Mayo
John Preston
Andrew Stocker
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9419341A external-priority patent/GB9419341D0/en
Priority claimed from GBGB9425789.6A external-priority patent/GB9425789D0/en
Priority claimed from GBGB9511051.6A external-priority patent/GB9511051D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of SK38597A3 publication Critical patent/SK38597A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny aminoheterocyklických derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antikoagulačnými vlastnosťami a ktoré sú preto užitočné pri liečení ľudského alebo zvieracieho tela. Vynález sa taktiež týka postupu prípravy uvedených aminoheterocyklických derivátov, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto deriváty a ich použitia na prípravu liečiv s antitrombotickým a antikoagulačným účinkom.
Antitrombotický a antikoagulačný účinok produkovaný zlúčeninami podľa vynálezu je prisudzovaný ich silnému inhibičnému účinku proti aktivovanej koagulačnej proteáze známej ako Faktor Xa. Faktor Xa je jedna z kaskád proteáz zahrnutá do komplexného postupu koagulácie krvi. Proteáza známa ako trombín je konečná proteáza, ktorá štiepi protrombín a generuje trombín.
Doterajší stav techniky
O niektorých zlúčeninách je známe, že vykazujú inhibičné vlastnosti na Faktor Xa a táto oblasť bola zhrnutá R. B. Wallisom, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Je známe, že dva proteíny, jeden známy ako antistatín a druhý ako kliešťový antikoagulačný proteín (TAP) sú špecifické inhibítory Faktoru Xa, ktorý sa vyznačuje antitrombotickými vlastnosťami v rôznych zvieracích modeloch trombotickej choroby.
Je taktiež známe, že sa niektoré nepeptidové zlúčeniny vyznačujú inhibičnými vlastnosťami na Faktor Xa. Z nízkomolekulových inhibítorov uvedených v prehľade R. B. Wallisa sa všetky vyznačujú silne zásaditými skupinami, ako je amidinofenylová alebo amidinonaftylová skupina.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je príprava novej skupiny činidiel, ktoré neobsahujú amidínovú skupinu, o ktorej sa predtým predpokladalo, že je základnou zložkou inhibítora Faktora Xa.
Zistili sme, že určité aminosubstituované heterocyklické deriváty majú inhibičnú účinnosť na Faktor Xa. Mnoho zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je taktiež výhodných v tom, že sú selektívnymi inhibítormi na Faktor Xa, t. j. enzým Faktor Xa je inhibovaný silno pri koncentráciách testovanej zlúčeniny, ktoré neinhibujú alebo inhibujú iba v malej miere enzým trombín, ktorý je taktiež členom enzymatickej kaskády zráž ani a krvi.
Zlúčeniny poäľa predkladaného vynálezu sú účinné pri liečbe alebo prevencii radu chorôb, kde je stanovená antikoagulačná terapia, napríklad na liečbu alebo prevenciu trombotických stavov, ako je choroba koronárnej artérie a cerebrovaskulárne ochorenie. Ďalšie príklady takýchto ochorení zahŕňajú rôzne kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne stavy, ako je infarkt myokardu, tvorenie aterosklerotických plátov, venózna alebo arteriálna trombóza, koagulačný syndróm, vaskulárne poranenie vrátane novej oklúzie a restenózy po chirurgickom bypase koronárnej artérie a angioplastiky, tvorenie zrazenín po cievnych operáciách, zavedenie umelej srdcovej chlopne alebo recirkulácie krvi, cerebrálny infarkt, cerebrálna trombóza, mŕtvica, cerebrálna embólia, pľúcna embólia, ischémia a angína, vrátane nestabilnej angíny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež užitočné ako inhibítory koagulácie krvi v situáciách ex-vivo, ako je napríklad uchovávanie krvi alebo biologických vzoriek, kde je podozrenie, že obsahujú Faktor Xa a kde je koagulácia škodlivá.
Podľa jedného uskutočnenia vynález zahŕňa aminoheterocyklické deriváty vzorca I (vysvetlené ďalej), kde
G1 znamená CH alebo N,
G2 znamená CH alebo N,
G3 znamená CH alebo N, m znamená 1 alebo 2,
R1 znamená atóm vodíka, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Mx znamená skupinu vzorca
Nr2-lx-Txr3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
L1 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruhy tvorené, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú alkylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
M2 znamená skupinu vzorca (T=R*)r-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 0 alebo 1,
T2 znamená CH alebo N,
T3 znamená CH alebo N,
R4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R4 a Rs spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo R4 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 alebo Rs znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho Rs a T3,
L2 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CC)-cykloalkán-l,2-diylovú, (Cx3)-alkylénkarbonylovú alebo fenylénovú skupinu a kde r znamená 1, L2 môže taktiež znamenať karbonyl-(Cx3)-alkylénovú skupinu a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruhy tvorené keď sú R4 a RB, R4 a L2 alebo Rs a L2 viazané nesú prípadne substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej oxoskupinu, karboxyskupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(C )-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-yl-karbonylovú, 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú skupinu, N-(C )-alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N-[fenyl- (c )-alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-[fenyl-(C )-alkyl]karbamoylovú, N-[hydroxy-(C2_ )-alkyl]karbamoylovú , N-(Cx_4)-alkyl-N-[hydroxy-(C )-alkyl]karbamoylovú, N-[(Ci4)-alkoxy-(C23)-alkyl]karbamoylovú, N(Cx_ )-alkyl-N-[(C )-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovú,
N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_^)-alkyl-N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]-N-[hydroxy-(C2_ )-alkyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C)-alkyl]karbamoylovú
N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Οχ3)-alkyljkarbamoylovú, N-(cx_4)-alkyl-N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-alkyl] karbamoylovú, N-[(C)-alkoxykarbonyl-(0χ3)-alkyl]-N-[hydroxy- (C2_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl -(Cx_3)-alkyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(cx_4)-alkylovú, (Cx_4)“alkoxykarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-(CX_A)-alkylkarbamoyl-(C )-alkylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(ϋχ_4)-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(C)-alkylovú, piperidinokarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, morfolinokarbonyl- (C )-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú,
4-(C _ )-alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, Nfenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoyl-(0χ_4)-alkylovú, hydroxy-(Cx_4)-alkylovú, (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkylovú a fenyl-(Cx_4)-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, (Cx_4)—alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú, N“(cx )- -alkylkarbamoylovú a N, N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová skupina v M2 nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru obsahujúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe)s, v ktorom s znamená 0 alebo l,
R® znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R5 a R6 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo R6 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L3 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho NR6,
L3 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (C )-cykloalkán-l,2-diylovú skupinu, karbonyl-(C )-alkylénovú skupinu alebo fenylénovú skupinu a ak s znamená 1, L3 môže byt taktiež (Cx_3)-alkylénkarbonylová skupina a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L3 a kruhy vzniknuté, keď sú R5 a Re alebo R6 a L3 viazané, prípadne nesú substituent, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, oxoskupinu, (C )-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(C )-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-1-ylkarbonylovú, 4-(C)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)alkyl-N-[fenyl-(C)-alkyl]karbamoylovú, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(Ci4)-alkylovú, (Ci-4)-alkoxykarbonyl-(0χ_Λ)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-(Cx4)-alkylkarbamoyl-(Cx_A)alkylovú, N,N-di-(C )-alkylkarbamoyl-(0χ_4)-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(C )-alkylovú, piperidinokarbonyl
-(Cx_4)-alkylovú, morfolinokarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(C )-alkylovú, 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_A)-alkylovú, N-fenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, hydroxy-(Cx_4)-alkylovú, (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkylovú a fenyl-(Cx_4)-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú,
N-(Cx_4)-alkyl- karbamoylovú a N,N-di-(0χ_Λ)-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová skupina v M3 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
X znamená oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, karbonylovú skupinu, karbonyloxylovú skupinu, karbonylamínovú, N-(C )-alkylkarbonylamínovú, sulfonylamínovú skupinu, metylénovú skupinu, (C )-alkylmetylénovú alebo di-(Cx_4)-alkylmetylénovú skupinu, alebo keď T3 znamená CH a M3 znamená priamu väzbu na X, potom môže X znamenať taktiež aminosulfonylovú skupinu alebo oxykarbonylovú skupinu a
Q znamená fenylovú, naftylovú, fenyl-(C )-alkylovú, fenyl-(C2_4)-alkenylovú, fenyl-(C )-alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 4 heteroatómy, ktoré sú vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru a Q prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, formimidoylovú skupinu, formhydroximoylovú skupinu, (C )-alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-(Ci4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkar bamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkylamínovú, di-(Cx_4) -alkylamínovú, (C )-alkanoylamínovú, (C24)-alkanoylovú skupinu, (Ca_4)-alkanoimidoylovú skupinu, (c2_4)” -alkanohydroxyimoylovú skupinu, fenylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, benzylovú a benzoylovú skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujúcom substituente zahŕňa 5- alebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenyltiolový, fenylsulfinylový, fenylsulfonylový, heteroaryloxylový, heteroaryltiolový, heteroarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový alebo benzoylový substituent prípadne nesie 1, 2,3 alebo 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, (C )-alkoxykarbonylovú skupinu, N“ (C 4) -alkylkarbamoylovú, N, N-di- () -alkylkarbamoylovú skupinu, (C )-alkylaminoskupinu, di-(Ci 4)-alkylaminoskupinu , (C2_4)-alkanoylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Chemické vzorce, ktoré sa tu uvádzajú rímskymi číslicami sú vysvetlené na zvláštnom liste ďalej. V tomto opise termín '•alkyl” zahŕňa alkylové skupiny ako s priamym, tak s rozvetveným reťazcom, ale odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je propyl sú špecifické iba pre priame reťazce. Analogická konvencia platí pre ostatné generické termíny.
Je potrebné vziať do úvahy, že niektoré aminoheterocyklické deriváty podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v solvatovaných a v nesolvatovaných formách, napríklad hydratovaných formách. Je potrebné zobrať do úvahy, že vynález zahŕňa všetky také formy, ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť voči Faktoru Xa.
Ďalej je potrebné zobrať do úvahy, že pokiaľ niektoré zo zlúčenín uvedených vyššie môžu existovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme účinkom jedného alebo viac asymetrických atómov uhlíka, vynález zahŕňa akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá vykazuje inhibičný účinok proti Faktoru Xa. Príprava opticky aktívnych foriem sa môže uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi v stave techniky, napríklad prípravou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález zahŕňa aminoheterocyklické deriváty vzorca la, kde
Gx znamená CH alebo N,
G2 znamená CH alebo N,
G3 znamená CH alebo N, m znamená 1 alebo 2,
R1 znamená atóm vodíka, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Lx znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruhy tvorené, keď sú R2 a R3 alebo R3 a Lx viazané, prípadne nesú alkylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4) j_-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 0 alebo 1,
T2 znamená CH alebo N,
T3 znamená CH alebo N,
R4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R4 a Rs spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo R4 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahrňujúceho R4 a T2 alebo Rs znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho Rs a T3,
L2 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (C )-cykloalkán-1,2-diylovú, (C )-alkylénkarbonylovú alebo fenylovú skupinu a kde r znamená 1, L2 môže taktiež znamenať karbonyl-(Cx_3)-alkylénovú skupinu a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruhy tvorené keď sú R4 a Rs, R4 a L2 alebo R5 a L2 viazané nesú prípadne substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej oxoskupinu, karboxyskupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú,
N- (C ) -a lky lkarbamoy lovú, N ,N-di- (C1_<4) -alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-(Cx_4) -alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú skupinu, N—(C )-alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N-[fenyl-(C ) -alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-[fenyl-(Ci3)-alkyl] karbamoylovú, N-[hydroxy-(C23)-alkyl]karbamoylovú,
N-(Ci4)-alkyl-N-[hydroxy-(C )-alkyl]karbamoylovú, N-[ (Ci 4)-alkoxy-(C )-alkyl]karbamoylovú, N-(Ci 4)-alkyl
-N—[(C )-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[karboxy- (Cx_3) -alkyl ] karbamoylovú, N- (Cx_4) -alkyl-N-[karboxy-(C)-alkyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(C)-alkyl]-N-[hydroxy-(C3_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[(Ci_4)-alkoxykarbonyl-(Ci_3)-alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(C1_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[(C )-alkoxykarbonyl-(C 3)-alkyl]-N-[hydroxy- (C2_3)-alkyl]karbamoylovú, N-[(C )-alkoxykarbonyl -(Ci_3)-alkyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(Ca_3)-alkyl]karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(Cx_4)-alkylovú, (Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N,N-di-(C )-alkylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, piperidinokarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, morfolinokarbonyl-(C )-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú,
4-(Cx_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, Nfenylkarbamoy1-(Cx_4)-alkylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, hydroxy-(Cx_4)-alkylovú, (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkylovú a fenyl-(C )-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, (cx_4)“
-alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú a N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová skupina v M2 nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru obsahujúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe)e, v ktorom s znamená 0 alebo 1,
Rs znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo Rs a R6 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo R6 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L3 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho NR6,
L3 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (C3_6)-cykloalkán-l,2-diylovú skupinu, karbonyl-(Cx_3)-alkylénovú skupinu alebo fenylénovú skupinu a ak s znamená 1, L3 môže byt taktiež (cx_3)-alkylénkarbonylová skupina a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L·3 a kruhy vzniknuté, keď sú Rs a R6 alebo R6 a L3 viazané, prípadne nesú substituent, vybratý zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, (C 4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(C )-alkylkarbamoylovú, N,N-di(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-1-ylkarbonylovú, 4-(C )-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú, N-(C )-alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N-[fenyl-(C )-alkyl]-karbamoylovú, N-(Cx_4)alkyl-N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoylovú, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(Cx_4)-alkylovú, (C )-alkoxykarbony1-(Cx_4)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(C )-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(C )-alkylovú, piperidinokarbonyl-(C )-alkylovú, morfolinokarbonyl-(C )-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(Cx4)-alkylovú, N-fenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-tfenyl- (Cx_3)-alkyl]karbamoyl-(C )-alkylovú, hydroxy-(Cx4)-alkylovú, (C )-alkoxy-(cx_4)-alkylovú a fenyl-(Cx_4)~
-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, (c )-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(C )-alkylkarbamoylovú a N,N13
-di-(C )-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová skupina v M3 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
X znamená oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, karbonylovú skupinu, karbonyloxylovú skupinu, karbonylamínovú, N-(C )-alkylkarbonylamínovú, sulfonylamínovú skupinu, metylénovú skupinu, (C )-alkylmetylénovú alebo di-(Cx_A)-alkylmetylénovú skupinu, alebo keď T3 znamená CH a M3 znamená priamu väzbu na X, potom môže X znamenať taktiež aminosulfonylovú skupinu alebo oxykarbonylovú skupinu a
Q znamená fenylovú, naftylovú, fenyl-(Cx_^)-alkylovú, fenyl-(C2_4)-alkenylovú, fenyl-(C2_4)-alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 4 heteroatómy, ktoré sú vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru a Q prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, formimidoylovú skupinu, formhydroximoylovú skupinu, (C )-alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(C )-alkylkarbamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkylamínovú, di-(Cx_4)-alkylamínovú, (c2_4)-alkanoylamínovú, (C24)-alkanoylovú skupinu, (C24)-alkanoimidoylovú skúpi nu, (C2_4)-alkano- hydroxyimoylovú skupinu, fenylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu , benzylovú a benzoylovú skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupinav heteroaryl-obsahujúcom substituente zahŕňa 5- alebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenyltiolový, fenylsulfinylový, fenyl- sulfonylový, heteroaryloxylový, heteroaryltiolový, heteroarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový alebo benzoylový substituent prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú skupinu, N-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkylaminoskupinu, di-(Cx_^) -alkylaminoskupinu, (C2_4)-alkanoylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu alebo ich farmaceutický použiteľnú soľ.
Vhodné hodnoty pre generické termíny uvedené vyššie zahŕňajú tie, ktoré sú vysvetlené ďalej.
Ak m znamená 2, každé R1 je nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Vhodný zvyšok pre R1, ak znamená halogénovú skupinu, pre halogénový substituent v M2 alebo M3 alebo pre halogénový substituent v Q, je napríklad fluór, chlór bróm alebo jód.
Vhodný zvyšok pre R1, ak znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pre alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka v M1, M2 alebo M3 alebo pre alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka v Q je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová
SUBSTITUTE SHEET skupina, izobutylová skupina, sek. butylová skupina alebo terc.butylová skupina.
Vhodný zvyšok pre R1, pokial znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pre alkoxylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka v M1, M2 alebo M3 alebo pre alkoxylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka v Q, je napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina alebo butoxylová skupina.
Vhodný zvyšok pre R4, Rs alebo R®, pokiaľ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina alebo sek.butylová skupina.
Vhodný zvyšok pre alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka tvorenú spoločne R2 a R3, spoločne R4 a Rs alebo spoločne Rs a R6 je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, trimetylénová skupina a tetrametylénová skupina.
Vhodný zvyšok pre alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorou môže byť R4 viazaná na metylénovú skupinu v L2, Rs môže byť viazaná na metylénovú skupinu v L2 alebo R® môže byť viazaná na metylénovú skupinu v L3, je napríklad etylénová alebo trimetylénová skupina.
Vhodný zvyšok pre L·1, L2 alebo L3, pokiaľ znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, trimetylénová skupina alebo tetrametylénová skupina; pokial znamená (C3_g)-cykloalkán -1,2-diylovú skupinu, je napríklad cyklopropán-1,2-diylová, cyklobután-l,2-diylová, cyklopentán-1,2-diylová alebo cyklohexán-1,2-diylová skupina; ak znamená (<\_3)-alkylénkarbonylovú skupinu, je napríklad metylénkarbonylová, etylénkarbonylová alebo trimetylénkarbonylová skupina; a pokial znamená fenylénovú skupinu, je napríklad 1,3- alebo 1,4-fenylénová skupina
Vhodný zvyšok pre L2 a L3, pokial znamená karbonyl-(Ci3)-alkylénovú skupinu je napríklad karbonylSDBSTITUTE SHEET metylénová, karbonyletylénová alebo karbonyltnmetylénová skupina.
Vhodné zvyšky pre substituenty, ktoré môžu byť prítomné v M , M alebo M zahŕňajú pre (Cx_4)-alkoxykarbonyl:
pre N-(Cx_4)-alkylkarbamoyl:
pre N,N-di-Ľ (C _ )-alkyl]karbamoyl:
pre 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-1-ylkarbonyl:
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-fenylkarbamoyl:
pre N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoyl:
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-[fenyl-(C )-alkyllkarbamoy1:
pre N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoyl:
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoyl:
pre N-[(Cx_4)-alkoxy-(C23)-alkyl]karbamoyl:
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C )-alkyl]karbamoyl napríklad:
metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl;
N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl;
N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a N,N-dietylkarbamoyl;
4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl a
4-etylpiperazin-l-ylkarbonyl;
N-metyl-N-fenylkarbamoyl a N-etyl-N-fenylkarbamoyl;
N-benzylkarbamoyl a N-fenetylkarbamoyl;
N-benzyl-N-metylkarbamoyl a N-metyl-N-fenetylkarbamoyl;
N-(2-hydroxyety1)karbamoyl a N-(3-hydroxypropyl)karbamoyl;
N-(2-hydroxyetyl)-N-metylkarbamoyl a N-(2-hydroxyetyl)-N-etylkarbamoyl;
N-(2-metoxyetyl)karbamoyl a N-(2-etoxyetyl)karbamoyl;
:N-(2-metoxyetyl)-N-metylkarbamoyl a N-(2-etoxyetyl)-N-etyl17 karbamoyl;
pre N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl}karbamoyl: N-(karboxymetyl)karbamoyl, N-(1-karboxyetyl)karbamoyl a N-(2-karboxyety1)karbamoyl;
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-[karboxy(Cl_3)-alkyl]karbamoyl: N-(karboxymetyl)-N-metylkarbamoyl, N-(l-karboxyetyl)-N-metylkarbamoyl a N-(2-karboxyetyl)-N-metylkarbamoyl?
pre N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]-N-[hydroxy-(C2_3)-alkyl]karbamoyl: N-(karboxymetyl)-N-(2-hydroxyety1)karbamoyl;
pre N-[karboxy-(Cx_3)-alkyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C23)-alkyl]karbamoyl: N-(karboxymetyl)-N-(2-metoxyetyl)karbamoyl;
pre N-[(C )-alkoxykarbonyl- (Cx_3)-alkyl]karbamoyl: N-metoxykarbonylmetyl)karbamoyl , N-(etoxykarbonyImetyl)karbamoyl, N-(l-metoxykarbonyletyl)karbamoyl a N-(2-metoxykarbonylety1)karbamoyl;
pre N-(Cx_4)-alkyl-N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx3)-alkyl]karbamoyl: N-(metoxykarbonylmetyl)-N-metyl-karbamoyl;
pre N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-alkylJ-N-[hydroxy- (C2_3)-alkyl]karbamoyl: N-(2-hydroxyetyl)-N-(metoxykarbonylmetyl) karbamoyl ;
pre N-[(C )-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-alkyl]-N-[(Cx4)-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoyl: N-(metoxykarbonylmetyl)-N-(2-metoxyetyl)karbamoyl;
pre alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metyl, etyl, propyl, izopropyl pre karboxy-(Cx_4)-alkyl:
pre (Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx^)-alkyl:
pre karbamoyl-(Cx_4)-alkyl:
pre N-(Cx_4)-alkylkarbamoyl“(C3.-4)alky1: pre N,N-di-[(Cx_4)-alkyl]karbamoy1-(C)-alkyl:
pre pyrolidin-l-ylkarbonyl-(C^J-aikyi:
a butyl;
karboxymetyl, 1-karboxyetyl, 2-karboxyetyl a 3-karboxypropyl;
metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, terc.butoxykarbonylmetyl, l-metoxykarbonyletyl,
1- etoxykarbonyletyl,
2- metoxykarbonyletyl,
2- etoxykarbonyletyl,
3- metoxykarbonylpropyl a 3-etoxykarbonylpropyl; karbamoylmetyl,1-karbamoyletyl, 2-karbamoyletyl a 3-karbamoylpropyl;
N-metylkarbamoylmetyl,
N-etylkarbamoylmetyl,
N-propylkarbamoylmetyl,
1-(N-metylkarbamoyl)etyl,
1- (N-etylkarbamoyl)etyl,
2- (N-metylkarbamoyl)etyl,
2- (N-etylkarbamoyl)etyl a
3- (N-metylkarbamoyl)propyl;
N,N-dimetylkarbamoylmetyl, N-etyl-N-metylkarbamoylmetyl,
N,N-dietylkarbamoylmetyl,
1-(N,N-dimetylkarbamoy1)ety1,
1- (N,N-dietylkarbamoy1)etyl,
2- (N,N-dimetylkarbamoy1)etyl,
2- (N,N-dietylkarbamoy1)etyl a
3- (N,N-dimetylkarbamoy1)propyl;
pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl,
1-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)etyl a 2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)19 pre piperidinokarbonyl-(Cx_4)-alkyl:
pre morfolinokarbonyl“(Cx_4)-alkyl:
pre piperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkyl:
pre 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkyl:
pre N-fenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkyl:
pre N-[fenyl-(0χ_3)-alkyl]karbamoyl-(C )-alkyl:
pre hydroxy-(Cx_4)-alkyl:
pre (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkyl:
pre fenyl-(Cx_4)-alkyl:
etyl ;
piperidinokarbonylmetyl,
1- (piperidinokarbonyl)etyl
2- (piperidinokarbonyl)etyl;
morfolinokarbonylmetyl,
1- (morfolinokarbonyl)etyl
2- (morfolinokarbonyl)etyl;
piperazin-l-ylkarbonylmetyl,
1- (piperazin-l-ylkarbonyl)etyl a 2-(piperazin-l-ylkarbonyl)etyl;
4-metylpiperazin-l-ylkarbonylmetyl, 4-etylpiperazin-l-ylkarbonylmetyl, 2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)etyl a 2-(4 etylpiperazin-l-ylkarbonyl)etyl ;
N-fenylkarbamoylmetyl a 2-(N -fenylkarbamoyl)etyl;
N-benzylkarbamoylmetyl, N-fenetylkarbamoylmetyl a
2- (N-benzylkarbamoyl)etyl; hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl, 2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl;
metoxymetyl, etoxymetyl,
1- metoxymetyl, 2-metoxyetyl,
2- etoxyetyl a 3-metoxypropyl;
benzyl, fenetyl a 3-fenylpropyl.
Vhodné zvyšky pre substituenty, ktoré môžu byť prítomné na heterocyklickej skupine v substituente, ktorý môže byť prítomný v M2 alebo M3 zahŕňajú napríklad:
pre alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:
pre alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:
pre (Ci_4)-alkoxykarbonyl:
pre N-(C )-alkylkarbamoyl:
a pre N,N-di-(Ci_4)-alkylkarbamoyl :
metyl, etyl, propyl a izopropyl;
metoxy, etoxyl a propoxyl;
metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl;
N-metylkarbamoyl a N-etylkarbamoyl;
N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a N,N-dietylkarbamoyl.
Vhodný zvyšok pre A, pokiaľ znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka je napríklad metylénová, etylénová, trimetylénová a tetrametylénová skupina.
Je potrebné zobrať do úvahy, že ak M1 znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3 poradie prezentácie tejto skupiny je dôležité, pokial sa týka orientácie pripojenia tejto skupiny. Tak to je NR2 skupina, ktorá je pripojená na heterocyklickú skupinu, napríklad pokial G1 a G2 sú každý CH, ide o pyridylovú skupinu, ktorá nesie substituent R1. Taktiež je potrebné zobrať do úvahy, že v NR2 skupine je to atóm dusíka, ktorý je pripojený na L1. Podobne je R2 skupina pripojená na atóm dusíka a nie ku skupine L1. Podobne v skupine TXR3 je to T1 skupina, ktorá je pripojená ku skupine A vzorca I (alebo CO skupina vo vzorci I, ak A znamená priamu väzbu) a skupina R3 je pripojená na skupinu Tx a nie na skupinu A vzorca I. Podobná konvencia sa uplatňuje na pripojenie skupín M2 a M3 a na pripojenie skupín T2, T3 a NR6 v M2 alebo M3.
Ďalej je potrebné zobrať do úvahy, že ak R4 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ako je etylénová a trimetylénová skupina, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho T2 a R4, že vhodný kruh takto vzniknutý je, v prípade, že T2 znamená N, napríklad pyrolidin-l,3-diyl, piperidin-1,3-diyl a piperidin-1,4-diyl a vhodný kruh takto vzniknutý je, v prípade, že T2 znamená CH napríklad cyklopentán-1,3-diyl, cyklohexán-1,3-diyl a cyklohexán-1,4-diyl. Takéto kruhové systémy sú vhodné taktiež napríklad v prípade, že R4 je viazané na metylénovú skupinu v L2 alebo Rs je viazané na metylénovú skupinu v L2. Kruhové systémy, ako je pyrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyl a piperidin-1,4-diyl sú vhodné, ak R® je viazané na metylénovú skupinu v L3.
Na zabránenie pochybnostiam je uvedené, že vhodná heterocyklická skupina v substituente, ktorý môže byť prítomný v M2 a M3 zahŕňa napríklad pyrolidin-l-ylovú,
SOBSTITUTE SÚRE?
piperidínovú, morfolínovú, piperazin-l-ylovú a 4-(C )-alkylpiperazin-l-ylovú skupinu, ktorá je pripojená priamo alebo pomocou skupiny, napríklad pyrolidin-l-ylkarbonyl- (C_l_^ )-alkylovej skupiny, ako je 2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)etyl.
Vhodný zvyšok pre X, pokiaľ znamená N-(C )-alkylkarbonylamínovú skupinu, je napríklad N-metylkarbonylamínová alebo N-etylkarbonylamínová skupina; pokiaľ je to (C A)-alkylmetylénová skupina, je to napríklad etán-1, 1-diylová alebo propán-1,1-diylová skupina; a pokiaľ je to di-(C )-alkylmetylénová skupina, je to napríklad propán-2,2-diylová skupina. Taktiež je potrebné zobrať do úvahy, že ak X znamená karbonyloxylovú, karbonylamínovú alebo N-(C )-alkylkarbonylamínovú skupinu, je to karbonylová skupina, ktorá je pripojená na M3. Podobne, ak X znamená sulfonylamínovú skupinu, je to sulfonylová skupina, ktorá je pripojená na M3, avšak ak X znamená aminosulfonylovú skupinu, je sulfonylová skupina pripojená na
Q.
Vhodný zvyšok pre Q, ak znamená naftylovú skupinu, je napríklad 1-naftylová alebo 2-naftylová skupina; pokiaľ to je fenyl-(Ci4)-alkylová skupina, je to napríklad benzylová, fenetylová a 3-fenylpropylová skupina, pokiaľ to je fenyl-(C24)-alkenylová skupina, je to napríklad styrylová, cinamylová alebo 3-fenylprop-2-enylová skupina; pokiaľ to je fenyl-(C2_4)-alkinylová skupina, je to napríklad
2-fenyletinylová, 3-fenylprop-2-inylová a 3-fenylprop-l-inylová skupina; a pokiaľ to je cykloalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, je to napríklad cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Vhodný zvyšok pre Q, pokiaľ znamená heterocyklickú časť, obsahujúcu až 4 heteroatómy, vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru, je napríklad 5- alebo 6-členná časť, ktorá je jednotlivý kruh alebo je jednému alebo dvom benzénovým kruhom, ako je furylová, benzofuranylová, tetrahydrofurylová, chromanylová, tienylová, benzotienylová, pyridylová, piperidinylová, chinolylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová, izochinolylová,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová, pyrazinylová, piperaheterocyklícká kondenzovaná k zinylová, pyrimidinylová, pyndazmylová, chmoxalinylová, chinazolinylová, cinolinylová, pyrolylová, pyrolidinylová, indolylová, indolinylová, imidazolylová, benzimidazolylová, pyrazolylová, indazolylová, oxazolylová, benzoxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, benzotiazolylová, izotiazolylová, morfolinylová, 4H-1,4-benzoxazinylová, 4H-l,4-benzotiazinylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, oxadiazolylová, furazanylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, dibenzofuranylová a dibenzotienylová skupina, ktoré môžu byt pripojené v ktorejkoľvek použiteľnej polohe vrátane cez vhodnú skupinu X, ako je napríklad karbonylová a metylénová skupina, cez ktorýkoľvek použiteľný atóm dusíka a ktoré môžu niesť až do troch substituentov, vrátane substituentu na ktoromkoľvek použiteľnom atóme dusíka.
Vhodné zvyšky pre substituenty, ktoré môžu byť prítomné v Q zahŕňajú napríklad:
pre (Ci_4)-alkoxykarbonyl:
pre alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:
pre alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:
pre N-(C )-alkylkarbamoyl:
pre N,Ν-όΐ-(Οΐ4)-alkylkarbamoyl :
pre (C )-alkylamino:
pre di-(Cx_4)-alkylamino:
pre (C )-alkanoylamino:
pre (C24)-alkanoy1:
metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl;
metyl, etyl, propyl a izopropyl ;
metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina;
N-metylkarbamoyl a N-etylkarbamoyl;
N,N-dimetylkarbamoyl a
N,N-dietylkarbamoyl;
metylamino, etylamino a propylamino;
dimetylamino, N-etyl-N-metylamino a diétylamino; acetamido, propionamido a butyramido;
acetyl, propionyl a butyryl;
pre (C2_4)-alkanoimidoyl: acetoimidoyl a propionoimidoyl;
a pre (C2_4)-alkanohydroximoyl: acethydroximoyl a propionohydroxymoyl.
Vhodný zvyšok pre heteroarylový substituent alebo heteroarylovú skupinu v heteroaryl-obsahujúcom substituente, ktorý zahŕňa 5- alebo 6-členný monoheteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý obsahuje kyslík, dusík a síru, je napríklad furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, furazanyl a tiadiazolyl, ktoré môžu byt pripojené v ktorejkoľvek použiteľnej polohe, vrátane cez ktorýkoľvek použiteľný atóm dusíka.
Vhodná farmaceutický prijateľná soľ aminoheterocyklického derivátu podľa vynálezu je napríklad kyslá adičná soľ aminoheterocyklického derivátu podľa vynálezu, ktorý je dostatočne zásaditý, napríklad kyslá adičná soľ s napríklad anorganickou alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluóroctovou, citrónovou alebo maleínovou. Ďalej, vhodná farmaceutický prijateľná soľ aminoheterocyklického derivátu podľa vynálezu, ktorý je dostatočne kyslý je napríklad soľ alkalického kovu, napríklad sodná alebo draselná soľ alebo soľ kovu alkalických zemín, napríklad vápenatá alebo horečnatá soľ alebo amónna soľ alebo soľ s organickou zásadou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný katión, napríklad soľ s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyety1)amínom.
Konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad aminoheterocyklické zlúčeniny vzorca I alebo vzorca la alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde, pokiaľ nie je uvedené inak, má každé Gx, G2, G3, m, Rx, Mx, A, M2, M3, X a Q význam uvedený vyššie alebo v tejto časti, týkajúcej sa konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu:
(a) každé Gx, G2, G3 znamená CH (b) každé Gx a G2 znamená CH a G3 znamená N alebo Gx znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, (c) m znamená 1 a Rx znamená vodík, (d) A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu, (e) A znamená alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (f) M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená CH alebo N,
znamená vodík alebo alkylovú skupinu uhlíka, s 1 až 4 atómami
znamená vodík alebo alkylovú skupinu uhlíka alebo s 1 až 4 atómami
a Rs spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka,
ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahrňujúceho R4 a T2 a
L2 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruhy tvorené keď sú R4 a Rs alebo R4 a L2 viazané prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, (Ci4)SUESTITUTE SBEET
-alkoxykarbonylovú skupinu, N-(Ci4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenyl-(Cx_4)-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente prípadne nesie 1 alebo 2 alkylová skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek fenylová skupina v M2 prípadne nesie 1 až 2 substituenty vybraté zo skupiny zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (g) M3 je priamo viazané na X, (h) M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe)a, v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
L3 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbonyl-(Cx_a)-alkylénovú skupinu a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L3 a prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy-(Cx )-alkylovú a fenyl-(C )-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová skupina v M3 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (i) X znamená tioskupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, (j) X znamená sulfonylovú skupinu, (k) X znamená karbonylovú, karbonyloxylovú, karbonylamínovú alebo N-(C )-alkylkarbonylamínovú skupinu, (l) X znamená sulfonylamínovú alebo keď T3 znamená CH a M3 znamená priamu väzbu na X, môže X taktiež znamenať aminosulfoSUBSTITUTE SHEET nylovú skupinu, (m) X znamená metylénovú, (C)-alkylmetylénovú alebo di-(C )-alkyImetylénovú skupinu, (n) Q znamená fenylovú, naftylovú alebo fenyl-(C 4)-alkylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, benzylovú a benzoylovú skupinu a kde fenylový substituent alebo fenylová skupina vo fenyl-obsahujúcom substituente prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (o) Q znamená fenylovú skupinu, ktorá nesie fenylový substituent a prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty výhodne vybraté zo súboru, ktorý obsahuje hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a kde fenylový substituent prípadne nesie až 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý obsahuje halogén, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka?
(p) Q znamená fenyl-(C )-alkylovú, fenyl-(C24)-alkenylovú alebo fenyl-(C2_4)-alkinylovú skupinu, ktorá prípadne nesie l, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (q) Q znamená fenyl-()-alkenylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
SUBSTITDTE SHEET (r) Q znamená fenylovú alebo fenyl-(C^^)-alkylovú skupinu, ktorá nesie 1 substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa heteroarylovú, heteroaryloxylovú, heteroaryltiolovú, heteroarylsulfinylovú a heteroarylsulfonylovú skupinu, kde heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujúcom substituente obsahuje 5- alebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru a kde uvedený heteroaryl alebo heteroaryl-obsahujúci substituent prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (s) Q znamená fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 substituent vybratý zo súboru, ktorý obsahuje heteroarylovú, heteroaryloxylovú, heteroaryltiolovú a heteroarylsulfonylovú skupinu, kde heteroarylový substituent alebo heteroaryl-obsahujúci substituent je vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa tienylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú a 1,2,4-triazolylovú skupinu kde uvedená heteroarylová skupina alebo heteroaryl-obsahujúci substituent prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (t) Q znamená naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty výhodne vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (u) Q znamená heterocyklickú čast obsahujúcu až 2 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa benzofuranylovú, chinolylovú, tetrahydrochinolylovú, izochinolylovú, chinoxalinylovú, chinazolinylovú, cinolinylovú, indolylovú, benzimidazolylovú, indazolylovú, benzoxazolylovú a benzotiazolylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
SUBSTITUTE SHEET alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (v) Q znamená heterocyklickú čast obsahujúcu až 2 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa benzofuranylovú, chinolylovú, tetrahydrochinolylovú, izochinolylovú, chinoxalinylovú, chinazolinylovú, cinolinylovú, indolylovú, benzimidazolylovú, indazolylovú, benzoxazolylovú a benzotiazólylovú, dibenzofuranylovú a dibenzotienylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (w) Q znamená heterocyklickú časť obsahujúcu až 4 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa furylovú, tienylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, pyrolidinylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,2,4triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú a tetrazolylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú, (C )-alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-(0χ_4)-alkylkarbamoylovú a N,N-di-()-alkylkarbamoylovú skupinu, (x) Q znamená heterocyklickú časť, obsahujúcu až 2 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa tienylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, oxazolylovú a tiazolylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú, heteroarylovú, fenoxylovú, fenyltiolovú, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, heteroaryloxylovú, heteroaryltiolovú, heteroarylsulfinylovú, heteroarylsulfonylovú, benzylovú a benzoylovú skupinu, kde heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujúcom substituente je vybratá zo súboru, ktorý zahŕňa tienylovú, pyridylovú,
SUBSTITOTE SHEET pyrimidinylovú, pyrazolylovú, oxazolylovú a tiazolylovú skupinu a kde uvedená fenylová skupina, fenyl-obsahujúci substituent, heteroaryl alebo heteroaryl-obsahujúci substituent prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo (y) Q znamená heterocyklickú časť obsahujúcu až 2 heteroatómy vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa tienylovú, pyridylovú, oxazolylovú a tiazolylovú skupinu a Q nesie substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa fenylovú, tienylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, oxazolylovú a tiazolylovú skupinu, kde substituent prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Q prípadne nesie ďalší substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa halogén a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé G1, G2, G3 znamená CH alebo každé G1 a G2 znamená CH a G3 znamená N alebo Gx znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 alebo 2 a každé Rx je nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, aminoskupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a metoxylovú skupinu,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
Lx znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď
SUBSTITUTE SHEET sú R2 a R3 viazané, nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R ) -L2-T3RS, v ktorom r znamená 0 alebo 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a Rs spoločne tvoria metylénovú, etylénovú, trimetylénovú alebo metylénkarbonylovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a alebo 6-členného
L2 znamená metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, metylénkarbonylovú alebo fenylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú,
N-metylkarbamoylovú, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylovú, metylovú, etylovú, karboxymetylovú, metoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonylmetylovú, hydroxymetylovú, metoxymetylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbónylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový alebo
4-metylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6), v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená tioskupinu, sulfinylovú, sulfonylovú, karbonylovú, karbonyloxylovú alebo metylénovú skupinu a Q znamená fenylovú, naftylovú, benzylovú, fenetylovú, styrylovú, 2-fenyletinylovú, dibenzofuranylovú, bifenylylovú, pyridylfenylovú alebo pyridyltienylovú skupinu a Q prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylmetylovú, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé G1, G2 a G3 znamená CH alebo každé G1 a G2 znamená CH a G3 znamená N alebo G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 alebo 2 a každé R1 je nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, aminoskupinu, chlór, metylovú skupinu a etylovú skupinu,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
Lx znamená etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 0 alebo 1, T2 znamená N, T3 znamená N, R4 znamená vodík, Rs znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo fenylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a R5 viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový alebo
4-metylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe) , v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená fenylovú, naftylovú, benzylovú, fenetylovú, styrylovú, 2-fenyletinylovú, dibenzofuranylovú, bifenylylovú, pyridylfenylovú alebo pyridyltienylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, jód, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca la v ktorom každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík, Mx znamená skupinu vzorca
NR2-Lx-TxR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L1 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3RS, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu, a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6), v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená fenylovú, 2-naftylovú alebo benzylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm alebo trifluórmetylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé Gx a G2 znamená CH, m znamená 1 a Rx znamená vodík,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
Lx znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N, R* znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a Rs spoločne tvoria metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v La za vzniku 5alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú,
N-metylkarbamoylovú, Ν,Ν-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie 1 alebo 2 metylové alebo etylové substituenty,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe) , v ktorom s znamená 1, Re znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 3- alebo 4-bifenylovú skupinu, ktorá prípadne nesie v kruhu pripojenom na X, 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu a ktorá prípadne nesie v konečnej fenylovej skupine až 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý obsahuje fluór chlór, bróm, trifluómetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3 , v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L1 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4) j_-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a Rs spoločne tvoria metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L3 za vzniku 5alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie 1 alebo 2 metylové alebo etylové substituenty,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6), v ktorom s znamená 1, Re znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená benzylovú, fenetylovú, styrylovú alebo
2-fenyletinylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1, 2 alebo substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca la v ktorom každé Gx a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
Lx znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3RS, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo
R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu, a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRS) , v ktorom s znamená 1, R® znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 2-tienylovú skupinu, ktorá nesie substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa fenylovú, tienylovú, pyridylovú a pyrimidinylovú skupinu a kde uvedené substituenty sú vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm a metylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-L1-T1R3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L1 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L1 a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3R5, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N, R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo skupinu alebo je viazaná na alebo 6-členného
R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá metylénovú skupinu v L·2 za vzniku 5kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6), v ktorom s znamená 1, R® znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 3- alebo 4-bifenylylovú skupinu, ktorá prípadne nesie v konečnej skupine až 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú, trifluórmetoxylovú, metylovú a metoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca ^-ΙΛ-Τ3*3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L1 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L1 a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (TaR4)r-La-T’Re, v ktorom r znamená 1, T2 znamená CH alebo N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu, Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo skupinu alebo je viazaná na alebo 6-členného
R4 a R5 spoločne tvoria etylénovú R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
L3 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)
S v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená fenetylovú, styrylovú alebo 2-fenyletinylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú, trifluórmetoxylovú, metylovú a metoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca la v ktorom každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-L1-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu, L1 znamená etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, Rs znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú a benzylovú skupinu a
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NRe) , v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 2-naftylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca la v ktorom každé Gx a G2 znamená CH, Gx znamená N a G2 znamená CH alebo Gx znamená CH a G2 znamená N, m znamená la Rx znamená vodík,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-Lx-TxR3 , v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
Lx znamená etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3R5, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N, T3 znamená N,
R4 znamená vodík, RB znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú a benzylovú skupinu,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1, R® znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 2-naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú, metylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé G1, G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-L1-T1R3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu, L1 znamená etylénovú skupinu a T1 znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4 )i_-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, Rs znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú a benzylovú skupinu,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1, Re znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 4-bifenylylovú skupinu, ktorá prípadne nesie v konečnej fenylovej skupine 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú a metylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé Gx, G2 a G3 znamená CH, G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH alebo G3 znamená N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu, Lx znamená etylénovú skupinu a
Tx znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3R5, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, Rs znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu a L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú a benzylovú skupinu,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená 4-bifenylylovú skupinu, ktorá prípadne nesie v konečnej fenylovej skupine 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú a metylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé G1, G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 a Rx znamená vodík,
M1 znamená skupinu vzorca
Νΐ^-ΐΛ-Τ3^3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu, L1 znamená etylénovú skupinu a
T1 znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (TaR*)t-L2-T3Re, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R*1 znamená vodík, R5 znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú a benzylovú skupinu,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1, R® znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená styrylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú a metylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je aminoheterocyklický derivát vzorca I v ktorom každé G1, G2 a G3 znamená CH, Gx znamená N a každé G2 a G3 znamená CH alebo G3 znamená N a každé Gx a G2 znamená CH, m znamená la Rx znamená vodík,
Mx znamená skupinu vzorca
NR2-LX-TXR3 v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
L1 znamená etylénovú skupinu a
T1 znamená CH alebo N,
A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3R5, v ktorom r znamená 1, T2 znamená N a T3 znamená N,
R4 znamená vodík, Rs znamená vodík alebo R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu a L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénová skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú, metylovú a benzylovú skupinu,
M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1, R6 znamená vodík a L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
X znamená sulfonylovú skupinu a
Q znamená styrylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1 alebo substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú a metylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
2-(naftalénsulfónamido)-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)acetamid,
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
2- (2-naftalénsulfónamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid,
2-(2-naftalénsulfónamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridýl)piperidin-4-y1]acetamido}etyl)acetamid, etyl-2-(2-naftalénsulfónamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionát,
1- [1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazín alebo
2- (2-naftalénsulfónamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
Ďalšia špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazín,
1-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-2-metyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-[4-bifenylylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-[4'-chlór-4-bifenylylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo
1-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
1- (7-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbony1]piperaz ín,
2- etoxykarbony1-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidxn-4-ylkarbonyl]piperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
1-[(E)-4-fluórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-[(E)-4-brómstyrylsulfonyl]-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo
1-(4'-bróm-4-bifenylylsulfonyl)—4—[1—(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
Ďalšia špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-ylkarbonyl]piperazín,
4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazín,
4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
2- karboxy-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-[l-(2-aminopyridin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín alebo
1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
Ďalšia špecificky výhodná zlúčenina podľa vynálezu je nasledujúci aminoheterocyklický derivát vzorca I:
4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperaz ín,
4- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-metoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín alebo
2-karboxy-4- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl) -1- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperaz ín.
Aminoheterocyklický derivát vzorca I alebo vzorca la alebo ich farmaceutický prijateľná soľ sa pripraví akýmkoľvek spôsobom známym na prípravu štrukturálne podobných zlúčenín. Tieto procesy sú ilustrované nasledujúcimi reprezentatívnymi postupmi v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak, majú G1, G2, G3, m, R1, M1, A, M2, M3, X a Q (a akákoľvek skupina tu definovaná) významy uvedené vyššie s tým, že pokiaľ je aminoskupina, alkylaminoskupina, hydroxyskupina alebo karboxyskupina v R1, M1, M2, M3 alebo Q, potom je ktorákoľvek z týchto skupín chránená konvenčnými ochrannými skupinami, ktoré sa môžu odstrániť, pokiaľ je to žiadúce, konvenčnými spôsobmi.
Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie popísanými v sprievodných príkladoch; môžu sa použiť alternatívne analogické postupy, ktoré sú známe odborníkom v organickej chémii.
(a) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T^^-L2-^5, v ktorom T2 znamená N a r znamená 1 sa použije reakcia, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, kyseliny vzorca II alebo jej reaktívneho derivátu s amínom vzorca
HNR*-L2-T3RB-M3-X-Q
Vhodný reaktívny derivát kyseliny vzorca II je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid vzniknutý reakciou kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid, napríklad anhydrid vzniknutý reakciou kyseliny a chlórformiátu, ako je izobutylchlórformiát; aktívny ester, napríklad ester vzniknutý reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, ester, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkohol, ako je N-hydroxybenzotriazol alebo N-hydroxysukcínimid; acylazid vzniknutý reakciou kyseliny a azidu, ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid vzniknutý reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alkoxid, hydroxid alebo hydrid, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, organokovové zásady, ako je alkyllítium, napríklad n-butyllítium alebo dialkylaminolítium, napríklad n-butyllítium alebo dialkylaminolítium, napríklad lítium diizopropylamid alebo napríklad organické amínové zásady, ako je pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én. Reakcia sa taktiež výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad metylénchloride, chloroforme, chloride uhličitom, tetrahydrof uráne, 1,2-dimetoxyetáne, N,N-dimetylformamide, N,N-dimetylacetamide, N-metylpyrolidin-2-óne, dimetylsulfoxide alebo acetóne a pri teplote v rozsahu od -78 do 150 ’C, zvyčajne pri teplote blízkej laboratórnej teplote.
Vhodná ochranná skupina pre amínoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová, etoxykarbonylová alébo terc.butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina, aroylová skupina, napríklad benzoylová skupina. Podmienky odstránenia ochranných skupín závisia od výberu ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová alebo alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina sa môžu odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne, acylová skupina, ako je terc.butoxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad spracovaním s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná alebo trifluóroctová a arylmetoxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou cez katalyzátor, ako je paládium na uhlí alebo spracovaním s Lewisovou kyselinou, ako je napríklad bór-tris (trifluóracetát). Vhodná alternatívna ochranná skupina pre primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorá sa môže odstrániť spracovaním s alkylamínom, napríklad dimetylaminopropylamínom alebo s hydrazínom.
Vhodná ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetylová alebo aroylová skupina, napríklad benzoylová alebo arylmetylová skupina, napríklad benzylová skupina. Podmienky na odstránenie vyššie uvedených ochranných skupín budú závisieť od výberu ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová alebo aroylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou s vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid draselný. Alternatívne, arylmetylová skupina, ako je benzylová skupina sa môže odstrániť hydrogenáciou cez katalyzátor ako je paládium na uhlí.
Vhodná ochranná skupina pre karboxylovú skupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad metylová alebo etylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou zásadou, ako je hydroxid sodný alebo napríklad terc.butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad spracovaním s kyselinou, napríklad organickou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo napríklad benzylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou cez katalyzátor, ako je paládium na uhlí.
(b) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená priamu väzbu na X sa použije reakcia, zvyčajne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované vyššie, amínu vzorca III so zlúčeninou vzorca Z-X-Q, v ktorej Z znamená premiestniteľnú skupinu.
Vhodný zvyšok pre premiestniteľnú skupinu Z je napríklad halogén alebo sulfonyloxylová skupina, napríklad fluór, chlór, bróm, mezyloxylová alebo 4-tolylsulfonyloxylová skupina.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie, a pri teplote v rozsahu 0 až 150 ’C, výhodne pri teplote blízkej izbovej teplote.
(c) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorých M1 znamená skupinu vzorca
NR2-L1-T:LR3 , v ktorom T1 znamená N, a kde A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu sa použije reakcia, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované vyššie, amínu vzorca IV s kyselinou vzorca
HO2C-M2-M3-X-Q alebo jej reaktívnym derivátom, ako je definované vyššie.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu 0 až 150 ’C, výhodne pri teplote blízkej izbovej teplote.
(d) Na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)j_-L2-T3Rs, v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená skupinu vzorca
L3-(NR6)a, v ktorom L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu, sa použije reakcia, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované vyššie, amínu vzorca III s kyselinou vzorca
HO2C-CH2-(NR®)q-X“Q alebo jej reaktívnym derivátom, ako je definované vyššie.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu 0 až 150 ’C, výhodne pri teplote blízkej izbovej teplote.
(e) Na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená priamu väzbu na X a X znamená karbonylamínovú skupinu, sa použije reakcia amínu vzorca III s izokyanátom vzorca
OCN-X-Q
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu 0 až 60 ’C, výhodne pri teplote blízkej izbovej teplote.
(f) Reakcia, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované vyššie, zlúčeniy vzorca V, v ktorej Z znamená premiestnitelnú skupinu, ako je definované vyššie, s amínom vzorca
HNR2-Lx-T;LR3-A-CO-M2-M3-X-Q
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu 0 až 150 ’C, výhodne pri teplote 15 až 100 ’C.
(g) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorom M2, M3 alebo Q nesie karboxylovú alebo karboxy-obsahujúcu skupinu sa uskutočňuje hydrolýza zlúčeniny vzorca I, v ktorom M2, M3 alebo Q nesú (C )-alkoxykarbonylovú skupinu.
Hydrolýza sa môže výhodne uskutočňovať konvenčným spôsobom, napríklad použitím kyslej alebo zásaditej katalýzy. Vhodná kyselina pre kyslú hydrolýzu esterovej skupiny je napríklad anorganická kyselina, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová. Vhodná zásada pre zásaditú hydrolýzu esterovej skupiny je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol a pri teplote v rozsahu 0 až 120 ’C, výhodne pri teplote 15 až 60 ’C.
(h) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorom M2, M3 alebo nesie karbamoylovú, N-alkylkarbamoylovú alebo N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu sa nechá reagovať zlúčenina vzorca I, v ktorej M2, M3 alebo Q nesie karboxyskupinu alebo jej reaktívny derivát, ako je definované vyššie, s amoniakom alebo vhodným alkylamínom alebo dialkylamínom.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu 0 až 120 ’C, výhodne pri teplote 15 až 60 ’C.
(i) Na prípravu tých zlúčenín vzorca I, v ktorom Q nesie hydroxyskupinu sa uskutočňuje dealkylácia zlúčeniny vzorca I, v ktorom Q nesie alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Vhodné dealkylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe pre túto premenu. Reakcia sa môže uskutočňovať napríklad použitím (Ci_4)-alkylsulfidu alkalického kovu, ako je etántiolát sodný alebo napríklad použitím diarylfosfidu, ako je difenylfosfid lítny. Alternatívne sa reakcia vhodne môže uskutočňovať použitím halogenidu boritého, ako je bromid boritý.
Dealkylačné reakcie sa výhodne uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované vyššie a pri teplote v rozsahu napríklad -80 až 100 'C, výhodne pri teplote v rozsahu 0 až 50 ’C.
V prípade, že je žiadaná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I, táto soľ sa môže pripraviť napríklad reakciou príslušnej zlúčeniny s vhodnou kyselinou alebo zásadou použitím konvenčného postupu.
V prípade, že je žiadaná opticky aktívna forma zlúčeniny vzorca I, táto forma sa môže pripraviť napríklad jedným zo spôsobov uvedených vyššie použitím opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy uvedenej zlúčeniny použitím vhodného postupu.
Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca I a vzorca la sú inhibítory enzýmu Faktoru Xa. Účinky tejto inhibície môžu byť demonštrované s použitím jedného alebo viacerých štandardných postupov uvedených ďalej.
a) Meranie inhibície Faktoru Xa
Skúška in vitro sa uskutočnila na základe metódy Kettner a kol., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289 - 18297, pri ktorej sa rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny rozpustili v pufri pH 7,5, obsahujúcom 0,5 % polyetylénglykolu a potom sa uskutočnila inkubácia ľudským Faktorom Xa (0,001 jednotiek/ml, 0,3 ml) počas 15 minút. Pridal sa chromogénny substrát S-2765 (KabiVitum AB, 20 μΜ) a zmes sa inkubovala pri teplote 37 ‘C počas 20 minút, pričom bola meraná pri 405 nm absorbancia. Bola stanovená maximálna reakčná rýchlosť (v ) max ' a bola porovnaná s maximálnou reakčnou rýchlosťou kontrolnej vzorky neobsahujúcej testovanú zlúčeninu. Sila inhibície bola vyjadrená hodnotou ICso·
b) Meranie inhibície trombínu
Opakoval sa postup uvedený v a) s tým, že bol použitý ľudský trombín (0,005 jednotiek/ml) a chromogénny substrát KabiVitum AB.
c) Meranie antikoagulačnej účinnosti
Skúška in vitro sa uskutočnila nasledujúcim spôsobom: Bola odobraná ľudská venózna krv, ktorá sa pridala priamo k roztoku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dielov krvi na 1 diel citrátového roztoku). Krvná plazma sa pripravila odstredením (1000 g, 15 minút) a uchovala sa pri 2 až 4 C. Konvenčné skúšky na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT) a protrombínový čas (PT) sa uskutočnili v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny a bola stanovená koncentrácia testovanej zlúčeniny, potrebnej na dvojnásobné predĺženie zrážacej doby, tu je uvádzaná ako CT2. Pri skúške APTT, testovaná zlúčenina, krvná plazma a činidlo APTT boli inkubované pri 37 ’C počas 3 minút. Pridal sa chlorid vápenatý (0,02 M) a stanovilo sa tvorenie fibrínu a čas požadovaný na vznik zrazeniny. Pri PT teste sa použil analogický postup s tým, že namiesto činidla APTT sa použil tkaninový tromboplastín.
d) Ex vivo skúška antikoagulačnej účinnosti
Testovaná zlúčenina sa podala intravenózne alebo orálne skupine potkanov Alderley Park Wistar. Potom boli zvieratá pri rôznych časoch anesteziované, bola im odobraná krv a boli uskutočnené skúšky APTT a PT koagulácie rovnakým spôsobom ako je popísané vyššie.
e) In vivo meranie antitrombotickej účinnosti
Vznik zrazeniny bol zavedený použitím analogického postupu, ktorý popísal Vogel a kol., Thromb. Research, 1989, 54, 399 - 410. Skupina potkanov Alderley Park Wistar sa anestetizovala a chirurgicky sa uskutočnilo odhalenie dutej žily. Okolo spodnej dutej žily sa uskutočnili dva voľné stehy vo vzdialenosti 0,7 cm. Testovaná zlúčenina sa podala intravenózne alebo orálne. V príslušný čas sa potom do hrdelnej žily podal tkaninový tromboplastín (1 ml/kg) a po 10 minútach sa dva stehy pritiahli, aby došlo k hromadeniu krvi v podviazanej časti dutej žily. Po 10 minútach sa podviazané tkanivo vyrezalo, zrazenina sa izolovala, odsala a zvážila.
Aj keď farmakologická účinnosť zlúčenín vzorca I a la je závislá od štrukturálnych zmien ako sa očakávalo, všeobecne zlúčeniny la la vykazujú účinnosť pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach v aspoň jednom z testov a) až c):
test a): ICso (Faktor Xa) v rozsahu napríklad 0,001 až 25 μΜ;
test b): ICso (trombín), napríklad väčší ako 50 μΜ; test c): CT2 (PT) v rozsahu napríklad 1 až 50 μΜ;
CT2 (APTT) v rozsahu napríklad 10 až 100 μΜ.
Ako príklad, zlúčenina z príkladu 1 ako je popísaná vyššie má ICso hodnotu 0,3 μΜ voči Faktoru Xa v skúške a), ICso väčšie ako 100 μΜ oproti trombínu v skúške b) a CT2 (PT) 14 μΜ a CT2 (APTT) 62 μΜ v skúške c) a vykazuje zvýšenú zrážanlivosť po intravenóznom podaní 10 mg/kg dávky v skúške d) a zníženú hmotnosť zrazeniny po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške e).
Ako ďalší príklad, zlúčenina z príkladu 39, zlúčenina č. 2, ako je popísaná ďalej, má ICso hodnotu 0,012 μΜ oproti Faktoru Xa v skúške a), ICso väčšie ako 100 μΜ oproti trombínu v skúške b) a CT2 (PT) 1 μΜ a CT2 (APTT) 1,8 μΜ v skúške c) a vykazuje zvýšenú zrážanlivosť po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške d) a zníženú hmotnosť zrazeniny po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške d).
z príkladu 41, zlúčenina č. IC hodnotu 0,01 μΜ oproti má hodnotu 83 μΜ oproti trombínu z príkladu 40, zlúčenina č.
Ako ďalší
popísaná ďalej,
v skúške a), IC
(PT) 0,7 μΜ v
intravenóznom po<
Ako ďalší
popísaná ďalej,
v skúške a), IC
(PT) 4,6 μΜ v
Ako ďalší príklad, zlúčenina 3, ako je popísaná ďalej, má Faktoru Xa v skúške a), ICc v skúške b).
Ako ďalší príklad, zlúčenina 5, ako je popísaná vyššie, má ICso hodnotu 0,003 μΜ oproti Faktoru Xa v skúške a), ICSO hodnotu 34 μΜ oproti trombínu v skúške b), CT2 (PT) 0,05 μΜ a CT2 (APTT) 1,2 μΜ v skúške c) a vykazuje zvýšenú zrážanlivosť po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške d).
príklad, zlúčenina z príkladu 62, ako je má ICso hodnotu 0,002 μΜ oproti Faktoru Xa .o > 10 μΜ oproti trombínu v skúške b), CT2 skúške c) a vykazuje zvýšenú zrážanlivosť po laní 5 mg/kg dávky v skúške d).
príklad, zlúčenina z príkladu 63, ako je má ICso hodnotu 0,008 μΜ oproti Faktoru Xa so >10 μΜ oproti trombínu v skúške b), CT2 skúške c) a vykazuje zvýšenú zrážanlivosť po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške d) a zníženú hmotnosť zrazeniny po intravenóznom podaní 5 mg/kg dávky v skúške e).
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje aminoheterocyklický derivát vzorca I alebo vzorca la alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Prípravok môže byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad vo forme tablety, kapsule, vodného alebo olejového roztoku, suspenzie alebo emulzie, na lokálne použitie, napríklad vo forme krému, náplasti; gélu alebo olejového roztoku alebo suspenzie; na nasálne použitie, napríklad vo forme vhodnej na nadýchnutie nosom, nasálneho spreja alebo nasálnych kvapiek; na vaginálne alebo rektálne použitie napríklad vo forme čapíkov; na inhaláciu napríklad ako jemný prášok, ako je suchý prášok, mikrokryštalická forma alebo kvapalný aerosol; na sublingválne alebo bukálne použitie napríklad vo forme tablety alebo kapsule; alebo na parenterálne použitie (zahrňujúce subkutánne, intramuskulárne, intravaskulárne alebo infúzne podanie) napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne sa vyššie uvedené prípravky môžu pripraviť konvenčným spôsobom, použitím konvenčných excipientov.
Množstvo aktívneho ingredientu (t.j. aminohetérocyklického derivátu vzorca I alebo la alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli), ktorý je kombinovaný s jedným alebo viacerými excipientami za vzniku jednej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného hostiteľa a od konkrétnej cesty podania. Napríklad formulácia určená na orálne podanie ľuďom bude obsahovať napríklad 0,5 mg až 2 g aktívnej zložky s vhodným a výhodným množstvom excipientov, ktoré sa môžu meniť v rozsahu 5 až 98 % hmotn. vztiahnuté na celkové množstvo prípravku. Dávkové jednotkové formy budú zvyčajne obsahovať 1 až 500 mg aktívnej zložky.
Vynález sa ďalej týka aminoheterocyklického derivátu vzorca I alebo la alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na použitie pri liečbe ľudského alebo zvieracieho tela.
Vynález taktiež zahŕňa použitie takej aktívnej zložky na prípravu liečiva na použitie na:
(i) získanie inhibičného účinku voči Faktoru Xa, (ii) získanie antikoagulačného účinku, (iii) získanie antitrombotického účinku, (iv) liečbu ochorenia alebo stavu spôsobeného Faktorom Xa, (v) liečbu ochorenia alebo lekárskeho stavu spôsobeného trombózami, (vi) liečbu koagulačných chorôb a/alebo (vii) liečbu trombóz alebo embólie týkajúcich sa koagulácie spôsobenej Faktorom Xa.
Vynález taktiež zahŕňa spôsob získania účinku ako je definovaný vyššie alebo liečenie ochorenia ako je definované vyššie, ktorý zahŕňa podanie teplokrvnému živočíchovi, ktorým si vyžaduje takúto liečbu, účinné množstvo aktívnej zložky, ako je definovaná vyššie.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účely zlúčeniny vzorca I alebo la bude závisieť od podstaty a pokročilosti ochorenia, veku a pohlavia zvieraťa alebo pacienta, ktorý má byť liečený a od cesty podania, podľa známych princípov používaných v medicíne. Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca I alebo la sú užitočné na liečbu alebo prevenciu rady chorôb, v ktorých je indikovaná antikoagulačná terapia. Pri použití zlúčeniny vzorca I na tieto účely bude zvyčajná denná dávka predstavovať napríklad 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, ktorá sa podáva, ak je to žiadúce, rozdelená do niekoľkých dávok. Všeobecne, nižšie dávkové formy sa budú podávať pri parenterálnom podaní, napríklad pri dávke na intravenózne podanie a dávka potom bude napríklad v rozsahu 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti. V prípade výhodných a zvlášť výhodných zlúčenín podľa vynálezu budú použité nižšie dávky, napríklad denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 až 10 mg/kg hmotnosti.
Aj keď sú zlúčeniny vzorca I a la cenné najmä ako terapeutické a profylaktické činidlá na použitie u teplokrvných živočíchov vrátane človeka, môžu byť taktiež užitočné, ak je to žiadúce, na získanie antikoagulačného účinku, napríklad pri ex-vivo skladovaní krvi alebo pri vývoji biologických skúšok pre zlúčeniny s antikoagulačnými vlastnosťami.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané samostatne alebo môžu byť podávané v spojení s inými farmakologicky aktívnymi činidlami, ako je trombolytické činidlo, napríklad tkaninový plazminogénny aktivátor alebo jeho deriváty alebo streptokináza. Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež môžu byť podávané napríklad so známymi inhibítormi agregácie doštičiek (napríklad aspirín, antagonista tromboxánu alebo inhibítor tromboxán-syntetázy) a známymi hypolipidemickými činidlami alebo známymi antihypertenzívnymi činidlami.
Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu, ktorými sa v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzuje. V týchto príkladoch, pokial nie je uvedené inak, platí že:
(i) odparovanie sa uskutočňuje pomocou rotačnej odparky vo vákuu a spracovávacie postupy sa uskutočňujú po odstránení zvyškov pevných častíc filtráciou, (ii) operácie sa uskutočňujú pri izbovej teplote, t.j. v rozsahu 18 až 25 ‘C a pod atmosférou inertného plynu ako je argón, (iii) stĺpcová chromátografia (flash postup) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na Merck Kieselgovom silikagéli (Art. 9385) alebo Merck Lichroprepovom RP-18 (Art. 9303) silikagéli pre reverznú fázu, dostupných od f y E. Merck, Darmstadt, Nemecko, (iv) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu a nie sú to maximálne dosiahnuteľné výťažky, (v) konečné produkty vzorca I majú uspokojivé hodnoty mikroanalýzy a ich štruktúry boli potvrdené nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostnou spektrometriou. Pokiaľ nie je uvedené inak, CDCl^ roztoky konečných produktov vzorca I sa použili na stanovenie NMR spektrálnych dát, hodnoty chemického posunu boli merané na škále delta. Boli použité nasledujúce skratky: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet, (iv) medziprodukty neboli všeobecne úplne charakterizované a čistota bola stanovaná chromatografiou na tenkej vrstve, infračervenou alebo NMR analýzou, (vii) teploty topenia boli stanovené použitím aparatúry na automatické stanovenie teploty topenia Mettler SP62 alebo v olejovom kúpeli. Teploty topenia konečných produktov vzorca I boli zvyčajne stanovené po kryštalizácii z konvenčných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotné alebo v zmesi a (viii) nasledujúce skratky boli použité:
DMF N,N-dimetylformamid,
THF tetrahydrofurán,
DMSO dimetylsulfoxid,
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)etyl]—2—(2— -naftalénsulfónamido)acetamidu (2,6 g) a trietylamínu (3,18 ml) sa pridá postupne k miešanému roztoku l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu (1,54 g) v metylénchloride (20 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 89:10:1 ako eluentu. Získaný materiál a rozotrie pod dietyléterom a získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid vo forme peny (1,9 g, 55 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,37 - 1,76 (m, 10H), 3,15 - 3,5 (m,
10H), 3,6 (S, 2H), 4,1 - 4,2 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 7,1 (d,
2H), 7,6 - 8,2 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H N O S . 0,5 H 0: vypočítané: 60,7 % C, 6,5 % H, 13,2 % N; nájdené: 60,5 % C, 6,3 % H, 13,6 % N.
N-[2-Amino-l-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(naftalénsulfónamido)acetamid, používaný ako východisková látka sa získa nasledovne:
N-Hydroxybenzotriazol (10,16 g) a N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (14,7 g) sa pridá postupne k miešanému roztoku N2-benzyloxykarbonyl-DL-asparagínu (20 g) v DMF (200 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 ’C počas 1 hodiny. Pridá sa piperidín (7,4 ml) a zmes sa mieša 16 hodín a nechá sa zohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa koncentruje odparením. Pridá sa voda (500 ml) a zrazenina sa izoluje a suší. Tak sa získa N2-benzyloxykarbonyl-DL-asparagínpiperidid (12 g), teplota topenia 159 až 162 ’C.
Po opakovaní reakcie sa takto získaný piperidín (17 g) pridá k miešanému roztoku bis(trifluóracetoxy)jódbenzénu (33 g) v zmesi DMF (100 ml) a vody (100 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 20 minút. Pridá sa trietylamín (14,2 ml) a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes sa okyslí pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa alkalizuje na pH 8 pridaním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x 60 ml). Extrakty sa spoja, premyjú vodou, sušia (MgSO^) a odparia. Tak sa získa l-[3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionyljpiperidín vo forme oleja (8,12 g).
Di-terc.butyldikarbonát (8,75 g) a trietylamín (7,1 ml) sa pridá postupne k miešanému roztoku takto získaného piperidínu v metylénchloride (150 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a IN vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 ako eluentu. Takto sa získa l-[2-(benzyloxykarbonylamino )-3-(terc.butoxykarbonylamino)propionyl]piperidín vo forme oleja (7,98 g).
Zmes časti (4,2 g) takto získaného materiálu, 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,3 g) a etanolu (100 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 12 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozotrie pod dietyléterom a získa sa l-[2-amino-3-(terc.butoxykarbonylamino)propionyl]piperidín (2,3 g), teplota topenia 87 až 90 ’C.
Roztok N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (2,93 g) v DMF (20 ml) sa pridá k miešanej zmesi N-hydroxybenzotriazolu (1,5 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (2,16 g) a DMF (80 ml), ktorý sa ochladí v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa roztok l-[2-amino-3-(terc.butoxykarbonylamino) propionyl] piperidín (2,98 g) v DMF (10 ml) a zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺp66 covou chromatografiou použitím etylacetátu ako eluentu.
Tak sa získa N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-l-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid (3,2 g), teplota topenia 95 až 98 ’C.
Časť (0,5 g) takto získaného materiálu sa suspenduje v etylacetáte (25 ml) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do reakčnej zmesi sa zavádza plynný chlorovodík počas 20 minút. Číry roztok sa získa usadením zrazeniny. Pevná látka sa izoluje a suší. Tak sa získa hydrochlorid N-[2-amino-l-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu (0,34 9) ·
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,2 - 1,6 (m, 6H), 2,7
- 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (t, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,6 (s,
2H), 4,8 - 5,0 (t, 1H), 6,5 - 8,1 (m, 7H), 8,4 (S, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS. HCl .HO: nájdené: 50,9 % C, 6,3 % H, 11,8 % N; vypočítané: 50,7 % C, 6,1 % H, 11,8 % N.
l-(4-Pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid používaný ako východisková látka sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (0,14 ml) a DMF (2 kvapky) sa pridá postupne k miešanému roztoku l-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny [Tetrahedron, 1988, 44, 7095; 0,
g] v metylénchloride (20 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Zmes sa odparí a získa sa žiadaný východiskový materiál, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 2
Roztok 2-naftylsulfonylchloridu (0,55 g) v metylénchloride (10 ml) sa pridá k miešanej zmesi trihydrochloridu l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,85 g), trietylamínu (3,1 ml) a metylénchloridu (80 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chroSUBSTITDTE SHEET matografiou s použitím stále viac polárnych polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu (100:6 až 100:100) ako eluentu. Tak sa získa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme pevnej látky (0,727 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,05 (m,
7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,8 - 3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,65 - 7,8 (m, 3H), 8,05 - 8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H)?
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 63,4 % C, 6,1 % H, 11,5 % N? vypočítané: 63,4 % C, 6,1 % H, 11,8 % N.
l-[l-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Tionylchlorid (1,6 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzii l-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (2,17 g) v metylénchloride (30 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa odparí a získa sa l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Takto získaný materiál sa suspenduje v metylénchloride (30 ml) a trietylamíne (7,8 ml) a postupne sa pridá roztok 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu (2,08 g) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu (100:5 až 100:13). Tak sa získa 1-(terc.butoxykarbonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin -4-ylkarbonyl]piperazín (2,38 g).
K takto získanému miešanému roztoku 1-(terc.butoxykarbonyl) -4- [l-( 4-pyridyl )piperidin-4-y lkarbonyl] piperaz í nu v metylénchloride (120 ml) sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v dietyléteri (25 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod dietyléterom. Tak sa získa trihydrochlorid 1-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-karbonyl]piperazínu (2,85 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,9 (m, 4H), 3,0 - 3,2 (m, 7H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 4,15 - 4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
Príklad 3
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,089 g) a trietylamín (0,08 ml) sa pridá postupne k roztoku hydrochloridu N-[2-amino-l-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu (0,25 g) v DMF (15 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa l-(4-pyridyl)piperazín (0,089 g) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulf onylamido )-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[4-(4-pyridýl)piperazin-l-ylkarbonylamino]etyl)acetamid vo forme peny (0,118 g). NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,3-- 1,6 (m, 6H), 3,0
- 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,6 (m, 15H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,75 - 7,83 (m, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 3H), 8,1 - 8,2 (d, 2H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre c3OH37N70sS . 0,25 EtAc: nájdené: 58,9 % C, 6,4 % H, 15,3 % N; vypočítané: 59,1 % C, 6,2 % H, 15,6 % N.
Príklad 4 postup analogický tomu, ktorý je popísaný hydrochlorid 2-[l-(4namiesto l-(4-pyriprodukt sa čistí
Použije sa v príklade 1 s tým, že sa použije -pyridyl)piperidin-4-yl]acetylchloridu dyl)piperidín-4-karbonylchloridu a vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou za použitia zmesi acetonitrilu, vody a kyseliny trifluóroctovej v pomere
50:50:0,1 ako eluentu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulf ónamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridylpiperidin-4-yl]acetamido)etyl)acetamid vo forme peny v 18 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,0 - 1,7 (m, 6H), 1,7
- 2,1 (m, 8H), 3,0 - 3,4 (m, 9H), 3,5 - 3,6 (S/ 2H), 4,1
- 4,2 (d, 2H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 7,05 - 7,2 - 8,2 (m, 8H), 8,4 - 8,5 (s, 1H); (d, 2H), 7,6
Elementárna analýza pre C H N 0 S . CF COH . H 0: 2
nájdené: 52,8 % C, 5,4 % H, 11,4 % N; vypočítané: 53,0 % C, 5,8 % H, 10,9 % N.
Hydrochlorid 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylchloridu, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Trietylfosfónacetát (19,8 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzii hydridu sodného (50 % disperzia v minerálnom oleji, 4,8 g) v dimetoxyetáne (300 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli a zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 ’C počas 1 hodiny. Po kvapkách sa pridá l-benzyl-4-piperidón (17,85 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:2 ako eluentu. Tak sa získa l-benzyl-4-(etoxykarbonylmetylén)piperidín (5,52 g).
Zmes takto získaného materiálu, 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (1 g) a etanolu (250 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 6 hodín. Zmes sa filtruje a získa sa etyl-2-(piperidin-4-yl)acetát vo forme oleja (3,31 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
NMR spektrum (CDC13): 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,7 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (d, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).
Zmes časti (3,25 g) takto získaného materiálu, hydrochloridu 4-chlórpyridínu (2,85 g), trietylamínu (5,28 ml) a xylénu (100 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 16 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 10:1, ako eluentu. Tak sa získa etyl-2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetát vo forme oleja (2,15 g).
Zmes takto získaného materiálu, IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej (35,5 ml) a dioxánu (100 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 95 ‘C počas 3 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa vymrazí a získa sa hydrochlorid 2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]octovéj kyseliny (2,3 g), teplota topenia 105 až 108 ’C.
S použitím postupu analogického tomu, ktorý je popísaný v časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje kyselina octová s oxalylchloridom a získa sa hydrochlorid 2-[l-( 4-pyridyl )piperidin-4-yl]acetylchloridu v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 5
Použije sa postup analogický tomu, ktorý je popísaný v príklade 1 s tým, že sa použije 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetylchlorid namiesto l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchloridu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulfonylamido)-N- (l-piperidinokarbonyl-2- {2-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-yl ] acetamido}etylacetátamid ako pena v 6 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,6 (m, 6H), 2,9-3,05 (s,
2H), 3,1 - 3,7 (m, 14H), 4,8 - 5,0 (t, 1H), 7,0 - 7,2 (d,
2H), 7,6 - 8,2 (m, 9H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C31H39N7°S S . 1,5 H2O: nájdené: 57,4 % C, 6,2 % H, 14,5 % N; vypočítané: 57,4 % C, 6,5 % H, 15,1 % N.
2-[ 4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl ]acetylchlorid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Hydrid sodný (50 % disperzia v minerálnom oleji, 1,9 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi l-(4-pyridyl)piperazínu (3 g) a DMF (20 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Po kvapkách sa pridá terc.butylbrómacetát (6,5 ml) a zmes sa mieša 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 17:3 ako eluentu. Tak sa získa terc.butyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetát ako pevná látka (2,85 g).
Zmes takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (7 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]octová kyselina v kvantitatívnom výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,35-3,5 (m, 4H), 3,9 - 4,05 (m, 4H), 4,1 (S, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
Zmes takto získaného materiálu (2,27 g), oxalylchloridu (1,5 ml), DMF (3 kvapky) a metylénchloridu (20 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Zmes sa odparí a získa sa 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 6
Trietylamín (0,77 ml) sa pridá k miešanej zmesi dihydrochloridu etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionátu (1 g), sukcínimido-2-(2-naftalénsulfónamido)acetátu (0,92 g) a metylénchloridu (50 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 4 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 4:1 ako eluentu. Tak sa získa N-{1-etoxykarbonyl-2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid vo forme peny (0,203 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,2 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (m,
4H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,7 - 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,8
- 4,1 (m, 4H), 4,2 - 4,4 (t, 1H), 6,7 - 6,8 (d, 2H), 7,6
- 8,3 (m, 11H), 8,4 (S, 1H)}
Elementárna analýza pre C H N0S.2H0: nájdené: 55,7 % C, 6,8 % H, 11,1 % N; vypočítané: 55,5 % C, 6,1 % H, 11,6 % N.
Dihydrochlorid etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionátu použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
N2-Benzyloxykarbonyl-DL-asparagín (25 g) sa pridá k miešanému roztoku bis(trifluóracetoxy)jódbenzénu (60,6 g) v zmesi DMF (350 ml) a vody (350 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 15 minút. Pridá sa pyridín (15 ml) a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa odparí a získa sa olej zmiešaný s pevnou látkou. Pevná látka sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Tak sa získa 3-amino-(2-benzyloxykarbonylamino)propiónová kyselina (6,3 g).
Časť (3 g) takto získaného materiálu sa pridá ku zmesi tionylchloridu (1,01 ml) a etanolu (100 ml), ktorý bol ochladený na -10 ’C. Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod éterom. Tak sa získa hydrochlorid etyl-3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionátu (3,45 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,25 (t, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 4,05 - 4,2 (q, 2H) , 4,3 - 4,5 (m, IH), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,8 - 7,9 (d, IH), 8,3 (s, 2H).
Trietylamín (0,7 ml) sa pridá k miešanej zmesi hydrochloridu etyl-3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino) propionátu (0,5 g), l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchloridu (0,45 g) a metylénchloridu (20 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa etyl-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-[l -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionát (0,5 g).
Po opakovaní predchádzajúceho kroku sa zmes takto získaného materiálu (2 g), 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,2 g), IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej (8,8 ml) a etanolu (50 ml) mieša pod atmosférou vodíka 6 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Takto sa získa dihydrochlorid etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminoJpropionátu (2,48 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,3 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m,
2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (t, 2H), 4,0 - 4,3 (m, 6H), 7,15 - 7,82 (d, 2H), 8,1 - 8,2 (d, 2H), 8,5 - 8,65 (t, 1H).
Sukcínimido-2-(2-naftalénsulfónamido)acetát použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (4,12 g) v etylacetáte (50 ml) sa ochladí na 0 ’C a pridá sa k miešanej zmesi N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (5,3 g), N-hydroxysukcínimidu (2,3 g) a etylacetátu, ktorý bol ochladený na 0 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 1 hodiny, nechá sa ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 16 hodín. Zmes sa znova ochladí na 0 ’C počas 1 hodiny a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Tak sa získa žiadaný východiskový materiál (6,2 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,8 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 7,6
- 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 8,0 - 8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,6 (t, 1H).
Príklad 7
Použitím postupu analogického tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s dihydrochloridom etyl-2-amino-3-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionátu a získa sa etyl-2-(2-naftalénsulfónamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionát vo forme peny v 37 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,2 (t, 3H), 1,3 - 1,7 (m,
4H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,9 (m, 6H),
3,9 - 4,1 (t, 1H), 6,7 - 6,8 (d, 2H), 7,6 - 8,2 (m, 11H), 8,35 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS. O,75 HO:
Λ Ľ 26 30 45 2 nájdené: 59,8 % C, 6,4 % H, 10,3 % N; vypočítané: 59,6 % C, 6,0 % H, 10,7 % N.
Príklad 8
Zmes N-{l-etoxykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(naftalénsulfónamido)acetamidu (0,1 g), metylamínu (33 % roztok v etanole, 0,2 ml) a etanolu (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zrazenina sa izoluje a čistí sa stĺpcovou chromatografiou použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa N-metyl-2-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonylamino]propiónamid (0,01 g).
Elementárna analýza pre c27H32NeOs . 0,5 H20 . 0,5 EtOH: nájdené: 57,6 % C, 6,1 % H, 13,9 % N; vypočítané: 57,5 % C, 6,1 % H, 14,3 % N.
Príklad 9
Zmes N-{l-etoxykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu (0,15 g) 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (5,3 ml) a metanolu (3 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zásaditý roztok sa neutralizuje pridaním 0,lN vodnej kyseliny chlorovodíkovej (5,3 ml) a odparí sa. Zvyšok sa rozotrie pod dietyléterom. Tak sa získa 2-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-[ 1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propiónová kyselina (0,123 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,65 (m, 2H), 1,6 - 1,75 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (t, 2H), 3,25 - 3,4 (m, 2H), 3,85 - 3,95 (d, 2H), 4,04 - 4,15 (m, 1H), 6,7 - 6,9 (s,
2H), 7,6 - 8,4 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H N 0 S . 2 HCl .HO:
Λ r 26 29 56 2 nájdené: 46,7 % C, 4,5 % H, 10,3 % N;
vypočítané: 46,3 % c, 4,6 % H, 10,4 % N.
Príklad 10
Použitím postupu analogického tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s hydrochloridom l-[3-amino-2-(2-naftalénsulfónamido)propionyljpiperidínu a získa sa N-[2-(2-naftalénsulfónamido)-2- (piperidinokarbonyl) etyl ] -1- (4-pyridyl) piperidín-4-karboxamid v 17 % výťažku.
Elementárna analýza pre C H N o S . H 0:
Λ 17 29 35 5 A 2 nájdené: 61,4 % C, 6,8 % H, 12,1 % N; vypočítané: 61,3 % C, 6,5 % H, 12,3 % N.
Hydrochlorid l-[3-amino-2-(2-naftalénsulfónamido)propionyl jpiperidínu použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Trietylamín (3,1 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2-naftylsulfonylchloridu (1,67 g), l-[2-amino-3-(terc.butoxykarbonylamino)propionyljpiperidínu (2 g) a DMF (25 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí hexánu a etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa l-[3-(terc.butoxykarbonylamino)-2-(2-naf talénsulf onylamido) propionyl j piperidín ako pevná látka (2,
g)·
Takto získaná zlúčenina sa suspenduje v etylacetáte a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa privádza plynný chlorovodík počas 1 hodiny. Číry roztok sa získa usadením a zrazenina sa oddelí. Tak sa získa hydrochlorid l-[3-amino- -2-(2-naftalénsulfónamido) propionyl jpiperidínu vo forme peny (2 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad ll
Použitím postupu analogického tomu, ktorý je opísaný v
SDBSTITOTE SHEET príklade 1, l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid reaguje s N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido ) acetamidom a získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{2-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylami-
no]etyl}acetamid v 41 % výťažku, teplota topenia 200 až
202 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD CO D): 1,1 - 1,8 (m, 9H), 3,0
-3,6 (m, 12H), 4,0 - 4,2 (m, 2H) , 4,8 - 5,0 (t, 1H), 7,0
- 7,2 (s, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 2H) , 7,8 - 7,9 (m, 1H), 8,0
- 8,3 (m, 5H), 8,4 - 8, 5 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS: 31 38 6 S
nájdené: 61,1 % C, 6,4 % H, 13, 7 % N;
vypočítané: 61,4 % C, 6,3 % H, 13,9 % Ň.
N-[2-Amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Zmes 1-[3-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propionyl]piperidínu (2 g), sukcínimido-2-(2-naftalénsulfónamido)acetátu (2,4 g) a etylacetátu (25 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 12 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa N-[2-(benzyloxykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl) etyl] -2-naf talénsulf ónamido) acetamid vo forme peny (1,83 g).
Zmes takto získanej látky, 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,3 g) a etanolu (40 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 8 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 ako eluentu. Tak sa získa N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid (0,52 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 12
Postup popísaný v príklade 2 sa opakuje s tým, že sa použije 1-naftylsulfonylchlorid namiesto 2-naftylsulfonylchloridu. Tak sa získa l-(l-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 52 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4-1,7 (m, 4H), 2,75 - 2,95 (m,
3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,45 - 3,65 (m, 4H), 3,8 - 3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,7 (d, 1H)7
Elementárna analýza pre C H N 0 S . H O: nájdené: 62,2 % C, 6,1 % H, 11,3 % N; vypočítané: 62,2 % C, 6,2 % H, 11,6 % N.
Príklad 13
N-Metylmorfolín (0,095 g) a izobutylchlórformiát (0,13 g) sa pridajú postupne k miešanej suspenzii l-(2-naftylsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (0,3 g) v THF (6 ml), ktorý bol ochladený na -10 ’C. Zmes sa mieša pri -10 ’C počas 30 minút. Pridá sa roztok l-(4-pyridyl)piperazínu (0,155 g) v DMF (3 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 22:3 ako eluentu. Tak sa získa 1- [ 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazín ako pevná látka (0,07 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5-1,75 (m, 4H), 2,3 - 2,45 (m,
2H), 2,5 - 2,65 (m, 1H), 3,5 - 3,75 (m, 10H), 7,05 (d, 2H),
7,6 - 7,75 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
1-(2-Naftylsulfonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok etylpiperidín-4-karboxylátu (1,02 ml) v metylénchloride (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2-naftylsulfonylchloridu (1,5 g), trietylamínu (4 ml) a metylénchloridu (10 ml), ktorý bol ochladený na 5 ’C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa etyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperidín-4-karboxylát (1,95 g).
Zmes takto získaného materiálu, hydroxidu draselného (0,62 g) a etanolu (18 ml) sa mieša a zahrieva sa pod spätným chladičom 4 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-(2-naftylsulfonyl)piperidín-4-karboxylová kyselina (1,35 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,8 - 1,95 (m,
2H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 7,65 - 7,8 (m, 3H), 8,05 - 8,25 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Príklad 14
N,N'-Dicyklohexylkarbodiimid (0,5 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamidu (1,08 g), N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (0,85 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,34 g), N-metylmorfolínu (0,71 ml) a DMF (20 ml), ktorý bol ochladený na 5 eC. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu (20:1 až 20:3) ako eluentu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{l-fenyl-3-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl)acetamid vo forme pevnej látky (0,52 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,75 - 1,9 (m,
2H), 2,4 - 2,65 (m, 4H), 2,9 - 3,4 (m, 6H), 3,85 - 4,0 (m, 1H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 6H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
N-(2-Amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použije sa postup analogický tomu, ktorý je popísaný v J. Chem. Res. (S), 1992, 391, N2-terc.butoxykarbonyl-DL-fenylalanín sa prevedie v štyroch stupňoch na l-amino-279
-(terc.butoxykarbonylamino)-3-fenylpropán.
Použije sa postup analogický tomu, ktorý je popísaný v druhom odstavci časti príkladu 2, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid reaguje s l-amino-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-fenylpropánom a získa sa N-[2-terc.butoxykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-l-( 4-pyridyl )piperidín-4-karboxamid v 39 % výťažku.
Zmes takto získaného materiálu (0,95 g) a kyseliny trifluóroctovéj (2 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod diétyléterom. Tak sa získa N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridylJpiperidín-4-karboxamid (0,9 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,85-2,0 (m,
2H), 2,75 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,5 (m, 6H), 4,15 - 4,3 (m,
2H), 7,15 - 7,4 (m, 7H), 8,2 - 8,3 (m, 2H).
Príklad 15
Použije sa postup analogický tomu, ktorý je popísaný v príklade 2 s tým, že sa použije DMF namiesto metylénchloridu ako reakčné rozpúšťadlo, pričom sa nechá reagovať l-{2-[4-(4-pyridy1)piperazin-l-yl]acetyl)piperazín s 2-naftylsulfonyl chloridom a získa sa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl}piperazín v 22 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD^O^D): 2,4 - 2,5 (m, 4H) , 2,9
- 3,05 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,3 - 3,45 (m, 4H), 3,45 - 3,65 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,5 - 7,75 (m, 3H), 7,95 - 8,2 (m,
5H), 8,4 (s, 1H)J
Elementárna analýza pre C H N O S:
nájdené: 62,1% C, 6,1% H, 14,4% N; vypočítané: 62,6 % C, 6,1 % H, 14,6 % N.
1-{2-[4-(4-Pyridy1)pipera z in-1-y1]acety1)piperaz ín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
N,N'-Dicyklohexylkarbodiimid (0,84 g) sa pridá k miešanej zmesi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]octovej kyseliny (1 g), l-(terc.butoxykarbonyl)piperazínu (0,67 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,382 g), N-metylmorfolínu (0,79 ml) a DMF (30 ml), ktorý bol ochladený na 5 ’C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 17:3 ako eluentu. Tak sa získa l-(terc.butoxykarbonyl)-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyljpiperazín vo forme peny (0,87 g).
Zmes časti (0,75 g) takto získaného materiálu, kyseliny trifluóroctovej (2 ml) a metylénchloridu (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Zmes sa odparí a získa sa l-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl)piperazín v kvantitatívnom výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,05 - 3,25 (m, 4H) , 3,55 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,35 (s, 2H).
Príklad 16
Použitím postupu analogickému tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s hydrochloridom N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu a získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{l-piperidinokarbonyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin -4-ylkarbonylamino]propyl}acetamid v 17 % výťažku.
NMR spektrum (CD3S0 CD3): 1,3 - 1,8 (m, 12H), 2,3 - 2,5 (m,
1H), 2,7 - 3,1 (m, 4H), 3,2 - 3,45 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m,
2H),3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,6 - 4,7 (m, 1H), 6,7 - 6,85 (m,
2H), 7,6 - 7,8 (m, 7H), 8,4 (s, 1H)7 3H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 8,0 - 8,35 (m,
Elementárna analýza pre C H NOS. 1,25 HO: nájdené: 59,6 % C, 6,6 % H, 13,0 % N; vypočítané: 59,8 % C, 6,6 % H, 13,1 % N.
Hydrochlorid N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
1,1’-Karbonyldiimidazol (3,95 g) sa pridá k miešanému roztoku N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutamínu (8,47 g) v DMF (60 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 15 minút. Zmes sa ochladí na 5 ’C a po kvapkách sa pridá piperidin (4,82 ml). Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9:1 ako eluentu. Tak sa získa N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutamínpiperidín (4,78 g), teplota topenia 136 až 138 ’C.
Použitím postupu analogického tomu, ktorý je popísaný v druhom, treťom a štvrtom odstavci v časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov sa prevedie DL-glutamínpiperidín na l-[2-amino-4-(terc.butoxykarbonylamino) butyryl] piperidin v 14 % výťažku.
l,ľ-Karbonyldiimidazol (0,31 g) sa pridá k miešanému roztoku N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (0,446 g) v DMF (5 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa ochladí na 5 ’C a pridá sa l-[2-amino-4-(terc.butoxykarbonylamino)butyryl]piperidin (0,546 g). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 6 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a IM roztok vodnej kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 1:1 ako eluentu. Tak sa získa N-[3-terc.(butoxykarbonylamino)-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid ako pevná látka (0,607 g).
Takto získaný materiál sa suspenduje v etylacetáte (50 ml) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa zavádza počas 5 minút plynný chlorovodík. Číry roztok sa získa usadením a vyzrážaním. Zmes sa odparí a získa sa hydrochlorid N-[3-amino-l-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalénsulfónamido ) acetamidu (0,528 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 17
Hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidu (0,575 g) sa pridá k miešanej zmesi (3S)-3-(2-naftalénsulf ónamido )-3-( piperidinokarbonyl Jpropiónove j kyseliny (1,17 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,405 g), trietylamínu (0,417 ml) a DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridá sa l-(4-pyridyl)piperazín (0,489 g) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa l-[(3S)-3-(2-naftalénsulfónamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionyl]-4-(4-pyridyl)piperazín vo forme pevnej látky (0,407 g).
NMR spektrum (CDC13): 0,8 - 1,1 (m, 2H), 1,2 - 1,5 (m, 4H),
2,5 - 2,8 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 1H) , 3,2 - 3,45 (m, 7H), 3,5
-3,7 (m, 3H), 3,75 - 3,9 (m, 1H), 4,6 - 4,7 (m, 1H), 6,2
- 6,4 (m, 1H), 6,6 - 6,65 (m, 2H), 7,5 - 8,0 (m, 6H), 8,3
- 8,4 (m, 2H), 8,43 (m, 1H)J
Elementárna analýza pre C H N 0 S . 0,3 CH C1 : nájdené: 60,0 % C, 6,0 % H, 12,3 % N; vypočítané: 60,4 % C, 6,0 % H, 12,4 % N.
(3S)-3-(2-Naftalénsulfónamido)-3-(piperidinokarbonyl)propiónová kyselina použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
O4-Benzylester N2-(terc.butoxykarbonyl)-L-asparágovej kyseliny (16,2 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi l,ľ-karbonylimidazolu (8,1 g) v DMF (100 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá piperidín (6 ml). Zmes sa mieša a nechá sa zohriať na laboratórnu teplotu počas 3 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa O4-benzylester
1-piperidínu N2- (terc. butoxykarbonyl) -L-asparágove j kyseliny (17,9 g).
Časť (4,5 g) takto získaného materiálu sa rozpustí v etylacetáte (75 ml) a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do roztoku sa zavádza 20 minút plynný chlorovodík. Zmes sa odparí a získa sa hydrochlorid O^-benzylester 1-piperididu L-asparágove j kyseliny (3,6 g).
NMR spektrum (CDC13): 1,3 - 1,8 (m, 6H), 3,05 - 3,3 (m, 2H),
3,4 - 3,6 (m, 4H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 8,5 - 8,8 (m, 3H).
Časť (2,63 g) takto s 2-naftylsulfonylchloridom postupu, ktorý je popísaný v získaného materiálu reaguje (2 g) použitím analogického príklade 2. Tak sa získa benzyl-(3S)-3-(2-naftalénsulfónamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionát vo forme oleja (2,96 g, 82 %).
Zmes takto získaného materiálu, katalyzátora 10 % paládia na uhlí (0,2 g) a etanolu (25 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 6 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Tak sa odparí. Tak sa získa (3S)-3-(2-naftalénsulfónamido)-3-(piperidinokarbonyl)propiónová kyselina vo forme peny (2,2 g, 86 %).
NMR spektrum (CDC13): 0,8 - 1,1 (m, 1H), 1,1 - 1,15 (m, 5H),
2,4 - 2,7 (m, 2H), 3,0 - 3,4 (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 5,3 - 5,7 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,75 - 8,0 (m, 4H), 8,45 (S, 1H).
Príklad 18
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,307 g) sa pridá k roztoku (3S)-3-[2-(2-naf talénsulf ónamido) acetamido ] -3- (piperidinokarbonyl )prop iónové j kyseliny (0,85 g) v DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridá sa l-(4-pyridyl)piperazín (0,309 g) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako elučného činidla. Takto získaný materiál sa rekryšta84 lizuje z acetonitrilu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulf ónamido )-N-{(IS)-1-piperidinokarbonyl)—2—[4—(4-pyridyl)pi-
perazin-1-ylkarbonyl]etyl)acetamid (0, 201 9/ 17 %), teplota
topenia 201 až 203 ’C.
NMR spektrum (CDC13 + CD3CO2D): 1,2 - 1,6 (m, 6H), 2,1 - 2,3
(m, 1H), 2,7 - 2,9 (m, 1H), 3,1 - 4,8 (m, 14H) , 4,9 - 5,0 (m,
1H), 7,0 (d, 2H), 7,6 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7, 85 (m, 1H), 7,9
- 8,15 (m, 3H), 8,2 - 8,3 (m, 2H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 59,9 % C, 6,2 % H, 14,1 % N; vypočítané: 59,9 % C, 6,2 % H, 14,0 % N.
(3S)-3-[2-(2-Naftalénsulfónamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl ) propiónová kyselina, použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
l,ľ-Karbonyldiimidazol (0,81 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (1,33 g) a DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Postupne sa pridá hydrochlorid O4-benzylester 1-piperididu kyseliny
L-asparágovej (1,63 g) a trietylamín (0,87 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatograf iou s použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 3:2 ako eluentu. Tak sa získa benzyl-(3S)-3- [ 2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionát vo forme peny (1,59 g).
Zmes časti (1,44 g) takto získaného materiálu, katalyzátora 10 % paládia na uhlí (0,2 g) a etanolu (30 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 6 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa (3S)-3-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propiónová kyselina vo forme oleja (0,858 g).
NMR spektrum (CDC13): 1,4 - 1,7 (m, 6H), 2,4 - 2,8 (m, 2H),
3,4 - 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 5,1 - 5,35 (m, 1H), 6,5
- 6,6 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,8 - 8,0 (m, 5H), 8,4 (s,
1H) .
Príklad 19
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s 1- [ 3-amino-2-benzyloxykarbonylamino) propionyl ] piperidínom a získa sa N-[2-(benzyloxykarbonylamino )-2-(piperidinokarbonyl) etyl]-l-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamid v 44 % výťažku.
NMR spektrum: 1,5 - 2,0 (m, 10H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,8
- 3,0 (m, 2H), 3,2 - 3,35 (m, 1H), 3,4 - 3,7 (m, 5H) , 3,8
- 3,95 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,0 - 6,2 (m,
1H), 6,2 - 6,4 (m, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H),
8,2 - 8,3 (m, 2H);
Elementárna analýza pre C H NO .HO: nájdené: 63,1 % C, 7,4 % H, 13,3 % N; vypočítané: 63,4 % C, 7,2 % H, 13,7 % N.
Príklad 20
Zmes 3-(2-naftalénsulfonylamido)propiónovej kyseliny [pripravená reakciou 2-naftylsulfonylchloridu a kyseliny 3-aminopropiónovej; 0,163 g], N-hydroxysukcínimidu (0,067 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidu (0,112 g) a DMF (10 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridá sa roztok N- [ 2-amino-2-(piperidinokarbonyl) etyl ] -1- (4-pyridyl)piperidín-4-karboxamidu (0,21 g) v DMF (2 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatograf iou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 3-(2-naf talénsulf ónamido)-N-(l-( piperidinokarbonyl ) -2- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonylamino ] etyl}propiónamid (0,14 g), teplota topenia 201 až 203 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3 ): 1,2 - 1,6 (m, 1 OH) , 2 ,i - 2,3 (m,
3H), 2,6 - 2,8 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,0 - 3,1 (m, 1H), 3,3
-3,5 (m, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 6,6
-6,7 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 7,9
- 8,2 (m, 6H), 8,35 (m, 1H) ;
Elementárna analýza pre C H N 32 40 6 0 S . 5 0,5 EtAc:
nájdené: 61,2 % C, 6,4 % H, 12,8 % N;
vypočítané: 61,4 % C, 6,6 % H, 1 2,7 % N.
N-[2-Amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl] -1- (4-pyridyl)piperidín-4-karboxamid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Zmes N-[2-(benzyloxykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl )etyl]-l-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamidu (1/37 g), katalyzátora 10 % paládia na uhlí (0,2 g) a etanolu sa mieša pod atmosférou vodíka 1 hodinu. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Tak sa získa požadovaná východisková látka v 91 % výťažku.
Príklad 21
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-l-(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamid s naftalén-2-karbonylchloridom a získa sa N-{1—(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}naftalén-2-karboxamid v 85 % výťažku.
NMR spektrum (CDC13): 1,5 - 2,1 (m, 10H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,4 - 4,0 (m, 8H), 5,15 - 5,25 (m, 1H),
6,6 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,8 - 8,0 (m,
5H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NO .HO: nájdené: 67,6 % C, 7,0 % H, 13,0 % N; vypočítané: 67,8 % C, 7,0 % H, 13,1 % N.
Príklad 22
Roztok 4-tolylizokyanátu (0,133 g) v metylénchloride (5 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku N-[2-amino-2- (piperidinokarbonyl) etyl ] -1- (4-pyridyl) piperidín-4-karboxamidu (0,359 g) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zrazenina sa izoluje a čistí sa stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1 ako eluentu. Tak sa získa N-{2-piperidinokarbonyl-2-[3-(4-tolyl)ureido]etyl}-l-(4-pyridyl )piperidín-4-karboxamid (0,13 g), teplota topenia 252 až 253 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,8 (m, 10H), 2,2 (s, 3H),
2.25 (m, IH), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,35
- 3,5 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,75 - 4,0 (m, 2H), 4,8
- 5,0 (m, IH), 6,3 (d, IH), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,95 (m, IH), 8,05 - 8,15 (m, IH), 8,7 (s, IH);
Elementárna analýza pre C H N O :
nájdené: 65,8 % C, 7,4 % H, 16,9 % N; vypočítané: 65,8 % C, 7,4 % H, 17,1 % N.
Príklad 23
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{l-piperidinokarbonyl-2- [ 1- (4-pyridyl )piperidin-4-ylkarbonylamino ] etyl} acetamidu s 4-toluénsulfonylchloridom a získa sa N-{l-piperidinokarbonyl-2- [ 1- (4-pyridyl )piperidin-4-ylkarbonylamino ] etyl}-2-(4-toluénsulfónamido)acetamid v 50 % výťažku vo forme peny.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,8 (m, 10H), 2,2 - 2,4 (m,
4H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, IH), 3,3 - 3,6 (m, 12H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,8 - 4,95 (m, IH), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 8,05 - 8,2 (m, 2H),
8.25 (d, 2H).
Hydrochlorid 2-amino-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[l-(4-py88 ridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)acetamidu použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
N-Hydroxysukcínimidový ester 2-(terc.butoxykarbonylamino)octovej kyseliny [získaný reakciou tejto kyseliny a N-hydroxysukcínimidu v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, 0,272 g] sa pridá k miešanému roztoku N-[2-amino-2-piperidinokarbonyl)etyl]—1—(4-pyridyl)piperidín-4-karboxamidu (0,359 g) v metylénchloride (5 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Takto získaný materiál sa suspenduje v metylénchloride (25 ml) a do roztoku sa zavádza plynný chlorovodík počas 5 minút. Číry roztok sa získa usadením zrazeniny. Zmes sa odparí a získa sa požadovaná východisková látka.
Príklad 24
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,11 g) sa pridá k miešanému roztoku 2-(2-naftalénsulfónamido)octovej kyseliny (0,182 g) v DMF (2 ml), ktorý bol ochladený na 5 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 5 ’C počas 30 minút. Pridá sa roztok l-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazínu (0,247 g) v DMF (3 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu, metanolu a vodného hydroxidu amónneho v pomere 95:5:0,5 ako eluentu. Získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{1-piperidinokarbonyl)-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]propyl}acetamid (0,14 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 7H), 1,8 - 1,95 (m,
1H), 2,1 -2,4 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 14H), 4,65 - 5,75 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,6 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 7,9 -8,2 (m, 7H), 8,45 (s, 1H).
1-[4-Amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazín použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok piperidínu (0,85 g) v metylénchloride (5 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku anhydridu N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutámovej kyseliny [J. Chem. Soc., 1950, 1954; 2,63 g] v metylénchloride (20 ml), ktorý bol ochladený na 0 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 1 hodiny. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa okyslí pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, premyje sa vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu, kyseliny octovej a metanolu ako eluentu (99:1:0 až 99:1:5). Tak sa získa Cx-piperidid N2-benzyloxykarbonyl-DL-glutámovej kyseliny (0,78 g), teplota topenia 92 až 93 ’C.
Časť (0,7 g) takto získaného materiálu sa rozpustí v DMF (10 ml) a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Pridá sa 1,1'-karbonyldiimidazol (0,325 g) a zmes sa mieša pri teplote 5 ’C počas 30 minút. Pridá sa roztok l-(4-pyridyl)piperazínu (0,327 g) v DMF (2 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa a odparí sa. Tak sa získa 1-[4-(benzyloxykarbonylamino)-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazín (0,55 g).
Časť (0,4 g) takto získaného materiálu, katalyzátora 10 % paládia na uhlí (0,1 g) a etanolu (20 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 6 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Tak sa získa l-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazín (0,26 g).
NMR spektrum (CDC13 + CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 1H), 3,2 - 3,8 (m, 12H), 6,65 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Príklad 25
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetylchlorid s N-(3-aminopropyl)naftalén-2-sulfónamidom a získa sa N-[3-(2-naftalénsulfónamido)propyl]-2-[4-(4-pyridylpiperazin-1-yl]acetamid v 34 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCDa): 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,75 - 2,9 (t,
2Η), 2,9 - 3,0 (S, 2H), 3,1 - 3,25 (t, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 8H), 7,6 - 7,9 (m, 6H), 8,0 - 8,2 (m, 4H), 8,4 (s, 1H), 8,7 - 8,8 (d, 2H).
Elementárna analýza pre C H NOS:
nájdené: 61,6 % C, 6,25 % H, 15,0 % N; vypočítané: 61,2 % C, 6,2 % H, 14,8 % N.
N-(3-Aminopropyl)naftalén-2-sulfónamid, použitý ako východiskový materiál sa získa reakciou 2-naftylsulfonylchloridu (2 g) a 1,3-diaminopropánu (2,95 ml) v metylénchloridovom roztoku (25 ml) pri laboratórnej teplote počas 16 hodín.
Príklad 26
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s hydrochloridom N-(piperidin-4-yl)naftalén-2-sulfónamidu a získa sa 4-(2-naftalénsulfónamido)-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylpiperidín v 28 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,1 - 1,4 (m, 2H), 1,5 - 1,8 (m, 6H), 2,6 - 2,8 (m, 1H), 2,85 - 3,3 (m, 6H), 3,7 - 3,9 (m, 1H), 4,0 - 4,2 (m, 4H), 6,9 - 7,1 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 2H) ,
7,8 - 8,1 (m, 6H), 8,4 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 62,7 % C, 6,5 % H, 11,0 % N; vypočítané: 64,1 % C, 6,3 % H, 11,4 % N.
Hydrochlorid N-(piperidin-4-yl)naftalén-2-sulfónamidu použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Zmes 4-amino-l-benzylpiperidínu (1,8 ml), 2-naftylsulfonylchloridu (2 g), trietylamínu (3,7 ml) a metylénchloridu (25 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa
N-(l-benzylpiperidin-l-yl)naftalén-2-sulfónamid (2,98 g).
Zmes časti (0,5 g) takto získaného materiálu a metylénchloridu (20 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 1-chlóretylchlórformiát (0,2 ml). Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (5 ml) a roztok sa zahrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa hydrochlorid N-(piperidin-4-yl) naftalén-2-sulfónamidu (0,2 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,25 - 3,4 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 7,9 - 8,15 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Príklad 27
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje hydrochlorid 3-amino-l-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonyl]pyrolidínu s 2-naftylsulfonylchloridom a získa sa 3-(2-naftalénsulfónamido)-!-[!-(4-pyridyl)-
piperidin-4-ylkarbonyl]pyrolidín v 37 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 -2,9 (m, 1H), 3,1 -7,1 (m, 2H), 7,6 - - 8,2 (m, 5H), 8,5 (d, + CD CO D): 3 2 ' 1,5 - 4,0 - 7,9 - 2,0 (m, 6H), 2,75
4,0 (m, 7,7 (m, 1H). 7H), 2H), 4,3 8,0 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,0
Elementárna analýza pre C H N : 25 28 4 SO . 3 2H 0 . 2 0,5 CH Cl : 2 2
nájdené: 56,8 % C, 5,5 % H, 10,3 % N;
vypočítané: 56,4 % C, 6,1 % H, 10,3 % N.
Hydrochlorid 3-amino-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkar_bonyl]pyrolidínu použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrolidínom a získa sa 3-(terc.butoxykarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrolidín v 41 % výťažku.
Takto získaný materiál sa spracuje plynným chlorovodíkom analogickým postupom ako je popísaný v poslednom odstavci príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Tak sa získa hydrochlorid 3-amino-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrolidínu v kvantitatívnom výtažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,75 - 2,4 (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 1H), 3,25 - 4,0 (m, 7H), 4,2 - 4,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,1 - 8,3 (d, 2H), 8,5 - 8,7 (m, 2H).
Príklad 28
Opakuje sa postup popísaný v príklade 2 s tým, že sa použije 8-chlórnaft-2-ylsulfonylchlorid namiesto 2-naftylsulfonylchloridu. Tak sa získa l-(8-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 74 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,35-1,7 (m, 4H), 2,85
- 3,15 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,95 - 4,1 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 8,1 - 8,2 (m, 3H),
8,3 (d, 1H), 8,55 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS . 0,5 H 0: nájdené: 59,4 % C, 5,5 % H, 10,9 % N; vypočítané: 59,1 % C, 5,5 % H, 11,0 % N.
Príklad 29
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s 3-etoxykarbonyl-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínom a získa sa 2-etoxykarbonyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 31 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 ’C): 1,05 (t, 3H), 1,5 - 1,8 (m,
4H), 2,9 - 3,25 (m, 5H), 3,35 - 3,5 (m, 2H), 3,7 - 4,15 (m, 7H), 5,5 - 5,7 (m, 2H), 6,75 - 6,95 (m, 2H), 7,6 - 7,85 (m, 3H), 8,0 - 8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementárna analýza pre CHNOS.O,5HO:
J *· 2» n 3 2» Λ S ' 2» nájdené: 60,4 % C, 6,1 % H, 10,1 % N; vypočítané: 60,6 % C, 6,1 % H, 10,1 % N.
3-Etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s etyl-l-benzylpiperazín-2-karboxylátom (Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 2383) a získa sa l-benzyl-2-etoxykarbonyl-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 67 % výťažku.
Zmes takto získaného materiálu (0,667 g), kyseliny trifluóroctovej (2 ml), katalyzátora 10 % paládia na uhlí (0, 15 g) a metanolu (20 ml) sa mieša pri tlaku 700 kPa vodíka počas 48 hodín. Zmes sa filtruje a odparí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanú sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa rozotrie pod dietyléterom a získa sa žiadaná východisková látka v kvantitatívnom výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,4 (m, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,7 - 3,55 (m, 8H), 3,6 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 4,05 (m, 2H), 4,15 - 4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Príklad 30
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje hydrochlorid l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchloridu s hydrochloridom N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu a získa sa 2-(2-naftalénsulf ónamido )-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)acetamid v 49 % výťažku, teplota topenia 107 až 109 ’C. NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,6 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,2 - 3,4 (m, 2H),
3,6 - 4,0 (m, 2H), 6,7 - 6,8 (d, 2H), 7,6 - 8,2 (m, 11H), 8,4 (S, 1H);
Elementárna analýza pre CHNOS.O,4HO:
nájdené: 59,7 % C, 5,9 % H, 14,1 % N; vypočítané: 59,7 % C, 5,9 % H, 13,9 % N.
Hydrochlorid N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
1,1-Karbonyldiimidazol (1,62 g) sa pridá k miešanému roztoku N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (2,65 g) a DMF (20 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 20 minút. Zmes sa ochladí na 5 C a pridá sa roztok 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)etylamínu (1,6 g) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IM vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)etyl]-2-(2-naftalénsulf ónamido )acetamid (2,3 g), teplota topenia 150 až 152 C.
Časť (2 g) takto získaného materiálu sa suspenduje v etylacetáte a zmes sa ochladí na 5 C. Do zmesi sa zavádza plynný chlorovodík počas 10 minút a vylúčením zrazeniny. Pevný roztok sa získa sa číry roztok izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Tak sa získa požadovaná východisková látka (1,37 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,15 - 3,3 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (d, 2H), 7,6 - 7,9 (m, 3H), 7,9 - 8,3 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Príklad 31
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 3, reaguje hydrochlorid N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu, l,l‘-karbonyldiimidazol a 1“(4-pyridylJpiperazín a získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonylamino]etyl)acetamid v 10 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 3,1 - 3,2 (m, 4H), 3,4
- 3,6 (m, 6H), 3,6 - 3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,6 - 7,75 (m,
2Η), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 8,0 - 8,05 (m, 1H), 8,1 - 8,2 (m,
4H), 8,4 (s, 1H)?
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO.O,5 EtOAc: nájdené: 56,4 % C, 5,9 % H, 15,5 % N; vypočítané: 56,8 % C, 6,0 % H, 15,3 % N.
Príklad 32
Trietylamín (0,686 ml) sa pridá k miešanému roztoku hydrochloridu 4-chlórpyrimidínu (0,151 g), hydrochloridu 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamidu (0,453 g) a etanolu (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 4 dni. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Tak sa získa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{2-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-
-ylkarbonylamino]etyl}acetamid (0,08 g), teplota top ienia 178
až 179 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m,
2H), 2,3 - 2,45 (m, 1H), 2,8 - 3,05 (m, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,3
- 4,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 - 7,8 (m ., 3H), 7, 8 - 7,95 (m,
2H), 8,0 (m, 2H), 8,1 - 8,2 (m, 3H), 8,4 - 8,5 (m, 2H) r
Elementárna analýza pre C H N 0 S: 4
nájdené: 57,6 % C, 5,7 % H, 16,6 % N
vypočítané: 58,0 % C, 5,7 % H, 16,9 % N.
2-(2-Naftalénsulfónamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamid, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
N-Hydroxybenzotriazol (0,135 g) a N-(3-dimetylaminopropyl) -N*-etylkarbodiimid (0,191 g) sa pridá postupne k miešanému roztoku 1-(terc.butoxykarbonyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (0,229 g) v DMF (10 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút. Pridá sa roztok hydrochloridu N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamidu (0,343 g) v DMF (5 ml) a potom trietylamín (0,101
g). Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 3 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa postupne premyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa
N- {2 - [ 1-(terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl} -2-(naftalénsulfónamido)acetamid (0,192 g), teplota topenia 176 až 178 ’C.
Terc.butoxykarbonylová skupina sa odstráni použitím analogického postupu k postupu, ktorý je popísaný v poslednom odstavci príkladu 30, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Tak sa získa hydrochlorid 2-(2-naftalénsulfónamido) -N- [ 2- (piper idin-4-ylkarbonylamino) etyl] acetamidu v 96 % výťažku.
Príklad 33
Opakuje sa postup popísaný v príklade 32 s tým, že hydrochlorid 2-amino-4-chlórpyrimidínu sa použije namiesto hydrochloridu 4-chlórpyrimidínu. Tak sa získa N-{2-[l-(2-aminopyr imidin-4-yl) piper idin-4-ylkarbonylamino ] etyl } -2-(naftalénsulfónamido)acetamid v 53 % výťažku, teplota topenia 197 až 199 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,55 (m, 2H), 1,6-1,8 (m,
2H), 2,2 - 2,4 (m, 1H) , 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 4H),
3,4 (S, 2H), 4,2 - 4,4 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,0 (d, 1H), 7,6
- 7,8 (m, 4H), 7,8 - 7,95 (m, 2H), 7,95 - 8,2 (m, 4H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C^H^N^O^S:
nájdené: 55,9 % C, 5,6 % H, 19,1 % N; vypočítané: 56,3 % C, 5,7 % H, 19,2 % N.
Príklad 34
Opakuje sa postup popísaný v príklade 32 s tým, že hydrochlorid 2-amino-4-chlór-6-metylpyrimidínu sa použije namiesto hydrochloridu 4-chlórpyrimidínu a že reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 ’C počas 16 hodín. Tak sa získa N-{2-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)-2-(2-naftalénsulfónamido)acetamid v 38 % výťažku, teplota topenia 225 až 226 ’C.
NMR spektrum: 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,05 (s,
3H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,95 - 3,1 (m,
4H), 3,45 (s, 2H), 4,2 - 4,4 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 5,9 (s,
1H), 7,6 - 7,75 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,0 - 8,2 (m,
1H), 7,6 - 7,75 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,0 - 8,2 (m,
4H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C2SH31N7°4 S: nájdené: 57,1 % C, 6,0 % H, 18,4 % N; vypočítané: 56,9 % C, 5,9 % H, 18,4 % N.
Príklad 35
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 18, reaguje 4-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]butánová kyselina s l-(4-pyridyl)piperazínom a získa sa 2-(2-naftalénsulfónamido)-N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-4-ylkarbonyl]propyl)acetamid v 21 % výťažku vo forme peny.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,65 (m, 2H), 2,3 (t, 2H),
2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 3,5 - 3,65 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,6 - 7,75 (m, 4H), 8,0 - 8,3 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C2SH2SNS°4 S · H2° ♦ °r5 EtOAc: nájdené: 57,7 % C, 6,1 % H, 12,7 % N; vypočítané: 58,2 % C, 6,3 % H, 12,6 % N.
4—[2-(2-Naftalénsulfónamido)acetamido]butánová kyselina použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v prvom odstavci príkladu 30, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, reaguje N-(2-naftylsulfony1)glycín s metyl-4-aminobutyrátom a získa sa metyl-4-[2-(2-naftalénsulf ónamido) acetamido jbutyrát v 56 % výťažku.
Takto získaná látka sa hydrolyzuje použitím analogického postupu k postupu, ktorý je popísaný v príklade 9. Tak sa získa požadovaná východisková látka v 79 % výťažku, teplota topenia 187 až 189 ’C.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,5 - 1,7 (m, 2H) , 2,15 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 7,95 - 8,2 (m, 3H), 8,5 (s, 1H). 1
Príklad 36
N-(3-Dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimid (0,21 g) sa pridá k miešanej zmesi N-(2-naftylsulfonyl)glycínu (0,265 g), l-(4-pyridyl)piperazínu (0,169 g) a DMF (10 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 5 ’C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 19:1 ako eluentu. Tak sa získa N-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonylmetyl]naftalén-2-sulfónamid (0,126 g), teplota topenia 182 až 184 ’C.
NMR spektrum (CD3S0CD3): 3,1 - 3,6 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 7,6 - 7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,9 (m, 2H), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C21H22NA°3 S: nájdené: 61,0 % C, 5,3 % H, 13,5 % N; vypočítané: 61,4 % C, 5,4 % H, 13,5 % N.
Príklad 37
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 36, reaguje 4-(2-naftalénsulfónamido)butánová kyselina s l-(4-pyridylJpiperazínom a získa sa N-{3-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]propyl)naftalén-2-sulfónamid v 15 % výťažku vo forme peny.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (t, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,4 - 3,5 (m,
2H), 3,6 - 3,75 (m, 2H), 5,4 - 5,6 (d, 1H), 6,5 - 6,6 (m,
2H), 7,5 - 7,65 (m, 2H), 7,75 - 8,0 (m, 4H), 8,2 - 8,35 (m,
2H), 8,35 (s, 1H) •
4-(2-Naftalénsulfónamido)butánová kyselina použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje 2-naftylsulfonylchlorid s metyl-4-aminobutyrátom a získa sa metyl-4-(2-naftalénsulfónamido)butyrát v 94 % výtažku.
Takto získaná látka sa hydrolyzuje použitím analogického postupu k postupu popísanom v príklade 9. Tak sa získa požadovaná východisková látka v 88 % výťažku, teplota topenia 123 až 125 ’C. NMR spektrum (CDC13): 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 6,3 - 6,5 (m, 1H), 7,5 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 8,1 (m, 4H), 8,4 (s, 1H).
Príklad 38
Roztok 5-(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonylchloridu [Chem. Abs., 1983, 98, 215349; 0,162 g] v metylénchloride (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,314 g), trietylamínu (0,9 ml) a metylénchloridu (15 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-[5”(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonyl]piperazín (0,231 g, 74 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,8 - 3,1 (m,
7H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H),
7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H), 8,05 - 8,15 (m, 3H), 8,55 - 8,6 (m, 1H);
Elementárna analýza pre CHNOS.O,25HO: nájdené: 57,2 % C, 5,5 % H, 13,9 % N; vypočítané: 57,4 % C, 5,5 % H, 14,0 % N.
100
Príklad 39
Použitím analogického postupu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s vhodným (E)-styrénsulfonylchloridom. Tak sa získajú (E)-styrény, uvedené v tabuľke I, ktorých štruktúra sa potvrdila NMR spektroskopiou. Ak nie je uvedené inak, príslušné (E)-styrénsulfonylchloridy sa získajú zo zodpovedajúcich styrénov, s použitím analogických postupov k postupom popísaným v poznámke b. pod tabuľkou I.
Tabulka I
Príklad 39 Zlúčenina č. R teplota topenia (0eC) Výťažok (%)
1“ vodík guma 27
2fa 4-chlór 172 až 173 32
3C 4-metyl 223 až 226 42
4^ 2-metyl 148 až 149 37
5e 4-fluór 125 až 126 55
6* 2-chlór pena 39
7^ 3-chlór pena 49
81* 3,4-dichlór pena 33
9* 4-bróm pena 54
10^ 4-trifluórmetyl pena 3Ô
101
Poznámky
a. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,45
- 1,8 (m, 4H), 2,95 - 3,25 (m, 7H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,75 (m, 2H), 8,2 (d,
2H) .
b. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,4
- 1,65 (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 3H), 3,12 (m, 4H) , 3,65 (m,
4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
4-Chlórstyrénsulfonylchlorid, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Sulfurylchlorid (1,37 ml) sa pridá po kvapkách k DMF (1,55 ml), ktorý sa mieša a bol ochladený na teplotu v rozsahu 0 až 5 ’C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridá sa 4-chlórstyrén (1,2 ml) a zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 90 ’C počas 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a naleje sa do zmesi (25 ml) ľadu a vody. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a suší sa. Tak sa získa 4-chlór-B-styrénsulfonylchlorid (1,8 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 6,95 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (d,
2H).
c. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,4
- 1,85 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,95 - 3,3 (m, 7H), 3,6 (m, 4H),
4,07 (m, 2H), 7,0 (rn, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 2H) .
d. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,45
- 1,75 (m, 4H), 2,4 (S, 3H), 2,85 - 3,25 (m, 7H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 8,15 (d, 2H).
e. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CDaSOCD3): 1,45
- 1,75 (m, 4H), 2,85 - 3,0 (m, 3H), 3,05 - 3,2 (m, 4H), 3,5
102
- 3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,2 - 7,5 (m,
4H), 7,85 (m, 2H), 8,15 (d, 2H).
f. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3S0CD3): 1,45
- 1,75 (m, 4H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 4H),
3.55 - 3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 - 7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H).
g. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3S0CD3): 1,45
- 1,75 (m, 4H), 2,85 - 3,0 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,55
- 3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H),
7,72 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (d, 2H).
h. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D):
1,5 - 1,9 (m, 4H), 3,0 - 3,3 (m, 7H), 3,55 - 3,75 (m, 4H),
4.15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H).
i. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3+ CD3CO2D):
1.55 - 1,85 (m, 4H), 3,0 - 3,35 (m, 7H), 3,6 - 3,75 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 - 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 4H),
8.15 (d, 2H).
j. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3+ CD3CO2D):
1,5 - 1,85 (m, 4H), 3,0 - 3,3 (m, 7H), 3,55 - 3,75 (m, 4H),
4.15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Príklad 40
Použitím analogického postupu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s vhodným 2-naftalénsulfonylchloridom. Tak sa získa zlúčenina uvedená v tabuľke II, ktorej štruktúra bola potvrdená NMR spektroskopiou. Ak nie je uvedené inak, vhodné naftylsulfonylchloridy sa získajú zo zodpovedajúcich naftalénov použitím postupov analogických k postupom, ktoré sú
103 uvedené v tabulke III v príklade 41.
Tabulka II
Príklad 40 Zlúčenina č. R teplota topenia (O°C) Výťažok (%)
la 4-chlór 199 až 203 38
2to 7-chlór sklo 18
3° 7-etoxy sklo 13
4^ 6,7-dimetoxy sklo 30
5“ 6-chlór 115(rozklad) 82
6ť 6-bróm 142 až 145 81
6-metoxy guma 28
8^ 7-metoxy sklo 29
91 6-fluór 108 až 111 (rozklad) 73
Poznámky
a. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 2,9 (m, 3H), 3,0 - 3,15 (m, 4H),
3,6 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (t, 2H), 8,5 (s, 1H).
b. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,8 - 3,05 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,15 (m, 4H), 8,45 (d, 1H).
c. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
104
1,35 - 1,7 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 2,8 - 3,05 (m, 7H), 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95 - 8,15 (m, 4H), 8,3 (d,
1H) .
d. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,0 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H),
3,85 (χα, 2H) , 3,95 (s, 6H) , 6,75 (d, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H).
e. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,45 - 1,8 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,65 - 7,85 (m, 2H), 8,1 - 8,25 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS . 0,2 CHCI : nájdené: 58,9 % C, 5,3 % H, 10,9 % N; vypočítané: 58,7 % C, 5,3 % H, 10,9 % N.
6-Chlór-2-naftylsulfonylchlorid použitý ako východisková zlúčenina sa získa nasledovne:
Roztok dusitanu sodného (2,7 g) vo vode (5 ml) sa pridá počas 2 hodín k miešanému roztoku zmesi 6-amino-2-naftalénsulfónovej kyseliny (8,8 g), zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2,8 % hmotn./obj., 20 ml) a vody (15 ml), ktorá bola ochladená na 0 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút a potom sa naleje do miešanej suspenzie chloridu meďného (3,96 g) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (2,8 %, 20 ml). Zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 6-chlór-2-naftalénsulfónová kyselina, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Takto získaná látka sa suspenduje v DMF (40 ml) a ochladí sa na 5 ’C. Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (8,6 ml) a zmes sa mieša pri teplote 5 ’C počas 3 hodín. Zmes sa naleje na ľad a extrahuje sa metylénchloridom. Organický roztok sa suší (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20:1 ako eluentu. Tak sa získa 6-chlór-2-naftylsulfonylchlorid (2,49 g).
105
NMR spektrum (CD3SOCD3): 7,45 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,85 (d, IH), 8,05 (m, 2H), 8,2 (S, IH).
f. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,35
- 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,05 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,87 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 - 8,25 (m, 4H), 8,4 (d, IH), 8,5 (d, IH).
6-Bróm-2-naftylsulfonylchlorid, použitý ako východisková látka sa získa v 22 % výťažku z 6-amino-2-naftalénsulfónovej kyseliny použitím postupu analogického k postupu popísanom v poznámke e. vyššie s tým, že sa použije kyselina bromovodíková a bromid meďný namiesto kyseliny chlorovodíkovej, resp. chloridu meďného. Produkt dáva nasledujúce NMR signály (CD3SOCD3): 7,65 (m, IH), 7,75 - 8,0 (m, 3H),
8,15 - 8,2 (m, 2H).
g. Produkt dáva nasledujúce signály NMR: (CD3SOCD3, 100 ’C):
1,48 - 1,73 (m, 4H), 2,75 - 3,02 (m, 3H), 3,06 - 3,11 (t,
4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, IH), 3,81 (t, IH), 3,95 (s, 3H),
6,7 (d, 2H), 7,32 (m, IH), 7,44 (m, IH), 7,71 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,31 (d, IH).
6-Metoxy-2-naftylsulfonylchlorid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Zmes 6-hydroxy-2-naftalénsulfonátu sodného (5 g) a DMSO (100 ml) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 1 g) v DMSO (20 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa ochladí na 10 ’C a po kvapkách sa pridá metyljodid (22 ml). Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 2 hodiny. Zmes sa vleje do acetónu a zrazenina sa izoluje a premyje sa postupne acetónom a dietyléterom. Tak sa získa 6-metoxy-2-naftylsulfonát sodný (3,3 g).
Tionylchlorid (0,82 ml) sa pridá k miešanému roztoku časti (0,96 g) takto získanej látky v DMF (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa vleje do ľadu. Zrazenina sa izoluje a suší sa. Tak sa získa 6-metoxy-2106
-naftylsulfonychlorid (0,7 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
h. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3S0CD3): 1,4
- 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,0 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,35 - 7,65 (m, 3H), 7,95 - 8,1 (m,
4H), 8,35 (S, 1H).
7-Metoxy-2-naftylsulfonylchlorid použitý ako východisková látka sa získa zo 7-hydroxy-2-naftylsulfonátu sodného s použitím postupu analogického k postupu, ktorý je popísaný v poznámke g. vyššie.
i. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,45 - 1,8 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55
- 3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,75
- 7,9 (m, 2H)., 8,15 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) .
6-Fluór-2-naftylsulfonylchlorid použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
6-Amino-2-naftalénsulfónová kyselina (5,41 g) sa pridá po častiach počas 10 minút k miešanej suspenzii nitrozónium tetrafluórborátu (3,12 g) v metylénchloride (100 ml), ktorý bol ochladený na 5 ’C. Zmes sa mieša pri teplote 5 ’C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a ku zvyšku sa pridá 1,2-dichlórbenzén (100 ml). Zmes sa mieša a zahrieva na 150 ’C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na 5 ’C a pridá sa tionylchlorid (3,6 ml) a DMF (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1 ako eluentu. Tak sa získa 6-fluór-2-naftylsulfonylchlorid (1,53 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 7,4 (m, 1H), 7,65 - 7,9 (m, 3H),
8,05 (m, 2H), 8,2 (d, 1H).
Príklad 41
Použitím postupu analogického tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl107 karbonylJpiperazín s vhodným benzénsulfonylchloridom. Tak sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke III, ktorých štruktúra bola potvrdená NMR spektroskopiou.
Tabuľka III
Príklad 40 Zlúčenina č. R teplota topenia (0°C) Výťažok (%)
la 4-bróm sklo 67
2to 4-fenyl sklo 67
3C 4-(4-chlórfenyl) sklo 13
Poznámky
a. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,8 - 3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (široký s, 2H) .
b. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,35 - 1,37 (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (m, 4H), 7,95 (d, 2H) ,
8,1 (d, 2H).
c. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D):
1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,8 - 3,05 (m, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) ,
108
7,9 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
4'-Chlór-4-bifenylylsulfonylchlorid použitý ako východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:
Chlórsulfónová kyselina (9 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4-chlórbifenylu (21 g) v chloroforme (200 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zrazenina sa izoluje a premyje sa chloroformom (50 ml). Tak sa získa 4'-chlór-4-bifenylylsulfónová kyselina (26,8 g).
Tionylchlorid (0,85 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 4'-chlór-4-bifenylylsulfónovej kyseliny (1,7 g) v DMF (120 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 5 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes sa naleje do vody a vzniknutá zrazenina sa izoluje, rozpustí sa v dietyléteri, suší sa (MgSO^) a znova sa izoluje odparením rozpúšťadla. Tak sa získa 4'-chlór-4-bifenylylsulfonylchlorid (0,7 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 42
Použitím analogického postupu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s dibenzofurán-3-sulfonylchloridom a získa sa 1-(dibenzofuran-3-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme sklovitej pevnej látky v 75 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,35 - 1,75 (m, 4H), 2,8 - 3,1 (m,
7H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,85 - 8,2 (m, 5H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 62,8 % C, 5,5 % H, 10,8 % N; vypočítané: 63,1 % C, 5,7 % H, 10,9 % N.
Príklad 43
Zmes 2-etoxykarbonyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu, 2N vodného roztoku
109 hydroxidu sodného (0,37 ml) a metanolu (4 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (4 ml) a okyslí sa pridaním ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zrazenina sa premyje vodou, suší sa a rozotrie sa pod dietyléterom. Tak sa získa l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín-2-karboxylová kyselina (0,082 g), teplota topenia 188 až 193 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,45 - 1,8 (m, 4H), 2,9 - 3,4 (m, 5H), 3,78 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,6 - 7,9 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS. 0,75 HO: nájdené: 59,6 % C, 5,7 % H, 10,3 % N; vypočítané: 59,8 % C, 5,7 % H, 10,7 % N.
Príklad 44
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s etyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín-3-karboxylátom za vzniku 2-etoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin -4-ylkarbonyl]piperazínu vo forme sklovitej pevnej látky v 9 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 (t, 3H), 1,62 - 2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,6 - 3,95 (m, 5H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (d, 1H);
Elementárna analýza pre c2eH32N4OsS:
nájdené: 62,3 % C, 6,5 % H, 10,8 % N; vypočítané: 62,7 % C, 6,1 % H, 10,4 % N.
Etyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín-3-karboxylát použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje etyl-l-benzylpiperazín-2-karboxylát s 2-naftylsulfonylchloridom za vzniku etyl-l-benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-2-karboxylátu v 93 % výťažku.
110
1-Chlóretylchlórformiát (1,5 ml) sa pridá k roztoku etyl-l-benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-2-karboxylátu (2,44 g) v 1,2-dichlóretáne (50 ml) a zmes sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 48 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozotrie pod hexánom. K vzniknutej gume sa pridá metanol (50 ml) a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu. Tak sa získa etyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín-3-karboxylát vo forme gumy (1,55 g).
NMR spektrum (CDC1J: 1,3 (t, 3H), 2,65 - 3,0 (m, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H),
8,35 (d, 1H).
Príklad 45
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 14, reaguje l-(4-pyridyl)piperazín s l—(2—
-naftylsulfonyl)piperidín-3-karboxylovou kyselinou za vzniku 1-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazínu vo forme peny v 25 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 0,95 - 1,75 (m, 6H), 2,3 - 2,45 (m,
2H), 2,6 (m, 1H), 3,5 - 3,75 (m, 8H), 7,05 (d, 2H), 7,6 - 7,5 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
1-(2-Naftylsulfonyl)piperidín-3-karboxylová kyselina, použitá ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje etylpiperidín-3-karboxylát s 2-naftylsulfonylchloridom za vzniku l-(2-naftylsulfonyl)piperidín-3-karboxylátu v 62 % výťažku.
Zmes takto získaného materiálu (1,33 g), hydroxidu draselného (0,43 g) a etanolu (17 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 C počas 4 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml) a roztok sa okyslí pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa izoluje,
111 premyje a suší. Tak sa získa l-(2-naftylsulfonyl)piperidín-3-karboxylová kyselina (0,81 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,64 (m, 2H), 1,8 - 1,95 (m,
2H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,72 (m, 3H),
8,15 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Príklad 46
Použije sa analogický postup tomu, ktorý je popísaný v príklade 1 s tým, že sa DMF použije namiesto metylénchloridu ako reakčné rozpúšťadlo, reaguje 1-(4-pyridyl)piperidín-4karbonylchlorid s trifluóracetátovou soľou 1-(2-naftylmetyl)-2-oxopiperazínu za vzniku l-(2-naftylmetyl)-2-oxo-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu v 18 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,45 - 1,75 (m, 4H), 2,85 - 3,05 (m,
3H), 3,3 (m, 2H), 3,65 - 4,4 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 6,8 (d,
2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H);
Elementárna analýza pre c2eH2SN4O2 . 0,8 H20: nájdené: 70,6 % C, 6,7 % H, 12,5 % N; vypočítané: 70,5 % C, 6,7 % H, 12,6 % N.
Trifluóracetátová soľ l-(2-naftylmetyl)-2-oxopiperazínu, použitá ako východisková látka sa pripraví nasledovne:
Di-terc.butylpyrokarbonát (7,75 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 2-oxopiperazínu (3,23 g), uhličitanu draselného (4,46 g), terc.butanolu (15 ml) a vody (15 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu. Tak sa získa 4-terc.butoxykarbonyl-2-oxopiperazín (5,31 g), teplota topenia 157 až 159 C.
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,145 g) sa pridá po častiach k miešanej zmesi 4-terc.butoxykarbonyl-2-oxopiperazínu (0,5 g) a DMF (15 ml), ktorý bol ochladený na 5 C. Zmes sa mieša pri tejto teplote
1,5 hodiny. Potom sa pridá po kvapkách roztok
112
2-brómmetylnaftalénu (0,552 g) v DMF (3 ml). Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako eluentu v pomere 3:2. Tak sa získa 4-terc.butoxykarbonyl-1-(2-naftylmetyl)-2-oxopiperazín vo forme gumy (0,41 g).
Zmes takto získaného materiálu, kyseliny trifluóroctovéj (1,5 ml) a metylénchloridu (10 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridá sa voda (0,5 ml) a zmes sa odparí. Tak sa získa trifluóracetátová soľ l-(2-naftylmetyl)-2-oxopiperazínu (0,4 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 4H).
Príklad 47
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 20, reaguje 2-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propiónová kyselina s 4-metylpiperidínom a získa sa N-{l-(4-metylpiperidin-l-ylkarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl} -2-(2-naftalénsulfónamidoacetamid v 22 % výťažku.
Príklad 48
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 20, reaguje 2-[2-(2-naftalénsulfónamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propiónová kyselina s morfolínom za vzniku N-(l-morfolinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalénsulfónamidoJacetamidu v 36 % výťažku.
Príklad 49
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonyl113 chlorid s l-(2-naftylsulfonyl)-l,4-diazepánom a získa sa 1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1,4-diazepán v 42 % výťažku, teplota topenia 178 až 180 C. NMR spektrum (CD3S0CD3 + CD3CO2D): 1,5 - 2,0 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 5H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,75 - 8,0 (m, 3H), 8,15
- 8,4 (m, 5H), 8,6 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H N O S . 0,25 H 0: nájdené: 64,5 % C, 6,2 % H, 11,8 % N; vypočítané: 64,6 % C, 6,3 % H, 11,6 % N.
l-(2-Naftylsulfonyl)-1,4-diazepán, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok 2-naftylsulfonylchloridu (2,26 g) v metylénchloride (5 ml) sa pridá k miešanému roztoku 1,4-diazepánu (inak známeho ako homopiperazín, 5 g) v metylénchloride (50 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 5 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa alkalizuje na pH 13 pridaním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa a získa sa žiadaná východisková látka v 96 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,6 - 1,75 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m,
4H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 7,6 - 7,9 (m, 3H), 8,0 - 8,3 (m, 3H),
8,5 (s, 1H).
Príklad 50
Zmes l-(4-pyridyl)piperazínu (0,136 g), 2,4,5-trichlórfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karboxylátu (0,2 g) a DMF (2 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 80 C počas 24 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 19:1 ako eluentu. Získaný olej sa rozotrie pod dietyléterom.
114
Tak sa získa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyljpiperazín (0,139 g, 73 %), teplota topenia 210 až 212 c.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,9 - 3,05 (m, 4H), 3,1-3,4 (m,
12H), 6,7 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 8,1 - 8,3 (m, 5H), 8,45 (s,
1H) ;
Elementárna analýza pre C H NOS:
nájdené: 61,4 % C, 6,0 % H, 14,7 % N; vypočítané: 61,9 % C, 5,9 % H, 15,0 % N.
2.4.5- Trichlórfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazín-l-karboxylát, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
2.4.5- Trichlórfenylchlórformiát (0,26 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi hydrochloridu l-(2-naftylsulfonyl)piperazínu (0,63 g), trietylamínu (0,41 g) a metylénchloridu (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a metylénchloridu v pomere 1:1 ako eluentu. Tak sa získa žiadaná východisková látka (0,32 g)
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 7,65 - 7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
Hydrochlorid l-(2-naftylsulfonyl)piperazínu, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok 2-naftylsulfonylchloridu (6,12 g) v metylénchloride (20 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu (5 g), trietylamínu (5,63 ml) a metylénchloridu (50 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša pri teplote 5 až 10 C počas 4 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a roztok IM vodnej kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-(terc.butoxykarbonyl)-4-(2-naftylsulfonyl) piperazín vo forme pevnej látky (4,84 g), teplota topenia 174 až 176 C.
115
Časť (0,25 g) takto získaného materiálu sa suspenduje v etylacetáte (20 ml) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa zavádza plynný chlorovodík počas 20 minút. Zmes sa odparí. Tak sa získa hydrochlorid l-(2-naftylsulfonyl)piperazínu (0,21 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,1 - 3,3 (m, 8H), 7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,15 - 8,2 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,2 - 9,4 (s, 1H).
Príklad 51
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s (2RS, 5SR)-2,5-dimetyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazínom a zís ka sa (2RS, 5SR)-2,5-dimetyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-karbonyl]piperazín v 13 % výťažku.
NMR spektrum (CDC13): 0,85 - 1,03 (m, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 2H), 1,65 - 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,62 (d, 2H) 7,7 (m, 3H), 7,95 (m, 3H), 8,25 (d, 2H), 8,39 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.0,9 CH Cl:
Λ c 27 32 4 3 9 22 nájdené: 58,7 % C, 6,2 % H, 9,5 % N? vypočítané: 58,5 % C, 6,0 % H, 9,8 % N.
(2RS, 5SR)-2,5-dimetyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka, sa získa v 50 % výťažku reakciou (2RS, SSR)-2,5-dimetylpiperazínu a 2-naftylsulfonylchloridu použitím analogického postupu k postupu popísanom v príklade 2.
Príklad 52
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s 3-metyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazínom a získa sa
3-metyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 32 % výťažku.
116
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,75 (m, 4H) , 2,45
- 2,7 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,6 - 7,79 (m, 3H), 8,0
- 8,15 (m, 5H), 8,38 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H N O S . 0,25 EtOAc . 0,15 H O:
c 26 30 4 3' r Z nájdené: 64,1 % C, 6,4 % H, 11,3 % N; vypočítané: 64,4 % C, 6,47 % H, 11,1 % N.
3-Metyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa v kvantitatívnom výťažku reakciou 2-metylpiperazínu a 2-naftylsulfonylchloridu použitím analogického postupu k postupu popísanom v príklade 2.
Príklad 53
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje -4-ylkarbonyl]piperazín s zmes sa odparí a zvyšok kyselinu chlorovodíkovú
3-metyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin2-naftylsulfonylchloridom. Reakčná sa rozdelí medzi etylacetát a 2N
Vodná vrstva sa alkalizuje na pH 14 pridaním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa ' 2-metyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 96 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,75 - 3,3 (m, 6H), 3,6 - 4,2 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,61 - 7,84 (m, 3H), 8,0 - 8,16 (m, 5H), 8,45 (s, 1H) ,·
Elementárna analýza pre C H NOS.O,8HO: nájdené: 63,2 % C, 6,5 % H, 11,1 % N; vypočítané: 63,2 % C, 6,5 % H, 11,3 % N.
3-Metyl-l- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl ] piperazín použitý ako východisková látka sa získa v 39 % výťažku reakciou l-( 4-pyridyl )piperidín-4-karbonylchloridu a 2-metylpiperazínu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1.
117
Príklad 54
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s l-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazínom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa alkalizuje na pH 14 pridaním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí etylacetátu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 4-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-2-metyl-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 24 % výťažku.
NMR spektrum (CDaSO( :d3, 100 C): 1,24 (d, 3H), 1,6 - 1,8 (m,
4H), 2,7 - 3,05 (m, 5H), 3,22 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m,
1H), 3,84 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,71 (d, 2H),
7,14 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 4H), 8,15 (d, 2H);
Elementárna analýza pre C H CÍN O .0,5 EtOAc . 0,5 H O:
Λ c 24 29 4 3' '2 nájdené: 57,6 % C, 6,2 % H, 10,5 % N; vypočítané: 57,6 % C, 6,3 % H, 10,3 % N.
l-[(E)-4-Chlórstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazín, použitý ako východisková látka sa získa v 35 % výťažku reakciou 2-metylpiperazínu a (E)-4-chlórstyrylsulfonylchloridu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2.
Príklad 55
Zmes hydrochloridu 4-chlórpyrimidínu (0,151 g), l-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinkarbonyl)piperazínu (0,387 g), trietylamínu (0,202 g) a etanolu (5 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 19:1 ako eluentu. Takto získaná pevná
118 látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Tak sa získa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonylJpiperazín (0,135 g, 29 %), teplota topenia 203 až 205 C. NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,38 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,8
- 3,1 (m, 7H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 1H),
7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,05 - 8,3 (m, 4H), 8,45 (m, 2H) ;
Elementárna analýza pre C H NOS.O,2HO: nájdené: 61,4 % C, 5,9 % H, 15,1 % N; vypočítané: 61,5 % C, 5,85 % H, 14,9 % N.
1-(2-Naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinkarbonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok di-terc.butyldikarbonátu (10,9 g) v metylénchloride (50 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi etylpiperidín-4-karboxylátu (7,85 g), trietylamínu (10,1 g) a metylénchloridu (100 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli na teplotu v rozsahu 5 až 10 C. Zmes sa mieša pri teplote 5 C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a IM vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa etyl-l-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylát vo forme oleja.
Zmes takto získaného materiálu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a metanolu (125 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa koncentruje odparením objemu metanolu a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a IM vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylová kyselina (10,6 g, 92 %).
N-(3-Dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (2,5 g) sa pridá k miešanej zmesi l-(2-naftylsulfonylJpiperazínu [3,61 g? získaná rozdelením zodpovedajúcej piperazínovej hydrochloridovej soli medzi dietyléter a 10N vodný roztok hydroxidu sodného a sušením (MgSO^) a odparením organickej fázy], l-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (3 g) a DMF (40 ml) ochladenom v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša
119 pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)piperazín (3,79 g, 59 %), teplota topenia 195 až 197 C.
Zmes časti takto získanej látky (1 g) a kyseliny trifluóroctovej (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinkarbonyl)piperazín (0,61 g, 77 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,5 (m, 4H), 2,4 - 2,7 (m,
3H), 2,8 - 3,1 (m, 6H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 7,6 - 7,8 (m, 3H) ,
8,0 - 8,3 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Príklad 56
Zmes 2-amino-4-chlór-6-metylpyrimidínu (0,143 g), 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(piperidinylkarbonyl)piperazínu (0,387 g), trietylamínu ( 0,101 g) a etanolu (5 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 18 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa rozotrie pod dietyléterom. Tak sa získa 4-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(2-naftylsulfonyl)piperazín (0,29 g, 58 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H),
2,05 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9 - 3,2 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 5,95 (d, 3H), 7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,3HO: nájdené: 60,1 % C, 6,4 % H, 16,6 % N? vypočítané: 60,1 % C, 6,1 % H, 16,8 % N.
120
Príklad 57
Zmes sukcínimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylátu (0,326 g), l-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]piperazínu (0,4 g) a DMF (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 49:1 ako eluentu. Takto získaný materiál sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Tak sa získa l-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,133 g, 22 %), teplota topenia 209 až 210 C.
NMR spektrum (CD3SOCD ): 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9
~ 3, ,2 (m, 7H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H) ,
7,4 (rn, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (S, 3H), 8,45 (s,
1H) ;
Elementárna analýza pre C H CÍN 0 S:
nájdené: 55,2 % C, 5,5 % H, 14,7 % N; vypočítané: 55,5 % C, 5,5 % H, 14,7 % N.
Sukcínimido-1- (4-pyrimidinyl) piperidín-4-karboxylát, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 32, reaguje hydrochlorid 4-chlórpyrimidínu s etylpiperidín-4-karboxylátom a získa sa 1-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylát v 46 % výťažku.
Zmes takto získaného materiálu (0,5 g), 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a THF (15 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa premyje etylacetátom. Tak sa získa hydrochlorid l-(4-pyrimidinyl)piperidin4-karboxylovéj kyseliny (0,49 g, 95 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,5 (široký s, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
Zmes takto získanej kyseliny, N-hydroxysukcínimidu (0,29 g), trietylamínu (0,61 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'121
-etylkarbodiimidu (0,48 g) a DMSO (10 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 5 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa sukcínimido-l-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylát, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
1—[(E)-4-Chlórstyrylsulfonyl]piperazín, použitý ako východisková látka sa získa v 42 % výťažku reakciou piperazínu a (E)-4-chlórstyrylsulfinylchloridu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2.
Príklad 58
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s l-(4'-metylbifenyl-4-sulfonyl)piperazínom a získa sa 1- (4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 67 % výťažku, teplota topenia 213 až 217 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D): 1,6 - 1,85 (m, 4H), 2,35 (S, 3H), 2,98 (m, IH), 3,05 - 3,3 (m, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),
7,8 (m, 4H), 8,05 (d, 2H);
Elementárna analýza pre C H NOS. 0,66 HO:
Λ r 28 32 43 9 2 nájdené: 65,0 % C, 6,3 % H, 10,8 % N; vypočítané: 65,1 % C, 6,5 % H, 10,8 % N.
1-(41-Metylbifenyl-4-sulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-jódfenylsulfonylchloridu (5 g) v metylénchloride (150 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku piperazínu (7,1 g) v metylénchloride (50 ml), ktorý bol ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 14 hodín. Zmes sa extrahuje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa premyje etylacetátom, alkalizuje sa pridaním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-(4-jódfenylsulfonyl)piperazín (4,6 g),
122 ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Zmes takto získaného materiálu (0,5 g), 4-tolylborónovej kyseliny (0,19 g), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (7,8 ml), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,1 g), etanolu (15 ml) a toluénu (21 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 5 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa l-(4'-mety lbifenyl-4-sulfonyl) piperazín (0,43 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,35 (s, 3H), 2,7 - 2,9 (m, 8H) ,
7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Príklad 59
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s vhodným l-(fenylsulfonyl)piperazínom. Tak sa získajú zlúčeniny uvedené v tabulke IV, ktorých štruktúry sa potvrdili NMR spektroskopiou. Pokial nie je uvedené inak, príslušný l-(fenylsulfonyl)piperazín sa získa s l-(4-jódfenylsulfonyl)piperazínu použitím analogického postupu tomu, ktorý je opísaný v poslednom odstavci príkladu 58, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov.
Tabuľka IV
123
Príklad 39 Zlúčenina č. R teplota topenia (O°C) Výťažok (%)
1“ 4-(4-brómfenyl) 207 až 203 54
2to 4-(3, 5-dichlórfenyl) guma 13
3C 3-(4-chlórfenyl pena 12
4d 3-fenyl guma 12
5® 4-jód sklo 79
6£ 4-(4-etoxykarbonyl)fenyl guma 5
4-(4-kyanofenyl guma 3
8h 3-(3,5-dichlórfenyl) guma 18
91 4-(4-nitrofenyl guma 27
10j 4-(4-chlór-2-nitrofenyl guma 19
Poznámky
a. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3 + CD3CO2D):
1,6 - 1,85 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,05 - 3,3 (m, 6H), 3,55
- 3,65 (m, 4H), 3,93 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 4H), 7,8 - 7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
l-(4'-Brómbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa z 4-brómbifenylu. Táto zlúčenina sa prevedie na 4'-bróm-4-bifenylylsulfonylchlorid použitím postupov analogických tým, ktoré sú popísané v poznámke c pod tabuľkou III v príklade 41. Takto získaný materiál reaguje s piperazínom použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2. Žiadaná východisková látka dáva nasledujúce signály NMR (CD3S0CD3): 2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,8
- 2,9 (m, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
b. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,5
- 1,75 (m, 4H), 2,8 - 3,15 (m, 7H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 - 7,95 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
124
Východisková látka, 1-(3',5'-dichlórbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,75
- 7,85 (m, 4H), 8,0 (d, 2H).
c. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,55
- 1,75 (m, 4H), 2,7 - 3,05 (m, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,55
- 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,75 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7,65 - 7,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Východisková látka, l-(4'-chlórbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazín sa získa reakciou l-(3-brómfenylsulfonyl)piperazínu (získaný reakciou piperazínu a 3-(brómfenylsulfonylchloridu) a 4-chlórfenylborónovej kyseliny použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v poslednom odstavci príkladu 58 a ktorý sa týka prípravy východiskových látok. Požadovaná východisková látka dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3):
2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,7 - 7,8 (m, 5H), 8,05 (m, 1H).
d. Produkt dáva nasledujúce signály (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,1 - 3,3 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H),
- 3,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d,
NMR (CD3SOCD3): 1,6 - 1,8 (m, 6H),3,55 - 3,65 (m, 7,4 - 7,55 (m, 3H), 3,65 2H) .
e. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,41 - 1,64 (m, 4H), 2,82 - 2,91 (m, 7H), 3,54 - 3,62 (m, 4H), 3,89 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
f. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3): 1,28
- 1,68 (m, 7H), 2,76 - 3,07 (m, 7H), 3,49 - 3,75 (m, 4H), 3,8
- 4,07 (d, 2H), 4,42 - 4,43 (m, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,8 - 8,2 (m, 10H).
Východisková látka, l-(4'-etoxykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín sa získa nasledovne:
125
Zmes l-(4-jódfenylsulfonyl)piperazínu (5 g), bis(tributylcínu) (11 ml), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,16 g) a toluénu (200 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 126 C počas 36 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi metylénchloridu (20 ml), metanolu (5 ml) a vody (0, ml). Pridá sa fluorid draselný (3 g) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgS04) a odparí sa. Tak sa získa [4-(piperazin-l-yl-sulfonyl)fenyl]tributylcín (1,5 g).
Zmes takto získaného materiálu, etyl-4-jódbenzoátu (1,
g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,034 g) a toluénu (50 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 72 hodín. Zmes sa odparí a pevný zvyšok sa premyje zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 97:3. Tak sa získa l-(4’-etoxykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín (0,76 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,43 (t, 3H), 3,07 - 3,37 (d, 8H), 4,27 - 4,44 (m, 2H), 7,65 - 7,97 (m, 4H), 7,97 - 8,15 (m, 4H) .
g. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3, 100 C):
1,57 - 1,78 (m, 4H), 2,79 - 3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,18 (t,
4H), 3,55 - 3,68 (t, 4H), 3,75 - 3,82 (t, 1H), 3,85 (t, 1H) ,
6,74 (d, 2H), 7,85 - 8,02 (m, 8H), 8,14 (m, 2H).
l-(4'-Kyanobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa reakciou [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]tributylcínu a 4-jódbenzonitrilu, použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v poznámke f. vyššie.
h. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3, 100 C):
1.53 - 1,8 (m, 4H), 2,65 - 3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,20 (t, 4H),
3.54 - 3,65 (t, 4H), 3,84 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 6,75 - 6,85 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,95 - 8,08 (m, 2H), 8,08 - 8,18 (m, 2H).
126
1—(3·,5'-Dichlórbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v časti príkladu 58, ktorá sa týka prípravy východiskových látok, reaguje piperazín s 3-brómfenylsulfonylchloridom a získa sa l-(3-brómfenylsulfonyl)piperazín, ktorý potom reaguje s 3,5-dichlórfenylborónovou kyselinou za vzniku 1-(3’,5’-dichlórbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazínu v 29 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 2,7 - 2,85 (m, 4H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,68 - 7,85 (m, 4H), 7,91 -8,05 (m, 2H).
i. Produkt dáva nasledujúce signály NMR (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,75 - 3,04 (m, 5H), 3,05 - 3,17 (t, 4H), 3,53 - 3,65 (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 6,69 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,93 - 8,04 (d, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 2H) .
l-(4'-Nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka, sa získa reakciou [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]tributylcínu a 1-jód-4-nitrobenzénu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v poznámke f. vyššie.
j. Produkt dáva nasledujúce signály 1,53 - 1,77 (m, 4H), 2,61 - 3,06 (m, (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,86 (t, 1H),
3H), 7,82 (m, 4H), 8,12 (d, 2H).
NMR (CD SOCD , 100 C): 3H), 3,11 (t, 4H), 3,58 6,73 (d, 2H), 7,58 (d,
1-(4·-Chlór-21-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa reakciou [4-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]tributylcínu a 2-bróm-5-chlór-l-nitrobenzénu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v poznámke f. vyššie.
127
Príklad 60
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s l-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazínom a získa sa 1-(4-(2-pyridyl) fenylsulfonyl ] -4-[ 1- (4-pyridyl) -piperidín-4-karbonyl ] piperazín v 54 % výťažku, teplota topenia 224 až 226 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,75 - 3,05 (m,
7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 3H), 8,05 - 8,15 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,72 (m, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 62,7 % C, 5,9 % H, 14,0 % N; vypočítané: 62,4 % C, 6,0 % H, 14,0 % N.
1- [ 4-(2-Pyridýl)fenylsulfonyl]piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Zmes 1-(4-jódfenylsulfonyl)piperazínu (0,48 g), (2-pyridyl)tributylcínu (1,18 g), tetrakis(trifenylfosfín)-paládia(0) (0,1 g) a toluénu (15 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa l-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazín (0,439 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,65 - 2,8 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,8 - 8,1 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,73 (m, 1H) .
Príklad 61
Zmes 2-etoxykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl] piperazínu (0,67 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (10 ml). Roztok sa okyslí kyselinou octovou. Zrazenina sa izoluje a suší. Tak sa získa 2-karboxy-4-(2128
-naf tylsulfonyl) -1- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl ] piperazín (0,47 g), teplota topenia 225 až 228 C (rozklad).
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 10 0 C): 1,55 - 1,9 (m,
4H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,9 - 3,05 (m,
1H), 3,1 - 3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,07 (m,
1H), 4,25 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,6 - 7,8 (m,
3H), 7,95 - 8,2 (m, 5H), 8,4 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H N 0 S . 1 ,5 H_O:
nájdené: 58,4 % C, 5,8 % H, 10,3 % N;
vypočítané: 58,3 % C, 5,8 % H, 10, 45 % N.
Príklad 62
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s etyl-l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-3-karboxylátom a získa sa 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 37 % výťažku. NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 4H), 3,65 - 3,85 (m, 3H), 4,05 - 4,25 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d,
2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 - 8,25 (m, 5H), 8,45 (d,
1H) ,·
Elementárna analýza pre C H CÍN O S:
nájdené: 58,5 % C, 5,6 % H, 9,6 % N; vypočítané: 58,9 % C, 5,5 % H, 9,8 % N.
Etyl-1- (6-chlórnaf t-2-ylsulf onyl) piperazín-3-karboxylát, použitý ako východisková látka sa získa v 78 % výťažku z etyl-l-benzylpiperazín-2-karboxylátu a 6-chlórnaft-2-ylsulfonylchloridu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v časti príkladu 44, ktorá sa týka prípravy východiskových látok.
129
Príklad 63
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 61, sa hydrolyzuje 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín a získa sa 2-karboxy-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 90 % výťaž-
ku, teplota topenia 215 až 220 C (roz: klad), »
NMR spektrum (CD3SOCD , 100 C): 1 ,5 - 1,8 (m, 4H), 2,7
- 3,05 (m, 5H), 3,6 - 3,85 (rn, 4H) , 4,1 (m, 1H), 4,25 (m,
1H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H),
8,05 - 8,25 (m, 5H) , 8,· 45 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN 0 S 26 27 4 5 . 0,5 H 0: 2
nájdené: 56,7 % C, 5,0 % H, 9,9 % N?
vypočítané: 56,6 % C, 5,1 % H, 10 ,15 % N.
Príklad 64
Zmes 2-karboxy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,11 g), piperidínu (0,064 ml), N-hydroxybenzotriazolu (0,029 g), N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (0,054 g), DMF (2 ml) a DMSO (2 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme sklovitej látky (0,063 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 100 C): 1,2 - 1,8 (m,
10H), 2,7 - 3,05 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,25 - 3,4 (m, 5H),
3,65 (m, 1H), 3,75 - 4,0 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 2H),
7,6 - 7,75 (m, 3H), 7,95 - 8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO:
Λ c 3X3754 ' 2 nájdené: 63,6 % C, 7,0 % H, 12,0 % N;
130 vypočítané: 63,7 % C, 6,5 % H, 12,0 % N.
Príklad 65
Zmes 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín-2-karboxylovej kyseliny (0,121 g) a tionylchloridu (0,2 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa odparí a ku zvyšku sa postupne pridá metylénchlorid (8 ml) a piperidin (0,23 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa suší (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 1- (2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín ako sklovitá látka (0,061 g). NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO_D): 1,2 - 1,8 (m, 10H), 2,9 - 3,3 (m, 6H), 3,45 - 3,75 (m, 4H) , 3,9 - 4,2 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H N 0 S . H 0: nájdené: 62,5 % C, 6,4 % H, 11,7 % N; vypočítané: 62,7 % C, 6,6 % H, 11,8 % N.
Príklad 66
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s 2-benzyl-l-(2-naftylsulfonylJpiperazínom a získa sa 2-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 70 % výťažku, teplota topenia 186 až 188 C
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,6 (m, 4H), 2,7 (m, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 6,6 (d, 3H), 7,2 (d, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,5 (s, 1H);
Elementárna analýza pre CHNOS.O,6HO:
«· c 32 34 4 3 ' 2
131 nájdené: 67,9 % C, 6,3 % H, 9,8 % N; vypočítané: 68,0 % C, 6,3 % H, 9,9 % N.
2-Benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
N-metylmorfolín (3,12 ml) sa pridá k miešanej zmesi N-terc.butoxykarbonyl-DL-fenylalanínu (3 g), etylesteru N-benzylglycínu (2,18 g), N-hydroxybenzotriazolu (1,26 g) a DMF (50 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri teplote 0 C počas 30 minút a pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Organická fáza sa premyje vodou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1 ako eluentu a získa sa pevná látka (3,7 g).
Zmes takto získanej látky a 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa odparí a získa sa etylester fenylalanyl-N-benzylglycínu (2,65 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m,
4H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 7,2 (m, 10H), 8,4 (s, 2H).
Zmes časti (0,5 g) takto získanej látky, N-metylmorfolínu (0,15 g) a 0,lM roztoku kyseliny octovej v sek.butanole (25 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou polárnych zmesí metylénchloridu Tak sa získa 1,3-dibenzyl-2,5-dioxopiperazín (0,29 g), teplota topenia 173 až 174 C.
Po opakovaní predchádzajúcej reakcie sa zmes 1,3-dibenzyl-2,5-dioxopiperazínu (1,6 g), komplexu dietyléteru a fluoridu boritého (0,1 g) a THF (5 ml) mieša a zahrieva pod spätným chladičom 15 minút. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a po kvapkách sa pridá komplex boránu a dimetylsulfoxidu (0,04 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa odparí a zvyšok sa zahrieva na teplotu 100 C počas 5 minút. Pridá sa 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Zmes s použitím a metanolu stále viac ako eluentu.
132 sa ochladí na teplotu 0 C a pridá sa 6N vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml). Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 1,3 -dibenzylpiperazín (0,29 g).
Roztok takto získanej látky v metylénchloride (3 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 2-naftylsulfonylchloridu (0,257 g), trietylamínu (0,7 ml) a metylénchloridu (5 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa 2,4-di-benzyl-l-(2-naftyl sulfonyl)piperazín (0,37 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m,
2H), 3,45 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,1 (s, 1H), 6,95 (m, 2H),
7,1 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,5 (s,
1H) ;
Zmes takto získanej látky, 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,23 g) a metylénchloridu (50 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 24 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99:1 ako eluentu. Tak sa získa 2-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazín (0,08 g). NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,4 - 2,8 (m, 4H), 3,1 - 3,4 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (S, 1H).
Príklad 67
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{Í-piperidinokarbonyl-2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamidu s (E)-4-chlórstyrylsulfonylchloridom za vzniku 2-[(E)-4-chlórstyrylsulfónamido]-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyri133 dyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl)acetamidu vo forme gumy (0,1 g, 16 %).
NMR spektrum (CDC13): 1,4 - 2,1 (m, 10H), 2,45 (m, 1H), 2,6 - 3,1 (m, 2H), 3,4 - 4,0 (m, 10H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 8,22 (m, 2H).
Príklad 68
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje hydrochlorid 2-amino-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamidu s 3,4-dichlórfenylsulfonylchloridom za vzniku 2-(3,4-dichlórfenylsulfónamido]-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamidu
vo f orme gumy (0,17 9, 27 %).
NMR spektrum (CD3S OCD. ,): 1,4 - 1,8 (m, 10H), 2,35 (m, 1H),
2,88 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,15 - 3, ,5 (m, 8H), 3,55 (d, 1H),
3,9 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 3H),
8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (m, 3H) ;
Elementárna analýza pre C H Cl N O S . 0,4 CH Cl : nájdené: 49,9 % C, 5,4 % H, 12,5 % N; vypočítané: 49,9 % C, 5,2 % H, 12,7 % N.
Príklad 69
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 56, reaguje 4-chlórpyrimidín s l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazínom. Zrazenina, ktorá sa vytvorí po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa izoluje a rekryštalizuje sa z acetonitrilu. Tak sa získa 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 60 % výtažku, teplota topenia 218 až 219 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,25 - 1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 2H),
2,8 - 3,1 (m, 7H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 6,75 (m,
1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H),
134
8,28 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN O S:
nájdené: 57,6 % C, 5,3 % H, 13,9 % N? vypočítané: 57,7 % C, 5,2 % H, 14,0 % N.
1-(6-Chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v dvoch odstavcoch časti príkladu 50, ktorý sa týka prípravy východiskových látok, reaguje 1-terc.butoxykarbonylpiperazín s 6-chlórnaft-2-ylsulfonylchloridom a získa sa hydrochlorid l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazínu v 58 % výťažku.
Takto získaná látka reaguje s 1-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylovou kyselinou použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v treťom a štvrtom odstavci časti príkladu 55, ktorý sa týka prípravy východiskových látok. Tak sa získa 1-(6-chlórnaft-2-ylsulf onyl )-4-( 4-piperidinylkarbonylJpiperazín v 63 % výťažku.
NMR spektrum (CDC13): 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,4 - 2,7 (m, 3H),
3,0 - 3,2 (m, 6H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (m,
1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
Príklad 70
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 56, reaguje 2-amino-4-chlórpyrimidin s l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazínom. Zrazenina, ktorá sa vytvorí po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa izoluje, premyje studeným etanolom a suší sa. Tak sa získa 4-[l-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl) piperazín v 73 % výťažku, teplota topenia 265 až 267 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,0 - 1,4 (m, 4H), 2,5 - 2,7 (m,
3H), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 5,7 (S, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H).
135
Elementárna analýza pre C H CÍN O S:
-* c 24 2*7 β 3 nájdené: 55,9 % C, 5,4 % H, 15,9 % N; vypočítané: 56,0 % C, 5,3 % H, 16,3 % N.
Príklad 71
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 32, reaguje 3,4,5-trichlórpyridazín s l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazínom. Surový reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-dichlórpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 35 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,5 - 1,7 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m,
1H), 2,95 - 3,1 (m, 6H), 3,5 - 3,85 (m, 6H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,5 (S, 1H), 8,9 (s, 1H).
Príklad 72
Zmes l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(3,4-dichlórpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,2 g), 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,05 g) a etanolu (10 ml) sa mieša pod atmosférou plynného vodíka 48 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Tak sa získa
1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,045 g, 25 %).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,6 - 3,1 (m,
7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
136
Príklad 73
Zmes 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-(piperidinylkarbonyl)piperazínu (0,96 g), trietylamínu (0,35 ml) a metylénchloridu (10 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 2,4,6-trichlór-l,3,5-triazínu (0,42 g) v metylénchloride (20 ml), ktorý bol ochladený na 0 C. Zmes sa mieša pri teplote 5 C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí metylénchloridu a etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-dichlór-l,3,5-triazín-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,96 g, 74 %), teplota topenia 230 až 233 C.
NMR spektrum (CDC13): 1,7 - 1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m, 6H), 3,55 - 3,85 (m, 4H), 4,73 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H) ;
Elementárna analýza pre C H Cl N 0 S . 0,25 CH Cl : nájdené: 46,9 % C, 3,9 % H, 14,4 % N; vypočítané: 47,3 % C, 4,0 % H, 14,2 % N.
Príklad 74
Zmes l-(4-pyridyl)piperazínu (0,163 g), 4-nitrofenyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-l-karboxylátu (0,475 g) v DMF (5 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 100 C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa alkalizuje pridaním zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa suší (MgSO^) a odparí sa. Získaná pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi izohexánu a etylacetátu. Tak sa získa 1- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyljpiperazín (0,34 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,15 - 3,3 (m, 12H), 6,75 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 - 8,3 (m,
137
5Η), 8,5 (S, 1H);
Elementárna analýza pre c24H26C1Ns03S:
nájdené: 57,5 % C, 5,3 % H, 13,9 % N; vypočítané: 57,7 % C, 5,2 % H, 14,0 % N.
4-Nitrofenyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-l-karboxylát použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok 4-nitrofenylchlórformiátu (0,4 g) v metylénchloride (15 ml) sa pridá k miešanej zmesi hydrochloridu l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazínu (0,69 g), trietylamínu (0,56 ml) a metylénchloridu (30 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a koncentrovaný vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získaná pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi izohexánu a etylacetátu. Tak sa získa 4-nitrofenyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-l-karboxylát (0,73 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,1 (m, 4H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,15 - 8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H);
Príklad 75
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s 4-(2-naftylsulfonyl)piperidínom a získa sa 4-(2-naftylsulfonyl)-l-[l-(4-pyridýl)piperidín-4-ylkarbonyl]piperidín v 33 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,42 - 1,82 (m, 6H), 1,85 - 2,21 (m,
2H), 2,82 - 3,04 (m, 4H), 3,73 - 3,98 (m, 5H), 4,43 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,64 - 7,89 (m, 3H), 8,04 - 8,27 (m, 5H), 8,37 (s, 1H).
138
4-(2-Naftylsulfonyl)piperidín použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Trietylamín (8,8 ml) sa pridá k miešanej zmesi terc.butyl 4-hydroxypiperidín-l-karboxylátu (Európska patentová prihláška č. 0 495 750, Chem. Abstracts, zväzok 117, abstrakt 191869g, 6,38 g), metánsulfonylchloridu (3,7 ml) a metylénchloridu (70 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri teplote 0 C počas 2 hodín a odparí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a koncentrovaný vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluentu a získa sa terc.butyl 4-mezyloxypiperidín-l-karboxylát (7,82 g).
Zmes časti (0,99 g) takto získanej látky, 2-naftalénsulfinátu sodného (14,3 g) a DMF (70 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu 120 C počas 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa suší (MgSO^) a po odparení sa získa terc.butyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperidín-l-karboxylát (0,64 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Zmes časti (0,56 g) takto získanej látky a kyseliny trifluóroctovej (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa suší (MgSO^) a po odparení sa získa 4-(2-naftylsulfonyl)piperidín (0,18 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,36 - 2,08 (m, 4H), 2,8 - 3,05 (m,
4H), 4,12 - 4,55 (m, IH), 7,6 - 8,25 (m, 6H), 8,34 (s, IH).
2-Naftalénsulfinát, použitý vyššie sa získa nasledovne:
2-Naftalénsulfonylchlorid (15,9 g) sa pridá po častiach počas 2 hodín k miešanej zmesi siričitanu sodného (33 g), hydrogénuhličitanu sodného (11,6 g) a vody (66 ml), ktorá bola zahriata na 70 C. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 75 C a nechá sa stáť pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zrazenina sa izoluje. Tak sa získa 2-naftalénsulfinát sodný (31 g).
139
Príklad 76
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 4-(2-naftyltio)piperidínom a získa sa 4-(2-naftyltio)-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidín v 62 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1, 25 - 1,75 (m, 6H) , i ,87
- 2,1 (široký s, 2H), 2,78 - 3,0 (m. 4H), 3,20 (d, 1H) , 3 ,64
(m, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,2 (d, 1H), 6,78 (d, 2H) , 7 ,44
- 7,58 (m, 3H), 7,63 - 7,74 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 8, 12 (s,
2H) .
Elementárna analýza pre C2eH2 N OS: 9 3
nájdené: 72,2 % C, 6,7 % H, 9,7 % N;
vypočítané: 72,4 % C, 6, 8 % H, 9 ,7 % N.
4-(2-Naftyltio)piperidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Roztok 2-naftaléntiolu (2,34 g) v DMF (10 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,65 g) a DMF (20 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 10 C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 C počas 30 minút. Po kvapkách sa pridá roztok terc.butyl 4-mezyloxypiperidín-l-karboxylátu (3,9 g) v DMF (40 ml). Zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím metylénchloridu ako eluentu. Tak sa získa terc.butyl 4-(2-naftyltio)piperidín-l-karboxylát (0,65 g).
Zmes takto získanej látky a kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Organický roztok sa suší (MgSO4) a odparí. Tak sa získa 4-(2-naftyltio)piperidín (0,32 g).
NMR spektrum (CDaSOCD3): 1,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,89 (m, 4H).
140
Príklad 77
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylchlorid s 2-hydroxymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperidínom a získa sa 2-hydroxymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)-l-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidín v 42 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,55 - 1,72 (m, 2H), 1,83
- 1,95 (m, 2H), 2,35 - 3,05 (m, 8H), 3,49 (m, 2H), 4,01 (m,
2H), 6,72 (d, 2H), 7,63 - 7,79 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 5H),
8,39 (s, 1H).
Elementárna analýza pre C H N 0 S . 0,25 EtOAc . 0,75 H O: nájdené: 61,2 % C, 6,2 % H, 10,4 % N; vypočítané: 61,2 % C, 6,4 % H, 10,6 % N.
2-Hydroxymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperidín, použitý ako východisková látka sa získa 2-hydroxymetylpiperazínu (J. Med -naftylsulfonylchloridu použitím ktorý je popísaný v príklade 2. NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,93 (t, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,6 (m, 2H),
8,07 - 8,28 (m, 3H), 8,44 (s, 1H)
Príklad 78 v 49 % výťažku reakciou Chem., 1990, 33, 142) a 2analogického postupu tomu,
1H), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m,
4,67 (t, 1H), 7,76 (m, 3H),
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,208 g) sa pridá k miešanému roztoku N-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)glycínu (0,39 g) v DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridá sa l-(4-pyridyl)piperazín (0,21 g) a zmes ša mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu, etylacetátu a metanolu. Tak sa získa l-[2-(6-chlómaftalénsulfónamido)acetyl]-4-(4-pyridyl)piperazín (0,179 g, 20 %), teplota topenia 192 až 193 C.
141
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,15 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 6H),
3,85 (m, 2H), 6,7 -7 7 4,01 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,1 - 8,3 (m, 4H), 8,5 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS:
nájdené: 56,5 % C, 4,8 % H, 12,4 % N; vypočítané: 56,7 % C, 4,8 % H, 12,6 % N.
N-(6-Chlórnaft-2-ylsulfonyl)glycín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Trietylamín (0,278 ml) sa pridá k miešanej zmesi
6-chlór-naft-2-ylsulfonylchloridu (0,522 g), hydrochloridu metylesteru glycínu (0,251 g) a metylénchloridu (10 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa metyl-N-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)glycín (0,46 g).
Zmes takto získanej látky, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Vodná fáza sa okyslí pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Tak sa získa žiadaná východisková látka (0,39 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 79
Zmes 1- (4' -etoxykarbonylbif enyl-4-ylsulf onyl )-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,08 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,28 ml), vody (2 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Vodná suspenzia sa filtruje. Získaná pevná látka sa znova suspenduje do vody. Zmes sa okyslí pridaním ľadovej kyseliny octovej a mieša sa 2 hodiny. Pevná látka sa izoluje, premyje vodou a dietyléterom a suší sa. Tak sa získa 1-(4’-karboxybifenyl-4-sulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylJpiperazín (0,035 g).
142
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,6 - 1,86 (m, 4H), 3,0 (m,
1H), 3,15 (t, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,63 (t, 4H), 3,97 (t, 1H), 4,03 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,24 - 7,96 (m, 6H), 8,09 (d, 4H).
Príklad 80
Etántiol (0,15 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,083 g) v DMPU (3 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 3 C a zmes sa počas 30 minút miešania zohreje na laboratórnu teplotu. Pridá sa roztok l-(6-metoxynaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,1 g) v DMPU (2 ml) a zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 110 C počas 90 minút. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozdelí sa medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa pretrepe so slabým prebytkom 2M vodného hydroxidu sodného. Vzniknutá zrazenina sa izoluje a suší. Tak sa získa sodná soľ 1-(6-hydroxynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,052 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,73 (m, 4H), 2,72
- 3,23 (m, 7H), 3,55 (t, 4H), 3,68 - 3,88 (m, 2H), 6,72 (m,
2H), 6,8 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,69 (m, 1H),
7,99 (m, 1H), 8,11 (m, 2H);
Elementárna analýza pre C H NOS.3HO: nájdené: 53,8 % C, 5,6 % H, 10,0 % N; vypočítané: 53,9 % C, 5,9 % H, 10,1 % N.
Príklad 81
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidin-4-kaŕbonylchlorid s metyl-2-[l-(2-naftylsulfonyl))piperazin-2-yl]acetátom a získa sa 2-metoxykarbonylmetyl-l-(2-naftylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 90 % výťažku vo forme skla.
NMR spektrum (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 100 C) : 1,6 - 1,85 (m,
4H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 2,85 - 3,35 (m, 6H), 3,55 (s, 3H),
143
3,78 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,95 (d, 2H),
7,68 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,95 - 8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H).
Elementárna analýza pre C H NOS.O,5HO: nájdené: 61,7 % C, 6,3 % H, 10,3 % N; vypočítané: 61,65 % C, 6,05 % H, 10,3 % N.
Metyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl))piperazin-2-yl]acetát, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje metyl-2-(l-benzylpiperazin-3-yl)acetát (J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1035) s 2-naftylsulfonylchloridom a získa sa metyl-2-[4-benzyl-l-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetát v 90 % výťažku.
Takto získaná látka reaguje s 1-chlóretylformiátom použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v druhom odstavci časti príkladu 44, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Tak sa získa metyl-2-[l-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetát v 87 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3) : 2,55 - 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H),
3,05 - 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 4,6 (m, 1H),
7,65 - 7,9 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 9,3 (t, 2H).
Príklad 82
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 1, reaguje l-(4-pyridyl)piperidín-4-karbonylchlorid s etyl-l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-3-karboxylátom a získa sa 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 42 % výťažku, teplota topenia 117 až 121 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C) : 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,8 (m,
4H), 2,55 (m, 1H), 2,7 - 3,05 (m, 5H), 3,65 - 3,85 (m, 3H), 4,05 - 4,25 (m, 4H), 5,08 (m, . 1H), 6,7 (d, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Elementárna analýza pre C H BrN 0 S:
nájdené: 54,2 % C, 5,2 % H, 9,0 % N; vypočítané: 54,6% C, 5,1% H, 9,1% N.
144
Etyl-l-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-3-karboxylát, použitý ako východisková látka, sa získa v 71 % výťažku z etyl-l-benzylpiperazín-2-karboxylátu a 6-(brómnaft-2-ylsulfonylchloridu použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v časti príkladu 44, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov.
Príklad 83
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 61, sa hydrolyzuje 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín a získa sa 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazín v 92 % výťažku, teplota topenia 216 až 222 C (rozklad).
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8 - 3,05 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,6 - 4,3 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,0 - 8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Elementárna analýza pre C H BrN OS . 0,5 H 0: nájdené: 52,4 % C, 4,8 % H, 9,3 % N; vypočítané: 52,35 % C, 4,7 % H, 9,4 % N.
Príklad 84
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 20, reaguje 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s morfolínom a získa sa 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 80 % výťažku, teplota topenia 235 až 237 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,5 - 1,8 (m, 4H) , 2,7
- 3,05 (m, 5H), 3,4 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,75 - 3,9 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 - 6,8 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H);
145
Elementárna analýza pre C3oH34BrNsOsS . H20: nájdené: 53,7 % C, 5,2 % H, 10,2 % N; vypočítané: 53,5 % C, 5,35 % H, 10,4 % N.
Príklad 85
Zmes 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-dichlór-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,891 g), oxidu horečnatého (0,5 g), 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,2 g) a DMF (15 ml) sa mieša pod atmosférou plynného vodíka až do ukončenia príjmu vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa suší (MgSO^) a odparí sa. Tak sa získa 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,36 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,3 - 1,7 (m, 4H), 2,8 - 3,1 (m, 7H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 8,1 - 8,3 (m, 3H), 8,45 (S, 1H), 8,55 (s, 2H).
Príklad 86
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 56, reaguje 2-amino-4-chlór-6-metylpyrimidín s l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-(piperidinkarbonyl)piperazínom. Reakčná zmes sa koncentruje odparením na jednu polovicu svojho pôvodného objemu a ochladí sa na laboratórnu teplotu. Vytvorená zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Tak sa získa 4-[l-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín v 39 % výťažku, teplota topenia 210 až 212 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,2 - 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 5,82 (S, 2H), 5,86 (S, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS . 0,4 H 0:
^9 2 6 3 2 nájdené: 56,3 % C, 5,5 % H, 15,3 % N; vypočítané: 55,9% C, 5,6% H, 15,7% N.
146
Príklad 87 chromatograf iou metylénchloridu
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 56, reaguje 4-chlórpyrimidín s metyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl )-1-( 4-piperidinylkarbonyl) piperazín-2karboxylátom a reakčný produkt sa čistí stĺpcovou s použitím stále viac polárnych zmesí a metanolu a získa sa 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-metoxykarbonyl-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 77 % výťažku.
NMR spektrum: 1,6 - 2,0 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,6 - 3,9 (m, 6H), 4,25 - 4,45 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H) ,
8,2 (d, 1H), 8,35 (S, 1H), 8,6 (s, 1H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS . 0,2 CH Cl ; nájdené: 54,5 % C, 5,2 % H, 11,8 % N; vypočítané: 54,7 % C, 4,9 % H, 12,2 % N.
Metyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulf onyl )-1-( 4-piperidinylkarbonyl Jpipera z í n-2-karboxy lát, použitý ako východisková látka sa získa nasledovne:
Benzylchlórformiát (8,5 g) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi etylpiperidín-4-karboxylátu (7,85 g), trietylamínu (6,95 ml) a metylénchloridu (50 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 5 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a pridá sa 2N vodný hydroxid sodný (125 ml).
Zmes sa mieša pri laboratórnej centruje odparením a zvyšok sa teplote 1 hodinu. Zmes sa konrozdelí medzi dietyléter a vodu. Vodná fáza sa okyslí na pH 3 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, suší sa (MgSO4) a po odparení sa získa l-benzyloxykarbonylpiperidín-4-karboxylová kyselina (10, 1 g).
147
2H), 3,5
2H), 5,3
1H), 7,75
Zmes
Oxalylchlorid (0,429 ml) a DMF (1 kvapka) sa pridajú k miešanému roztoku l-benzyloxykarbonylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (0,622 g) v metylénchloride (20 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridá k miešanej zmesi 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazín-3-karboxylátu (0,93 g), trietylamínu (0,7 ml) a metylénchloridu (10 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, suší sa (MgS04) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím stále viac polárnych zmesí hexánu a etylacetátu ako eluentu. Tak sa získa metyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(6-chlór naft-2-ylsulfonyl)piperazín-2-karboxylát (1,21 g).
NMR spektrum: 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,3 - 2,7 (m, 3H), 2,85 (m,
- 3,9 (m, 6H), 4,15 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,1 (s, (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m,
1H), 7,75 - 8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
časti (0,512 g) takto získanej látky a nasýteného roztoku plynného bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 20 minút. Pridá sa dietyléter (100 ml) a zmes sa intenzívne mieša. Zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Tak sa získa metyl-4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazín-2-karboxylát, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Metyl-4- (6-chlórnaf t-2-ylsulf onyl ).piperazín-3-karboxylát, použitý vyššie ako medziprodukt, sa získa reakciou metyl-1-benzylpiperazín-2-karboxylátu (pripravený analogickým spôsobom k zodpovedajúcemu etylesteru, ktorý je popísaný v Helvet. Chim. Acta, 1962, 45, 2383) a 6-chlórnaft-2-ylsulfonylchloridu, použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v časti príkladu 44, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov.
148
Príklad 88
Zmes 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-metoxykarbonyl-l-[ 1-(4-pyridýl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (0,362 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (1,3 ml) a metanolu (5 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Zmes sa okyslí pridaním 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a odparí sa. Zvyšok sa suší sa získa sa 2-karboxy-4- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,41 g).
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,1 - 2,5 (m,
IH), 3,0 - 3,75 (m, 8H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 5,12 (m, IH), 7,2
(m, IH), 7,7 (m, IH), 7 ,85 (m, IH), 8,1 - 8,3 (m, 4H), 8,55
(s, IH), 8,75 (s, IH);
Elementárna analýza pre C H CÍN 0 S . 2 25 26 5 5 NaCl . 2 H 0 . HC1: 2
nájdené: 41,0 % C, 4,2 % H, 9,4 % N;
vypočítané: 40,0 % C, 4,3 % H, 9,6 % N.
Príklad 89
Roztok (E)-4-chlórstyrylsulfonylchloridu (0,12 g) v metylénchloride (2 ml) sa pridá k miešanej suspenzii 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilínu (0,141 g) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 64 hodín. Vzniknutá pevná látka sa izoluje a premyje sa metylénchloridom. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 10:1 ako eluentu. Tak sa získa N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]fenyl)(E)-4-chlórstyrénsulfónamid (0,089 g), teplota topenia 207 až 209 C
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 3,43 (m, 4H), 3,6 (m, 4H) ,
6,8 (d, 2H), 7,15 (d, IH), 7,27 (d, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,63 (d, 2H), 8,16 (d, 2H);
Elementárna analýza pre C H CÍN OS . 0,25 H 0: nájdené: 59,0 % C, 4,9 % H, 11,3 % N; vypočítané: 59,1% C, 4,9% H,11,5% N.
149
4-[4-(4-Pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilin, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
4-Nitrobenzoylchlorid (4,64 g), sa pridá k miešanej suspenzii l-(4-pyridyl)piperazínu (4,08 g), trietylamínu (3,48 g) a DMF (50 ml), ktorý bol ochladený na teplotu 4 C. Zmes sa mieša pri teplote 4 C počas 1 hodiny a pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO^) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 10:1 ako eluentu. Tak sa získa 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]nitrobenzén (5,09 g), teplota topenia 158 až 160 C.
Zmes časti (3,74 g) takto získanej látky, 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,3 g), IN vodnej kyseliny chlorovodíkovej (24 ml) a metanolu (75 ml) sa mieša pod atmosférou plynného vodíka až do ukončenia príjmu vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (25 ml) a roztok sa alkalizuje na pH 10 pridaním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou suší sa. Tak sa získa 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilín (2,91 g), teplota topenia 254 až 256 C.
Príklad 90
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 89, reaguje 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]anilín s 4'-bróm-4-bifenylylsulfonylchloridom a získa sa hydrochlorid N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylkarbonyl]fenyl}-41-bróm-4-bifenylylsulfónamidu v 90 % výťažku, teplota topenia 201 až 205 C.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,18 (m,
4H), 7,39 (m, 2H), 7,69 (s, 4H), 7,9 (s, 4H), 8,27 (d, 2H);
Elementárna analýza pre C H BrN OS . HCl . 0,5 HO:
8 Z S 4 3 2 nájdené: 54,0 % C, 4,4 % H, 9,0 % N; vypočítané: 54,0 % C, 4,4 % H, 9,0 % N.
150
Príklad 91
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 20, reaguje 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboxy-l-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín s glycínmetylesterom a získa sa 4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-[N-(metoxykarbonylmetyl)karbamoyl]-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín v 76 % výťažku vo forme skla.
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100 C): 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,55
- 3,1 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,7 - 3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 3H), 8,05 - 8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H);
Elementárna analýza pre C H BrN OS . 0,75 HO: nájdené: 51,9 % C, 5,0 % H, 10,2 % N; vypočítané: 51,9 % C, 5,0 % H, 10,4 % N.
Príklad 92
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 2, reaguje l-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazín s brómnaft-2-ylsulfonylchloridom za vzniku 1-[1-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridylJpiperazínu v 20 % výťažku, teplota topenia 229 až 230 c.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,6 (m, 4H), 2,3 - 2,7 (m, 3H), 3,5
- 3,8 (m, 10H), 6,8 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (t, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
1-(4-Piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledovné:
Di.-terc.butyldikarbonát (5,09 g) sa pridá k miešanej zmesi piperidin-4-karboxylovéj kyseliny (3 g), uhličitanu sodného (2,48 g), 1,4-dioxánu (20 ml) a vody (20 ml), ktorá bola ochladená na teplotu 0 C. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa koncentruje odparením na jednu tretinu pôvodného objemu a pridá sa nasýtený roztok
151 hydrogénsíranu sodného do pH 2 až 3. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a po odparení sa získa 1-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylová kyselina (4,36 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Použitím analogického postupu tomu, ktorý je popísaný v príklade 14, časť (1,41 g), takto získanej látky reaguje s l-(4-pyridyl)piperazínom a získa sa l-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazín v 20 % výťažku.
NMR spektrum (CD3SOCD3): 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 3,4 (S, 2H), 3,6 (d, 3H), 4,0 (m, 4H), 7,0 - 8,0 (m, 4H).
Zmes takto získanej látky (0,45 g), 4N vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a dietyléteru (15 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa odparí a získa sa l-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazín (0,31 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 93
Nasledujúce ilustratívne reprezentatívne farmaceutické dávkové formy, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (tu uvádzaná ako zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí:
(a) tableta I mg/tabletu
zlúčenina X 100
laktóza Ph. Eur. 182,75
nátrium kroskarmelóza pasta z kukuričného škrobu 12,0
(5 % hmotnosť/objem) 2,25
stearát horečnatý 3,0
(b) tableta II mg/tabletu
zlúčenina X 50
laktóza Ph. Eur. 223,75
152
nátrium kroskarmelóza 6,0
kukuričný škrob 15,0
polyvinylpyrolidón
(5 % hmotnosť/objem) 2,25
stearát horečnatý 3,0
tableta III mg/tabletu
zlúčenina X 1,0
laktóza Ph. Eur. 93,25
nátrium kroskarmelóza 4,0
pasta z kukuričného škrobu
(5 % hmotnosť/objem) 0,75
stearát horečnatý 1,0
kapsule mg/kapsulu
zlúčenina X 10
laktóza Ph. Eur. 488,5
stearát horečnatý 1,5
injekcie I (50 mg/ml)
zlúčenina X 5,0 % hmotn./obj
IM roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
O,1M kyselina chlorovodíková
(na úpravu pH na 7,6)
polyetylénglykol 400 4,5 % hmotn./obj
voda pre injekcie do 100 %
injekcie II (10 mg/ml)
zlúčenina X 1,0 % hmotn./obj
fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj
IM roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
voda pre injekcie do 100 %
153 (g) injekcie III zlúčenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyetylénglykol 400 voda pre injekcie do 100 % (1 mg/ml, pufrovaný na pH 6)
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
Poznámka
Vyššie uvedené formulácie sa môžu konvenčnými postupmi v odbore farmácie, môžu byť potiahnuté konvenčnými postupmi, acetát-ftalát celulózy.
získať dobre známymi
Tablety (a) až (c) napríklad povlakom
154
Chemické vzorce:
2 G=G
M-A-CO-M-M-X-Q (i) (R1) /GK w
M-A-CO-M-M-X-Q (la) (R1)
(ii)
2 4 2 5
M—A—CO—(T R )—L-NHR (III)
155
(IV)
156

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminoheterocyklický derivát vzorca I
    G=G
    N (R)
    1 2 3 m-a-co-m-m-x-q v ktorom
    Gx znamená CH alebo N,
    G2 znamená CH alebo N,
    G3 znamená CH alebo N, m znamená 1 alebo 2,
    Rx znamená atóm vodíka, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    Mx znamená skupinu vzorca
    NR2-LX-TXR3, v ktorom R2 a R3 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    Lx znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruhy tvorené, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú alkylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
    SUBSTITUTE SHEET
    157
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs, v ktorom r znamená 0 alebo 1,
    T2 znamená CH alebo N,
    T3 znamená CH alebo N,
    R4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    RB znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    R4 a R5 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo
    R4 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5alebo 6-členného kruhu zahrňujúceho R4 a T2 alebo Rs znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho Rs a T3,
    L2 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (c ) -cykloalkán-1,2-diylovú, (Cx_a) -alkylénkarbonylovú alebo fenylénovú skupinu a kde r znamená 1, L2 môže taktiež znamenat karbonyl-(Ci3)-alkylénovú skupinu a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruhy tvorené keď sú R4 a R5, R4 a L2 alebo Rs a L2 viazané nesú prípadne substituent vybratý zo skupiny zahŕňajúcej oxoskupinu, karboxyskupinu, (C )-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú,
    SUBSTITDTE SHEET
    158
    N-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-yl-karbonylovú,4-(C )-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú skupinu, N-(Cx_4)-alkyl-N-fenyl-karbamoylovú, N-[.fenyl-(Cx_3)-aikyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-[fenyl-(Čx_3) -aikyl]karbamoylovú, N-[hydroxy-(C2_ 3)-aikyl]karbamoylovú, N—(Cx_4)-alkyl-N-[hydroxy-(C2_3)-aikyl]karbamoylovú, N-[(Ci_4)-alkoxy-(C2_3)-alkyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl—N—[(Cx_4)-alkoxy-(C2_3)-aikyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_3)-aikyl]karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-[karboxy-(Cx_3)-aikyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_3)-aikyl]-N-[hydroxy-(C2_3)-aikyl]karbamoylovú, N-[karboxy-(Cx_a)aikyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C2_ )-aikyl]karbamoylovú, N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-aikyl]karbamoylovú, N- (C )-alkyl-N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-aikyl]karbamoylovú, N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(Cx_3)-aikyl]-N-[hydroxy- (C2_3 ) -aikyl] karbamoylovú, N-[(Cx_4)-alkoxykarbonyl-(C _3)-aikyl]-N-[(Cx_4)-alkoxy-(C2_3)-aikyl]karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(Cx_4)-alkylovú, (C )-alkoxykarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, Ν-(0χ_^)-alkylkarbamoyl-(C )-alkylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, piperidinokarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, morfolinokarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, 4-(Cx_4)-alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, Nfenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-aikyl]karbamoyl-(Cx4)-alkylovú, hydroxy-(Cx_4)-alkylovú, (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkylovú a fenyl-(0χ4)-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina substituente nesie prípadne 1 alebo 2 vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 v uvedenom substituenty skupinu s 1 až 4 atómami
    -alkoxykarbonylovú
    -alkylkarbamoylovú uhlíka, karboxyskupinu, (Cx_4)skupinu, karbamoylovú, N-(Cx_4)a N,N-di-(C _ )-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová
    159 skupina v M2 nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru obsahujúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NR6)a, v ktorom s znamená 0 alebo 1,
    R6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    Rs a R6 spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylénkarbonylovú alebo karbonylmetylénovú skupinu alebo
    R6 znamená alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L3 za vzniku 5alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho NR6,
    L3 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (C )-cykloalkán-l,2-diylovú skupinu, karbonyl-(C )-alkylénovú skupinu alebo fenylénovú skupinu a ak s znamená 1, L3 môže byt taktiež (cx_3)-alkylénkarbonylová skupina a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L3 a kruhy vzniknuté, keď sú Rs a R6 alebo R6 a L3 viazané, prípadne nesú substituent, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(Cx4)-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-1-ylkarbonylovú, 4-(C )-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovú, N-fenylkarbamoylovú, N-(Cx_4)-alkyl-N-fenylkarbamoylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoylovú, N-(C _ )alkyl-N-[fenyl-(C _ )-alkyl]karbamoylovú, alkylovú
    160 skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxy-(Cx_4)-alkylovú, ()-alkoxykarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-()-alkylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoyl-(Ci_4)-alkylovú, pyrolidin-l-ylkarbonyl-(Cx_4)-alkylovú, piperidinokarbonyl-(C *)-alkylovú, morfolinokarbonyl-()-alkylovú, piperazin-l-ylkarbonyl-(Ci4)-alkylovú, 4- (Cx_a) -alkylpiperazin-l-ylkarbonyl- (Cx_4) -alkylovú, N-fenylkarbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, N-[fenyl-(Cx_3)-alkyl]karbamoyl-(Cx_4)-alkylovú, hydroxy-()-alkylovú, (Cx_4)-alkoxy-(Cx_4)-alkylovú a fenyl-(Cx_4)-alkylovú skupinu a kde ktorákoľvek heterocyklická skupina v uvedenom substituente nesie prípadne 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú a N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú skupinu a kde ktorákoľvek fenylová alebo fenylénová skupina v M3 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, karbonylovú skupinu, karbonyloxylovú skupinu, karbonylamínovú, N-(C )-alkylkarbonylamínovú, sulfonylamínovú skupinu, metylénovú skupinu, (C ) -alkylmetylénovú alebo di-(Cx_A)-alkylmetylénovú skupinu, alebo keď T3 znamená CH a M3 znamená priamu väzbu na X, potom môže X znamenať taktiež aminosulfonylovú skupinu alebo oxykarbonylovú skupinu a
    Q znamená fenylovú, naftylovú, fenyl-(Ci4)-alkylovú, fenyl-(C2_4)-alkenylovú, fenyl-(C___4)-alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklickú časť obsahujúcu až 4 heteroatómy, ktoré sú vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa dusík, kyslík a síru
    161 a Q prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, formimidoylovú skupinu, formhydroximoylovú skupinu, (Cx_4)-alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-(C )-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(Cx_4)-alkylkarbamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkylamínovú, di-(C )-alkylamínovú, (C2_4)-alkanoylamínovú, (C2_4)-alkanoylovú skupinu, (C24)-alkanoimidoylovú skupinu, (C24)-alkanohydroxyimoylovú skupinu, fenylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, benzylovú a benzoylovú skupinu a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujúcom substituente zahŕňa 5- alebo 6-členný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až
    3 heteroatómy vybraté zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru a kde uvedený fenylový, heteroarylový, fenoxylový, fenyltiolový, fenylsulfinylový, fenylsulfonylový, heteroaryloxylový, heteroaryltiolový, heteroarylsulfinylový, heteroarylsulfonylový, benzylový alebo benzoylový substituent prípadne nesie 1, 2, 3 alebo
    4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, (C )-alkoxykarbonylovú skupinu, N-(C )-alkylkarbamoylovú, N,N-di-(C)-alkylkarbamoylovú skupinu, (Cx_4)-alkylaminoskupinu, di-(Cx_4)-alkylaminoskupinu, (C2_4)-alkanoylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
    162
  2. 2. Aminoheterocyklický derivát vzorca I podľa nároku 1, v ktorom každé G1, G2, G3 znamená CH alebo každé Gx a G2 znamená CH a G3 znamená N alebo G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 alebo 2 a každé R1 je nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, aminoskupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu a metoxylovú skupinu,
    M1 znamená skupinu vzorca
    NR2-LX-TXR3, v ktorom
    R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
    Lx znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
    M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3R5, v ktorom r znamená 0 alebo 1,
    T2 znamená CH alebo N,
    T3 znamená N,
    R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu,
    R5 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo
    163
    R* a Rs spoločne tvoria metylénovú, etylénovú, trimetylénovú alebo metylénkarbonylovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
    L2 znamená metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, metylénkarbonylovú alebo fenylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú,
    N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylovú, metylovú, etylovú, karboxymetylovú, metoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonylmetylovú, hydroxymetylovú, metoxymetylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-l-ylkarbonylový alebo
    4-metylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NR6),
    Q v ktorom s znamená 1,
    Re znamená L3 znamená skupinu, vodík a karbonylmety1énovú alebo karbonyletylénovú
    X znamená tioskupinu, sulfinylovú, sulfonylovú, karbonylovú, karbonyloxylovú alebo metylénovú skupinu a
    164
    Q znamená fenylovú, naftylovú, benzylovú, fenetylovú, styrylovú, 2-fenyletinylovú, dibenzofuranylovú, bifenylylovú, pyridylfenylovú alebo pyridyltienylovú skupinu a Q prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylmetylovu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Aminoheterocyklický derivát vzorca I podľa nároku 1, v ktorom každé G1, G2 a G3 znamená CH alebo každé G1 a G2 znamená CH a G3 znamená N alebo G1 znamená N a každé G2 a G3 znamená CH, m znamená 1 alebo 2 a každé Rx je nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, aminoskupinu, chlór, metylovú skupinu a etylovú skupinu,
    Mx znamená skupinu vzorca
    NR2-LX-TXR3 , v ktorom
    R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
    Lx znamená etylénovú skupinu a
    Tx znamená CH alebo N,
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
    M2 znamená skupinu vzorca (T2R*
    165 v ktorom r znamená 0 alebo 1,
    T2 znamená N,
    T3 znamená N,
    R4 znamená vodík,
    Rs znamená vodík alebo
    R4 a Rs spoločne tvoria etylénovú skupinu alebo R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
    L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo fenylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a RB viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, piperazin-l-ylkarbonylovú, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový, piperidinokarbonylový, morfolinokarbonylový, piperazin-1-ylkarbonylový alebo 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylový substituent prípadne nesie metylový alebo etylový substituent ,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NRe)s, v ktorom s znamená 1,
    R6 znamená vodík a
    L3 znamená karbonyImetylénovú skupinu,
    166
    X znamená sulfonylovú skupinu a
    Q znamená fenylovú, naftylovú, benzylovú, fenetylovú, styrylovú, 2-fenyletinylovú, dibenzofuranylovú, bifenylylovú, pyridylfenylovú alebo pyridyltienylovú skupinu a Q prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, jód, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Aminoheterocyklický derivát vzorca I podľa nároku 1, v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé G1 a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
    Mx znamená skupinu vzorca
    ΝΗ2-ΙΛ-ΤΧΗ3, v ktorom
    R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
    L1 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a
    T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, prípadne nesú substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
    M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3RS, v ktorom
    167 r znamená 1,
    T2 znamená CH alebo N,
    T3 znamená N,
    R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu,
    R3 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a R3 spoločne tvoria metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu alebo
    R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
    L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a R3 viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú,
    N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-1-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie 1 alebo 2 metylové alebo etylové substituenty,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NR6)e, v ktorom s znamená 1,
    R6 znamená vodík a
    L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
    168
    X znamená sulfonylovú skupinu a
    Q znamená 3- alebo 4-bifenylovú skupinu, ktorá prípadne nesie v kruhu pripojenom na X, 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu a ktorá prípadne nesie v konečnej fenylovej skupine až 4 substituenty vybraté zo súboru, ktorý obsahuje fluór chlór, bróm, trifluómetylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Aminoheterocyklický derivát vzorca I podľa nároku 1, v ktorom G3 znamená CH alebo N a každé Gx a G2 znamená CH, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
    M1 znamená skupinu vzorca
    NR2-Lx-TxR3, v ktorom
    R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu,
    Lx znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a
    T1 znamená CH alebo N, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v Lx a kruh tvorený, keď sú R2 a R3 viazané, nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú a etylovú skupinu,
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu alebo A znamená metylénovú skupinu,
    M2 znamená skupinu vzorca
    169 (T=r«)^-L=-T 3R5, v ktorom r znamená 1,
    T2 znamená CH alebo N,
    T3 znamená N,
    R4 znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu,
    Rs znamená vodík, metylovú alebo etylovú skupinu alebo R4 a Rs spoločne tvoria metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu alebo
    R4 znamená etylénovú skupinu, ktorá je viazaná na metylénovú skupinu v L2 za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu zahŕňajúceho R4 a T2 a
    L2 znamená metylénovú, etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, a kde 1 alebo 2 metylénové skupiny v L2 a kruh tvorený keď sú R4 a Rs viazané nesú prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa oxoskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, karbamoylovú, N-metylkarbamoylovú, N,N-dimetylkarbamoylovú, pyrolidin-l-ylkarbonylovú, piperidinokarbonylovú, morfolinokarbonylovú, metylovú, etylovú a benzylovú skupinu a kde pyrolidin-l-ylkarbonylový alebo piperidinokarbonylový substituent prípadne nesie 1 alebo 2 metylové alebo etylové substituenty,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NRe) , v ktorom s znamená 1,
    170
    R6 znamená vodík a
    L3 znamená karbonylmetylénovú alebo karbonyletylénovú skupinu,
    X znamená sulfonylovú skupinu a
    Q znamená benzylovú, fenetylovú, styrylovú alebo 2-fenyletinylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú, etylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Aminoheterocyklický derivát vzorca la v ktorom každé Gv * * * * x a G2 znamená CH, G1 znamená N a G2 znamená CH alebo G1 znamená CH a G2 znamená N, m znamená 1 a R1 znamená vodík,
    Mx znamená skupinu vzorca
    NR2-LX-TXR3, v ktorom
    R2 a R3 spoločne tvoria etylénovú skupinu, Lx znamená etylénovú skupinu a Tx znamená CH alebo N,
    171
    A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu,
    M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3R5, v ktorom r znamená 1,
    T2 znamená N, T3 znamená N,
    R4 znamená vodík,
    Rs znamená vodík alebo
    R4 a R5 spoločne tvoria etylénovú skupinu a
    L2 znamená etylénovú skupinu, a kde 1 metylénovú skupina v L2 nesie prípadne substituent vybratý zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, etoxykarbonylovú, N-metylkarbamoylovú, piperidinokarbonylovú, metylovú a benzylovú skupinu,
    M3 znamená priamu väzbu na X alebo M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NR6)s, v ktorom s znamená 1,
    Re znamená vodík a
    L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu,
    X znamená sulfonylovú skupinu a
    172
    Q znamená 2-naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, bróm, trifluórmetylovú, metylovú, metoxylovú a etoxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Aminoheterocyklický derivát , vzorca I podľa nároku 1, ktorým je:
    2- (naftalénsulfónamido)-N-{l-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid,
    1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    2- (2-naftalénsulfónamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid,
    2-(2-naftalénsulfónamido)-N-(l-piperidinokarbonyl-2-{2—[4—(4— -pyridýl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid, etyl-2-(2-naftalénsulfónamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionát,
    1— [1—(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazín,
    2- (2-naftalénsulfónamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid,
    4- [ 1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazín,
    1-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbony1]piperaz ín,
    1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]—4—[1—(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbony1]piperazín,
    4- [ (E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-2-metyl-l-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1-[4-bifenylylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1-[41-chlór-4-bifenylylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1-[(E)-4-chlórstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    173
    1- (7-chlórnaf t-2-ylsulf onyl) -4- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    2- etoxykarbonyl-4-(2-naf tylsulfonyl) -1- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbo nyl]piperazín,
    1- [ (E) -4-fluórstyrylsulfonyl ] -4- [ 1- (4-pyr idýl) piperidin-4-y 1 karbonyl]piperazín,
    1-[ (E)-4-brómstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1- (4' -bróm-4-bif enylylsulf onyl) -4- [ 1- (4-pyridyl )piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl) -4- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1- (6-brómnaft-2-ylsulfonyl) -4- [ 1- (4-pyridyl) piperxdin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-ylkarbonyl]piperazín,
    4- (2-naf tylsulfonyl) -2-piperidinokarbonyl-l- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl ] piperazín,
    4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    2- karboxy-4- (6-chlórnaf t-2-ylsulf onyl) -1- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    4- [ 1- (2-aminopyridin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-chlór naft-2-ylsulfonyl)piperazín alebo
    1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[l-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín,
    4-(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoxykarbonyl-l-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl] piperazín,
    4- (6-brómnaf t-2-ylsulf onyl) -2-karboxy-l- [ 1- (4-pyridyl) piperi din-4-ylkarbonyl]piperazín,
    4- (6-brómnaf t-2-ylsulf onyl) -2-morfolinokarbonyl-1- [ l- (4-pyri dyl) piperidin- 4 -ylkarbonyl ] piper az í n,
    4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-2-metoxykarbonyl-l-[1-(4174 pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl ] piperazín alebo
    2-karboxy-4- (6-chlórnaft-2-ylsulfonyl) -1- [ 1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylkarbonyl ] piperazín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Spôsob prípravy aminoheterocyklického derivátu vzorca I alebo la alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ako je nárokované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujú· c i sa t ý m, že (a) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca v ktorom T2 znamená N a r znamená 1, sa použije reakcia kyseliny vzorca II alebo jej reaktívneho derivátu s amínom vzorca
    HNR4-L2-T3Rs-M3-X-Q (b) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)r-L2-T3Rs,
    SUBSTITUTE SHEET
    175 v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená priamu väzbu na X, sa použije reakcia amínu vzorca III
    1 2 4 2 5
    M-A-CO—(T R )—L-NHR so zlúčeninou vzorca
    Z-X-Q, v ktorej Z znamená premiestnitelnú skupinu, (c) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorých Mx znamená skupinu vzorca
    NR2-lx-TxR3, v ktorom Tx znamená N, a kde A znamená priamu väzbu na karbonylovú skupinu, sa použije reakcia amínu vzorca IV (IV) s kyselinou vzorca
    SUBSTITUTE SHEET
    176
    HO C-M2-M3-X-Q a alebo jej reaktívnym derivátom, (d) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca I alebo vzorca la, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2r4)^-l2-T3Rs, v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená skupinu vzorca
    L3-(NR6)s, v ktorom L3 znamená karbonylmetylénovú skupinu, sa použije reakcia amínu vzorca III s kyselinou vzorca
    HO2C-CH2-(NRS)s-X-Q alebo jej reaktívnym derivátom, (e) na prípravu tých zlúčenín všeobecného vzorca I alebo vzorca la, v ktorých M2 znamená skupinu vzorca (T2R4)^-L2-T3Rs, v ktorom T3 znamená N, a kde M3 znamená priamu väzbu na X a X znamená karbonylamínovú skupinu, sa použije reakcia amínu vzorca III s izokyanátom vzorca
    OCN-X-Q (f) reaguje zlúčenina vzorca V,
    SUBSTITUTE SHEET
    177 v ktorom Z znamená premiestniteľnú skupinu s amínom vzorca
    HNR2-L1-TXR3-A—CO—M2-M3-X-Q (g) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorom M2, M3 alebo Q nesie karboxylovú alebo karboxy-obsahujúcu skupinu sa uskutočňuje hydrolýza zlúčeniny vzorca I, v ktorom M2, M3 alebo Q nesú -alkoxykarbonylovú skupinu, (h) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorom M2, M3 alebo Q nesie karbamoylovú, N-alkylkarbamoylovú alebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu sa nechá reagovať zlúčenina vzorca I, v ktorej M2, M3 alebo Q nesie karboxyskupinu alebo jej reaktívny derivát s amoniakom alebo vhodným alkylamínom alebo dialkylamínom alebo (i) na prípravu tých zlúčenín vzorca I alebo vzorca la, v ktorom Q nesie hydroxyskupinu sa uskutočňuje dealkylácia zlúčeniny vzorca I, v ktorom Q nesie alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ak je požadovaná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I, táto soľ sa môže pripraviť napríklad reakciou príslušnej zlúčeniny s vhodnou kyselinou alebo zásadou za použitia konvenčného postupu, a ak je požadovaná opticky aktívna forma zlúčeniny vzorca I, táto forma sa môže pripraviť napríklad jedným zo
    SUBSTITUTE SHEET
    178 spôsobov uvedených vyššie s použitím opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy uvedenej zlúčeniny s použitím vhodného postupu.
  9. 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aminoheterocyklický derivát vzorca I alebo vzorca la alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako je nárokované v ktoromkoľvek z nárokov l až 7 spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  10. 10. Použitie aminoheterocyklického derivátu vzorca I alebo la alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je nárokované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, na prípravu liečiva, ktoré vykazuje antikoagulačný a antitrombotický účinok.
SK385-97A 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use SK38597A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419341A GB9419341D0 (en) 1994-09-26 1994-09-26 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9425789.6A GB9425789D0 (en) 1994-12-21 1994-12-21 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9511051.6A GB9511051D0 (en) 1995-06-01 1995-06-01 Aminoheterocyclic derivatives
PCT/GB1995/002285 WO1996010022A1 (en) 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK38597A3 true SK38597A3 (en) 1997-09-10

Family

ID=27267394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK385-97A SK38597A3 (en) 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5965559A (sk)
EP (1) EP0783500B1 (sk)
JP (1) JPH10506122A (sk)
AT (1) ATE168685T1 (sk)
AU (1) AU696491B2 (sk)
BR (1) BR9509045A (sk)
CA (1) CA2197471A1 (sk)
CZ (1) CZ285370B6 (sk)
DE (1) DE69503647T2 (sk)
DK (1) DK0783500T3 (sk)
ES (1) ES2119472T3 (sk)
HU (1) HUT77769A (sk)
IL (1) IL115420A0 (sk)
NO (1) NO971415L (sk)
NZ (1) NZ292983A (sk)
PL (1) PL319430A1 (sk)
SK (1) SK38597A3 (sk)
WO (1) WO1996010022A1 (sk)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU4432496A (en) * 1994-12-23 1996-07-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CZ86199A3 (cs) 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
DE69815509T2 (de) * 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
DE69835430T2 (de) * 1997-05-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE69833036T2 (de) 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999033805A1 (fr) * 1997-12-26 1999-07-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composes aromatiques presentant des groupements amino cycliques ou leur sels
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
CA2317017A1 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
DE69921994T2 (de) * 1998-05-02 2005-12-01 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6660739B1 (en) 1998-12-24 2003-12-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic amides as inhibitors of factor Xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CA2383492A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
EP1302462A4 (en) * 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
DE10035144A1 (de) * 2000-07-19 2002-01-31 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminosäurederivate
DE60130771T2 (de) 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
US6838479B2 (en) 2000-09-11 2005-01-04 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
WO2002074762A1 (fr) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2013-08-30 Daiichi Sankyo Company Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
WO2004035579A1 (ja) * 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE602004021358D1 (de) * 2003-03-25 2009-07-16 Fournier Lab Sa Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen
AR044045A1 (es) 2003-04-23 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidincarbonilpiperazina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la elaboracion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
JP2007505160A (ja) 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
AU2004249671A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
AU2005267331A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7622579B2 (en) 2004-06-28 2009-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Hetero isonipecotic modulators of vanilloid VR1 receptor
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
AU2006275568A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
ES2614931T3 (es) * 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
DE102006039003A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
EP2188266B1 (en) * 2007-08-13 2012-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine amide derivatives
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
NZ583815A (en) 2007-08-14 2012-03-30 Boehringer Ingelheim Int Aryl Sulfonamides with an Analgesic Action
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
DK2448581T3 (en) 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2704720B1 (en) 2011-05-03 2019-08-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase r activators for use in therapy
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6134731B2 (ja) * 2011-11-29 2017-05-24 ペロスフィア インコーポレイテッド 抗凝固剤拮抗剤
CN115521264A (zh) 2012-01-06 2022-12-27 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN104583194A (zh) 2012-05-11 2015-04-29 艾伯维公司 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
HRP20211790T1 (hr) 2015-10-15 2022-03-04 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za liječenje maligniteta
PL3362065T3 (pl) 2015-10-15 2024-09-16 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona zawierająca iwosidenib, cytarabinę i daunorubicynę lub idarubicynę do leczenia ostrej białaczki szpikowej
AU2019247842B2 (en) * 2018-04-04 2023-08-31 Epiodyne, Inc. Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
AU2020300002A1 (en) 2019-07-01 2022-02-24 Tonix Pharma Limited Anti-CD154 antibodies and uses thereof
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
CN116963750A (zh) 2021-01-06 2023-10-27 通尼克斯制药有限公司 用经修饰的抗-cd154抗体诱导免疫耐受的方法

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
US4560610A (en) 1983-04-05 1985-12-24 Dayco Corporation Polymeric-coated fabric layer
FR2557570B1 (fr) 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4840963A (en) 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
GB8710494D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB8905526D0 (en) 1989-03-10 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
EP0511347A1 (de) 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
AU2573592A (en) 1991-09-19 1993-04-27 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
US5541330A (en) 1991-12-10 1996-07-30 Eastman Kodak Company Ion-sensitive compounds
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
HUT68042A (en) 1993-02-10 1995-03-22 Pentapharm Ag Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors
DE4306506A1 (de) * 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW257757B (sk) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL310889A1 (en) 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
NZ262942A (en) 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AU3107795A (en) 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1996019223A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
WO1996019475A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2244851A1 (en) 1996-02-22 1997-08-28 Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
KR20000029984A (ko) 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
DE69815509T2 (de) 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE69921994T2 (de) 1998-05-02 2005-12-01 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69503647D1 (de) 1998-08-27
NO971415L (no) 1997-05-22
US6225309B1 (en) 2001-05-01
US5965559A (en) 1999-10-12
HUT77769A (hu) 1998-08-28
ES2119472T3 (es) 1998-10-01
EP0783500A1 (en) 1997-07-16
AU3530795A (en) 1996-04-19
BR9509045A (pt) 1997-09-30
MX9701841A (es) 1998-10-31
JPH10506122A (ja) 1998-06-16
AU696491B2 (en) 1998-09-10
CA2197471A1 (en) 1996-04-04
CZ89397A3 (en) 1997-07-16
DE69503647T2 (de) 1999-01-14
IL115420A0 (en) 1995-12-31
NO971415D0 (no) 1997-03-25
EP0783500B1 (en) 1998-07-22
PL319430A1 (en) 1997-08-04
CZ285370B6 (cs) 1999-07-14
US20020119968A1 (en) 2002-08-29
US6730672B2 (en) 2004-05-04
DK0783500T3 (da) 1999-04-26
WO1996010022A1 (en) 1996-04-04
ATE168685T1 (de) 1998-08-15
NZ292983A (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK38597A3 (en) Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
US6022869A (en) Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
US6855715B1 (en) Serine protease inhibitors
US7399780B2 (en) 3-Heterocyclyl-indole inhibitors of glycogen synthase kinase-3
ES2219894T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
JP2001504113A (ja) ファクターＸａを阻害する複素環式化合物誘導体
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
KR20040010713A (ko) 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체
US20030069250A1 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2015044167A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO1999009027A1 (en) (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors
MXPA97001841A (en) Amino heterocyclic derivatives as antitrombotic agents or anticoagulant
US20050032790A1 (en) Compounds
CZ2000293A3 (cs) Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa
MXPA01008067A (es) Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
MXPA99003712A (en) HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa