NO971415L - Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler - Google Patents
Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidlerInfo
- Publication number
- NO971415L NO971415L NO971415A NO971415A NO971415L NO 971415 L NO971415 L NO 971415L NO 971415 A NO971415 A NO 971415A NO 971415 A NO971415 A NO 971415A NO 971415 L NO971415 L NO 971415L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- ylcarbonyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 title abstract 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 271
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 107
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 Pyrrolidin-1-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 373
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 94
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 88
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 86
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 81
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 33
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 28
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006358 carbonyl ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000006357 methylene carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- MHYKAABLWTVAFV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 MHYKAABLWTVAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- UNVFDMNGCOELFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-naphthalen-2-ylsulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 UNVFDMNGCOELFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IADXHFCIENFQHM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 IADXHFCIENFQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OTAMSRPVNUTFEK-UHFFFAOYSA-N (1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 OTAMSRPVNUTFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRXIFUFTSFRKJO-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 NRXIFUFTSFRKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPLQMNBLEGHTSN-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=N1 CPLQMNBLEGHTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMZIEXPMYWMQNT-UHFFFAOYSA-N [1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-[4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)=N1 NMZIEXPMYWMQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDHAGUWXSMNXSV-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridazin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NN=C1 FDHAGUWXSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZRZSYDVGNBPFW-UHFFFAOYSA-N [4-naphthalen-2-ylsulfonyl-2-(piperidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 CZRZSYDVGNBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 3
- BFLBIGCXYCWLGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)OCC)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 BFLBIGCXYCWLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNYCFMVRQWLGOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 ZNYCFMVRQWLGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXPBBYDFFDJFRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 LXPBBYDFFDJFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZUWIBQZMZXPSNJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-phenylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 ZUWIBQZMZXPSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- BRNZWCWDGKKFJP-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-n-[1-oxo-1-piperidin-1-yl-3-[[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]propan-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 BRNZWCWDGKKFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GCIDVUHOZMNNSY-UHFFFAOYSA-N [4-(4-phenylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 GCIDVUHOZMNNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCGIKXSPMXWZIO-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 KCGIKXSPMXWZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXELHDVRNCLCKP-GIJQJNRQSA-N [4-[(e)-2-(4-bromophenyl)ethenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)CC1 QXELHDVRNCLCKP-GIJQJNRQSA-N 0.000 claims description 2
- WFKWPMGTPYUJLA-VXLYETTFSA-N [4-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)CC1 WFKWPMGTPYUJLA-VXLYETTFSA-N 0.000 claims description 2
- HLVZSJKXAWECLB-VXLYETTFSA-N [4-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 HLVZSJKXAWECLB-VXLYETTFSA-N 0.000 claims description 2
- MGWWPUFGSZYBEH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 MGWWPUFGSZYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- FRRSCFKBYSAQDN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 FRRSCFKBYSAQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHWURLZUIYFPRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-2-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)CC(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 VHWURLZUIYFPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBYIVPZYCNKFFD-UHFFFAOYSA-N n-fluorohydroxylamine Chemical group ONF VBYIVPZYCNKFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 101100001672 Emericella variicolor andG gene Proteins 0.000 claims 1
- ZLAKCKVFSRSENR-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-(3,4,5,6-tetrahydro-2h-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 ZLAKCKVFSRSENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZSPNUWKLVGHJT-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 OZSPNUWKLVGHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLNIAOKBISRBLC-GIJQJNRQSA-N [4-[(e)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)CC1 BLNIAOKBISRBLC-GIJQJNRQSA-N 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 25
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102100024854 Taste receptor type 2 member 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 108050000632 Taste receptor type 2 member 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 387
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 360
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 314
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 139
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 73
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 63
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 62
- 239000000463 material Substances 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 33
- NBHZSEHHFDGJEZ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CC(C(=O)Cl)CCN1C1=CC=NC=C1 NBHZSEHHFDGJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTFDMQASMMCFHB-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)O)=CC=C21 MTFDMQASMMCFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CUQXSBQSPHOSCK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CCNCC1 CUQXSBQSPHOSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- IYFIYGSJZIICOZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 IYFIYGSJZIICOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- KTXCOBVGGZETQY-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 KTXCOBVGGZETQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=N1 HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HLGOZTPBXXVTEQ-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 HLGOZTPBXXVTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDBQAIDRONYXLD-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C1CCNCC1 WDBQAIDRONYXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 4
- WWRPVOCMZXEUBU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 WWRPVOCMZXEUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYKJBLCQSRULIL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetyl chloride Chemical compound C1CN(CC(=O)Cl)CCN1C1=CC=NC=C1 NYKJBLCQSRULIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IAEHFMBLCHNXJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 IAEHFMBLCHNXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- TZABGKWGXRIVOZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C(N)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 TZABGKWGXRIVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIJUKEFFHUGWLZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)NCCN)=CC=C21 AIJUKEFFHUGWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UYINAURTFKCHDW-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 UYINAURTFKCHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVBRPCXLQIUQLT-AATRIKPKSA-N (e)-2-(4-chlorophenyl)ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(\C=C\S(Cl)(=O)=O)C=C1 HVBRPCXLQIUQLT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTCPGPDEZQVGND-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1CNCCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FTCPGPDEZQVGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNQCPLLODQSVDV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 FNQCPLLODQSVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBYGHOPTTMPJBR-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 IBYGHOPTTMPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTQWWYGLWQVHDM-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KTQWWYGLWQVHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDJITYWHEVEXJY-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MDJITYWHEVEXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHXRWWBRVGRDOV-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 SHXRWWBRVGRDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRMJBEVGTAYFBF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC(=O)Cl)CCN1C1=CC=NC=C1 MRMJBEVGTAYFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYVWBHUMNIXHEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-piperidin-1-yl-5-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)pentane-1,5-dione Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C(N)CCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 LYVWBHUMNIXHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXZIREMUFHMAAQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1CC1=CC=CC=C1 IXZIREMUFHMAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPOQBMWVIZOLLG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 MPOQBMWVIZOLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYDIJVOISYUTEU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FYDIJVOISYUTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUUFZKVVTGDCOW-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-ylsulfanylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1SC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 TUUFZKVVTGDCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHKVWXNTBIDEEF-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C1CCNCC1 VHKVWXNTBIDEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEMRCUIXRUXGJX-UHFFFAOYSA-N 6-aminonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(N)=CC=C21 SEMRCUIXRUXGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- LPSRKUNQINELGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)OCC)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 LPSRKUNQINELGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDXOADIIALXRTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)NCC(N)C(=O)OCC)CCN1C1=CC=NC=C1 YDXOADIIALXRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUUZKNFUMJLVSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OCC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LUUZKNFUMJLVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- KFXHSDXGIICXMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KFXHSDXGIICXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSDGAQRGMJGNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C1CCNCC1 QOSDGAQRGMJGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PDJUECNQPIBZCD-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-3-phenylpropyl)-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PDJUECNQPIBZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDNJNIXQHVNFMH-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)naphthalene-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NC(CN)C(=O)N1CCCCC1 MDNJNIXQHVNFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOJZQFXDTWGIAB-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylnaphthalene-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NC1CCNCC1 NOJZQFXDTWGIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- WBEZBLCJGASOIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCN1C(=O)C1CCNCC1 WBEZBLCJGASOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JGGFVSGYTHUAOQ-UHFFFAOYSA-M sodium;naphthalene-2-sulfinate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=CC(S(=O)[O-])=CC=C21 JGGFVSGYTHUAOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QMHSQYCZYKWYFS-UHFFFAOYSA-N tributyl-(4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)stannane Chemical compound C1=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 QMHSQYCZYKWYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGBXHGWWTCLCNK-UHFFFAOYSA-N (3-methylpiperazin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 FGBXHGWWTCLCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBIPGYODDSJAFQ-KRWDZBQOSA-N (3s)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)O)N1CCCCC1 XBIPGYODDSJAFQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- MPCHVBWJRPGWHL-SFHVURJKSA-N (3s)-3-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CNS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)O)N1CCCCC1 MPCHVBWJRPGWHL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- LLIWZYCJAHCYDI-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound C1CNC(CO)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LLIWZYCJAHCYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- CUSGSDUYPXBYHI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylpiperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 CUSGSDUYPXBYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVJTQOHBQUGTR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCNCC2)=C1 HFVJTQOHBQUGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDYXTLQDAMLKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyridin-2-ylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 RHDYXTLQDAMLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUWJXVNBKNHYTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 PUWJXVNBKNHYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNIUAVHPKJDEMZ-RMKNXTFCSA-N 1-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonyl-3-methylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 RNIUAVHPKJDEMZ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- LHRLVWCLGLXWSL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,5-dichlorophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)N2CCNCC2)=C1 LHRLVWCLGLXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGJYXNHLXSTTD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,4-diazepane Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 VMGJYXNHLXSTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYTAUHBGWKZSOO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C(=O)O)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 HYTAUHBGWKZSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URTPNQRAHXRPMP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 URTPNQRAHXRPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UISWRUUBFFHGLE-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-1-ium-4-ylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=NC=C1 UISWRUUBFFHGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIPGCJYIQXQKU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YIIPGCJYIQXQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKQQZDXQBQHYEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCN1C1=CC=NC=C1 SKQQZDXQBQHYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSOQMSYNBSAEGG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)O)=CC=C21 DSOQMSYNBSAEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFDDSNLQXLBMP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 FZFDDSNLQXLBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWFISGWJBCHBE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 XZWFISGWJBCHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SSBVDUAYXSMLTR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 SSBVDUAYXSMLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPYFXXWHNKSBRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CPYFXXWHNKSBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 NWYUSJMIHFIMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRVKIZPJPPOED-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCCC(=O)O)=CC=C21 PKRVKIZPJPPOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEEUUEUJPBMLFN-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)NCCCC(=O)O)=CC=C21 OEEUUEUJPBMLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPPHJFFCZWZHAY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(F)=CC=C21 SPPHJFFCZWZHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYCDJXYAIDWYFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 QYCDJXYAIDWYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJTROZUPKBGMBC-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-(morpholine-4-carbonyl)piperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(C1)CCN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C1C(=O)N1CCOCC1 CJTROZUPKBGMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXYOIAYIGMFQML-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=N1 AXYOIAYIGMFQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMJNFGYISSTOBK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-[1-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 IMJNFGYISSTOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXQROAKUXYKYLO-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-[1-(5,6-dichloropyridazin-4-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CN=NC(Cl)=C1Cl DXQROAKUXYKYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGLFKYVCCUVTBP-LICLKQGHSA-N [4-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonyl-2-methylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)\C=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 NGLFKYVCCUVTBP-LICLKQGHSA-N 0.000 description 2
- ZCJAJHPSGDZFFW-LZYBPNLTSA-N [4-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2N=CN=CC=2)CC1 ZCJAJHPSGDZFFW-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 2
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WWGBHSKNFUXNJZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-amino-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C(CN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWGBHSKNFUXNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWJGJLJJARHIEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 GWJGJLJJARHIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQGVAWQYLWRSMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 BQGVAWQYLWRSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFFNRMTWMDBKDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(CN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFFNRMTWMDBKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYQDLMSELXMBLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 DYQDLMSELXMBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFFGILBOPYZGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OCC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 MLFFGILBOPYZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFBWMFNBYSOKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OCC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=C1 AMFBWMFNBYSOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMPHTJJCMUUJRK-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCC(N)C(=O)N1CCCCC1 YMPHTJJCMUUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGYRFXBHCUVFFQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCCN)=CC=C21 XGYRFXBHCUVFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABHOAVLCVLRMLD-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-1-oxo-1-piperidin-1-ylbutan-2-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CCN)C(=O)N1CCCCC1 ABHOAVLCVLRMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIJWHIRZSGDDY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1C(=O)C(NC(=O)CN)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 XYIJWHIRZSGDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEZOVXPRSWTNJA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethyl]piperidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCCNC(=O)C1CCNCC1 IEZOVXPRSWTNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- IQWBXSUUWQJNFK-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 IQWBXSUUWQJNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LHZRJEOMDFKIJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-amino-3-phenylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CN)CC1=CC=CC=C1 LHZRJEOMDFKIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBOCLXOFXRIEFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-amino-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(N)C(=O)N1CCCCC1 KBOCLXOFXRIEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXWVRNFRGOSMCE-UHFFFAOYSA-N (1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidin-3-yl)-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 GXWVRNFRGOSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBIYOADYCFNJY-UHFFFAOYSA-N (1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)-[4-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2SC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 YNBIYOADYCFNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYXHEUQGHUUSI-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethyl-4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound CC1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 SWYXHEUQGHUUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRTXIBTBMKGFY-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PCRTXIBTBMKGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVXWCCLFKMJTQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(OB(O)O)C=C1 DQVXWCCLFKMJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJIUDPHIBZFHE-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-1-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PTJIUDPHIBZFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXIXDGJNHWJHG-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfanylpiperidin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CC(SC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 YAXIXDGJNHWJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWILDNKCHYXGLV-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 IWILDNKCHYXGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSNBYICYIIHRL-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-[1-(1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=NC=NC=N1 XRSNBYICYIIHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABFSLKJPWBVRP-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidin-1-yl)-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CC(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 JABFSLKJPWBVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAFCBWJAVOFEH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 HLAFCBWJAVOFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYWQTOSHXQCPM-WOJGMQOQSA-N (e)-2-(4-chlorophenyl)-n-[4-(4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 XIYWQTOSHXQCPM-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- LKPTXHKOKIAZMH-AATRIKPKSA-N (e)-2-(4-chlorophenyl)ethenesulfinyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(\C=C\S(Cl)=O)C=C1 LKPTXHKOKIAZMH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N (e)-2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroxybenzene Chemical compound OC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNDRRBUHVZNKU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(NCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 AJNDRRBUHVZNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFDAFXFXYQPMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound NC1=NC(C)=CC(N2CCC(CC2)C(=O)NCCNC(=O)CNS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 QQFDAFXFXYQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWDKSLFJLKYNM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 RMWDKSLFJLKYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXLQDRXJRYYKN-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)-4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazin-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PTXLQDRXJRYYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKVURWTKXXYCP-BJMVGYQFSA-N 1-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)N1CCNCC1 MGKVURWTKXXYCP-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- JXEVIMZVNUGRMA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCNCC2)=C1 JXEVIMZVNUGRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNPQFAUBNHNBI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,5-dichlorophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCNCC2)=C1 FWNPQFAUBNHNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYONHRFDAQNAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 VPYONHRFDAQNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZUHNNGDOZPGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chloro-2-nitrophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 VJZUHNNGDOZPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCFVNHEAWDNKF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-nitrophenyl)phenyl]sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 OCCFVNHEAWDNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTIMFAJRPSNGR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br UKTIMFAJRPSNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=C(C=C)C=C1 KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCCFNJTCDSLCY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(I)C=C1 SCCCFNJTCDSLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWPAXRMRPPQBG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 OJWPAXRMRPPQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBBUKKNEPSHHS-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)Cl)CCN1C1=CC=NC=C1 VMBBUKKNEPSHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMKLKICYMATEN-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-ylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=NC=N1 BSMKLKICYMATEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYGROFVUDUQDE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibenzyl-1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N(C(C1)CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 REYGROFVUDUQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBRPCXLQIUQLT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(C=CS(Cl)(=O)=O)C=C1 HVBRPCXLQIUQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXQWVNVFPCNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-n-[4-oxo-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)butyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCCCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 SBXQWVNVFPCNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMFYJAEFMOGCM-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-methylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C)=CC=C21 WYMFYJAEFMOGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JDDAFHUEOVUDFJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=CC=C1C#N JDDAFHUEOVUDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDUFJOXYMLYNM-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical class [Cl-].OC(=O)CC1CC[NH2+]CC1 IYDUFJOXYMLYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GBAOOJAWDCNOGO-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloropyridazine Chemical compound ClC1=CN=NC(Cl)=C1Cl GBAOOJAWDCNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARBMGXIZPSUAL-UHFFFAOYSA-N 3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCC(=O)O)=CC=C21 ZARBMGXIZPSUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOXRXVSTFGNURG-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound NCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOXRXVSTFGNURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006192 3-phenylprop-2-enyl group Chemical group [H]\C(=C(\[H])C([H])([H])*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SWTQFIWJOQGVPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-n-[4-(4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 SWTQFIWJOQGVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPKUGXFZRUVHC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 YDPKUGXFZRUVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNBCCPENNBXJT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-oxo-5-piperidin-1-ylpentanamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCCC1 CNNBCCPENNBXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQQBGGLHWYNNAS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 FQQBGGLHWYNNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUNICGNEUEFBH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=CC(Cl)=N1 YJUNICGNEUEFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAUHTYMKNNXRD-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-ylsulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 XKAUHTYMKNNXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGOMWPWAEIDEOU-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=N1 OGOMWPWAEIDEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ONLHWRHIJDODKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ONLHWRHIJDODKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXCZHWVXMIOFB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 ZEXCZHWVXMIOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZJRQPMQPLAMD-UHFFFAOYSA-N 8-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 DIZJRQPMQPLAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- HDDPJSKXGXMDBM-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound NC1=NC(C)=CC(N2CCC(CC2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 HDDPJSKXGXMDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGHEOOAGMWSBX-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-[4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC1=NC(C)=CC(N2CCC(CC2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)=N1 DLGHEOOAGMWSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJNQXGTXRMUEL-UHFFFAOYSA-N [1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperidin-4-yl]-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 LDJNQXGTXRMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDCGUDAISNXAMB-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound OCC1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 ZDCGUDAISNXAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZVSZRONMSDIA-UHFFFAOYSA-N [4-(4-pyridin-2-ylphenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 GPZVSZRONMSDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDFCEVXORHWHH-UHFFFAOYSA-N [4-(7-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2C=CC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 QRDFCEVXORHWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQWXJLKCWZAJR-UHFFFAOYSA-N [4-(8-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 VDQWXJLKCWZAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGYMEAWMNIJGR-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 JQGYMEAWMNIJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBQRJVHNLLJOX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-methylphenyl)phenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 OPBQRJVHNLLJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYYGOCTRDTEAH-UHFFFAOYSA-N [4-naphthalen-2-ylsulfonyl-3-(piperidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C(=O)N2CCCCC2)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 KYYYGOCTRDTEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZCSQDAZJFOVUIJ-DEOSSOPVSA-N benzyl (3s)-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutanoate Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N1CCCCC1 ZCSQDAZJFOVUIJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZZGGAALIJEEH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1,5-dioxo-1-piperidin-1-yl-5-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 SLZZGGAALIJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHOZSODXSCQQE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLHOZSODXSCQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVJEGXFKLTFGU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCC(C(=O)N1CCCCC1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VEVJEGXFKLTFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CGJNXSWIIBSXII-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(S(=O)(=O)Cl)C=C3OC2=C1 CGJNXSWIIBSXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AFEGCPOYOQKHES-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 AFEGCPOYOQKHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVNCURBYFGBFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NWVNCURBYFGBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXPWHLIQGFVNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QKXPWHLIQGFVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFXZNOFHNRSLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyrimidin-4-ylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=NC=N1 PTFXZNOFHNRSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKOLEGJTTYPDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzylpiperidin-4-ylidene)acetate Chemical compound C1CC(=CC(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZKKOLEGJTTYPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEMHTUOMNWFPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)OCC)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 AYEMHTUOMNWFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTCQNBIJOCDKF-SFHVURJKSA-N ethyl 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-benzylamino]acetate Chemical compound O=C([C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 MQTCQNBIJOCDKF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCNCC1 IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDOKKKZFXSKBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OCC)CN1C(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 NWDOKKKZFXSKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBLHTZJXOZZBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 DKBLHTZJXOZZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJORLHQUWGHZTB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=C1 VJORLHQUWGHZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXCAHIDKZNQFO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 SQXCAHIDKZNQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHEMYXIJYAOAST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-benzylpiperazin-2-yl)acetate Chemical compound C1CNC(CC(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 YHEMYXIJYAOAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSXUAYBRBGNBP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazin-2-yl]acetate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(=O)OC)CN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PCSXUAYBRBGNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIWMLBJEDJRIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carbonyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PNIWMLBJEDJRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTKTABRRJIHBA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-1-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JTTKTABRRJIHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAHXESCYBTJBS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)NCCCC(=O)OC)=CC=C21 MIAHXESCYBTJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GDEPRGDONNEERN-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CN)C(=O)N1CCCCC1 GDEPRGDONNEERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNNQVSCOOPIEE-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CN)C(=O)N1CCCCC1 KCNNQVSCOOPIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIYLHSJJJVHFH-MHZLTWQESA-N n-[(2s)-1,4-dioxo-1-piperidin-1-yl-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)butan-2-yl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetamide Chemical compound C([C@H](NC(CNS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)=O)C(=O)N1CCCCC1)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PEIYLHSJJJVHFH-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- ROFYUOJJHNNMFT-SANMLTNESA-N n-[(2s)-1,4-dioxo-1-piperidin-1-yl-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)butan-2-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)N1CCCCC1 ROFYUOJJHNNMFT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- OPMXMZPUDFMNPT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperidin-4-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 OPMXMZPUDFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPTUIOTIOGRAG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCC1C(=O)NCC(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N1CCCCC1 GBPTUIOTIOGRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKPXSKZISXBKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(naphthalene-2-carbonylamino)-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCC1C(=O)NCC(NC(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N1CCCCC1 QNKPXSKZISXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLAJACORBQGLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methylphenyl)carbamoylamino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 VOLAJACORBQGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEOQCFERAOUHH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoylamino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 NNEOQCFERAOUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYZEFJQKBFDRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 REYZEFJQKBFDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANXALZQXVUDFT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCCNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PANXALZQXVUDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCFTAZCJQZPNN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethyl]-4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCCNC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PDCFTAZCJQZPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCXZRRASPATBZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NCCNC(=O)C1CCNCC1 GKCXZRRASPATBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYQMGVEICKMKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CNC(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 IKYQMGVEICKMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZLGCIWYOVCGJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 BLZLGCIWYOVCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRPRKRVGYVGBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxopropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C(NC(=O)CNS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CNC(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 CWRPRKRVGYVGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGHHBNINQZWNO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propyl]-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCCCNC(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 CXGHHBNINQZWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQDUHGVZJWEQN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCCCC1)CCNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 UMQDUHGVZJWEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCGLBRUEFMHMN-UHFFFAOYSA-N n-[3-morpholin-4-yl-2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxopropyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(C(=O)N1CCOCC1)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 PDCGLBRUEFMHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUDVHMZBINMRO-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)butyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCCCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 MHUDVHMZBINMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRSTRHGFGFVME-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCN1 SIRSTRHGFGFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCNCC1 XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- ZPWQALCOMQRMRK-UHFFFAOYSA-M sodium;6-hydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 ZPWQALCOMQRMRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KATWGOIXXDLFBD-UHFFFAOYSA-M sodium;6-methoxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 KATWGOIXXDLFBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVXSQYUPCUOMRV-UHFFFAOYSA-M sodium;7-sulfonaphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].C1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(O)=CC=C21 IVXSQYUPCUOMRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- WQKATDBRQRNLIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC=C1 WQKATDBRQRNLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQXUBBRRKJFPFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 AQXUBBRRKJFPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYLEMNFKQDIPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 MLYLEMNFKQDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROXTLPJTCIVFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(naphthalen-2-ylmethyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BROXTLPJTCIVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOCULMDVDQMOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 NQOCULMDVDQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEPOFMOGYJFNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]ethylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)NCCNC(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UCEPOFMOGYJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVULKKBDOWQMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-naphthalen-2-ylsulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1SC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JFVULKKBDOWQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNFADRHNFHGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 RWTNFADRHNFHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDVQECHBDGGAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GBDVQECHBDGGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWRGJAGTFCEBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(N)C(=O)N1CCCCC1 FVWRGJAGTFCEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPOCYREPQSZTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-phenyl-3-[(1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carbonyl)amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CNC(=O)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 HJPOCYREPQSZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYYSHMQJAMBQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 YQYYSHMQJAMBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQFOLCPZTOPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]amino]-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC(=O)NC(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 LJXQFOLCPZTOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en gruppe aminoheterocykliske derivater, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har anti-trombotiske og anti-koagulant-egenskaper og følgelig er egnet for metoder til behandling av mennesker eller dyr. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte aminoheterocykliske derivater, farmasøytiske blandinger hvor disse inngår og deres anvendelse ved fremstillingen av medikamenter for bruk ved frembringelse av en anti-trombotisk eller anti-koagulerende effekt.
Den anti-trombotiske og anti-koagulerende effekt som forårsakes av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, antas å kunne tilskrives deres sterkt inhiberende virkning mot den aktiverte koagulasjonsprotease som betegnes faktor Xa. Faktor Xa er en av den kaskade av proteaser som involveres i den komplekse blodkoaguleringsprosessen. Proteasen kjent som trombin, er den endelige protease i kaskaden, og faktor Xa er proteasen før denne som spalter protrombin til trombin.
Enkelte forbindelser er kjent for å ha faktor Xa-inhiberende egenskaper og en oversikt over dette felt er gitt av R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic
Patents, 1993, 1173-1179. Det er videre kjent at to proteiner, den ene betegnet antistatin og den andre TAP (tick anticoagulant protein) er spesifikke faktor Xa-inhibitorer som har anti-trombotiske egenskaper i diverse dyremodeller av trombotisk sykdom.
Det er også kjent at visse ikke-peptidiske forbindelser har faktor Xa-inhiberende egenskaper. Av de lavmolekylære inhibitorene nevnt i oversikten til R.B. Wallis, hadde alle en sterk basisk gruppe, som f.eks. en amidinofenyl- eller amidinonaftylgruppe.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny klasse av midler som mangler den amidinogruppe som tidligere ble antatt å være et essensielt trekk ved en faktor Xa-inhibitor.
Vi har nå funnet at visse aminosubstituerte heterocykliske derivater har faktor Xa-inhiberende aktivitet. Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også den fordel at de er selektive faktor Xa-inhibitorer, hvilket vil si at enzymet faktor Xa inhiberes sterkt i testforbindelseskonsentrasjoner som ikke inhiberer, eller som gir en mindre grad av inhibering, av enzymet trombin, som også er et ledd i den enzymatiske blodkoaguleringskaskade.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har virkning ved behandling eller forebyggelse av en rekke medisinske forstyrrelser hvor antikoagulant-terapi er indisert, for eksempel ved behandling eller forebyggelse av trombotiske tilstander som koronararterie- og cerebrovaskulær sykdom. Andre eksempler på slike medisinske forstyrrelser innbefatter forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære tilstander, så som myokardinfarkt, dannelsen av aterosklerotisk plakk, venøse eller arterielle tromboser, koagulasjonssyndromer, vaskulære skader, inklusivt reokklusjon og restenose etter angioplastikk og koronararterie-bypass-kirurgi, trombedannelse etter operasjoner på blodkar, innsettingen av kunstige hjerteklaffer eller etter resirkuleringen av blod, cerebralt infarkt, cerebral trombose, slag, cerebral emboli, pulmonal emboli, ischemi og angina (inklusivt ustabil angina).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som inhibitorer av blodkoagulasjon i en ex vivo situasjon, som for eksempel oppbevaringen av helblod eller andre biologiske prøver som kan tenkes å inneholde faktor Xa, og hvor koagulasjon er uheldig.
I henhold til ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel I (vist på eget formelark)
hvor G<1>er CH eller N;
G2 er CH eller N;
G3 er CH eller N;
m er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
2 3 * hvor R og R sammen danner en (1-4C)alkylengruppe,
L<1>er(1-4C)alkylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og den ring som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt haren (1-4C)alkylsubstituent;
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor rer 0 eller 1,
T<2>er CH eller N,
T3 erCH eller N,
R<4>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R5 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, ellerR<4>ogR<5>sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R4 er en (2-3C)alkylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, eller R<5>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<5>og T<3>,
L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L2 også være karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes når R4 ogR<5>,R<4>og L2 eller R5 og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl,
4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-_N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, M1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -3C)alkyl]-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl,
karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl,
karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl,
pyrrolidin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl,
piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl,
morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl-(1 -4C)alkyl,
hydroksy-(1-4C)alkyl,
(1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og
fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i de nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en hvilken som helst fenyl- eller fenylengruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1,
R<6>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R<5>og R6 utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<6>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L.<3>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR<6>,
L<3>er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl,
karbonyl-(1-3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L3 også være (1-3C)alkylenkarbonyl,
og når 1 eller 2 metylengrupper i L<3>og de ringene som dannes når R5 og R<6>ellerR<6>og L3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyi-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T<3>er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl;
og
Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl,
og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppe i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoylsubstituent eventuelt har 1,2,3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De kjemiske formler som det her refereres til ved romertall, er for lettvinthets skyld angitt på et eget ark etter beskrivelsen. I denne sammenheng inkluderer betegnelsen "alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper, mens referanser til individuelle alkylgrupper, så som "propyl" utelukkende gjelder den rettkjedede versjon. En analog konvensjon gjelder de øvrige generiske betegnelsene.
Det er også underforstått at enkelte aminoheterocykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forekomme i solvatiserte så vel som i usolvatiserte former, som for eksempel hydratiserte former. Det er også underforstått at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former som har faktor Xa-inhiberende virkning.
Det er dessuten underforstått at når enkelte av forbindelsene med den ovenfor definerte formel, kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former som følge av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, omfatter oppfinnelsen enhver optisk aktiv eller racemisk form som har faktor Xa-inhiberende virkning. Syntesen av optisk aktive former kan foretas ved hjelp av velkjent organisk-kjemisk standard-teknikk, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvorG<1>erCH eller N;
G<2>er CH eller N;
m er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en (1-4C)alkylengruppe,
L<1>er(1-4C)alkylen, og
T<1>erCH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og de ringene som dannes når R<2>og R3 er forbundet, eventuelt haren (1-4C)alkylsubstituent;
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1,
T2 er CH eller N,
T3 er CH eller N,
R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R<5>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R<5>sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<4>er en (2-3Cjalkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, eller R<5>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<5>og T<3>,
L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L<2>også være karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes nårR<4>ogR<5>, R4 og L2 eller R<5>og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl,
4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl, N^fenylkarbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-_N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl,
N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -3C)alkyl]-karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-K1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl,
karboksy-(1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -4C)alkyl,
karbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
piperidinokarbonyl-(1 -4C)alkyl,
morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyI,
hydroksy-(1-4C)alkyl,
(1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og
fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuelt forekommende heterocyklisk gruppe i de nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1,
R<6>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R<5>og R6 utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylehkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<6>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L3 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR<6>,
L3 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl,
karbonyl-(1 -3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L<3>også være (1-3C)alkylenkarbonyl,
og når 1 eller 2 metylengrupper i L3 og de ringene som dannes nårR<5>ogR<8>ellerR<8>og L<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1 -4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-
(1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N-[feny)-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-{1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T3 er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl;
og
Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl,
og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppe i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl,
heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoylsubstituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)a!kylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Passende betydninger for de generiske betegnelser som det ovenfor refereres til, inkluderer de nedenfor angitte.
Når m er 2, er hver R<1>uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy.
En passende betydning for R<1>når den er en halogengruppe, for en halogensubstituent i M<2>eller M<3>eller for en halogensubstituent i Q, er for eksempel fluor, klor, brom eller jod.
En passende betydning for R<1>når den er en (1-4C)alkylgruppe, for en (1-4C)alkylsubstituent i M<1>, M<2>eller M<3>eller for en (1-4C)alkylsubstituent i Q, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.
En passende betydning for R<1>når den er en (1-4C)alkoksygruppe, for en (1-4C)alkoksysubstituent i M<2>eller M<3>eller for en (1-4C)alkoksysubstituent i Q, er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy.
En passende betydning for R<4>, R<5>eller R<6>når den er (1-4C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller sek-butyl.
En passende betydning for en (1-4C)alkylengruppe dannet av R2 og R<3>sammen, av R<4>og Rs sammen eller av R<5>og R<6>sammen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen eller tetrametylen.
En passende betydning for en (2-3C)alkylengruppe ved hvilken R4 kan kobles til en metylengruppe iL<2>,R<5>kobles til en metylengruppe i L<2>eller R<6>kobles til en metylengruppe i L<3>, er for eksempel etylen eller trimetylen.
En passende betydning for L<1>, L2 eller L3 når den er (1-4C)alkylen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen eller tetrametylen.
En passende betydning for L2 eller L3 når den er (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, er for eksempel cyklopropan-1,2-diyl, cyklobutan-1,2-diyl, cyklopentan-1,2-diyl eller cykloheksan-1,2-diyl; når den er (1-3C)alkylenkarbonyl, for eksempel metylenkarbonyl, etylenkarbonyl eller trimetylenkarbonyl og, når den er fenylen, for eksempel 1,3- eller 1,4-fenylen.
En passende betydning for L2 og L<3>når den er karbonyl-(1-3C)alkylen, er for eksempel karbonylmetylen, karbonyletylen eller karbonyltrimetylen.
Passende betydninger for de substituentene som kan forekomme på M<1>, M<2>eller M<3>, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl og
N-propylkarbamoyl;
for N,N-di-[(1-4C)alkyl]-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl og N,N-dietylkarbamoyl;
for 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -
ylkarbonyl: 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl og
4-etyllpiperazin-1 -ylkarbonyl; forN-(l"-4C)alkyl-N-
fenylkarbamoyl: N-metyl-N-fenylkarbamoyl og
N-etyl-N-fenylkarbamoyl;
for N-[fenyl-(1-3C)alkyl]-
karbarhoyl: N-benzylkarbamoyl og
N-fenetylkarbamoyl;
for N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-
(1-3C)alkyl]karbamoyl: N-benzyl-N-metylkarbamoyl og
N-metyl-N-fenetylkarbamoyl;
for N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]-
karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)karbamoyl og N-(3-hydroksypropyl)karbamoyl;
for N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-hydroksyetyl)-N-ety!karbamoyl; forN-[(1-4C)alkoksy(2-3C)-
alkyljkarbamoyl: N-(2-metoksyety!)karbamoyl og
N-(2-etoksyetyl)karbamoyl; for N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)-
alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-etoksyetyl)-N-etylkarbamoyl; for N-[karboksy-(1-3C)-
alkyljkarbamoyl: N-(karboksymetyl(karbamoyl,
N-(1-karboksyetyl)karbamoyl og
N-(2-karboksyetyl)karbamoyl; for N-(1-4C)alkyl-N-[karboksy-
(1 -3C)alkyl]karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-metylkarbamoyl,
N-(1 -karboks<y>et<y>l)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-karboksyetyl)-N-metylkarbamoyl; for N-[karboksy-(1 -3C)alkylj-
N-[hydrbksy-(2-3C)alkylj-
karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-(2-hydroksyetyl)-karbamoyl;
for N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]-
N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-
alkyl]karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-(2-metoksyetyl)-karbamoyl;
for N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-
(1 -3C)alkyl]karbamoyl: N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl,
N-(etoksykarbonylmetyl)karbamoyl, N-(1 -metoksykarbonyletyl)karbamoyl og N-(2-metoksykarbonyletyl)karbamoyl;
for N-(1 -4C)alkyl-N-[(1-4C)-
alkoksykarbony l-( 1 -3C)alkylj-
karbamoyl: N-(metoksykarbonylmety!)-N-metyl-karbamoy!;
for N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-
(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)-N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl;
for N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-
(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(metoksykarbonylmetyl)-N-(2-metoksyetyl)karbamoyl;
for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl og
butyl;
for karboksy-(1-4C)alkyl: karboksymetyl, 1-karboksyetyl,
2- karboksyetyl og 3-karboksypropyl; for (1-4C)alkoksykarbonyl-
(1-4C)alkyl: metoksykarbonylmetyl,
etoksykarbonylmetyl, tert-butoksy-karbonylmetyl, 1 -metoksykarbonyletyl, 1- etoksykarbonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyletyl, 3- metoksykarbonylpropyl og
3-etoksykarbonylpropyl;
for karbamoyl-(1-4C)alkyl: karbamoylmetyl, 1 -karbamoyletyl,
2- karbamoyletyl og 3- karbamoylpropyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl: N-metylkarbamoylmetyl,
N-etylkarbamoylmetyl, N-propylkarbamoylmetyl, 1- (N-metylkarbamoyl)etyl, 1 -(N-etylkarbamoyl)etyl,
2- (N-metyIkarbamoyl)etyl, 2- (N-etylkarbamoyl)etyl og
3- (N-metylkarbamoyl)propyl; for N,N-di-[(1-4C)alkyl]-karbamoyl-(1-4C)alkyl: N.N-dimetylkarbamoylmetyl,
N-etyl-N-metylkarbamoylmetyl, N,N-dietylkarbamoylmetyl, 1 -(N.N-dimetylkarbamoyOetyl, 1 -(N,N-dietylkarbamoyl)etyl,
2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 2- (N,N-dietylkarbamoyl)etyl og
3- (N,N-dimetylkarbamoyl)propyl; for pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl: pyrrolidin-1 -ylkarbonylmetyl,
1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)etyl; for piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl: piperidinokarbonylmetyl,
1- (piperidinokarbonyl)etyl og
2- (piperidinokarbonyl)etyl; for morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl: morfolinokarbonylmetyl,
1- (morfolinokarbonyl)etyl og 2- (morfolinokarbonyl)etyl;
for piperazin-1-yl-
karbonyl-(1 -4C)alkyl: piperazin-1 -ylkarbonylmetyl,
1 -(piperazin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(piperazin-1 -ylkarbonyl)etyl;
for 4-(1-4C)alkylpiperazin-
1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl: 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylmetyl,
4-etylpiperazin-1-ylkarbonylmetyl, 2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(4-etylpiperazin-1-ylkarbonyl)etyl; for N-fenylkarbamoyl-
(1-4C)alkyl: N-fenylkarbamoylmetyl og
2-(N-fenylkarbamoyl)etyl; forN-[fenyl-(1-3C)alkyl]-
karbamoyl-(1-4C)alkyl: N-benzylkarbamoylmetyl,
N-fenetylkarbamoylmetyl og
2-(N-benzylkarbamoyl)etyl;
for hydroksy-(1-4C)alkyl: hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl,
2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl; for(1-4C)alkoksy-(1-4C)-
alkyl: metoksymetyl, etoksymetyl,
1- metoksymetyl, 2-metoksyetyl,
2- etoksyetyl og 3-metoksypropyl; og for fenyl-(1 -4C)alkyl: benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl.
Passende betydninger for substituenter som kan forekomme på en heterocyklisk gruppe i en substituent som kan forekomme på M<2>eller M<3>, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl og isopropyl;
for (1 -4C)alkoksy: metoksy, etoksy og propoksy; for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl og
N-etylkarbamoyl; og
for N,N-di-(1-4C)alkyl-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl,
N-etyl-N-metylkarbamoyl og
N,N-dietyIkarbamoyl.
En passende betydning for A når den er (1-4C)alkylen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen og tetrametylen.
Det er underforstått at når M<1>er en gruppe med formelen
er rekkefølgen av presentasjonen av denne gruppe vesentlig for orienteringen av gruppens tilknytning. Det er således NR<2->gruppen som er bundet til den heterocykliske gruppe, for eksempel når G<1>og G<2>begge er CH, er det pyridylgruppen som har substituenten R<1>. Det er også underforstått at i NR<2->gruppen er det N-atomet som er bundet til L<1>. Likeledes er R<2->gruppen bundet til N-atomet og ikke til L<1->gruppen. På lignende måte er det i T<1>R<3->gruppen, T<1->gruppen som er bundet til gruppen A i formel I (eller CO-gruppen i formel I når A er en direkte binding), mens R<3->gruppen er bundet til T<1->gruppen og ikke til gruppe A i formel I. En lignende konvensjon gjelder tilknytningen av gruppene M<2>og M<3>og tilknytningen av T<2>, T3 og NR<6->gruppene iM<2>ellerM<3>.
Det er videre underforstått at når R4 er en (2-3C)alkylengruppe, så som etylen og trimetylen, som er bundet til en metylengruppe hvor L2 danner en 5- eller 6-leddet ring som involverer T2 og R<4>, er en passende således dannet ring når T<2>er N, for eksempel pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyI og piperidin-1,4-diyl, og en passende således dannet ring når T<2>er CH, for eksempel cyklopentan-1,3-diyl, cykloheksan-1,3-diyl og cykloheksan-1,4-diyl. Slike ringsystemer er også egnet når for eksempel R5 er bundet til en metylengruppe i L<2>. Ringsystemer som pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyl og piperidin-1,4-diyl er gså egnet når R<6>er bundet til en metylengruppe i L<3>.
For å unngå tvil skal det bemerkes at en passende heterocyklisk gruppe i en substituent som kan forekomme på M<2>og M<3>, inkluderer for eksempel pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl og 4-(1-4C)a!kylpiperazin-1-yl, enten bundet direkte eller bundet via en sammenkoblende gruppe som for eksempel pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, så som 2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)etyl.
En passende betydning for X når den er en N-(1-4C)alkylkarbonyl-aminogruppe, er for eksempel N-metylkarbonylamino eller N-etylkarbonylamino; når den er (1-4C)alkylmetylen, for eksempel etan-1,1-diyl eller propan-1,1-diyl; og når den er di-(1-4C)alkylmetylen, for eksempel propan-2,2-diyl. Det er også underforstått at når X er en karbonyloksy-, karbonylamino- eller N-(1 -4C)alkylkarbonyl-aminogruppe, er det karbonylgruppen i denne som er bundet til M<3>. Likeledes er det når X er en sulfonylaminogruppe, sulfonylgruppen i denne som er bundet til M<3>, mens det når X er en aminosulfonylgruppe, er sulfonylgruppen i denne som er bundet til Q.
En passende betydning for Q når den er naftyl, er for eksempel 1-naftyl eller 2-naftyl; når den er fenyl-(1-4C)alkyl, for eksempel benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl, når den er fenyl-(2-4C)alkyl, for eksempel styryl, cinnamyl eller 3-fenylprop-2-enyl; når den er fenyl-(2-4C)alkynyl, for eksempel 2-fenyletynyl, 3-fenylprop-2-ynyl og 3-fenyl-prop-1-ynyl og når den er (5-7C)cykloalkyl, for eksempel cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
En passende betydning for Q når den er en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, er for eksempel en 5- eller.6-leddet heterocyklisk del som er en enkelt ring eller en ring kondensert til én eller to benzenringer, så som furyl, benzofuranyl, tetrahydrofuryl, kromanyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, piperidinyl, kinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, indolyl, indolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indazolyl, oksazolyl, benzoksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, morfolinyl, 4H-1.4-benzoksazinyl, 4H-1,4-benzotiazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-lriazolyl, oksadiazolyl, furazanyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, dibenzofuranyl og dibenzotienyl, som kan være forbundet gjennom en hvilken som helst ledig posisjon, inklusivt for en passende X-gruppe, som for eksempel karbonyl og metylen, via et hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom og som kan ha opptil 3 substituenter inklusivt en substituent på et hvilket som helst ledig nitrogenatom.
Passende betydninger for substituenter som kan forekomme på Q, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl og isopropyl;
for (1-4C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy og
isopropoksy;
for N-(1-4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl og
N-etylkarbamoyl;
for N,N-di-(1-4C)alkyl-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl og
N,N-dietylkarbamoyl;
for (1-4C)alkylamino: metylamino, etylamino og
propylamino;
for di-(i -4C)alkylamino: dimetylamino, N-etyl-N-metylamino og
dietylamino;
for (2-4C)alkanoylamino: acetamido, propionamido og
butyramido;
for (2-4C)alkanoyl: acetyl, propionyl og butyryl;
for (2-4C)alkanimidoyl: acetimidoyl og propionimidoyl; og for (2-4C)alkanhydroksyimoyl: acethydroksyimoyl og propionhydroksimoyl.
En passende betydning for heteroarylsubstituenten eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent som omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, er for eksempel furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oksadiazolyl, furazanyl og tiadiazolyl, som kan være forbundet via en hvilken som helst ledig posisjon, inklusivt via et ledig nitrogenatom.
Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen er for eksempel et syreaddisjonssalt av et tilstrekkelig basisk aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen, for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen, som er tilstrekkelig surt, er et alkalimetallsalt som for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som fører til et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller Tris(2-hydroksyetylamin).
Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel aminoheterocykliske derivater med formel I eller med formel la, eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor om intet annet er angitt, hver av G<1>, G<2>, G<3>, m,R<1>,M<1>, A, M<2>, M<3>, X og Q har en av de betydninger som er definert her eller i dette avsnitt som angår særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen:-
(a) hver av G<1>, G2 og G3 er CH; (b) hver av G<1>og G<2>er CH og G<3>er N, eller G<1>er N og hver av G<2>og G3 er CH; (c) m er 1 og R<1>er hydrogen; (d) A er en direkte binding til karbonylgruppen; (e) Aer(1-4C)alkylen;
(f) M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T<3>er CH eller N,
R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R<5>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R<5>sammen danner en (1-4C)alkylengruppe, eller R<4>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involvererR<4>ogT<2>, og
L2 er(1-4C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes når R4 og R<5>eller R<4>og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinoarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1 -ylkarbonyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, (1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i nevnte substituent, eventuelt har 1 eller 2 (1-4C)alkylsubstituenter,
og hvor en eventuell fenylgruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (g) M<3>er en direkte binding til X;
(h) M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen eller (1-4C)alkyl,
L<3>er (1-4C)alkylen eller karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L3 eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell fenylgruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
(i) X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; (j) X er sulfonyl; (k) X er karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino eller N-(1-4C)alkylkarbonylamino; (I) X er sulfonylamino, eller når T<3>er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl; (m) X er metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen; (n) Q er fenyl, naftyl eller fenyl-(1-4C)alkyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, benzyl og benzoyl, og hvor fenylsubstituenten eller fenylgruppen i en fenylholdig substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (o) Q er fenyl som har en fenylsubstituent og eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og hvor fenylsubstituenten eventuelt har opp til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (p) Q er fenyl-(1 -4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl eller fenyl-(2-4C)alkynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (q) Q er fenyl-(2-4C)alkenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (r) Q er fenyl eller fenyl-(1 -4C)alkyl som har 1 substituent valgt fra gruppen bestående av heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl og heteroarylsulfonyl, hvor heteroarylsubstituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte heteroaryl- eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (s) Q er fenyl som har 1 substituent valgt fra gruppen bestående av heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio og heteroarylsulfonyl, hvor heteroaryl-substituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, er valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazol, 1,2,3-triazolyl og 1,2,4-triazolyl, og hvor nevnte heteroaryl eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og (1-4C)alkyl; (t) Q er naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, {1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (u) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av benzofuranyl, kinolyl, tetrahydrokinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksazolyl og benzotiazolyl, og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (v) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av benzofuranyl, kinolyl, tetrahydrokinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl og dibenzotienyl og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
(w) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av, furyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-thazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl og tetrazolyl, og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl;
(x) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer, valgt fra
gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl og tiazolyl, hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl, hvor heteroarylsubstituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, er valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksazolyl og tiazolyl, og hvor nevnte fenyl, fenyl-holdige heteroaryl eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; eller (y) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer, valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl, og hvor Q har 1
substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl og tiazolyl, hvor substituenten eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og Q eventuelt har en ytterligere substituent valgt fra gruppen bestående av halogen og (1-4C)alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G<2>og G3 er CH, eller hver av G<1>og G2 er CH og G<3>er N, eller G<1>er N og hver av G2 ogG<3>er CH;
m er 1 eller 2 og hver R<1>uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl og metoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen og T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper iL<1>og den ring som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T<2>er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R<4>og R<5>sammen danner en metylen-, etylen-, trimetylen- eller metylenkarbonylgruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L2 er metylen, etylen, trimetylen, metylenkarbonyl eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper iL<2>og den ringen som dannes nårR<4>ogR<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso,
karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy eller metylen;
og Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, fluor, klor, brom, jod, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>,G<2>og G3 er CH, eller hver avG<1>og G2 er CH og G<3>er N, ellerG<1>er N og hver av G2 og G<3>er CH;
m er 1 eller 2 og hver R<1>uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, klor, metyl og etyl;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen og
T<1>erCH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T<2>er N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M3 er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl og
Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T<2>er CH eller N,T<3>er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T2, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er fenyl, 2-naftyl eller benzyl, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G<3>er CH eller N, og hver avG<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og den ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er eh gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N,T<3>er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R<4>og R<5>sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>ogT<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<2>og den ringen som dannes når R<4>og R5 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl,
metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinbkarbonyl-substituenten eventuelt har 1 eller 2 metyl- eller etyl-substituenter;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 3- eller 4-bifenylyl som i den ring som er knyttet til X, eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og som i den terminale fenylgruppe eventuelt har opptil 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G3 er CH eller N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5-eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har én eller to metyl- eller etyl-substituenter;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er benzyl, fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver av G<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M1 er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes nårR<2>og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-tienyl som har en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl, pyridyl og pyrimidinyl og hvor nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel 1
hvor G3 er CH eller N og hver av G<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>erCH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 3- eller 4-bifenylyl som eventuelt i den terminale fenylgruppe har opp til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl og metoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G<3>er CH eller N og hver avG<1>ogG<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1,T<2>er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen; X er sulfonyl; og
Q er fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl og metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1>ogG<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T<2>er N og T<3>er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>ogR<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-naftyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1>ogG<2>er CH, G<1>er N og G<2>er CH ellerG<1>er CH og G<2>er N; m er 1 dg R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, ellerR<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G2 og G3 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 ogR<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen, og hvor 1 metylengruppe i L2 eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 4-bifenylyl som i den terminale fenylgruppe har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver avG<1>,G2og G3 er CH, G<1>er N og hver av G2 og G3 er CH, eller G<3>er N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M1 er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvorrer1,T<2>erNogT<3>erN,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen, og hvor 1 metylengruppe i L2 eventuelt haren substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl; M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 4-bifenylyl som i den terminale fenylgruppe har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G<2>og G3 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T<3>er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er styryl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver avG<1>,G<2>og G3 er CH, G<1>er N og hver av G<2>og G3 er CH, eller G<3>er N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>"og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L<2>er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M3 er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er styryl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1 -piperidinokarbonyl-2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid;
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 2- (2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid;
2-(2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamido}etyl)acetamid;
etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat; 1 -[1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin eller 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel l>
4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazin; 1-[(l)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1 -(4'-klor-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel l>
1- (7-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 2- etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-1-[(E)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1 -[(E)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller 1-(4'-brom-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1- (6-klo"maft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin, 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
2- karboksy-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin eller
1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-{1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, eller
2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles etter en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert gjennom de etterfølgende representative prosesser, hvor, om intet annet er angitt, G<1>, G<2>, G<3>, m,R<1>,M<1>, A, M<2>,M<3>, X og Q (og en hvilken som helst der definert gruppe) har en av de tidligere definerte betydninger, under forutsetning av at når en amino-, alkylamino-, hydroksy- eller karboksygruppe forekommer på R<1>,M<1>,M<2>,M<3>eller Q, beskyttes en slik eventuell gruppe med en konvensjonell beskyttelsesgruppe som ved behov kan fjernes på konvensjonell måte.
Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås etter organisk-kjemiske standardmetoder. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er illustrert i de etterfølgende eksempler. Analoge fremgangsmåter som alternativ til de illustrerte, kan benyttes ved å anvende vanlig kjent kunnskap for fagmannen.
(a) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T2 er N og r er 1, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en passende base, av en syre med formel II, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med formelen
Et egnet reaktivt derivat av en syre med formel I) er for eksempel et acylhalogenid, for eksempel et acylklorid som dannes ved omsetningen av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformiat, så som isobutylklorformiat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren og en fenol, så som pentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyl-trifluoracetat eller en alkohol, så som N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid; et acylazid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av syren og et azid, så som difenylfosforylazid; et acylcyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid, så som dietylfosforylcyanid; eller reaksjonsproduktet mellom syren og et karbodiimid, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.
Reaksjonen utføres lett i nærvær av en passende base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, alkoksyd, hydroksyd eller hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller en metallorganisk base, så som et alkyllitium, for eksempel n-butyllitium eller et dialkylamino-litium, for eksempel litium-diisopropylamid, eller for eksempel en organisk aminbase som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som for eksempel metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd eller aceton, ved en temperatur i området for eksempel -78° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl, eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelses-betingelsene for ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. For eksempel kan en acylgruppe, så som en alkanoyl-eller alkoksykarbonylgruppe, eller en aroylgruppe, fjernes ved hydrolyse med en passende base som for eksempel et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe, så som en tert-butoksykarbonylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en passende syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre, mens en arylmetoksykarbonylgruppe, så som en benzyloksykarbonylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium-på-kull, eller ved behandling med en Lewis-syre som for eksempel bor-tris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe, som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe, så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelses-betingelsene for ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe, så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe, kan for eksempel fjernes ved hydrolyse med en passende base, så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium-på-kull.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestrende gruppe, for eksempel en metyl- eller etylgruppe som kan fjernes, for
eksempel ved hydrolyse med en base, så som natriumhydroksyd, eller for eksempel en tert-butylgruppe som f.eks. kan fjernes ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre, så som trifluoreddiksyre eller en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator, så som palladium-på-kull.
(b) For fremstilling av forbindelser med formel 1 hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M<3>er en direkte binding til X,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel III
med en forbindelse med formel Z-X-Q, hvor Z er en utskiftbar gruppe.
En passende betydning for den utskiftbare gruppe Z er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en fluor-, klor-, brom-, mesyloksy-eller 4-tolylsulfonyloksygruppe.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som ovenfor definert, og ved en temperatur i området for eksempel 0°C til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(c) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<1>er en gruppe med formelen
hvor T1 er N,
og hvor A er en direkte binding til karbonylgruppen,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel IV
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel, som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(d) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvorT3 er N,
og hvor M<3>er en gruppe med formelen
hvor L<3>er karbonylmetylen,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel III
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel, som definert ovenfor, ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(e) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M<3>er en direkte binding til X og X er karbonylamino,
omsetning av et amin med formel 11!
med et isocyanat med formelen
Reaksjonen foretas .hensiktsmessig i et egnet inert iøsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 60°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(f) Omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, som definert ovenfor, av en forbindelse med formel V hvor Z er en utskiftbar gruppe, som definert tidligere, med et amin med formelen
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig i området 15° til 100°C. (g) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en karboksy- eller karboksy-holdig gruppe,
hydrolyse av en forbindelse med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en (1 -4C)alkoksykarbonylgruppe.
Hydrolysereaksjonen kan hensiktsmessig foretas på konvensjonell måte ved for eksempel å benytte sur eller basisk katalyse. En egnet syre for sur hydrolyse av en estergruppe, er for eksempel en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre. En egnet base for basisk hydrolyse av en estergruppe er for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel, så som en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 120°C, hensiktsmessig i området 15° til 60°C. (h) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en karbamoyl-, N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe,
omsetning av en forbindelse med formel I hvor M2 M<3>eller Q har en karboksygruppe, eller et reaktivt derivat derav som ovenfor definert,
med ammoniakk eller et passende alkylamin eller dialkylamin.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 120°C, hensiktsmessig i området 15° til 60°C. (i) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor Q har en hydroksygruppe, dealkylering av en forbindelse med formel I hvor Q har en (1-4C)alkoksygruppe.
Et egnet dealkyleringsreagens er for eksempel et hvilket som helst av de mange reagenser som er kjent for å bevirke en slik omdannelse. Reaksjonen kan utføres for eksempel ved å benytte et alkalimetall-(1-4C)alkylsulfid, så som natriumetantiolat, eller for eksempel ved å benytte et alkalimetall-diarylfosfid, så som litiumdifenylfosfid. Som et alternativ kan reaksjonen lett foretas ved å benytte et bor-eller aluminium-trihalogenid, så som bortribromid.
Dealkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, ved en temperatur i området for eksempel
-80° til 100°C, hensiktsmessig i området 0° til 50°C.
Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, kan det for eksempel oppnås ved å omsette forbindelsen med en passende syre eller base, ved å benytte en konvensjonell fremgangsmåte.
Når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan den oppnås ved for eksempel å foreta en av de ovenfor omtalte prosesser under bruk av et optisk aktivt utgangsmateriale eller ved spaltning av en racemisk form av forbindelsen under bruk av en konvensjonell fremgangsmåte.
Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I og formel la inhibitorer av enzymet faktor Xa. Virkningene av denne inhibering kan vises ved å benytte én eller flere av de nedenfor beskrevne standardprosedyrer:-
a) Måling av faktor Xa-inhibering
Det ble foretatt en in vitro bestemmelse basert på metoden til Kettner, et al.,
J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, hvorunder forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse ble løst i en pH 7,5 buffer, inneholdende 0,5% polyetylenglykol, og inkubert ved 37°C med human faktor Xa (0,001 enheter/mL, 0,3 ml_) i 15 minutter. Det kromogene substrat S-2765 (KabiVitum AB, 20 jaM) ble tilsatt og blandingen inkubert ved 37°C i 20 minutter mens absorbansen ble målt ved 405 nm. Den maksimale reaksjonshastighet (Vmax) ble bestemt og sammenlignet med hastigheten for en kontrollprøve som ikke inneholdt testforbindelse. Inhibitorstyrken ble uttrykt som en IC5o-verdi.
b) Måling av trombin-inhibering
Fremgangsmåten for metode a) ble gjentatt bortsett fra at humantrombin
(0,005 enheter/mL) og det kromogene substrat S-2238 (KabiVitum AB) ble benyttet.
c) Måling av anti-koagulant-aktivitet
En in vitro bestemmelse hvorunder humant venøst blod ble uttatt og tilsatt
direkte til en natriumcitratløsning (3,2 g/100 mL, 9 deler blod per 1 del citratløsning). Blodplasma ble fremstillet ved sentrifugering (1000 g, 15 minutter) og oppbevart ved 2-4°C. Konvensjonell APTT (activated partial thromboplastin time) og PT-(prothrombin time) tester ble foretatt i nærvær av ulike konsentrasjoner av testforbindelse, og den konsentrasjon som trengtes for å doble koaguleringstiden, heretter referert til som CT2, ble bestemt. I APTT-testen ble testforbindelsen, blodplasma og APTT-reagens inkubert ved 37°C i 3 minutter. Kalsiumklorid (0.02M) ble tilsatt og fibrindannelse og den nødvendige tid for å danne en koagel, ble bestemt. PT-testen ble foretatt ifølge en analog fremgangsmåte, bortsett fra at vevstromboplastin ble benyttet i stedet for APTT-reagens.
d) En ex vivo bestemmelse av anti-koagulant-aktivitet
Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller peroralt til en gruppe
Alderley Park Wistar rotter. Til forskjellige tidspunkter ble dyrene deretter anestetisert, blodprøver uttatt og APTT- og PT-koagulasjonsbestemmelser analoge med de tidligere beskrevne, foretatt.
e) En in vivo måling av antitrombotisk aktivitet
Trombedannelse ble indusert ved å benytte en metode analog med den
beskrevet av Vogel, et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. En gruppe Alderley Park Wistar rotter ble anestetisert og operert for å eksponere vena cava. To løse suturer ble anlagt, 0,7 cm fra hverandre, rundt vena cava inferior. Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller peroralt. På et passende tidspunkt etter dette ble vevstromboplastin (1 mL/kg) administrert i vena jugularis og, etter 10 sekunder, ble de to suturene strammet for å indusere stase i den ligerte del av vena cava. Etter 10 minutter ble det ligerte vev eksidert og tromben i denne isolert, avtørket og veid.
Selv om den farmakologiske styrke av forbindelsene med formel I og la varierer som forventet med strukturelle endringer, har forbindelsene med formel I
og la generelt aktivitet i følgende konsentrasjoner eller doser i minst én av ovennevnte tester a) til c)>
test a): IC5o(faktor Xa) i området, for eksempel, 0,001-25 nM;
test b): IC5o(trombin), for eksempel, høyere enn 50 \ xM;
test c): CT2 (PT) i området, for eksempel, 1-50 jiM;
CT2 (APTT) i området, for eksempel, 10-100 uM.
Som eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 1, beskrevet nedenfor, en IC5o-verdi på 0,3 mot faktor Xa i test a), en IC50på mer enn 100 uM mot trombin i test b) og en CT2 (PT) på 14 yM og CT2 (APTT) på 62 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 10 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test e).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 39, Forbindelse nr. 2, beskrevet nedenfor, en ICso-verdi på 0,012 yM mot faktor Xa i test a), en IC50på mer enn 100 \ xM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 1 piM og CT2 (APTT) på 1,8 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 41, Forbindelse nr. 3, beskrevet nedenfor, en IC50-verdi på 0,01 uM mot faktor Xa i test a) og en IC50på 83 i^M mot trombin i test b)..
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 40, Forbindelse nr. 5, beskrevet nedenfor, en IC50-verdi på 0,003 (iM mot faktor Xa i test a), en IC50på 34 \ xM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 0,5 \ xM og CT2 (APTT) på 1,2 \ M i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 62, beskrevet nedenfor, en IC5o-verdi på 0,002 |aM mot faktor Xa i test a), en IC50>10 |iM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 0,7 |.iM i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 63, beskrevet nedenfor, en ICso-verdi på 0,008 (iM mot faktor Xa i test a), en IC50>10 |iM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 4,6 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test e).
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk blanding som omfatter et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Blandingen kan ha en form som er egnet for peroral bruk, for eksempel en
tablett, kapsel, vandig eller oljebasert løsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel eller vandig eller oljebasert løsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel som snus, nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel et suppositorium; for inhalasjonsadministrasjon, for eksempel som et findelt pulver, som f.eks. et tørt pulver, en mikrokrystallinsk form eller en flytende aerosol; for sublingval eller buccal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse, (inklusivt intravenøst, subkutant, intramuskulært, intravaskulært eller som infusjon), for eksempel en steril vandig eller oljebasert løsning eller suspensjon. Ovennevnte blandinger kan i alminnelighet fremstilles på konvensjonell måte, ved å benytte konvensjonelle hjelpestoffer.
Mengden av virkestoff (dvs. et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller la eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som kombineres med én eller flere hjelpestoffer for å produsere en enkeltdoseform, vil nødvendigvis variere med pasienten og den aktuelle administrasjonsmåte. For eksempel vil en formulering beregnet for peroral administrering til et menneske i alminnelighet inneholde fra 0,5 mg til 2 g virkestoff kombinert med en passende og hensiktsmessig hjelpestoffmengde som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av blandingens totalvekt. Enhetsdoseformer vil i alminnelighet inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller med formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av mennesker eller dyr.
Oppfinnelsen inkluderer også anvendelsen av et slikt virkestoff i fremstillingen av et medikament for bruk ved: -
(i) frembringelse av en faktor Xa-inhiberende effekt; (ii) frembringelse av en anti-koagulerende effekt; (iii) frembringelse av en antitrombotisk effekt; (iv) behandling av en faktor Xa-mediert sykdom eller medisinsk tilstand; (v) behandling av en trombose-mediert sykdom eller medisinsk tilstand;
(vi) behandling av koagulasjonsforstyrrelser; og/eller
(vii) behandling av trombose eller emboli som involverer
faktor Xa-mediert koagulasjon.
Oppfinnelsen inkluderer også en fremgangsmåte for frembringelse av en effekt som ovenfor definert, eller behandling av en sykdom eller forstyrrelse som ovenfor definert, som omfatter administrering av en effektiv mengde av et virkestoff som ovenfor definert, til et varmblodig dyr som har behov for slik behandling.
Størrelsen av dosen av en forbindelse med formel 1 eller la, for terapeutiske eller profylaktiske formål vil naturligvis variere med den medisinske tilstands natur og alvorlighetsgrad, vedkommende dyrs eller pasients alder og kjønn samt av administrasjonsmåte, i henhold til velkjente medisinske prinsipper. Som nevnt ovenfor er forbindelser med formel I eller la anvendelige ved behandling eller forebyggelse av en rekke medisinske forstyrrelser hvor anti-koagulant-terapi er indisert. Ved bruk av en forbindelse med formel I for slike formål vil den i alminnelighet bli administrert slik at pasienten mottar en døgndose i området for eksempel 0,5 til 500 mg/kg kroppsvekt, om nødvendig gitt som avdelte doser. Generelt vil det bli administrert lavere doser når det benyttes en parenteral administrasjonsmåte. For intravenøs administrering vil det for eksempel bli benyttet en dose på 0,5 til 50 mg/kg kroppsvekt. For foretrukne og særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil det i alminnelighet bli benyttet lavere doser, for eksempel en døgndose i området 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Selv om forbindelsene med formel I og la primært har betydning som terapeutiske eller profylaktiske midler for anvendelse i varmblodige dyr, inklusivt mennesket, er de også anvendelig når det er behov for å frembringe en anti-koagulerende effekt, for eksempel under ex vivo lagring av helblod eller ved utviklingen av biologiske tester for forbindelser som har anti-koagulerende egenskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis som den eneste terapi eller administreres sammen med andre farmakologiske virkestoffer, som f.eks. et trombolytisk middel, for eksempel vevsplasminogen-aktivator eller derivater derav, eller streptokinase. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres med en kjent blodplateaggregasjons-inhibitor (for eksempel aspirin, en tromboksan antagonist eller en tromboksan-syntase-inhibitor), et kjent hypolipidemisk middel eller et kjent antihypertensivt middel.
Oppfinnelsen vil nedenfor bli illustrert gjennom de etterfølgende eksempler, hvor, om intet annet er angitt: -
(i) inndampninger ble foretatt ved rotasjonsinndampning i vakuum, og opparbeidninger foretatt etter frafiltrering av gjenværende faststoff; (ii operasjoner foretatt ved romtemperatur, hvilket vil si i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass, så som argon; (iii) kolonnekromatografi (etter hurtigmetoden) og MPLC (medium pressure liquid chromatography) ble foretatt på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art.9303) omvendt-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er kun angitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) sluttproduktene med formel I har oppvist tilfredsstillende mikroanalyser, og deres strukturer ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og massespektroskopisk teknikk. Om intet annet er angitt, ble CDCI3-løsninger av sluttproduktene med formel I benyttet for bestemmelse av NMR-data, hvor kjemiske skift ble målt etter delta-skalaen, og hvor følgende forkortelser er benyttet: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; (vi) mellomprodukter ble i alminnelighet ikke fullstendigkarakterisert, og renheten ble bestemt ved tynnskiktkromatografi, IR- eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter ble bestemt ved å benytte et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebad-apparat; idet smeltepunkter for sluttproduktene med formel I i alminnelighet ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel, som f.eks. etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, hver for seg eller i blanding; og
(viii) følgende forkortelser er benyttet: -
DMF N,N-dimetylformamid;
THF tetrahydrofuran;
DMSO dimetylsulfoksyd;
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon.
Eksempel 1
N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (2,6 g) og trietylamin (3,18 mL) ble suksessivt tilsatt til en omrørt løsning av 1-(4-pyridyl)piperdin-4-karbonylklorid (1,54 g) i metylenklorid (20 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 89:10:1 blanding av etylacetat, metanol og ammoniakk som eluent. Det således oppnådde materialet ble utgnidd under dietyleter for å gi 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som et skum (1,9 g, 55%);
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 1,37-1,76 (m, 10H), 3,15-3,5 (m, 10H), 3,6 (s, 2H), 4,1-4,2 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse: funnet C, 60,7; H, 6,5; N, 13,2;
C31H3bN605S • 0,5H2O fordrer C, 60,5; H, 6,3; N, 13,6%.
N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidet benyttet som utgnagsmateriale, ble oppnådd som følger: N-hydroksybenzotriazol (10,16 g) og deretter N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (14,7 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin (20 g) i DMF (200 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved 0°C til 5°C i 1 time. Piperidin (7,4 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer, hvorpå den fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert ved inndampning. Vann (500 mL) ble tilsatt og bunnfallet isolert og tørket. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin-piperidid (12 g), smp. 159-162°C.
Etter gjentagelse av reaksjonen, ble det således oppnådde piperidid (17 g) tilsatt til en omrørt løsning av bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (33 g) i en blanding av DMF (100 mL) og vann (100 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Trietylamin (14,2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk til pH8 ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 60 mL). De derved oppnådde ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-[3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)-propionyljpiperidin som en olje (8,12 g).
Di-tert-butyldikarbonat (8,75 g) og deretter trietylamin (7,1 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av det således oppnådde piperidin i metylenklorid (150 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 1N vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[2-(benzyloksykarbonylamino)-3-(tert-butoksykarbonylamino)propionyl]-piperidin som en olje (7,98 g).
En blanding av en del (4,2 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g) og etanol (100 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 8 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter for å gi 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)-propionyljpiperidin (2,3 g), smp. 87-90°C.
En løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (2,93 g) i DMF (20 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-hydroksybenzotriazol (1,5 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid (2,16 g) og DMF (80 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)-propionyljpiperidin (2,98 g) i DMF (10 mL) ble tilsatt, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (3,2 g), smp. 95-98°C.
En del (0,5 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (25 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i reaksjonsblandingen i 20 minutter. Det oppsto en klar løsning etter dekomponering av bunnfallet. Faststoffet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd N-[2-amino-1 -
(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,34 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,2-1,6 (m, 6H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,8-5,0 (t, 1H), 6,5-8,1 (m, 7H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 50,9; H, 6,3; N, 11,8;
C20H26N4O4S • HCI • H20 fordrer C, 50,7; H, 6,1; N, 11,8%.
1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonyIkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Oksalylklorid (0,14 mL) og deretter DMF (2 dråper) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (Tetrahedron, 1988, 44, 7095;
0,21 g] i metylenklorid (20 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet, hvorved det nødvendige utgangsmateriale, som ble benyttet uten videre rensing, ble oppnådd.
Eksempel 2
En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (0,55 g) i metylenklorid (10 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin-trihydrokloridsalt (0,85 g), trietylamin (3,1 mL) og metylenklorid (80 mL) og den resulterende blanding omørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (100:6 til 100:10) som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et faststoff (0,727 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 8,05-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H); Elementanalyse funnet C, 63,4; H, 6,1; N, 11,5;
C25H28N403S • 0,5H2O fordrer C, 63,4; H, 6,1; N, 11,8%.
1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Tionylklorid (1,6 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (2,17 g) i metylenklorid (30 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet for å gi 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid som ble benyttet uten videre rensing.
Det således oppnådde materialet ble suspendert i metylenklorid (30 mL) og tilsatt trietylamin (7,8 mL) og deretter en løsning av 1-tert-butoksykarbonylpiperazin
(2,08 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. (100:5 til 100:13). Det ble derved oppnådd 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (2,38 g).
En mettet løsning av hydrogenklorid i dietyleter (25 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av det således oppnådde 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i metylenklorid (120 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble således oppnådd 1-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyl]piperazin-trihydrokloridsalt (2,85 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,9 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 7H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
Eksempel 3
1,1'-karbonyldiimidazol (0,089 g) og deretter trietylamin (0,08 mL) ble tilsatt til en løsning av N-[2-amino-1 -(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamido-hydrokloridsalt (0,25 g) i DMF (15 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,089 g), ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -ylkarbonylamino]-etyl}acetamid som et skum (0,118 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,3-1,6 (m, 6H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 15H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,1-8,2 (d,2H), 8,4 (s,1H);
Elementanalyse funnet C, 58,9; H, 6,4; N, 15,3;
C3oH37N705S • 0,25EtAc fordrer C, 59,1; H, 6,2; N, 15,6%.
Eksempel 4
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsalt ble benyttet i stedet for 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid og at produktet ble renset ved høytrykks væskekromatografi under bruk av en 50:50:0,1 blanding av acetonitril, vann og trifluoreddiksyre som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-I1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid som et skum i 18% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,0-1,7 (m, 6H), 1,7-2,1 (m, 8H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,5-3,6 (s, 2H), 4,1-4,2 (d, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,05-7,2 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 8H), 8,4-8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 52,8; H, 5,4; N, 11,4;
C32H40N6O5S • CF3C02H • H20 fordrer C, 53,0; H, 5,8; N, 10,9%.
2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylfosfonoacetat (19,8 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 4,8 g) i dimetoksyetan (300 mL) som var avkjølt i et is-bad, hvorpå blandingen ble omrørt ved 0°C til 5°C i 1 time. 1-benzyl-4-piperidon (17,85 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av heksan og etylacetat. Det ble derved oppnådd 1-benzyl-4-(etoksykarbonylmetylen)piperidin (5,52 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (1 g) og etanol (250 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert for å gi etyl-2-(piperidin-4-yl)acetat som en olje (3,31 g) som ble benyttet uten videre rensing;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,7 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (d, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).
En blanding av en del (3,25 g) av det således oppnådde materialet, 4-klorpyridin-hydroklorid (2,85 g), trietylamin (5,28 mL) og xylen (100 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSCM) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd etyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yljacetat som en olje (2,15 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, 1N vandig saltsyre (35,5 mL) og dioksan (100 mL) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet frysetørket for å gi for å gi 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yljeddiksyre-hydrokloridsalt (2,3 g), smp. 105-108°C.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble eddiksyren omsatt med oksalylklorid for å gi 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsalt i kvantitativt utbytte.
Eksempel 5
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid ble benyttet i stedet for 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamido}-etyljacetamid som et skum i 6% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,6 (m, 6H), 2,9-3,05 (s, 2H), 3,1-3,7 (m, 14H), 4,8-5,0 (t, 1H), 7,0-7,2 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 9H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,4; H, 6,2; N, 14,5;
C31H39N705S • 1,5H20 fordrer C, 57,4; H, 6,5; N, 15,1%.
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 1,9 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (3 g) og DMF (20 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Tert-butylbromacetat (6,5 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSO.») og inndampet.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 17:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det bie derved oppnådd tert-butyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetat som et faststoff (2,85 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (7 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]eddiksyre i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,35-3,5 (m, 4H), 3,9-4,05 (m, 4H), 4,1 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
En blanding av det derved oppnådde materialet (2,27 g), oksalylklorid
(1,5 mL), DMF (3 dråper) og metylenklorid (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 6
Trietylamin (0,77 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsalt (1 g), succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetat (0,92 g) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 4:1 blanding av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)-acetamid som et skum (0,203 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,2 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,2-4,4 (t, 1H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,3 (m, 11H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,7; H, 6,0; N, 11,1;
C28H33N506S ■ 2H20 fordrer C, 55,5; H, 6,1; N, 11,6%.
Etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin (25 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (60,6 g) i en blanding av DMF (350 mL) og vann
(350 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Pyridin (15 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom vann og dietyleter. Det vandige lag ble inndampet for å gi en olje blandet med et faststoff. Faststoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble således oppnådd 3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionsyre (6,3 g).
En del (3 g) av det derved oppnådde materialet ble tilsatt til en omrørt blanding av tionylklorid (1,01 mL) og etanol (100 mL) som var avkjølt til -10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd etyl-3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionat-hydrokloridsalt (3,45 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,25 (t, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,05-4,2 (q, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,3 (s, 2H).
Trietylamin (0,7 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl-3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionat-hydrokloridsalt (0,5 g), 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid (0,45 g) og metylenklorid (20 mL), hvorpå den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd etyl-2-(benzyloksykarbonylamino)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat (0,5 g).
Etter gjentagelse av det foregående trinn, ble en blanding av det således oppnådde materialet (2 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g), 1N vandig saltsyre (8,8 mL) og etanol (50 mL) omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-2-amino-3-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsalt (2,48 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,3 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,2-3,4 (t, 2H), 4,0-4,3 (m, 6H), 7,15-7,82 (d, 2H), 8,1-8,2 (d, 2H), 8,5-8,65 (t, 1H).
Succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (4,12 g) i etylacetat (50 mL) ble avkjølt til 0°C og tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-nafty!sulfonyl)glycin (5,3 g), N-hydroksysuccinimid (2,3 g) og etylacetat som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, hvorpå den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0°C i 1 time og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (6,2 g).
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,8 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,6 (t, 1H).
Eksempel 7
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionat-dihydrokloridsalt for å gi etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat som et skum i 37% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,2 (t, 3H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,1-3,9 (m, 6H), 3,9-4,1 (t, 1H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 1H), 8,35 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,8; H, 6,4; N, 10,3;
C26H3oN405S • 0,75H2O fordrer C, 59,6; H, 6,0; N, 10,7%.
Eksempel 8
En blanding av N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,1 g), metylamin (33% løsning i etanol, 0,2 mL) og etanol (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble således oppnådd N-metyl-2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-ylkarbonyl-aminojpropionamid (0,01 g);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 6,1; N, 13,9;
C27H32N605 • 0,5H2O • 0,5EtOH fordrer C, 57,5; H, 6,1; N, 14,3%.
Eksempel 9
En blanding av N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,15 g), 0,1 N vandig natriumhydroksydløsning (5,3 mL) og metanol (3 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den basiske løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 0,1 N saltsyre
(5,3 mL) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionsyre (0,123 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 2H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,8-3,0 (t, 2H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,85-3,95 (d, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 6,7-6,9 (s, 2H), 7,6-8,4 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 46,7; H, 4,5; N, 10,3;
CzeH^NsOeS • 2NaCI ■ H20 fordrer C, 46,3; H, 4,6; N, 10,4%.
Eksempel 10
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsalt for å gi N-[2-(2-naftalensulfonamido)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karboksamid i 17% utbytte;
Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 6,8; N, 12,1;
C29H35N504S • H20 fordrere, 61,3; H, 6,5; N, 12,3%.
1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (3,1 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (1,67 g), 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)propionyl]piperidin (2 g) og DMF (25 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[3-(tert-butoksykabonylamino)-2-(2-naftalensulfonamido)-propionyljpiperidin som et faststoff (2,6 g).
Den således oppnådde forbindelse ble suspendert i etylacetat og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 1 time. Det oppsto en klar løsning som ble isolert etter avleiring av et bunnfall. Det ble derved oppnådd 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsalt som et skum (2 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 11
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperdin-4-karbonylklorid omsatt med N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2Tpiperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 41% utbytte, smp. 200-202°C;
NMR-spektrum; (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,1-1,8 (m, 9H), 3,0-3,6 (m, 12H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (t, 1H), 7,0-7,2 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,3 (m, 5H), 8,4-8,5(s, 1H);
Elementanalyse funnet C.61,1; H, 6,4; N, 13,7;
C31H38N605S fordrer C, 61,4; H, 6,3; N, 13,9%.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 1-[3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionyl]piperidin (2 g), succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetat (2,4 g) og etylacetat (25 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid som et skum (1,83 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g) og etanol (40 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 8 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamid (0,52 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble gjentatt bortsett fra at 1-naftylsulfonylklorid ble benyttet i stedet for 2-naftylsulfonylklorid. Det ble derved oppnådd 1-(1-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 52% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,6-7.8 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,7 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,2; H, 6,1; N, 11,3;
C25H28N403S • H20 fordrer C, 62,2; H, 6,2; N, 11,6%.
Eksempel 13
N-metylmorfolin (0,095 g) og deretter isobutylklorformiat (0,13 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyre (0,3 g) i THF (6 mL) som var avkjølt til -10°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 minutter. En løsning av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,155 g) i DMF (3 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 22:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 1-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et faststoff (0,07 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,5-2,65 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 10H), 7,05 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av etyl-piperidin-4-karboksylat (1,02 mL) i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (15 g), trietylamin (4 mL) og metylenklorid (10 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N vandig saltsyre og vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-1 -(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-karboksylat (1,95 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, kaliumhydroksyd (0,62 g) og etanol (18 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSO„) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyre (1,35 g),
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 8,05-8,25 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 14
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (1,08 g), N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,85 g), N-hydroksybenzotriazol (0,34 g), N-metylmorfolin (0,71 mL) og DMF (20 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (20:1 til 20:3) som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid som et faststoff (0,52 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 4H), 2,9-3,4 (m, 6H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i J. Chem. Res.
(S), 1992, 391, ble N<2->tert-butoksykarbonyl-DL-fenylalanin omdannet i fire trinn til 1-amino-2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fenylpropan.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i andre avsnitt av den del av Eksempel 2 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-amino-2-(tert-butoksykarbonyl-amino)-3-fenylpropan for å gi N-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid i 39% utbytte.
En blanding av det således oppnådde materialet (0,95 g) og trifluoreddiksyre (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,9 g) som ble benyttet uten videre rensing;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,75-3,0 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 6H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 7H), 8,2-8,3 (m, 2H).
Eksempel 15
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at DMF ble benyttet i stedet for metylenklorid som løsningsmiddel for reaksjonen, ble 1-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi 1 (2-naftylsulfonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin i 22% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3 + CD3C02D) 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,05 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,5-7,75 (m, 3H), 7,95-8,2 (m, 5H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,1; H, 6,1; N, 14,4;
C25H29N503S fordrer C, 62,6; H, 6,1; N, 14,6%.
1-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,84 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]eddiksyre (1 g), 1-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (0,67 g), N-hydroksybenzotriazol (0,382 g), N-metylmorfolin (0,79 mL) og DMF
(30 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 17:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -yl]acetyl}piperazin som et skum (0,87 g).
En blanding av den del (0,75 g) av det således oppnådde materialet, trifluoreddiksyre (2 mL) og metylenklorid (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 1-{2-[4-{4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,05-3,25 (m, 4H), 3,55-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,35 ( s, 2H).
Eksempel 16
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propyl}acetamid i 17% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,8 (m, 12H), 2,3-2,5 (rn, 1H), 2,7-3,1 (m, 4H), 3,2-3,45 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,35 (m, 7H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,6; H, 6,6; N, 13,0;
C32H4oN605S • 1,25H20 fordrer C, 59,8; H, 6,6; N, 13,1%.
N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1'-karbonyldiimidazol (3,95 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutamin (8,47 g) i DMF (60 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C og dråpevis tilsatt piperidin (4,82 mL). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutaminpiperidid (4,78 g), smp. 136-138°C.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i det andre, tredje og fjerde avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble DL-glutaminpiperidid omdannet til 1-[2-amino-4-(tert-butoksykarbonylamino)butyryl]piperidin i 14% utbytte.
1,1 '-karbonyldiimidazol (0,31 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,446 g) i DMF (5 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C og tilsatt 1-[2-amino-4-(tert-butoksykarbonylamino)butyryl]piperidin (0,546 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamid som et faststoff (0,607 g).
Det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (50 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 5 minutter. Det oppsto en klar løsning som ble etterfulgt av avleiring av et bunnfall. Blandingen ble inndampet for å gi N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,528 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 17
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrokloridsalt (0,575 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av (3S)<:>3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre (1,17 g), N-hydroksybenzotriazol (0,405 g), trietylamin (0,417 mL) og DMF (10 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,489 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et faststoff (0,407 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 0,8-1,1 (m, 2H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,65 (m, 2H), 7,5-8,0 (m, 6H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,43 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,0; H, 6,0; N, 12,3;
C28H33N504S • 0,3CH2CI2fordrer C, 60,4; H, 6,0; N, 12,4%.
(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)-propionsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N<2->(tert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-0<4->benzylester (16,2 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 1,1'-karbonyldiimidazol (8,1 g) i DMF (100 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt i et is-bad og dråpevis tilsatt piperidin (6 mL). Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->(tert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-1-piperidid-0<4->benzylester (17,9 g).
En del (4,5 g) av det således oppnådde materialet ble løst i etylacetat (75 mL) og løsningen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i løsningen i 20 minutter. Blandingen ble inndampet for å gi L-asparaginsyre-1-piperidid-O<4->benzylester-hydrokloridsalt (3,6 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,3-1,8 (m, 6H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,9-5,0 (m, 1H); 5,15 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,5-8,8 (m, 3H).
En del (2,63 g) av det derved oppnådde materialet ble omsatt med 2-naftylsulfonylklorid (2 g) ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2. Det ble derved oppnådd benzyl-(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionat som en olje (2,96 g, 82%).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol (25 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd (3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre som et skum (2,2 g, 86%); NMR-spektrum (CDCI3) 0,8-1,1 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 5H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 7,5-7,7 (rn, 2H), 7,75-8,0 (m, 4H), 8,45 (s, 1H).
Eksempel 18
1,1'-karbonyldiimidazol (0,307 g) ble tilsatt til en løsning av (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre (0,85 g) i DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,309 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde materialet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{(1S)-1-(piperidinokarbonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]etyl}-acetamid (0,201 g, 17%), smp. 201-203°C;
NMR-spektrum (CDCI3+ CD3C02D) 1,2-1,6 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,1-4,8 (m, 14H), 4,9-5,0 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,9-8,15 (m, 3H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,9; H, 6,2; N, 14,1;
C3oH36N605S -0,5H2O fordrer C, 59,9; H, 6,2; N, 14,0%.
(3S)-3-[2-(2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)-propionsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1'-karbonyldiimidazol (0,81 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (1,33 g) og DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. L-asparaginsyre-1-piperidid-0<4->benzylester-hydrokloridsalt (1,63 g) og deretter trietylamin (0,87 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd benzyl-(3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionat som et skum (1,59 g).
En blanding av en del (1,44 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol (30 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre som en olje (0,858 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,4-1,7 (m, 6H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,1-5,35 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H, 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 19
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[3-amino-2-(benzyloksy-karbonylamino)propionyl]piperidin for å gi N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-3-karboksamid i 44% utbytte; NMR-spektrum 1,5-2,0 (m, 10H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,0-6,2 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,2-8,3 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 63,1; H, 7,4; N, 13,3;
C27H34N504 • H20 fordrer C, 63,4; H, 7,2; N, 13,7%.
Eksempel 20
En blanding av 3-(2-naftalensulfonamido)propionsyre [fremstillet ved omsetning av 2-naftylsulfonylklorid og 3-aminopropionsyre; 0,163 g], N-hydroksysuccinimid (0,067 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,112 g) og DMF (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1^(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,21 g) i DMF (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N vandig natriumhydroksydløsning og med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 3-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}propionamid (0,14 g), smp. 201-203°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,6 (m, 10H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,2 (rn, 6H), 8,35 (rn, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,2; H, 6,4; N, 12,8;
C32H4oN605S • 0,5EtAc fordrer C, 61,4; H, 6,6; N, 12,7%.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridy!)piperidin-4-karboksamid (1,37 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol ble omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd i 91% utbytte.
Eksempel 21
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid omsatt med naftalen-2-karbonylklorid for å gi N-{1-(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}naftalen-2-karboksamid i 85% utbytte; NMR-spektrum (CDCI3) 1,5-2,1 (m, 10H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4^,0 (m, 8H), 5,15-5,25 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 67,6; H, 7,0; N; 13,0;
C3oH35N503 • H20 fordrer C, 67,8; H, 7,0; N, 13,1%.
Eksempel 22
En løsning av 4-tolylisocyanat (0,133 g) i metylenklorid (5 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyhdyl)piperidin-4-karboksamid (0,359 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{2-piperidinokarbonyl-2-[3-(4-tolyl)ureido]etyl}-1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karboksamid (0,13 g), smp. 252-253°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,8 (m, 10H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-4,0 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,7 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 65,8; H, 7,4; N, 16,9;
C27H36N603fordrer C, 65,8; H, 7,4; N, 17,1%.
Eksempel 23
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-acetamid-hydrokloridsalt omsatt med 4-toluensulfonylklorid for å gi N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(4-toluensulfonamido)acetamid i 50% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,8 (m, 10H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 12H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,8-4,95 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H), 8,25 (d, 2H).
2-amino-N-{1 -piperidinokarbonyl-2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 2-(tert-butoksykarbonylamino)eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester [oppnådd ved omsetning av syren og N-hydroksysuccinimid i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid, 0,272 g] ble tilsatt til en omrørt løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,359 g) i metylenklorid (5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det derved oppnådde materialet ble suspendert i metylenklorid (25 mL), hvorpå hydrogenklorid-gass ble ledet inn i løsningen i 5 minutter. Det ble oppnådd en klar løsning etterfulgt av avleiring av et bunnfall. Blandingen ble inndampet for å gi det nødvendige utgangsmateriale.
Eksempel 24
1,1'-karbonyldiimidazol (0,11.g) ble tilsatt tit en omrørt løsning av 2-(2-naftalensulfonamido)eddiksyre (0,182 g) i DMF (2 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 minutter. En løsning av 1 -[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,247 g) i DMF (3 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 95:5:0,5 blanding av etylacetat, metanol og vandig ammoniumhydroksyd som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1 -piperidinokarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}acetamid (0,14 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 7H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 14H), 4,65-5,75 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,9-8,2 (m, 7H), 8,45 (s, 1H).
1-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av piperidin (0,85 g) i metylenklorid (5 mL) ble dråpevis tilsatt til en løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutaminsyre-anhydrid [J. Chem. Soc, 1950, 1954; 2;63 g] i metylenklorid (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°Ci 1 time. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat, eddiksyre og metanol (99:1:0 til 99:1:5) som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutamin-C<1->piperidid (0,78 g), smp. 92-93°C.
En del (0,7 g) av det således oppnådde materialet ble løst i DMF (10 mL) og avkjølt i et isbad. 1,1 '-karbonyldiimidazol (0,325 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 5°C i 30 minutter. En løsning av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,327 g) i DMF (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-[4-(benzyloksykarbonylamino)-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,55 g).
En del (0,4 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,1 g) og etanol (20 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd 1-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,26 g);
NMR-spektrum (CDCI3+ CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 12H), 6,65 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Eksempel 25
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid omsatt med N-(3-aminopropyl)naftalen-2-sulfonamid for å gi N-[3-(2-naftalensulfonamido)propyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamid i 34% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,75-2,9 (t, 2H), 2,9-3,0 (s, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,4-3,6 (m, 8H), 7,6-7,9 (m, 6H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,4 (s, 1H), 8,7-8,8 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 61,6; H, 6,25; N, 15,0;
C24H2<g>N503S fordrer C, 61,2; H, 6,2; N, 14,8%.
N-(3-aminopropyl)naftalen-2-sulfonamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av 2-naftylsulfonylklorid (2 g) og 1,3-diaminopropan
(2,95 mL) i metylenkloridløsning (25 mL) ved romtemperatur i 16 timer.
Eksempel 26
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsalt for å gi 4-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidin i 28% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,4 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,85-3,3 (m, 6H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 4H), 6,9-7,1 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 6H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,7; H, 6,5; N, 11,0;
C26H3oN403S • 0,5H2O fordrer C, 64,1; H, 6,3; N, 11,4%.
N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
En blanding av 4-amino-1-benzylpiperidin (1,8 mL), 2-naftylsulfonylklorid
(2 g), trietylamin (3,7 mL) og metylenklorid (25 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-(1-benzylpiperidin~4-yl)naftalen-2-sulfonamid (2,98 g).
En blanding av en del (0,5 g) av det således oppnådde materialet og metylenklorid (20 mL) ble avkjølt i et is-bad og tilsatt 1-kloretyl-klorformiat (0,2 mL). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i metanol (5 mL) og løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsalt (0,2 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,9-8,15 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 27
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 3-amino-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-hydrokloridsalt omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi 3-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpyrrolidin i 37% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,5-2,0 (m, 6H), 2,75-2,9 (m, 1H), 3,1-4,0 (m, 7H), 4,0-4,3 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,5 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,8; H, 5,5; N, 10,3; C25H28N4S03 • 2H20 ■ 0,5CH2CI2 fordrer C, 56,4; H, 6,1; N, 10,3%.
3-amino-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-pyrrolidin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1- (4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 3-(tert-butoksykarbonyl-amino)pyrrolidin for å gi 3-(tert-butoksykarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpyrrolidin i 41% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble behandlet med hydrogenklorid-gass ved bruk av en fremgangsmåte analog med den omtalt i siste avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 3-amino-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-hydrokloridsalt i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,8 (m, 2H), 1,75-2,4 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,25-4,0 (m, 7H), 4,2-4,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,1-8,3 (d, 2H), 8,5-8,7 (m, 2H).
Eksempel 28
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble gjentatt bortsett fra at 8-klornaft-2- ylsulfonylklorid ble benyttet i stedet for 2-naftylsulfonylklorid. Det ble derved oppnådd 1 -(8-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 74% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,35-1,7 (m, 4H), 2,85-3,15 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,95-4,1 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,55 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,4; H, 5,5; N, 10,9;
C25H27CIN403S • 0,5H2O fordrer C, 59,1; H, 5,5; N, 11,0%.
Eksempel 29
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med 3-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin for å gi 2-etoksykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 31% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,05 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,9-3,25 (m, 5H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,7-4,15 (m, 7H), 5,5-5,7 (m, 2H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,6-7,85 (m, 3H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,0; H, 6,1; N, 10,1;
C28H32N4O5S-H20 fordrer C, 60,6; H, 6,1; N, 10,1%.
3-etoksykarbonyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat (Heiv. Chim. Acta., 1962, 45, 2383) for å gi 1-benzyl-2-etoksykarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin i 67% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,667 g), trifluoreddiksyre
(2 mL), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,15 g) og metanol (20 mL) ble omrørt under et hydrogentrykk på 7 atm. i 48 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter for å gi det nødvendige utgangsmateriale i kvantativt utbytte: NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,4 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,7-3,55 (m, 8H), 3,6-3,85 (m, 2H), 3,9-4,05 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Eksempel 30
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid-hydrokloridsalt omsatt med N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 49% utbytte, smp. 107-109°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 11H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,7; H, 5,9; N, 14,1;
C25H29N504S • 0,4H2O fordrer C, 59,7; H, 5,9; N, 13,9%.
N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1 '-karbonyldiimidazol (1,62 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (2,65 g) i DMF (20 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C, hvorpå en løsning av 2-(N-tert-butoksykarbonylamino)etylamin (1,6 g) i DMF (5 mL) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperaur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(tert-butoksykarbonyl-amino)etyl]-2-(2-naftalensulfonamidp)acetamid (2,3 g), smp. 150-152°C.
En del (2 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat og blandingen avkjølt til 5°C. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 10 minutter for å gi en klar løsning etterfugt av avleiring av et bunnfall. Faststoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (1,37 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,7-2,9 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 3H), 7,9-8,3 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 31
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, ble N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt, 1,1'-karbonyldiimidazol og 1-(4-pyridyl)piperazin omsatt for å gi 2-(2-naftalen-sulfonamido)-N-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 10% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 3,1-3,2 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 4H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,4; H, 5,9; N, 15,5;
C24H28N604S • 0,5H2O • 0,5EtAc fordrer C, 56,8; H, 6,0; N, 15,3%.
Eksempel 32
Trietylamin (0,686 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-klorpyrimidin-hydroklorid (0,151 g), 2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]-acetamid-hydrokloridsalt (0,453 g) og etanol (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyrmidinyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid (0,08 g), smp. 178-179°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,6 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,8-3,05 (m, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 3H), 7,8-7,95 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,4-8,5 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 5,7; N, 16,6;
C24H28N604S fordrer C, 58,0; H, 5,7; N, 16,9%.
2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N-hydroksybenzotriazol (0,135 g) og deretter N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,191 g) ble tilsatt til en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre (0,229 g) i DMF (10 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En løsning av N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,343 g) i DMF (5 mL) og deretter trietylamin (0,101 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og
vann. Den organiske fase ble vasket suksessivt med 2N vandig saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd N-{2-[1 -(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,192 g), smp. 176-178°C.
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 30 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamid-hydrokloridsalt i 96% utbytte.
Eksempel 33
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 ble gjentatt, bortsett fra at 2-amino-4-klorpyrimidin-hydrokloridsalt ble benyttet i stedet for 4-klorpyrimidin-hydrokloridsalt. Det ble derved oppnådd N-{2-I1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 53% utbytte, smp. 197-199°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,55 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 4,2-4,4 (rn, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,0 (d, 1H), 7,6-7.8 (m, 4H), 7,8-7,95 (m, 2H), 7,95-8,2 (m, 4H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,9; H, 5,6; N, 19,1;
C24H29N704S fordrer C, 56,3; H, 5,7; N, 19,2%.
Eksempel 34
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 ble gjentatt, bortsett fra at 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin-hydroklorid ble benyttet i stedet for 4-klorpyrimidin-hydroklorid og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer. Det ble derved oppnådd N-{2-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 38% utbytte, smp. 225-226°C;
NMR-spektrum 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2.9 (m, 2H), 2,95-3,1 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,1; H, 6,0; N, 18,4;
C25H31N704S fordrer C, 56,9; H, 5,9; N, 18,4%.
Eksempel 35
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 18, ble 4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]smørsyre omsatt med 1-(4-pyridyl)piperazin for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}-acetamid i 21% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,65 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,5-3,65 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,0-8,3 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,7; H, 6,1; N, 12,7;
C25H29N5O4S • H20 • 0,5EtAc fordrer C, 58,2; H, 6,3; N, 12,6%.
4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]smørsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i første avsnitt av den del av Eksempel 30 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble N-(2-naftylsulfonyl)glycin omsatt med metyl-4-aminobutyrat for å gi metyl-4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]butyrat i 56% utbytte.
Det således oppnådde materialet ble hydrolysert etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 9. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd i 79% utbytte, smp. 187-189°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,95-8,2 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 36
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,21 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,265 g), 1-(4-pyridyl)piperazin (0,169 g) og DMF (10 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonylmetyl]-naftalen-2-sulfonamid (0,126 g), smp. 182-184°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,0; H, 5,3; N, 13,5;
C2iH22N403S fordrer C, 61,4; H, 5,4; N, 13,5%.
Eksempel 37
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 36, ble 4-(2-naftalensulfonamido)smørsyre omsatt med 1-(4-pyridyl)piperazin for å gi N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}naftalen-2-sulfonamid i 15% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,3-2,4 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 5,4-5,6 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,75-8,0 (m, 4H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).
4-(2-naftalensulfonamido)smørsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med metyl-4-aminobutyrat for å gi metyl-4-(2-natalensulfonamido)butyrat i 94% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble hydrolysert etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 9. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd i 88% utbytte, smp. 123-125°C;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 6,3-6,5 (m, 1H),7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 38
En løsning av 5-(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonylklorid [Chem. Abs., 1983, 98, 215349; 0,162 g] i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,314 g), trietylamin (0,9 mL) og metylenklorid (15 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-[5-(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonyl]piperazin (0,231 g, 74%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 3H), 8,55-8,6 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,2; H, 5,5; N, 13,9;
C24H27N503S2 • 0,25H2O fordrer C, 57,4; H, 5,5; N, 14,0%.
Eksempel 39
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende (E)-styrensulfonyklorid . Det ble derved oppnådd (E)-styrenene angitt I Tabell I, hvor strukturene ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble de passende (E)-styrensulfonylkloridene oppnådd fra de tilsvarende styrener ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning b. under Tabell I.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,95-3,25 i (m, 7H), 3,5-3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,75 (m, 2H), 8,2
(d, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CP3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,8-3,0
(m, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d,
i 2H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
4-klorstyrensulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
Sulfurylklorid (1,37 mL) ble dråpevis tilsatt ti) DMF (1,55 mL) som ble omrørt og avkjølt til en temperatur i området 0 til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 4-klorstyren (1,2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet til 90°C i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en blanding (25 mL) av is og vann. Det dannede bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 4-klor-p-styrensulfonylklorid (1,8 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 6,95 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4 -1,85 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,95-3,3 (m, 7H), 3,6 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). d. Produktet fa følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,85-3,25 (m, 7H), 3,55-3,75^, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 8,15 (d, 2H). e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,05-3,2 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,85 (m,2H), 8,15 (d,2H). f. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H). g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (d, 2H). h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,9 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H). i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,55-1,85 (m, 4H), 3,0-3,35 (m, 7H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15-7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,15 (d, 2H).
j. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,85 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Eksempel 40
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende 2-naftalensulfonylklorid. Forbindelsene angitt i Tabell II ble således oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble de passende naftylsulfonylklorider oppnådd fra de tilsvarende naftalener etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Anmerkning c. under Tabell III i Eksempel 41.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-2,9 (m, 3H), 3,0-3,15 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (t, 2H), 8,5 (s, 1H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,15 (m, 4H), 8,45 (d, 1H).
c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,7 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 2,8-3,05 (m, 7H), 3,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H). d. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD,3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 6,75 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H),7,95(d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55-3,75 (rn, 4H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 8,1-8,25 (m, 5H), 8,45 (s, 1H); og de følgende analytiske data: funnet: C, 58,9; H, 5,3; N, 10,9;
C25H27CIN403S • 0,2CH2CI2 fordrer C, 58,7; H, 5,3; N, 10,9%.
6-klor-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av natriumnitritt (2,7 g) i vann (5 mL) ble i løpet av 2 timer tilsatt til en omrørt blanding av 6-amino-2-naftalensulfonsyre (8,8 g), fortynnet vandig saltsyre (2,8% vekt/vol., 20 mL) og vann (15 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter helt over i en omrørt suspensjon av kobber(l)klorid (3,96 g) i fortynnet vandig saltsyre (2,8%, 20 mL). Blandingen ble oppbevart ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 6-klor-2-naftalensulfonsyre som ble benyttet uten videre rensing.
Det derved oppnådde materialet ble suspendert i DMF (40 mL) og avkjølt til 5°C. Tionylklorid (8,6 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved 5°C i 3 timer. Blandingen ble helt over på is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 20:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (2,49 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
f. Produktet ga følgende NMR-signaler <CD3SOCD3)
1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,87 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05-8,25 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
6-brom-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 22% utbytte fra 6-amino-2-naftalensulfonsyre etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning e. ovenfor, bortsett fra at hydrogenbromidsyre og kobber(l)bromid ble benyttet i stedet for henholdsvis saltsyre og kobber(l)klorid. Materialet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 7,65 (rn, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,15-8,2 (m, 2H).
g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3, 100°C) 1,48-1,73 (m, 4H), 2,75-3,02 (m, 3H), 3,06-3,11 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,31 (d, 1H).
6-metoksy-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
En blanding av natrium-6-hydroksy-2-naftylsulfonat (5 g) og DMSO (100 mL) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 1 g) i DMSO (20 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 10°C og dråpevis tilsatt metyljodid (22 mL). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble helt over i aceton og bunnfallet isolert og vasket med aceton og deretter med dietyleter. Det ble derved oppnådd natrium-6-metoksy-2-naftylsulfonat (3,3 g).
Tionylklorid (0,82 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av en del (0,96 g) av det således oppnådde materialet i DMF (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over på is. Bunnfallet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd 6-metoksy-2-naftylsulfonylklorid (0,7 g) som ble benyttet uten videre rensing.
h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,75-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,95-8,1 (m, 4H), 8,35 (s, 1H).
7-metoksy-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra natrium-7-hydroksy-2-naftylsulfonat etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning g. ovenfor.
i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,12 (rn, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (d, 1H).
6-fluor-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 6-amino-2-naftalensulfonsyre (5,41 g) ble porsjonsvis i løpet av 10 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av nitrosonium-tetrafluorborat (3,12 g) i metylenklorid (100 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet tilsatt 1,2-diklorbenzen (100 mL). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 150°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og tilsatt tionylklorid (3,6 mL) og DMF (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 6-fluor-2-naftylsulfonylklorid (1,53 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 7,4 (m, 1H), 7,65-7,9 (m, 3H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 41
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende benzensulfonylklorid. Forbindelsene angitt i Tabell III ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (bred s, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,37 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCQ3+ CD3C02D) 1,55-1,8 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
4'-klor-4-bifenylylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Klorsulfonsyre (9 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 4-klorbifenyl (21 g) i kloroform (200 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble isolert og vasket med kloroform (50 mL). Det ble derved oppnådd 4'-klor-4-bifenylylsulfonsyre (26,8 g).
Tionylklorid (0,85 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 4'-klor-4-bifenylylsulfonsyre (1,7 g) i DMF (120 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt over i vann og det resulterende bunnfall isolert, løst i dietyleter, tørket (MgS04) og isolert på nytt ved fordampning av løsningsmidlet. Det ble således oppnådd 4'-klor-4-bifenylylsulfonyl-klorid (0,7 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 42
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med dibenzofuran-3-sulfonylklorid for å gi 1-(dibenzofuran-3-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyljpiperazin som et glassaktig faststoff i 75% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,35-1,75 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,9-4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,85-8,2 (m, 5H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H); Elementanalyse funnet C, 62,8; H, 5,5; N, 10,8;
C27H28N404S • 0,5H2O fordrer C, 63,1; H, 5,7; N, 10,9%.
Eksempel 43
En blanding av 2-etoksykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 2N vandig natriumhydroksydløsning (0,37 mL) og metanol
(4 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i vann (4 mL) og surgjort ved tilsetning av iseddik. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann, tørket og utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin-2-karboksylsyre
(0,082 g), smp. 188-193°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,4 (m, 5H), 3,78 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,1 (d; 2H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,6; H, 5,7; N, 10,3;
C26H28N405S • 0,75H2O fordrer C, 59,8; H, 5,7; N, 10,7%.
Eksempel 44
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 2-etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glassaktig faststoff i 9% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3 (t, 3H), 1,65-2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,6-3,95 (m, 5H), 4,2 (m , 2H), 4,4 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,3; H, 6,5; N, 10,8;
C28H32N405S fordrer C, 62,7; H, 6,1; N, 10,4%.
Etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi etyl-1 - benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-karboksylat i 93% utbytte.
1-kloretyl-klorformiat (1,5 mL) ble tilsatt til en løsning av etyl-1-benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-karboksylåt (2,44 g) i 1,2-dikloretan (50 mL) og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under heksan. Metanol (50 mL) ble tilsatt til den resulterende gummi, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som luent. Det ble derved oppnådd etyl-1 -(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat som en gummi (1,55 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,3 (t, 3H), 2,65-3,0 (m, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 8,35 (d, 1H).
Eksempel 45
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 14, ble 1- (4-pyridyl)piperazin omsatt med 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyre for å gi 1-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et skum i 25% utbytte,
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 0,95-1,75 (rn, 6H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 8H), 7,05 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble etyl-piperidin-3-karboksylat omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylåt i 62% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (1,33 g), kaliumhydroksyd
(0,43 g) og etanol (17 mL) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i vann (5 mL) og løsningen surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyre (0,81 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,64 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, 2H)', 3,58 (m, 2H), 7,72 (m, 3H), 8,15 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 46
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at DMF ble benyttet i stedet for metylenklorid som løsningsmiddel for reaksjonen, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(2-naftylmetyl)-2- oksopiperazin-trifluoracetatsalt for å gi 1-(2-naftylmetyl)-2-okso-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 18% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,65-4,4 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 70,6; H, 6,7; N, 12,5;
C26H28N402• 0,8H2O fordrer C, 70,5; H, 6,7; N, 12,6%.
1 -(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin-trifluoracetatsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Di-tert-butylpyrokarbonat (7,75 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 2-oksopiperazin (3,23 g), kaliumkarbonat (4,46 g), tert-butanol (15 mL) og vann (15 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat. Det ble derved oppnådd 4-tert-butoksykarbonyl-2-oksopiperazin (5,31 g), smp. 157-159°C.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,145 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 4-tert-butoksykarbonyl-2-oksopiperazin (0,5 g) og DMF
(15 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer. En løsning av 2-brommetylnaftalen (0,552 g) i DMF (3 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSCvOog inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 4-tert-butoksykarbonyl-1-(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin som en gummi (0,41 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, trifluoreddiksyre (1,5 mL) og metylenklorid (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (0,5 mL) ble tilsatt og blandingen inndampet. Det ble derved oppnådd 1 -(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin-trifluoracetatsalt (0,4 g) som ble benyttet uten videre rensing; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,4-3,5 (m, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 4H).
Eksempel 47
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionsyre omsatt med 4-metylpiperidin for å gi N-{1-(4-metylpiperidin-1-ylkarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 22% utbytte.
Eksempel 48
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionsyre omsatt med morfolin for å gi N-{1-morfolinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 36% utbytte.
Eksempel 49
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(2-naftylsulfonyl)-1,4-diazepan for å gi 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1,4-diazepan i 42% utbytte, smp. 178-180°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD+ CD3C02D) 1,5-2,0 m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,15-8,4 (m, 5H), 8,6 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C,64,5; H, 6,2; N, 11,8;
C26H3oN403S • 0,25H2O fordrer C, 64,6; H, 6,3; N, 11,6%.
1-(2-naftylsulfonyl)-1,4-diazepanet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (2,26 g) i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,4-diazepan (ellers kjent som homopiperazin, 5 g) i metylenklorid (50 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH13 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi det nødvendige utgangsmateriale i 96% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 4H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,0-8,3 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 50
En blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,136 g), 2,4,5-triklorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,2 g) og DMF (2 mL) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Den derved oppnådde olje ble utgnidd under dietyleter. Det ble således oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin (0,139 g, 73%), smp. 210-212°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 12H), 6,7 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 8,1-8,3 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 6,0; N, 14,7;
C24H27N503S fordrer C, 61,9; H, 5,9; N, 15,0%.
2,4,5-triklorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1 -karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 2,4,5-triklorfenylklorformiat (0,26 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,63 g), trietylamin (0,41 g) og metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og metylenklorid som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (0,32 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 7,65-7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (6,12 g) i metylenklorid (20 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 1-tert-butoksykarbonylpiperazin (5 g),
trietylamin (5,63 mL) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved 5°C til 10°C i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann,
tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin som et faststoff (4,84 g), smp. 174-176°C.
En del (0,25 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (20 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 20 minutter. Blandingen ble inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,21 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1-3,3 (m, 8H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,15-8,2 (m, 2H), 8,5 (s,1H), 9,2-9,4 (s,1H).
Eksempel 51
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med (2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin for å gi (2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 13% utbytte;
NMR-spektrum (CDCI3) 0,85-1,03 (m, 3H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,65-2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,95 (m, 3H), 8,25 (d, 2H), 8,39 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 58,7; H, 6,2; N, 9,5;
C27H32N403S • 0,9CH2CI2fordrer C, 58,5; H, 6,0; N, 9,8%.
(2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1 -(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 50% utbytte ved omsetning av (2RS,5SR)-2,5-dimetylpiperazin og 2-naftylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 52
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-piperazin for å gi 3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin i 32% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,45-2,7 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,6-7,79 (m, 3H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,38 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 64,1; H, 6,4; N, 11,3; C26H3oN40-3S • 0,25EtOAc • 0,15H20 fordrer C, 64,4; H, 6,47; N. 11,1%.
3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i kvantitativt utbytte ved omsetning av 2-metylpiperazin og 2-naftylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 53
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 3-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med 2-naftylsulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH14 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 2-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 96% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,75-3,3 (m, 6H), 3,6-4,2 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,61-7,84 (m, 3H), 8,0-8,16 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 63,2; H, 6,5; N, 11,1;
C26H3oN403S • 0,8H2O fordrer C, 63,2; H, 6,5; N, 11,3%.
3-metyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 39% utbytte ved omsetning av 1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karbonylklorid og 2-metylpiperazin etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 54
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH14 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 24% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,24 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 til 3,05 (m, 5H), 3,22 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,15 (d, 2H); Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 6,2; N, 10,5; C24H29CIN403 • 0,5EtOAc 0,5 H20 fordrer C, 57,6; H, 6,3; N, 10,3%.
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 35% utbytte ved omsetning av 2-metylpiperazin og (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 55
En blanding av 4-klorpyrimidin-hydroklorid (0,151 g), 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,387 g), trietylamin (0,202 g) og etanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde faststoff ble omkrysta 11 isert fra acetonitril. Det ble således oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,135 g, 29%), smp. 203-205°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,38 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,05-8,3 (m, 4H), 8,45 (m, 2H). Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 5,9; N, 15,1;
C24H27N503S • 0,2H2O fordrer C, 61,5; H, 5,85; N, 14,9%. 1 -(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av di-tert-butyldikarbonat (10,9 g) i metylenklorid (50 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av etyl-piperidin-4-karboksylat (7,85 g), trietylamin (10,1 g) og metylenklorid (100 mL) som var avkjølt i et is-bad til en temperatur i området 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom dietyleter og en 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket
(MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-1 -tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-karboksylat som en olje.
En blanding av det således oppnådde materialet, 2N vandig natriumhydroksydløsning (50 mL) og metanol (125 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert ved fordampning av storparten av metanolen og residuet fordelt mellom dietyleter og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (10,6 g, 92%).
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (2,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin [3,1 g; oppnådd ved fordeling av det tilsvarende piperazin-hydrokloridsalt mellom dietyleter og 10N vandig natriumhydroksydløsning og tørking (MgS04) og inndampning av den organiske fase], 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (3 g) og DMF (40 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(1 -tert-butoksykarbonylpiperdin-4-ylkarbonyl)piperazin (3,79 g, 59%), smp. 195-197°C.
En blanding av en del (1 g) av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,61 g, 77%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,5 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 3H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0-8,3 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 56
En blanding av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (0,143 g), 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,387 g), trietylamin (0,101 g) og etanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 4-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,29 g, 58%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9-3,2 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 5,95 (d, 3H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,1; H, 6,4; N, 16,6;
C25H30N6O3S • 0,3H2O fordrer C, 60,1; H, 6,1; N, 16,8%.
Eksempel 57
En blanding av succinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat (0,326 g), 1[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin (0,4 g) og DMF (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det således oppnådde materialet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,133 g, 22%), smp. 209-210°C; NMR-spektrum (CD3S0CD3) 1,3-1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 7H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (s, 1H); Elementanalyse funnet C, 55,2; H, 5,5; N, 14,7;
C22H26CIN503S fordrer C, 55,5; H, 5,5; N, 14,7%.
Succinimido-1 -(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 32, ble 4-klorpyrimidin-hydroklorid omsatt med etylpiperidin-4-karboksylat for å gi etyl-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat i 46% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,5 g), 2N vandig saltsyre (5 mL) og TH F (15 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet vasket med etylacetat. Det ble derved oppnådd 1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylsyre-hydrokloridsalt (0,49 g, 95%); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,5 (bred s, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
En blanding av den således oppnådde syre, N-hydroksysuccinimid (0,29 g), trietylamin (0,61 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,48 g) og DMSO (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd succinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 42% utbytte ved omsetning av piperazin og (E)-4-klorstyrylsulfinylklorid analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 58
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin for å gi 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 67% utbytte, smp. 213-217°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (m, 4H), 8,05 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 65,0; H, 6,3; N, 10,8;
C28H32N403S • 0,66H2O fordrer C, 65,1; H, 6,5; N, 10,8%.
1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: En løsning av 4-jodfenylsulfonylklorid (5 g) i metylenklorid (150 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av piperazin (7,1 g) i metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble ekstrahert med 2N vandig saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med etylacetat, gjort basisk ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(4-jodfenylsulfonyl)-piperazin (4,6 g) som ble benyttet uten videre rensing.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,5 g), 4-tolylborsyre
(0,19 g), 2M vandig natriumkarbonatløsning (7,8 mL), tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(O) (0,1 g), etanol (15 mL) og toluen (21 mL) ble omrørt og kokt' under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,43 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,35 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 8H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Eksempel 59
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karbonylklorid omsatt med det passende l-(fenylsulfonyl)-piperazin. Forbindelsene angitt i Tabell IV ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble det passende 1-(fenylsulfonyl)piperazin oppnådd fra 1-(4-jodfenyl-sulfonyl)piperazin etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,93 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
1-(4'-brombifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra 4-brombifenyl. Denne forbindelsen ble omdannet til 4'-brom-4-bifenylylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Anmerkning c. under Tabell III i Eksempel 41. Det således oppnådde materialet ble omsatt med piperazin etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2. Det nødvendige utgangsmateriale ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,8-3,15 (m, 7H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8-7,95 (m,4H),8,1 (d,2H).
Utgangsmaterialet 1-(3',5'-diklorbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,0 (d, 2H). c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,55-1,75 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,55-3,6 (m, 4H), 3,6-3,75 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65-7,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Utgangsmaterialet 1-(4'-klorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazin, ble oppnådd ved omsetning av 1-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin (oppnådd ved omsetning av piperazin og 3-bromfenylsulfonylklorid) og 4-klorfenylborsyre etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det nødvendige utgangsmateriale ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 5H), 8,05 (m,1H). d. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,6-1,8 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4-7,55 (m, 3H), 3,65-3,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,41 -1,64 (m, 4H), 2,82-2,91 (m, 7H), 3,54-3,62 (m, 4H), 3,89 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d,2H).
f. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,28-1,68 (m, 7H), 2,76-3,07 (m, 7H), 3,49-3,75 (m, 4H), 3,8-4,07 (d, 2H), 4,42-4,43 (m, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,8-8,2 (m, 10H).
Utgangsmaterialet 1 -(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin ble oppnådd som følger: En blanding av 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazin (5 g), bis(tributyltinn) (11 mL), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,16 g) og toluen (200 mL) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde materialet ble løst i en blanding av metylenklorid (20 mL), metanol (5 mL) og vann (0,2 mL). Kaliumfluorid (3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn (1,5 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, etyl-4-jodbenzoat (1,6 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,034 g) og toluen (50 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Blandingen ble inndampet og det faste residuet vasket med en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol. Det ble derved oppnådd 1-(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,76 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,43 (t, 3H), 3,07-3,37 (d, 8H), 4,27-4,44 (m, 2H), 7,65-7,97 (m, 4H), 7,97-8,15 (m, 4H).
g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3, 100°C) 1,57-1,78 (m, 4H), 2,79-3,08 (m, 3H), 3,08-3,18 (t, 4H), 3,55-3,68 (t, 4H), 3,75-3,82 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,85-8,02 (m, 8H), 8,14 (m, 2H).
1-(4'-cyanobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn og 4-
jodbenzonitril ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor.
h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3l100°C) 1,53-1,8 (m, 4H), 2,65-3,08 (m, 3H), 3,08-3,20 (t, 4H), 3,54-3,65 (t, 4H), 3,84 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 6,75-6,85 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,95-8,08 (m, 2H), 8,08-8,18 (m, 2H).
1-(3',5'-diklorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble piperazinet omsatt med 3-bromfenylsulfonylklorid for å gi 1-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin som deretter ble omsatt med 3,5-diklorfenylborsyre for å gi 1-(3',5'-diklorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazin i 29% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 2,7-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,68-7,85 (m, 4H), 7,91-8,05 (m, 2H). i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3; 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,75-3,04 (m, 5H), 3,05-3,17 (t, 4H), 3,53-3,65 (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 6,69 (d, 2H),>,88 (d, 2H), 7,93-8,04 (d, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
1-(4'-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn og 1-jod-4-nitrobenzen ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor. j. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3; 100°C) 1,53-1,77 (m, 4H), 2,61-3,06 (m, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,86 (t, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,58 (d, 3H), 7,82 (m, 4H), 8,12 (d, 2H). 1 -(4'-klor-2'-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)~fenyl]tributyltinn og 2-brom-5-klor-1-nitrobenzen ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor.
Eksempel 60
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[4-(2~pyridyl)fenylsulfonyl]-piperazin for å gi 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 54% utbytte, smp, 224-226°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,05-8,15 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,72 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,7; H, 5,9; N, 14,0;
C2SH29N503S • 0,5H2O fordrer C, 62,4; H, 6,0; N, 14,0%.
1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazin (0,48 g), (2-pyridyl)tributyltinn (1,18 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,1 g) og toluen (15 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]-piperazin (0,439 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,65-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,8-8,1 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,73 (m, 1H).
Eksempel 61
En blanding av 2-etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,67 g), 2N vandig natriumhydroksydløsning (2,5 mL) og metanol (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet løst i vann (10 mL). Løsningen ble surgjort ved tilsetning av eddiksyre. Bunnfallet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd 2-karboksy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,47 g), smp. 225-228°C (dekomp.): NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,55-1,9 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,07
(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,95-8,2 (m, 5H), 8,4 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 58,4; H, 5,8; N, 10,3;
C26H28N4O5S • 1,5H20 fordrer C, 58,3; H, 5,8; N, 10,45%.
Eksempel 62
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 37% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,2 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 58,5; H, 5,6; N, 9,6;
C28H31CIN405S fordrer C, 58,9; H, 5,5; N, 9,8%.
Etyl-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 78% utbytte fra etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat og 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 63
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 61, ble 4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin hydrolysert for å gi 2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 90% utbytte, smp. 215-220°C (dekomp.); NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,05-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,7; H, 5,0; N, 9,9;
C26H27CIN405S -0,5H2O fordrer C, 56,6; H, 5,1; N, 10,15%.
Eksempel 64
En blanding av 2-karboksy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,11 g), piperidin (0,064 mL), N-hydroksybenzotriazol
(0,029 g), N,N-dicykloheksylkarbodiimid (0,054 g), DMF (2 mL) og DMSO (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og
metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glass (0,063 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,2-1,8 (m, 10H), 2,7-3,05 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,65 (m, 1H), 3,75-4,0 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,95-8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 63,6; H, 7,0; N, 12,0;
C31H37N504S • 0,5H2O fordrer C, 63,7; H, 6,5; N, 12,0%.
Eksempel 65
En blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin-2-karboksylsyre (0,121 g) og tionylklorid (0,2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet, hvoretter residuet ble tilsatt metylenklorid (8 mL) og deretter piperidin (0,23 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glass (0,061 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,2-1,8 (m, 10H), 2,9-3,3 (m, 6H), 3,45-3,75 (m, 4H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,5; H, 6,4; N, 11,7;
C31H37N504S • H20 fordrer C, 62,7; H, 6,6; N, 11,8%.
Eksempel 66
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)-piperazin for å gi 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin i 70% utbytte; smp. 186-188°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 4H), 2,7 (m, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 6,6 (d, 3H), 7,2 (d, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,5 (s, 1H). Elementanalyse funnet C, 67,9; H, 6,3; N, 9,8;
C32H34N403S • 0,6 H20 fordrer C, 68,0; H, 6,3; N, 9,9%.
2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N-metylmorfolin (3,12 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-tert-butoksykarbonyl-DL-fenylalanin (3 g), N-benzylglycin-etylester (2,18 g), N-hydroksybenzotriazol (1,26 g) og DMF (50 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 5:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent for å gi et faststoff (3,7 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet og en 4M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet for å gi fenylalanyl-N-benzylglycin-etylester (2,65 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (m, 2H),7,2(m, 10H), 8,4 (s, 2H).
En blanding av en del (0,5 g) av det således oppnådde materialet, N-metylmorfolin (0,15 g) og en 0,1 M løsning av eddiksyre i sek-butanol (25 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1,3-dibenzyl-2,5-dioksopiperazin (0,29 g), smp. 173-174°C.
Etter gjentagelse av den foregående reaksjon, ble en blanding av 1,3-dibenzyl-2,5-dioksopiperazin (1,6 g), bortrifluorid-dietyleterkompleks (0,1 g) og THF (5 mL) omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt borandimetylsulfidkompleks (0,04 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet oppvarmet til 100°C i 5 minutter. En 6N vandig saltsyreløsning (1 mL) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt en 6N vandig natriumhydroksydløsning (1,5 mL). Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1,3-dibenzylpiperazin (0,29 g).
En løsning av det således oppnådde materialet i metylenklorid (3 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (0,257 g), trietylamin (0,7 mL) og metylenklorid (5 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 2,4-dibenzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,37 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,1 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,23 g) og metylenklorid (50 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,08 g). NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 67
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbony!-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid-hydrokloridsalt omsatt med (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid for å gi 2-[(E)-44<lorstyrylsulfonamido]-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som en gummi (0,1 g, 16%);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,4-2,1 (m, 10H), 2,45 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 8,22 (m, 2H).
Eksempel 68
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid-hydrokloridsalt omsatt med 3,4-diklorfenylsulfonylklorid for å gi 2-(3,4-diklorfenylsulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som en gummi (0,17 g, 27%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,8 (m, 10H), 2,35 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3 55 (d, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (m, 3H);
Elementanalyse funnet C, 49,9; H, 5,4; N, 12,5;
C27H34CI2N605S ■ 0,4CH2CI2fordrer C, 49,9; H, 5,2; N, 12,7%.
Eksempel 69
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 4-klorpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)-piperazin. Bunnfallet som ble avleiret etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble isolert og omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd 1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyrimidinyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 60% utbytte, smp. 218-219°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,25-1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,75 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 5,3; N, 13,9;
C^hbCINsOaS fordrer C, 57,7; H, 5,2; N, 14,0%. 1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i to av de avsnitt i den del av Eksempel 50 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 1-tert-butoksykarbonylpiperazin omsatt med 6-klornaft-2-ylsuIfonylklorid for å gi 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsa!t i 58% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble omsatt med 1-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-karboksylsyre ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i tredje avsnitt og fjerde avsnitt av den del av Eksempel 55 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin i 63% utbytte;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 6H), 3,5-3,75 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
Eksempel 70
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 2-amin6-4-klorpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin. Bunnfallet som ble avleiret ved avkjøling av reaksjonsblandingen, ble isolert, vasket med kald etanol og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[1 -(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin i 73% utbytte, smp., 265-267°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,0-1,4 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 5,7 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,9; H, 5,4; N, 15,9;
C24H27CIN603S fordrer C, 56,0; H, 5,3; N, 16,3%.
Eksempel 71
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 32, ble 3,4,5-triklorpyridazin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinyl-karbonyl)piperazin. Det rå reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-diklorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 35% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 6H), 3,5-3,85 (m, 6H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Eksempel 72
En blanding av 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-diklorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,2 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,05 g) og etanol (10 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det bie derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridaz'inyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,045 g, 25%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,6-3,1 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,9-4,0 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
Eksempel 73
En blanding av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,96 g), trietylamin (0,35 mL) og metylenklorid (10 mL) ble dråpevis tilsatt til en
omrørt løsning av 2,4,6-triklor-1,3,5-triazin (0,42 g) i metylenklorid (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble
derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,96 g, 74%), smp. 230-233°C;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 6H), 3,55-3,85 (m, 4H), 4,73 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H). Elementanalyse funnet C, 46,9; H, 3,9; N, 14,4;
C23H23CI3N603S • 0,25CH2CI2fordrer C, 47,3; H, 4,0; N, 14,2%.
Eksempel 74
En blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,163 g), 4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,475 g) i DMF (5 mL) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk ved tilsetning av fortynnet vandig natriumhydroksydløsning, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og inndampet. Det derved oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av isoheksan og etylacetat. Det ble således oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyljpiperazin (0,34 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,95-3,05 (m, 4H), 3,15-3,3 (m, 12H), 6,75 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1-8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Elementanalyse funnet C, 57,5; H, 5,3; N, 13,9;
C24H26CIN503S fordrer C, 57,7; H, 5,2; N, 14,0%.
4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1 -karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 4-nitrofenyl-klorformiat (0,4 g) i metylenklorid (15 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,69 g), trietylamin (0,56 mL) og metylenklorid (30 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt
mellom etylacetat og en konsentrert vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske løsningen ble vasket med 1N vandig saltsyreløsning og med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det således oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av isoheksan og etylacetat. Det ble derved oppnådd 4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,73 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,15-8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 75
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1- (4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin for å gi 4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyi]piperidin i 33% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,42-1,82 (m, 6H), 1,85-2,21 (m, 2H), 2,82-3,04 (m, 4H), 3,73-3,98 (m, 5H), 4,43 (m, 1H), 6,78 (d, 2H);7,64-7,89 (m, 3H), 8,04-8,27 (m, 5H), 8,37 (s, 1H).
4-(2-naftylsulfonyl)piperidinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (8,8 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av tert-butyl-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (Europeisk patentsøknad 0 495 750, Chem. Abstracts, Bd. 117, Abstract 191869g, 6,38 g), metansulfonylklorid (3,7 mL) og metylenklorid (70 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og en konsentrert vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent, for å gi tert-butyl-4-mesyloksypiperidin-1-karboksylat (7,82 g).
En blanding av en del (0,99 g) av det således oppnådde materialet, natrium-2- naftalensulfinat (14,3 g) og DMF (70 mL) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 5
timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi tert-butyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperidin-1-karboksylat (0,64 g) som ble benyttet uten videre rensing.
En blanding av en del (0,56 g) av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2N vandig natriumhydroksyd. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin (0,18 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,36-2,08 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 4H), 4,12-4,55 (m, 1H), 7,6-8,25 (m, 6H), 8,34 (s, 1H).
Det ovenfor anvendte natrium-2-naftalensulfinat ble oppnådd som følger: 2-naftalensulfonylklorid (15,9 g) ble i løpet av 2 timer porsjonsvis tilsatt til en
omrørt blanding av natriumsulfitt (33 g), natriumbikarbonat (11,6 g) og vann (66 mL) som var oppvarmet til 70°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 75°C i 1 time og holdt ved romtemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble isolert. Det ble derved oppnådd natrium-2-naftalensulfinat (31 g).
Eksempel 76
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble . 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 4-(2-naftyltio)piperidin for å gi 4-(2-naftyltio)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidin i 62% utbytte;
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,25-1,75 (m, 6H), 1,87-2,1 (bred s, 2H), 2,78-3,0 (m, 4H), 3,20 (d, 1H),.3,64 (m, 1H), 3,6-4,04 (m, 3H), 4,2 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), . 7,44-7,58 (m, 3H), 7,63-7,74 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (s, 2H); Elementanalyse.funnet C, 72,2; H, 6,7; N, 9,7;
C26H29N3OS fordrer C, 72,4; H, 6,8; N, 9,7%
4-(2-naftyltio)piperidinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftalentiol (2,34 g) i DMF (10 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,65 g) og DMF (20 mL) som var avkjølt til 10°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En løsning av tert-butyl-4-mesyloksypiperidin-1-karboksylat (3,9 g) i DMF (40 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av metylenklorid som eluent. Det ble således oppnådd tert-butyl-4-(2-naftyltio)piperidin-1-karboksylat (0,65 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre, ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 4-(2-naftyltio)piperidin (0,32 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,89 (m, 4H).
Eksempel 77
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin for å gi 2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 42% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,55-1,72 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,35-3,05 (m, 8H), 3,49 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,63-7,79 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,39 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,2; H, 6,2; N, 10,4; C26H30N4O4S ■ 0,25EtAC • 0,75H2O fordrer C, 61,2; H, 6,4; N, 10,6%
2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 49% utbytte ved omsetning av 2-hydroksymetylpiperazin (J. Med. Chem., 1990, 33, 142) og 2-naftylsulfonylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,93 (t, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,67 (t, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,07-8,28 (m, 3H), 8,44 (s, 1H).
Eksempel 78
1,1'-karbonyldiimidazol (0,208 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)glycin (0,39 g) i DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,21 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av heksan, etylacetat og metanol. Det ble derved oppnådd 1-[2-(6-klomaftalensulfonamido)acetyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,179 g, 20%), smp. 192-193°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,15 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,85 (m, 2H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1-8,3 (m, 4H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,5; H, 4,8; N, 12,4;
C2iH2iCIN403S fordrer C, 56,7; H, 4,8; N, 12,6%.
N-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)glycinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (0,278 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid (0,522 g), glycin-metylester-hydroklorid (0,251 g) og metylenklorid (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-N-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)glycin (0,46 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og 2N vandig natriumhydroksydløsning (3 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den vandige fase ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det nødvendige utgangsmateriale (0,39 g) ble derved oppnådd og benyttet uten videre rensing.
Eksempel 79
En blanding av 1-(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,08 g), 2N vandig natriumhydroksydløsning (0,28 mL), vann (2 mL) og metanol (10 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den vandige suspensjon ble filtrert. Det derved oppnådde faststoff ble resuspendert i vann. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av iseddik og omrørt i 2 timer. Faststoffet ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd 1 -(4'-karboksybifenyl-4-yIsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,035 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,6-1,86 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (t, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,63 (t, 4H), 3,97 (t, 1H), 4,03 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,24-7,96 (m, 6H), 8,09 (d, 4H).
Eksempel 80
Etantiol (0,15 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,083 g) i DMPU (3 mL) som var avkjølt til 3°C, hvoretter den i løpet av 30 minutter fikk oppvarmes til romtemperatur. En løsning av 1-(6-metoksynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,1 g) i DMPU (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet til 110°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble ristet med et svakt overskudd av 2M vandig natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble isolert og tørket. Det ble således oppnådd 1-(6-hydroksynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin-natriumsalt (0,052 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,73 (m, 4H), 2,72-3,23 (m, 7H), 3,55 (t, 4H), 3,68-3,88 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,11 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 53,8; H, 5,6; N, 10,0;
C25H27N404S ■ 3H20 Na fordrer C, 53,9; H, 5,9; N, 10,1%.
Eksempel 81
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med metyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat for å gi 2-metoksykarbonylmetyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 90% utbytte som et glass;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,85-3,35 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,95-8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,7; H, 6,3; N, 10,3;
C28H32N405S • 0,5H2O fordrer C, 61,65; H, 6,05; N, 10,3%.
Metyl-2-[1 -(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble metyl-2-(1-benzylpiperazin-3-yl)acetat (J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1035) omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi metyl-2-[4-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat i 90% utbytte.
Det således oppnådde materialet bla omsatt med 1-kloretylklorformiat ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i det andre avsnitt av den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble derved oppnådd metyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat i 87% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05-3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,65-7,9 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 9,3 (t, 2H).
Eksempel 82
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 42% utbytte, smp. 117-121°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,2 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,08 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 54,2; H, 5,2; N, 9,0;
C28H3iBrN405S fordrer C, 54,6; H, 5,1; N, 9,1%.
Etyl-1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 71% utbytte fra etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat og 6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 83
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 61, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin hydrolysert for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 92% utbytte, smp. 216-222°C (dekomp.); NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,6-4,3 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 52,4; H, 4,8; N, 9,3;
C26H27BrN405S • 0,5H2O C, 52,35; H, 4,7; N, 9,4%.
Eksempel 84
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med morfolin for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 60% utbytte, smp. 235-237°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,4 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 53,7; H, 5,2; N, 10,2;
C30H34BrN5O5S • H20 fordrer C, 53,5; H, 5,35; N, 10,4%.
Eksempel 85
En blanding av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,891 g), magnesiumoksyd (0,5 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og DMF (15 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,36 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,5-4,7 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,1-8,3 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 2H).
Eksempel 86
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning til det halve av det opprinnelige volum og avkjølt til romtemperatur. Det dannede bunnfall ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[1 -(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin i 39% utbytte, smp. 210-212°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,3; H, 5,5; N, 15,3;
C25H29CIN603S • 0,4H2O fordrer C, 55,9; H, 5,6; N, 15,7%.
Eksempel 87
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 4-klorpyrimidin omsatt med metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylat, hvoretter reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol for å gi 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 77% utbytte;
NMR-spektrum 1,6-2,0 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,6-3,9 (m, 6H), 4,25-4,45 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 54,5; H, 5,2; N, 11,8;
C26H28CIN505S • 0,2CH2CI2fordrer C, 54,7; H, 4,9; N, 12,2%.
Metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Benzylklorformiat (8,5 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av etyl-piperidin-4-karboksylat (7,85 g), trietylamin (6,95 mL) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble løst i metanol (100 mL) og tilsatt 2N vandig natriumhydroksyd (125 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert ved inndampning og residuet fordelt mellom dietyleter og vann. Den vandige fase ble surgjort til pH3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1-benzyloksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (10,1 g).
Oksalylklorid (0,429 mL) og DMF (1 dråpe) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-benzyloksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (0,622 g) i metylenklorid (20 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst i metylenklorid (10 mL) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av metyl-4-. (6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat (0,93 g), trietylamin (0,7 mL) og metylenklorid (10 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd metyl-1-(1-benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylkarbonyl)-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-2-karboksylat (1,21 g); NMR-spektrum 1,4-1,9 (m, 4H), 2,3-2,7 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 6H), 4,15 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
En blanding av en del (0,512 g) av det således oppnådde materiale og en mettet løsning av hydrogenbromid-gass i iseddik (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Dietyleter (100 mL) ble tilsatt og blandingen kraftig omrørt. Bunnfallet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
Metyl-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet ovenfor som et mellomprodukt, ble oppnådd ved omsetning av metyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat (fremstillet analogt med den tilsvarende etylester som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta., 1962, 45, 2383) og 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 88
En blanding av 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,362 g), 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (1,3 mL) og metanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre (2 mL) og inndampet. Residuet ble tørket for å gi 2-karboksy-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,41 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,9 (m, 4H), 2,1-2,5 (m, 1H), 3,0-3,75 (m, 8H), 4,0-.4,3 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1-8,3 (m, 4H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 41,0; H, 4,2; N, 9,4;
CzsHzeCINsOsS • 2NaCI • 2H20 • HCI C, 40,9; H, 4,3; N, 9,6%.
Eksempel 89
En løsning av (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid (0,12 g) i metylenklorid (2 mL) ble tilsatt tii en omrørt suspensjon av 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin (0,141 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Det resulterende faststoff ble isolert og vasket med metylenklorid. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]fenyl}-(E)-4-klorstyrensulfonamid (0,089 g), smp. 207-209°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 3,43 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,63 (d, 2H), 8,16 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
C24H23CIN403S • 0,25H2O fordrer C, 59,1; H, 4,9; N, 11,5%
4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 4-nitrobenzoylklorid (4,64 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(4-pyridyl)piperazin (4,08 g), trietylamin (3,48 mL) og DMF (50 mL) som var avkjølt til
4°C. Blandingen ble omrørt ved 4°C i 1 time og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]-nitrobenzen (5,09 g), smp. 158-160°C.
En blanding av en del (3,74 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g), 1N vandig saltsyre (24 mL) og metanol (75 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble løst i vann (25 mL) og løsningen gjort basisk til pH10 ved tilsetning av 1N vandig natriumhydroksydløsning. . Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin (2,91 g), smp. 254-256°C.
Eksempel 90
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 89, ble 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin omsatt med 4'-brom-4-bifenylyl-sulfonylklorid for å gi N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]fenyl}-4'-brom-4-bifenylylsulfonamid-hydrokloridsalt i 90% utbytte, smp. 201-205°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,69 (s, 4H), 7,9 (s, 4H), 8,27 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 54,0; H, 4,4; N, 9,0;
C28H25BrN403S • HCI • 0,5H2O fordrer C, 54,0; H, 4,4; N, 9,0%.
Eksempel 91
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin omsatt med glycin-metylester for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-[N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl]-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 67% utbytte som et glass;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,55-1,8 (m, 4H), 2,55-3,1 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,05-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 51,9; H, 5,0; N, 10,2;
C29H32BrN506S ■ 0,75H2O fordrer C, 51,9; H, 5,0; N, 10,4%.
Eksempel 92
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin omsatt med 6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid for å gi 1-[1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin i 20% utbytte, smp. 229-230°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 4H), 2,3-2,7 (m, 3H), 3,5-3,8 (m, 10H), 6,8 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (t, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 1 -(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Di-tert-butyldikarbonat (5,09 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av piperidin-4-karboksylsyre (3 g), natriumkarbonat (2,48 g), 1,4-dioksan (20 mL) og vann (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert ved inndampning til en tredjedel av det opprinnelig volum, hvorpå en mettet natriumbisulfatløsning ble tilsatt for å bringe løsningen til pH2 til 3. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (4,36 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 14, ble en del (1,41 g) av det således oppnådde materialet omsatt med 1 -(4-pyridyl)-piperazin for å gi 1-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)-piperazin i 20% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (d, 3H), 4,0 (m, 4H), 7,0-8,0 (m, 4H).
En blanding av det således oppnådde materialet (0,45 g), 4N vandig saltsyre (2 mL) og dietyleter (15 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 1-(4-piperidiny!karbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,31 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 93
Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter forbindelse X), for humanterapeutisk eller -profylaktisk behandling:
Anmerkning
Formuleringene ovenfor kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjente innen det.farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan på konvensjonell måte gis et enterisk overtrekk, for eksempel for å oppnå et overtrekk av celluloseacetatftalat.
Kjemiske formler
Claims (10)
1. Aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G <1> er CH eller N;
G<2> er CH eller N;
G3 er CH eller N;
m er 1 eller 2;
R <1> er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R <3> sammen danner en (1-4C)alkylengruppe,
L<1> er (1-4C)alkylen, og
T<1> erCH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og de ringene som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en (1-4C)alkylsubstituent;
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen;
M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1,
T2 er CH eller N,
T3 erCH eller N,
R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R5 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R <5> sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R4 er en (2-3C)alkylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R <4> og T <2> , eller R <5> er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R <5> og T <3> ,
L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L2 også være karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes nårR<4> ogR<5> , R4 og L2 eller R <5> og L2 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl,
N-(1 -4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl,
N-(1 -4C)alkyl-_N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl,
N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-CI^CJalkyl-N-KI-^CJalkoksykarbonyl-tl-SCJalkylJkarbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl,
karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl,
karbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-(1 -4C)a!kylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N, N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
pyrrolidin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl,
piperidinokarbonyl-(1 -4C)alkyl,
morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl,
N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)aikyl,
hydroksy-(1-4C)alkyl,
(1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og
fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en hvilken som helst fenyl- eller fenylengruppe i M <2> eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1,
R <6> er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R <5> og R <6> utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylehkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R <6> er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L3 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR <6> ,
L3 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl,
karbonyl-(1-3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L <3> også være (1-3C)alkylenkarbonyl,
og når 1 eller 2 metylengrupper i L3 og de ringene som dannes nårR<5> ogR<6> ellerR<6> og L3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl- (1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl-(1 -4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M <3> eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T3 er CH og M <3> er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl;
og
Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl,
og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoyl substituent eventuelt har 1,2,3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor hvor hver av G <1> , G2 og G <3> er CH, eller hver av G <1> og G2 er CH og G3 er N, eller G <1> er Nog hver avG<2> ogG<3>e rCH;
m er 1 eller 2 og hver R <1> uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl og metoksy;
M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> 'og R3 sammen danner en etylengruppe,
L <1> er metylen eller etylen og T <1> er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og den ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen eller A utgjør metylen;
M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R<4> er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R <5> sammen danner en metylen-, etylen-, trimetylen- eller metylenkarbonylgruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og
L2 er metylen, etylen, trimetylen, metylenkarbonyl eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <2> og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent va.gt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl, metyl, etyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy eller metylen;
og Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, fluor, klor, brom, jod, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor hver avG1 , G <2> og G <3> er CH, eller hver avG<1> ogG<2> er CH og G3 er N, eller G <1> er N og hver av G2 ogG<3> er CH;
m er 1 eller 2 og hver R <1> uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, klor, metyl og etyl;
M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L <1> er etylen og
T<1> er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T2 er N, T3 er N,
R4 er hydrogen, R <5> er hydrogen, ellerR<4> og R5 sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og
L <2> er metylen, etylen eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen;
X er sulfonyl og
Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor G3 er CH eller N, og hver avG<1> ogG<2> er CH;
m er 1 og R <1> er hydrogen;
M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> og R3 sammen danner en etylengruppe,
L <1> er metylen eller etylen, og
T<1> er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og den ringen som dannes når R <2> og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T <2> er CH eller N,T<3> er N,
R <4> er hydrogen, metyl eller etyl, R <5> er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R <5> sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 ogT<2> , og
L <2> er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har 1 eller 2 metyl- eller etyl-substituenter;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 3- eller 4-bifenylyl som i den ring som er knyttet til X, eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og som i den terminale fenylgruppe eventuelt har opptil 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1,
hvor G3 er CH eller N og hver av G <1> og G2 er CH;
m er 1 og R <1> er hydrogen;
M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L <1> er metylen eller etylen, og
T<1> er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R <4> og R <5> sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5-eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <2> og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har én eller to metyl- eller etyl-substituenter;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er benzyl, fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1> ogG<2> er CH, G <1> er N og G2 er CH, eller G <1> er CH ogG<2> er N ; m er 1 og R <1> er hydrogen;
M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> og R <3> sammen danner en etylengruppe, L <1> er etylen, og
T<1> er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R<4> er hydrogen, R <5> er hydrogen, eller R <4> og R <5> sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L <2> eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl;
M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, valgt fra 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid;
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- (2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid; 2-(2-naftalensulfonamido)-N-( 1 -piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 - yl]acetamido}etyl)acetamid; etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat;
1- [1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin;
2- (2-naftalensulfonamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid; 4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazin; 1-[(E)-44<lorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ytkarbonyl]piperazin; M(E)-44<lorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4'4<lor-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(I)-4-k,orstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1- (74<lornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(4'-brom-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1- (6-kldrnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin; 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin; 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin;
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin og 2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et aminoheterocyklisk derivat med formel l eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved(a) for fremstilling av forbindelser med formel I eller med formel la, hvor M2 er en gruppe med formelen
hvor T <2> er N og r er 1,
omsetning av en syre med formel II, eller et reaktivt derivat derav,
med et amin med formelen
(b) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> er en
gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M <3> er en direkte binding til X, omsetning av et amin med formel III
med en forbindelse med formel Z-X-Q, hvor Z er en utskiftbar gruppe;(c) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <1> er en gruppe med formelen
hvor T <1> er N,
og hvor A er en direkte binding til karbonylgruppen, omsetning av et amin med formel IV
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav;(d) for fremstilling av forbindelser med formel 1 eller formel la, hvor M <2> er en gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M <3> er en gruppe med formelen
hvor L3 er karbonylmetylen,
omsetning av et amin med formel III med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav;
(e) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> er en gruppe med formelen
hvor T <3> er N,
og hvor M <3> er en direkte binding til X og X er karbonylamino, omsetning av et amin med formel III
med et isocyanat med formelen
(f) omsetning av en forbindelse med formel V
hvor Z er en utskiftbar gruppe med et amin med formelen
(g) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> , M <3> eller Q har en karboksy- eller karboksy-holdig gruppe,
hydrolyse av en forbindelse med formel I hvor M <2> , M <3> eller Q har en (1 -4C)alkoksykarbonylgruppe;
(h) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> , M <3> eller Q har en karbamoyl-, N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe,
omsetning av en forbindelse med formel I hvor M <2> , M <3> eller Q har en karboksygruppe, eller et reaktivt derivat derav,
med ammoniakk eller et passende ålkylamin eller dialkylamin; eller
(i) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor Q har en hydroksygruppe, dealkylering av en forbindelse med formel I hvor Q har en (1 -4C)alkoksygruppe;
og når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, omsetning av nevnte forbindelse med en passende syre eller base ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte;
og når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, gjennomføring av én av ovennevnte prosesser under bruk av et optisk aktivt
utgangsmateriale, eller ved spaltning av en racemisk form av forbindelsen ved å benytte en konvensjonell fremgangsmåte.
9. Farmasøytisk blanding som omfatter et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
10. Anvendelse av et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller med formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, ved fremstillingen av et medikament for bruk ved frembringelse av en antikoagulant-virkning eller antitrombotisk effekt.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9419341A GB9419341D0 (en) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | Aminoheterocyclic derivatives |
GBGB9425789.6A GB9425789D0 (en) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Aminoheterocyclic derivatives |
GBGB9511051.6A GB9511051D0 (en) | 1995-06-01 | 1995-06-01 | Aminoheterocyclic derivatives |
PCT/GB1995/002285 WO1996010022A1 (en) | 1994-09-26 | 1995-09-25 | Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO971415D0 NO971415D0 (no) | 1997-03-25 |
NO971415L true NO971415L (no) | 1997-05-22 |
Family
ID=27267394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO971415A NO971415L (no) | 1994-09-26 | 1997-03-25 | Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5965559A (no) |
EP (1) | EP0783500B1 (no) |
JP (1) | JPH10506122A (no) |
AT (1) | ATE168685T1 (no) |
AU (1) | AU696491B2 (no) |
BR (1) | BR9509045A (no) |
CA (1) | CA2197471A1 (no) |
CZ (1) | CZ285370B6 (no) |
DE (1) | DE69503647T2 (no) |
DK (1) | DK0783500T3 (no) |
ES (1) | ES2119472T3 (no) |
HU (1) | HUT77769A (no) |
IL (1) | IL115420A0 (no) |
NO (1) | NO971415L (no) |
NZ (1) | NZ292983A (no) |
PL (1) | PL319430A1 (no) |
SK (1) | SK38597A3 (no) |
WO (1) | WO1996010022A1 (no) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
JPH10511374A (ja) * | 1994-12-23 | 1998-11-04 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 |
ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
GB9516709D0 (en) * | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
US5693641A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
US6008234A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
ATE242774T1 (de) * | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
CA2287292A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
GB9715894D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9715895D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
DK1031563T3 (da) * | 1997-09-30 | 2006-05-08 | Daiichi Seiyaku Co | Sulfonylderivater |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
WO1999032477A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Schering Aktiengesellschaft | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
EP1048652A4 (en) * | 1997-12-26 | 2001-05-09 | Mochida Pharm Co Ltd | AROMATIC COMPOUNDS WITH A CYCLIC AMINO GROUP OR THEIR SALTS |
ATE346050T1 (de) | 1998-01-27 | 2006-12-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer |
CA2317017A1 (en) | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
JP2002513790A (ja) * | 1998-05-02 | 2002-05-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | Xa因子を阻害する複素環誘導体 |
DE19835950A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
AU5196399A (en) * | 1998-08-11 | 2000-03-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonyl derivatives |
DE19839499A1 (de) * | 1998-08-29 | 2000-03-02 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
AU3127900A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
WO2000039092A1 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | HETEROCYCLIC AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US6723722B1 (en) | 1999-06-22 | 2004-04-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, their production and use |
US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
CA2416384A1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfone derivatives, their production and use |
DE10035144A1 (de) * | 2000-07-19 | 2002-01-31 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminosäurederivate |
ATE374765T1 (de) | 2000-07-27 | 2007-10-15 | Lilly Co Eli | Substituierte heterocyclische amide |
EP1317429B1 (en) | 2000-09-11 | 2006-08-30 | Genentech Inc. | Amidine inhibitors of serine proteases |
US6710061B2 (en) | 2001-03-09 | 2004-03-23 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors |
US6538017B2 (en) | 2001-03-09 | 2003-03-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors |
WO2002074762A1 (fr) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone |
DE10112768A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 3 |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
BRPI0210541B8 (pt) | 2001-06-20 | 2021-05-25 | Daiichi Seiyaku Co | compostos derivados diamínicos; compostos intermediários para a preparação destes compostos; composição medicinal compreendendo ditos compostos; e usos dos mesmos para prevenir e/ou tratar trombose, embolia e outras doenças relacionadas |
DE10139060A1 (de) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate |
DE10247226A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Amide |
AU2003271185A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use |
WO2004048363A1 (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾール誘導体、その製造法および用途 |
CN100513398C (zh) | 2002-12-03 | 2009-07-15 | Axys药物公司 | 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物 |
DE10302500A1 (de) | 2003-01-23 | 2004-07-29 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
DE10308907A1 (de) | 2003-02-28 | 2004-09-09 | Merck Patent Gmbh | Ethynylderivate |
DE602004021358D1 (de) * | 2003-03-25 | 2009-07-16 | Fournier Lab Sa | Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen |
PL1615909T3 (pl) | 2003-04-23 | 2009-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pochodne piperazyny i ich zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych i psychicznych |
JP2007505160A (ja) | 2003-05-20 | 2007-03-08 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 第VIIa因子のアシルスルファミド阻害剤 |
WO2004113316A1 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-29 | Genentech, Inc. | Benzofuran inhibitors of factor viia |
DE10342108A1 (de) | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
US20050119266A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-06-02 | Yan Shi | Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors |
DE10358539A1 (de) | 2003-12-15 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
TWI396686B (zh) * | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
EP1758882A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-01-23 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
WO2006004793A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hetero isonipecotic modulators of vanilloid vr1 receptor |
TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
WO2007008143A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
US20080200431A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-08-21 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa |
JP2009506987A (ja) * | 2005-08-02 | 2009-02-19 | ニューロゲン コーポレイション | ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体 |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US8937181B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
WO2008019139A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease |
DE102006039003A1 (de) * | 2006-08-19 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Verbindungen |
US8399486B2 (en) * | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
KR101171507B1 (ko) * | 2007-08-13 | 2012-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 피페라진 아마이드 유도체 |
EP2025675A1 (de) | 2007-08-14 | 2009-02-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung |
JP5250627B2 (ja) | 2007-08-14 | 2013-07-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
JP6067226B2 (ja) | 2009-03-13 | 2017-01-25 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物 |
AU2010234526B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-07-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use |
NZ597379A (en) | 2009-06-29 | 2014-04-30 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compounds and compositions |
DK2448581T3 (en) | 2009-06-29 | 2017-03-13 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compositions and methods for their applications |
EP2491145B1 (en) | 2009-10-21 | 2016-03-09 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
WO2012083246A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators |
CA2822432C (en) | 2010-12-21 | 2019-09-24 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pkm2 activators |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
CN108451955B (zh) | 2011-05-03 | 2022-02-01 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂 |
EP2704720B1 (en) | 2011-05-03 | 2019-08-07 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase r activators for use in therapy |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
AP2014007662A0 (en) * | 2011-11-29 | 2014-05-31 | Perosphere Inc | Anticoagulant reversal agents |
LT2800743T (lt) | 2012-01-06 | 2018-06-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Terapiškai aktyvūs junginiai ir jų panaudojimo būdai |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
CN104583194A (zh) | 2012-05-11 | 2015-04-29 | 艾伯维公司 | 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物 |
US10202339B2 (en) | 2012-10-15 | 2019-02-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
JP6529492B2 (ja) | 2013-07-11 | 2019-06-12 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 癌の処置のためのidh2突然変異体阻害剤としての2,4−または4,6−ジアミノピリミジン化合物 |
WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
KR20240010105A (ko) | 2014-03-14 | 2024-01-23 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 |
PL3307271T3 (pl) | 2015-06-11 | 2024-02-05 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby stosowania aktywatorów kinazy pirogronianowej |
EP3362065B1 (en) | 2015-10-15 | 2024-04-03 | Les Laboratoires Servier | Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia |
AU2016338557B2 (en) | 2015-10-15 | 2022-05-26 | Celgene Corporation | Combination therapy for treating malignancies |
US20210147343A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-05-20 | Epiodyne, Inc. | Opioid receptor modulators and products and methods related thereto |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
CA3145453A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Tonix Pharma Limited | Anti-cd154 antibodies and uses thereof |
GB202010626D0 (en) | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ Nottingham | Compound |
MX2023008055A (es) | 2021-01-06 | 2023-08-22 | Tonix Pharma Ltd | Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados. |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
US4167567A (en) * | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
US4560610A (en) | 1983-04-05 | 1985-12-24 | Dayco Corporation | Polymeric-coated fabric layer |
FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
JPH0696575B2 (ja) * | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
GB8905526D0 (en) | 1989-03-10 | 1989-04-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same |
IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
US5518735A (en) | 1990-11-15 | 1996-05-21 | Pentapharm Ag | Meta-substituted phenylalanine derivatives |
EP0495750A3 (en) * | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
FR2676054B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JPH07502014A (ja) * | 1991-06-21 | 1995-03-02 | ベーリンガー マンハイム イタリア エス.ピー.エイ. | 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する2−アミノ−4−アリール−チアゾール |
CA2119467A1 (en) | 1991-09-19 | 1993-04-01 | Pamela Anne Chambers | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
US5541330A (en) | 1991-12-10 | 1996-07-30 | Eastman Kodak Company | Ion-sensitive compounds |
PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
HU211995B (en) * | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
US5371091A (en) * | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
DE4243858A1 (de) * | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
US5607937A (en) | 1993-02-10 | 1997-03-04 | Pentapharm Ag | Piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors |
DE4306506A1 (de) * | 1993-03-03 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
TW257757B (no) * | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
DE4306873A1 (de) * | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO1994022835A2 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
WO1994022834A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors |
US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
AU3107795A (en) | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Pentapharm Ag | Inhibitors of the benzamidine type |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5795893A (en) | 1994-12-22 | 1998-08-18 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
US6037343A (en) | 1994-12-22 | 2000-03-14 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
AU1608397A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
AU2056197A (en) | 1996-02-22 | 1997-09-10 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors |
TR199900303T2 (xx) | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
JP2002513790A (ja) | 1998-05-02 | 2002-05-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | Xa因子を阻害する複素環誘導体 |
GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
-
1995
- 1995-09-24 IL IL11542095A patent/IL115420A0/xx unknown
- 1995-09-25 NZ NZ292983A patent/NZ292983A/xx unknown
- 1995-09-25 WO PCT/GB1995/002285 patent/WO1996010022A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-25 ES ES95932128T patent/ES2119472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-25 SK SK385-97A patent/SK38597A3/sk unknown
- 1995-09-25 PL PL95319430A patent/PL319430A1/xx unknown
- 1995-09-25 EP EP95932128A patent/EP0783500B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-25 DE DE69503647T patent/DE69503647T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-25 HU HU9702052A patent/HUT77769A/hu unknown
- 1995-09-25 JP JP8511499A patent/JPH10506122A/ja not_active Withdrawn
- 1995-09-25 BR BR9509045A patent/BR9509045A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-25 CA CA002197471A patent/CA2197471A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-25 AU AU35307/95A patent/AU696491B2/en not_active Ceased
- 1995-09-25 AT AT95932128T patent/ATE168685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-25 DK DK95932128T patent/DK0783500T3/da active
- 1995-09-25 US US08/817,031 patent/US5965559A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-25 CZ CZ97893A patent/CZ285370B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-25 NO NO971415A patent/NO971415L/no unknown
-
1999
- 1999-08-09 US US09/369,857 patent/US6225309B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-08 US US09/800,745 patent/US6730672B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE168685T1 (de) | 1998-08-15 |
NO971415D0 (no) | 1997-03-25 |
WO1996010022A1 (en) | 1996-04-04 |
IL115420A0 (en) | 1995-12-31 |
MX9701841A (es) | 1998-10-31 |
PL319430A1 (en) | 1997-08-04 |
AU696491B2 (en) | 1998-09-10 |
BR9509045A (pt) | 1997-09-30 |
US5965559A (en) | 1999-10-12 |
CA2197471A1 (en) | 1996-04-04 |
US6225309B1 (en) | 2001-05-01 |
EP0783500A1 (en) | 1997-07-16 |
ES2119472T3 (es) | 1998-10-01 |
SK38597A3 (en) | 1997-09-10 |
DE69503647T2 (de) | 1999-01-14 |
CZ285370B6 (cs) | 1999-07-14 |
CZ89397A3 (en) | 1997-07-16 |
NZ292983A (en) | 1998-12-23 |
US6730672B2 (en) | 2004-05-04 |
AU3530795A (en) | 1996-04-19 |
DK0783500T3 (da) | 1999-04-26 |
JPH10506122A (ja) | 1998-06-16 |
HUT77769A (hu) | 1998-08-28 |
DE69503647D1 (de) | 1998-08-27 |
EP0783500B1 (en) | 1998-07-22 |
US20020119968A1 (en) | 2002-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO971415L (no) | Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler | |
AU2006282456C1 (en) | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3) | |
AU2005217325B2 (en) | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1) | |
CA2806341C (en) | Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
DE69730490T2 (de) | Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel | |
US20070244088A1 (en) | New Pyridine Analogues II | |
AU2007212429A1 (en) | 11-beta HSD1 inhibitors | |
CA2660699A1 (en) | Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders | |
WO1999016747A1 (fr) | Derives sulfonyle | |
US20080032992A1 (en) | New Pyridine Analogues V | |
EP1192132A2 (en) | Serine protease inhibitors | |
EA005943B1 (ru) | Ингибиторы серинпротеазы | |
AU2007315955A1 (en) | Pyridine carboxamides as 11-beta-HSD1 inhibitors | |
CN102227409A (zh) | 吡啶-3-甲酰胺衍生物 | |
NZ522270A (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes | |
KR20090031605A (ko) | 신규한 피리딘 유사체 | |
MXPA97001841A (en) | Amino heterocyclic derivatives as antitrombotic agents or anticoagulant | |
MX2008010099A (en) | 11-beta hsd1 inhibitors | |
MXPA99005822A (en) | Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf | |
MXPA01008067A (es) | Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa |