NO971415L - Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler - Google Patents

Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler

Info

Publication number
NO971415L
NO971415L NO971415A NO971415A NO971415L NO 971415 L NO971415 L NO 971415L NO 971415 A NO971415 A NO 971415A NO 971415 A NO971415 A NO 971415A NO 971415 L NO971415 L NO 971415L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
formula
ylcarbonyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO971415A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971415D0 (no
Inventor
Alan Wellington Faull
Colette Marie Mayo
John Preston
Andrew Stocker
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9419341A external-priority patent/GB9419341D0/en
Priority claimed from GBGB9425789.6A external-priority patent/GB9425789D0/en
Priority claimed from GBGB9511051.6A external-priority patent/GB9511051D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO971415D0 publication Critical patent/NO971415D0/no
Publication of NO971415L publication Critical patent/NO971415L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en gruppe aminoheterocykliske derivater, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har anti-trombotiske og anti-koagulant-egenskaper og følgelig er egnet for metoder til behandling av mennesker eller dyr. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte aminoheterocykliske derivater, farmasøytiske blandinger hvor disse inngår og deres anvendelse ved fremstillingen av medikamenter for bruk ved frembringelse av en anti-trombotisk eller anti-koagulerende effekt.
Den anti-trombotiske og anti-koagulerende effekt som forårsakes av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, antas å kunne tilskrives deres sterkt inhiberende virkning mot den aktiverte koagulasjonsprotease som betegnes faktor Xa. Faktor Xa er en av den kaskade av proteaser som involveres i den komplekse blodkoaguleringsprosessen. Proteasen kjent som trombin, er den endelige protease i kaskaden, og faktor Xa er proteasen før denne som spalter protrombin til trombin.
Enkelte forbindelser er kjent for å ha faktor Xa-inhiberende egenskaper og en oversikt over dette felt er gitt av R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic
Patents, 1993, 1173-1179. Det er videre kjent at to proteiner, den ene betegnet antistatin og den andre TAP (tick anticoagulant protein) er spesifikke faktor Xa-inhibitorer som har anti-trombotiske egenskaper i diverse dyremodeller av trombotisk sykdom.
Det er også kjent at visse ikke-peptidiske forbindelser har faktor Xa-inhiberende egenskaper. Av de lavmolekylære inhibitorene nevnt i oversikten til R.B. Wallis, hadde alle en sterk basisk gruppe, som f.eks. en amidinofenyl- eller amidinonaftylgruppe.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny klasse av midler som mangler den amidinogruppe som tidligere ble antatt å være et essensielt trekk ved en faktor Xa-inhibitor.
Vi har nå funnet at visse aminosubstituerte heterocykliske derivater har faktor Xa-inhiberende aktivitet. Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også den fordel at de er selektive faktor Xa-inhibitorer, hvilket vil si at enzymet faktor Xa inhiberes sterkt i testforbindelseskonsentrasjoner som ikke inhiberer, eller som gir en mindre grad av inhibering, av enzymet trombin, som også er et ledd i den enzymatiske blodkoaguleringskaskade.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har virkning ved behandling eller forebyggelse av en rekke medisinske forstyrrelser hvor antikoagulant-terapi er indisert, for eksempel ved behandling eller forebyggelse av trombotiske tilstander som koronararterie- og cerebrovaskulær sykdom. Andre eksempler på slike medisinske forstyrrelser innbefatter forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære tilstander, så som myokardinfarkt, dannelsen av aterosklerotisk plakk, venøse eller arterielle tromboser, koagulasjonssyndromer, vaskulære skader, inklusivt reokklusjon og restenose etter angioplastikk og koronararterie-bypass-kirurgi, trombedannelse etter operasjoner på blodkar, innsettingen av kunstige hjerteklaffer eller etter resirkuleringen av blod, cerebralt infarkt, cerebral trombose, slag, cerebral emboli, pulmonal emboli, ischemi og angina (inklusivt ustabil angina).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som inhibitorer av blodkoagulasjon i en ex vivo situasjon, som for eksempel oppbevaringen av helblod eller andre biologiske prøver som kan tenkes å inneholde faktor Xa, og hvor koagulasjon er uheldig.
I henhold til ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel I (vist på eget formelark)
hvor G<1>er CH eller N;
G2 er CH eller N;
G3 er CH eller N;
m er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
2 3 * hvor R og R sammen danner en (1-4C)alkylengruppe,
L<1>er(1-4C)alkylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og den ring som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt haren (1-4C)alkylsubstituent;
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor rer 0 eller 1,
T<2>er CH eller N,
T3 erCH eller N,
R<4>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R5 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, ellerR<4>ogR<5>sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R4 er en (2-3C)alkylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, eller R<5>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<5>og T<3>,
L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L2 også være karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes når R4 ogR<5>,R<4>og L2 eller R5 og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl,
4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-_N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, M1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -3C)alkyl]-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl,
karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl,
karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl,
pyrrolidin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl,
piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl,
morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl-(1 -4C)alkyl,
hydroksy-(1-4C)alkyl,
(1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og
fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i de nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en hvilken som helst fenyl- eller fenylengruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1,
R<6>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R<5>og R6 utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<6>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L.<3>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR<6>,
L<3>er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl,
karbonyl-(1-3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L3 også være (1-3C)alkylenkarbonyl,
og når 1 eller 2 metylengrupper i L<3>og de ringene som dannes når R5 og R<6>ellerR<6>og L3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyi-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T<3>er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl;
og
Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl,
og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppe i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoylsubstituent eventuelt har 1,2,3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De kjemiske formler som det her refereres til ved romertall, er for lettvinthets skyld angitt på et eget ark etter beskrivelsen. I denne sammenheng inkluderer betegnelsen "alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper, mens referanser til individuelle alkylgrupper, så som "propyl" utelukkende gjelder den rettkjedede versjon. En analog konvensjon gjelder de øvrige generiske betegnelsene.
Det er også underforstått at enkelte aminoheterocykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forekomme i solvatiserte så vel som i usolvatiserte former, som for eksempel hydratiserte former. Det er også underforstått at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former som har faktor Xa-inhiberende virkning.
Det er dessuten underforstått at når enkelte av forbindelsene med den ovenfor definerte formel, kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former som følge av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, omfatter oppfinnelsen enhver optisk aktiv eller racemisk form som har faktor Xa-inhiberende virkning. Syntesen av optisk aktive former kan foretas ved hjelp av velkjent organisk-kjemisk standard-teknikk, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvorG<1>erCH eller N;
G<2>er CH eller N;
m er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en (1-4C)alkylengruppe,
L<1>er(1-4C)alkylen, og
T<1>erCH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og de ringene som dannes når R<2>og R3 er forbundet, eventuelt haren (1-4C)alkylsubstituent;
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1,
T2 er CH eller N,
T3 er CH eller N,
R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R<5>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R<5>sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<4>er en (2-3Cjalkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, eller R<5>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<5>og T<3>,
L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L<2>også være karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes nårR<4>ogR<5>, R4 og L2 eller R<5>og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl,
4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl, N^fenylkarbamoyl,
N-(1-4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-_N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl,
N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[(1 -4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl,
N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -3C)alkyl]-karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-K1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl,
karboksy-(1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksykarbonyl-(1 -4C)alkyl,
karbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
piperidinokarbonyl-(1 -4C)alkyl,
morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl,
N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyI,
hydroksy-(1-4C)alkyl,
(1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og
fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuelt forekommende heterocyklisk gruppe i de nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1,
R<6>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R<5>og R6 utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylehkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R<6>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L3 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR<6>,
L3 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl,
karbonyl-(1 -3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L<3>også være (1-3C)alkylenkarbonyl,
og når 1 eller 2 metylengrupper i L3 og de ringene som dannes nårR<5>ogR<8>ellerR<8>og L<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1 -4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl-
(1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, N-[feny)-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-{1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl,
og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T3 er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl;
og
Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl,
og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppe i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl,
heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoylsubstituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl,
N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)a!kylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Passende betydninger for de generiske betegnelser som det ovenfor refereres til, inkluderer de nedenfor angitte.
Når m er 2, er hver R<1>uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy.
En passende betydning for R<1>når den er en halogengruppe, for en halogensubstituent i M<2>eller M<3>eller for en halogensubstituent i Q, er for eksempel fluor, klor, brom eller jod.
En passende betydning for R<1>når den er en (1-4C)alkylgruppe, for en (1-4C)alkylsubstituent i M<1>, M<2>eller M<3>eller for en (1-4C)alkylsubstituent i Q, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.
En passende betydning for R<1>når den er en (1-4C)alkoksygruppe, for en (1-4C)alkoksysubstituent i M<2>eller M<3>eller for en (1-4C)alkoksysubstituent i Q, er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy.
En passende betydning for R<4>, R<5>eller R<6>når den er (1-4C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller sek-butyl.
En passende betydning for en (1-4C)alkylengruppe dannet av R2 og R<3>sammen, av R<4>og Rs sammen eller av R<5>og R<6>sammen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen eller tetrametylen.
En passende betydning for en (2-3C)alkylengruppe ved hvilken R4 kan kobles til en metylengruppe iL<2>,R<5>kobles til en metylengruppe i L<2>eller R<6>kobles til en metylengruppe i L<3>, er for eksempel etylen eller trimetylen.
En passende betydning for L<1>, L2 eller L3 når den er (1-4C)alkylen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen eller tetrametylen.
En passende betydning for L2 eller L3 når den er (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, er for eksempel cyklopropan-1,2-diyl, cyklobutan-1,2-diyl, cyklopentan-1,2-diyl eller cykloheksan-1,2-diyl; når den er (1-3C)alkylenkarbonyl, for eksempel metylenkarbonyl, etylenkarbonyl eller trimetylenkarbonyl og, når den er fenylen, for eksempel 1,3- eller 1,4-fenylen.
En passende betydning for L2 og L<3>når den er karbonyl-(1-3C)alkylen, er for eksempel karbonylmetylen, karbonyletylen eller karbonyltrimetylen.
Passende betydninger for de substituentene som kan forekomme på M<1>, M<2>eller M<3>, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl og
N-propylkarbamoyl;
for N,N-di-[(1-4C)alkyl]-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl og N,N-dietylkarbamoyl;
for 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -
ylkarbonyl: 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl og
4-etyllpiperazin-1 -ylkarbonyl; forN-(l"-4C)alkyl-N-
fenylkarbamoyl: N-metyl-N-fenylkarbamoyl og
N-etyl-N-fenylkarbamoyl;
for N-[fenyl-(1-3C)alkyl]-
karbarhoyl: N-benzylkarbamoyl og
N-fenetylkarbamoyl;
for N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-
(1-3C)alkyl]karbamoyl: N-benzyl-N-metylkarbamoyl og
N-metyl-N-fenetylkarbamoyl;
for N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]-
karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)karbamoyl og N-(3-hydroksypropyl)karbamoyl;
for N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-hydroksyetyl)-N-ety!karbamoyl; forN-[(1-4C)alkoksy(2-3C)-
alkyljkarbamoyl: N-(2-metoksyety!)karbamoyl og
N-(2-etoksyetyl)karbamoyl; for N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)-
alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-etoksyetyl)-N-etylkarbamoyl; for N-[karboksy-(1-3C)-
alkyljkarbamoyl: N-(karboksymetyl(karbamoyl,
N-(1-karboksyetyl)karbamoyl og
N-(2-karboksyetyl)karbamoyl; for N-(1-4C)alkyl-N-[karboksy-
(1 -3C)alkyl]karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-metylkarbamoyl,
N-(1 -karboks<y>et<y>l)-N-metylkarbamoyl og
N-(2-karboksyetyl)-N-metylkarbamoyl; for N-[karboksy-(1 -3C)alkylj-
N-[hydrbksy-(2-3C)alkylj-
karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-(2-hydroksyetyl)-karbamoyl;
for N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]-
N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-
alkyl]karbamoyl: N-(karboksymetyl)-N-(2-metoksyetyl)-karbamoyl;
for N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-
(1 -3C)alkyl]karbamoyl: N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl,
N-(etoksykarbonylmetyl)karbamoyl, N-(1 -metoksykarbonyletyl)karbamoyl og N-(2-metoksykarbonyletyl)karbamoyl;
for N-(1 -4C)alkyl-N-[(1-4C)-
alkoksykarbony l-( 1 -3C)alkylj-
karbamoyl: N-(metoksykarbonylmety!)-N-metyl-karbamoy!;
for N-[(1 -4C)alkoksykarbonyl-
(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(2-hydroksyetyl)-N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl;
for N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-
(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-
(2-3C)alkyl]karbamoyl: N-(metoksykarbonylmetyl)-N-(2-metoksyetyl)karbamoyl;
for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl og
butyl;
for karboksy-(1-4C)alkyl: karboksymetyl, 1-karboksyetyl,
2- karboksyetyl og 3-karboksypropyl; for (1-4C)alkoksykarbonyl-
(1-4C)alkyl: metoksykarbonylmetyl,
etoksykarbonylmetyl, tert-butoksy-karbonylmetyl, 1 -metoksykarbonyletyl, 1- etoksykarbonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyletyl, 3- metoksykarbonylpropyl og
3-etoksykarbonylpropyl;
for karbamoyl-(1-4C)alkyl: karbamoylmetyl, 1 -karbamoyletyl,
2- karbamoyletyl og 3- karbamoylpropyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl: N-metylkarbamoylmetyl,
N-etylkarbamoylmetyl, N-propylkarbamoylmetyl, 1- (N-metylkarbamoyl)etyl, 1 -(N-etylkarbamoyl)etyl,
2- (N-metyIkarbamoyl)etyl, 2- (N-etylkarbamoyl)etyl og
3- (N-metylkarbamoyl)propyl; for N,N-di-[(1-4C)alkyl]-karbamoyl-(1-4C)alkyl: N.N-dimetylkarbamoylmetyl,
N-etyl-N-metylkarbamoylmetyl, N,N-dietylkarbamoylmetyl, 1 -(N.N-dimetylkarbamoyOetyl, 1 -(N,N-dietylkarbamoyl)etyl,
2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 2- (N,N-dietylkarbamoyl)etyl og
3- (N,N-dimetylkarbamoyl)propyl; for pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl: pyrrolidin-1 -ylkarbonylmetyl,
1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)etyl; for piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl: piperidinokarbonylmetyl,
1- (piperidinokarbonyl)etyl og
2- (piperidinokarbonyl)etyl; for morfolinokarbonyl-(1 -4C)alkyl: morfolinokarbonylmetyl,
1- (morfolinokarbonyl)etyl og 2- (morfolinokarbonyl)etyl;
for piperazin-1-yl-
karbonyl-(1 -4C)alkyl: piperazin-1 -ylkarbonylmetyl,
1 -(piperazin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(piperazin-1 -ylkarbonyl)etyl;
for 4-(1-4C)alkylpiperazin-
1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl: 4-metylpiperazin-l-ylkarbonylmetyl,
4-etylpiperazin-1-ylkarbonylmetyl, 2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)etyl og
2-(4-etylpiperazin-1-ylkarbonyl)etyl; for N-fenylkarbamoyl-
(1-4C)alkyl: N-fenylkarbamoylmetyl og
2-(N-fenylkarbamoyl)etyl; forN-[fenyl-(1-3C)alkyl]-
karbamoyl-(1-4C)alkyl: N-benzylkarbamoylmetyl,
N-fenetylkarbamoylmetyl og
2-(N-benzylkarbamoyl)etyl;
for hydroksy-(1-4C)alkyl: hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl,
2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl; for(1-4C)alkoksy-(1-4C)-
alkyl: metoksymetyl, etoksymetyl,
1- metoksymetyl, 2-metoksyetyl,
2- etoksyetyl og 3-metoksypropyl; og for fenyl-(1 -4C)alkyl: benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl.
Passende betydninger for substituenter som kan forekomme på en heterocyklisk gruppe i en substituent som kan forekomme på M<2>eller M<3>, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl og isopropyl;
for (1 -4C)alkoksy: metoksy, etoksy og propoksy; for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for N-(1 -4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl og
N-etylkarbamoyl; og
for N,N-di-(1-4C)alkyl-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl,
N-etyl-N-metylkarbamoyl og
N,N-dietyIkarbamoyl.
En passende betydning for A når den er (1-4C)alkylen, er for eksempel metylen, etylen, trimetylen og tetrametylen.
Det er underforstått at når M<1>er en gruppe med formelen
er rekkefølgen av presentasjonen av denne gruppe vesentlig for orienteringen av gruppens tilknytning. Det er således NR<2->gruppen som er bundet til den heterocykliske gruppe, for eksempel når G<1>og G<2>begge er CH, er det pyridylgruppen som har substituenten R<1>. Det er også underforstått at i NR<2->gruppen er det N-atomet som er bundet til L<1>. Likeledes er R<2->gruppen bundet til N-atomet og ikke til L<1->gruppen. På lignende måte er det i T<1>R<3->gruppen, T<1->gruppen som er bundet til gruppen A i formel I (eller CO-gruppen i formel I når A er en direkte binding), mens R<3->gruppen er bundet til T<1->gruppen og ikke til gruppe A i formel I. En lignende konvensjon gjelder tilknytningen av gruppene M<2>og M<3>og tilknytningen av T<2>, T3 og NR<6->gruppene iM<2>ellerM<3>.
Det er videre underforstått at når R4 er en (2-3C)alkylengruppe, så som etylen og trimetylen, som er bundet til en metylengruppe hvor L2 danner en 5- eller 6-leddet ring som involverer T2 og R<4>, er en passende således dannet ring når T<2>er N, for eksempel pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyI og piperidin-1,4-diyl, og en passende således dannet ring når T<2>er CH, for eksempel cyklopentan-1,3-diyl, cykloheksan-1,3-diyl og cykloheksan-1,4-diyl. Slike ringsystemer er også egnet når for eksempel R5 er bundet til en metylengruppe i L<2>. Ringsystemer som pyrrolidin-1,3-diyl, piperidin-1,3-diyl og piperidin-1,4-diyl er gså egnet når R<6>er bundet til en metylengruppe i L<3>.
For å unngå tvil skal det bemerkes at en passende heterocyklisk gruppe i en substituent som kan forekomme på M<2>og M<3>, inkluderer for eksempel pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl og 4-(1-4C)a!kylpiperazin-1-yl, enten bundet direkte eller bundet via en sammenkoblende gruppe som for eksempel pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, så som 2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)etyl.
En passende betydning for X når den er en N-(1-4C)alkylkarbonyl-aminogruppe, er for eksempel N-metylkarbonylamino eller N-etylkarbonylamino; når den er (1-4C)alkylmetylen, for eksempel etan-1,1-diyl eller propan-1,1-diyl; og når den er di-(1-4C)alkylmetylen, for eksempel propan-2,2-diyl. Det er også underforstått at når X er en karbonyloksy-, karbonylamino- eller N-(1 -4C)alkylkarbonyl-aminogruppe, er det karbonylgruppen i denne som er bundet til M<3>. Likeledes er det når X er en sulfonylaminogruppe, sulfonylgruppen i denne som er bundet til M<3>, mens det når X er en aminosulfonylgruppe, er sulfonylgruppen i denne som er bundet til Q.
En passende betydning for Q når den er naftyl, er for eksempel 1-naftyl eller 2-naftyl; når den er fenyl-(1-4C)alkyl, for eksempel benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl, når den er fenyl-(2-4C)alkyl, for eksempel styryl, cinnamyl eller 3-fenylprop-2-enyl; når den er fenyl-(2-4C)alkynyl, for eksempel 2-fenyletynyl, 3-fenylprop-2-ynyl og 3-fenyl-prop-1-ynyl og når den er (5-7C)cykloalkyl, for eksempel cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
En passende betydning for Q når den er en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, er for eksempel en 5- eller.6-leddet heterocyklisk del som er en enkelt ring eller en ring kondensert til én eller to benzenringer, så som furyl, benzofuranyl, tetrahydrofuryl, kromanyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, piperidinyl, kinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, indolyl, indolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indazolyl, oksazolyl, benzoksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, morfolinyl, 4H-1.4-benzoksazinyl, 4H-1,4-benzotiazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-lriazolyl, oksadiazolyl, furazanyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, dibenzofuranyl og dibenzotienyl, som kan være forbundet gjennom en hvilken som helst ledig posisjon, inklusivt for en passende X-gruppe, som for eksempel karbonyl og metylen, via et hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom og som kan ha opptil 3 substituenter inklusivt en substituent på et hvilket som helst ledig nitrogenatom.
Passende betydninger for substituenter som kan forekomme på Q, inkluderer for eksempel: for (1-4C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og
tert-butoksykarbonyl;
for (1-4C)alkyl: metyl, etyl, propyl og isopropyl;
for (1-4C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy og
isopropoksy;
for N-(1-4C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl og
N-etylkarbamoyl;
for N,N-di-(1-4C)alkyl-
karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl og
N,N-dietylkarbamoyl;
for (1-4C)alkylamino: metylamino, etylamino og
propylamino;
for di-(i -4C)alkylamino: dimetylamino, N-etyl-N-metylamino og
dietylamino;
for (2-4C)alkanoylamino: acetamido, propionamido og
butyramido;
for (2-4C)alkanoyl: acetyl, propionyl og butyryl;
for (2-4C)alkanimidoyl: acetimidoyl og propionimidoyl; og for (2-4C)alkanhydroksyimoyl: acethydroksyimoyl og propionhydroksimoyl.
En passende betydning for heteroarylsubstituenten eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent som omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, er for eksempel furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oksadiazolyl, furazanyl og tiadiazolyl, som kan være forbundet via en hvilken som helst ledig posisjon, inklusivt via et ledig nitrogenatom.
Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen er for eksempel et syreaddisjonssalt av et tilstrekkelig basisk aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen, for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et aminoheterocyklisk derivat ifølge oppfinnelsen, som er tilstrekkelig surt, er et alkalimetallsalt som for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base som fører til et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller Tris(2-hydroksyetylamin).
Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel aminoheterocykliske derivater med formel I eller med formel la, eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor om intet annet er angitt, hver av G<1>, G<2>, G<3>, m,R<1>,M<1>, A, M<2>, M<3>, X og Q har en av de betydninger som er definert her eller i dette avsnitt som angår særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen:-
(a) hver av G<1>, G2 og G3 er CH; (b) hver av G<1>og G<2>er CH og G<3>er N, eller G<1>er N og hver av G<2>og G3 er CH; (c) m er 1 og R<1>er hydrogen; (d) A er en direkte binding til karbonylgruppen; (e) Aer(1-4C)alkylen;
(f) M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T<3>er CH eller N,
R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R<5>er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R<5>sammen danner en (1-4C)alkylengruppe, eller R<4>er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involvererR<4>ogT<2>, og
L2 er(1-4C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes når R4 og R<5>eller R<4>og L<2>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinoarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1 -ylkarbonyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, (1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i nevnte substituent, eventuelt har 1 eller 2 (1-4C)alkylsubstituenter,
og hvor en eventuell fenylgruppe i M<2>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (g) M<3>er en direkte binding til X;
(h) M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen eller (1-4C)alkyl,
L<3>er (1-4C)alkylen eller karbonyl-(1-3C)alkylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L3 eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl,
og hvor en eventuell fenylgruppe i M<3>eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
(i) X er tio, sulfinyl eller sulfonyl; (j) X er sulfonyl; (k) X er karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino eller N-(1-4C)alkylkarbonylamino; (I) X er sulfonylamino, eller når T<3>er CH og M<3>er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl; (m) X er metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen; (n) Q er fenyl, naftyl eller fenyl-(1-4C)alkyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, benzyl og benzoyl, og hvor fenylsubstituenten eller fenylgruppen i en fenylholdig substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (o) Q er fenyl som har en fenylsubstituent og eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og hvor fenylsubstituenten eventuelt har opp til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (p) Q er fenyl-(1 -4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl eller fenyl-(2-4C)alkynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (q) Q er fenyl-(2-4C)alkenyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (r) Q er fenyl eller fenyl-(1 -4C)alkyl som har 1 substituent valgt fra gruppen bestående av heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl og heteroarylsulfonyl, hvor heteroarylsubstituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte heteroaryl- eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (s) Q er fenyl som har 1 substituent valgt fra gruppen bestående av heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio og heteroarylsulfonyl, hvor heteroaryl-substituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, er valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazol, 1,2,3-triazolyl og 1,2,4-triazolyl, og hvor nevnte heteroaryl eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og (1-4C)alkyl; (t) Q er naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, {1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (u) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av benzofuranyl, kinolyl, tetrahydrokinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksazolyl og benzotiazolyl, og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (v) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av benzofuranyl, kinolyl, tetrahydrokinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dibenzofuranyl og dibenzotienyl og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
(w) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av, furyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-thazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl og tetrazolyl, og hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl;
(x) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer, valgt fra
gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl og tiazolyl, hvor Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl, hvor heteroarylsubstituenten, eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent, er valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksazolyl og tiazolyl, og hvor nevnte fenyl, fenyl-holdige heteroaryl eller heteroaryl-holdige substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; eller (y) Q er en heterocyklisk del som inneholder opp til 2 heteroatomer, valgt fra gruppen bestående av tienyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl, og hvor Q har 1
substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl og tiazolyl, hvor substituenten eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og Q eventuelt har en ytterligere substituent valgt fra gruppen bestående av halogen og (1-4C)alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G<2>og G3 er CH, eller hver av G<1>og G2 er CH og G<3>er N, eller G<1>er N og hver av G2 ogG<3>er CH;
m er 1 eller 2 og hver R<1>uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl og metoksy;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen og T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper iL<1>og den ring som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T<2>er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R<4>og R<5>sammen danner en metylen-, etylen-, trimetylen- eller metylenkarbonylgruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L2 er metylen, etylen, trimetylen, metylenkarbonyl eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper iL<2>og den ringen som dannes nårR<4>ogR<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso,
karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy eller metylen;
og Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, fluor, klor, brom, jod, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>,G<2>og G3 er CH, eller hver avG<1>og G2 er CH og G<3>er N, ellerG<1>er N og hver av G2 og G<3>er CH;
m er 1 eller 2 og hver R<1>uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, klor, metyl og etyl;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen og
T<1>erCH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T<2>er N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller fenylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl og benzyl,
og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M3 er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl og
Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T<2>er CH eller N,T<3>er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T2, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er fenyl, 2-naftyl eller benzyl, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og trifluormetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G<3>er CH eller N, og hver avG<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og den ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er eh gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N,T<3>er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R<4>og R<5>sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>ogT<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<2>og den ringen som dannes når R<4>og R5 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl,
metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinbkarbonyl-substituenten eventuelt har 1 eller 2 metyl- eller etyl-substituenter;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 3- eller 4-bifenylyl som i den ring som er knyttet til X, eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og som i den terminale fenylgruppe eventuelt har opptil 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G3 er CH eller N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5-eller 6-leddet ring som involverer R4 og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har én eller to metyl- eller etyl-substituenter;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er benzyl, fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver av G<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M1 er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes nårR<2>og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R<5>er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-tienyl som har en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl, pyridyl og pyrimidinyl og hvor nevnte substituenter eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel 1
hvor G3 er CH eller N og hver av G<1>og G<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>erCH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N,
R<4>er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L<2>under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L<2>er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen;
X er sulfonyl; og
Q er 3- eller 4-bifenylyl som eventuelt i den terminale fenylgruppe har opp til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl og metoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G<3>er CH eller N og hver avG<1>ogG<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er metylen eller etylen, og
T<1>er CH eller N,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L<1>og ringen som dannes når R<2>og R<3>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1,T<2>er CH eller N, T3 er N,
R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, eller R<4>er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R<4>og T<2>, og
L2 er metylen, etylen eller trimetylen,
og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R<4>og R<5>er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller
piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R6 er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen eller karbonyletylen; X er sulfonyl; og
Q er fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl og metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1>ogG<2>er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T<2>er N og T<3>er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>ogR<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-naftyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1>ogG<2>er CH, G<1>er N og G<2>er CH ellerG<1>er CH og G<2>er N; m er 1 dg R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, ellerR<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 2-naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og etoksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G2 og G3 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 ogR<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen, og hvor 1 metylengruppe i L2 eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 4-bifenylyl som i den terminale fenylgruppe har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver avG<1>,G2og G3 er CH, G<1>er N og hver av G2 og G3 er CH, eller G<3>er N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M1 er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvorrer1,T<2>erNogT<3>erN,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen, og hvor 1 metylengruppe i L2 eventuelt haren substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl; M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er 4-bifenylyl som i den terminale fenylgruppe har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver av G<1>, G<2>og G3 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R2 og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T<3>er N,
R<4>er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R<4>og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M<3>er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L3 er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er styryl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor hver avG<1>,G<2>og G3 er CH, G<1>er N og hver av G<2>og G3 er CH, eller G<3>er N og hver av G<1>og G2 er CH;
m er 1 og R<1>er hydrogen;
M<1>er en gruppe med formelen
hvor R<2>"og R<3>sammen danner en etylengruppe,
L<1>er etylen, og
T<1>er CH eller N,
A er en direkte binding til karbonylgruppen;
M<2>er en gruppe med formel
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N,
R4 er hydrogen, R<5>er hydrogen, eller R4 og R<5>sammen danner en etylengruppe, og L<2>er etylen,
og hvor 1 metylengruppe i L<2>eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl;
M<3>er en direkte binding til X, eller M3 er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R<6>er hydrogen og L<3>er karbonylmetylen;
X er sulfonyl; og
Q er styryl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1 -piperidinokarbonyl-2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid;
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 2- (2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid;
2-(2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamido}etyl)acetamid;
etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat; 1 -[1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin eller 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel l>
4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazin; 1-[(l)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1 -(4'-klor-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel l>
1- (7-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 2- etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller
1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-1-[(E)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1 -[(E)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin eller 1-(4'-brom-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1- (6-klo"maft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin, 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
2- karboksy-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin eller
1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En ytterligere spesifikt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er det følgende aminoheterocykliske derivat med formel I:-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-{1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin,
4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin,
4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, eller
2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles etter en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert gjennom de etterfølgende representative prosesser, hvor, om intet annet er angitt, G<1>, G<2>, G<3>, m,R<1>,M<1>, A, M<2>,M<3>, X og Q (og en hvilken som helst der definert gruppe) har en av de tidligere definerte betydninger, under forutsetning av at når en amino-, alkylamino-, hydroksy- eller karboksygruppe forekommer på R<1>,M<1>,M<2>,M<3>eller Q, beskyttes en slik eventuell gruppe med en konvensjonell beskyttelsesgruppe som ved behov kan fjernes på konvensjonell måte.
Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås etter organisk-kjemiske standardmetoder. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er illustrert i de etterfølgende eksempler. Analoge fremgangsmåter som alternativ til de illustrerte, kan benyttes ved å anvende vanlig kjent kunnskap for fagmannen.
(a) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T2 er N og r er 1, omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en passende base, av en syre med formel II, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med formelen
Et egnet reaktivt derivat av en syre med formel I) er for eksempel et acylhalogenid, for eksempel et acylklorid som dannes ved omsetningen av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformiat, så som isobutylklorformiat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren og en fenol, så som pentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyl-trifluoracetat eller en alkohol, så som N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid; et acylazid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av syren og et azid, så som difenylfosforylazid; et acylcyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid, så som dietylfosforylcyanid; eller reaksjonsproduktet mellom syren og et karbodiimid, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.
Reaksjonen utføres lett i nærvær av en passende base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, alkoksyd, hydroksyd eller hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller en metallorganisk base, så som et alkyllitium, for eksempel n-butyllitium eller et dialkylamino-litium, for eksempel litium-diisopropylamid, eller for eksempel en organisk aminbase som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som for eksempel metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd eller aceton, ved en temperatur i området for eksempel -78° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl, eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelses-betingelsene for ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. For eksempel kan en acylgruppe, så som en alkanoyl-eller alkoksykarbonylgruppe, eller en aroylgruppe, fjernes ved hydrolyse med en passende base som for eksempel et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe, så som en tert-butoksykarbonylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en passende syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre, mens en arylmetoksykarbonylgruppe, så som en benzyloksykarbonylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium-på-kull, eller ved behandling med en Lewis-syre som for eksempel bor-tris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe, som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe, så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelses-betingelsene for ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe, så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe, kan for eksempel fjernes ved hydrolyse med en passende base, så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator som palladium-på-kull.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestrende gruppe, for eksempel en metyl- eller etylgruppe som kan fjernes, for
eksempel ved hydrolyse med en base, så som natriumhydroksyd, eller for eksempel en tert-butylgruppe som f.eks. kan fjernes ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre, så som trifluoreddiksyre eller en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator, så som palladium-på-kull.
(b) For fremstilling av forbindelser med formel 1 hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M<3>er en direkte binding til X,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel III
med en forbindelse med formel Z-X-Q, hvor Z er en utskiftbar gruppe.
En passende betydning for den utskiftbare gruppe Z er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en fluor-, klor-, brom-, mesyloksy-eller 4-tolylsulfonyloksygruppe.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som ovenfor definert, og ved en temperatur i området for eksempel 0°C til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(c) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<1>er en gruppe med formelen
hvor T1 er N,
og hvor A er en direkte binding til karbonylgruppen,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel IV
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel, som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(d) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvorT3 er N,
og hvor M<3>er en gruppe med formelen
hvor L<3>er karbonylmetylen,
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som ovenfor definert, av et amin med formel III
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel, som definert ovenfor, ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(e) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>er en gruppe med formelen
hvor T3 er N,
og hvor M<3>er en direkte binding til X og X er karbonylamino,
omsetning av et amin med formel 11!
med et isocyanat med formelen
Reaksjonen foretas .hensiktsmessig i et egnet inert iøsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 60°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
(f) Omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, som definert ovenfor, av en forbindelse med formel V hvor Z er en utskiftbar gruppe, som definert tidligere, med et amin med formelen
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 150°C, hensiktsmessig i området 15° til 100°C. (g) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en karboksy- eller karboksy-holdig gruppe,
hydrolyse av en forbindelse med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en (1 -4C)alkoksykarbonylgruppe.
Hydrolysereaksjonen kan hensiktsmessig foretas på konvensjonell måte ved for eksempel å benytte sur eller basisk katalyse. En egnet syre for sur hydrolyse av en estergruppe, er for eksempel en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre. En egnet base for basisk hydrolyse av en estergruppe er for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel, så som en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 120°C, hensiktsmessig i området 15° til 60°C. (h) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor M<2>, M<3>eller Q har en karbamoyl-, N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe,
omsetning av en forbindelse med formel I hvor M2 M<3>eller Q har en karboksygruppe, eller et reaktivt derivat derav som ovenfor definert,
med ammoniakk eller et passende alkylamin eller dialkylamin.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, og ved en temperatur i området for eksempel 0° til 120°C, hensiktsmessig i området 15° til 60°C. (i) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor Q har en hydroksygruppe, dealkylering av en forbindelse med formel I hvor Q har en (1-4C)alkoksygruppe.
Et egnet dealkyleringsreagens er for eksempel et hvilket som helst av de mange reagenser som er kjent for å bevirke en slik omdannelse. Reaksjonen kan utføres for eksempel ved å benytte et alkalimetall-(1-4C)alkylsulfid, så som natriumetantiolat, eller for eksempel ved å benytte et alkalimetall-diarylfosfid, så som litiumdifenylfosfid. Som et alternativ kan reaksjonen lett foretas ved å benytte et bor-eller aluminium-trihalogenid, så som bortribromid.
Dealkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig i et egnet inert løsnings- eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, ved en temperatur i området for eksempel
-80° til 100°C, hensiktsmessig i området 0° til 50°C.
Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, kan det for eksempel oppnås ved å omsette forbindelsen med en passende syre eller base, ved å benytte en konvensjonell fremgangsmåte.
Når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan den oppnås ved for eksempel å foreta en av de ovenfor omtalte prosesser under bruk av et optisk aktivt utgangsmateriale eller ved spaltning av en racemisk form av forbindelsen under bruk av en konvensjonell fremgangsmåte.
Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I og formel la inhibitorer av enzymet faktor Xa. Virkningene av denne inhibering kan vises ved å benytte én eller flere av de nedenfor beskrevne standardprosedyrer:-
a) Måling av faktor Xa-inhibering
Det ble foretatt en in vitro bestemmelse basert på metoden til Kettner, et al.,
J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, hvorunder forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse ble løst i en pH 7,5 buffer, inneholdende 0,5% polyetylenglykol, og inkubert ved 37°C med human faktor Xa (0,001 enheter/mL, 0,3 ml_) i 15 minutter. Det kromogene substrat S-2765 (KabiVitum AB, 20 jaM) ble tilsatt og blandingen inkubert ved 37°C i 20 minutter mens absorbansen ble målt ved 405 nm. Den maksimale reaksjonshastighet (Vmax) ble bestemt og sammenlignet med hastigheten for en kontrollprøve som ikke inneholdt testforbindelse. Inhibitorstyrken ble uttrykt som en IC5o-verdi.
b) Måling av trombin-inhibering
Fremgangsmåten for metode a) ble gjentatt bortsett fra at humantrombin
(0,005 enheter/mL) og det kromogene substrat S-2238 (KabiVitum AB) ble benyttet.
c) Måling av anti-koagulant-aktivitet
En in vitro bestemmelse hvorunder humant venøst blod ble uttatt og tilsatt
direkte til en natriumcitratløsning (3,2 g/100 mL, 9 deler blod per 1 del citratløsning). Blodplasma ble fremstillet ved sentrifugering (1000 g, 15 minutter) og oppbevart ved 2-4°C. Konvensjonell APTT (activated partial thromboplastin time) og PT-(prothrombin time) tester ble foretatt i nærvær av ulike konsentrasjoner av testforbindelse, og den konsentrasjon som trengtes for å doble koaguleringstiden, heretter referert til som CT2, ble bestemt. I APTT-testen ble testforbindelsen, blodplasma og APTT-reagens inkubert ved 37°C i 3 minutter. Kalsiumklorid (0.02M) ble tilsatt og fibrindannelse og den nødvendige tid for å danne en koagel, ble bestemt. PT-testen ble foretatt ifølge en analog fremgangsmåte, bortsett fra at vevstromboplastin ble benyttet i stedet for APTT-reagens.
d) En ex vivo bestemmelse av anti-koagulant-aktivitet
Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller peroralt til en gruppe
Alderley Park Wistar rotter. Til forskjellige tidspunkter ble dyrene deretter anestetisert, blodprøver uttatt og APTT- og PT-koagulasjonsbestemmelser analoge med de tidligere beskrevne, foretatt.
e) En in vivo måling av antitrombotisk aktivitet
Trombedannelse ble indusert ved å benytte en metode analog med den
beskrevet av Vogel, et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. En gruppe Alderley Park Wistar rotter ble anestetisert og operert for å eksponere vena cava. To løse suturer ble anlagt, 0,7 cm fra hverandre, rundt vena cava inferior. Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller peroralt. På et passende tidspunkt etter dette ble vevstromboplastin (1 mL/kg) administrert i vena jugularis og, etter 10 sekunder, ble de to suturene strammet for å indusere stase i den ligerte del av vena cava. Etter 10 minutter ble det ligerte vev eksidert og tromben i denne isolert, avtørket og veid.
Selv om den farmakologiske styrke av forbindelsene med formel I og la varierer som forventet med strukturelle endringer, har forbindelsene med formel I
og la generelt aktivitet i følgende konsentrasjoner eller doser i minst én av ovennevnte tester a) til c)>
test a): IC5o(faktor Xa) i området, for eksempel, 0,001-25 nM;
test b): IC5o(trombin), for eksempel, høyere enn 50 \ xM;
test c): CT2 (PT) i området, for eksempel, 1-50 jiM;
CT2 (APTT) i området, for eksempel, 10-100 uM.
Som eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 1, beskrevet nedenfor, en IC5o-verdi på 0,3 mot faktor Xa i test a), en IC50på mer enn 100 uM mot trombin i test b) og en CT2 (PT) på 14 yM og CT2 (APTT) på 62 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 10 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test e).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 39, Forbindelse nr. 2, beskrevet nedenfor, en ICso-verdi på 0,012 yM mot faktor Xa i test a), en IC50på mer enn 100 \ xM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 1 piM og CT2 (APTT) på 1,8 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 41, Forbindelse nr. 3, beskrevet nedenfor, en IC50-verdi på 0,01 uM mot faktor Xa i test a) og en IC50på 83 i^M mot trombin i test b)..
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 40, Forbindelse nr. 5, beskrevet nedenfor, en IC50-verdi på 0,003 (iM mot faktor Xa i test a), en IC50på 34 \ xM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 0,5 \ xM og CT2 (APTT) på 1,2 \ M i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 62, beskrevet nedenfor, en IC5o-verdi på 0,002 |aM mot faktor Xa i test a), en IC50>10 |iM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 0,7 |.iM i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d).
Som et ytterligere eksempel har forbindelsen ifølge Eksempel 63, beskrevet nedenfor, en ICso-verdi på 0,008 (iM mot faktor Xa i test a), en IC50>10 |iM mot trombin i test b), en CT2 (PT) på 4,6 i test c), og oppviser en øket koagulasjonstid etter den intravenøse administrering av en 5 mg/kg dose i test d) og en redusert trombevekt etter intravenøs administrering av en 5 mg/kg dose i test e).
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk blanding som omfatter et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Blandingen kan ha en form som er egnet for peroral bruk, for eksempel en
tablett, kapsel, vandig eller oljebasert løsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel eller vandig eller oljebasert løsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel som snus, nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel et suppositorium; for inhalasjonsadministrasjon, for eksempel som et findelt pulver, som f.eks. et tørt pulver, en mikrokrystallinsk form eller en flytende aerosol; for sublingval eller buccal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse, (inklusivt intravenøst, subkutant, intramuskulært, intravaskulært eller som infusjon), for eksempel en steril vandig eller oljebasert løsning eller suspensjon. Ovennevnte blandinger kan i alminnelighet fremstilles på konvensjonell måte, ved å benytte konvensjonelle hjelpestoffer.
Mengden av virkestoff (dvs. et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller la eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som kombineres med én eller flere hjelpestoffer for å produsere en enkeltdoseform, vil nødvendigvis variere med pasienten og den aktuelle administrasjonsmåte. For eksempel vil en formulering beregnet for peroral administrering til et menneske i alminnelighet inneholde fra 0,5 mg til 2 g virkestoff kombinert med en passende og hensiktsmessig hjelpestoffmengde som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av blandingens totalvekt. Enhetsdoseformer vil i alminnelighet inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller med formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av mennesker eller dyr.
Oppfinnelsen inkluderer også anvendelsen av et slikt virkestoff i fremstillingen av et medikament for bruk ved: -
(i) frembringelse av en faktor Xa-inhiberende effekt; (ii) frembringelse av en anti-koagulerende effekt; (iii) frembringelse av en antitrombotisk effekt; (iv) behandling av en faktor Xa-mediert sykdom eller medisinsk tilstand; (v) behandling av en trombose-mediert sykdom eller medisinsk tilstand;
(vi) behandling av koagulasjonsforstyrrelser; og/eller
(vii) behandling av trombose eller emboli som involverer
faktor Xa-mediert koagulasjon.
Oppfinnelsen inkluderer også en fremgangsmåte for frembringelse av en effekt som ovenfor definert, eller behandling av en sykdom eller forstyrrelse som ovenfor definert, som omfatter administrering av en effektiv mengde av et virkestoff som ovenfor definert, til et varmblodig dyr som har behov for slik behandling.
Størrelsen av dosen av en forbindelse med formel 1 eller la, for terapeutiske eller profylaktiske formål vil naturligvis variere med den medisinske tilstands natur og alvorlighetsgrad, vedkommende dyrs eller pasients alder og kjønn samt av administrasjonsmåte, i henhold til velkjente medisinske prinsipper. Som nevnt ovenfor er forbindelser med formel I eller la anvendelige ved behandling eller forebyggelse av en rekke medisinske forstyrrelser hvor anti-koagulant-terapi er indisert. Ved bruk av en forbindelse med formel I for slike formål vil den i alminnelighet bli administrert slik at pasienten mottar en døgndose i området for eksempel 0,5 til 500 mg/kg kroppsvekt, om nødvendig gitt som avdelte doser. Generelt vil det bli administrert lavere doser når det benyttes en parenteral administrasjonsmåte. For intravenøs administrering vil det for eksempel bli benyttet en dose på 0,5 til 50 mg/kg kroppsvekt. For foretrukne og særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil det i alminnelighet bli benyttet lavere doser, for eksempel en døgndose i området 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Selv om forbindelsene med formel I og la primært har betydning som terapeutiske eller profylaktiske midler for anvendelse i varmblodige dyr, inklusivt mennesket, er de også anvendelig når det er behov for å frembringe en anti-koagulerende effekt, for eksempel under ex vivo lagring av helblod eller ved utviklingen av biologiske tester for forbindelser som har anti-koagulerende egenskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis som den eneste terapi eller administreres sammen med andre farmakologiske virkestoffer, som f.eks. et trombolytisk middel, for eksempel vevsplasminogen-aktivator eller derivater derav, eller streptokinase. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres med en kjent blodplateaggregasjons-inhibitor (for eksempel aspirin, en tromboksan antagonist eller en tromboksan-syntase-inhibitor), et kjent hypolipidemisk middel eller et kjent antihypertensivt middel.
Oppfinnelsen vil nedenfor bli illustrert gjennom de etterfølgende eksempler, hvor, om intet annet er angitt: -
(i) inndampninger ble foretatt ved rotasjonsinndampning i vakuum, og opparbeidninger foretatt etter frafiltrering av gjenværende faststoff; (ii operasjoner foretatt ved romtemperatur, hvilket vil si i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass, så som argon; (iii) kolonnekromatografi (etter hurtigmetoden) og MPLC (medium pressure liquid chromatography) ble foretatt på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art.9303) omvendt-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er kun angitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) sluttproduktene med formel I har oppvist tilfredsstillende mikroanalyser, og deres strukturer ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og massespektroskopisk teknikk. Om intet annet er angitt, ble CDCI3-løsninger av sluttproduktene med formel I benyttet for bestemmelse av NMR-data, hvor kjemiske skift ble målt etter delta-skalaen, og hvor følgende forkortelser er benyttet: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; (vi) mellomprodukter ble i alminnelighet ikke fullstendigkarakterisert, og renheten ble bestemt ved tynnskiktkromatografi, IR- eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter ble bestemt ved å benytte et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebad-apparat; idet smeltepunkter for sluttproduktene med formel I i alminnelighet ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel, som f.eks. etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, hver for seg eller i blanding; og
(viii) følgende forkortelser er benyttet: -
DMF N,N-dimetylformamid;
THF tetrahydrofuran;
DMSO dimetylsulfoksyd;
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon.
Eksempel 1
N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (2,6 g) og trietylamin (3,18 mL) ble suksessivt tilsatt til en omrørt løsning av 1-(4-pyridyl)piperdin-4-karbonylklorid (1,54 g) i metylenklorid (20 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 89:10:1 blanding av etylacetat, metanol og ammoniakk som eluent. Det således oppnådde materialet ble utgnidd under dietyleter for å gi 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som et skum (1,9 g, 55%);
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 1,37-1,76 (m, 10H), 3,15-3,5 (m, 10H), 3,6 (s, 2H), 4,1-4,2 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse: funnet C, 60,7; H, 6,5; N, 13,2;
C31H3bN605S • 0,5H2O fordrer C, 60,5; H, 6,3; N, 13,6%.
N-[2-amino-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidet benyttet som utgnagsmateriale, ble oppnådd som følger: N-hydroksybenzotriazol (10,16 g) og deretter N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (14,7 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin (20 g) i DMF (200 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved 0°C til 5°C i 1 time. Piperidin (7,4 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer, hvorpå den fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert ved inndampning. Vann (500 mL) ble tilsatt og bunnfallet isolert og tørket. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin-piperidid (12 g), smp. 159-162°C.
Etter gjentagelse av reaksjonen, ble det således oppnådde piperidid (17 g) tilsatt til en omrørt løsning av bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (33 g) i en blanding av DMF (100 mL) og vann (100 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Trietylamin (14,2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk til pH8 ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 60 mL). De derved oppnådde ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-[3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)-propionyljpiperidin som en olje (8,12 g).
Di-tert-butyldikarbonat (8,75 g) og deretter trietylamin (7,1 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av det således oppnådde piperidin i metylenklorid (150 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 1N vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[2-(benzyloksykarbonylamino)-3-(tert-butoksykarbonylamino)propionyl]-piperidin som en olje (7,98 g).
En blanding av en del (4,2 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g) og etanol (100 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 8 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter for å gi 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)-propionyljpiperidin (2,3 g), smp. 87-90°C.
En løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (2,93 g) i DMF (20 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-hydroksybenzotriazol (1,5 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid (2,16 g) og DMF (80 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)-propionyljpiperidin (2,98 g) i DMF (10 mL) ble tilsatt, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-1-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (3,2 g), smp. 95-98°C.
En del (0,5 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (25 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i reaksjonsblandingen i 20 minutter. Det oppsto en klar løsning etter dekomponering av bunnfallet. Faststoffet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd N-[2-amino-1 -
(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,34 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,2-1,6 (m, 6H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,8-5,0 (t, 1H), 6,5-8,1 (m, 7H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 50,9; H, 6,3; N, 11,8;
C20H26N4O4S • HCI • H20 fordrer C, 50,7; H, 6,1; N, 11,8%.
1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonyIkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Oksalylklorid (0,14 mL) og deretter DMF (2 dråper) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (Tetrahedron, 1988, 44, 7095;
0,21 g] i metylenklorid (20 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet, hvorved det nødvendige utgangsmateriale, som ble benyttet uten videre rensing, ble oppnådd.
Eksempel 2
En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (0,55 g) i metylenklorid (10 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin-trihydrokloridsalt (0,85 g), trietylamin (3,1 mL) og metylenklorid (80 mL) og den resulterende blanding omørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (100:6 til 100:10) som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et faststoff (0,727 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 8,05-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H); Elementanalyse funnet C, 63,4; H, 6,1; N, 11,5;
C25H28N403S • 0,5H2O fordrer C, 63,4; H, 6,1; N, 11,8%.
1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Tionylklorid (1,6 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (2,17 g) i metylenklorid (30 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet for å gi 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid som ble benyttet uten videre rensing.
Det således oppnådde materialet ble suspendert i metylenklorid (30 mL) og tilsatt trietylamin (7,8 mL) og deretter en løsning av 1-tert-butoksykarbonylpiperazin
(2,08 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. (100:5 til 100:13). Det ble derved oppnådd 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (2,38 g).
En mettet løsning av hydrogenklorid i dietyleter (25 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av det således oppnådde 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i metylenklorid (120 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble således oppnådd 1-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyl]piperazin-trihydrokloridsalt (2,85 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,9 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 7H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
Eksempel 3
1,1'-karbonyldiimidazol (0,089 g) og deretter trietylamin (0,08 mL) ble tilsatt til en løsning av N-[2-amino-1 -(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamido-hydrokloridsalt (0,25 g) i DMF (15 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,089 g), ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -ylkarbonylamino]-etyl}acetamid som et skum (0,118 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,3-1,6 (m, 6H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 15H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,1-8,2 (d,2H), 8,4 (s,1H);
Elementanalyse funnet C, 58,9; H, 6,4; N, 15,3;
C3oH37N705S • 0,25EtAc fordrer C, 59,1; H, 6,2; N, 15,6%.
Eksempel 4
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsalt ble benyttet i stedet for 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid og at produktet ble renset ved høytrykks væskekromatografi under bruk av en 50:50:0,1 blanding av acetonitril, vann og trifluoreddiksyre som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-I1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid som et skum i 18% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,0-1,7 (m, 6H), 1,7-2,1 (m, 8H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,5-3,6 (s, 2H), 4,1-4,2 (d, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,05-7,2 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 8H), 8,4-8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 52,8; H, 5,4; N, 11,4;
C32H40N6O5S • CF3C02H • H20 fordrer C, 53,0; H, 5,8; N, 10,9%.
2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylfosfonoacetat (19,8 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 4,8 g) i dimetoksyetan (300 mL) som var avkjølt i et is-bad, hvorpå blandingen ble omrørt ved 0°C til 5°C i 1 time. 1-benzyl-4-piperidon (17,85 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av heksan og etylacetat. Det ble derved oppnådd 1-benzyl-4-(etoksykarbonylmetylen)piperidin (5,52 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (1 g) og etanol (250 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert for å gi etyl-2-(piperidin-4-yl)acetat som en olje (3,31 g) som ble benyttet uten videre rensing;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,7 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (d, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).
En blanding av en del (3,25 g) av det således oppnådde materialet, 4-klorpyridin-hydroklorid (2,85 g), trietylamin (5,28 mL) og xylen (100 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSCM) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd etyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yljacetat som en olje (2,15 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, 1N vandig saltsyre (35,5 mL) og dioksan (100 mL) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet frysetørket for å gi for å gi 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yljeddiksyre-hydrokloridsalt (2,3 g), smp. 105-108°C.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble eddiksyren omsatt med oksalylklorid for å gi 2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetylklorid-hydrokloridsalt i kvantitativt utbytte.
Eksempel 5
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid ble benyttet i stedet for 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamido}-etyljacetamid som et skum i 6% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,6 (m, 6H), 2,9-3,05 (s, 2H), 3,1-3,7 (m, 14H), 4,8-5,0 (t, 1H), 7,0-7,2 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 9H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,4; H, 6,2; N, 14,5;
C31H39N705S • 1,5H20 fordrer C, 57,4; H, 6,5; N, 15,1%.
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 1,9 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (3 g) og DMF (20 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Tert-butylbromacetat (6,5 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSO.») og inndampet.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 17:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det bie derved oppnådd tert-butyl-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetat som et faststoff (2,85 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (7 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]eddiksyre i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,35-3,5 (m, 4H), 3,9-4,05 (m, 4H), 4,1 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
En blanding av det derved oppnådde materialet (2,27 g), oksalylklorid
(1,5 mL), DMF (3 dråper) og metylenklorid (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 6
Trietylamin (0,77 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsalt (1 g), succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetat (0,92 g) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 4:1 blanding av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)-acetamid som et skum (0,203 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,2 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,2-4,4 (t, 1H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,3 (m, 11H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,7; H, 6,0; N, 11,1;
C28H33N506S ■ 2H20 fordrer C, 55,5; H, 6,1; N, 11,6%.
Etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N<2->benzyloksykarbonyl-DL-asparagin (25 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (60,6 g) i en blanding av DMF (350 mL) og vann
(350 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Pyridin (15 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom vann og dietyleter. Det vandige lag ble inndampet for å gi en olje blandet med et faststoff. Faststoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble således oppnådd 3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionsyre (6,3 g).
En del (3 g) av det derved oppnådde materialet ble tilsatt til en omrørt blanding av tionylklorid (1,01 mL) og etanol (100 mL) som var avkjølt til -10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd etyl-3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionat-hydrokloridsalt (3,45 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,25 (t, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,05-4,2 (q, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,3 (s, 2H).
Trietylamin (0,7 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av etyl-3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionat-hydrokloridsalt (0,5 g), 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid (0,45 g) og metylenklorid (20 mL), hvorpå den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd etyl-2-(benzyloksykarbonylamino)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat (0,5 g).
Etter gjentagelse av det foregående trinn, ble en blanding av det således oppnådde materialet (2 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g), 1N vandig saltsyre (8,8 mL) og etanol (50 mL) omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-2-amino-3-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat-dihydrokloridsalt (2,48 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,3 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,2-3,4 (t, 2H), 4,0-4,3 (m, 6H), 7,15-7,82 (d, 2H), 8,1-8,2 (d, 2H), 8,5-8,65 (t, 1H).
Succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (4,12 g) i etylacetat (50 mL) ble avkjølt til 0°C og tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-nafty!sulfonyl)glycin (5,3 g), N-hydroksysuccinimid (2,3 g) og etylacetat som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, hvorpå den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0°C i 1 time og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (6,2 g).
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,8 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,6 (t, 1H).
Eksempel 7
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med etyl-2-amino-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionat-dihydrokloridsalt for å gi etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat som et skum i 37% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,2 (t, 3H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,1-3,9 (m, 6H), 3,9-4,1 (t, 1H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 1H), 8,35 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,8; H, 6,4; N, 10,3;
C26H3oN405S • 0,75H2O fordrer C, 59,6; H, 6,0; N, 10,7%.
Eksempel 8
En blanding av N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,1 g), metylamin (33% løsning i etanol, 0,2 mL) og etanol (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble således oppnådd N-metyl-2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-ylkarbonyl-aminojpropionamid (0,01 g);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 6,1; N, 13,9;
C27H32N605 • 0,5H2O • 0,5EtOH fordrer C, 57,5; H, 6,1; N, 14,3%.
Eksempel 9
En blanding av N-{1-etoksykarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,15 g), 0,1 N vandig natriumhydroksydløsning (5,3 mL) og metanol (3 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den basiske løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 0,1 N saltsyre
(5,3 mL) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionsyre (0,123 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 2H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,8-3,0 (t, 2H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,85-3,95 (d, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 6,7-6,9 (s, 2H), 7,6-8,4 (m, 10H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 46,7; H, 4,5; N, 10,3;
CzeH^NsOeS • 2NaCI ■ H20 fordrer C, 46,3; H, 4,6; N, 10,4%.
Eksempel 10
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsalt for å gi N-[2-(2-naftalensulfonamido)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karboksamid i 17% utbytte;
Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 6,8; N, 12,1;
C29H35N504S • H20 fordrere, 61,3; H, 6,5; N, 12,3%.
1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (3,1 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (1,67 g), 1-[2-amino-3-(tert-butoksykarbonylamino)propionyl]piperidin (2 g) og DMF (25 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[3-(tert-butoksykabonylamino)-2-(2-naftalensulfonamido)-propionyljpiperidin som et faststoff (2,6 g).
Den således oppnådde forbindelse ble suspendert i etylacetat og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 1 time. Det oppsto en klar løsning som ble isolert etter avleiring av et bunnfall. Det ble derved oppnådd 1-[3-amino-2-(2-naftalensulfonamido)propionyl]piperidin-hydrokloridsalt som et skum (2 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 11
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperdin-4-karbonylklorid omsatt med N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2Tpiperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 41% utbytte, smp. 200-202°C;
NMR-spektrum; (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,1-1,8 (m, 9H), 3,0-3,6 (m, 12H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (t, 1H), 7,0-7,2 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,3 (m, 5H), 8,4-8,5(s, 1H);
Elementanalyse funnet C.61,1; H, 6,4; N, 13,7;
C31H38N605S fordrer C, 61,4; H, 6,3; N, 13,9%.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 1-[3-amino-2-(benzyloksykarbonylamino)propionyl]piperidin (2 g), succinimido-2-(2-naftalensulfonamido)acetat (2,4 g) og etylacetat (25 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-etyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid som et skum (1,83 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g) og etanol (40 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 8 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamid (0,52 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble gjentatt bortsett fra at 1-naftylsulfonylklorid ble benyttet i stedet for 2-naftylsulfonylklorid. Det ble derved oppnådd 1-(1-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 52% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,6-7.8 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,7 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,2; H, 6,1; N, 11,3;
C25H28N403S • H20 fordrer C, 62,2; H, 6,2; N, 11,6%.
Eksempel 13
N-metylmorfolin (0,095 g) og deretter isobutylklorformiat (0,13 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyre (0,3 g) i THF (6 mL) som var avkjølt til -10°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 minutter. En løsning av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,155 g) i DMF (3 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 22:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 1-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et faststoff (0,07 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,5-2,65 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 10H), 7,05 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av etyl-piperidin-4-karboksylat (1,02 mL) i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (15 g), trietylamin (4 mL) og metylenklorid (10 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N vandig saltsyre og vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-1 -(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-karboksylat (1,95 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, kaliumhydroksyd (0,62 g) og etanol (18 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSO„) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-karboksylsyre (1,35 g),
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 8,05-8,25 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 14
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (1,08 g), N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,85 g), N-hydroksybenzotriazol (0,34 g), N-metylmorfolin (0,71 mL) og DMF (20 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (20:1 til 20:3) som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid som et faststoff (0,52 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 4H), 2,9-3,4 (m, 6H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H).
N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i J. Chem. Res.
(S), 1992, 391, ble N<2->tert-butoksykarbonyl-DL-fenylalanin omdannet i fire trinn til 1-amino-2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fenylpropan.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i andre avsnitt av den del av Eksempel 2 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-amino-2-(tert-butoksykarbonyl-amino)-3-fenylpropan for å gi N-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fenylpropyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid i 39% utbytte.
En blanding av det således oppnådde materialet (0,95 g) og trifluoreddiksyre (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd N-(2-amino-3-fenylpropyl)-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,9 g) som ble benyttet uten videre rensing;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,75-3,0 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 6H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 7H), 8,2-8,3 (m, 2H).
Eksempel 15
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at DMF ble benyttet i stedet for metylenklorid som løsningsmiddel for reaksjonen, ble 1-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi 1 (2-naftylsulfonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin i 22% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3 + CD3C02D) 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,05 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,5-7,75 (m, 3H), 7,95-8,2 (m, 5H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,1; H, 6,1; N, 14,4;
C25H29N503S fordrer C, 62,6; H, 6,1; N, 14,6%.
1-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,84 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]eddiksyre (1 g), 1-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (0,67 g), N-hydroksybenzotriazol (0,382 g), N-metylmorfolin (0,79 mL) og DMF
(30 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 17:3 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -yl]acetyl}piperazin som et skum (0,87 g).
En blanding av den del (0,75 g) av det således oppnådde materialet, trifluoreddiksyre (2 mL) og metylenklorid (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 1-{2-[4-{4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl}piperazin i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,05-3,25 (m, 4H), 3,55-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,35 ( s, 2H).
Eksempel 16
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propyl}acetamid i 17% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,8 (m, 12H), 2,3-2,5 (rn, 1H), 2,7-3,1 (m, 4H), 3,2-3,45 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,35 (m, 7H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,6; H, 6,6; N, 13,0;
C32H4oN605S • 1,25H20 fordrer C, 59,8; H, 6,6; N, 13,1%.
N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1'-karbonyldiimidazol (3,95 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutamin (8,47 g) i DMF (60 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C og dråpevis tilsatt piperidin (4,82 mL). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutaminpiperidid (4,78 g), smp. 136-138°C.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i det andre, tredje og fjerde avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble DL-glutaminpiperidid omdannet til 1-[2-amino-4-(tert-butoksykarbonylamino)butyryl]piperidin i 14% utbytte.
1,1 '-karbonyldiimidazol (0,31 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,446 g) i DMF (5 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C og tilsatt 1-[2-amino-4-(tert-butoksykarbonylamino)butyryl]piperidin (0,546 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfon-amido)acetamid som et faststoff (0,607 g).
Det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (50 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 5 minutter. Det oppsto en klar løsning som ble etterfulgt av avleiring av et bunnfall. Blandingen ble inndampet for å gi N-[3-amino-1-(piperidinokarbonyl)propyl]-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,528 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 17
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrokloridsalt (0,575 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av (3S)<:>3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre (1,17 g), N-hydroksybenzotriazol (0,405 g), trietylamin (0,417 mL) og DMF (10 mL), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,489 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et faststoff (0,407 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 0,8-1,1 (m, 2H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,65 (m, 2H), 7,5-8,0 (m, 6H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,43 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,0; H, 6,0; N, 12,3;
C28H33N504S • 0,3CH2CI2fordrer C, 60,4; H, 6,0; N, 12,4%.
(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)-propionsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N<2->(tert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-0<4->benzylester (16,2 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 1,1'-karbonyldiimidazol (8,1 g) i DMF (100 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt i et is-bad og dråpevis tilsatt piperidin (6 mL). Blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->(tert-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-1-piperidid-0<4->benzylester (17,9 g).
En del (4,5 g) av det således oppnådde materialet ble løst i etylacetat (75 mL) og løsningen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i løsningen i 20 minutter. Blandingen ble inndampet for å gi L-asparaginsyre-1-piperidid-O<4->benzylester-hydrokloridsalt (3,6 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,3-1,8 (m, 6H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,9-5,0 (m, 1H); 5,15 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,5-8,8 (m, 3H).
En del (2,63 g) av det derved oppnådde materialet ble omsatt med 2-naftylsulfonylklorid (2 g) ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2. Det ble derved oppnådd benzyl-(3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionat som en olje (2,96 g, 82%).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol (25 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd (3S)-3-(2-naftalensulfonamido)-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre som et skum (2,2 g, 86%); NMR-spektrum (CDCI3) 0,8-1,1 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 5H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 7,5-7,7 (rn, 2H), 7,75-8,0 (m, 4H), 8,45 (s, 1H).
Eksempel 18
1,1'-karbonyldiimidazol (0,307 g) ble tilsatt til en løsning av (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre (0,85 g) i DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,309 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde materialet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{(1S)-1-(piperidinokarbonyl)-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]etyl}-acetamid (0,201 g, 17%), smp. 201-203°C;
NMR-spektrum (CDCI3+ CD3C02D) 1,2-1,6 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,1-4,8 (m, 14H), 4,9-5,0 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,9-8,15 (m, 3H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,9; H, 6,2; N, 14,1;
C3oH36N605S -0,5H2O fordrer C, 59,9; H, 6,2; N, 14,0%.
(3S)-3-[2-(2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)-propionsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1'-karbonyldiimidazol (0,81 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (1,33 g) og DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. L-asparaginsyre-1-piperidid-0<4->benzylester-hydrokloridsalt (1,63 g) og deretter trietylamin (0,87 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd benzyl-(3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionat som et skum (1,59 g).
En blanding av en del (1,44 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol (30 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd (3S)-3-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-(piperidinokarbonyl)propionsyre som en olje (0,858 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,4-1,7 (m, 6H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,1-5,35 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H, 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 19
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[3-amino-2-(benzyloksy-karbonylamino)propionyl]piperidin for å gi N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-3-karboksamid i 44% utbytte; NMR-spektrum 1,5-2,0 (m, 10H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,0-6,2 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,2-8,3 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 63,1; H, 7,4; N, 13,3;
C27H34N504 • H20 fordrer C, 63,4; H, 7,2; N, 13,7%.
Eksempel 20
En blanding av 3-(2-naftalensulfonamido)propionsyre [fremstillet ved omsetning av 2-naftylsulfonylklorid og 3-aminopropionsyre; 0,163 g], N-hydroksysuccinimid (0,067 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,112 g) og DMF (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1^(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,21 g) i DMF (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med 2N vandig natriumhydroksydløsning og med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 3-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}propionamid (0,14 g), smp. 201-203°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,6 (m, 10H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,2 (rn, 6H), 8,35 (rn, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,2; H, 6,4; N, 12,8;
C32H4oN605S • 0,5EtAc fordrer C, 61,4; H, 6,6; N, 12,7%.
N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av N-[2-(benzyloksykarbonylamino)-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridy!)piperidin-4-karboksamid (1,37 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og etanol ble omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd i 91% utbytte.
Eksempel 21
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid omsatt med naftalen-2-karbonylklorid for å gi N-{1-(piperidinokarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}naftalen-2-karboksamid i 85% utbytte; NMR-spektrum (CDCI3) 1,5-2,1 (m, 10H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4^,0 (m, 8H), 5,15-5,25 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 67,6; H, 7,0; N; 13,0;
C3oH35N503 • H20 fordrer C, 67,8; H, 7,0; N, 13,1%.
Eksempel 22
En løsning av 4-tolylisocyanat (0,133 g) i metylenklorid (5 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyhdyl)piperidin-4-karboksamid (0,359 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{2-piperidinokarbonyl-2-[3-(4-tolyl)ureido]etyl}-1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karboksamid (0,13 g), smp. 252-253°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,8 (m, 10H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-4,0 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,7 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 65,8; H, 7,4; N, 16,9;
C27H36N603fordrer C, 65,8; H, 7,4; N, 17,1%.
Eksempel 23
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-acetamid-hydrokloridsalt omsatt med 4-toluensulfonylklorid for å gi N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(4-toluensulfonamido)acetamid i 50% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,8 (m, 10H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 12H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,8-4,95 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H), 8,25 (d, 2H).
2-amino-N-{1 -piperidinokarbonyl-2-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 2-(tert-butoksykarbonylamino)eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester [oppnådd ved omsetning av syren og N-hydroksysuccinimid i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid, 0,272 g] ble tilsatt til en omrørt løsning av N-[2-amino-2-(piperidinokarbonyl)etyl]-1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksamid (0,359 g) i metylenklorid (5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det derved oppnådde materialet ble suspendert i metylenklorid (25 mL), hvorpå hydrogenklorid-gass ble ledet inn i løsningen i 5 minutter. Det ble oppnådd en klar løsning etterfulgt av avleiring av et bunnfall. Blandingen ble inndampet for å gi det nødvendige utgangsmateriale.
Eksempel 24
1,1'-karbonyldiimidazol (0,11.g) ble tilsatt tit en omrørt løsning av 2-(2-naftalensulfonamido)eddiksyre (0,182 g) i DMF (2 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 30 minutter. En løsning av 1 -[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,247 g) i DMF (3 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 95:5:0,5 blanding av etylacetat, metanol og vandig ammoniumhydroksyd som eluent. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1 -piperidinokarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}acetamid (0,14 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 7H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 14H), 4,65-5,75 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,9-8,2 (m, 7H), 8,45 (s, 1H).
1-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av piperidin (0,85 g) i metylenklorid (5 mL) ble dråpevis tilsatt til en løsning av N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutaminsyre-anhydrid [J. Chem. Soc, 1950, 1954; 2;63 g] i metylenklorid (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°Ci 1 time. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat, eddiksyre og metanol (99:1:0 til 99:1:5) som eluent. Det ble derved oppnådd N<2->benzyloksykarbonyl-DL-glutamin-C<1->piperidid (0,78 g), smp. 92-93°C.
En del (0,7 g) av det således oppnådde materialet ble løst i DMF (10 mL) og avkjølt i et isbad. 1,1 '-karbonyldiimidazol (0,325 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 5°C i 30 minutter. En løsning av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,327 g) i DMF (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-[4-(benzyloksykarbonylamino)-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,55 g).
En del (0,4 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,1 g) og etanol (20 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Det ble derved oppnådd 1-[4-amino-4-(piperidinokarbonyl)butyryl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,26 g);
NMR-spektrum (CDCI3+ CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 12H), 6,65 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Eksempel 25
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetylklorid omsatt med N-(3-aminopropyl)naftalen-2-sulfonamid for å gi N-[3-(2-naftalensulfonamido)propyl]-2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetamid i 34% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,75-2,9 (t, 2H), 2,9-3,0 (s, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,4-3,6 (m, 8H), 7,6-7,9 (m, 6H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,4 (s, 1H), 8,7-8,8 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 61,6; H, 6,25; N, 15,0;
C24H2<g>N503S fordrer C, 61,2; H, 6,2; N, 14,8%.
N-(3-aminopropyl)naftalen-2-sulfonamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av 2-naftylsulfonylklorid (2 g) og 1,3-diaminopropan
(2,95 mL) i metylenkloridløsning (25 mL) ved romtemperatur i 16 timer.
Eksempel 26
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsalt for å gi 4-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidin i 28% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,1-1,4 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,85-3,3 (m, 6H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 4H), 6,9-7,1 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 6H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,7; H, 6,5; N, 11,0;
C26H3oN403S • 0,5H2O fordrer C, 64,1; H, 6,3; N, 11,4%.
N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
En blanding av 4-amino-1-benzylpiperidin (1,8 mL), 2-naftylsulfonylklorid
(2 g), trietylamin (3,7 mL) og metylenklorid (25 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-(1-benzylpiperidin~4-yl)naftalen-2-sulfonamid (2,98 g).
En blanding av en del (0,5 g) av det således oppnådde materialet og metylenklorid (20 mL) ble avkjølt i et is-bad og tilsatt 1-kloretyl-klorformiat (0,2 mL). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i metanol (5 mL) og løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-(piperidin-4-yl)naftalen-2-sulfonamid-hydrokloridsalt (0,2 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,9-8,15 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 27
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 3-amino-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-hydrokloridsalt omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi 3-(2-naftalensulfonamido)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpyrrolidin i 37% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,5-2,0 (m, 6H), 2,75-2,9 (m, 1H), 3,1-4,0 (m, 7H), 4,0-4,3 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,5 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,8; H, 5,5; N, 10,3; C25H28N4S03 • 2H20 ■ 0,5CH2CI2 fordrer C, 56,4; H, 6,1; N, 10,3%.
3-amino-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-pyrrolidin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1- (4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 3-(tert-butoksykarbonyl-amino)pyrrolidin for å gi 3-(tert-butoksykarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpyrrolidin i 41% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble behandlet med hydrogenklorid-gass ved bruk av en fremgangsmåte analog med den omtalt i siste avsnitt av den del av Eksempel 1 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 3-amino-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]pyrrolidin-hydrokloridsalt i kvantitativt utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,8 (m, 2H), 1,75-2,4 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,25-4,0 (m, 7H), 4,2-4,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,1-8,3 (d, 2H), 8,5-8,7 (m, 2H).
Eksempel 28
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble gjentatt bortsett fra at 8-klornaft-2- ylsulfonylklorid ble benyttet i stedet for 2-naftylsulfonylklorid. Det ble derved oppnådd 1 -(8-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 74% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,35-1,7 (m, 4H), 2,85-3,15 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,95-4,1 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,55 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,4; H, 5,5; N, 10,9;
C25H27CIN403S • 0,5H2O fordrer C, 59,1; H, 5,5; N, 11,0%.
Eksempel 29
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med 3-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin for å gi 2-etoksykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 31% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,05 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,9-3,25 (m, 5H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,7-4,15 (m, 7H), 5,5-5,7 (m, 2H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,6-7,85 (m, 3H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,0; H, 6,1; N, 10,1;
C28H32N4O5S-H20 fordrer C, 60,6; H, 6,1; N, 10,1%.
3-etoksykarbonyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat (Heiv. Chim. Acta., 1962, 45, 2383) for å gi 1-benzyl-2-etoksykarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin i 67% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,667 g), trifluoreddiksyre
(2 mL), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,15 g) og metanol (20 mL) ble omrørt under et hydrogentrykk på 7 atm. i 48 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter for å gi det nødvendige utgangsmateriale i kvantativt utbytte: NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,4 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,7-3,55 (m, 8H), 3,6-3,85 (m, 2H), 3,9-4,05 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
Eksempel 30
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid-hydrokloridsalt omsatt med N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 49% utbytte, smp. 107-109°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,6 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 6,7-6,8 (d, 2H), 7,6-8,2 (m, 11H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,7; H, 5,9; N, 14,1;
C25H29N504S • 0,4H2O fordrer C, 59,7; H, 5,9; N, 13,9%.
N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 1,1 '-karbonyldiimidazol (1,62 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (2,65 g) i DMF (20 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt til 5°C, hvorpå en løsning av 2-(N-tert-butoksykarbonylamino)etylamin (1,6 g) i DMF (5 mL) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperaur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd N-[2-(tert-butoksykarbonyl-amino)etyl]-2-(2-naftalensulfonamidp)acetamid (2,3 g), smp. 150-152°C.
En del (2 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat og blandingen avkjølt til 5°C. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 10 minutter for å gi en klar løsning etterfugt av avleiring av et bunnfall. Faststoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (1,37 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,7-2,9 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 3H), 7,9-8,3 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 31
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, ble N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt, 1,1'-karbonyldiimidazol og 1-(4-pyridyl)piperazin omsatt for å gi 2-(2-naftalen-sulfonamido)-N-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 -ylkarbonylamino]etyl}acetamid i 10% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 3,1-3,2 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 4H), 8,4 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,4; H, 5,9; N, 15,5;
C24H28N604S • 0,5H2O • 0,5EtAc fordrer C, 56,8; H, 6,0; N, 15,3%.
Eksempel 32
Trietylamin (0,686 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-klorpyrimidin-hydroklorid (0,151 g), 2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]-acetamid-hydrokloridsalt (0,453 g) og etanol (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{2-[1-(4-pyrmidinyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid (0,08 g), smp. 178-179°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,6 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,8-3,05 (m, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,8 (m, 3H), 7,8-7,95 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,4-8,5 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 5,7; N, 16,6;
C24H28N604S fordrer C, 58,0; H, 5,7; N, 16,9%.
2-(2-naftalensulfonamido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamidet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N-hydroksybenzotriazol (0,135 g) og deretter N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,191 g) ble tilsatt til en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre (0,229 g) i DMF (10 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En løsning av N-(2-aminoetyl)-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid-hydrokloridsalt (0,343 g) i DMF (5 mL) og deretter trietylamin (0,101 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og
vann. Den organiske fase ble vasket suksessivt med 2N vandig saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd N-{2-[1 -(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid (0,192 g), smp. 176-178°C.
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 30 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 2-(2-naftalensulfon-amido)-N-[2-(piperidin-4-ylkarbonylamino)etyl]acetamid-hydrokloridsalt i 96% utbytte.
Eksempel 33
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 ble gjentatt, bortsett fra at 2-amino-4-klorpyrimidin-hydrokloridsalt ble benyttet i stedet for 4-klorpyrimidin-hydrokloridsalt. Det ble derved oppnådd N-{2-I1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 53% utbytte, smp. 197-199°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,55 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 4,2-4,4 (rn, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,0 (d, 1H), 7,6-7.8 (m, 4H), 7,8-7,95 (m, 2H), 7,95-8,2 (m, 4H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,9; H, 5,6; N, 19,1;
C24H29N704S fordrer C, 56,3; H, 5,7; N, 19,2%.
Eksempel 34
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 ble gjentatt, bortsett fra at 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin-hydroklorid ble benyttet i stedet for 4-klorpyrimidin-hydroklorid og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer. Det ble derved oppnådd N-{2-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 38% utbytte, smp. 225-226°C;
NMR-spektrum 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2.9 (m, 2H), 2,95-3,1 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,1; H, 6,0; N, 18,4;
C25H31N704S fordrer C, 56,9; H, 5,9; N, 18,4%.
Eksempel 35
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 18, ble 4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]smørsyre omsatt med 1-(4-pyridyl)piperazin for å gi 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}-acetamid i 21% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,65 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,5-3,65 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,0-8,3 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,7; H, 6,1; N, 12,7;
C25H29N5O4S • H20 • 0,5EtAc fordrer C, 58,2; H, 6,3; N, 12,6%.
4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]smørsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i første avsnitt av den del av Eksempel 30 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble N-(2-naftylsulfonyl)glycin omsatt med metyl-4-aminobutyrat for å gi metyl-4-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]butyrat i 56% utbytte.
Det således oppnådde materialet ble hydrolysert etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 9. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd i 79% utbytte, smp. 187-189°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,95-8,2 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 36
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,21 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(2-naftylsulfonyl)glycin (0,265 g), 1-(4-pyridyl)piperazin (0,169 g) og DMF (10 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonylmetyl]-naftalen-2-sulfonamid (0,126 g), smp. 182-184°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,0; H, 5,3; N, 13,5;
C2iH22N403S fordrer C, 61,4; H, 5,4; N, 13,5%.
Eksempel 37
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 36, ble 4-(2-naftalensulfonamido)smørsyre omsatt med 1-(4-pyridyl)piperazin for å gi N-{3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]propyl}naftalen-2-sulfonamid i 15% utbytte som et skum;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,3-2,4 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 5,4-5,6 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,75-8,0 (m, 4H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).
4-(2-naftalensulfonamido)smørsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-naftylsulfonylklorid omsatt med metyl-4-aminobutyrat for å gi metyl-4-(2-natalensulfonamido)butyrat i 94% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble hydrolysert etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 9. Det nødvendige utgangsmateriale ble således oppnådd i 88% utbytte, smp. 123-125°C;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 6,3-6,5 (m, 1H),7,5-7,7 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 38
En løsning av 5-(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonylklorid [Chem. Abs., 1983, 98, 215349; 0,162 g] i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,314 g), trietylamin (0,9 mL) og metylenklorid (15 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-[5-(2-pyridyl)tien-2-ylsulfonyl]piperazin (0,231 g, 74%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 3H), 8,55-8,6 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,2; H, 5,5; N, 13,9;
C24H27N503S2 • 0,25H2O fordrer C, 57,4; H, 5,5; N, 14,0%.
Eksempel 39
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende (E)-styrensulfonyklorid . Det ble derved oppnådd (E)-styrenene angitt I Tabell I, hvor strukturene ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble de passende (E)-styrensulfonylkloridene oppnådd fra de tilsvarende styrener ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning b. under Tabell I.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,95-3,25 i (m, 7H), 3,5-3,75 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,75 (m, 2H), 8,2
(d, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CP3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,8-3,0
(m, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d,
i 2H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
4-klorstyrensulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
Sulfurylklorid (1,37 mL) ble dråpevis tilsatt ti) DMF (1,55 mL) som ble omrørt og avkjølt til en temperatur i området 0 til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 4-klorstyren (1,2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet til 90°C i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en blanding (25 mL) av is og vann. Det dannede bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 4-klor-p-styrensulfonylklorid (1,8 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 6,95 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4 -1,85 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,95-3,3 (m, 7H), 3,6 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). d. Produktet fa følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,85-3,25 (m, 7H), 3,55-3,75^, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 8,15 (d, 2H). e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,05-3,2 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,85 (m,2H), 8,15 (d,2H). f. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H). g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (d, 2H). h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,9 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H). i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,55-1,85 (m, 4H), 3,0-3,35 (m, 7H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15-7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,15 (d, 2H).
j. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,5-1,85 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 7H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Eksempel 40
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende 2-naftalensulfonylklorid. Forbindelsene angitt i Tabell II ble således oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble de passende naftylsulfonylklorider oppnådd fra de tilsvarende naftalener etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Anmerkning c. under Tabell III i Eksempel 41.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-2,9 (m, 3H), 3,0-3,15 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (t, 2H), 8,5 (s, 1H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,15 (m, 4H), 8,45 (d, 1H).
c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,7 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 2,8-3,05 (m, 7H), 3,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H). d. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD,3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 6,75 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H),7,95(d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55-3,75 (rn, 4H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 8,1-8,25 (m, 5H), 8,45 (s, 1H); og de følgende analytiske data: funnet: C, 58,9; H, 5,3; N, 10,9;
C25H27CIN403S • 0,2CH2CI2 fordrer C, 58,7; H, 5,3; N, 10,9%.
6-klor-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av natriumnitritt (2,7 g) i vann (5 mL) ble i løpet av 2 timer tilsatt til en omrørt blanding av 6-amino-2-naftalensulfonsyre (8,8 g), fortynnet vandig saltsyre (2,8% vekt/vol., 20 mL) og vann (15 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter helt over i en omrørt suspensjon av kobber(l)klorid (3,96 g) i fortynnet vandig saltsyre (2,8%, 20 mL). Blandingen ble oppbevart ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 6-klor-2-naftalensulfonsyre som ble benyttet uten videre rensing.
Det derved oppnådde materialet ble suspendert i DMF (40 mL) og avkjølt til 5°C. Tionylklorid (8,6 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved 5°C i 3 timer. Blandingen ble helt over på is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 20:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (2,49 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
f. Produktet ga følgende NMR-signaler <CD3SOCD3)
1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,87 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05-8,25 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
6-brom-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 22% utbytte fra 6-amino-2-naftalensulfonsyre etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning e. ovenfor, bortsett fra at hydrogenbromidsyre og kobber(l)bromid ble benyttet i stedet for henholdsvis saltsyre og kobber(l)klorid. Materialet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 7,65 (rn, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,15-8,2 (m, 2H).
g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3, 100°C) 1,48-1,73 (m, 4H), 2,75-3,02 (m, 3H), 3,06-3,11 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,31 (d, 1H).
6-metoksy-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
En blanding av natrium-6-hydroksy-2-naftylsulfonat (5 g) og DMSO (100 mL) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 1 g) i DMSO (20 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 10°C og dråpevis tilsatt metyljodid (22 mL). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble helt over i aceton og bunnfallet isolert og vasket med aceton og deretter med dietyleter. Det ble derved oppnådd natrium-6-metoksy-2-naftylsulfonat (3,3 g).
Tionylklorid (0,82 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av en del (0,96 g) av det således oppnådde materialet i DMF (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over på is. Bunnfallet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd 6-metoksy-2-naftylsulfonylklorid (0,7 g) som ble benyttet uten videre rensing.
h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4-1,65 (m, 4H), 2,75-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,95-8,1 (m, 4H), 8,35 (s, 1H).
7-metoksy-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra natrium-7-hydroksy-2-naftylsulfonat etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning g. ovenfor.
i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3 + CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,12 (rn, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (d, 1H). 6-fluor-2-naftylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 6-amino-2-naftalensulfonsyre (5,41 g) ble porsjonsvis i løpet av 10 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av nitrosonium-tetrafluorborat (3,12 g) i metylenklorid (100 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet tilsatt 1,2-diklorbenzen (100 mL). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 150°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og tilsatt tionylklorid (3,6 mL) og DMF (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 9:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 6-fluor-2-naftylsulfonylklorid (1,53 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 7,4 (m, 1H), 7,65-7,9 (m, 3H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 41
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med det passende benzensulfonylklorid. Forbindelsene angitt i Tabell III ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (bred s, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,35-1,37 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCQ3+ CD3C02D) 1,55-1,8 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,85 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (d, 2H). 4'-klor-4-bifenylylsulfonylkloridet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Klorsulfonsyre (9 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 4-klorbifenyl (21 g) i kloroform (200 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble isolert og vasket med kloroform (50 mL). Det ble derved oppnådd 4'-klor-4-bifenylylsulfonsyre (26,8 g).
Tionylklorid (0,85 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 4'-klor-4-bifenylylsulfonsyre (1,7 g) i DMF (120 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt over i vann og det resulterende bunnfall isolert, løst i dietyleter, tørket (MgS04) og isolert på nytt ved fordampning av løsningsmidlet. Det ble således oppnådd 4'-klor-4-bifenylylsulfonyl-klorid (0,7 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 42
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med dibenzofuran-3-sulfonylklorid for å gi 1-(dibenzofuran-3-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyljpiperazin som et glassaktig faststoff i 75% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,35-1,75 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,9-4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,85-8,2 (m, 5H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H); Elementanalyse funnet C, 62,8; H, 5,5; N, 10,8;
C27H28N404S • 0,5H2O fordrer C, 63,1; H, 5,7; N, 10,9%.
Eksempel 43
En blanding av 2-etoksykarbonyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 2N vandig natriumhydroksydløsning (0,37 mL) og metanol
(4 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i vann (4 mL) og surgjort ved tilsetning av iseddik. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann, tørket og utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin-2-karboksylsyre
(0,082 g), smp. 188-193°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,45-1,8 (m, 4H), 2,9-3,4 (m, 5H), 3,78 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,1 (d; 2H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 59,6; H, 5,7; N, 10,3;
C26H28N405S • 0,75H2O fordrer C, 59,8; H, 5,7; N, 10,7%.
Eksempel 44
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 2-etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperdin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glassaktig faststoff i 9% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3 (t, 3H), 1,65-2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,6-3,95 (m, 5H), 4,2 (m , 2H), 4,4 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,3; H, 6,5; N, 10,8;
C28H32N405S fordrer C, 62,7; H, 6,1; N, 10,4%.
Etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi etyl-1 - benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-karboksylat i 93% utbytte.
1-kloretyl-klorformiat (1,5 mL) ble tilsatt til en løsning av etyl-1-benzyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-karboksylåt (2,44 g) i 1,2-dikloretan (50 mL) og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd under heksan. Metanol (50 mL) ble tilsatt til den resulterende gummi, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som luent. Det ble derved oppnådd etyl-1 -(2-naftylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat som en gummi (1,55 g);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,3 (t, 3H), 2,65-3,0 (m, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 8,35 (d, 1H).
Eksempel 45
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 14, ble 1- (4-pyridyl)piperazin omsatt med 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyre for å gi 1-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin som et skum i 25% utbytte,
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 0,95-1,75 (rn, 6H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 8H), 7,05 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,4 (s, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble etyl-piperidin-3-karboksylat omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi etyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylåt i 62% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (1,33 g), kaliumhydroksyd
(0,43 g) og etanol (17 mL) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble løst i vann (5 mL) og løsningen surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-3-karboksylsyre (0,81 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,64 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, 2H)', 3,58 (m, 2H), 7,72 (m, 3H), 8,15 (m, 3H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 46
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at DMF ble benyttet i stedet for metylenklorid som løsningsmiddel for reaksjonen, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(2-naftylmetyl)-2- oksopiperazin-trifluoracetatsalt for å gi 1-(2-naftylmetyl)-2-okso-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 18% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,45-1,75 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,65-4,4 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 70,6; H, 6,7; N, 12,5;
C26H28N402• 0,8H2O fordrer C, 70,5; H, 6,7; N, 12,6%.
1 -(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin-trifluoracetatsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Di-tert-butylpyrokarbonat (7,75 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 2-oksopiperazin (3,23 g), kaliumkarbonat (4,46 g), tert-butanol (15 mL) og vann (15 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat. Det ble derved oppnådd 4-tert-butoksykarbonyl-2-oksopiperazin (5,31 g), smp. 157-159°C.
Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,145 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av 4-tert-butoksykarbonyl-2-oksopiperazin (0,5 g) og DMF
(15 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer. En løsning av 2-brommetylnaftalen (0,552 g) i DMF (3 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgSCvOog inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 3:2 blanding av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 4-tert-butoksykarbonyl-1-(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin som en gummi (0,41 g).
En blanding av det således oppnådde materialet, trifluoreddiksyre (1,5 mL) og metylenklorid (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (0,5 mL) ble tilsatt og blandingen inndampet. Det ble derved oppnådd 1 -(2-naftylmetyl)-2-oksopiperazin-trifluoracetatsalt (0,4 g) som ble benyttet uten videre rensing; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,4-3,5 (m, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 4H).
Eksempel 47
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylaminojpropionsyre omsatt med 4-metylpiperidin for å gi N-{1-(4-metylpiperidin-1-ylkarbonyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 22% utbytte.
Eksempel 48
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 2-[2-(2-naftalensulfonamido)acetamido]-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionsyre omsatt med morfolin for å gi N-{1-morfolinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyl}-2-(2-naftalensulfonamido)acetamid i 36% utbytte.
Eksempel 49
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(2-naftylsulfonyl)-1,4-diazepan for å gi 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1,4-diazepan i 42% utbytte, smp. 178-180°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD+ CD3C02D) 1,5-2,0 m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,15-8,4 (m, 5H), 8,6 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C,64,5; H, 6,2; N, 11,8;
C26H3oN403S • 0,25H2O fordrer C, 64,6; H, 6,3; N, 11,6%.
1-(2-naftylsulfonyl)-1,4-diazepanet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (2,26 g) i metylenklorid (5 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,4-diazepan (ellers kjent som homopiperazin, 5 g) i metylenklorid (50 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH13 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi det nødvendige utgangsmateriale i 96% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 4H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,0-8,3 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 50
En blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,136 g), 2,4,5-triklorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,2 g) og DMF (2 mL) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Den derved oppnådde olje ble utgnidd under dietyleter. Det ble således oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin (0,139 g, 73%), smp. 210-212°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 12H), 6,7 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 8,1-8,3 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 6,0; N, 14,7;
C24H27N503S fordrer C, 61,9; H, 5,9; N, 15,0%.
2,4,5-triklorfenyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1 -karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 2,4,5-triklorfenylklorformiat (0,26 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,63 g), trietylamin (0,41 g) og metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 1:1 blanding av heksan og metylenklorid som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (0,32 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 7,65-7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftylsulfonylklorid (6,12 g) i metylenklorid (20 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 1-tert-butoksykarbonylpiperazin (5 g),
trietylamin (5,63 mL) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved 5°C til 10°C i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann,
tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin som et faststoff (4,84 g), smp. 174-176°C.
En del (0,25 g) av det således oppnådde materialet ble suspendert i etylacetat (20 mL) og blandingen avkjølt i et is-bad. Hydrogenklorid-gass ble ledet inn i blandingen i 20 minutter. Blandingen ble inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,21 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1-3,3 (m, 8H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,15-8,2 (m, 2H), 8,5 (s,1H), 9,2-9,4 (s,1H).
Eksempel 51
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med (2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin for å gi (2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 13% utbytte;
NMR-spektrum (CDCI3) 0,85-1,03 (m, 3H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,65-2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,95 (m, 3H), 8,25 (d, 2H), 8,39 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 58,7; H, 6,2; N, 9,5;
C27H32N403S • 0,9CH2CI2fordrer C, 58,5; H, 6,0; N, 9,8%.
(2RS,5SR)-2,5-dimetyl-1 -(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 50% utbytte ved omsetning av (2RS,5SR)-2,5-dimetylpiperazin og 2-naftylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 52
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-piperazin for å gi 3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin i 32% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,45-2,7 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,6-7,79 (m, 3H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,38 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 64,1; H, 6,4; N, 11,3; C26H3oN40-3S • 0,25EtOAc • 0,15H20 fordrer C, 64,4; H, 6,47; N. 11,1%.
3-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i kvantitativt utbytte ved omsetning av 2-metylpiperazin og 2-naftylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 53
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 3-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med 2-naftylsulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH14 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 2-metyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 96% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,75-3,3 (m, 6H), 3,6-4,2 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,61-7,84 (m, 3H), 8,0-8,16 (m, 5H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 63,2; H, 6,5; N, 11,1;
C26H3oN403S • 0,8H2O fordrer C, 63,2; H, 6,5; N, 11,3%.
3-metyl-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 39% utbytte ved omsetning av 1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karbonylklorid og 2-metylpiperazin etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 54
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk til pH14 ved tilsetning av 10N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av etylacetat og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 24% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,24 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 til 3,05 (m, 5H), 3,22 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,15 (d, 2H); Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 6,2; N, 10,5; C24H29CIN403 • 0,5EtOAc 0,5 H20 fordrer C, 57,6; H, 6,3; N, 10,3%.
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-3-metylpiperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 35% utbytte ved omsetning av 2-metylpiperazin og (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 55
En blanding av 4-klorpyrimidin-hydroklorid (0,151 g), 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,387 g), trietylamin (0,202 g) og etanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde faststoff ble omkrysta 11 isert fra acetonitril. Det ble således oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,135 g, 29%), smp. 203-205°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,38 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,05-8,3 (m, 4H), 8,45 (m, 2H). Elementanalyse funnet C, 61,4; H, 5,9; N, 15,1;
C24H27N503S • 0,2H2O fordrer C, 61,5; H, 5,85; N, 14,9%. 1 -(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av di-tert-butyldikarbonat (10,9 g) i metylenklorid (50 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av etyl-piperidin-4-karboksylat (7,85 g), trietylamin (10,1 g) og metylenklorid (100 mL) som var avkjølt i et is-bad til en temperatur i området 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom dietyleter og en 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket
(MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd etyl-1 -tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-karboksylat som en olje.
En blanding av det således oppnådde materialet, 2N vandig natriumhydroksydløsning (50 mL) og metanol (125 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert ved fordampning av storparten av metanolen og residuet fordelt mellom dietyleter og 1M vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (10,6 g, 92%).
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (2,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)piperazin [3,1 g; oppnådd ved fordeling av det tilsvarende piperazin-hydrokloridsalt mellom dietyleter og 10N vandig natriumhydroksydløsning og tørking (MgS04) og inndampning av den organiske fase], 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (3 g) og DMF (40 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(1 -tert-butoksykarbonylpiperdin-4-ylkarbonyl)piperazin (3,79 g, 59%), smp. 195-197°C.
En blanding av en del (1 g) av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,61 g, 77%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,5 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 3H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0-8,3 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 56
En blanding av 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (0,143 g), 1-(2-naftylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,387 g), trietylamin (0,101 g) og etanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter. Det ble derved oppnådd 4-[1-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,29 g, 58%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9-3,2 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 5,95 (d, 3H), 7,7-7,85 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 60,1; H, 6,4; N, 16,6;
C25H30N6O3S • 0,3H2O fordrer C, 60,1; H, 6,1; N, 16,8%.
Eksempel 57
En blanding av succinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat (0,326 g), 1[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin (0,4 g) og DMF (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det således oppnådde materialet ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,133 g, 22%), smp. 209-210°C; NMR-spektrum (CD3S0CD3) 1,3-1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 7H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (s, 1H); Elementanalyse funnet C, 55,2; H, 5,5; N, 14,7;
C22H26CIN503S fordrer C, 55,5; H, 5,5; N, 14,7%.
Succinimido-1 -(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 32, ble 4-klorpyrimidin-hydroklorid omsatt med etylpiperidin-4-karboksylat for å gi etyl-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat i 46% utbytte.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,5 g), 2N vandig saltsyre (5 mL) og TH F (15 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet vasket med etylacetat. Det ble derved oppnådd 1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylsyre-hydrokloridsalt (0,49 g, 95%); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,5 (bred s, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
En blanding av den således oppnådde syre, N-hydroksysuccinimid (0,29 g), trietylamin (0,61 g), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (0,48 g) og DMSO (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd succinimido-1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 42% utbytte ved omsetning av piperazin og (E)-4-klorstyrylsulfinylklorid analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 58
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin for å gi 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 67% utbytte, smp. 213-217°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (m, 4H), 8,05 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 65,0; H, 6,3; N, 10,8;
C28H32N403S • 0,66H2O fordrer C, 65,1; H, 6,5; N, 10,8%.
1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: En løsning av 4-jodfenylsulfonylklorid (5 g) i metylenklorid (150 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av piperazin (7,1 g) i metylenklorid (50 mL) som var avkjølt i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble ekstrahert med 2N vandig saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med etylacetat, gjort basisk ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(4-jodfenylsulfonyl)-piperazin (4,6 g) som ble benyttet uten videre rensing.
En blanding av det derved oppnådde materialet (0,5 g), 4-tolylborsyre
(0,19 g), 2M vandig natriumkarbonatløsning (7,8 mL), tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(O) (0,1 g), etanol (15 mL) og toluen (21 mL) ble omrørt og kokt' under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd 1-(4'-metylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,43 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,35 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 8H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Eksempel 59
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)-piperidin-4-karbonylklorid omsatt med det passende l-(fenylsulfonyl)-piperazin. Forbindelsene angitt i Tabell IV ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved NMR-spektroskopi. Om intet annet er angitt, ble det passende 1-(fenylsulfonyl)piperazin oppnådd fra 1-(4-jodfenyl-sulfonyl)piperazin etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Anmerkninger
a. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,93 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
1-(4'-brombifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra 4-brombifenyl. Denne forbindelsen ble omdannet til 4'-brom-4-bifenylylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Anmerkning c. under Tabell III i Eksempel 41. Det således oppnådde materialet ble omsatt med piperazin etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2. Det nødvendige utgangsmateriale ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
b. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,8-3,15 (m, 7H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8-7,95 (m,4H),8,1 (d,2H).
Utgangsmaterialet 1-(3',5'-diklorbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,0 (d, 2H). c. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,55-1,75 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,55-3,6 (m, 4H), 3,6-3,75 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65-7,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Utgangsmaterialet 1-(4'-klorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazin, ble oppnådd ved omsetning av 1-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin (oppnådd ved omsetning av piperazin og 3-bromfenylsulfonylklorid) og 4-klorfenylborsyre etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i siste avsnitt av den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det nødvendige utgangsmateriale ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 2,7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 5H), 8,05 (m,1H). d. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,6-1,8 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 6H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4-7,55 (m, 3H), 3,65-3,8 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
e. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,41 -1,64 (m, 4H), 2,82-2,91 (m, 7H), 3,54-3,62 (m, 4H), 3,89 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d,2H).
f. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3) 1,28-1,68 (m, 7H), 2,76-3,07 (m, 7H), 3,49-3,75 (m, 4H), 3,8-4,07 (d, 2H), 4,42-4,43 (m, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,8-8,2 (m, 10H).
Utgangsmaterialet 1 -(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin ble oppnådd som følger: En blanding av 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazin (5 g), bis(tributyltinn) (11 mL), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,16 g) og toluen (200 mL) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det derved oppnådde materialet ble løst i en blanding av metylenklorid (20 mL), metanol (5 mL) og vann (0,2 mL). Kaliumfluorid (3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det ble således oppnådd [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn (1,5 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet, etyl-4-jodbenzoat (1,6 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,034 g) og toluen (50 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Blandingen ble inndampet og det faste residuet vasket med en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol. Det ble derved oppnådd 1-(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)piperazin (0,76 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,43 (t, 3H), 3,07-3,37 (d, 8H), 4,27-4,44 (m, 2H), 7,65-7,97 (m, 4H), 7,97-8,15 (m, 4H).
g. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3, 100°C) 1,57-1,78 (m, 4H), 2,79-3,08 (m, 3H), 3,08-3,18 (t, 4H), 3,55-3,68 (t, 4H), 3,75-3,82 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,85-8,02 (m, 8H), 8,14 (m, 2H).
1-(4'-cyanobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn og 4-
jodbenzonitril ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor.
h. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3l100°C) 1,53-1,8 (m, 4H), 2,65-3,08 (m, 3H), 3,08-3,20 (t, 4H), 3,54-3,65 (t, 4H), 3,84 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 6,75-6,85 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,95-8,08 (m, 2H), 8,08-8,18 (m, 2H).
1-(3',5'-diklorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 58 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble piperazinet omsatt med 3-bromfenylsulfonylklorid for å gi 1-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin som deretter ble omsatt med 3,5-diklorfenylborsyre for å gi 1-(3',5'-diklorbifenyl-3-ylsulfonyl)piperazin i 29% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 2,7-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,68-7,85 (m, 4H), 7,91-8,05 (m, 2H). i. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3; 100°C) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,75-3,04 (m, 5H), 3,05-3,17 (t, 4H), 3,53-3,65 (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,81 (t, 1H), 6,69 (d, 2H),>,88 (d, 2H), 7,93-8,04 (d, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 2H). 1-(4'-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]tributyltinn og 1-jod-4-nitrobenzen ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor. j. Produktet ga følgende NMR-signaler (CD3SOCD3; 100°C) 1,53-1,77 (m, 4H), 2,61-3,06 (m, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,86 (t, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,58 (d, 3H), 7,82 (m, 4H), 8,12 (d, 2H). 1 -(4'-klor-2'-nitrobifenyl-4-ylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved omsetning av [4-(piperazin-1-ylsulfonyl)~fenyl]tributyltinn og 2-brom-5-klor-1-nitrobenzen ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning f. umiddelbart ovenfor.
Eksempel 60
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 1-[4-(2~pyridyl)fenylsulfonyl]-piperazin for å gi 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 54% utbytte, smp, 224-226°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,35-1,65 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,05-8,15 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,72 (m, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,7; H, 5,9; N, 14,0;
C2SH29N503S • 0,5H2O fordrer C, 62,4; H, 6,0; N, 14,0%.
1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 1-(4-jodfenylsulfonyl)piperazin (0,48 g), (2-pyridyl)tributyltinn (1,18 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,1 g) og toluen (15 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-[4-(2-pyridyl)fenylsulfonyl]-piperazin (0,439 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,65-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,8-8,1 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,73 (m, 1H).
Eksempel 61
En blanding av 2-etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,67 g), 2N vandig natriumhydroksydløsning (2,5 mL) og metanol (10 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet løst i vann (10 mL). Løsningen ble surgjort ved tilsetning av eddiksyre. Bunnfallet ble isolert og tørket. Det ble derved oppnådd 2-karboksy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,47 g), smp. 225-228°C (dekomp.): NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,55-1,9 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,07
(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,95-8,2 (m, 5H), 8,4 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 58,4; H, 5,8; N, 10,3;
C26H28N4O5S • 1,5H20 fordrer C, 58,3; H, 5,8; N, 10,45%.
Eksempel 62
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 37% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,2 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 58,5; H, 5,6; N, 9,6;
C28H31CIN405S fordrer C, 58,9; H, 5,5; N, 9,8%.
Etyl-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 78% utbytte fra etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat og 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 63
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 61, ble 4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin hydrolysert for å gi 2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 90% utbytte, smp. 215-220°C (dekomp.); NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,6-3,85 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,05-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,7; H, 5,0; N, 9,9;
C26H27CIN405S -0,5H2O fordrer C, 56,6; H, 5,1; N, 10,15%.
Eksempel 64
En blanding av 2-karboksy-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,11 g), piperidin (0,064 mL), N-hydroksybenzotriazol
(0,029 g), N,N-dicykloheksylkarbodiimid (0,054 g), DMF (2 mL) og DMSO (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og
metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glass (0,063 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,2-1,8 (m, 10H), 2,7-3,05 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,65 (m, 1H), 3,75-4,0 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,95-8,1 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 63,6; H, 7,0; N, 12,0;
C31H37N504S • 0,5H2O fordrer C, 63,7; H, 6,5; N, 12,0%.
Eksempel 65
En blanding av 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin-2-karboksylsyre (0,121 g) og tionylklorid (0,2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet, hvoretter residuet ble tilsatt metylenklorid (8 mL) og deretter piperidin (0,23 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin som et glass (0,061 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D) 1,2-1,8 (m, 10H), 2,9-3,3 (m, 6H), 3,45-3,75 (m, 4H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,35 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 62,5; H, 6,4; N, 11,7;
C31H37N504S • H20 fordrer C, 62,7; H, 6,6; N, 11,8%.
Eksempel 66
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)-piperazin for å gi 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin i 70% utbytte; smp. 186-188°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 4H), 2,7 (m, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 6,6 (d, 3H), 7,2 (d, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 5H), 8,5 (s, 1H). Elementanalyse funnet C, 67,9; H, 6,3; N, 9,8;
C32H34N403S • 0,6 H20 fordrer C, 68,0; H, 6,3; N, 9,9%.
2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: N-metylmorfolin (3,12 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-tert-butoksykarbonyl-DL-fenylalanin (3 g), N-benzylglycin-etylester (2,18 g), N-hydroksybenzotriazol (1,26 g) og DMF (50 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 5:1 blanding av heksan og etylacetat som eluent for å gi et faststoff (3,7 g).
En blanding av det derved oppnådde materialet og en 4M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet for å gi fenylalanyl-N-benzylglycin-etylester (2,65 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (m, 2H),7,2(m, 10H), 8,4 (s, 2H).
En blanding av en del (0,5 g) av det således oppnådde materialet, N-metylmorfolin (0,15 g) og en 0,1 M løsning av eddiksyre i sek-butanol (25 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1,3-dibenzyl-2,5-dioksopiperazin (0,29 g), smp. 173-174°C.
Etter gjentagelse av den foregående reaksjon, ble en blanding av 1,3-dibenzyl-2,5-dioksopiperazin (1,6 g), bortrifluorid-dietyleterkompleks (0,1 g) og THF (5 mL) omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt borandimetylsulfidkompleks (0,04 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet oppvarmet til 100°C i 5 minutter. En 6N vandig saltsyreløsning (1 mL) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt en 6N vandig natriumhydroksydløsning (1,5 mL). Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 1,3-dibenzylpiperazin (0,29 g).
En løsning av det således oppnådde materialet i metylenklorid (3 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 2-naftylsulfonylklorid (0,257 g), trietylamin (0,7 mL) og metylenklorid (5 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble således oppnådd 2,4-dibenzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,37 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,1 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,75 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
En blanding av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,23 g) og metylenklorid (50 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 99:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 2-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin (0,08 g). NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, 1H).
Eksempel 67
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbony!-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid-hydrokloridsalt omsatt med (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid for å gi 2-[(E)-44<lorstyrylsulfonamido]-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som en gummi (0,1 g, 16%);
NMR-spektrum (CDCI3) 1,4-2,1 (m, 10H), 2,45 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 8,22 (m, 2H).
Eksempel 68
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 2-amino-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-etyljacetamid-hydrokloridsalt omsatt med 3,4-diklorfenylsulfonylklorid for å gi 2-(3,4-diklorfenylsulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid som en gummi (0,17 g, 27%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,8 (m, 10H), 2,35 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3 55 (d, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (m, 3H);
Elementanalyse funnet C, 49,9; H, 5,4; N, 12,5;
C27H34CI2N605S ■ 0,4CH2CI2fordrer C, 49,9; H, 5,2; N, 12,7%.
Eksempel 69
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 4-klorpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)-piperazin. Bunnfallet som ble avleiret etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble isolert og omkrystallisert fra acetonitril. Det ble derved oppnådd 1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyrimidinyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 60% utbytte, smp. 218-219°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,25-1,5 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,75 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 57,6; H, 5,3; N, 13,9;
C^hbCINsOaS fordrer C, 57,7; H, 5,2; N, 14,0%. 1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i to av de avsnitt i den del av Eksempel 50 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer, ble 1-tert-butoksykarbonylpiperazin omsatt med 6-klornaft-2-ylsuIfonylklorid for å gi 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsa!t i 58% utbytte.
Det derved oppnådde materialet ble omsatt med 1-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-karboksylsyre ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i tredje avsnitt og fjerde avsnitt av den del av Eksempel 55 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin i 63% utbytte;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,5-1,75 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 6H), 3,5-3,75 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
Eksempel 70
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 2-amin6-4-klorpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin. Bunnfallet som ble avleiret ved avkjøling av reaksjonsblandingen, ble isolert, vasket med kald etanol og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[1 -(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin i 73% utbytte, smp., 265-267°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,0-1,4 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 5,7 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 55,9; H, 5,4; N, 15,9;
C24H27CIN603S fordrer C, 56,0; H, 5,3; N, 16,3%.
Eksempel 71
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 32, ble 3,4,5-triklorpyridazin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinyl-karbonyl)piperazin. Det rå reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-diklorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 35% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,5-1,7 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 6H), 3,5-3,85 (m, 6H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Eksempel 72
En blanding av 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(3,4-diklorpyridazin-5-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,2 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,05 g) og etanol (10 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det bie derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridaz'inyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,045 g, 25%);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,7 (m, 4H), 2,6-3,1 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,9-4,0 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
Eksempel 73
En blanding av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin (0,96 g), trietylamin (0,35 mL) og metylenklorid (10 mL) ble dråpevis tilsatt til en
omrørt løsning av 2,4,6-triklor-1,3,5-triazin (0,42 g) i metylenklorid (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble
derved oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,96 g, 74%), smp. 230-233°C;
NMR-spektrum (CDCI3) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 6H), 3,55-3,85 (m, 4H), 4,73 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,3 (s, 1H). Elementanalyse funnet C, 46,9; H, 3,9; N, 14,4;
C23H23CI3N603S • 0,25CH2CI2fordrer C, 47,3; H, 4,0; N, 14,2%.
Eksempel 74
En blanding av 1-(4-pyridyl)piperazin (0,163 g), 4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,475 g) i DMF (5 mL) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk ved tilsetning av fortynnet vandig natriumhydroksydløsning, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og inndampet. Det derved oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av isoheksan og etylacetat. Det ble således oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyljpiperazin (0,34 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,95-3,05 (m, 4H), 3,15-3,3 (m, 12H), 6,75 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1-8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Elementanalyse funnet C, 57,5; H, 5,3; N, 13,9;
C24H26CIN503S fordrer C, 57,7; H, 5,2; N, 14,0%.
4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1 -karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 4-nitrofenyl-klorformiat (0,4 g) i metylenklorid (15 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-hydrokloridsalt (0,69 g), trietylamin (0,56 mL) og metylenklorid (30 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt
mellom etylacetat og en konsentrert vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske løsningen ble vasket med 1N vandig saltsyreløsning og med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Det således oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av isoheksan og etylacetat. Det ble derved oppnådd 4-nitrofenyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-1-karboksylat (0,73 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,1 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,15-8,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 75
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1- (4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin for å gi 4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyi]piperidin i 33% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,42-1,82 (m, 6H), 1,85-2,21 (m, 2H), 2,82-3,04 (m, 4H), 3,73-3,98 (m, 5H), 4,43 (m, 1H), 6,78 (d, 2H);7,64-7,89 (m, 3H), 8,04-8,27 (m, 5H), 8,37 (s, 1H).
4-(2-naftylsulfonyl)piperidinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (8,8 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av tert-butyl-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (Europeisk patentsøknad 0 495 750, Chem. Abstracts, Bd. 117, Abstract 191869g, 6,38 g), metansulfonylklorid (3,7 mL) og metylenklorid (70 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og en konsentrert vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av etylacetat som eluent, for å gi tert-butyl-4-mesyloksypiperidin-1-karboksylat (7,82 g).
En blanding av en del (0,99 g) av det således oppnådde materialet, natrium-2- naftalensulfinat (14,3 g) og DMF (70 mL) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 5
timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi tert-butyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperidin-1-karboksylat (0,64 g) som ble benyttet uten videre rensing.
En blanding av en del (0,56 g) av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2N vandig natriumhydroksyd. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi 4-(2-naftylsulfonyl)piperidin (0,18 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,36-2,08 (m, 4H), 2,8-3,05 (m, 4H), 4,12-4,55 (m, 1H), 7,6-8,25 (m, 6H), 8,34 (s, 1H).
Det ovenfor anvendte natrium-2-naftalensulfinat ble oppnådd som følger: 2-naftalensulfonylklorid (15,9 g) ble i løpet av 2 timer porsjonsvis tilsatt til en
omrørt blanding av natriumsulfitt (33 g), natriumbikarbonat (11,6 g) og vann (66 mL) som var oppvarmet til 70°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 75°C i 1 time og holdt ved romtemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble isolert. Det ble derved oppnådd natrium-2-naftalensulfinat (31 g).
Eksempel 76
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble . 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 4-(2-naftyltio)piperidin for å gi 4-(2-naftyltio)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperidin i 62% utbytte;
NMR spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,25-1,75 (m, 6H), 1,87-2,1 (bred s, 2H), 2,78-3,0 (m, 4H), 3,20 (d, 1H),.3,64 (m, 1H), 3,6-4,04 (m, 3H), 4,2 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), . 7,44-7,58 (m, 3H), 7,63-7,74 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (s, 2H); Elementanalyse.funnet C, 72,2; H, 6,7; N, 9,7;
C26H29N3OS fordrer C, 72,4; H, 6,8; N, 9,7%
4-(2-naftyltio)piperidinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En løsning av 2-naftalentiol (2,34 g) i DMF (10 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,65 g) og DMF (20 mL) som var avkjølt til 10°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En løsning av tert-butyl-4-mesyloksypiperidin-1-karboksylat (3,9 g) i DMF (40 mL) ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av metylenklorid som eluent. Det ble således oppnådd tert-butyl-4-(2-naftyltio)piperidin-1-karboksylat (0,65 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og trifluoreddiksyre, ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2N vandig natriumhydroksydløsning. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 4-(2-naftyltio)piperidin (0,32 g); NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,42 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,89 (m, 4H).
Eksempel 77
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med 2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin for å gi 2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 42% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,55-1,72 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,35-3,05 (m, 8H), 3,49 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,63-7,79 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,39 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,2; H, 6,2; N, 10,4; C26H30N4O4S ■ 0,25EtAC • 0,75H2O fordrer C, 61,2; H, 6,4; N, 10,6%
2-hydroksymetyl-4-(2-naftylsulfonyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 49% utbytte ved omsetning av 2-hydroksymetylpiperazin (J. Med. Chem., 1990, 33, 142) og 2-naftylsulfonylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,93 (t, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,67 (t, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,07-8,28 (m, 3H), 8,44 (s, 1H).
Eksempel 78
1,1'-karbonyldiimidazol (0,208 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)glycin (0,39 g) i DMF (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1-(4-pyridyl)piperazin (0,21 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av heksan, etylacetat og metanol. Det ble derved oppnådd 1-[2-(6-klomaftalensulfonamido)acetyl]-4-(4-pyridyl)piperazin (0,179 g, 20%), smp. 192-193°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,15 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,85 (m, 2H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1-8,3 (m, 4H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,5; H, 4,8; N, 12,4;
C2iH2iCIN403S fordrer C, 56,7; H, 4,8; N, 12,6%.
N-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)glycinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Trietylamin (0,278 mL) ble tilsatt til en omrørt blanding av 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid (0,522 g), glycin-metylester-hydroklorid (0,251 g) og metylenklorid (10 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-N-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)glycin (0,46 g).
En blanding av det således oppnådde materialet og 2N vandig natriumhydroksydløsning (3 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den vandige fase ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det nødvendige utgangsmateriale (0,39 g) ble derved oppnådd og benyttet uten videre rensing.
Eksempel 79
En blanding av 1-(4'-etoksykarbonylbifenyl-4-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,08 g), 2N vandig natriumhydroksydløsning (0,28 mL), vann (2 mL) og metanol (10 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Den vandige suspensjon ble filtrert. Det derved oppnådde faststoff ble resuspendert i vann. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av iseddik og omrørt i 2 timer. Faststoffet ble isolert, vasket med vann og med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd 1 -(4'-karboksybifenyl-4-yIsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,035 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,6-1,86 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (t, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,63 (t, 4H), 3,97 (t, 1H), 4,03 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,24-7,96 (m, 6H), 8,09 (d, 4H).
Eksempel 80
Etantiol (0,15 mL) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,083 g) i DMPU (3 mL) som var avkjølt til 3°C, hvoretter den i løpet av 30 minutter fikk oppvarmes til romtemperatur. En løsning av 1-(6-metoksynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin (0,1 g) i DMPU (2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet til 110°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble ristet med et svakt overskudd av 2M vandig natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble isolert og tørket. Det ble således oppnådd 1-(6-hydroksynaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin-natriumsalt (0,052 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,73 (m, 4H), 2,72-3,23 (m, 7H), 3,55 (t, 4H), 3,68-3,88 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,11 (m, 2H);
Elementanalyse funnet C, 53,8; H, 5,6; N, 10,0;
C25H27N404S ■ 3H20 Na fordrer C, 53,9; H, 5,9; N, 10,1%.
Eksempel 81
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med metyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat for å gi 2-metoksykarbonylmetyl-1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 90% utbytte som et glass;
NMR-spektrum (CD3SOCD3+ CD3C02D, 100°C) 1,6-1,85 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,85-3,35 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,95-8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 61,7; H, 6,3; N, 10,3;
C28H32N405S • 0,5H2O fordrer C, 61,65; H, 6,05; N, 10,3%.
Metyl-2-[1 -(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble metyl-2-(1-benzylpiperazin-3-yl)acetat (J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1035) omsatt med 2-naftylsulfonylklorid for å gi metyl-2-[4-benzyl-1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat i 90% utbytte.
Det således oppnådde materialet bla omsatt med 1-kloretylklorformiat ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i det andre avsnitt av den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer. Det ble derved oppnådd metyl-2-[1-(2-naftylsulfonyl)piperazin-2-yl]acetat i 87% utbytte; NMR-spektrum (CD3SOCD3) 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05-3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,65-7,9 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 9,3 (t, 2H).
Eksempel 82
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 1-(4-pyridyl)piperidin-4-karbonylklorid omsatt med etyl-1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 42% utbytte, smp. 117-121°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,2 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,08 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 54,2; H, 5,2; N, 9,0;
C28H3iBrN405S fordrer C, 54,6; H, 5,1; N, 9,1%.
Etyl-1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd i 71% utbytte fra etyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat og 6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 83
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 61, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin hydrolysert for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 92% utbytte, smp. 216-222°C (dekomp.); NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,6-4,3 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Elementanalyse funnet C, 52,4; H, 4,8; N, 9,3;
C26H27BrN405S • 0,5H2O C, 52,35; H, 4,7; N, 9,4%.
Eksempel 84
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin omsatt med morfolin for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 60% utbytte, smp. 235-237°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,5-1,8 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,4 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 53,7; H, 5,2; N, 10,2;
C30H34BrN5O5S • H20 fordrer C, 53,5; H, 5,35; N, 10,4%.
Eksempel 85
En blanding av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,891 g), magnesiumoksyd (0,5 g), 10% palladium-på-kull-katalysator (0,2 g) og DMF (15 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Det ble derved oppnådd 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,36 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,3-1,7 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 7H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,5-4,7 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,1-8,3 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 2H).
Eksempel 86
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin omsatt med 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning til det halve av det opprinnelige volum og avkjølt til romtemperatur. Det dannede bunnfall ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[1 -(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin i 39% utbytte, smp. 210-212°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,2-1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 56,3; H, 5,5; N, 15,3;
C25H29CIN603S • 0,4H2O fordrer C, 55,9; H, 5,6; N, 15,7%.
Eksempel 87
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 56, ble 4-klorpyrimidin omsatt med metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylat, hvoretter reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol for å gi 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 77% utbytte;
NMR-spektrum 1,6-2,0 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,6-3,9 (m, 6H), 4,25-4,45 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 54,5; H, 5,2; N, 11,8;
C26H28CIN505S • 0,2CH2CI2fordrer C, 54,7; H, 4,9; N, 12,2%.
Metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Benzylklorformiat (8,5 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av etyl-piperidin-4-karboksylat (7,85 g), trietylamin (6,95 mL) og metylenklorid (50 mL) som var avkjølt til 5°C. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble løst i metanol (100 mL) og tilsatt 2N vandig natriumhydroksyd (125 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert ved inndampning og residuet fordelt mellom dietyleter og vann. Den vandige fase ble surgjort til pH3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1-benzyloksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (10,1 g).
Oksalylklorid (0,429 mL) og DMF (1 dråpe) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-benzyloksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (0,622 g) i metylenklorid (20 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst i metylenklorid (10 mL) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av metyl-4-. (6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylat (0,93 g), trietylamin (0,7 mL) og metylenklorid (10 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd metyl-1-(1-benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylkarbonyl)-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-2-karboksylat (1,21 g); NMR-spektrum 1,4-1,9 (m, 4H), 2,3-2,7 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 6H), 4,15 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,75-8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H).
En blanding av en del (0,512 g) av det således oppnådde materiale og en mettet løsning av hydrogenbromid-gass i iseddik (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Dietyleter (100 mL) ble tilsatt og blandingen kraftig omrørt. Bunnfallet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket. Det ble derved oppnådd metyl-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-(4-piperidinylkarbonyl)piperazin-2-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
Metyl-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)piperazin-3-karboksylatet benyttet ovenfor som et mellomprodukt, ble oppnådd ved omsetning av metyl-1-benzylpiperazin-2-karboksylat (fremstillet analogt med den tilsvarende etylester som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta., 1962, 45, 2383) og 6-klornaft-2-ylsulfonylklorid ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i den del av Eksempel 44 som angår fremstillingen av utgangsmaterialer.
Eksempel 88
En blanding av 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,362 g), 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (1,3 mL) og metanol (5 mL) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 2N vandig saltsyre (2 mL) og inndampet. Residuet ble tørket for å gi 2-karboksy-4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin (0,41 g);
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4-1,9 (m, 4H), 2,1-2,5 (m, 1H), 3,0-3,75 (m, 8H), 4,0-.4,3 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1-8,3 (m, 4H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
Elementanalyse funnet C, 41,0; H, 4,2; N, 9,4;
CzsHzeCINsOsS • 2NaCI • 2H20 • HCI C, 40,9; H, 4,3; N, 9,6%.
Eksempel 89
En løsning av (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid (0,12 g) i metylenklorid (2 mL) ble tilsatt tii en omrørt suspensjon av 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin (0,141 g) i metylenklorid (10 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Det resulterende faststoff ble isolert og vasket med metylenklorid. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]fenyl}-(E)-4-klorstyrensulfonamid (0,089 g), smp. 207-209°C; NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 3,43 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,63 (d, 2H), 8,16 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
C24H23CIN403S • 0,25H2O fordrer C, 59,1; H, 4,9; N, 11,5%
4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 4-nitrobenzoylklorid (4,64 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1-(4-pyridyl)piperazin (4,08 g), trietylamin (3,48 mL) og DMF (50 mL) som var avkjølt til
4°C. Blandingen ble omrørt ved 4°C i 1 time og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under bruk av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]-nitrobenzen (5,09 g), smp. 158-160°C.
En blanding av en del (3,74 g) av det således oppnådde materialet, 10% palladium-på-kull-katalysator (0,3 g), 1N vandig saltsyre (24 mL) og metanol (75 mL) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen-gass inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble løst i vann (25 mL) og løsningen gjort basisk til pH10 ved tilsetning av 1N vandig natriumhydroksydløsning. . Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin (2,91 g), smp. 254-256°C.
Eksempel 90
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 89, ble 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]anilin omsatt med 4'-brom-4-bifenylyl-sulfonylklorid for å gi N-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]fenyl}-4'-brom-4-bifenylylsulfonamid-hydrokloridsalt i 90% utbytte, smp. 201-205°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,69 (s, 4H), 7,9 (s, 4H), 8,27 (d, 2H);
Elementanalyse funnet C, 54,0; H, 4,4; N, 9,0;
C28H25BrN403S • HCI • 0,5H2O fordrer C, 54,0; H, 4,4; N, 9,0%.
Eksempel 91
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20, ble 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-piperazin omsatt med glycin-metylester for å gi 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-[N-(metoksykarbonylmetyl)karbamoyl]-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin i 67% utbytte som et glass;
NMR-spektrum (CD3SOCD3, 100°C) 1,55-1,8 (m, 4H), 2,55-3,1 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,7-3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,05-8,15 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H);
Elementanalyse funnet C, 51,9; H, 5,0; N, 10,2;
C29H32BrN506S ■ 0,75H2O fordrer C, 51,9; H, 5,0; N, 10,4%.
Eksempel 92
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ble 1-(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin omsatt med 6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid for å gi 1-[1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin i 20% utbytte, smp. 229-230°C;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,6 (m, 4H), 2,3-2,7 (m, 3H), 3,5-3,8 (m, 10H), 6,8 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (t, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 1 -(4-piperidinylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Di-tert-butyldikarbonat (5,09 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av piperidin-4-karboksylsyre (3 g), natriumkarbonat (2,48 g), 1,4-dioksan (20 mL) og vann (20 mL) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert ved inndampning til en tredjedel av det opprinnelig volum, hvorpå en mettet natriumbisulfatløsning ble tilsatt for å bringe løsningen til pH2 til 3. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (4,36 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 14, ble en del (1,41 g) av det således oppnådde materialet omsatt med 1 -(4-pyridyl)-piperazin for å gi 1-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)-4-(4-pyridyl)-piperazin i 20% utbytte;
NMR-spektrum (CD3SOCD3) 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (d, 3H), 4,0 (m, 4H), 7,0-8,0 (m, 4H).
En blanding av det således oppnådde materialet (0,45 g), 4N vandig saltsyre (2 mL) og dietyleter (15 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet for å gi 1-(4-piperidiny!karbonyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,31 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 93
Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter forbindelse X), for humanterapeutisk eller -profylaktisk behandling:
Anmerkning
Formuleringene ovenfor kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjente innen det.farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan på konvensjonell måte gis et enterisk overtrekk, for eksempel for å oppnå et overtrekk av celluloseacetatftalat.
Kjemiske formler

Claims (10)

1. Aminoheterocyklisk derivat med formel I
hvor G <1> er CH eller N; G<2> er CH eller N; G3 er CH eller N; m er 1 eller 2; R <1> er hydrogen, amino, halogen, cyano, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R <3> sammen danner en (1-4C)alkylengruppe, L<1> er (1-4C)alkylen, og T<1> erCH eller N, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og de ringene som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en (1-4C)alkylsubstituent; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør (1-4C)alkylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T2 er CH eller N, T3 erCH eller N, R4 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, R5 er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R4 og R <5> sammen danner en (1-4C)alkylen-, metylenkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R4 er en (2-3C)alkylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R <4> og T <2> , eller R <5> er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R <5> og T <3> , L2 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, (1-3C)alkylenkarbonyl eller fenylen, og, når r er 1, kan L2 også være karbonyl-(1-3C)alkylen, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og de ringene som dannes nårR<4> ogR<5> , R4 og L2 eller R <5> og L2 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperdinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl,
N-(1 -4C)alkyl-_N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl,
N-(1 -4C)alkyl-_N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1 -3C)alkyl]karbamoyl, N-(1 -4C)alkyl-N-[karboksy-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[karboksy-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-CI^CJalkyl-N-KI-^CJalkoksykarbonyl-tl-SCJalkylJkarbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[hydroksy-(2-3C)alkyl]karbamoyl, N-[(1-4C)alkoksykarbonyl-(1-3C)alkyl]-N-[(1-4C)alkoksy-(2-3C)-alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-(1 -4C)a!kylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl, N, N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl, pyrrolidin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1 -4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl,
4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)aikyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl, og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1 -4C)alkylkarbamoyl, og hvor en hvilken som helst fenyl- eller fenylengruppe i M <2> eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 0 eller 1, R <6> er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller R <5> og R <6> utgjør sammen en (1-4C)alkylen-, metylehkarbonyl- eller karbonylmetylengruppe, eller R <6> er en (2-3C)alkylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L3 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer NR <6> , L3 er (1-4C)alkylen, (3-6C)cykloalkan-1,2-diyl, karbonyl-(1-3C)alkylen eller fenylen, og, når s er 1, kan L <3> også være (1-3C)alkylenkarbonyl, og når 1 eller 2 metylengrupper i L3 og de ringene som dannes nårR<5> ogR<6> ellerR<6> og L3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di(1-4C)alkylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-fenylkarbamoyl, N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, N-(1-4C)alkyl-N-[fenyl-(1-3C)alkyl]karbamoyl, (1-4C)alkyl, karboksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksykarbonyl-(1-4C)alkyl, karbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl- (1-4C)alkyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl, piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl, morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl, piperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1 -ylkarbonyl-(1 -4C)alkyl, N-fenylkarbamoyl-(1 -4C)alkyl, N-[fenyl-(1 -3C)alkyl]karbamoyl-(1 -4C)alkyl, hydroksy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(1-4C)alkyl og fenyl-(1-4C)alkyl, og hvor en eventuell heterocyklisk gruppe i den nevnte substituent eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, karboksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl og N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, og hvor en eventuelt forekommende fenyl- eller fenylengruppe i M <3> eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy, karbonylamino, N-(1-4C)alkylkarbonylamino, sulfonylamino, metylen, (1-4C)alkylmetylen eller di-(1-4C)alkylmetylen, eller dersom T3 er CH og M <3> er en direkte binding til X, kan X også være aminosulfonyl eller oksykarbonyl; og Q er fenyl, naftyl, fenyl-(1-4C)alkyl, fenyl-(2-4C)alkenyl, fenyl-(2-4C)alkynyl, (5-7C)cykloalkyl eller en heterocyklisk del som inneholder opp til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, formyl, formimidoyl, formhydroksyimoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanimidoyl, (2-4C)alkanohydroksimoyl, fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl og benzoyl, og hvor nevnte heteroarylsubstituent eller heteroarylgruppen i en heteroaryl-holdig substituent omfatter en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring som inneholder opp til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og hvor nevnte fenyl, heteroaryl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, benzyl eller benzoyl substituent eventuelt har 1,2,3 eller 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, nitro, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkylamino, di-(1-4C)alkylamino, (2-4C)alkanoylamino og tetrazolyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor hvor hver av G <1> , G2 og G <3> er CH, eller hver av G <1> og G2 er CH og G3 er N, eller G <1> er Nog hver avG<2> ogG<3>e rCH; m er 1 eller 2 og hver R <1> uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, fluor, klor, brom, cyano, metyl, etyl og metoksy; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> 'og R3 sammen danner en etylengruppe, L <1> er metylen eller etylen og T <1> er CH eller N, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og den ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen eller A utgjør metylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T2 er CH eller N, T3 er N, R<4> er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R <5> sammen danner en metylen-, etylen-, trimetylen- eller metylenkarbonylgruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og L2 er metylen, etylen, trimetylen, metylenkarbonyl eller fenylen, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <2> og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent va.gt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl, metyl, etyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen eller karbonyletylen; X er tio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl, karbonyloksy eller metylen; og Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, amino, fluor, klor, brom, jod, cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, karbamoyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor hver avG1 , G <2> og G <3> er CH, eller hver avG<1> ogG<2> er CH og G3 er N, eller G <1> er N og hver av G2 ogG<3> er CH; m er 1 eller 2 og hver R <1> uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, amino, klor, metyl og etyl; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe, L <1> er etylen og T<1> er CH eller N, A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 0 eller 1, T2 er N, T3 er N, R4 er hydrogen, R <5> er hydrogen, ellerR<4> og R5 sammen danner en etylengruppe, eller R4 er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L2 under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og L <2> er metylen, etylen eller fenylen, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R4 og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, piperazin-1-ylkarbonyl- eller 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-substituenten eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen; X er sulfonyl og Q er fenyl, naftyl, benzyl, fenetyl, styryl, 2-fenyletynyl, dibenzofuranyl, bifenylyl, pyridylfenyl eller pyridyltienyl, og Q eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor G3 er CH eller N, og hver avG<1> ogG<2> er CH; m er 1 og R <1> er hydrogen; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> og R3 sammen danner en etylengruppe, L <1> er metylen eller etylen, og T<1> er CH eller N, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og den ringen som dannes når R <2> og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T <2> er CH eller N,T<3> er N, R <4> er hydrogen, metyl eller etyl, R <5> er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R <5> sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er bundet til en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring som involverer R4 ogT<2> , og L <2> er metylen, etylen eller trimetylen, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L2 og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har 1 eller 2 metyl- eller etyl-substituenter; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L <3> er karbonylmetylen eller karbonyletylen; X er sulfonyl; og Q er 3- eller 4-bifenylyl som i den ring som er knyttet til X, eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og som i den terminale fenylgruppe eventuelt har opptil 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, trifluormetoksy, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, hvor G3 er CH eller N og hver av G <1> og G2 er CH; m er 1 og R <1> er hydrogen; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R2 og R3 sammen danner en etylengruppe, L <1> er metylen eller etylen, og T<1> er CH eller N, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <1> og ringen som dannes når R2 og R3 er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og etyl; A er en direkte binding til karbonylgruppen, eller A utgjør metylen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er CH eller N, T3 er N, R4 er hydrogen, metyl eller etyl, R5 er hydrogen, metyl eller etyl, eller R <4> og R <5> sammen danner en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe, eller R <4> er en etylengruppe som er forbundet med en metylengruppe i L <2> under dannelse av en 5-eller 6-leddet ring som involverer R4 og T <2> , og L2 er metylen, etylen eller trimetylen, og hvor 1 eller 2 metylengrupper i L <2> og den ringen som dannes når R <4> og R <5> er forbundet, eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående av okso, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, metyl, etyl og benzyl, og hvor pyrrolidin-1-ylkarbonyl- eller piperidinokarbonyl-substituenten eventuelt har én eller to metyl- eller etyl-substituenter; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L3 er karbonylmetylen eller karbonyletylen; X er sulfonyl; og Q er benzyl, fenetyl, styryl eller 2-fenyletynyl som eventuelt har 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Aminoheterocyklisk derivat med formel la
hvor hver avG<1> ogG<2> er CH, G <1> er N og G2 er CH, eller G <1> er CH ogG<2> er N ; m er 1 og R <1> er hydrogen; M <1> er en gruppe med formelen
hvor R <2> og R <3> sammen danner en etylengruppe, L <1> er etylen, og T<1> er CH eller N, A er en direkte binding til karbonylgruppen; M <2> er en gruppe med formelen
hvor r er 1, T2 er N og T3 er N, R<4> er hydrogen, R <5> er hydrogen, eller R <4> og R <5> sammen danner en etylengruppe, og L2 er etylen, og hvor 1 metylengruppe i L <2> eventuelt har en substituent valgt fra karboksy, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, metyl og benzyl; M <3> er en direkte binding til X, eller M <3> er en gruppe med formelen
hvor s er 1, R <6> er hydrogen og L3 er karbonylmetylen; X er sulfonyl; og Q er 2-naftyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Aminoheterocyklisk derivat med formel I ifølge krav 1, valgt fra 2-(2-naftalensulfonamido)-N-{1-piperidinokarbonyl-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]etyl}acetamid;
1- (2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- (2-naftalensulfonamido)-N-(1-piperidinokarbonyl-2-{2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido}etyl)acetamid; 2-(2-naftalensulfonamido)-N-( 1 -piperidinokarbonyl-2-{2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1 - yl]acetamido}etyl)acetamid; etyl-2-(2-naftalensulfonamido)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]propionat;
1- [1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-4-(4-pyridyl)piperazin;
2- (2-naftalensulfonamido)-N-{1-fenyl-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]prop-2-yl}acetamid; 4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-[(E)-styrylsulfonyl]piperazin; 1-[(E)-44<lorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-metylstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ytkarbonyl]piperazin; M(E)-44<lorstyrylsulfonyl]-2-metyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(4'4<lor-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(I)-4-k,orstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1- (74<lornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- etoksykarbonyl-4-(2-naftylsulfonyl)-1 -[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(2-naftylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-fluorstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-[(E)-4-bromstyrylsulfonyl]-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin, 1-(4'-brom-4-bifenylylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[1 -(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
1- (6-kldrnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-ylkarbonyl]piperazin; 4-(2-naftylsulfonyl)-2-piperidinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin;
2- karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]-1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin; 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-[1-(4-pyridazinyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-etoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-karboksy-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyljpiperazin; 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-2-morfolinokarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-piperidin ylkarbonyl]piperazin; 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-2-metoksykarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin og 2-karboksy-4-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et aminoheterocyklisk derivat med formel l eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved(a) for fremstilling av forbindelser med formel I eller med formel la, hvor M2 er en gruppe med formelen
hvor T <2> er N og r er 1, omsetning av en syre med formel II, eller et reaktivt derivat derav,
med et amin med formelen
(b) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> er en gruppe med formelen
hvor T3 er N, og hvor M <3> er en direkte binding til X, omsetning av et amin med formel III
med en forbindelse med formel Z-X-Q, hvor Z er en utskiftbar gruppe;(c) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <1> er en gruppe med formelen
hvor T <1> er N, og hvor A er en direkte binding til karbonylgruppen, omsetning av et amin med formel IV
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav;(d) for fremstilling av forbindelser med formel 1 eller formel la, hvor M <2> er en gruppe med formelen
hvor T3 er N, og hvor M <3> er en gruppe med formelen
hvor L3 er karbonylmetylen, omsetning av et amin med formel III med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav; (e) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> er en gruppe med formelen
hvor T <3> er N, og hvor M <3> er en direkte binding til X og X er karbonylamino, omsetning av et amin med formel III med et isocyanat med formelen
(f) omsetning av en forbindelse med formel V
hvor Z er en utskiftbar gruppe med et amin med formelen
(g) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> , M <3> eller Q har en karboksy- eller karboksy-holdig gruppe, hydrolyse av en forbindelse med formel I hvor M <2> , M <3> eller Q har en (1 -4C)alkoksykarbonylgruppe; (h) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor M <2> , M <3> eller Q har en karbamoyl-, N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe, omsetning av en forbindelse med formel I hvor M <2> , M <3> eller Q har en karboksygruppe, eller et reaktivt derivat derav, med ammoniakk eller et passende ålkylamin eller dialkylamin; eller (i) for fremstilling av forbindelser med formel I eller formel la, hvor Q har en hydroksygruppe, dealkylering av en forbindelse med formel I hvor Q har en (1 -4C)alkoksygruppe; og når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, omsetning av nevnte forbindelse med en passende syre eller base ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte; og når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, gjennomføring av én av ovennevnte prosesser under bruk av et optisk aktivt utgangsmateriale, eller ved spaltning av en racemisk form av forbindelsen ved å benytte en konvensjonell fremgangsmåte.
9. Farmasøytisk blanding som omfatter et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
10. Anvendelse av et aminoheterocyklisk derivat med formel I eller med formel la, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, ved fremstillingen av et medikament for bruk ved frembringelse av en antikoagulant-virkning eller antitrombotisk effekt.
NO971415A 1994-09-26 1997-03-25 Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler NO971415L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419341A GB9419341D0 (en) 1994-09-26 1994-09-26 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9425789.6A GB9425789D0 (en) 1994-12-21 1994-12-21 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9511051.6A GB9511051D0 (en) 1995-06-01 1995-06-01 Aminoheterocyclic derivatives
PCT/GB1995/002285 WO1996010022A1 (en) 1994-09-26 1995-09-25 Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO971415D0 NO971415D0 (no) 1997-03-25
NO971415L true NO971415L (no) 1997-05-22

Family

ID=27267394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971415A NO971415L (no) 1994-09-26 1997-03-25 Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5965559A (no)
EP (1) EP0783500B1 (no)
JP (1) JPH10506122A (no)
AT (1) ATE168685T1 (no)
AU (1) AU696491B2 (no)
BR (1) BR9509045A (no)
CA (1) CA2197471A1 (no)
CZ (1) CZ285370B6 (no)
DE (1) DE69503647T2 (no)
DK (1) DK0783500T3 (no)
ES (1) ES2119472T3 (no)
HU (1) HUT77769A (no)
IL (1) IL115420A0 (no)
NO (1) NO971415L (no)
NZ (1) NZ292983A (no)
PL (1) PL319430A1 (no)
SK (1) SK38597A3 (no)
WO (1) WO1996010022A1 (no)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH10511374A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
AU1608397A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CZ86199A3 (cs) 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
ATE242774T1 (de) * 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
CA2287292A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DK1031563T3 (da) * 1997-09-30 2006-05-08 Daiichi Seiyaku Co Sulfonylderivater
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
WO1999032477A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP1048652A4 (en) * 1997-12-26 2001-05-09 Mochida Pharm Co Ltd AROMATIC COMPOUNDS WITH A CYCLIC AMINO GROUP OR THEIR SALTS
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
CA2317017A1 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
JP2002513790A (ja) * 1998-05-02 2002-05-14 アストラゼネカ アクチボラグ Ｘａ因子を阻害する複素環誘導体
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
AU5196399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
WO2000039092A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROCYCLIC AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6723722B1 (en) 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2416384A1 (en) * 2000-07-17 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, their production and use
DE10035144A1 (de) * 2000-07-19 2002-01-31 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminosäurederivate
ATE374765T1 (de) 2000-07-27 2007-10-15 Lilly Co Eli Substituierte heterocyclische amide
EP1317429B1 (en) 2000-09-11 2006-08-30 Genentech Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6538017B2 (en) 2001-03-09 2003-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002074762A1 (fr) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
BRPI0210541B8 (pt) 2001-06-20 2021-05-25 Daiichi Seiyaku Co compostos derivados diamínicos; compostos intermediários para a preparação destes compostos; composição medicinal compreendendo ditos compostos; e usos dos mesmos para prevenir e/ou tratar trombose, embolia e outras doenças relacionadas
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
AU2003271185A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE602004021358D1 (de) * 2003-03-25 2009-07-16 Fournier Lab Sa Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen
PL1615909T3 (pl) 2003-04-23 2009-01-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazyny i ich zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych i psychicznych
JP2007505160A (ja) 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
DE10358539A1 (de) 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP1758882A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-23 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2006004793A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Hetero isonipecotic modulators of vanilloid vr1 receptor
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
JP2009506987A (ja) * 2005-08-02 2009-02-19 ニューロゲン コーポレイション ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2008019139A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
DE102006039003A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
KR101171507B1 (ko) * 2007-08-13 2012-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 피페라진 아마이드 유도체
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
JP5250627B2 (ja) 2007-08-14 2013-07-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
JP6067226B2 (ja) 2009-03-13 2017-01-25 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患のための方法および組成物
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
NZ597379A (en) 2009-06-29 2014-04-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
DK2448581T3 (en) 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2012083246A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
CA2822432C (en) 2010-12-21 2019-09-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN108451955B (zh) 2011-05-03 2022-02-01 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂
EP2704720B1 (en) 2011-05-03 2019-08-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase r activators for use in therapy
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
AP2014007662A0 (en) * 2011-11-29 2014-05-31 Perosphere Inc Anticoagulant reversal agents
LT2800743T (lt) 2012-01-06 2018-06-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Terapiškai aktyvūs junginiai ir jų panaudojimo būdai
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CN104583194A (zh) 2012-05-11 2015-04-29 艾伯维公司 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物
US10202339B2 (en) 2012-10-15 2019-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JP6529492B2 (ja) 2013-07-11 2019-06-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
PL3307271T3 (pl) 2015-06-11 2024-02-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Sposoby stosowania aktywatorów kinazy pirogronianowej
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
AU2016338557B2 (en) 2015-10-15 2022-05-26 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
US20210147343A1 (en) * 2018-04-04 2021-05-20 Epiodyne, Inc. Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3145453A1 (en) 2019-07-01 2021-01-07 Tonix Pharma Limited Anti-cd154 antibodies and uses thereof
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
MX2023008055A (es) 2021-01-06 2023-08-22 Tonix Pharma Ltd Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados.

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
US4560610A (en) 1983-04-05 1985-12-24 Dayco Corporation Polymeric-coated fabric layer
FR2557570B1 (fr) 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4840963A (en) 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
GB8710494D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB8905526D0 (en) 1989-03-10 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
US5518735A (en) 1990-11-15 1996-05-21 Pentapharm Ag Meta-substituted phenylalanine derivatives
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
CA2119467A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Pamela Anne Chambers Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
US5541330A (en) 1991-12-10 1996-07-30 Eastman Kodak Company Ion-sensitive compounds
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5607937A (en) 1993-02-10 1997-03-04 Pentapharm Ag Piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors
DE4306506A1 (de) * 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW257757B (no) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1994022835A2 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
WO1994022834A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AU3107795A (en) 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5795893A (en) 1994-12-22 1998-08-18 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US6037343A (en) 1994-12-22 2000-03-14 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU2056197A (en) 1996-02-22 1997-09-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
TR199900303T2 (xx) 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP2002513790A (ja) 1998-05-02 2002-05-14 アストラゼネカ アクチボラグ Ｘａ因子を阻害する複素環誘導体
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE168685T1 (de) 1998-08-15
NO971415D0 (no) 1997-03-25
WO1996010022A1 (en) 1996-04-04
IL115420A0 (en) 1995-12-31
MX9701841A (es) 1998-10-31
PL319430A1 (en) 1997-08-04
AU696491B2 (en) 1998-09-10
BR9509045A (pt) 1997-09-30
US5965559A (en) 1999-10-12
CA2197471A1 (en) 1996-04-04
US6225309B1 (en) 2001-05-01
EP0783500A1 (en) 1997-07-16
ES2119472T3 (es) 1998-10-01
SK38597A3 (en) 1997-09-10
DE69503647T2 (de) 1999-01-14
CZ285370B6 (cs) 1999-07-14
CZ89397A3 (en) 1997-07-16
NZ292983A (en) 1998-12-23
US6730672B2 (en) 2004-05-04
AU3530795A (en) 1996-04-19
DK0783500T3 (da) 1999-04-26
JPH10506122A (ja) 1998-06-16
HUT77769A (hu) 1998-08-28
DE69503647D1 (de) 1998-08-27
EP0783500B1 (en) 1998-07-22
US20020119968A1 (en) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO971415L (no) Aminoheterocykliske derivater som anti-trombose- eller antikoagulantmidler
AU2006282456C1 (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
AU2005217325B2 (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
CA2806341C (en) Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
US20070244088A1 (en) New Pyridine Analogues II
AU2007212429A1 (en) 11-beta HSD1 inhibitors
CA2660699A1 (en) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
WO1999016747A1 (fr) Derives sulfonyle
US20080032992A1 (en) New Pyridine Analogues V
EP1192132A2 (en) Serine protease inhibitors
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
AU2007315955A1 (en) Pyridine carboxamides as 11-beta-HSD1 inhibitors
CN102227409A (zh) 吡啶-3-甲酰胺衍生物
NZ522270A (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
MXPA97001841A (en) Amino heterocyclic derivatives as antitrombotic agents or anticoagulant
MX2008010099A (en) 11-beta hsd1 inhibitors
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
MXPA01008067A (es) Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa