HUT77769A - Heterociklusos aminovegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Heterociklusos aminovegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT77769A
HUT77769A HU9702052A HU9702052A HUT77769A HU T77769 A HUT77769 A HU T77769A HU 9702052 A HU9702052 A HU 9702052A HU 9702052 A HU9702052 A HU 9702052A HU T77769 A HUT77769 A HU T77769A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
ylcarbonyl
carbamoyl
formula
Prior art date
Application number
HU9702052A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Wellington Faull
Colette Marie Mayo
John Preston
Andrew Stocker
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9419341A external-priority patent/GB9419341D0/en
Priority claimed from GBGB9425789.6A external-priority patent/GB9425789D0/en
Priority claimed from GBGB9511051.6A external-priority patent/GB9511051D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of HUT77769A publication Critical patent/HUT77769A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan amino-heterociklusos vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik, amelyek
trombózis-ellenes és antikoaguláns hatással rendelkeznek, ennek megfelelően az emberi vagy állati szervezet kezelésére alkalmas eljárásokban hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezik továbbá az amino-heterociklusos vegyületek előállítására szolgáló eljárások, az amino-heterociklusos vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az amino-heterociklusos vegyületek felhasználása trombózis-ellenes vagy antikoaguláns hatású gyógyszerek gyártásában.
A találmány szerinti vegyületek trombózis-ellenes és antikoaguláns hatása feltevésünk szerint azon alapul, hogy ezek a vegyületek az Xa faktor néven ismert aktivált koagulációs proteázzal szemben erős gátló hatást fejtenek ki. Az Xa faktor a véralvadás komplex folyamatában részt vevő proteáz-kaszkád egyik tagja. Közelebbről, a kaszkád utolsó tagja a trombin néven ismert proteáz, az Xa faktor pedig a kaszkád ezt megelőző tagja, amely a protrombint trombinná hasítja.
Ismert, hogy egyes vegyületek gátló hatást fejtenek ki az Xa faktorral szemben. Ezt a területet összefoglalóan ismerteti R.B. Wallis a Current Opinion in Therapeutic Patents c. közlemény (1993) 1173-1179. oldalán. így ismert, hogy két fehérje (egyikük az antisztatin néven, másikuk a kullancs antikoaguláns fehérje /TÁP/ néven ismert anyag) specifikus Xa faktor inhibitor hatással rendelkezik, és trombózisos betegségek állatkísérletes modelljeiben trombózis-ellenes sajátságokat mutat.
Ismert, hogy egyes nem peptid-jellegű vegyületek is rendelkeznek Xa faktor-inhibitor hatással. A fent idézett közleményben felsorolt kis móltömegű inhibitorok mindegyike • ·
- 3 erősen bázikus csoportot, például amidino-fenil- vagy amidino-naftil-csoportot hordozó anyag.
A találmány szerinti új vegyületekben ezzel szemben nem szerepel az Xa faktor-inhibitor hatás fellépése szempontjából eddig alapvetőnek tartott amidino-csoport.
Azt tapasztaltuk, hogy egyes aminocsoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületek gátló hatást fejtenek ki az Xa faktorra. A találmány szerinti vegyületek számos képviselőjének további előnye, hogy az Xa faktor szelektív inhibitorai, azaz ezek a vegyületek olyan koncentrációban is erős gátló hatást fejtenek ki az Xa faktor enzimre, amelyekben a trombin (ami szintén a véralvadás enzimes kaszkádjának tagja) működését egyáltalán nem vagy csak kisebb mértékben gátolják.
A találmány szerinti vegyületek számos olyan orvosi rendellenesség megelőzésében vagy kezelésében hatásosak, ahol antikoaguláns kezelésre van szükség. Ezek a vegyületek például trombózisos állapotok, így koszorúér-betegségek és agyi érrendszeri betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető további rendellenességek például a következők lehetnek: kóros szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri állapotok, így szívizom-infarktus, érelmeszesedéses lerakódások képződése, vénás vagy artériás trombózis, koagulációs szindrómák, érsérülések (köztük az angioplasztia és koszorúér bypass sebészeti beavatkozások után fellépő reokklúzió és resztenózis), véredény-operációk, mesterséges szívbillentyű-beültetés vagy vér-recirkuláltatás után fellépő vérrögképződés, agyi infarktus, agyi trombózis, stroke, agyi embólia, tüdő-embólia, iszkémia és angina (az instabil anginát is beleértve).
- 4 A találmány szerinti vegyületek ex vivő körülmények között is alkalmasak a véralvadás megakadályozására, például teljes vér vagy más, Xa faktort tartalmazó olyan biológiai minták tárolásakor, amelyeket az alvadás károsít.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
G1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
G2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
G -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
R1 hidrogénatomot, halogénatomot vagy amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
M1 -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
R és R együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
L1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és ahol az I? csoportban és az R2 és RJ által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik,
A vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
2 4 2 3 5 „
ΜΓ (T R ) r-L -T R általános képletú csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
T2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
- 5 T3 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy f 5
R es R együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilén-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
2
R 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, vagy
R5 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R5 és T3 csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
L 1-4 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-, (1—3 szénatomos alkilén)-karbonil- vagy feniléncsoportot
j elent, vagy ha r értéke 1, L2 karbonil-(1-3 szénatomos alki-
lén)-csoport is lehet,
és ahol az L2 cs oportban és 4 , 5 /j 2 5 2 az R es R , R es L vagy R és L
által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos álkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-1-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil) -piperazin-1-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-Ν-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos • ·
- 6 alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-,
N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-,
N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 sz énatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil- (1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbon!1-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboni 1-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N— (1 —4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfo1ino-karboni1-(1-4 szénatomos alkil)-, piperazin-l-il-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-í1-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(l-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat, » · · és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di~(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat, és az M csoportban szereplő bármely fenil- vagy fenilencsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,
3 β , ,,
M vegyértékkötést vagy L - (NR ) s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 0 vagy 1,
R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R5 és R6 együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilén-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
R6 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L’ csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az NR6 csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
L 1-4 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-, karbonil-(1-3 szénatomos alkilén)- vagy feniléncsoportot jelent, vagy ha s értéke 1, L'* (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil-csoportot is jelenthet, és ahol az L3 csoportban és az RJ és R6 vagy R6 és l/ által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonilpiperazin-l-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -N-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-i1-karboni1-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- és/vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat, és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboni1-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat, és az M' csoportban szereplő bármely fenil- vagy feniléncsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, «·· · *
1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubszti tuens kapcsolódhat,
X oxi-, tio-, szulfinil·-, szulfonil-, karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil
-amino-, szulfonil-amino-, metilén-, (1-4 szénatomos alkil)-metilén- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-metilén-csoportot jelent, vagy ha T -CH= csoportot és M vegyertékkötést jelent, X amino-szulfonil- vagy oxi-karbonil-csoportot is jelenthet, és
Q fenil-, naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, fenil
-(2-4 szénatomos alkenil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkinil)vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy legföljebb négy nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, és a Q csoporthoz adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidr oxil-, amino-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, karbamoil-, formál-, formimidoil-, formohidroximoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N
-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil) -amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-, (2-4 szénato mos alkano)-imidoi1-, (2-4 szénatomos alkano)-hidroximoil-, fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfini1-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulf inil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- és/vagy benzo ilcsoport kapcsolódhat, ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heteroaril-csoport legföljebb három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén(4·· · -10-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heterociklusos csoport lehet, és a fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulfinil-, heteroaril-szulfonil~, benzil- vagy benzoil-szubsztituenshez adott esetben egy, két, három vagy négy halogén-, trifluor-metil-, ciano-, trifluor-metoxi-, nitro-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, karboxil·-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy tetrazolil-szubsztituens kapcsolódhat.
A leírásban és az igénypontsorozatban az általános alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a propilcsoport megjelölés csak az egyenes láncú csoportot jelenti. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.
A találmány szerinti amino-heterociklusos vegyületek egyes képviselői szolvatált (például hidratált) és szolvatálatlan formában egyaránt létezhetnek. A találmány az (I) általános képletű vegyületek összes olyan szolvatált formájára is kiterjed, amelyek Xa faktor-inhibitor hatással rendelkeznek .
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív és racém formában létezhet-11nek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív és racém formájára kiterjed, amelyek Xa faktor-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületek szakember számára jól ismert szerves kémiai módszerekkel (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) alakíthatók ki.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a képletben
G1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
G2 -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
R1 hidrogénatomot, halogénatomot vagy amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
2 113
M -NR -L -T R által ános képletű csoportot jelent, amelyben
3
R es R együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
L1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
2 3 és ahol az L' csoportban és az R és R által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik,
A vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
2 4 2 3 5 z
Μ (T R ) r-L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
-12r értéke 0 vagy 1,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilén-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
R4 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L2 cső4 2 portban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es T csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, vagy
R5 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R1 és T3 csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
L 1-4 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-, (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil- vagy feniléncsoportot jelent, vagy ha r értéke 1, L2 karbonil-(1-3 szénatomos alkilén) -csoport is lehet,
4 5 4 2 5 és ahol az L csoportban vagy az R es R , R es L vagy R es L2 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-1-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil) -piperazin-1-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénato-13·· · · · mos alkil) ] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) - (2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-,
N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-,
N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil- ( 1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karboni1-(1-3 szénatomos alkil)]-N-[ hidroxi- (2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)]-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karboni1-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karbonil -(1-4 szénatomos alkil)-, piperazin-l-il-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos • · • · · · ·
-14alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat, és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat, és az M csoportban szereplő bármely fenil- vagy feniléncsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,
3 6
M vegyértékkötést vagy L - (NR )s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 0 vagy 1,
R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R5 és R6 együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilén-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
R6 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L' csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az NR' csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
L 1-4 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-, karbonil-(1-3 szénatomos alkilén)- vagy feniléncsoportot jelent, vagy ha s értéke 1, L3 (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil-csoportot is jelenthet, és ahol az L3 csoportban és az R5 és R6 vagy R6 és L3 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott • ·
-15esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonilpiperazin-l-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazm-1-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -Ν-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-(1-4 szénatomos alki1)-karbamoi1-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karboni1-(1-4 szénatomos alkil)-, piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoi 1-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)- és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat, és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat,
-16és az M3 csoportban szereplő bármely fenil- vagy feniléncsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,
X oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil-, karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, szulfonil-amino-, metilén-, (1-4 szénatomos alkil)-metilén- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-metilén-csoportot jelent, vagy ha T3 -CH= csoportot és M3 vegyértékkötést jelent, X amino-szulfonil- vagy oxi-karbonil-csoportot is jelenthet, és
Q fenil-, naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkinil)vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy legföljebb négy nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, és a Q csoporthoz adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, karbamoil-, formil-, formimidoil-, formohidroximoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alki1)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil) -amino-, di-(l-4 szénatomos alki1)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-, (2-4 szénatomos alkano)-imidoil-, (2-4 szénatomos alkano)-hidroximoil-, fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroari1-tio-, heteroaril-szulfinil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- és/vagy benzoilcsoport kapcsolódhat,
-17ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heteroaril-csoport legföljebb három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heterociklusos csoport lehet, és a fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulf inil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- vagy benzoil-szubsztituenshez adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(l~4 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil) -amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy tetrazolil-szubsztituens kapcsolódhat .
Az alábbiakban az általános szimbólumok jelentéseit részletezzük.
Ha m értéke 2, a két R1 csoport egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelenthet .
2 ó
Az R helyen allo, valamint az Μ , M' és Q csoportban adott esetben sznbsztituensként szereplő halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Az R1 helyén álló, valamint az Μ1, M‘, M'’ és Q csoportban adott esetben szubsztituensként szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport lehet.
-18Az R1 helyén álló, valamint az Μ2, M3 és Q csoportban adott esetben szubsztituensként szereplő 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy butoxicsoport lehet.
Az R4, R5 vagy R6 helyén álló 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy szek-butil-csoport lehet.
Az R2 és R3, R4 és R5 vagy R5 és R6 által együtt alkotott 1-4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport lehet.
2
Az R -et az L csoport egyik metilencsoportjához,
R -öt az L csoport egyik metíléncsoportjahoz, vagy R -ot az L3 csoport egyik metiléncsoportjához kapcsoló 2-3 szénatomos alkiléncsoport például etilén- vagy trimetiléncsoport lehet.
Az L1, L2 vagy L? helyén álló 1-4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetra metiléncsoport lehet. Az L2 vagy L3 helyén álló 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-csoport például ciklopropán-1,2-di11-, ciklobután-1,2-diil-, ciklopentán-1,2-diil- vagy ciklohexán-1,2-diil-csoport, az (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil -csoport például metilén-karbonil-, etilén-karboni1- vagy trimetilén-karbonil-csoport, míg a feniléncsoport például
1,3- vagy 1,4-fenilén-csoport lehet.
Az 1/ vagy L3 helyén álló karboni1-(1-3 szénatomos alki lén)-csoport például karboni1-metilén-, karbonil-etilénvagy karbonil-trimetilén-csoport lehet.
Az Μ', M2 és M3 csoportban szereplő egyes általános szubsztituensek például a következő csoportok lehetnek:
• · t » ·♦>
-19az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil- és N-propil-karbamoil-csoport lehet, az N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport N,N-dimetil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoport lehet, az (1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-karbonil-csoport 4-metil-piperazin-l-il-karbonil- és 4-etil-piperazin-l-il-karbonil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-karbamoil-csoport N-metil-N-fenil-karbamoil- és N-etil-N-fenil-karbamoil-csoport lehet, az N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-benzil-karbamoi1- és N-fenetil-karbamoil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-benzil-N-metí1-karbamoil- és N-metil-N-fenetil-karbamoil-csoport lehet, az N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil- és N-(3-hidroxi-propi1)-karbamoi1-csoport lehet, an N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(2-hidroxi-éti1)-N-meti1-karbamoi1és N-(2-hidroxi-éti1)-N-eti1-karbamoil-csoport lehet, az N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(2-metoxi-etil)-karbamoil- és N-(2-etoxi-eti1)-karbamoi1-csoport lehet,
-20az N-(l-4 szénatomos alkil) -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(2-metoxi-etil)-N-metil-karbamoil- és N-(2-etoxi-etil)-N-etil-karbamoil-csoport lehet, az N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-csoport ΜΗ karboxi-metil)-karbamoil-, N-(1-karboxi-etil)-karbamoil- és
N-(2-karboxi-etil)-karbamoil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(karboxi-metil)-N-metil-karbamoil-, N-(1-karboxi-etil)-N-metil-karbamoil- és N-(2-karboxi-etil)-N-metil-karbamoil-csoport lehet, az N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil) ] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)]-.karbamoil-csoport N-(karboxi-metil)-N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-csoport lehet, az N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-csoport N-(karboxi-metil) -N-(2-metoxi-etil)-karbamoil-csoport lehet, az N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-,
N-(etoxi-karbonil-metil)-karbamoil-, N-[ 1-(metoxi-karbonil)-etil] -karbamoil- és N-[ 2- (metoxi-karboni 1)-etil] -karbamoil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(metoxi-karbonil-metil) -N-metil-karbamoil-csoport lehet, az N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport N-(2-hidroxi-éti1)-N-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-csoport lehet,
-21az N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) - (2-3 szénatomos alkil)] -kar bamoil-csoport N-(metoxi-karbonil-metil)-N-(2-metoxi-etil)-karbamoil-csoport lehet, az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport lehet, a karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-etil- és 3-karboxi-propil-csoport lehet, az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, tere
-butoxi-karbonil-metil-, 1-(metoxi-karbonil)-etil-, 1-(etoxi
-karbonil)-etil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, 2-(etoxi-karbonil) -etil-, 3-(metoxi-karbonil)-propil- és 3-(etoxi-karbonil ) -propi 1 -csoport lehet, a karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport karbamoil-metil-,
1-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-etil- és 3-karbamoil-propil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)
-csoport Ν-metil-karbamoil-metil-, N-etil-karbamoil-metil-,
Ν-propil-karbamoil-metil-, 1-(N-metil-karbamoil)-etil-, 1-(N
-etil-karbamoil)-etil-, 2-(N-metil-karbamoil)-etil-, 2-(N-e~ til-karbamoil)-etil- és 3-(N-metil-karbamoil)-propil-csoport lehet, az N,N-di-(l-4 szénatomos alki1)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport N,Ν-dimetil-karbamoil-metil-, N-etil-N-metil-karbamoil-metil-, N,Ν-dietil-karbamoil-metil-, l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, 1-(N,N-dietil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-
-22·· · ·
-dimetil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-etil- és
3- (N,N-dimetil-karbamoil)-propil-csoport lehet, a pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport pirrolidin-l-il-karbonil-metil-, 1-(pirrolidin-l-il-karbonil)-etil- és 2-(pirrolidin-1-il-karbonil)-etil-csoport lehet, a piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport piperidino-karbonil-metil-, 1-(piperidino-karbonil)-etil- és 2-(piperidino-karbonil) -etil-csoport lehet, a morfolino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport morfolino-karbonil-metil-, 1-(morfolino-karbonil)-etil- és 2-(morfolino-karbonil ) -etil-csoport lehet, a piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport piperazin-l-il-karbonil-metil-, 1-(piperazin-1-il-karbonil)-etil- és 2-(piperazin-1-il-karbonil)-etil-csoport lehet, a 4-(1-4 szénatomos alki1)-piperazin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-metil-,
4- etil-piperazin-l-il-karbonil-metil-, 2-(4-metil-piperazin-1-il-karbonil)-etil- és 2-(4-etil-piperazin-l-il-karbonil)-etil-csoport lehet, az N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport N-fenil-karbamoil-metil- és 2-(N-fenil-karbamoil)-etil-csoport lehet, az N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)) -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport Ν-benzil-karbamoil-metil-, N-fenetil-karbamoil-metil- és 2-(N-benzil-karbamoil)-etil-csoport lehet, a hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxi-propil-csoport lehet,
• · · · « · ♦ · ·
-23az (1-4 szénatomos álkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport metoxi-metil-, etoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 2-metoxi-etil-,
2- etoxi-etil- és 3-metoxi-propil-csoport lehet, és a fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport benzil-, fenetil- és
3- fenil-propil-csoport lehet.
3
Az M vagy M csoportban szereplő heterociklusos csoportokhoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek egyes képviselői például a következők lehetnek:
az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport lehet, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi- és propoxicsoport lehet, az (1-4 szénatomos álkoxi)-karbonil-csoport metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport N-meti1-karbamoil- és N-etil-karbamoil-csoport lehet, és az N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport N,N-dimetíΙ-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoport lehet.
Az A helyén álló 1-4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén-, trimetilén- és tetrametiléncsoport lehet.
Az M1 helyén álló -NR2-l'-Τ'!!3 általános képletű csoport molekulán belüli elhelyezkedése szorosan a csoport fenti írásmódjának felel meg. A heterociklusos csoporthoz (például ha G1 és Gz' egyaránt -CH= csoportot jelent, az R' csoporttal szubsztituált piridilcsoporthoz) tehát az -NRZcsoport kapcsolódik, és az L1 csoporthoz az -NR2- csoport • ···« ····
-24nitrogénatomja (tehát nem az R csoport) kapcsolódik. Hasonlóan, a T R csoportban a T molekularész (es nem az R csoport) kapcsolódik az (I) általános képletben lévő A csoporthoz (vagy ha A vegyértékkötést jelent, a karbonilcsoporthoz) ; az R3 csoport a T1 molekularészhez kapcsolódik. Ugyanezek az elvek vonatkoznak az M és M csoport molekulán belüli elhelyezkedésére és az M2 és M3 csoportban lévő T2, T3 és NR6 molekularészek kapcsolódására is.
Ha R 2-3 szenatomos alkiléncsoportot (például etilén- vagy trimetiléncsoportot) jelent, amely az 1/ csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva a T2 és R' csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt képez, ez a gyűrű például - ha T -N= csoportot jelent - pirrolidin-1,3-diil-, piperidin-1,3-diil- vagy piperidin-1,4-diil-csoport, vagy 2 ha T -CH= csoportot jelent - ciklopentan-1,3-diil-, ciklohexán-1,3-diil- vagy ciklohexán-1,4-diil-csoport lehet. Hasonlóak lehetnek az R’ és az L2 csoport egyik metiléncsoportja által alkotott gyűrűs csoportok is. Ha R6 kapcsolódik az LJ csoport egyik metiléncsoportjához gyűrűs csoport képzése közben, ez a gyűrűs csoport például pírrólidin-1,3-dii1-, piperidin-1,3-diil- vagy piperidin-1,4-diil-csoport lehet.
Kétségek elkerülése végett rögzítjük, hogy az M és MJ csoportban adott esetben szubsztituensként szereplő heterociklusos csoport például pirrolidin-l-il-, piperidino-, morfolino-, piperazin-l-il- és 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-csoport lehet. Ugyanezek lehetnek a kapcsoló molekularészen keresztül kapcsolódó heterociklusos csoportok is, amelyek közül példaként a pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4
• ···· ····
-25szénatomos alkil)-csoportokat, így a 2-(pirrolidin-l-il-karbonil)-etil-csoportot említjük meg.
Az X helyén álló N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport például N-metil-karbonil-amino- vagy N-etil-karbonil-amino-csoport, az (1-4 szénatomos alkil)-metilén-csoport például etán-1,1-diil- vagy propán-1,1-diil-csoport, a di-(l-4 szénatomos alkil)-metilén-csoport pedig például propán-2,2-diil-csoport lehet. Ha X karbonil-oxi-, karbonil-amino- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportot jelent, ezek a csoportok a karbonil-molekularésznél kapcsolódnak az M3 csoporthoz. Hasnlóan, ha X szulfonil-amino-csoportot jelent, ez a csoport a szulfonil-molekularésznél kapcsolódik az M3 csoporthoz, míg ha X amino-szulfonil-csoportot jelent, a szulfonil-molekularész a Q csoporthoz kapcsolódik .
A Q helyén álló naftilcsoport például 1-naftilvagy 2-naftil-csoport, a fenil-(1-4 szénatomos alki1)-csoport például benzil-, fenetil- és 3-fenil-propil-csoport, a fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport például sztiril-, cinnamilvagy 3-fenil-prop-2-enil-csoport, a fenil-(2-4 szénatomos alkinil)-csoport például 2-fenil-etinil-, 3-fenil-prop-2-inilés 3-feni1-prop-1-ini1-csoport, míg az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport lehet.
A Q helyén álló, legföljebb négy nitrogén-, oxigénés/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport például öt- vagy hattagú, monociklusos vagy egy vagy két benzolgyűrűvel kondenzált csoport, így furil-, benzofuranil-, tetrahidrofuril-, kromanil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, « ·· ·«· · · · · • · · ······»·· ··· ·· · · · *
-26piperidinil-, kinolil-, 1,2, 3, 4-tetrahidro-kinolinil-, izoki
nolil- -, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil-, pirazinil-, pipera
zinil- -, pirimidinil-, piridazinil-, kinoxalinil-, kinazoli-
nil-, cinnolinil-, pirrolil-, pirrolidinil-, indolil-, indo-
linil- -, imidazolil-, benzimidazolil-, pirazolil-, indazolil-
oxazolil-, benzoxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, benzotiazo ül-, izotiazolil-, morfolinil-, 4H-1,4-benzoxazinil-, 4H-1,4-benzotiazinil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, oxa diazolil-, furazanil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, dibenzofuranil- és dibenzotienil-csoport lehet, amelyek bármely kapcsolódni képes helyen (megfelelő X csoportok, például karbonil- és metiléncsoportok esetén a kapcsolódni képes nitrogén atomokat is beleértve) kapcsolódhatnak az X csoporthoz, és a melyekhez adott esetben legföljebb három szubsztituens kapcsolódhat (a szubsztituálható nitrogénatomokhoz adott esetbe kapcsolódó szubsztituenseket is beleértve).
A Q csoportban szereplő egyes általános szubsztitu
ensek jellemző képviselői például a következők lehetnek:
az (1- -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport metoxi-karbonil-
etoxi- -karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport lehet,
az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil- és izo propilesöpört lehet, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxiesoport lehet, az N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoi1-csoport N-metil-karbamoil- és N-etil-karbamoil-csoport lehet, az N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport N,N-dimetil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoport lehet,
-27az (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport metil-amino-, etil-amino- és propil-amino-csoport lehet, a di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport dimetil-amino-, N-etil-N-metil-amino- és dietil-amino-csoport lehet, a (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport acetamido-, propionamido- és butiramido-csoport lehet, a 2-4 szénatomos alkanoilcsoport acetil-, propionil- és butirilcsoport lehet, a (2-4 szénatomos alkano)-imidoil-csoport acetimidoil- és propionimidoil-csoport lehet, és a (2-4 szénatomos alkano)-hidroximoil-csoport aceto-hidroximoil- és propiono-hidroximoil-csoport lehet.
A heteroaril-szubsztituens (ami adott esetben más szubsztituens része lehet) például legföljebb három oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-csoport, így furil-, tienil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-,
1,2,3-tríazolil-, 1,2,4-trlazolil-, oxadiazolil-, furazanilés tiadiazolil-csoport lehet, amelyek bármely kapcsolódásra alkalmas helyzetben (a szubsztituálható nitrogénatomokat is beleértve) kapcsolódhatnak a molekula további részéhez.
A találmány szerinti amino-heterociklusos vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például a kellően bázikus vegyületek savaddíciós sói lehetnek. Ezek közül példaként a szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval és maleinsavval képezett sókat említjük meg. A kellően savas amino-heterociklusos vegyületek gyógyászatilag al-
-28kalmazható sói például alkálifémsók (így nátrium- vagy káliumsók) , alkáliföldfémsók (így kalcium- vagy magnéziumsók), ammóniumsók, továbbá élettanilag elfogadható kationokat szol gáltató szerves bázisokkal (így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz/2-hidroxi-etil/-aminnal) képezett sók lehetnek.
Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik külön csoportjait képezi azok a származékok, amelyekben
2 3 z (a) G , G és G egyaránt -CH= csoportot jelent;
(b) G1 és G2 egyaránt -CH= csoportot és GJ -N= cső1 2 3 portot jelent, vagy G -N= csoportot es G es G egyaránt -CH csoportot jelent;
(c) m értéke 1 és R1 hidrogénatomot jelent;
(d) A vegyértékkötést jelent;
(e) A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent;
(f) M2 (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
Τ' -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T! -CH= vagy -N= csoportot jelent,
R’ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R4 és RJ együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot képez, vagy R4 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az 1/ csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T' csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
• ···· ···*
-292
L 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és az L csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz, valamint az R4 és R5 vagy R4 és L2 által alkotott gyűrűhöz adott esetben szubsztituensként karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-l-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-karbonil-, N-fenil-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódik, és az M csoportban szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik, és az M2 csoportban szereplő bármely fenilcsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy
1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik;
(g) M3 vegyértékkötést jelent;
(h) M3 L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
L3 1-4 szénatomos alkilén- vagy karbonil-(1-3 szénatomos alkilén) -csoportot jelent, és az L csoportban levő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)- és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-szubsztituens kapcsolódik,
-30• · · · ···· ···· • ·« ·· ·· * * és az M3 csoportban lévő bármely fenilcsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik;
(i) X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent;
(j) X szulfonilcsoportot jelent;
(k) X karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-aminovagy N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportot jelent;
(l) X szulfonil-amino-csoportot jelent, vagy ha T3 -CH= csoportot és M vegyértékkötést jelent, X amino-szulfonil-csoport is lehet;
(m) X metilén-, (1-4 szénatomos alki1)-metilénvagy di-(l-4 szénatomos alkil)-metilén-csoportot jelent;
(n) Q fenil-, naftil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, ci ano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, benzil- és/vagy benzoilcsoport kapcsolódhat, és ahol a fenil-szubsztituenshez vagy a fenilgyűrűt tartalma zó bármely szubsztituens fenilcsoportjához adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénato mos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(o) Q fenilcsoportot jelent, amelyhez egy fenil-szubsztituens kapcsolódik adott esetben egy vagy két tovább hidroxil-, halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos
-31alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenssel együtt, és ahol a fenil-szubsztituenshez adott esetben legföljebb négy halogén-, trifluor-metil-, ciano-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik;
(p) Q fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil)- vagy fenil-(2-4 szénatomos alkinil)-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik;
(q) Q fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy, két vagy három halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik;
(r) Q fenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyhez egy heteroaril-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulfinil- vagy heteroaril-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, és a felsorolt szubsztituensekben a heteroaril-csoport legföljebb három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heteroaromás csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy
1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(s) Q fenilcsoportot jelent, amelyhez egy heteroaril·-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio- vagy heteroaril-szulfonil-szubsztituens kapcsolódik, és a felsorolt szubsztituensekben a heteroaril-csoport tienil·-, piridil-, pirimidinil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, 1,2,3-triazoli1- vagy • · ·
-321,2,4-triazolil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat;
(t) Q naftilcsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két hidroxil-, halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(u) Q legföljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, éspedig benzofuranil-, kinolil-, tetrahidrokinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, kinazolinil- vagy benzotiazolil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(v) Q jegföljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, éspedig benzofuranil-, kinolil-, tetrahidrokinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil-, indolil-, benzimidazolil-, indazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, dibenzofuranil- vagy dibenzotienil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két ciano-, halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;
(w) Q legföljebb négy heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, éspedig furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, pirrolidinil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolilvagy tetrazolil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben
egy vagy két halogén-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/ vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-szubsztituens kapcsolódhat;
(x) Q legföljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, éspedig tienil-, piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulfinil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- és/vagy benzoil-szubsztituens kapcsolódhat, és a felsorolt szubsztituensekben lévő heteroaril-csoport tienil-, piridil-, pirimidinil-, pirazolil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport lehet, és a fenilvagy heteroaril-gyűrűkhöz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat; vagy (y) Q legföljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, éspedig tienil-, piridil-, oxazolilvagy tiazolilcsoportot jelent, amelyekhez egy fenil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, oxazolil- vagy tiazolil-szubsztituens kapcsolódik, és a felsorolt szubsztituensekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/ vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódik, és a Q helyén álló heterociklusos csoporthoz adott esetben egy • · · · · ·
-34további halogén- vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens is kapcsolódhat;
és a további csoportok jelentése azonos a korábbiakban megadottal.
Előnyösek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1, G2 és G3 egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G1 és
G -CH= csoportot, G pedig -N= csoportot jelent, vagy G -N=
3 csoportot, G és G pedig -CH= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
R1 hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy amino-, ciano-, metil-, etil- vagy metoxicsoportot jelent, és ha a vegyület két R1 csoportot tartalmaz, ezek jelentése azonos vagy eltérő lehet,
M1 egy -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
3
R és R együtt etrléncsoportot alkot,
L1 metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L1 csoportban és az R2 és R3 által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metilés/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
M egy (T'R ) r-L -TR általános képletú csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
T2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T -N= csoportot jelent, • ·
R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, j elent, vagy
R4 és R5 együtt metilén-, etilén-, trimetilén- vagy metilén
-karbonil-csoportot képez, vagy
R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik z 2 metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es T csoportot magaban foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
L metilén-, etilén-, trimetilén-, metilén-karbonil- vagy feniléncsoportot jelent,
4 5 z és az L csoportban, valamint az R és R áltál alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben egy vagy két oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-, metil·-, etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, hidroxi-metil-, metoxi-metilés/vagy benzll-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-1-ιΐ-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-l-il-karbonil- és 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)E általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
-36X tio-, szulfinil-, szulfonil-, karbonil-, karbonil-oxi vagy metiléncsoportot jelent, és
Q fenil-, naftil-, benzil-, fenetil-, sztiril-, 2-fenil
-etinil-, dibenzofuranil-, bifenilil-, piridil-fenil- vagy piridil-tienil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három hidroxil-, amino-, fluor-, klór-, bróm-, jód-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, karbamoilmetoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metil-, etil-, metoxiés/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
Egy további előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G , G és G egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G‘ es Gz~ -CH= csoportot, G3 pedig -N= csoportot jelent, vagy G1 -N= csoportot, és G3 pedig -CH= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
R' hidrogénatomot, klóratomot vagy amino-, metil- vagy etilcsoportot jelent, és ha a molekula két R1 csoportot tartalmaz, ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek,
M1 egy -ΝΚ^ΐΙ-τ’κ3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
Rz és R' együtt etiléncsoportot alkot,
L etiléncsoportot jelent, és
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
NŰ egy (T'r’ ) r-l/-T3RJ általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
T3 és T' -N= csoportot jelent,
I
vagy
R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot képez, R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es csoportban lévő egyik
T csoportot magaban foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
L2 metilén-, etilén- vagy feniléncsoportot jelent, és az L2 csoportban,
5 valamint az R és R áltál együtt alkotott csoportban lévé' egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-1-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil- és 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metilvagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
MJ vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q fenil-, naftil-, benzil-, fenetil-, sztiril-, 2-fenil-etinil-, dibenzofuranil-, bifenilil-, piridil-fenil- vagy piridil-tieni1-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, jód-, metil-, etil-, metoxiés/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
-38·**·**· I ·· ··· · · ·· • · ········· • · · · · ·
További előnyös csoportot alkotnak azok az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1 és G2 egyaránt -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M egy -NR -L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
R és R együtt etiléncsoportot alkot,
I? metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L‘ csoportban, valamint az R2 és R3 által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
M2 egy (T2R4) r-l/-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T3 -N= csoportot jelent,
R' hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoporLót jelent,
RJ hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy ς
R es R' együtt etílencsoportot alkot, vagy
R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R és T csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt képez, és
L metilén-, etilen- vagy tnmetilencsoportot jelent,
-39• · ····· · · • · ········
4 5 és az L csoportban, valamint az R és R által együtt alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamo il-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-Ι-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-l-il-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3- (NR6) s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q fenil-, 2-naftil- vagy benzilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, brómés/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
- 1 2 3
G és G egyaránt -CH= csoportot, G pedig -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -NR2-L1-T1Ri általános képletű csoportot jelent, amelyben
R2 és r’ együtt etiléncsoportot alkot,
I? metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, • * · · · • ♦» · · ····
-401 2 3 és az L csoportban, valamint az R és R által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T -N= csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 együtt metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot alkot, vagy
2
R etilencsoportot jelent, amely az L csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
L' metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent,
4 5 es az L csoportban, valamint az R és R' által együtt alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-1-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, metil·-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-1-il-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NRb)s általános képletű csoportot jelent, amelyben • ·
-41.: :
• · · · · * · • ···· ·«·· s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 3- vagy 4-bifenilil-csoportot jelent, amelyekben az X csoporthoz kapcsolódó gyűrűhöz adott esetben egy vagy két hidroxil-, fluor-, klór-, bróm-, ciano-, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a terminális fenilcsoporthoz adott esetben legföljebb négy fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil-, ciano-, trifluor-metoxi-, metil-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1 és G2 egyaránt -CH= csoportot, G3 pedig -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -NR2-L1-TIR3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
7
R és R együtt etilencsoportot alkot,
L1 metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L csoportban, valamint az R' és R által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
-42M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T -N= csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 együtt metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot alkot, vagy
R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es T csoportot magaban foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
L metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és az L csoportban, valamint az R és R által együtt alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolrno-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-1-il-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben egy vagy két metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
-43Q benzil-, fenetil-, sztiril- vagy 2-fenil-etinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, bróm-, ciano-, trifluor-metil-, metil-, metoxi-, etil- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (la) ál talános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
G és G egyaránt -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M egy -NR -L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
R és R együtt etiléncsoportot alkot,
L1 metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L1 csoportban, valamint az R^ és RJ által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben me til- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
2 4 2 3 5
M egy (T R )r-L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
TZ-CH= Vagy -N= csoportot jelent,
TJ -N= csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R4 és RJ együtt etiléncsoportot alkot, vagy
I
-44R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt képez, és
L metiién-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és az L csoportban, valamint az R és R áltál együtt alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-Ι-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-1-il-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6) K általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R hidrogénatomot jelent, és
Li karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 2-tienil-csoportot jelent, amelyhez egy fenil-, tienil-, piridil- vagy pirimidinil-szubsztituens kapcsolódik, és a felsorolt szubsztituensekhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm- és/vagy metil-szubsztituens kapcsolódhat .
További előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1 és G2 egyaránt -CH= csoportot, G3 pedig -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1,
-45··♦ · · · «
R1 hidrogénatomot jelent,
2 1 l· 3
M egy -NR -L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
R és R együtt etilencsoportot alkot,
L1 metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L csoportban, valamint az R és R által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T -N= csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
RJ hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, vagy
R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
LÓ metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és az L csoportban, valamrnt az R és R áltál együtt alkotott csosportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-Ι-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a
-46« · · »·· · · · ·· · · pirrolidin-l-il-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat ,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 3- vagy 4-bifenilil-csoportot jelent, ahol a terminális fenilcsoporthoz adott esetben legföljebb négy fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metilés/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1 és egyaránt -CH= csoportot, G3 pedig -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -ΝΗ^Ι^-Τ^3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
R2 és R3 együtt etiléncsoportot alkot,
L1 métáién- vagy etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L1 csoportban, valamint az R2 és R3 által alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben me til- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
-4Ί······ · ··· · « ·· · « ·« ··· · · · · • · « ········· ··· ·· ·· · ·
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
T3 -N= csoportot jelent,
R hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, vagy
R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
L metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, es az L csoportban, valamint az R és R által együtt alkotott csoportban lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolídm-Ι-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, metil-, etil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-l-ii-karbonil- és piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L'-ÍNR'’)^ általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és 3
L karbonil-metilen- vagy karboml-etilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és ······ * • · · ·· · · · • «· ··· · · · · • · · · ···· ··♦ ·· » «· · · · ·
48Q fenetil-, sztiril- vagy 2-fenil-etinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil-, metil- és/vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (la) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
G és G egyaránt -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
3
R és R' együtt etiléncsoportot alkot,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T'R ’ általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T2 és T' egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és RJ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
/. k
R' és R együtt etrlencsoportot alkot, és
L2 etiléncsoportot jelent, és az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidino-karbonil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NRb)s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
-49R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 2-naftil-csoportot jelent.
További előnyös csoportot képeznek azok az (la) ál talános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható só ik, amelyekben 1 2 ’i
G1 és G egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G -N= cső portot és G2 -CH= csoportot jelent, vagy G1 -CH= csoportot és G2 -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
2 113
M1 egy -NR -L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
R' és R együtt etilencsoportot alkot,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent,
M egy (T R )r-L -T‘R általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T^ és T3 egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és R egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, és
L etiléncsoportot jelent, és az 1/ csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, etoxi-kaarbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidino-karbonil-, metil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat , ·· · • ·· • · · 9 • ·· ····· * β • · · · ···· ··· ··· ·· · · · ·
-50Μ3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)£ általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 2-naftil-csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil-, metil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
3
G , G és G egyaránt -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
2 113
M egy -NR -L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben
R és R együtt etiléncsoportot alkot,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R'5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
T es T egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, és
L etiléncsoportot jelent,
·· · · • 4» ·
-512 és az L csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidi no-karbonil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 4-bifenilil-csoportot jelent, amelynek terminális fenilcsoport j ához egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil- és/vagy metil-szubsztituens kapcsolódik.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
G , G' és G egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G -N= csoportos, G2 és G3 pedig egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G1 és G2 egyaránt -CH= csoportot, G3 pedig -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, ame.l yben
R2 és R3 együtt etiléncsoportot alkot,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben
-52·· · · • · · ··· * « · · • ···· ··· ·· · · r értéke 1,
T2 és T3 egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, és
L etiléncsoportot jelent, és az L csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidi no-karbonil-, metil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L3 karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q 4-bifenilil-csoportot jelent, amelynek terminális fenilcsoport j ához egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil- és/vagy metil-szubsztituens kapcsolódik.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1, G2 és G3 egyaránt -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
M1 egy -NR2-l’-T1R< általános képletű csoportot jelent, amelyben
R2 és RJ együtt etiléncsoportot alkot,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent, «· <» · < · · J « • · · »« » • · · · »· »·
-53··
Μ2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent amelyben r értéke 1,
T2 és T3 egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, és
L etiléncsoportot jelent, és az L csoport egyik metiléncsoportjához adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidino-karbonil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,
M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6) s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
L karbonil-metilén-csoportot jelent,
X szulfőni1csoportot jelent, és
Q sztirilcsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil- és/vagy metil
-szubsztituens kapcsolódhat.
További előnyös csoportot képeznek azok az (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyásza tilag alkalmazható sóik, amelyekben
G1, G3 és G3 egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G~ -N= csoportot, G és G pedig egyaránt -CH= csoportot jelent,
3 vagy G és G egyaránt -CH= csoportot, G pedig -N= csoportot jelent, m értéke 1,
R1 hidrogénatomot jelent,
-549 94 49 * ·· · · · 9 9 9 » ·· 999 9 9 · • · · · ···· · *·· ·· 99 9
M1 egy -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, amelyben
3
R és R együtt etiléncsoportot jelent,
L1 etiléncsoportot jelent, és
T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
A vegyértékkötést jelent,
M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent amelyben r értéke 1,
T2 és T3 egyaránt -N= csoportot jelent,
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, és
L etiléncsoportot jelent, és az L csoportban lévó egyik metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, Ν-metil-karbamoil-, piperidi no-karbonil-, metil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NRb)s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1,
R6 hidrogénatomot jelent, és
1/ karbonil-metilen-csoportot jelent,
X szulfonilcsoportot jelent, és
Q sztirilcsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil- és/vagy metil-szubsztituens kapcsolódhat.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját a következő (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkotják:
-55·· · · b ·· • · · «·· ·· * · · ··· · Ü · » • ···· ···· ·· «
2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ l-piperidino-karbonil-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid,
1- (2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
2- (2-naf talin-szulf onamido) -N-[ l-piperidino-karbonil-2-(2-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il] -acetamido)-etil] -acetamid,
2-(2-naf talin-szulf onamido) -N-[ l-piperidino-karbonil-2-[ 2—(4 — -/4-piridil/-piperazin-l-il)-acetamido] -etil] -acetamid,
2-(2-naftalin-szulfonamido)-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észter,
1- [ 1-(2-naftil-szulfonil) -piperidin-4-il-karbonil] -4-(4-piridil)-piperazin, és
2- (2-naftalin-szulfonamido)-N-[ l-fenil-3-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-prop-2-il] -acetamid.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a következő (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:
4-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -l-[ (E)-sztiril-szulfonil] -piperazin,
1-[ (E)-4-klór-sztiril-szulf onil] -4-[ 1-( 4-piridi1)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin, —[ (E)-4-met i 1-s z t iri 1-s zul f oni 1] -4-[ 1 -( 4 -piridi 1) -piper idin-4-il-karbonil]-piperazin,
4-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -2-metil-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4 -il-karbonil] -piperazin,
1-(4-bifenilil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
-561-(4'-klór-4-bifenilil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin -4-il-karbonil] -piperazin, és
1-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-pirimidinil) -piperi din-4-il-karbonil]-piperazin.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a következő (I) általános képletű amino-heterocíklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható só ik:
1- (7-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
2- (etoxi-karbonil)-4- (2-naftil-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, és
1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható só ik:
-[ (E)-4-fluor-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin -4-rl-karbonil]-piperazin,
-[ (E)-4-bróm-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-píridi1)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin, és
1-(4'-bróm-4-bi feni1il-szulfonil)-4 -[ 1-(4-piridil)-piperidin
-4-il-karbonil]-piperazin.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű ammo-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható só ik:
-571-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
1-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
1- (6-klór-naft-2-il-szulfonil) -4-[ 4-(4-piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -piperazin,
4-(2-naftil-szulfonil)-2-(piperidino-karbonil)-l-[ 1- (4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
2- karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin,
4-[ 1-(2-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il-karbonil] -l-(6-klór-naft-2-i1-szulfonil)-piperazin, és
1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ l-(4-piridazinil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:
- ( 6-bróm-naf t - 2 - il-szulfonil) -2 - (etoxi - karbon i 1)-1-( 1 - ( 4 -p i ridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
4-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-karboxi-l-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
4-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-(morfolino-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
-584-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(metoxi-karbonil)-l-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, és 2-karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin.
Az (I) vagy (la) általános képletű amino-heterociklusos vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik. Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására példaként a következő módszereket közöljük. A következőkben felsorolandó általános képletekben - amennyiben mást nem közlünk - G , G , G , m, R , Μ1, A, Μ2, Μ3, X és Q (és a további általános szimbólumok) jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadottakkal, azzal azonban, hogy az R', M‘, Ml , M3 és Q csoportban lévő bármely amino-, alkil-amino-, hidroxilvagy karboxilcsoport adott esetben hagyományos védőcsoporttal védett állapotban lehet jelen, amely utóbb kívánt esetben ismert módon eltávolítható.
A szükséges kiindulási anyagok szokásos szerves kémiai módszerekkel állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását a példákban ismertetjük részletesebben; ezeket a vegyületeket azonban szakember számára nyilvánvaló más, analóg módszerekkel is kialakíthatjuk.
(a) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2 (T?R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportót jelent, amelyben T -N= csoportot képvisel és r értéke 1, egy (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes • ·
-59származékát egy HNR4-L2-T3R5-M3-X-Q általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai például a következők lehetnek: savhalogenidek, így savkloridok (amelyek a karbonsav és egy szervetlen savklorid, így tionil-klorid reagáltatásával állíthatók elő) , vegyes anhidridek (így a karbonsav és egy klórhangyasav-észter, például klórhangyasav-izobutil-észter reagáltatásával előállított anhidridek), reakcióképes észterek (például a karbonsav és egy fenol /így pentafluor-fenol/, egy észter /így pentafluor-fenil-trifluor-acetát/ vagy egy alkohol /így N-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid/ reagáltatásával előállított észterek), savazidok (például a karbonsav és egy azid, így difenil-foszforil-azid reagáltatásával előállított vegyületek), aci1-cianidok (például a karbonsav és egy cianid, így dietil-foszforil-cianid reagáltatásával előállított vegyületek), továbbá a karbonsav és egy karbodiimid [ így N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N '-etil-karbodiimid] reagáltatásával előállított termékek.
A reakciót rendszerint bázis, például alkálifémvagy a1ká1iföldfém-karbonét, -alkoxid, -hidroxid vagy -híd.....
rid (így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-etoxid, kálium-butoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid) , bázikus szerves fémvegyület (így egy alkil-lítium, például n-butil-lítium vagy egy dialkil-amino-lítium, például lítium-di-izopropil-amid) vagy egy szerves aminbázis (például piridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-/di« ·
-60metil-amino/-piridin, trietil-amin, morfolin vagy diaza-biciklo[ 5.4.0] undec-7-én) jelenlétében végezzük. Előnyös, ha a reakciót inért oldószer vagy higitószer (például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, N, N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin-2-on, dimetil-szulfoxid vagy aceton) jelenlétében, -78°C és 150°C közötti hőmérsékleten (rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten) végezzük.
Az amino- vagy alkil-amino-csoportokra felvihető védőcsoport például acilcsoport, így alkanoilcsoport (például acetilcsoport), alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karboni1-csoport), aril-metoxi-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonil-csoport) vagy aroilcsoport (például benzoilcsoport) lehet. A védőcsoportok lehasitásának körülményei nyilvánvalóan az adott védőcsoport jellegétől függően változnak. Az acilcsoportokat (így az alkanoil-, alkoxi-karbonil- és aroilcsoportokat) például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le, bázisként például alkálifém-hidroxidot (így lítium- vagy nátrium-hidroxidot) használhatunk. Más megoldás szerint az acilcsoportokat (például a terc-butoxi-karbonil-csoportot) savas kezeléssel hasíthatjuk le, savként például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. Az aril-metoxi-karbonil-csoportokat (így a benzil-oxi-karbonil-csoportot) katalizátor (például csaontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy Lewis savval (például bór-trisz/trifluor-acetát/-tal) végzett kezeléssel is lehasithatjuk. A primer aminocsoportok védelmére más megoldás szerint ftaloilcsoportokat is használhatunk; ezeket a • · * · · ·
-61csoportokat alkil-aminnal (így dimetil-amino-propil-aminnal) vagy hidrazinnal végzett kezeléssel hasíthatjuk le.
A hidroxilcsoport védelmére például acilcsoportokat, így alkanoilcsoportokat (például acetilcsoportot), aroilcsoportokat (például benzoilcsoportot) vagy aril-metil-csoportokat (például benzilcsoportot) alkalmazhatunk. A felsorolt védőcsoportok lehasífásának körülményei nyilvánvalóan a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például az acilcsoportokat, köztük az alkanoil- és aroilcsoportokat lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; bázisként például alkálifém-hidroxidokat, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az aril-metil-csoportokat (köztük a benzilcsoportot) például katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le, katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk .
A karboxilcsoportok védelmére alkalmas csoportok például észterképző csoportok lehetnek, amelyek közül példaként a következőket említjük meg: metil- és etilcsoport, amelyek például lúgos hidrolízissel hasíthatok le (a lúg például nátrium-hidroxid lehet), terc-butil-csoport, amely például savas kezeléssel hasítható le (a sav például szerves sav, így trifluor-ecetsav lehet), vagy benzilcsoport, amely például katalitikus hidrogénezéssel hasítható le (a katalizátor például csontszénre felvitt palládium lehet).
(b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2 (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben T'3 -N= csoportot, M2 pedig vegyértékkötést képvisel, egy (III) általános képletű amint egy Z-X-Q általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a kép-62 letben Z kilépő csoportot jelent. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például a korábban felsorolt anyagokat használhatjuk.
A Z-X-Q általános képletű reagensben Z kilépő csoportként például szulfonil-oxi-csoportot vagy halogénatomot, igy mezil-oxi- vagy 4-tolil-szulfonil-oxi-csoportot vagy fluor-, klór- vagy brómatomot jelenthet.
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-150°C-on (célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) végezzük.
(c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M1 -NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, és ebben T1 -N= csoportot képvisel, míg A vegyértékkötést jelent, egy (IV) általános képletű amint egy
HO2C-M -M -X-Q általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagál La Lünk. A reakciók rendszerint bázis (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében végezzük.
A reakcióképes karbonsav-származékok például a korábban felsoroltak lehetnek.
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-150°C-on (célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) végezzük.
(d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben T3 -N= csoportot képvisel, míg MJ egy L3-(NRb)s általános képletű csoportot jelent, amelyben L3 karbonil-metilén-csoportot képvisel, egy (III) általános kép-
-63letű amint egy HO2C-CH2~ (NRb) S-X-Q általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A reakciót rendszerint bázis (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében végezzük. A reakcióképes karbonsav-származékok például a korábban felsoroltak lehetnek.
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-150°C-on (célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) végezzük.
(e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M3 vegyértékkötést, X karbonil-amino-csoportot, M pedig egy (T R )r-L -T R általános kepletű csoportót jelent, amelyben Τ' -N= csoportot képvisel, egy (III) altalános képletű amint egy OCN-X-Q általános képletű izocianáttal reagáltatunk.
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-60°C-on (célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) végezzük.
(f) Egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent - egy
HNR2-L1-T'R3-A-CO-M2-MÍ-X-Q általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót rendszerint bázis (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében végezzük.
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-150°C-on (célszerűen 15~100°C-on) végezzük.
(g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Μ2, M3 vagy Q karboxilesoportot vagy karb·*«· ··««
-64oxiltartalmú csoportot hordoz, a megfelelő (I) általános kép2 3 letű vegyületeket, amelyekben Μ , M vagy Q (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordoz, hidrolizáljuk.
A hidrolízist szokásos körülmények között, bázikus vagy savas katalizátorok felhasználásával végezhetjük. A savas hidrolízishez savként például szervetlen savakat, így sósavat vagy kénsavat használhatunk. A lúgos hidrolízishez bázisként például alkálifém- vagy alkálitöldfém-hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk.
A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például egy alkohol (így metanol vagy etanol) jelenlétében, 0-120°C-on (célszerűen 15-60°C-on) végezzük.
(h) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2, MJ vagy Q karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy N, N-dialkil-karbamoil-csoportot hordoz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben M' vagy Q karboxilcsoportot hordoz, vagy azok reakcióképes származékait ammóniával vagy a megfelelő alkil- vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk .
A reakciót rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, 0-120°C-on (célszerűen 15-60°C-on) végezzük.
(i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q hidroxilcsoportot hordoz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordoz, dezalkilezzük.
Dezalkilező reagensként az ilyen átalakításra alkalmas nagyszámú ismert reagens bármelyikét használhatjuk. A reagens például alkálifém-(1-4 szénatomos alkil)-szulfid (így
-65nátrium-etán-tiolát) vagy alklálifém-diaril-foszfid (így lítium-difenil-foszfid) lehet. Dezalkilező reagensként előnyösen használhatunk bőr- vagy alumínium-trihalogenideket (így bór-tribromidot) is.
A dezalkilezést rendszerint inért oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt anyagok) jelenlétében, -80°C és 100°C közötti hőmérsékleten (célszerűen 0-50°C-on) végezzük.
Gyógyászatilag alkalmazható só előállítására az (I) általános képletű vegyületeket például megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk.
Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemát ismert módon végzett rezolválásával állíthatjuk elő.
Miként már közöltük, az (I) és (la) általános képletű vegyületek gátolják az Xa faktor enzimet. Ezt a hatást a következő standard módszerekkel mutattuk ki:
(a) Az Xa faktor gátlásának mérése
A vizsgálatot in vitro körülmények között végeztük, Kettner és munkatársai (J. Bioi. Chem. 265, 18289-18297 /1990/) módszerével. A vizsgálandó vegyület 0,5 % poli (etilén-glikol)-t tartalmazó pufferoldattal (pH 7,5) készített, különböző koncentrációjú oldatmintáihoz 0,3 ml 0,001 egység/ml aktivitású humán Xa faktor oldatot adtunk, és az elegyeket 15 percig 37°C-on inkubáltuk. Ezután az elegyekhez 20 μπιόΐ S-2765 kromogén szubsztrátumot (gyártja: KabiVitum AB) adtunk, és az elegyeket 20 percig 37°C-on inkubáltuk, miközben 405 nm-en mértük azok abszorbanciáját. A mért értékekből
-66kiszámítottuk a maximális reakciósebességet (Vmax) , és a kapott értékeket az azonos módon kezelt, de vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó kontrollmintára kapott adattal vetettük egybe. A gátló hatást az IC50 értékkel jellemeztük.
(b) Trombingátlás mérése
A fenti (a) pontban leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,005 egység/ml aktivitású humán trombint és S-2238 kromogén szubsztrátumot (gyártja: KabiVitum AB) használtunk.
(c) Antikoaguláns hatás mérése
A mérést in vitro körülmények között végeztük. 1 rész 3,2 g/100 ml koncentrációjú nátrium-citrát oldathoz 9 rész vénás emberi vért adtunk. A vérplazmát 15 percig 1000 g gyorsuláson végzett centrifugálással elkülönítettük, és 2-4°C-on tároltuk. A plazmamintákhoz változó mennyiségű vizsgálandó vegyületet adva ismert módon mértük az aktivált parciális tromboplasztin-időt (APTT) és a protrombin-időt (PT), és a kapott adatokból meghatároztuk az alvadási idő megkétszereződéséhez szükséges vegyület-koncentrációt (CT2). Az APTT mérés során a vizsgálandó vegyület, a vérplazma és az APTT reagens elegyét 3 percig 37°C-on inkubáltuk, majd kalcium-kloridot (0,02 mól) adtunk hozzá, és mértük a fibrinképződést és a vérrögképződéshez szükséges időt. Hasonlóan végeztük a PT mérést is, azzal a különbséggel, hogy APTT reagens helyett szövet-tromboplasztint használtunk.
(d) Antikoaguláns hatás mérése ex vivő körülmények között
Alderley Park törzstenyészetbeli Wistar patkányoknak orálisan vagy intravénásán beadtuk a vizsgálandó vegyüle····
teket. A vegyület beadását követően az állatokat meghatározott időközönként elaltattuk, az állatok vérét összegyűjtöttük, és a vérmintákon elvégeztük a fentiek szerinti APTT és
PT mérést.
(e) Trombózis-ellenes hatás mérése in vivő körülmények között
A vizsgálatokat Alderley Park törzstenyészetbeli
Wistar patkányokon végeztük. Az állatokon Vogel és munkatársai módszeréhez (Thromb. Research 54, 399-410 /1989/) hasonlóan vérrögképződést indukáltunk. Az állatokat altattuk, és a véna cava-t sebészeti úton feltártuk. A kis véna cava körül egymástól 0,7 cm távolságban két laza kötést helyeztünk el. A vizsgálandó vegyületet intravénásán vagy orálisan adtuk be.
Meghatározott idő elteltével az állatok juguláris vénájába 1 ml/kg szövet-tromboplasztint juttattunk, majd 10 másodperc elteltével a két kötést megszorítottuk, és így a véna cava elkötött részén sztázist idéztünk elő. 10 perc elteltével az elkötött szövetdarabot kivágtuk, és az ott képződött vérrögöket elkülönítettük, leitattuk és lemértük.
Noha az (I) és (la) általános képletű vegyületek farmakológiai hatékonysága a szerkezeti változásoktól függően változik, az (I) és (la) általános képletű vegyületek a fenti (a)-(c) vizsgálatokban rendszerint a következő koncentrációkban vagy dózisokban hatásosak:
(a) vizsgálat: ic50 0, 001-25 μιηόΐ;
(b) vizsgálat: IC5() > 5 0 μπιόΐ;
(c) vizsgálat: CT2 (PT) : 1-50 μιηόΐ, CT2 (APTT) 10
-10 0 μιηό 1 .
·· ·
-68Az alábbiakban példaként egyes vegyületek farmakológiái adatait soroljuk fel.
Az 1. példa szerint előállított vegyület Xa faktor elleni IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,3 pmól, trombin-ellenes IC55 értéke a (b) vizsgálatban >100 pmól, CT2 értéke pedig a (c) vizsgálatban 14 pmól (PT), illetve 62 pmól (APTT) volt. A vegyület a (d) vizsgálatban 10 mg/kg-os intravénás dózisban beadva növelte az alvadási időt, és az (e) vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva csökkentette a vérrög tömegét.
A 39. példa szerint előállított vegyület (a továbbiakban: 2. sz. vegyület) Xa faktor elleni IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,012 pmól, trombin-ellenes IC5n értéke a (b) vizsgálatban >100 pmól, CT2 értéke pedig a (c) vizsgálatban 1 pmól (PT), illetve 1,8 pmól (APTT) volt. A vegyület a (d) vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva növelte az alvadási időt, és az (e) vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva csökkentette a vérrög tömegét.
A 41. példa szerint előállított vegyület (a továbbiakban: 3. sz. vegyület) Xa faktor elleni IC:,,; értéke az (a) vizsgálatban 0,01 pmól, trombin-ellenes IC,JÍ; értéke pedig a (b) vizsgálatban 83 pmól volt.
A 40. példa szerint előállított vegyület (a továbbiakban: 5. sz. vegyület) Xa faktor elleni IC5(! értéke az (a) vizsgálatban 0,003 pmól, trombin-ellenes IC5() értéke a (b) vizsgálatban 34 pmól, CT2 értéke pedig a (c) vizsgálatban 0,5 pmól (PT), illetve 1,2 pmól (APTT) volt. A vegyület a (d) • ·
-69vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva növelte az alvadási időt.
A 62. példa szerint előállított vegyület Xa faktor elleni IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,002 μιηόΐ, trombin-ellenes IC50 értéke a (b) vizsgálatban >10 μιηόΐ, CT2 értéke pedig a (c) vizsgálatban 0,7 μιηόΐ (PT) volt. A vegyület a (d) vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva növelte az alvadási időt.
A 63. példa szerint előállított vegyület Xa faktor elleni IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,008 μπιόΐ, trombin-ellenes IC50 értéke a (b) vizsgálatban >10 μιτιόΐ, CT2 értéke pedig a (c) vizsgálatban 4,6 μιηόΐ (PT) volt. A vegyület a (d) vizsgálatban 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva növelte az alvadási időt, az (e) vizsgálatban pedig 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadva csökkentette a vérrög tömegét.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely (I) vagy (la) általános képletű amino-heterociklusos vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel, hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerforrnak (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg alkalmazható készítmények (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), nazálisán adagolható készítmények (például szippantóanyagok, orrcseppek vagy orr-permetek), vaginálisan vagy rektálisan adagolható készítmények (például kúpok) , belélegezhető készítményeik.
• .··. ··· · · · · ··· ·· * ··· ···· ·· · 9
-70(például finom eloszlású porok, így száraz porok, mikrokristályos készítmények vagy folyékony aeroszolok), szublinguálisan vagy bukkálisan adagolható készítmények (így tabletták vagy kapszulák) vagy parenterális (így intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intravaszkuláris vagy infúziós) adagolásra alkalmas gyógyszerformák (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. A felsorolt készítményeket általában szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő, hagyományos excipiensek felhasználásával.
A dózisegységekben lévő hatóanyag [ azaz az (I) vagy (la) általános képletű amino-heterociklusos vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója] mennyisége a kezelendő gazdaszervezettől és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre szánt készítmények például dózisegységenként rendszerint 0,5 mg - 2 g hatóanyagot tartalmazhatnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatott 5-98 tömeg % segédanyaggal/segédanyagokkal együtt. A dózisegységek hatóanyagtartalma rendszerint körülbelül 1-500 mg lehet .
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása emberi vagy állati szervezetek terápiás célú kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti hatóanyagok felhasználása (i) Xa faktor-gátló hatást előidéző, (ii) antikoaguláns hatást előidéző, (iii) trombózis-ellenes hatást előidéző,
(iv)
Xa faktor által közvetített betegség vagy állapot kezelésére alkalmas, (v) trombózissal összefüggő betegség vagy állapot kezelésére alkalmas, (vi) koagulációs rendellenességek kezelésére alkalmas és/vagy (vii) Xa faktor által közvetített koagulációra visszavezethető trombózis vagy embólia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásában.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti hatások előidézése vagy a fenti betegségek vagy rendellenességek kezelése oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűeknek a fenti hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be.
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek terápiás vagy profilaktikus kezeléshez szükséges dózisa természetesen a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától, a kezelendő beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már közöltük, az (I) és (la) általános képletű vegyületek számos olyan rendellenesség kezelésére és megelőzésére használhatók fel, amelyekben antikoaguláns terápia javasolt. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 0,5-500 mg/testtömeg kg-os napi dózisban adjuk be, szükség esetén naponta több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén rendszerint kisebb dózisokat alkalmazunk, így intravénás adagoláskor a napi dózis például 0,5-50 mg/testtömeg kg lehet. A találmány szerinti vegyületek előnyös és különösen előnyös képviselőit rendszerint a fenti dózistartomány alsó tartományában, például 0,5-10 mg/testtömeg kg-os napi dózisban adjuk be.
»· β
Noha az (I) és (la) általános képletű vegyületeket elsősorban melegvérűek (köztük emberek) profilaktikus vagy terápiás célú kezelésében alkalmazhatjuk, ezek a vegyületek minden olyan más esetben is felhasználhatók, amikor antikoaguláns hatás előidézésére van szükség (például teljes vér testen kívüli tárolása során, vagy antikoaguláns hatású anyagok vizsgálatára alkalmas új módszerek kidolgozásához).
Gyógyászati kezelés céljára a találmány szerinti vegyületek egyedüli terápiás anyagokként vagy más gyógyhatású anyagokkal (például trombolitikus szerekkel, így szövet-plazminogén aktivátorokkal vagy származékaikkal vagy sztreptokinázzal) együtt egyaránt felhasználhatók. A találmány szerinti vegyületek egyéb gyógyhatású anyagokkal, például ismert vérlemezke-aggregációt gátló szerekkel (így aszpirinnal, tromboxán antagonisfákkal vagy tromboxán színtáz inhibitorokkal), ismert lipoidszint-csökkentő anyagokkal vagy ismert vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt is adagolhatok.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesebben ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást csökkentő nyomáson, forgó bepárló készülékben végeztük, és az anyagokat a szilárd maradékok kiszűrése után dolgoztuk fel;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (azaz 18-25 °C-on), közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) Merck Kíeselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy
-73Merck Lichroprep RP-18 Art. 9303 típusú reverz fázisú szilikagélt használtunk (mindkettőt gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);
(iv) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;
(v) az (I) általános képletű vegyületek mikroanalitikai és spektrum-adatai (NMR és tömegspektrum) alátámasztották a várt szerkezeteket; amennyiben mást nem közlünk, az (I) általános képletű vegyületek NMR spektrumát CDCl3-os oldatban vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg;
(vi) a közbenső termékeket rendszerint nem jellemeztük teljes mértékben; a közbenső termékek tisztaságát vékonyrétegkromatografálással vagy IR vagy NMR spektrumuk elemzésével határoztuk meg;
(vii) az olvadáspontokat Mettler SP62 típusú automata olvadáspont-mérő készülékkel vagy olajfürdős készülékkel mértük; az (I) általános képletű vegyületeket az olvadáspont mérése előtt rendszerint valamely szokásos szerves oldószerből (így metanolból, etanolból, acetonból, éterből és/vagy hexánból) átkristályosítottuk.
1. példa
1,54 g 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, egymást követően 2,6 g N-[ 2-amino-l-(piperidino-karbonil)-etil] -2-(2-naftálin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot és 3,18 ml trietil-amint adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmér·*
sékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 89:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/ammónia elegyet használtunk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. Habszerű anyagként
1,9 g (55 %) 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 1-piperidino-karbonil-2-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,37-1, 76 (m, 10H),
3,15-3,5 (m, 10H), 3,6 (s, 2H) , 4,1-4,2 (d, 2H) , 4,9 (t, 1H) ,
7,1 (d, 2H) , 7,6-8,2 (m, 10H) , 8,4 (s, 1H) .
Elemzés a C31H3flNfiO3S
3^3 8^ 6^ 5
0,5 H2O képlet alapján:
számított:
60,5 %, H:
6, 3
o.
N: 13,6 talált:
60,7 %, H: 6,5 %, N: 13,2 % kiindulási anyagként felhasznált N-[ 2-amino-l-(piperidino-karbonil)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot a következőképpen állítottuk elő:
dimetil-formamiddal készített, jégfürdőn hűtött oldalához keverés közben, egymást követően 10,16 g N-hidroxi-benzotriazolt és 14,7 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N’-etil-karbodiimidet adtunk. Az elegyet 1 órán át 0-5°C-on kevertük. Ezután az elegyhez 7,4 ml piperidint adtunk, és 16 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet bepároltuk. A maradékhoz 500 ml vizet adtunk, és a kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 12 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-DL-aszparagin-piperididet kaptunk, op.: 159-162^0.
··· · ·
-75A fenti reakciót megismételtük, majd 17 g így kapott piperidid-vegyületet 33 g bisz(trifluor-acetoxi)-jódbenzol, 100 ml dimetil-formamid és 100 ml víz kevert elegyéhez adtunk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 14,2 ml trietil-amint adtunk, és 16 órán át kevertük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltunk. A vizes fázist 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 8-ra lúgos!tottuk, és háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltjuk. Olaj formájában 8,12 g l-[ 3-amino-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidint kaptunk.
Az így kapott piperidin-vegyület 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 8,75 g di-terc-butil-dikarbonátot, majd 7,1 ml trietil-amint adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet metilén-klorid és 1 N vizes citromsav-oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 tértogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Olaj formájában 7,98 g
1—[ 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(tere-bútoxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidint kaptunk.
4,2 g így kapott piperidin-vegyület, 0,3 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 100 ml etanol elegyét 8 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 2,3 g 1-[ 2-amino-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidint kaptunk, op.: 87-90°C.
• · · · ··· · · 9 9
.. · ···» «··
-761,5 g N-hidroxi-benzotriazol, 2,16 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N-etil-karbodiimid és 80 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés és jeges hűtés közben 2,93 g N-(2-naftil-szulfonil)-glicin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán át kevertük. Ezután az elegyhez
2,98 g 1 —[ 2-amino-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 16 órán át kevertük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 3,2 g N-[ 2-(terc-butoxi-karboni1-amino)-1-(piperidino-karbonil ) -etil]-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk, op. : 95-98°C.
0,5 g így kapott terméket 25 ml etil-acetátban szuszpendáltunk, és az elegyet jégfürdőn lehűtöttük. A reakcióelegybe 20 percig hidrogén-klorid gázt vezettünk. Kezdetben átlátszó oldat képződött, amiből később csapadék vált ki. A szilárd anyagot elkülönítettük és szárítottuk. 0,34 g N-[ 2-amino-1-(piperidino-karbonil)-etil] -2- (2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD.CCP.D): 1,2-1,6 (m, 6H) , 2,7-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,25 (t, 2H) , 3,3-3,5 (m, 2H) ,
3,6 (s, 2H) , 4,8-5,0 (t, 1H) , 6,5-8,1 (m, 7H) , 8,4 (s, 1H) .
Elemzés a C20H26N4O4S . . HC1 . h2o képlet alapján
számított : C: 50,7 %, H : 6, 1 %, N : 11,8 %,
talált: C : 50,9%, H: 6,3 %, N : 11,8 %.
• ···· ···· * « .·»
-77.·· ·· ··· >· ι· · • · · · ’♦ ··· ·.· ··
Α reagensként felhasznált 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
0,21 g 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonsav [Tetrahedron 44, 7095 (1988)] 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 0,14 ml oxalil-kloridot, majd 2 csepp dimetil-formamidot adtunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, és ezután bepároltuk. A kapott anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
. példa
0,85 g l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin-trihidroklorid, 3,1 ml trietil-amin és 80 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 0,55 g 2-naftil-szulfonil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük.
Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású, 100:6 és
100:10 közötti térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Szilárd anyag formájában 0,727 g l-(2-naftil-szulf onil) -4-[ 1 -(4-piridil) -piperidin-4-il-karboni 1] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD.SOCD·,): 1,4-1,65 (m, 4H),
2, 75-3,05 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,8-3,95 (m, 2H) , 6,8 (d,
2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 8,05-8,25 (m, 5H), 8,45 (d, IH).
Elemzés a C25H2 8N4O3S . . 0,5 H2O képlet alapján
számított: C: 63, 4 % , H: 6,1 %, N: 11,8 %,
talált: C: 63, 4 % , H: 6, 1 %, N: 11,5 %.
• ·
-78• · · · · · · ··· ·· ·· ·
A kiindulási anyagként felhasznált l-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a következőképpen állítottuk elő:
2,17 g 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonsav 30 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójába keverés közben
1,6 ml tionil-kloridot csepegtettünk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. A kapott
1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot további tisztítás nélkül használtuk fel.
Az így kapott anyagot 30 ml metilén-kloridban szuszpendáltuk, és az elegyhez 7,8 ml trietil-amint, majd 2,08 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású, 100:5 és 100:13 közötti térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 2,38 g 1-(terc-butoxi-karbonil) -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
Az így kapott piperazin-vegyület 120 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 25 ml telített dietil-éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk, és az elegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 2,85 g l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin-trihidrokloridot kaptunk.
• · · ·
-79• · · · · · · • ········· • · · ·
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,9 (m, 4H) ,
3,0-3,2 (m, 7H) , 3,6-3,85 (m, 4H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,2 (d,
2H) , 8,2 (d, 2H) .
3. példa
0,25 g N-[ 2-amino-l-(piperidino-karbonil)-etil] -2-(2-naftalin-szulfobnamido)-acetamid-hidroklorid 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 0,089 g 1,1'-karbonil-diimidazolt, majd 0,08 ml trietil-amint adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük. Az elegyhez 0,089 g 1-(4-piridil)-piperazint adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Hab formájában 0,118 g 2-(2-nafta1in-szulfonamido)-N-[ l-piperidino-karbonil-2-(4-/4-piridil/-piperazin-1-i1-karboni1-amino)-etil] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1, 3-1,6 (m, 6H) , 3,0-3,1 (m, IH) , 3,2-3,6 (m, 15H), 4,8-4,9 (m, IH) ,
7,0 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H) , 7,75-7 , 83 (m, IH), 7,9-8,1
3H), 8,1-8,2 (d, 2H) , 8,4 (s, IH) .
Elemzés a C30H37N7O5S . 0,25 EtAc képlet alapján:
számított: C: 59,1 %, H: 6,2 %, N : 15,6 %,
talált: C: 58,9 %, H: 6,4 %, N : 15,3 % .
4 . példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(4-piridil)-piperidin-4-karboni1-klorid helyett 2-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il] -acetil-klorid-hidrokloridot használtunk. A terméket nagynyomású folya• ·
-80·· · · · dékkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 50:50:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet használtunk. Habszerű anyagként 2-(2-naftalin-szulfonamido)-Ν-(1-/piperidino-karbonil/-2-[ 2- (l-/4-piridil/-piperidin-4-il)-acetamido] -etil)-acetamidot kaptunk 18 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,0-1,7 (m, 6H) , 1,7-2,1 (m, 8H) , 3,0-3,4 (m, 9H) , 3,5-3,6 (s, 2H) ,
4,1-4,2 (d, 2H) , 4,8-4,9 (m, 1H) , 7,05-7,2 (d, 2H) , 7,6-8,2 (m, 8H) , 8,4-8,5 (s, 1H) .
Elemzés a C32H40N6O5S. CF3CO2H. H2O képlet alapján:
számított: C: 53,0 %, H: 5,8 %, N: 10,9 %, talált: C: 52,8 %, H: 5,4 %, N: 11,4 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[ l-(4-piridil)-piperidin-4-il] -acetil-klorid-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
4,8 g nátrium-hidrid (50 %-os ásványolajos diszperzió) 300 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójába keverés és jeges hűtés közben 19,8 ml trietil-foszfonoacetátot csepegtettünk, és az elegyet 1 órán át 0-5°C-on kevertük. Az elegybe 17,85 ml l-benzil-4-piperidont csepegtettünk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 5,52 g 1-benzil-4-(etoxi-karbonil-metilén)-piperidint kaptunk.
Az így kapott anyag, 1 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 250 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén • ·
atmoszférában kevertük, majd az elegyet szűrtük. Olajos anyag formájában 3,31 g 2-(piperidin-4-il)-ecetsav-etil-észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,0-1,2 (m, 2H) , 1,25 (t, 3H), 1,7 (s, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 2,2 (d, 2H) , 2,6 (m, 2H) ,
3, 05 (m, 2H) , 4, 0 (m, 2H) .
3,25 g így kapott anyag, 2,85 g 4-klór-piridin-hidroklorid, 5,28 ml trietil-amin és 100 ml xilol elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként
10:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. Olaj formájában 2,15 g 2-[ 1-(4-piridi1)-piperidin-4-il]-ecetsav-etil-észtert kaptunk.
Az így kapott termék, 35,5 ml 1 N vizes sósavoldat és 100 ml dioxán elegyét 3 órán át 95°C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot fagyasztva szárítottuk. 2,3 g 2-[ 1-( 4-piridi 1)-piperidin-4-il] -ecetsav-hidrokloridot kaptunk, op.: 105-108°C.
Ezt az ecetsav-származékot az 1. példának a reagens előállítását ismertető részében leírtak szerint oxalil-kloriddal reagáltattuk. 2-[ 1-(4-Piridil)-piperidin-4-il] -acetil-klorid-hidrokloridot kaptunk kvantitatív hozammal.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-klorid
-82helyett 2-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il] -acetil-kloridőt használtunk. Habszerű anyagként 2-(2-naftalin-szulfonamido) -N-[ 1-(piperidino-karbonil)-2-[ 2-(4-/4-piridil/-piperazin-l -il)-acetamido]-etil]-acetamidot kaptunk 6 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai
2,9-3,05 (s, 2H) , 3,1-3,7 (m, (d, 2H) , 7,6-8,2 (m, 9H) , 8,4
Elemzés a C31 HggNgOjS
számított: : C: 57,4 0. 0 r H:
talált: C: 57, 4 0 1 H:
(CD3SOCD3) : 1,3-1,6 (m, 6H) ,
14H), 4,8-5,0 (t, IH) , 7,0-7,2 (s, IH) .
1,5 H2O képlet alapján:
6,5%, Ν: 15, 1 %,
6,2 %, N: 14,5 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il] -acetil-kloridot a következőképpen állítottuk elő :
g 1-( 4-pridil)-piperazin és 20 ml dimctil-formamid elegyéhez keverés közben, részletekben 1,9 g nátrium-hidridet (50 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és az elegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegybe 6,5 ml brómecetsav-terc-butil-észtert csepegtettünk, és az elegyet órán át kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerveds fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként 17:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában 2,85 g 2-[ 4-(4-piridil)-piperazin-1-il] -ecetsav-terc-butil-észtert kaptunk.
Az így kapott anyag és 7 ml trifluor-ecetsav elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyet bepároltuk. 2-[ 4-(4-Piridil) -piperazin-l-il] -ecetsavat kaptunk kvantitatív hozammal.
• ·
• ·· ····· • · · · ··· ··· ·· · · ·
-83NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,35-3,5 (m, 4H) , 3,9-4,05 (m, 4H), 4,1 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
2,27 g, a fentiek szerint kapott termék, 1,5 ml oxalil-klorid, 3 csepp dimetil-formamid és 20 ml metilén-klorid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. 2-[ 4-(4-Piridil)-piperazin-l-il] -acetil-kloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
6. példa g 2-amino-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észter-dihidroklorid, 0, 92 g szukcinimido-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetát és 50 ml metilén-klorid elegyéhez keverés és jeges hűtés közben 0,77 ml trietil-amint adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 4 órán át kevertük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. Habszerű anyagként 0,203 g N-[ 1-(etoxi-karbonil)-2-(1-/4-píridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,1-1,2 (t, 3H) ,
1,4-1,8 ( m, 4H), 2,2-2,4 (m, IH) , 2,7-3,0 (t, 2H), 3,5 (s,
2H), 3,8- 4,1 (m, 4H), 4,2-4,4 (t, IH) , 6,7-6,8 (d, 2H) , 7,6
-8,3 (m, UH), 8, 4 (s, IH) .
Elemzés a C2gH33N5O&S . 2 H2O képlet alapján:
számított C : 55,5 %, H: 6, 1 o ° r N: 11,6 %,
talált : C: 55,7 %, H : 6, 0 o ° r N: 11,1 % .
• ·
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-3-[ 1—(4 —
-piridil) -piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észter-dihidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
60,6 g bisz(trifluor-acetoxi)-jódbenzol 350 ml dimetil-formamid és 350 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben 25 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-DL-aszparagint adtunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 15 ml piridint adtunk hozzá, és a keverést 16 órán át folytattuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot víz és dietil-éter között megoszlattuk. A vizes fázist bepároltuk. A kapott olaj/szilárd anyag keverékből elkülönítettük a szilárd anyagot, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. 6,3 g 3-amino-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propionsavat kaptunk.
1,01 ml tionil-klorid és 100 ml etanol -10uC-ra hűtött elegyéhez keverés közben 3 g, a fentiek szerint kapott anyagot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 16 órán át kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 3,45 g 3-amino-2-(benzil-oxi -karbonil-amino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (C^SOCD-J: 1,1-1,25 (t, 3H) ,
3,0-3,2 (m, 2H) , 4,05-4,2 (q, 2H) , 4,3-4,5 (m, IH) , 5,1 (s,
2H), 7,3 (m, 5H) , 7,8-7,9 (d, IH) , 8,3 (s, 2H) .
0,5 g 3-amino-2-(benzil-oxi-karboni1-amino)-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 0,45 g 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-klorid és 20 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 0,7 ml trietil-amint adtunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klo▲ k
-85rid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 0,5 g 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észtert kaptunk.
A fenti műveletet megismételtük, majd 2 g így kapott anyagot 0,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor,
8,8 ml IN vizes sósavoldat és 50 ml etanol elegyéhez adtunk, és az elegyet 6 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 2,48 g 2-amino-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észtér-dihidroklóridőt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2-1,3 (t, 3H) ,
1.5- 1,7 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,6-2,7 (m, IH) , 3,2-3,4 (t, 2H) , 4,0-4,3 (m, 6H) , 7,15-7,82 (d, 2H) , 8,1-8,2 (d, 2H) ,
8.5- 8,65 (t, IH) .
A reagensként felhasznált szukcinimido-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetátot a következőképpen állítottuk elő:
5,3 g N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, 2,3 g N-hidroxi-szukcinimid és etil-acetát 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 4,12 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml etil-acetáttal készített, 0°C-os oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 16 órán át kevertük. Ezután az elegyet 0°C-ra visszahűtöttük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk. 6,2 g kívánt vegyületet kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2,8 (m, 4H) , 4,25 (d, 2H) , 7,6-7,75 (m, 2H) , 7,8-7,9 (m, IH) , 8,0-8,2 (m, 3H) , 8,45 (s, IH), 8,6 (t, IH).
7. példa
2-naftil-szulfonil-kloridot a 2. példában leírtakkal analóg módon 2-amino-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észter-dihidrokloriddal reagáltattunk. Habszerű anyagként 2-(2-naftalin-szulfonamido)-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észtert kaptunk 37 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,1-1,2 (t, 3H) ,
1,3-1,7 ( m, 4H) , 2,1-2,3 (m. IH) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,1 -3, 9
(m, 6H), 3,9-4,1 (t, IH), 6,7 -6,8 (d, 2H) , 7,6-8,2 (m, UH) ,
8,35 (s, IH) .
Elemzés a C26H30N4O5S • o, 75 H2O képlet alapján:
számított : C: 59, 6 %, H: 6, 0 %, N: 10,7 %,
talált: C : 59,8%, H : 6, 4 %, N: 10,3%.
8. példa
0,1 g N-[ 1-(etoxi-karbonil)-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid, 0,2 ml 33 %-os etanolos metil-amin oldat és 5 ml etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot elkülönítettük, és oszlopkromatográfálással tisztítottuk. Eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 0,01 g N-metil-2-[ 2-(naftalin-szulfonamido)-acetamido] -3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionamidot kaptunk.
Elemzés a C27H32NbO5. 0,5 H2O . 0,5 EtOH képlet alapj án :
• ·
számított: C: 57,5 %, H: 6,1 %, N: 14,3
talált: C : 57,6 %, H: 6,1 %, N: 13, 9
9 . példa
0,15 g N-[ 1-(etoxi-karbonil)-2-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid, 5,3 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 3 ml metanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A lúgos oldatot 5,3 ml 0,1 N vizes sósavoldattal semlegesítettük, és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,123 g 2-[ 2-(2-naf talin-szulf onamido) -acetamido] -3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4-1,65 (m, 2H)
1,6-1, 75 (m, 2H) , 2,3-2,5 (m, 1H), 2,8-3, 0 (t, 2H), 3,25-
(m, 2H), 3,85-3, 95 (d, 2H) , 4, 0-4,15 (m, 1H), 6,7-6,9 (s,
2H), 7,6- 8,4 (m, 1 OH), 8,4 (s, 1H) .
Elemzés a C26H29N5O6S. 2NaCl . H2O képlet alapján:
számított : C: 46, 3 %, H: 4,6%, N: 10,4 %,
talált: C: 46, 7 %, H: 4,5%, N: 10,3 % .
10. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtakhoz hasonlóan l-[ 3-amino-2-(2-naftalm-szulfonamido)-propionil]-piperidin-hidrokloriddal reagáltattunk.
N-[ 2- (2-Naftalin-szulfonamido) -2- (piperidino-karboni 1) -etil] -1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot kaptunk 17 %-os hozamai .
Elemzés számított: C:
a C29H35N5O4S
61,3%, H:
H2O képlet alapján:
6,5%, N: 12,3 %, talált:
C: 61,4
H: 6,8 %, N: 12,1 g, o .
• ·
A kiindulási anyagként felhasznált l-[ 3-amino-2-(2-naftalin-szulfonamido}-propionil·] -piperidin-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
I, 67 g 2-naftil-szulfonil-klorid, 2 g l-[ 2-amino-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidin és 25 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 3,1 ml trietil-amint adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Szilárd anyagként 2,6 g l-[3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-nafta1 in-s zul f onamido)-propioni 1] -piperidint kaptunk.
Az így kapott terméket etil-acetátban szuszpendáltuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtöttük. Az elegybe 1 órán át hidrogén-klorid gázt vezettünk. Kezdetben átlátszó oldat képződött, amiből utóbb csapadék vált ki. Ezt a csapadékot elkülönítettük. Habszerű anyagként 2 g l-[ 3-amino-2-(2-naftalin-szulfonamido)-propionil] -piperidin-hidrokloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
II. példa
1-(4-piridi1)-piperidin-4-karbonil-klóridőt az 1.
példában leírtakhoz hasonlóan N-[ 2-amino-2 - (piperídmo-karbonil)-etil] -2- (2-naftalin-szulfonamido)-acetamiddal reagálhattunk. 2-(2-Naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(piperidino-karbonil)-2-(1- /4-piridil/-piperidin-4-i1-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk 41 %-os hozammal, op.: 200-202°C.
e · * · · • ·
-89NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,1-1,8
(m, 9H), 3,0-3,6 (m, 12H), 4, 0-4,2 (m, 2H) , 4, 8-5,0 (t, IH)
7,0-7,2 ( s, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H) , 7,8-7,9 (m, IH), 8,0-8,3
(m, 5H), 8,4-8,5 (s, IH).
Elemzés a c31h38n605s képlet alapján:
számított : C: 61,4 %, H: 6,3%, N: 13, 9 o ° r
talált: C : 61,1 %, H: 6,4 %, N: 13,7 o, o .
A kiindulási anyagként felhasznált N -[ 2-amino-2-
-(piperidino-karbonil)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot a következőképpen állítottuk elő:
g 1—[ 3-amino-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidin, 2,4 g szukcinimido-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetát és 25 ml etil-acetát elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatograf álással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Habszerű anyagként 1,83 g N-[ 2-(benzil-oxi-karbonil-amino) -2- (piperidino-karbonil) -etil] -2- (2-naftalm-szulfonamido)-acetamidot kaptunk.
Az így kapott anyag, 0,3 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 40 ml etanol elegyét 8 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,52 g N-[ 2-amino-2-(piperidino-karbonil)-etil]-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
12. példa • ·
• ·· ·· · • · · · · · · • ·· ··· ·
Α 2. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-naftil-szulfonil-klorid helyett 1-naftil-szulfonil-kloridot használtunk. 1-(1-Naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4-1,7 (m, 4H) ,
2,75-2, 95 (m, 3H) , 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,45-3,65 (m, 4H) , 3,83,95 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0-8,2 (m, 4H) ,
8,35 (d, IH), 8,7 (d, IH) .
Elemzés a C25H28N4O3S . . H2O képlet alapj án
számított : C: 62,2 %, H: 6,2 %, N: 11,6 %,
talált: C : 62,2 %, H: 6, 1 %, N: 11,3 %.
13. példa
0,3 gl-(2-naftil-szulfoni1)-piperidin-4-karbonsav 6 ml tetrahidrofuránnal készített, -10°C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 0,095 g N-metil-morfolint, majd 0,13 g klórhangyasav-izobutil-észtert adtunk. Az elegyet 30 percig -10°C-on kevertük. Ezután az elegyhez 0,155 g 1-(4-piridil)-piperazin 3 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját adtuk, és a keverést 18 órán át szobahőmérsékleten folytattuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálássai tisztítottuk. Eluálószerként 22:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában 0,07 g 1 —[ 1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-il-karbonil]-4-(4-piridil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,75 (m, 4H) ,
2,3-2,45 (m, 2H) , 2,5-2,65 (m, IH) , 3,5-3,75 (m, 10H), 7,05 (d, 2H) , 7,6-7,75 (m, 3H) , 8,0-8,2 (m, 5H) , 8,35 (d, IH) .
·· ·
-91A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő :
1,5 g 2-naftil-szulfonil-klorid, 4 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid 5°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 1,02 ml piperidin-4-karbonsav-etil-észter 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist 2 N vizes sósavoldattal és vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 1,95 g 1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
Az így kapott anyag, 0,62 g kálium-hidroxid és 18 ml etanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 1,35 g l-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-karbonsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,7 (m, 2H) ,
1,8-1,95 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,45-2,55 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 7,65-7,8 (m, 3H) , 8, 05-8,25 (m, 3H) , 8,45 (d, 1H) .
14. példa
1,08 g N-(2-amino-3-fenil-propi1)-1-(4-piridi1)-piperidin-4-karboxamid, 0,85 g N-(2-naftil-szulfonil)-glicin,
0,34 g N-hidroxi-benzotriazol, 0,71 ml N-meti1-mórfolin és 20 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0,5 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként
-92«»···· · •» · · · «· · • · · ·»··« · · • · · · ···· ··· «·· tt ·· * · növekvő polaritású, 20:1 és 20:3 közötti térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Szilárd anyagként 0,52 g 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ l-fenil-3-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-ainino) -prop-2-il] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,7 (m, 2H) ,
1,75-1,9 (m, 2H) , 2,4-2,65 (m, 4H) , 2,9-3,4 (m, 6H) , 3,85-4,0 (m, IH) , 4,0-4,15 (m, 2H) , 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,55-7, 65 (m,
3H), 7,75 (m, IH) , 7,9-8,1 (m, 5H) , 8,35 (d, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált N-(2-amino-3-fenil-propil)-1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot a következőképpen állítottuk elő:
N -(terc-Butoxi-karbonil)-DL-fenilalanmból a J.
Chem. Rés. (S), 391 (1992) közleményben leírt négylépéses eljárással l-amino-2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propánt állítottunk elő.
Ezt a vegyületet a 2. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 2. bekezdésében leírtakhoz hasonlóan 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-kloriddal reagálhattuk. N-[ 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-propil] -1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot kaptunk 39 %-os hozammal .
0,95 g így kapott termék és 2 ml trifluor-ecet sav elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,9 g
N-(2-amino-3-fenil-propil)-1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel .
-93*· ·* · · « 9 ♦ <* * · J · « « » «···· » · • · « · ···· ··· «· · ·· ·· · »
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,7 (m, 2H) ,
1,85-2,0 (m, 2H), 2,75-3,0 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 6H), 4,15-4,3 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 7H) , 8,2-8,3 (m, 2H) .
15. példa
1—[ 2-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il)-acetil] -piperazint a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, de reakcióközegként metilén-klorid helyett dimetil-formamidot használva 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagálhattunk. 1-(2-Naftil-szulfonil)-4-[ 2-(4-/4-piridil/-píperazin-l-il)-acetil] -piperazint kaptunk %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 2,4-2,5 (m, 4H),
3,45-3,65 (m, 5H), számított talált:
2,9-3,05 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H) ,
(m, 4H) , 6,95 (d, 2H) , 7,5-7,75 (m, 3H) , 7, 95-8,2
8,4 (s, 1H) .
Elemzés a C25H?gN5O3S képlet alapján:
: C : 62, 6 %, H: 6, 1 %, N: 14, 6 %,
C : 62,1%, H: 6, 1 %, N: 14,4 % .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-[ 2-(4-/4-piridil /-piperazin- 1 -il ) -acetil] -pperazint a következőképpen állítottuk elő:
g 2-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il] -ecetsav, 0,67 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin, 0,382 g N-hidroxi-benzotriazol, 0,79 ml N-metil-morfolin és 30 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0,84 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 17:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. Habszerű a• ···* ····
-94nyag formájában 0,87 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-[ 2-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il)-acetil] -piperazint kaptunk.
0,75 g így kapott anyag, 2 ml trifluor-ecetsav és 5 ml metilén-klorid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a reakcióelegyet bepároltuk. 1-[ 2-(4-/4-Piridil/-piperazin-l-il)-acetil] -piperazint kaptunk kvantitatív hozammal .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,05-3,25 (m, 4H) , 3,55-3,7 (m, 2H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 4H) , 4,3 (s,
2H) , 7,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) , 9,35 (s, 2H) .
. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1. példában leírtak szerint N-[ 3-amino-l-(piperidino-karbonil)-propil]-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloriddal reagáltattunk. 2-(2-Naftálin-szulfonamido)-N-[ 1-(piperidino-karbonil)-3- (1-/4-piridil/-piperidin-4-i1-karboni1-amino)-propil] -acetamidot kaptunk 17 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,8 (irt, 12H),
2,3-2,5 ( m, 1H) , 2,7-3,1 (m, 4H) , 3,2-3,45 (m, 4H) , 3,5- -3, 6
(m, 2H), 3, 8 -4, 0 (m, 2H), 4,6 -4, 7 (m, 1H), 6, 7 -6, 85 (m, 2H) ,
7,6-7,8 ( m, 3H) , 7,8-7,9 (m, 1H) , 8,0-8,35 (m, 7H) , 8,4 (s,
1H) .
El emzés a N6O5S . 1 , 25 H?O kép: Let alap j án :
számított C : 59,8 %, H: 6, 6 %, N: 13 , 1 o ° f
talált: C : 59, 6 %, H : 6, 6 %, N: 13 , 0 o. ö .
A kiindulási anyagként felhasznált N-[ 3-amino-l-(piperidino-karbonil)-propil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
-958,47 g N-(benzil-oxi-karbonil)-DL-glutamin 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 3,95 g
1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 5°C-ra hűtöttük, és az elegybe 4,82 ml piperidint csepegtettünk. A reakcióelegyet óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként
9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 4,78 g ISk-(benzil-oxi-karbonil)-DL-glutamin-piperididet kaptunk, op . : 136-138°C.
Ezt a vegyületet az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 2-4. bekezdésében leírtak szerint 1 —[ 2-amino-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-butiril) -piperidinné alakítottuk 14 %-os hozammal.
0,446 g N-(2-nafti1-szülfonil)-glicin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,31 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 5°C-ra hűtöttük, és 0,546 g 1—[ 2-amino-4-(terc-butoxi-karbonil-amino) -butiril] -piperidint adtunk hozzá. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és 1 mólos vizes citromsav-oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában
-960,607 g N-[ 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-(piperidino-karbonil) -propil] -2- (2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk.
Az így kapott anyagot 50 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, és az elegybe jeges hűtés közben 5 percig hidrogén-klorid gázt vezettünk. Kezdetben átlátszó oldat képződött, majd csapadék vált ki. Az elegyet bepároltuk. 0,528 g N-[ 3-amino-l-(piperidino-karbonil) -propil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
17. példa
1,17 g (3S)-3-(2-naftalin-szulfonamido)-3- (piperidino-karbonil)-propionsav, 0,405 g N-hidroxi-benzotriazol,
0,417 ml trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 0,575 g N-( 3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 0,489 g l—(4—
-piridil)-piperazint adtunk, és 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk.
A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Szilárd anyag formájában 0, 407 g l-[ (3S)-3-(2-naftalin-szulfonamido)-3-(piperidino-karbonil)-propionil] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDClj : 0,8-1,1 (m, 2H), 1,2-1,5 (m, 4H) , 2,5-2,8 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, IH) , 3,2-3,45 (m,
7H) , 3,5-3,7 (m, 3H) , 3,75-3,9 (m, IH) , 4,6-4,7 (m, IH) , 6,2-97-
-6,4 (m, 1H) , 6,6- -6, 65 (m, 2H), 7 ,5-8,0 (m, 6H) , 8,3-8,4
2H) , 8,43 (m, 1H) .
Elemzés a C28 H33N5O4S. 0, 3 CH2C12 képlet alapján:
számított : C: 60, 4 %, H: 6,0 %, N: 12,4 %,
talált: C: 60,0 %, H: 6,0 %, N: 12,3 %.
A kiindulási anyagként felhasznált (3S)-3-(2-naftalin-szulfonamido) -3- (piperidino-karbonil) -propionsavat a következőképpen állítottuk elő:
8,1 g 1,1'-karbonil-diimidazol és 100 ml dimetil2
-formamid elegyéhez keverés közben, részletekben 16,2 g N -(terc-butoxi-karbonil)-L-aszparaginsav-0 -benzil-észtert adtunk. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd jégfürdőn lehűtve az elegybe 6 ml piperidint csepegtettünk. A kapott elegyet 3 órán át kevertük, miközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 17,9 g N2-(terc-butoxi4
-karbonil)-L-aszparagmsav-l-piperidid-0 -benzil-észtert kaptunk .
4,5 g így kapott anyagot 75 ml etil-acetátban oldottunk, és az oldatba jeges hűtés közben 20 percig hidrogén-klorid gázt vezettünk. Az elegyet bepároltuk. 3,6 g L-aszparaginsav-1-piperidid-O4-benzil-észter-hidroklóridőt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCIJ : 1,3-1,8 (m, 6H), 3,053,3 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, 4H) , 4,9-5,0 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) ,
7,3-7,4 (m, 5H) , 8,5-8,8 (m, 3H) .
-982,63 g így kapott anyagot a 2. példában leírtakhoz hasonlóan 2 g 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. 0lajos anyagként 2,96 g (82 %) (3S)-3-(2-naftalin-szulfonamido) -3-(piperidino-karbonil)-propionsav-benzil-észtert kaptunk
Az így kapott anyag, 0,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 25 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Habszerű anyagként 2,2 g (86 %) (3S)-3-(2-naftalin-szulf onamido)-3-(piperidino-karbonil)-propionsavat kaptunk .
NMR spektrum adatai (CDC13) : 0,8-1,1
1,5 (m, 5H) , 2,4-2,7 (m, 2H) , 3,0-3,4 (m, 4H) ,
5,3-5,7 (m, 2H) , 7,5-7,7 (m, 2H) , 7,75-8,0 (m, (m, 1H) , 1,14,7 (t, 1H),
4H) , 8,45 (s ,
1H) .
18. példa
0,85 g (3S)-3-[ 2-(2-naftalin-szulfonamido) -acetamido] -3-(pperidino-karbonil)-propionsav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,307 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,309 g 1-(4-piridil)-piperazint adtunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át folytattuk. Ezután az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk. 0,201 g (17 %) 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ (IS)-1-(piperidino-kar• · · · · ·
bonil)-2-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il-karbonil)-etil] -acetamidot kaptunk, op.: 201-203°C.
NMR spektrum adatai (CDC13 + CD3CO2D) : 1,2-1,6 (m,
6H) , 2,1-2,3 (m, IH) , 2,7-2,9 (m, IH) , 3,1-4,8 (m, 14H), 4,9-
5,0 (m, IH), 7,0 (d, 2H), 7,6-7,75 (m, 2H) , 7,8-7,85 (m, IH) ,
7,9-8,15 (m, 3H) , 8,2-8,3 (m, 2H), 8,4 (s, IH) .
Elemzés a C30H36N6O5S. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C : 59, 9 %, H: 6, 2 %, N: 14,0 %,
talált: C : 59, 9 %, H: 6, 2 %, N: 14,1 % .
A kiindulási anyagként felhasznált (3S)—3—[ 2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamido] -3-(piperidino-karbonil)-propionsavat a következőképpen állítottuk elő:
1,33 g N-(2-naftil-szulfonil)-glicin és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 0,81 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 1,63 g L-aszparaginsav-l-piperidid-04-benzil-észter-hídrokloridot, majd 0,87 ml trietil-amint adtunk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használtunk. Habszerű anyagként 1,59 g (3S)—3—[ 2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamido] -3-(piperidino-karbonil)-propionsav-benzil-észtért kaptunk.
1,44 g így kapott anyag, 0,2 g 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor és 30 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűr···· ····
-10 0letet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Olaj formájában 0,858 g (3S)-3-[ 2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamido] -3-(piperidino-karbonil)-propionsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,4-1,7 (m, 6H) , 2,42,8 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 5,1-5,35 (m,
IH) , 6,5-6,6 (m, 2H) , 7,5-7,7 (m, 2H) , 7,8-8,0 (m, 5H) , 8,4
Is, IH)
19. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtakhoz hasonlóan l-[ 3-amino-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propionil] -piperidinnel reagáltattünk. N-[ 2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(piperidino-karbonil)-etil] -1- (4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot kaptunk 44 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai: 1,5-2,0 (m, 10H), 2,2-2, 4 (m,
IH), 2,8- 3, 0 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, IH), 3,4-3,7 (m, 5H) , 3,8
3, 95 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, IH) , 5,2 (s, 2H), 6,0- 6, 2 (m, IH) ,
6,2-6,4 ( m, IH) , 6,6-6,7 (m, 2H) , 7,3-7,4 (m, 5H ), 8,2- 8,3
(m, 2H). Elemzés a C27H34N5O4. H2O képlet alapján
számított : C: 63, 4 %, H: 7,2%, N: 13,7 %,
talált: C : 63, 1 %, H: 7,4%, N: 13,3 %.
0. példa
0,163 g 3-(2-naftalin-szulfonamido)-propionsav [ 2-naftil-szulfoni1-klorid és 3-amino-propionsav reagáltatásával előállított vegyület] , 0,067 g N-hidroxi-szukcinimid,
0,112 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimid és 10 ml dimetil-formamid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,21 g N-[ 2-amino-2-(piperidino-karbo-101nil)-etil]-1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamid 2 ml dimetil -formamiddal készített oldatát adtuk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mos tűk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 0,14 g 3-(2-naftalin-szulfonamido) -N-[ 1-(piperidino-karbonil) -2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino) -etil] -propionamidot kaptunk, op.: 201-203°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2-1,6 (m, 10H),
2,1-2,3 (m, 3H) , 2,6-2,8 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,0-3,1 (m,
IH) , 3,3-3,5 (m, 3H) , 3,7-3,9 (m, 2H) , 4,7-4,8 (m, IH) , 6,66,7 (m, 2H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,7-7,8 (m, 2H) , 7,9-8,2 (m,
6H), 8,35 (m , IH) .
Elemzés a C32H40N(,O5S
számított: C: 61,4 %, H :
talált: C: 61,2%, H:
A kiindulási anyagki
-(piperidino -karbonil)-etil] -
oxamidot a következőképpen állítottuk elő:
1,37 g N-[ 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(piperidino-karbonil) -etil]-1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamid,
0,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és etanol elegyét 1 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kívánt kiindulási anya got kaptuk 91 %-os hozammal.
-10221. példa
N-[ 2-Amino-2-(piperidino-karbonil)-etil] -l-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot a 2. példában leírtak szerint naftalin-2-karbonil-kloriddal reagáltattunk. N-[ 1-(Piperidino-karbonil) -2-(1—/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -naftalin-2-karboxamidot kaptunk 85 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI3) : 1,5-2,1 (m, 10H), 2,3
-2,4 (m, 2H) , 3,4-4,0 (m, 8H), 5,15-5,25 (m, 1H) , 6,6 (m,
1H) , 6,85 (m, 1H), 7,5· -7,7 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,2 (d,
2H), 8,35 (s, 1H) .
Elemzés a C30 H35N5O3 . H2O képlet alapján:
számított C: 67,8 %, H: 7,0%, N: 13,1 %,
talált: C: 67,6 %, H: 7,0%, N: 13, 0 % .
22 . példa
0,359 g N-[ 2-amino-2-(piperidino-karbonil)-etil] -1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatába keverés közben 0,133 g 4-tolil-izocianát 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,13 g N-[ 2 - (piperidino-karboni1)-2-(3-/4 -tolil/-ureido)-etil] -1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamidot kaptunk, op.: 252-253°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCDJ : 1,4-1,8 (m, 10H),
2,2 (s, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3, 05-3,25 (m,
2H) , 3,35-3,5 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,75-4,0 (m, 2H) ,
4,8-5,0 (m, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H), 7,95 (m, 1H) , 8,05-8,15 (m, 1H) , 8,7 (s, 1H) .
-10 3-
Elemzés a C27H36N6O3 képlet alapj án:
számított: : C: 65,8 %, H: 7,4 %, N: 17,1
talált: C : 6 5 Λ 8 % r Hz 7 r Q % r N: 16,9
23 . példa
2-Amino-N-[ 1- (piperidino-karbonil) -2- (l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid-hidrokloridot a 2. példában leírtak szerint 4-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. Habszerű anyagként N-[ 1-(piperidino-karbonil)-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(4-toluol-szulfonamido)-acetamidot kaptunk 50 %-os hozammal .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,8 (m, 10H) ,
2,2-2,4 (m, 4H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, IH) , 3,3-3,6 (m, 12H) , 3,8-4,0 (m, 2H) , 4,8-4,95 (m, IH) , 6,7-6,8 (m, 2H) ,
7,35 (d, 2H) , 7,6-7,7 (m, 2H) , 8,05-8,2 (m, 2H) , 8,25 (d, 2H)
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-N-[ 1-(piperidino-karbonil)-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-ami no)-etil] -acetamid-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő :
0, 359 g N-[ 2-amino-2-(piperidino-karbonil)-etil] -1-(4-piridil)-piperidin-4-karboxamid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 0,272 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert [ a karbonsav és N-hidroxi-szukcinimid diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett reagáltatásával kapott vegyület] adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd metilén-klorid és 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A kapott anyagot 25 ml meti-104lén-kloridban szuszpendáltuk, és az elegybe 5 percig hidrogén-klorid gázt vezettünk. Kezdetben átlátszó oldat képződött, amiből utóbb csapadék vált ki. Az elegy bepárlásával a kívánt kiindulási anyagot kaptuk.
24. példa
0,182 g 2-(2-naftalin-szulfonamido)-ecetsav 2 ml dimetil-formamiddal készített, 5°C-ra hűtött oldatához keverés közben 0,11 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk. Az elegyet 30 percig 5°C-on kevertük, majd 0,247 g l-[ 4-amino-4-(piperidino-karbonil)-butiril] -4-(4-piridil)-piperazin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 95:5:
:0,5 térfogatarányú etil-acetát/metanol/vizes ammónia elegyet használtunk. 0,14 g 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 1-(piperidino-karbonil )-3-(4 — /4-piridil/-piperazin-1-il-karbonι1)-propil] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4-1,7 (m, 7H) ,
1,8-1,95 (m, IH) , 2,1-2,4 (m, 2H) , 3,2-3,6 (m, 14H) , 4,655,75 (m, IH) , 6,8 (d, 2H) , 7,6-7,75 (m, 2H) , 7,8-7,9 (m, IH) ,
7, 9-8,2 (m, 7H) , 8,45 (s, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált l-[ 4-amino-4-piperidino-karboni1)-bútiril] -4-(4-piridi1)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
2,63 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-DL-glutaminsav-anhidrid [ J. Chem. Soc. 1954 (1950)] 20 ml metilén-kloriddal készített, 0°C-ra hűtött oldatába 0,85 g piperidin 5 ml meti-105lén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású, 99:1:0 és 99:1:5 közötti térfogatarányú etil-acetát/ecetsav/metanol elegyeket használtünk. 0,78 g N -(benzil-oxi-karbonil)-DL-glutaminsav-C -piperididet kaptunk, op.: 92-93°C.
0,7 g így kapott vegyület 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 0,325 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 30 percig 5°C-on kevertük. Az elegyhez 0,327 g 1-(4-piridil)-piperazin 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. 0,55 g l-[ 4-(benzil-oxi-karbonil-amino) - 4 -(piperidrno-karbon i1) -bútrril] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk.
0,4 g így kapott vegyület, 0,1 g 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor és 20 ml etanol elegyét 6 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,26 g 1-[ 4-amino-4-(piperidino-karbonil)-butiril] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC1, + CDjSOCD,) : 1,4-1,7 (m,
6H), 1,9-2,1 (m, IH), 2,3-2,6 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, IH), 3,23,8 (m, 12H) , 6,65 (d, 2H) , 8,3 (d, 2H) .
. példa • ·«·· ···
-10 62-[ 4-(4-Piridil)-piperazin-l-il] -acetil-kloridot az 1. példában leírtak szerint N-(3-amino-propil)-naftalin-2-szulfonamiddal reagáltattunk. N-[ 3-(2-Naftalin-szulfonamido)-propil] -2-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il] -acetamidot kaptunk 34 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,7 (m, 2H) ,
2,75-2,9 (t, 2H) , 2,9-3,0 (s, 2H) , 3,1-3,25 (t, 2H) , 3,4-3,6 (m, 8H) , 7,6-7,9 (m, 6H) , 8,0-8,2 (m, 4H) , 8,4 (s, 1H) , 8,78,8 (d, 2H).
Elemzés a C24H29N5O3S képlet alapján:
számított: C: 61,2 %, H: 6,2 %, N: 14,8 %, talált: C: 61,6 %, H: 6,25%, N: 15,0 %.
A kiindulási anyagként felhasznált N-(3-amino-pro-pil)-naftalin-2-szulfonamid előállítása során 2 g 2-naftil-szulfonrl-kloridot 25 ml metilén-kloridban, szobahőmérsékleten 2,95 ml 1,3-diamino-propánnal reagáltattunk 16 órán át.
6. példa
1-(4-Píridil)-piperidin-4-karboni1-kloridőt az 1. példában leírtak szerint N-(piperidin-4-il)-naftálin-2-szulfonamid-hidrokloriddal reagáltattunk. 4-(2-Naftalin-szulfonamido) -l-[ 1-(4-piridil)-piperrdin-4-il-karbonil] -piperidint kaptunk 28 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD,SOCD3): 1,1-1,4 (m, 2H) ,
1,5-1,8 (m, 6H) , 2,6-2,8 (m, 1H) , 2,85-3,3 (m, 6H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 4H) , 6,9-7,1 (d, 2H) , 7,5-7,7 (m, 2H) ,
7,8-8,1 (m, 6H), 8,4 (s, 1H).
Elemzés a C2bH30N4O3S. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,1 %, H: 6,3 %, N: 11,4 %, talált:
C: 62,7 %, H: 6,5 %, N: 11,0
-107A kiindulási anyagként felhasznált N-(piperidin-4-il)-naftalin-2-szulfonamid-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
1,8 ml 4-amino-l-benzil-piperidin, 2 g 2-naftil-szulfonil-klorid, 3,7 ml trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 2,98 g N-l-benzil-piperidin-4-il)-naftalin-2-szulfonamidot kaptunk.
0,5 g így kapott vegyület és 20 ml metilén-klorid elegyéhez jeges hűtés közben 0,2 ml klórhangyasav-2-klór-etil-észtert adtunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot 5 ml metanolban oldottuk, és az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 0,2 g N-(piperidin-4-il)-naftalin-2-szulfonamid-hidrokloridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD,SOCD,) : 1,5-1,8 (m, 4H) ,
2,75-2,9 (m, 2H) , 3,05-3,2 (m, 2H) , 3,25-3,4 (m, IH) , 7,6-7,7 (m, 2H) , 7,8-7,9 (m, IH) , 7,9-8,15 (m, 3H) , 8,4 (s, IH) .
27. példa
3-Amino-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karboni 1] -pírrólidin-hidrokloridot a 2. példában leírtak szerint 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. 3.(2-Naftál in-108-szulfonamido)-1-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -pirrolidint kaptunk 37 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,5-2,0 (m, 6H) , 2,75-2,9 (m, IH) , 3,1-4,0 (m, 7H) , 4,0-4,3 (m, 2H) ,
7,0-7,1 (m, 2H) , 7,6-7,7 (m, 2H) , 7,9-8,0 (m, IH) , 8,0-8,2 (m, 5H), 8,5 (d, IH).
Elemzés a C25H28N4SO3. 2 H2O . 0,5 CH2C12 képlet alapj an :
számított:
talált:
C: 56, 4 %, H: 6, 1 %, N: 10,3 %,
C: 56, 8 %, H: 5,5 %, N: 10,3 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-amino-l-[ l—(4 —
-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -pirrolidin-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 3-(terc-butoxi-karboni1-amino)-pirrolidinnel reagálhattunk. 3-(terc-Butoxi-karboni1-amino)-1-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -pirrolidint kaptunk %-os hozammal.
Az így kapott vegyületet az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része utolsó bekezdésében leírtak szerint hidrogén-klorid gázzal kezeltük. 3-Amino-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -pirrolidin-hidrokloridot kaptunk kvantitatív hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,8 (m, 2H) ,
1,75-2,4 (m, 4H) , 2,8-3,0 (m, IH) , 3,25-4,0 (m, 7H) , 4,2-4,4 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H), 8,1-8,3 (d, 2H) , 8,5-8,7 (m, 2H) .
8. példa
Megismételtük a 2. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-naftil-szulfonil-klorid helyett 8-klór-109-naft-2-il-szulfonil-kloridot hjasználtunk. 1-(8-Klór-naft-2-il-szulfonil) -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 74 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,35-1,7 (m, 4H) , 2,85-3,15 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,95-4,1 (m,
2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,75 (t, 1H) , 7,85-7, 95 (m, 2H) , 8,1-8,2 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
Elemzés a C25H27C1N4O3S. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,1 %, H: 5,5 %, N: 11,0 %, talált: C: 59,4 %, H: 5,5 %, N: 10,9 %.
29. példa
2-Naftil-szulfonil-kloridot a 2. példában leírtak szerint 3-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-( 4-piridi1)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazinnal reagáltattünk. 2-(Etoxi-karbonil)-1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-píperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 31 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 1,05 (t, 3H) ,
1,5-1,8 (m, 4H), 2,9-3,25 (m, 5H) , 3,35-3,5 (m, 2H) , 3,7-4,15 (m, 7H) , 5,5-5,7 (m, 2H) , 6,75-6, 95 (m, 2H) , 7,6-7,85 (m,
3H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,45 (d, 1H).
Elemzés a C28H32N4O5S. H2O képlet alapján: számított: C: 60,6 %, H: 6,1 %, N: 10,1 %, talált: C: 60,4 %, H: 6,1 %, N: 10,1 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridi1)-piperidin-4-il-karboni1]-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
1-(4-piridil)-píperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint l-benzil-piperazin-2-karbonsav-etil-észterrel f Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962)] reagáltattunk.
• ·
-no l-Benzil-2-(etoxi-karbonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 67 %-os hozammal.
0, 667 g így kapott vegyület, 2 ml trifluor-ecetsav, 0,15 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml metanol elegyét 48 órán át 7 atmoszféra hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk kvantitatív hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2-1,4 (m, 3H) ,
1,8-2,0 (m, 4H) , 2,7-3,55 (m, 8H) , 3,6-3,85 (m, 2H) , 3,9-4,05 (m, 2H) , 4,15-4,3 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 8,3 (d, 2H) .
30. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-klorid-hidroKloridot az 1. példában leírtak szerint N-(2-amino-etil)-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloriddal reagáltattunk. 2-(2-Naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk 49 %-os hozammal, op . : 107-109°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,4-1,6 (m, 4H) ,
2,2-2,4 (m, IH) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 3,6-4,0 (m, 2H) , 6,7-6,8 (d, 2H) , 7,6-8,2 (m, 11H),
8,4 (s, IH) .
Elemzés a C25H2ciN3O/iS . 0,4 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,7 %, H: 5,9 %, N: 13,9 %, talált:
C: 59,7 %, H: 5,9 %, N: 14,1 • · · ·
A kiindulási anyagként felhasznált N-(2-amino-etil) -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
2,65 g N- (2-naftil-szulfonil)-glicin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 1,62 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 5°C-ra hűtöttük, és 1,6 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-etil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos vizes citromsav oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használtunk. 2,3 g N-[ 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftálin-szu1fonamido)-acetamidot kaptunk, op.: 150-152°C.
g így kapott vegyület etil-acetátos szuszpenziójába 5°C-on 10 percig hidrogén-klorid gázt vezettünk. Kezdetben átlátszó oldat képződött, majd csapadék vált ki. A szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. 1,37 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 2,7-2,9 (m, 2H) ,
3,15-3,3 (m, 2H) , 3,4-3,5 (d, 2H) , 7,6-7,9 (m, 3H) , 7,9-8,3 (m, 8H) , 8,45 (d, 1H) .
. példa
N-(2-Amino-etil)-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamid-hidrokloridot a 3. példában leírtak szerint l,l'-karboml-diimidazollal és 1-(4-piridil)-piperazinnal reagáltat• · ·
-112tünk. 2-(2-Naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk 10 %-os hozammal .
NMR . spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 3,1-3,2
(m, 4H), 3,4- 3,6 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 4H) , 7,1 (d, 2H) , 7,6-
7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H) , 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,2 (m,
4H) , 8,4 (s, 1H) .
Elemzés a C24H28N6O4S. 0,5 H2O . 0,5 EtAc képlet alap-
j án :
számított: C: 56, 8 %, H: 6, 0 %, N : 15,3 %,
talált: C: 56, 4 %, H: 5, 9 %, N : 15,5 %.
32. példa
0,151 g 4-klór-pirimidin-hidroklorid és 0,453 g 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid-hidroklorid 10 ml etanollal készített oldatához keverés közben 0,686 ml trietil-amint adtunk, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
A maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk. 0,08 g 2-(2-naftálin-szulfonamido)-N-[ 2-(1-/4-pirimidinil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil]-acetamidot kaptunk, op.: 178-179UC.
NMR spektrum adatai (CD,SOCD3) : 1,3-1, 6 (m, 2H) ,
1,65-1,85 (m, 2H) , 2,3-2,45 (m, 1H) , 2,8-3,05 (m, 6H) , 3,4
(d, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H) , 6,8 (d, 1H), 7, 3-7 , 8 (m, 3H) , 7,8
7,95 (m, 2H) , 8,0 (m, 2H), 8, 1-8,2 (m, 3H) , 8, 4-8,5 (m, 2H)
Elemzés a C^H^N/D,,S képlet a .lap j án
számított : C : 58,0%, H: c; π o, ü , / o , N: 16, 9 o ° t
talált: C : 57,6 %, H : J < / o , N: 16, 6 o o .
• · • · · · · < • · · · · · ·
-113A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot a következőképpen állítottuk elő:
0,229 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il-karbonsav 10 ml dimetil-formamiddal készített, 0°C-ra hűtött oldatához keverés közben 0,135 g N-hidroxi-benzotriazolt, majd 0,191 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimidet adtunk. Az elegyet 30 percig 0°C-on kevertük. Ezután az elegyhez 0,343 g N-(2-amino-etil)-2-(2-naftalin-szulfonamido ) -acetamid-hidroklorid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk, és ezután 0,101 g trietil-amint adtunk be. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 3 órán át kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist 2 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,192 g N-[ 2-(1 -/terc-butoxi-karboni 1/-piperidín-4-il-karbonil-amino)-etil] -2- (2-naftálin-szulfonamido )-acetamidot kaptunk, op.: 176-178°C.
A vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját a 30. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része utolsó bekezdésében leírtak szerint hasítottuk le. 2-(2-Naftalin-szulfonamido)-N-[ 2-(piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid-hidrokloridot kaptunk 96 %-os hozammal.
33. példa
A 32. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-pirimidin-hidroklorid helyett 2-amino-4-klór-pirimidin-hidrokloridot használtunk. N-[ 2-(1-/2-amino-pirimidin-4-il/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -114-2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk 53 %-os hozammal, op.: 197-199°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,55 (m, 2H),
1,6-1,8 ( m, 2H), 2,2-2,4 (m, IH), 2,7-2, 9 (m, 2H) , 2,9-3,1
(m, 4H), 3,4 (s, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 5 ,9 (s, 2H), 6,0 (d,
IH), 7,6- 7,8 (m, 4H), 7,8-7,95 (m, 2H), 7,95-8,2 (m, 4H) ,
8,45 (s, IH) .
Elemzés a C24H29N7O4S képlet alapján:
számított : C: 56,3 %, H: 5,7 %, N: 19,2 %,
talált: C: 55,9 %, H: 5,6%, N: 19,1 % .
34. példa
A 32. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a
különbséggel, hogy 4-klór-pirimidin-hidroklorid helyett 2-amino-4-klór-6-metil-pirimidin-hidrokloridot használtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 80°C-on tartottuk. N-[ 2-(l~/2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk 38 %-os
hozamma 1, op . : : 225-226°C.
NMR spektrum adatai: 1,3- -1,5 (m, 2H) , 1,6- -1,8 (m,
2H), 2, 05 (s, 3H) , 2,2-2,4 (m, 1H) , 2,7- -2, 9 (m, 2H) , 2,95-3,1
(m, 4H) 1 3,45 (s, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H) , 5, 8 (s, 2H) , 5,9 (s,
IH), 7, 6- 7,75 (m, 3H) , 7,8-8,0 (m, 2H) , 8, 0-8,2 (m, 4H) , 8,45
(s, IH)
Elemzés a C25H31N7O4S képlet alap j án :
számított; : C: 56, 9 %, H: 5,9 %, N: 18,4 %,
talált: C : 57,1%, H: 6, 0 %, N: 18,4 %.
35. példa
4-[ 2-(2-Naftalin-szulfonamido) -acetamido] -vajsavat a 18. példában leírtak szerint 1-(4-piridil)-piperazinnal re• t
-115agáltattunk. Habszerű anyagként 2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 3-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il-karbonil)-propil] -acetamidot kaptunk 21 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,45-1, 65 (m, 2H) ,
2,3 (t, 2H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,2-3,4 (m, 4H) , 3,5-3,65 (m,
4H) , 6,8 (m, 2H) , 7,6-7,75 (m, 4H) , 8,0-8,3 (m, 6H) , 8,45 (s,
IH) .
Elemzés a C25H29N5O4S. 0,5 EtAc képlet alapján:
számított: C: 58,2 %, H: 6,3 %, N: 12,6 %, talált: C: 57,7 %, H: 6,1 %, N: 12,7 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-[ 2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamido] -vaj savat a következőképpen állítottuk elő :
N-(2-Naftil-szulfonil)-glicint a 30. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része első bekezdésében leírtak szerint 4-amino-vajsav-metil-észterrel reagáltattunk.
4-[ 2-(2-Naftalin-szulfonamido)-acetamido] -vajsav-metil-észtert kaptunk 56 %-os hozammal.
Az így kapott vegyületet a 9. példában leírtakhoz hasonlóan hidrolizáltuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk 79 %-os hozammal, op.: 187-189°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,5-1,7 (m, 2H) , 2,15 (t, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 7,6-7,8 (m,
2H), 7,8-7,9 (m, IH), 7,95-8,2 (m, 3H), 8,5 (s, IH).
6. példa
0,265 g N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, 0,169 g 1-(4-piridil)-piperazin és 10 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0,21 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimidet adtunk, és a kapott elegyet 3 «· ·» · • · « • ·
-116órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,126 g N-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il-karbonil-metil] -naftalin-2-szulfonamidot kaptunk, op. : 182-184°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3, 1-3, 6 (m, 8H) ,
3,8-3,9 (m, 2H) , 6,7-6,8 (m, 2H) , 7,6-7,75 (m, 2H) , 7,75-7,9 (m, 2H) , 8,0-8,2 (m, 5H) , 8,45 (s, 1H) .
Elemzés a C21H22N4O3S képlet alapján:
számított: : C: 61,4 %, H: 5,4%, N: 13,5 %,
talált: C: 61,0 %, H: 5,3 %, N: 13,5 % .
37 . példa
4-(2-Naftalin-szulfonamido)-vaj savat a 36. példában leírtak szerint 1-(4-piridi1)-piperazinnal reagáltattünk. Habszerű anyagként N-[ 3-(4-/4-piridil/-piperazin-1-i1-karbonil )-propil]-naftalín-2-szulfonamidot kaptunk 15 %-os hozammal .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,7-1,9 (m, 2H) ,
2,3-2,4 (t, 2H) , 2,95-3,05 (m, 2H) , 3,2-3,3 (m, 4H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,6-3,75 (m, 2H) , 5,4-5,6 (d, 1H) , 6,5-6,6 (m, 2H) ,
7,5-7,65 (m, 2H), 7,75-8,0 (m, 4H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (s,
1H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 4 - ( 2-naftálin-szulfonamido)-vaj savat a következőképpen állítottuk elő:
2-Naftil-szulfonil-kloridot a 2. példában leírtak szerint 4-amino-vajsav-metil-észterrel reagáltattunk. 4-(2-
• ·
-117-Naftalin-szulfonamido)-vajsav-metil-észtert kaptunk 94 %-os hozammal.
Ezt a vegyületet a 9. példában leírtakhoz hasonlóan hidrolizáltuk. A kívánt kiindulási anyagot 88 %-os hozammal kaptuk, op.: 123-125°C.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 6,3-6,5 (m, IH) , 7,5-7,7 (m, 2H) ,
7.8- 8,1 (m, 4H), 8,4 (s, IH).
38. példa
0,314 g l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 0,9 ml trietil-amin és 15 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 0,162 g 5-(2-piridil)-tien-2-il-szulfonil-klorid [ Chem. Abstr. 98, 215349 (1983)] 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk.
0,231 g l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -4-] 5-(2-piridil)-tien-2-il-szulfonil] -piperazint kaptunk, hozam: 74 %.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,4-1,7 (m, 4H) ,
2.8- 3,1 (m, 7H) , 3,55-3,75 (m, 4H) , 3, 85-3, 95 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7, 35-7, 45 (m, IH) , 7,65 (d, IH) , 7,9-8,0 (m, 2H),
8,05-8,15 (m, 3H) , 8,55-8,6 (m, IH) .
Elemzés a C24H27N5O3S2. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,4 %, H: 5,5 %, N: 14,0 %, talált: C: 57,2 %, H: 5,5 %, N: 13,9 %.
-1183 9. példa
A 2. példában leírt eljárással állítottuk elő l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazinból és a megfelelő (E)-sztirol-szulfonil-kloridokból az I. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket. A vegyületek szerkezetét NMR spektrumuk alapján igazoltuk. Amennyiben mást nem közlünk, a kiindulási (E)-sztirol-szulfonil-kloridokat a megfelelő sztirolokból állítottuk elő az I. táblázathoz fűzött (b) megjegyzésben leírt eljárással.
I. táblázat (1) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op . °C Hozam g, o Megj egyzés
1 . hidrogén gumi 27 (a)
2 . 4-klór- 172-173 32 (b)
3 . 4-metil- 223-226 42 (c)
4 . 2-metil- 148-149 37 (d)
5. 4-fluor- 125-126 55 (e)
6. 2-klór- hab 39 (f)
7 . 3-klór- hab 49 (g)
8 . 3,4-diklór- hab 33 (h)
9. 4-bróm- hab 54 (1)
10 . 4- (trifluor -metil)- hab 30 (1)
Megjegyzések az I. táblázathoz:
(a) A termék NMR spektrumának adatai (CD(SOCD,) :
1,45-1,8 (m, 4H), 2,95-3,25 (m, 7H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 4,12 • ·
-119(m, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,38 (m, 5H) , 7,75 (m, 2H) , 8,2 (d,
2H) .
(b) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,4-1,65 (m, 4H) , 2,8-3,0 (m, 3H) , 3,12 (m, 4H) , 3,65 (m,
4H) , 3,92 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-sztirol-szulfonil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
1,55 ml dimetil-formamidba keverés és hűtés közben, 0-5°C-on 1,37 ml szulfuril-kloridot csepegtettünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 1,2 ml 4-klór-sztirolt adtunk hozzá. A kapott elegyet 3,5 órán át 90°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 25 ml jeges vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és szárítottuk. 1,8 g 4-klór-p-sztirol-szulfonil-kloridot kaptunk. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 6,95 (s, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) .
(c) A termék NMR spektrumának adatai (CD.SOCD,) :
1,4-1,85 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,95-3,3 (m, 7H) , 3,6 (m, 4H) ,
4,07 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
(d) A termék NMR spektrumának adatai (CD.SOCD-J :
1,45 -1,75 (m, 4H), 2,4 (s, 3H) , 2, 85-3,25 (m, 7H) , 3,55-3,75
(m, 4H) , 3, 92 (m, 2H), 6, 8 (d, 2H) , 7,1-7,4 (m, 4H) , 7,68 (m,
2H) , 8, 15 (d, 2H) .
(e) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,45 -1,75 (m, 4H), 2,85 -3, 0 (m, 3H) , 3,05-3,2 (m, 4H) , 3,5-
3, 75 (m, 4H) , 3, 92 (m, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,2-7,5 (m, 4H) ,
7,85 (m, 2H) , 8,15 (d, 2H) .
• ·
-12 ΟΙ, 45-1
3,55-3
5Η) , 8 (f) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) : 75 (m, 4H) , 2,85-2,95 (m, 3H) , 3, 05-3,25 (m, 4H) , (m, 4H) , 3,92 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4-7,7 (m, (m, IH) , 8,1 (d, 2H) .
(g) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,45- 1,75 (m, 4H) , 2,85 ,-3,0 (m, 3H) , 3,0 -3,2 (m ., 4H) , 3,55
3,75 (m, 4H) , 3, 92 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H), 7,4-7, 5 (m, 4H) ,
7,72 (m, IH) , 7,93 (m, IH) , 8,15 (d, 2H) -
(h) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3 +
1,5-1,9 (m, 4H),
3,0-3,3 (m, 7H) , 3,55-3,75 (m,
CD3CO2D)
4H), 4,15 (m, 2H) , 7, 1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 8,1
(s, IH), 8,15 (d, 2H) .
(i) A termék NMR spektrumának adatai (CD.SOCD, +
CD3CO2D) : 1,55 -1, 85 (m, 4H) , 3,0-3,35 (m ., 7H) , 3,6-3,75 (m,
4H) , 4,17 (m, 2H) , 7, 1 (d, 2H), 7,15-7,. 5 (m, 2H), 7,65 ( m,
4H) , 8,15 (d, 2H) .
(j) A termék NMR spektrumának adatai (CD.SOCD, +
CD3CO2D) : 1,5- 1, 85 (m, 4H) , 3,0-3,3 (m, 7H), 3,55-3,7 5 (m,
4H), 4,15 (m, 2H) , 7, 1 (d, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,8 (d, 2H) !
7,95 (d, 2H) , 8, 15 (d, 2H)
0. példa
A II. táblázatban felsorolt (2) általános képletű vegyületeket a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő 1-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazinból és a megfelelő 2-naftalin-szulfonil-kloridokból. A termékek szerkezetét NMR spektrumuk alapján igazoltuk. Amennyiben mást nem közlünk, a kiindulási anyagokként felhasznált naftil-szulfonil-kloridokat a megfelelő naftalin-vegyületekből állítottuk
-121elő a 41. példában szereplő III. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírt eljárással.
II. táblázat (2) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C Hozam o, o Megj egyzés
1. 4-klór- 199-203 38 (a)
2 . 7-klór- üveg 18 (b)
3 . 7-etoxi- üveg 13 (c)
4 . 6,7-dimetoxi- üveg 30 (d)
5 . 6-klór- 115 (boml. . ) 82 (e)
6. 6-bróm- 142-145 81 (f)
7 . 6-metoxi- gumi 28 (g)
8 . 7-metoxi - üveg 29 (h)
9 . 6-fluor- 108-111 (bomlik) 73 (i)
Megjegyzések a II. táblázathoz:
(a) A termék NMR spektrumának adatai (CD;SOCD3) :
1,35-1, 65 (m, 4H) , 2,75-2,9 (m, 3H) , 3,0-3,15 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 8,1 (d,
2H) , 8,35 (t, 2H), 8,5 (s, 1H) .
(b) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1.35- 1, 65 (m, 4H) , 2,8-3,05 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 8,15 (m, 4H) , 8,45 (d,
1H) .
(c) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1.35- 1,7 (m, 4H) , 1,45 (t, 3H) , 2,8-3,05 (m, 7H) , 3,3 (m,
-122-
2H) , 3,5-3, 7 (m, 4H), 3, 83 (m, 2H), 4,2 (m, 2H) , 6,85 (d,
2H) , 7,35 (m, IH), 7, 58 (m, 2H), 7, 95-8, 15 (m, 4H), 8,3 (d,
IH) .
(d) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,35-1,65 (m, 2H), (m, 3, 95 4H) , (s, 2,75-3,0 (m, 7H), (d, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,85 7,5 (s, IH), 7,6 (m,
6H) , 6, 75
2H) , 7,95 (d, IH) , 8, 1 (m, 2H), 8,25 (s, IH).
(e) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3 +
CD3CO2D) : 1, 45 -1,8 (m, 4H) , 2,9-3,1 ( m, 5H), 3,22 (m, 2H) ,
3,55-3,75 (m, 4H) , 4,1 (m, 2H), 7,05 (d, 2H) , 7,65-7, 85 (m
2H) , 8,1- 8,25 (m, 5H) , 8,45 (s, IH).
Elemzés a C25 H27C1N4O3S. 0,2 CH2C12 képlet alapján:
számított C : 58, 7 o ° r H: 5,3 %, N: 10,9%,
talált: C : 58, 9 o ° r H: 5,3 %, N: 10,9%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6-klór-2-naft.
-szulfonil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
8,8 g 6-amino-2-naftalin-szulfonsav, 20 ml 2,8 tömeg/térfogat %-os vizes sósavoldat és 15 ml víz 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben, 2 óra alatt 2,7 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig 0°C-on kevertük, majd keverés közben 3,96 g réz(I)-klorid 20 ml
2,8 tömeg/térfogat %-os vizes sósavoldattal készített szuszpenziójába öntöttük. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd bepároltuk. 6-Klór-2-naftalin-szulfonsavat kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.
Az így kapott anyagot 40 ml dimetil-formamidban szuszpendáltuk, a szuszpenziót 5°C-ra háűtöttük, és a szusz.penzióba 8,6 ml tionil-kloridot csepegtettünk. A kapott elegyet 3 órán át 5°C-on kevertük, majd jégre öntöttük, és meti-
-123lén-kloriddal extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatograf álással tisztítottuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,49 g 6-klór-2-naftil-szulfonil-kloridot kaptunk. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 7,45 (m, IH) , 7,8 (m, IH) , 7,85 (d, IH) , 8,05 (m,
2H), 8,2 (s, IH).
(f) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,35-1,65 (m, 4H) , 2,75-3,05 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,87 (m, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,85 (m, 2H) , 8,05-8,25 (m, 4H) , 8,4 (d, IH), 8,5 (d, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 6-bróm-2-naftil-szulfonil-kloridot a fenti (e) megjegyzésben leírthoz hasonlóan állítottuk elő, de sósav és réz(I)-klorid helyett hidrogén-bromidot és réζ(I)-bromidot használtunk. A terméket 22 %-os hozammal kaptuk. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 7,65 (m,
IH) , 7,75-8,0 (m, 3H) , 8,15-8,2 (m, 2H) .
(g) A termék NMR spektrumának adatai (CD^SOCD,, 100
°C) : 1,48-1,73 (m, 4H) , 2,75-3,02 (m, 3H) , 3,06-3,11 (t, 4H) ,
3,56 (t, 4H) , 3,76 (t, IH), 3,81 (t, IH) , 3,95 (s, 3H), 6,7
(d, 2H) , 7,32 (m, IH) , 7,44 (m, IH), 7,71 (m, IH), 8,03 (m,
2H) , 8, 12 (d, 2H), 8,31 (d, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált 6-metoxi-2-nafti1-szulfőni1-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
g nátrrum-hidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához keverés közben 5 g 6-hidroxi-2-naftil-szulfonsav-nátriumsó és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét adtuk, és a kapott elegyet percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 10'C-ra hű··· · ·
-124töttük, és az elegybe 22 ml metil-jodidot csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 2 órán át kevertük, majd acetonba öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és acetonnal, majd dietil-éterrel mostuk. 3,3 g 6-metoxi-2-naftil-szulfonsav-nátriumsót kaptunk.
0,96 g így kapott anyag 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,82 ml tionil-kloridot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jégre öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,7 g 6-metoxi-2-naftil-szulfonil-kloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
(h) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,4-1,65 (m, 4H) , 2,75-3,0 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,88 (m,
2H) , 6,75 (d, 211) , 7,35-7, 65 (m, 311), 7,95-8,1 (m, 4Π) , 8,35 (s, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált 7-metoxr-2-naftil-szulfonil-kloridot a fenti (g) megjegyzésben leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő 7-hidroxi-2-nafti 1-szu1Ionrav-náLriumsóból kiindulva.
(i) A termék NMR spektrumának adatai (CD^SOCD^ + CD3CO2D) : 1,45-1,8 (m, 4H) , 2,9-3,1 (m, 5H) , 3,22 (m, 2H) ,
3,55-3,75 (m, 4H) , 4,12 (m, 2H), 7,1 (d, 2H) , 7,57 (m, IH) ,
7,75-7,9 (m, 2H) , 8,15 (m, 2H) , 8,3 (m, IH) , 8,5 (d, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált 6-fluor-2-naftalin-szulfonil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
3,12 g nitrozónium-tetrafluorborát 100 ml metilén-kloriddal készített, 5°C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben, részletekben, 10 perc alatt 5,41 g 6-amino-2-naftalin-szulf onsavat adtunk. Az elegyet 2 órán át 5'C-on, majd 18
-125-
órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután bepároltuk. A maradékhoz 100 ml 1,2-diklór-benzolt adtunk, és a kapott elegyet 2 órán át 150°C-on kevertük. Az elegyet 5°C-ra hűtöttük, és 3,6 ml tionil-kloridot és 10 ml dimetil-formamidot adtunk hozzá. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,53 g 6-fluor-2-naftil-szulfonil-kloridot kaptunk. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 7,4 (m, IH) , 7,65-7,9 (m, 3H) , 8,05 (m, 2H), 8,2 (d, IH) .
41. példa
A 2. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket 1-[ l-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin és a megfelelő benzol-szulf onil-klorid vegyület reagáltatásával. A termékek szerkezetét NMR spektrumuk alapján igazoltuk.
III. táblázat (3) általános képletű vegyületek
A vegyület sors zárna R Op. '!C Hozam o. o Meg j egyzés
1 . 4-bróm- üveg 67 (a)
2 . 4-fenil- üveg 64 (b)
3 . 4 - (4-klór-fenil) - üveg 61 (c)
Megjegyzések a III. táblázathoz:
(a) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,4-1,7 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,8-3,95 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 8,12 (széles s, 2H).
(b) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,35-1,37 (m, 4H) , 2,8-3,0 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,88 (m,
2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (m, 4H) , 7,95 (d, 2H),
8, 1 (d, 2H) .
(c) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,55-1,8 (m, 4H) , 2,8-3,05 (m, 3H) , 3,15 (t, 4H) ,
3,6 (t, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,9 (d, 2H) , 8,15 (d, 2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 4'-klór-4-bifenilil-szulfonil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
g 4-klór-bifenil 200 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben 9 ml klórszulfonsavat csepegtettünk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Δ kivált csapadékot elkülönítettük, és 50 ml kloroformmal mostuk. 26,8 g 4'-klór-4-bifenilil-szulfonsavat kaptunk.
1,7 g 4'-klór-4-bifenilil-szulfonsav 120 ml dimetil-formamiddal készített, 5°C-ra hűtött oldatába keverés közben 0,85 ml tionil-kloridot csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és dietil-éterben oldottuk.
Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. 0,7 g 4'-klór-4-bifenilil-szulfonil-kloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
• ·
-12742 . példa l-[ 1-(4-Piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 2. példában leírtak szerint dibenzofurán-3-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. Üvegszerű szilárd anyagként 1-(dibenzofuran-3-il-szulfonil)-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 75 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,35-1,75 (m, 4H) ,
2,8-3,1 (m, 7H) , 3,6-3,8 (m, 4H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 6,8 (d,
2H) , 7,67 (m, 2H) , 7,85-8,2 (m, 5H) , 8,5 (d, 1H) , 8,75 (d,
1H) .
Elemzés a C27H28N4O4S. 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 63,1 %, H: 5,7 %, N: 10,9 %, talált: C: 62,8 %, H: 5,5 %, N: 10,8 %.
3. példa
2-(Etoxi-karbonil)-1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 0,37 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 4 ml metanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. A maradékot 4 ml vízben oldottuk, és az oldatot jégecettel megsavanyítottuk. A kapott csapadékot vízzel mostuk, szárítottuk, majd dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,082 g 1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazin-2-karbonsavat kaptunk, op.: 188-193°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,45-1,8
(m, 4H) , 2,9-3, 4 (m, 5H) , 3,78 (m, 1H), 4,1 (m, 2H) , 4,5 (m,
2H), 7,1 (d, 2H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,Ο- 8,2 (m, 5H) , 8,45 (d,
1H) . Elemzés a C26H28N4O5S. Ο, 75 h2o képlet alapján:
számított : C : 59, 8 %, H: 5,7%, N : 10,7 %,
-12 8talált:
C: 59, 6 %, H: 5, 7 %, N: 10,3 %.
44. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észterrel reagáltattunk. Üvegszerű szilárd anyagként 2-(etoxi-karbonil)-4-(2-naftil-szulfonil)-l-[ l—(4 —
-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 9 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai
2,1 (m, 4H) , 2,5 (m, 2H) , 2,78
3,95 (m, 5H) , 4,2 (m, 2H) , 4,4
(CD3, SOCD3) : 1,3 (t, 3H) , 1, 65-
(m, IH) , 3, 05 (m, 2H) , 3, 6-
(m, IH) , 5, 07 (m, IH) , 5,3 (m,
, 7, 98 (m, 3H) , 8,2 (d, 2H) ,
IH) , 6,65 (d, 2H) , 7,7 (m, 3H)
8,35 (d, IH) .
Elemzés a C28 H32N 4O5S
számított C : 62, 7 o ° f H :
talált: C : 62,3 o ° r H:
képlet alapján:
6,1 %, N: 10,4 %,
6,5%, N: 10, 8 % .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(2-naftil-szulfonil)-pperazin-3-karbonsav-etil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
l-Benzil-piperazin-2-karbonsav-etil-észtert a 2. példában leírtak szerint 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. l-Benzil-4- (2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk 93 %-os hozammal.
2,44 g l-benzil-4-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-karbonsav-etil-észter 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 1,5 ml klórhangyasav-l-klór-etil-észtert adtunk, és az elegyet 48 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöltük. A kapott gumiszerű anyaghoz 50 ml metanolt adtunk,
-12 9és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Gumiszerű anyag formájában 1,55 g 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,3 (t, 3H) , 2,65-3,0 (m, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 7,7 (m, 3H) ,
7,98 (m, 3H), 8,35 (d, 1H).
5. példa
1-(4-Piridil)-piperazint a 14. példában leirtak szerint 1-(2-naftil-szulfoni1)-piperidin-3-karbonsavva1 reagáltattunk. Habszerű anyagként l-[ l-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-3-il-karbonil] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk 25 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 0,95-1,75 (m, 6H) ,
2,3-2,45 (m, 2H) , 2,6 (m, 1H) , 3,5-3,75 (m, 8H) , 7,05 (d,
2H) , 7,6-7,75 (m, 3H) , 8,1 (m, 5H) , 8,4 (s, 1H) .
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-3-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő:
Piperidin-3-karbonsav-eti1-észtért a 2. példában leírtak szerint 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk.
1-(2-Naftil-szulfonil)-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk 62 %-os hozammal.
1,33 g így kapott vegyület, 0,43 g kálium-hidroxid és 17 ml etanol elegyét 4 órán át 80°C-on kevertük. Az ele-130-
·« ··· · · · · • · ········ ·· ·· · · gyet bepároltuk. A maradékot 5 ml vízben oldottuk, és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. 0,81 g
1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-3-karbonsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,45-1, 64 (m, 2H) ,
1,8-1,95 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 3,58 (m, 2H),
7,72 (m, 3H), 8,15 (m, 3H) , 8,45 (d, 1H) .
6. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint, de reakcióközegként metilén-klorid helyett dimetil-formamidot használva 1-(2-naftil-metil)-2-oxo-piperazin-trifluor-acetát sóval reagáltattunk. l-(2-Naftil-metil)-2-oxo-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 18 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,45-1,75 (m, 4H),
2,85-3,05 (m, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 3,65-4,4 (m, 6H) , 4, 75 (s,
2H) , 6,8 (d, 2H), 7,5 (m, 3H) , 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H) , 8,1
(d, 2H) .
Elemzés a C26 H2SN4O2 . 0,8 H2O képlet alapján
számított : C: 70,5 %, H: 6,7%, N: 12, 6 %,
talált : C: 70,6 %, H: 6,7%, N: 12,5%.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(2-naftil-metil)-2-oxo-piperazin-trifluor-acetát sót a következőképpen állítottuk elő:
3,23 g 2-oxo-piperazin, 4,46 g kálium-karbonát, 15 ml terc-butanol és 15 ml víz elegyéhez keverés közben, részletekben 7,75 g piroszénsav-di-terc-butil-észtert adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepárol• ···· ····
-131tűk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk. 5,31 g
4-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-piperazint kaptunk, op.: 157-159°C.
0,5 g 4-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-piperazin és 15 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben, részletekben 0,145 g nátrium-hidridet (60 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 1,5 órán át 5°C-on kevertük, majd az elegybe 0,552 g 2-(bróm-metil)-naftalin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Gumiszerű anyagként 0,41 g 4-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-naftil-metil)-2-oxo-piperazint kaptunk.
Az így kapott anyag, 1,5 ml trifluor-ecetsav és 10 ml metilén-klorid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,5 ml vizet adtunk, és az elegyet bepároltuk. 0,4 g 1-(2-naftil-metil)-2-oxo-piperazin-trifluor-acetát sót kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,4-3,5 (m, 4H) ,
3,9 (s, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,8-8,0 (m, 4H) .
7. példa
2-[ 2 - (2-Naf tál in-s zul f onamido ) -acetamido] -3-[ l—(4 —
-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsavat a 20.
példában leírtak szerint 4-metil-piperidinnel reagáltattunk. N-[ 1-(4-Metil-piperidin-1-il-karbonil)-2-(l-/4-piridil/-pipe• ···· ···
-132ridin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk 22 %-os hozammal.
8. példa
2-[ 2-(2-Naftalin-szulfonbamido) -acetamido] -3-[ l-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsavat a 20. példában leírtak szerint morfolinnal reagáltattunk. N-[ 1-(Morfolino-karbonil)-2-(l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -2-(2-naftalin-szulfonamido)-acetamidot kaptunk 36 %-os hozammal.
49. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 1-(2-naftil-szulfonil)-1,4-diazepánnal reagáltattunk. 1 - (2-Naf til-s zulf oni 1)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -1,4-diazepánt kaptunk 42 %-os ho-
zammal, op.: 178-180°C NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + cd3co 2D) : 1,5-2,0
(m, 6H) , 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 5H) , 3, 65 ( m, 2Hj , 3,75
(m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,28 (m , 2H), 7, 25 (m, 1H) , 7,75-8,0
(m, 3H), 8,15-8,4 (m, 5H) , 8,6 (d, 1H) .
Elemzés a C2bH30N4O3S . 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,6 %, H: 6,3 %, N: 11,6 %, talált: C: 64,5 %, H: 6,2 %, N: 11,8 %.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-naftil-szulfőni1)-1,4-diazepánt a következőképpen állítottuk elő:
g 1,4-diazepán (más néven homopiperazin) 50 ml metilén-kloriddal készített, 5°C-ra hűtött oldatához keverés közben 2,26 g 2-naftil-szulfonil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat
-133-
··· · · között megoszlattuk. A vizes fázist 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 13-ra lúgosítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk 96 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,6-1,75 (m, 2H)
2,6-2,8 (m, 4H) , 3,2-3,4 (m, 4H) , 7,6-7,9 (m, 3H) , 8,0-8,3 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
0. példa
0,136 g 1-(4-piridil)-piperazin, 0,2 g 4-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-l-karbonsav-(2,4,5-triklór-fenil)-észter és 2 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 80‘C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérséskletre hűtöttük, és víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott olajos anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,139 g (73 %) 1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 4-(4-piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -piperazint kaptunk, op.: 210-212°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2,9-3,05 (m, 4H) ,
3,1-3,4 (m, 12H), 6,7 (d, 2H)m, 7,7 (m, 3H) , 8,1-8,3 (m, 5H) ,
8,45 (s, 1H).
számított:
Elemzés a C24H27N5O3S
C: 61,9 %, H:
képlet alapj án:
5, 9 %,
N: 15,0 talált:
C: 61,4 %, H: 6,0 %,
N: 14,7
o.
·*· · »
-134A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-l-karbonsav-(2,4,5-triklór-fenil)-észtert a következőképpen állítottuk elő:
0,63 g 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-hidroklorid, 0,41 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid elegyébe keverés közben 0,26 g klórhangyasav-(2,4,5-triklór-fenil-észter)-t csepegtettünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid elegyet használtunk. 0,32 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,0-3,2 (m, 4H) ,
3,5-3,8 (m, 4H) , 7,65-7,8 (m, 4H) , 7,9 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H) ,
8,2 (m, 2H) , 8,45 (s, 1H) .
A reagensként felhasznált 1-(2-naftil-szulfonil)-pperazin-hidrokloridot a következőképpen állítottuk elő:
g 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin, 5,63 ml trietil-amin és 50 ml metilén-klorid elegyébe keverés és jeges hűtés közben 6,12 ml 2-naftil-szulfonil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 4 órán át 5-10°C-on kevertük, majd etil-acetát és 1 mólos vizes citromsav oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltjuk. 4,84 g szilárd l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(2-naftil-szulfonil)-piperazint kaptunk, op.: 174-176°C.
·· • · »·· ··
-1350,25 g így kapott vegyületet 20 ml etil-acetátban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióba jeges hűtés közben, 20 percen keresztül hidrogén-klorid gázt vezettünk. Az elegyet bepároltuk. 0,21 g 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-hidroklo ridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,1-3,3 (m, 8H) ,
7,7-7,85 (m, 3H) , 8,1 (d, IH) , 8,15-8,2 (m, 2H) , 8,5 (s, IH)
9,2-9,4 (s, IH) .
51. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1. példában leírtak szerint (2RS,5SR)-2,5-dimetil-l-(2-naftil-szulfonil)-piperazinnal reagáltattunk. (2RS,5SR)-2,5-Dimetil-1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 13 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13): 0,85-1,03 (m, 3H),
1,1-1,4 (m, 2H) , 1,65-2,1 (m, 4H) , 2,65 (m, IH) , 2,90 (m,
2H) , 3,18 (m, IH) , 3,58 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) ,
6,62 (d, 2H) , 7,7 (m, 3H) , 7,95 (m, 3H) , 8,25 (d, 2H) , 8,39 (s, IH) .
Elemzés a C27H32N4O3S. 0,9 CH2C12 képlet alapján: számított: C: 58,5 %, Η: 6,0 %, N: 9,8 %, talált: C: 58,7 %, H: 6,2 %, N: 9,5 %.
A kiindulási anyagként felhasznált
-dimetil-1-(2-naftil-szulfonil)-piperazint a (2RS,5SR)-2,52. példa szerin ti eljárással állítottuk elő (2RS,5SR)-2,5-dimetil-piperazin ból és 2-naftil-szulfonil-kloridból 50 %-os hozammal.
52. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1. példában leírtak szerint 3-metil-l-(2-naftil-szulfonil)-pi«·* « » • ···· ·· · • · ···«
-136perazinnal reagáltattunk. 3-Metil-l-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,5-1,75 (m
4H) , 2, 45 -2,7 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,75 (m,
3H) , 4, 06 (d, 1H) , 4,52 (m, 1.H) , 6,65 (d, 2H) , 7,6-7,79 (m,
3H) , 8, 0- 8,15 (m, 5H) , 8,38 (s, 1H) .
Elemzés a C26H30N4O3S . 0,25 EtOAc. 0,15 H2O képlet z
lapj án:
számított: C: 64,4 %, H: 6,47%, N: 11,1 %, talált: C: 64,1 %, H: 6,4 %, N: 11,3 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-meti1-1-(2-naftil-szulfonil)-piperazint a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő 2-metil-piperazinból és 2-naftil-szulfonil-kloridból kvantitatív hozammal.
53. példa
3-Metil-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 2. példában leírtak szerint 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A vizes fázist 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 14-re lúgosítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 2-Metil-l-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk 96 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,5-1,75 (m, 4H), 2,75-3,3 (m, 6H) , 3,6-4,2 (m, 6H) , 6,7 (d, 2H) , 7,617,84 (m, 3H) , 8,0-8,16 (m, 5H) , 8,45 (s, 1H) .
Elemzés a C2&H30N4O3S. 0,8 H2O képlet alapján:
-137·« · * • · . „ · · ·· *·· · · · · • · · ···· ···· • ·· ·· ·számított: C: 63,2 %, Η: 6,5 %, Ν: 11,3 %, talált: C: 63,2 %, Η: 6,5 %, Ν: 11,1 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-metil-l-[ l-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridból és 2-metil-piperazinból 39 %-os hozammal.
54. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1. példában leírtak szerint l-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -3-metil-piperazinnal reagáltattunk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A vizes fázist 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 14-re lúgos!tottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású etil-acetát/metanol elegyeket használtunk. 4-[ (E) -4-Klór-sztiril-szulfonil] -2-metil-l-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 24 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 1,24 (d, 3H) ,
1,6-1,8 (m, 4H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,22 (m, IH), 3,45 (m,
IH) , 3,62 (m, IH) , 3,84 (m, 2H) , 4,12 (m, IH) , 4,6 (m, IH) ,
6,71 (d, 2H) , 7,14 (d, IH) , 7,42 (d, IH), 7,4-7,7 (m, 4H),
8,15 (d, 2H).
Elemzés a C2zjH2c)C1N/)O3 . 0,5 EtOAc. 0,5 H-.O képlet alapj án:
számított talált:
C: 57, 6 %, H: 6,3 %, N: 10,3 %,
C: 57, 6 %, H: 6,2 %, N: 10,5 %.
-138A kiindulási anyagként felhasznált l-[ (E) -4-klór-sztiril-szulfonil]-3-metil-piperazint a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő 2-metil-piperazinból és (E) -4-klór-sztiril-szulfonil-kloridból 35 %-os hozammal.
55. példa
0,151 g 4-klór-pirimidin-hidroklorid, 0,387 g l—(2—
-naftil-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazin,
0,202 g trietil-amin és 5 ml etanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk. 0,135 g (29 %) 1-(2-naf til-szulf onil) -4-[ l-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk, op. : 203-205°C .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,38 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) , 2,8-3,1 (m, 7H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 4,3 (m, 2H) , 6,75 (d, IH), 7,7-7,85 (m, 3H) , 8,05-8,3 (m, 4H), 8,45 (m, 2H) .
Elemzés a C24H27N5O3S. 0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 61,5 %, H: 5,85%, N: 14,9 %, talált: C: 61,4 %, H: 5,9 %, N: 15,1 %.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-naftil-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
7,85 g piperidin-4-karbonsav-etil-észter, 10,1 g trietil-amin és 100 ml metilén-klorid elegyébe keverés és jeges hűtés közben, 5-10°C-on 10,9 g di-terc-butil-dikarbonát 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 1 órán át 5°C-on kevertük, majd bepároltuk. A maradé-139kot dietil-éter és 1 mólos vizes citromsav oldat között meg oszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Olaj formájában 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtért kaptunk.
Az így kapott vegyület, 50 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 125 ml metanol elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyből lepároltuk a metanol főtömegét, és a maradékot dietil-éter és 1 mólos vizes citromsav oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szá rítottuk, majd bepároltuk. 10,6 g (92 %) 1-(terc-butoxi-karbonil) -piperidin-4-karbonsavat kaptunk.
3,61 g 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin [előállítá sához a megfelelő hidroklorid-sót dietil-éter és 10 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk], 3 g
1-(terc-butoxi-karboni1)-piperidin-4-karbonsav és 40 ml dime til-formamid elegyéhez keveréws és jeges hűtés közben 2,5 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimidet adtunk. A elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 3,79 g (59 %) 1-(2-naf til-szulfonil) -4-[ 1-(terc-butoxi-karbonil )-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk, op.: 195-197°C.
-1401 U ί<3Ύ kapott vegyület és 5 ml trif luor-ecetsav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyet metilén-klorid és 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,61 g (77 %) l—(2—
-naftil-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazint kaptunk .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2-1,5 (m, 4H) ,
2,4-2,7 (m, 3H) , 2,8-3,1 (m, 6H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0-8,3 (m, 3H) , 8,4 (s, IH) .
6. példa
0,143 g 2-amino-4-klór-6-metil-pirimidin, 0,387 g
1-(2-naftil-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazin,
0,101 g trietil-amin és 5 ml etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,29 g (58 %) 4-[ 1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il-karbonil] -1- (2-naftil-szulfonil)-piperazint kaptrunk.
1,55 (m,
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2-1,45 (m, 2H)
2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,8 (m, 3H) , 2,9-3,2 (m, 4H) ,
3,5-3,7 (
3H), 8,2 számított talált:
m, 4H), 4,23 (m, 2H), 5, 95 (d, 3H), 7,7-7,85
(m, 3H), 8,45 (s, IH)
Elemzés a C25 h.3oN(,03S . 0, 3 H2O képlet alapján
: C: 60, 1 %, H: 6, 1 %, N: 16,8 %,
C: 60,1 %, H: 6, 4 %, N: 16, 6 % .
-14157. példa
0,326 g 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-karbonsav-szukcinimid-észter, 0,4 g l-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -piperazin és 5 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 49:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk. 0,133 g (22 %) 1-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk, op.: 209-210°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,6 (m, 2H) ,
1.7 (m, 2H) , 2,9-3,2 (m, 7H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 4,4 (m, 2H) ,
6.8 (d, IH) , 7,4 (m, 4H) , 7,8 (d, 2H) , 8,15 (d, IH), 8,45 (s,
IH) .
Elemzés a C22H26C1N5O3S képlet alapján:
számított: C: 55,5 %, H: 5,5 %, N: 14,7 %, talált: C: 55,2 %, H: 5,5 %, N: 14,7 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4-pirimidinil) -piperidin-4-karbonsav-szukcinimid-észtert a következőképpen állítottuk elő:
4-Klór-pirimidin-hidrokloridból és piperidin-4-karbonsav-etil-észterből a 32. példa szerinti eljárással 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-karbonsav-etí1-észtert állítottunk elő 46 %-os hozammal.
0,5 g így kapott vegyület, 5 ml 2 N vizes sósavoldat és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a
-142maradékot etil-acetáttal mostuk. 0,49 g (95%) 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,6 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 2,7 (m, IH), 3,4 (m, 2H), 4,5 (széles s, 2H), 7,2 (d, IH) , 8,3 (d, IH), 8,8 (s, IH) .
Az így kapott karbonsav, 0,29 g N-hidroxi-szukcinimid, 0,61 g trietil-amin, 0,48 g N-(3-/dimetil-amino/-propil)-N'-etil-karbodiimid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. l-(4-Pirimidinil)-piperidin-4-karbonsav-szukcinimid-észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
A reagensként felhasznált l-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil]-piperazint a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő piperazinból és (E)-4-klór-sztiril-szulfinil-kloridból 42 %-os hozammal.
8. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 1-(4'-metil-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazinnal reagálhattunk. 1-(4'-Metil-bifenil-4-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 67 %-os hozammal, op.: 213-217°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO 2D) : 1,6-1,85
(m, 4H) , 2,35 (s, 3H), 2,98 (m, IH) , 3,05-3,3 (m, 6H) , 3,55-
3, 65 (m, 4H) , 3, 95 (m, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H), 7,55
(d, 2H), 7,8 (m, 4H), 8, 05 (d, 2H) .
Elemzés a C?8 :H32N4O3S. 0,66 H2O képlet al ap j án :
számított:
C: 65,1%, H: 6,5%, N: 10,8% • · · · ·
-143talált: C: 65,0 %, H: 6,3 %, N: 10,8 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4'-metil-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő :
7,1 g piperazin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatába keverés és jeges hűtés közben 5 g 4-jód-fenil-szulfonil-klorid 150 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 2 N vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes oldatot etil-acetáttal mostuk, 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 4,6 g 1-(4-jód-fenil-szulfonil)-piperazint kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
0,5 g így kapott vegyület, 0,19 g 4-tolil-bórsav,
7,8 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat, 0,1 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(§), 15 ml etanol és 21 ml toluol elegyét 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,43 g l-(4'-metil-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD<): 2,35 (s, 3H) , 2,7-2,9 (m, 8H) , 7,35 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H).
. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő 1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-klondból és a megfelelő 1-(fenil-szulfonil)-piperazinokból a IV. táblázatban felsorolt ···· ····
-144vegyületeket. A termékek szerkezetét NMR spektrumuk alapján azonosítottuk. Amennyiben mást nem közlünk, a kiindulási anyagokként felhasznált 1-(fenil-szulfonil)-piperazinokat 1-(4-jód-fenil-szulfonil)-piperazinból álítottuk elő az 58. példának a kiindulási anyagok előállítását ismertető része utolsó bekezdésében leírt eljárással.
IV. táblázat (3) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C Hozam o o Megjegyzés
1 . 4- (4-bróm-fenil)- 203-207 54 (a)
2 . 4- (3,5-diklór-fenil)- gumi 13 (b)
3 . 3- (4-klór-fenil)- hab 12 (c)
4 . 3- fenil- gumi 12 (d)
5 . 4- j ód- üveg 79 (e)
6. 4-(4-/etoxi-karbonil /-fenil ) - gumi 5 (f)
7 . 4- (4-ciano-fenil)- gumi 3 (g)
8 . 3- (3,5-dinitro)-fenil- gumi 18 (h)
9. 4- (4-nitro-fenil)- gumi 27 (i)
10 . 4- (4-klór-2-nitro-fenil) - gumi 19 (j)
Megjegyzések a IV. táblázathoz:
(a) A termék NMR spektrumának adatai (CD(SOCD< + CD2CO2D) : 1,6-1,85 (m, 4H) , 2,98 (m, IH) , 3,05-3,3 (m, 6H) ,
3,55-3,65 (m, 4H) , 3,93 (m, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7, 55-7,65 (m,
4H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
-145A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4'-bróm-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint 4-bróm-bifenilből állítottuk elő úgy, hogy ezt a vegyületet a 41. példában lévő III. táblázathoz fűzött (c) megjegyzésben leírt eljárással 4’-bróm-4-bifenilil-szulfonil-kloriddá alakítottuk, majd a kapott vegyületet a 2. példában leírtak szerint piperazinnal reagáltattuk. A kiindulási anyag NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) : 2,7-2,8 (m, 4H) , 2,8-2,9 (m, 4H) , 7,75 (d, 4H) ,
7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
(b) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,5-1,75 (m, 4H),m 2,8-3,15 (m, 7H) , 3,55-3,65 (m, 4H) , 3,8 (m, 2H) , 6,7 (d, 2H), 7,55 (t, 1H) , 7,7 (d, 2H), 7,8-7,95 (m,
4H) , 8,1 (d, 2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(3', 5'-diklór-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazin NMR spektrumának adatai
(CD3SOC DJ : 2, 7-2,8 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 4H), 7, 65 (t, 1H),
7,75-7, 85 (m, 4H) , 8,0 (d, 2H).
(c) A termék NMR spektrumának adatai (CD, SOCD3) :
1,55-1, 75 (m, 4H), 2,7- -3, 05 (m, 3H) , 3, 05-3,15 (m, 4H), 3,55
3, 6 (m, 4] Η) , 3,6-3,75 (m, 2H) , 6, 7 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) ,
7,65-7, 8 (m, 4H) , 7,92 (m, 2H), 8,1 (d, 2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-( 4'-klór-bifenil-3-il-szulfonil)-piperazint úgy állítottuk elő, hogy piperazint 3-bróm-fenil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk, majd a kapott 1-(3-bróm-fenil-szulfonil)-piperazint az 58. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része utolsó bekezdésében leírtak szerint 4-klór-fenil-bórsavval reagáltattuk. A kiindulási anyag NMR spektrumának adatai
-146(CD3SOCD3) : 2,7-2,8 (m, 4H) , 2,8-2,9 (m, 4H) , 7,6 (d, 2H) ,
7,7-7,8 (m, 5H) , 8,05 (m, IH) .
(d) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,6-1,8 (m, 4H) , 2,98 (m, IH) , 3,1-3,3 (m, 6H) , 3,55-3, 65 (m,
4H) , 3,95 (m, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,4-7,55 (m, 3H) , 3,65-3,8 (m, 4H) , 7,92 (m, 2H) , 8,1 (d, 2H) .
(e) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,41-1,64 (m, 4H) , 2,82-2,91 (m, 7H) , 3,54-3,62 (m, 4H) , 3,89 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 8,02 (d, 2H) , 8,10 (d,
2H) .
(f) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3) :
1,28-1, 68 (m, 7H) , 2,76-3,07 (m, 7H) , 3,49-3,75 (m, 4H) , 3,8-4,07 (d, 2H) , 4, 40-4,43 (m, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,8-8,2 (m,
10H) .
A kiindulási anyagként felhasznált l-(4'-/etoxi-karboni1/-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
g 1-(4-jód-fenil-szulfonil)-piperazin, 11 ml bisz (tributil-ón), 0,16 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium^) és 200 ml toluol elegyét 36 órán át 120°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. A kapott anyagot 20 ml metilén-klorid, 5 ml metanol és 0,2 ml víz elegyében oldottuk.
Az oldathoz 3 g kálium-fluoridot adtunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, mag-147·· ·· · · • · · · · · ·· ··· · · · .
· ···· ··· nézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 1,5 g[4- (piperazin-l-il-szulfonil)-fenil] -tributil-ónt kaptunk.
Az így kapott vegyület, 1,6 g 4-jód-benzoesav-etil-észter, 0,034 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(§) és ml toluol elegyét 72 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a szilárd maradékot 97:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel mostuk. 0,76 g 1-(4'-/etoxi-karbonil/-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint kaptunk. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,43 (t, 3H) , 3, 07-3, 37 (d, 8H) , 4,27-4,44 (m, 2H) , 7, 65-7,97 (m,
4H) , 7, 97-8, 15 (m, 4H) .
(g) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD(,
100°C) : 1,57-1, 78 (m, 4H) , 2,79-3, 08 (m, 3H) , 3,08-3,18 (t,
4H) , 3,55-3,68 (t, 4H) , 3,75-3,82 (t, 1H) , 3,85 (t, 1H) , 6,74 (d, 2H) , 7, 85-8,02 (m, 8H) , 8,14 (m, 2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4'-ciano-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint a fenti (f) megjegyzében leírtak szerint állítottuk elő [ 4 -(piperazin-1-i1-szulfoni1)-fenil] -tributil-ónból és 4-jód-benzonitrilből.
(h) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3,
100°C): 1,53-1,8 (m, 4H) , 2, 65-3, 08 (m, 3H) , 3, 08-3,20 (t,
4H), 3,54-3,65 (t, 4H), 3,84 (t, 1H), 3,90 (t, 1H) , 6,75-6,85 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,95-8,08 (m, 2h),
8,08-8,18 (m, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 1—(3’,5’.diklór-bifenil-3-il-szulfonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
Piperazinból és 3-bróm-fenil-szulfonil-kloridból az 58. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részé-148ben leírtakhoz hasonlóan 1-(3-bróm-fenil-szulfonil)-piperazint állítottunk elő. Ezt a vegyületet 3,5-diklór-fenil-bórsavval reagáltattuk. 1-(3', 5'-Diklór-bifenil-3-il-szulfonil)-piperazint kaptunk 29 %-os hozammal. NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 2,7-2,85 (m, 4H) , 2, 95-3, 05 (m, 4H) , 7,58 (t, 1H) , 7, 68-7,85 (m, 4H) , 7,91-8,05 (m, 2H) .
(i) A termék NMR spektrumának adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,5-1,75 (m, 4H) , 2,75-3, 04 (m, 5H) , 3,05-3,17 (t,
4H) , 3,53-3,65 (t, 4H) , 3,75 (t, 1H) , 3,81 (t, 1H) , 6,69 (d,
2H) , 7,88 (d, 2H) , 7, 93-8, 04 (d, 4H) , 8,1 (d, 2H) , 8,3 (d,
2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4'-nitro-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint a fenti (f) megjegyzésben leírtak szerint állítottuk elő [ 4-(piperazin-1-il-szulfonil)-fenil]-tributi1-ónból és 1-jód-4-nitro-benzolból.
(j) A termék NMR spektrumának adatai (CD.SOCD,,
100°C) : 1,53-1,77 (m, 4H) , 2,61-3,06 (m, 3H) , 3,11 (t, 4H) ,
3,58 (t, 4H) , 3,75 (t, 1H) , 3,86 (t, 1H) , 6,73 (d, 2H) , 7,58 (d, 3H), 7,82 (m, 4H), 8,12 (d, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4'-klór-2'-nitro-bifenil-4-il-szulfonil)-piperazint a fenti (f) megjegyzésben leírtak szerint állítottuk elő [ 4-(piperazin-l-il-szulfonil)-fenil]-tributil-ónból és 2-bróm-5-klór-l-nitro-benzolból.
60. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint l-[ 4-(2-piridil) -fenil-szulfonil] -piperazinnal reagáltattunk. l-[ 4-(2-Pirdil)-fenil-szulfo-14 9nil] -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 54 %-os
NMR
2,75-3,05 (m,
2H), 7,45 (m, (d, 2H) , 8,72 hozammal, op.:
spektrum adatai
7H) , 3,5-3,7 (m,
1H), 7,8-8,0 (m, (m, 1H).
224-226°C.
(CD3SOCD3) : 1,35-1, 65 (m,
4H) , 3,88 (m, 2H) , 6,75
3H), 8,05-8,15 (m, 3H),
4H) , (d,
8,35
Elemzés a C26 H29N5O3S. 0,5 H2O képlet alapj án:
számított : C: 62,4 %, H: 6,0 %, N: 14,0 0 0 r
talált: C: 62,7 %, H: 5,9 %, N: 14,0 0 o .
A kiindulási anyagként felhasznált l-[ 4- (2-piri-
dil)-fenil-szulfonil] -piperazint a következőképpen állítottuk elő :
0,48 g 1-(4-jód-fenil-szulfonil)-piperazin, 1,18 g (2-piridil)-tributil-ón, 0,1 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és 15 ml toluol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,439 g l-[ 4-(2-piridil)-fenil-szulfonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2,65-2,8 (m, 4H) ,
2,8-2,9 (m, 4H) , 7,45 (m, 1H) , 7,8-8,1 (m, 3H) , 8,35 (d, 2H) ,
8,73 (m, 1H).
61. példa
0,67 g 2-(etoxi-karbonil)-4-(2-naftil-szulfonil)-1-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 2,5 ml 2
N vizes nátrium-hidroxid oldat és 10 ml metanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot 10 ml vízben oldottuk. Az oldatot ecetsavval meg···
-150savanyítottuk, és a kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,47 g 2-karboxi-4-(2-naftil-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk, op. : 225-228°C (bomlik) .
NMR spektrum ada itai (CD3SOCD3 + CD3CO 2D, 100°C):
1,55 -1,9 (m, 4H), 2,45 -2,5 >5 (m , 1H), 2,65-2,75 (m , 1H), 2,9
3, 05 (m, 1H) , 3,1-3,4 (m, 3H) , 3,7 (m, 1H), 3, 92 (m, 2H),
4,07 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 6,9 (d, 2H), 7,6-
7,8 (m, 3H), 7,95-8,2 (m, 5H) , 8,4 (d, 1H).
számított: Elemzés : C: a C26H28N4O5S. 1,5 H2O képlet alapján N: 10,45%,
58,3%, H: 5, 8 %,
talált: C: 58, 4 %, H: 5, 8 %, N: 10,3 %.
62 . példa
1-(4-Piridi1)-piperidin-4-karboni1-kioridőt az 1.
példában leírtak szerint 1-(6-klór-naft-2-i1-szulfőni 1)-piperazin-3-karbonsav-etil-észterrel reagáltattunk. 4-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-i1-karboni1]-piperazint kaptunk 37 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,2 (t, 3H) ,
1,5-1,8 (m, 4H) , 2,6 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,85-3,05 (m, 4H) ,
3,65-3,85 (m, 3H), 4, 05-4,25 (m, 4H) , 5,1 (m, 1H) , 6,7 (d,
2H) , 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H) , 8,1-8,25 (m, 5H) , 8,45 (d,
1H) .
Elemzés a C2BH31C1N4O5S képlet alapján:
számított : C: 58,9%, H: 5,5 %, N: 9,8 %,
talált: C : 58,5%, H: 5, 6 %, N: 9, 6 % .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(6-klór- naf
-2-il-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észtert a 44.
példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében
-151leírtak szerint állítottuk elő l-benzil-piperazin-2-karbonsav-etil-észterből és 6-klór-naft-2-il-szulfonil-kloridból 78 %-os hozammal.
63. példa
4-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)— 1—[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 61. példában leírtak szerint hidrolizáltunk. 2-Karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk 90 %-os hozammal, op.: 215-220°C (bomlik) .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 1,5-1,8 (m,
4H), 2,7- -3, 05 (m, 5H) , 3,6-3,85 (m, 4H), 4,1 (m, IH), 4,25
(m, IH) , 4, 95 (m, IH) , 6,7 (d, 2H) , 7,65 (m, IH) , 7,8 (m,
IH), 8,05-8,25 (m, 5H) , 8,45 a C26H27C1N4O (d, IH) 5S . 0,5 H2O képlet alapján
El emzés
számított: C : 5 6,6 %, H : 5,1 %, N: 10,15%,
talált: C : 5 6,7 %, H : 5, 0 %, N: 9,9%.
64 . példa
0,11 g 2-karboxi-4-(2-naftil-szulfonil)-l-[ l-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 0, 064 ml piperidin, 0,029 g N-hidroxi-benzotriazol, 0,054 g N,N-diciklohexil-karbodiimid, 2 ml dimetil-formamid és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Üvegszerű anyag formájában 0,063 g 4-(2-naftil-152-szulfonil)-2-(piperidino-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 100°C) :
1,2-1,8 (m, 10H), 2,7- 3, 05 (m, 3H), 3,12 (m, . 2H) , 3,25-3,4
(m, 5H), 3, 65 (m, 1H) , 3,75-4,0 (m, 4H), 5,2 (m, 1H) , 6, 85
(d, 2H), 7,6-7,75 (m, 3H) , 7,95-8,1 (m, 5H) , 8,35 (d, 1H).
Elemzés a C3] H37N5O4S. 0,5 H2O képlet alapj án:
számítót t: C : 63,7 %, H: 6,5 % , N: 12,0 o ° r
talált: C: 63, 6 % , H: 7 , 0 % , N: 12,0 o o .
65. példa
0,121 g 1-(2-naf til-szulf onil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin-2-karbonsav és 0,2 ml tionil-klorid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékhoz 8 ml metilén-kloridot, majd 0,23 ml piperidint adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Üvegszerű anyag formájában 0,061 g 1-(2-naftil-szulfonil)-2 -(piperidino-karbonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D) : 1,2-1,8 (m, 10H), 2,9-3,3 (m, 6H) , 3, 45-3,75 (m, 4H) , 3,9-4,2 (m,
4H) , 4,47 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,68 (m, 3H),
8,0-8,2 (m, 5H), 8, 35 (d, 1H) .
Elemzés a C3] h37 N5O4S, . H2O képlet alapján
számított: C: 62,7 o ° r H: 6,6%, N: 11, 8 %,
talált: C : 62,5 o ° f H: 6,4 %, N:ll,7 %.
♦ · ·· · • · · · * .·· ··· ·
-153talált:
66. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1. példában leírtak szerint 2-benzil-1-(2-naftil-szulfonil)-piperazinnal reagáltattunk. 2-Benzil-l-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 70 %-os hozammal, op.: 186-188°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,6 (m, 4H) , 2,7 (m, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,9 (m, 4H) , 4,2 (d, 2H) , 6,6 (d, 3H) ,
7,2 (d, 5H), 7,7 (m, 3H) , 8,1 (m, 5H) , 8,5 (s, IH) .
Elemzés a C32H34N4O3S . 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C: 68,0 %, H: 6,3 %, N: 9,9 %,
H: 6,3 %, N: 9,8 %.
C: 67,9
A kiindulási anyagként felhasznált 2-benzi1-1-(2-naftil-szulfonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő :
g N-(terc-butoxi-karbonil)-DL-fenilalanin, 2,18 g
N-benzil-glicin-etil-észter, 1,26 g N-hidroxi-benzotriazol és 50 ml dimetil-formamid 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben
3,12 ml N-metil-morfolint adtunk. Az elegyet 30 percig 0Ü3-on, ezután 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 3,7 g szilárd anyagot kaptunk.
Az így kapott anyag és 4 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid oldat elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kever-154tük. Az elegyet bepároltuk. 2,65 g fenilalanil-N-benzil-glicin-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,2 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H) , 4,1 (m, 2H) , 4,6 (m, 2H) , 7,2 (m, 10H) ,
8,4 (s, 2H) .
0,5 g így kapott vegyület, 0,15 g N-metil-morfolin és 25 ml 0,1 mólos szek-butanolos ecetsav oldat elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,29 g 1,3-dibenzil-2,5-dioxo-piperazint kaptunk, op.: 173-174UC.
Az előző reakciót megismételtük. 1,6 g kapott 1,3-dibenzi1-2,5-dioxo-piperazin, 0,1 g bór-trifluorid-dieti1-éter komplex és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 15 percig keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az elegybe 0,04 ml borán-dimetil-szulfid komplexet csepegtettünk. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot 5 percig 100°C-on tartottuk. Ezután a maradékhoz 1 ml 6 N vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, és 1,5 ml 6 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet metilén-klorid és telített vizes kálium-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polari-155«·· · « · · .. · ···· ··· tású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,29 g
1,3-dibenzil-piperazint kaptunk.
0,257 g 2-naftil-szulfonil-klorid, 0,7 ml trietil-amin és 5 ml metilén-klorid 0°C-ra h ütött elegyébe keverés közben az előző lépésben kapott anyag 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,37 g 2,4-dibenzil-l-(2-naftil-sz6ulfonil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,8 (m, 2H) , 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H) , 3,45 (d, 1H) , 3,75 (d, IH) , 4,1 (s,
IH) , 6,95 (m, 2H) , 7,1 (m, 3H) , 7,25 (s, 5H) , 7,75 (m, 3H) ,
8,1 (m, 3H) , 8,5 (s, IH) .
Az így kapott vegyület, 0,23 g 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor és 50 ml metilén-klorid elegyét 24 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 99:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,08 g 2-benzil-l-(2-naftil-szulfonil)-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2,4-2,8 (m, 4H) ,
3,1-3,4 (m, 3H) , 3,6 (d, IH) , 4,0 (t, IH) , 7,2 (m, 5H) , 7,7 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, IH).
67. példa
-1562-Amino-N-[ 1-(piperidino-karbonil)-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid-hidrokloridot a 2. példában leírtak szerint (E)-4-klór-sztiril-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. Gumiszerű anyag formájában 0,1 g (16 %) 2-[ (E) -4-klór-sztiril-szulfonamido] -N-[ 1-(piperidino-karbonil) -2- (l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCl3) : 1,4-2,1 (m, 10H) , 2,45
(m, IH) , 2,6-3,1 (m, 2H) , 3,4-4,0 (m, 10H) , 5,1 (m, IH) , 6,7
(d, 2H) , 6,85 (d, IH) , 6,95 (m, IH) , 7,2-7,55 (m, 6H)? 7,65
(d, IH) , 8,22 (m, 2H).
68. példa
2-Amino-N-[ 1- (piperidino-karbonil)-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid-hidrokloridot a 2. példában leírtak szerint 3,4-diklór-feni1-szu1fonil-kloriddal reagáltattunk. Gumiszerű anyag formájában 0,17 g (27 %) 2-(3, 4-diklór-fenil-szulfonamido)-N-[ 1-(piperidino-karbonil)-2-(1-/4-piridi1/-piperidín-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD J : 1,4-1,8 (m, 10H) ,
2,35 (m, IH) , 2,88 (m, 2H) , 3, 02 ( (m, IH) , 3, 15-3,5 (m, 8H),
3,55 (d, IH), 3,9 (m, 2H), 4,85 (m, IH), 6,8 (d, 2H) , 7,7-7
(m, 3H), 8,0 (d, IH), 8,05 (d, IH) , 8,15 (m, 3H) .
Elemzés a C27H34C1: 2N6O5S. 0,4 CH2C12 képlet alapján:
számított C: 4 9, 9 %, H: 5,2 %, N: 12,7 %,
talált: C: 49,9 %, H: 5,4 %, N: 12,5 %.
69. példa
6-Klór-pirimidint az 5 6. példában leírtak szerint
1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-pi• · · «
-157perazinnal reagáltattunk. A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésekor kivált csapadélkot elkülönítettük, és acetonitrilből átkristályosítottuk. 1-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 60 %-os hozammal, op.: 218-219°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,25-1,5 (m, 2H) ,
1,62 (m, 2H) , 2,8-3,1 (m, 7H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 4,32 (m,
2H), 6,75 (m, IH), 7,7 (m, IH), 7,85 (m, IH), 8,15 (d, IH),
8,2 (d, IH) , 8,28 (m, 3H) , 8,45 (s, IH) , 8,5 (s, IH) .
Elemzés a C24H2eClN5O3S képlet alapján:
C: 57,7 %, H: 5,2 %, N: 14,0 %, %, H: 5,3 %, N: 13, 9 %.
számított:
talált: C: 57,6
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(6-klór-naft-2-il—szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
1-(terc-Butoxi-karbonil)-piperazint az 50. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető első két bekezdésében leírtak szerint 6-klór-naft-2-il-szulfonil-klóriddal reagáltattunk. 1- ( 6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-hidrokloridot kaptunk 58 %-os hozammal.
Az így kapott vegyületet az 55. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető harmadik és negyedik bekezdésében leírtak szerint 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsavval reagáltattuk. 1-(6-Klór-naft-2-i1-szu1foni1)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazint kaptunk 63 %-os hozammal
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,5-1,75 (m, 4H) , 2,42,7 (m, 3H) , 3,0-3,2 (m, 6H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 7,55 (m, IH) ,
7,75 (m, IH) , 7,95 (m, 3H) , 8,3 (s, IH) .
. példa
-1582-Amino-4-klór-pirimidint az 56. példában leírtak szerint 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazinnal reagáltattunk. A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésekor kivált csapadékot elkülönítettük, hideg etanollal mostuk, és szárítottuk. 4-[ 1-(2-Amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il-karbonil] -1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazint kaptunk 73 %-os hozammal, op.: 265-267°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,0-1,4 (m, 4H) ,
2,5-2,7 (m, 3H) , 2,7-2,9 (m, 4H) , 3,3-3,5 (m, 4H) , 4,08 (m,
2H), 5,7 (s, 2H), 5,8 (d, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H).
Elemzés a C24H27C1N6O3S képlet alapján:
számított: C : 56, 0 %, H: 5, 7 9- O o f N: 16,3 %,
talált: C : 55, Q 2y o , H : 5, 4 % o t N : 15,9 % .
71 . példa
3,4,5-Triklór-pirídazint a 32. példában leírtak szerint 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazinnal reagáltattunk. A nyers terméket oszlopkromatograf álással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használtunk. 1-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(3,4-diklór-piridazin-5-il)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 35 %-os hozammal .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,5-1,7 (m, 4H) ,
2,7-2,9 (m, 1H) , 2,95-3,1 (m, 6H) , 3,5-3,85 (m, 6H) , 7,7 (m,
1H), 7,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H),
8,5 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) .
72. példa • · • ·
-15 90,2 g 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(3,4-diklór-piridazin-5-il)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 0,05 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etanol elegyét 48 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 0,045 g (25 %) 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridazinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4-1,7 (m, 4H) ,
2,6-3,1 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 6,85 (m,
1H), 7,7 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (m, 2H),
8,5 (s, 1H), 8,55 (d, 1H) , 8,9 (d, 1H) .
73. példa
0,42 g 2,4,6-triklór-1,3,5-triazin 20 ml metilén-kloríddal készített, 0°C-ra hűtött oldatába keverés közben
0,96 g 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-(4-piperidinil-karbonil)-piperazin, 0,35 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid elegyét csepegtettük. Az elegyet 1 órán át 5°C~on kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,96 g (74 %) 1-( 6-klór-naf t-2-il-szulf onil)-4-[ 1-(4,6-diklór-l,3,5-triazin-2-il)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk, op.: 230-233°C.
• · · · · ·
-160-
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,7-1,9 (m, 4H) , 2,7 (m, IH), 3,0-3,2 (m, 6H) , 3, 55-3, 85 (m, 4H), 4,73 (m, 2H),
7,6 (m, IH) , 7,75 (m, IH) , 7,95 (m, 3H) , 8,3 (s, IH) .
Elemzés a C23H23C13N6O3S. 0,25 CH2Cl2 képlet alapján:
számított: C: 47,3 %, H: 4,0 %, N: 14,2 %, talált: C: 46,9 %, H: 3,9 %, N: 14,4 %.
74. példa
0,163 g 1-(4-piridil)-piperazin, 0,475 g 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-l-karbonsav-(4-nitro-fenil)-észter és 5 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át 100°C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A vizes fázist híg vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítottuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot izohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk. 0,34 g 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 4-(4-piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2, 95-3, 05 (m, 4H) , 3,15-3,3 (m, 12H) , 6,75 (m, 2H) , 7,75 (m, IH) , 7,8 (m, IH) ,
8,1-8,3 (m, 5H) , 8,5 (s, IH) .
Elemzés a C24H26C1N5O3S képlet alapján:
számított: C: 57,7 %, H: 5,2 %, N: 14,0 %, talált: C: 57,5 %, H: 5,3 %, N: 13,9 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-l-karbonsav-(4-nitro-fenil)-észtert a következőképpen állítottuk elő:
0,69 g 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-hidroklorid, 0,56 ml trietil-amin és 30 ml metilén-kl,orid • · · · · · ·
-161··« · ·
O°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0,4 g klórhangyasav-(4-nitro-fenil)-észter 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és tömény vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist 1 N vizes sósavoldattal és vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot izohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk. 0,73 g 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-1-karbonsav-(4-nitro-feníl)-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,1 (m, 4H) , 3,53,75 (m, 4H) , 7,25 (m, IH) , 7,38 (d, 2H) , 7,85 (m, IH) , 8,158,3 (m, 5H) , 8,5 (s, IH) .
75. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridőt az 1.
példában leírtak szerint 4-(2-naftil-szulfonil)-piperidinnel reagáltattunk. 4-(2-Naftil-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperidint kaptunk 33 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,42-1, 82 (m, 6H) ,
1,85-2,21 (m, 2H), 2,82-3,04 (m, 4H), 3,73-3,98 (m, 5H), 4,43 (m, IH) , 6,78 (d, 2H) , 7, 64-7, 89 (m, 3H) , 8, 04-8,27 (m, 5H) ,
8,37 (s, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-naftil-szulfonil)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:
6,38 g 4-hidroxi-piperidin-1-karbonsav-terc-buti1-észter [ 498 750 sz. európai szabadalmi bejelentés; Chem.
Abstr. 117, 191869gJ , 3,7 ml metán-szulfonil-klorid és 70 ml metilén-klorid 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 8,8 ml trietil-amint adtunk. Az elegyet 2 órán át 0°C-on kevertük,
-162majd bepároltuk. A maradékot etil-acetát és tömény vizes citromsav oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 7,82 g 4-(mezil-oxi)-piper idin-1-karbonsav-tere-bútil-észtert kaptunk.
0,99 g így kapott vegyület, 14,3 g 2-naftalin-szulfinsav-nátriumsó és 70 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 120°C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,64 g 4-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
0,56 g így kapott termék és 5 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, és 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltjuk. 0,18 g 4-(2-naftil-szulfonil)-piperidint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,36-2, 08 (m, 4H) ,
2,8-3,05 (m, 4H) , 4,12-4,55 (m, 1H) , 7,6-8,25 (m, 6H) , 8,34 (s, 1H) .
A kiindulási anyag előállításához reagensként felhasznált 2-naftalin-szulfinsav-nátriumsót a következőképpen állítottuk elő:
g nátrium-szulfit, 11,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és 66 ml víz 70°C-ra melegített elegyéhez keverés közben, részletekben, 2 óra alatt 15, 9 g 2-naftalin-szulfonil-163-
-kloridot adtunk. A kapott elegyet 1 órán át 75°C-on kevertük, és 16 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük. 31 g 2-naftalin-szulfinsav-nátriumsót kaptunk.
6. példa
1-(4-piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 4-(2-naftil-tio)-piperidinnel reagáltattunk. 4-(2-Naftil-tio)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperidint kaptunk 62 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,25-1,75 (m,
6H) , 1,87-2,1 (széles s, 2H), 2,78-3,0 (m, 4H) , 3,20 (d, IH) ,
3,64 (m, IH) , 3,6-4,04 (m, 3H) , 4,2 (d, IH) , 6,78 (d, 2H)
7, 44-7,58 (m, 3H) , 7, 63-7,74 (m, 3H) , 7,75 (d, IH) , 8,12 (s,
2H) .
Elemzés számított:
talált :
a CJf.lkgN ,OS képlet alapján:
72,4%, H: 6, 8 %, N: 9, 7 %,
72,2%, H: 6, 7 %, N: 9, 7 %
A kiindulási anyagként felhasznált 4- (2-naftil-tio)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:_
0,65 g nátrium-hidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) és 20 ml dimetil-formamid 10°C-ra hűtött elegyébe keverés közben 2,34 g 2-naftalin-tiol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük, a kapott elegyet 30 percig 0°C-on kevertük, majd az elegybe 3,9 g 4 -(mezi1-oxi)-piperιdin-l-karbonsav-terc-butil-észter 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és etil-acetát és víz között megoszlattuk.
A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással • ·
-164tisztítottuk, eluálószerként metilén-kloridot használtunk.
0,65 g 4-(2-naftil-tio)-piperidin-l-karbonsav-terc-butil-észtert kaptunk.
Az így kapott vegyület és trifluor-ecetsav elegyét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk.
0,32 g 4-(2-naftil-tio)-piperidint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,42 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,58(m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 3,43 (m, IH) , 7,5 (m,
3H), 7,89 (m, 4H).
7. példa
1-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 2-(hidroxi-metil)-4-(2-naftil-szulfonil ) -piperazinnal reagáltattunk. 2-(Hidroxi-metil)-4-(2-naf til-szulfonil)-1-f 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karboni1] -piperazint kaptunk 42 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD,, 100°C): 1,55-1,72 (m,
2H), 1,83-1, 95 (m, 2H) , 2,35-3,05 (m, 8H) , 3,49 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) , 6,72 (d, 2H) , 7, 63-7,79 (m, 3H) , 8,08,2 (m, 5H) , 8,39 (s, IH) .
Elemzés a C26H30N4O4S . 0,25 EtAc. 0,75 H2O képlet alapj án:
számított: C: 61,2 %, H: 6,4 %, N: 10,6 %, talált: C: 61,2 %, H: 6,2 %, N: 10,4 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(hidroxi-metil ) -4 -( 2 -naf til -s zulf onil ) -piperaz int a 2. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő 2-(hidroxi-metil)-pipera-165······ · ······· · • ·· ··· · · · · • · · · ···» ···♦ ··· ·· ·· · * zinból [ J. Med. Chem. 33, 142 (1990)] és 2-naftil-szulfonil-kloridból 49 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,93 (t, IH) , 2,24 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,93 (m, IH) , 3,6 (m, 2H) , 4,67 (t,
IH) , 7,76 (m, 3H) , 8,07-8,28 (m, 3H) , 8,44 (s, IH) .
8. példa
0,39 g N-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-glicin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,208 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,21 g 1-(4-piridil)-piperazint adtunk, és a keverést szobahőmérsékleten még órán át folytattuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot hexán, etil-acetát és metanol elegyéből átknstályosítottuk. 0,179 g (20 %) l-[ 2-(6-klór-naftalin-szulfonamido )-acetil] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk, op. : 192-193°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,15 (m, 2H) , 3,33,6 (m, 6H) , 3,85 (m, 2H) , 6,7-7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, IH) , 7,88,0 (m, 2H) , 8,1-8,3 (m, 4H) , 8,5 (s, IH) .
Elemzés a C21H21C1N4O3S képlet alapján:
számított: C: 56,7 %, H: 4,8 %, N: 12,6 %, talált: C: 56,5 %, H: 4,8 %, N: 12,4 %.
A kiindulási anyagként felhasznált N-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-glicint a következőképpen állítottuk elő:
0,522 g 6-klór-naft-2-il-szulfonil-klorid, 0,251 g glicin-metil-észter-hidroklorid és 10 ml metilén-klorid elegyéhez keverés közben 0,278 ml trietil-amint adtunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet víz
-166és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szá rítottuk, és bepároltuk. A maradékot metanolból átkristályosítottuk. 0,46 g N-( 6-klór-naft-2-il-szulfonil)-glicin-metil
-észtert kaptunk.
Az így kapott anyag és 3 ml 2 N vizes nátrium-hidr oxid oldat elegyét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlattuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítót tűk, és bepároltuk. 0,39 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
79. példa
0,08 g 1-( 4 '-/etoxi-karbonil/-bifenil-4-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
0,28 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat, 2 ml víz és 10 ml metanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet vízbe öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltunk. A vizes szuszpenziót szűrtük. A kapott szilárd anyagot vízben újra szuszpendáltuk, az elegyet jégecettel megsavanyítottuk, és 2 órán át kevertük. A szilárd anyagot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. 0,035 <
1-(4'-karboxi-bifenil-4-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 1,6-1,86 (m,
4H) , 3,0 (m, IH) , 3,15 (t, 4H) , 3,32 (m, 2H) , 3,63 (t, 4H) , 3,97 (t, IH), 4,03 (t, IH) , 7,01 (d, 2H) , 7,24-7, 96 (m, 6H) ,
8,09 (d, 4H) .
• · ····
-16780. példa
0,083 g nátrium-hidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 3 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonnal készített, 3°C-ra hűtött szuszpenziójába 0,15 ml etán-tiolt csepegtettünk, és a kapott elegyet 30 perc alatt keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez
0,1 g 1-(6-metoxi-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin 2 ml 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(IH)-pírimidinonnal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet 90 percig 110°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist kis fölöslegben vett 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal összeráztuk. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,052 g 1-(6-hidroxi-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin-nátriumsót kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,5-1,73 (m,
4H) , 2,72-3,23 (m, 7H) , 3,55 (t, 4H) , 3, 68-3,88 (m, 2H) , 6,72 (m, 2H),6,8 (m, IH) , 6,96 (m, IH) , 7,45 (m, 2H) , 7,69 (m,
IH) , 7,99 (m, IH) , 8,11 (m, 2H).
Elemzés a C25H27N4O4SNa. 3 H2O képlet
számított C : 53,9 %, H: 5,9 %, N: 10,1
talált : C : 53,8%, H: 5, 6 %, N: 10,0
81 . példa
1-(4-Piridi1)-pperidin-4-karboni1-klóridőt az 1.
példában leírtak szerint 2-[ 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-il]-ecetsav-metíl-észterrel reagáltattunk. Üvegszerű anyagként 2-(metoxi-karbonil-metil)-1-(2-naftil-szulfonil)-4-168-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3 + CD3CO2D, 100°C) :
1,6-1,85 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H) , 2, 85-3,35 (m, 6H) , 3,55
(s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H) , 4,45 (m, 1H) , 6, 95
(d, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,8 (m, 1H) , 7, 95-8,15 (m, 5H) , 8,45
(d, 1H) .
Elemzés a C28H32N4O5S. 0,5 H2O képlet alapj án
számított : C: 61,65%, H: 6,05%, N: 10,3 o ° l
talált: C : 61,7 %, H: 6,3 %, N: 10,3 O o .
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[ l-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-il] -ecetsav-metil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
2-(l-Benzil-piperazin-3-il)-ecetsav-metil-észtert [ J. Chem. Soc. Perkin I., 1035 (1992)] a 2. példában leírtak szerint 2-naftil-szulfonil-kloriddal reagáltattunk. 2-[ 4-Benzil-1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-il] -ecetsav-metil-észtert kaptunk 90 %-os hozammal.
Az így kapott vegyületet a 44. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 2. bekezdésében leírtak szerint klórhangyasav-(1-klór-etil)-észterrel reagáltattuk.
2-[ 1-(2-naftil-szulfonil)-piperazin-2-il] -ecetsav-metil-észtert kaptunk 87 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 2,55-2,7 (m, 2H) ,
2, 9 (m, 1H) , 3 ,05-3,45 (m, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3,9 (m, 1H) ,
4, 6 (m, 1H), 7 ,65-7,9 (m, 3H), 8,12 (m, 3H) , 8,55 (d, 1H) ,
9,3 (t, 2H) .
82. példa
• ·
-1691-(4-Piridil)-piperidin-4-karbonil-kloridot az 1.
példában leírtak szerint 1-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észterrel reagáltattunk. 4-(6-Bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 42 %-os hozammal, op.: 117-121°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 1,2 (t, 3H) ,
1,5-1, 8 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,7-3,05 (m, 5H), 3,65-3,85
(m, 3H), 4,05-4,25 (m, 4H) , 5,08 (m, 1H) , 6, 7 (d, 2H), 7,77
(m, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) .
Elemzés a C2E ,H31B: rN4O5S képlet alapj án :
számítót t: C: 54,6 o ° r H: 5, 1 %, N: 9,1 o ° r
talált: C: 54,2 o ° r H: 5,2 %, N: 9,0 0, o .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észtert a 44.
példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírt eljárással állítottuk elő 1-benzil-piperazin-2-karbonsav-etil-észterből és 6-bróm-naft-2-il-szulfonil-kloridból 71 %-os hozammal.
83. példa
4-(6-Bróm-naft-2-il-s zulfőni1)-2-(etoxi-karbonil) -l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 61.
példában leírtak szerint hidrolizáltunk. 4-(6-Bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-karboxi-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 92 %-os hozammal, op. : 216-222°C (bomlik) .
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,5-1,8 (m,
4H) , 2,52 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,8-3,05 (m, 3H) , 3,25 (m,
-170-
1H) , 3,6-4,3 (m, 5H) , 4,95 (m, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 7,75
2H), 8,0-8,15 (m, 4H) , 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Elemzés a C26H27BrN4O5S . 0,5 H2O képlet alapján
számított: C: 52,35%, H: 4,7 %, N: 9,4 %,
talált: C: 52,4 %, H: 4,8 %, N: 9, 3 %.
84. példa
4-(6-Bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-karboxi-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 20. példában leírtak szerint morfolinnal reagáltattunk. 4-(6-Bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-(morfolino-karbonil)-l-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 60 %-os hozammal,
op. 4H) : 235-237°C. adatai 3,4 (m, (CD3SOCD3, 100°C): 1,5-1,8 (m,
NMR , 2,7-3,05 spektrum
(m, 5H) , 4H) , 3, 5- 3, 6 (m, 4H) , 3,67 (m,
1H) , 3,75-3,9 (m, 4H) , 3,98 (m , 1H) , 5,2 (m, 1H) , 6 ,65-6,8
(m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 8,1 (m, 4H) , 8,3 (d, 1H) , 8, 45 (d, 1H)
Elemzés a C30H34BrN5O5S . H2O képlet alapján
számított : C: 53,5 %, H: 5,35%, N: 10,4 %,
talált: C : 53,7 %, H: 5,2 %, N: 10,2 %.
85. példa
0,891 g 1 -( 6-klór-naf t-2-il-szul fonil) -4-[ 1-(4,6-diklór-1,3,5-triazin-2-il)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 0,5 g magnézium-oxid, 0,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor és 15 ml dimetil-formamid elegyét a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,36 g 1-(2-naf til-szulf onil) -4-[ 1-1719t 9 · ♦ · ··· 9 9 9 9 • *··· 999
-(1,3,5-triazin-2-il)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,3-1,7 (m, 4H) ,
2,8-3,1 (m, 7H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,1-8,3 (m, 3H) , 8,45 (s, 1H) , 8,55 (s, 2H) .
86. példa
2-Amino-4-klór-6-metil-pirimidint az 56. példában leírtak szerint 1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-(4-piperidi· nil-karbonil)-piperazinnal reagáltattunk. A reakcióelegyet eredeti térfogatának felére bepároltuk, és szobahőmérsékletre hűtöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. 4-[ 1-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il-karbonil] -1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazint kaptunk 39 %-os hozammal, op.: 210-212°C.
NMR spektrum adatai (CDjSOCD J: 1,2-1,6 (m, 4H) ,
I), 2,8 (m, 3H) , 2,9-3,1 (m, 4H)? 3,5-3,7 (m, 4H) ,
I), 5,82 (s, 2H) , 5,86 (s, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,8 (m, ;d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) .
Elemzés a C25H29C1N6O3S . 0,4 H2O képlet alapján:
5,9%, H: 5, 6 %, N: 15, 7 %,
C: 56, 3 %, H: 5,5 %, N: 15, 3 % .
>7 . példa
2, 0 (s, 3H), 2, 8
4,2 (m, 2H), 5, 82
1H) , 8,2 (d, 1H) ,
Elemzés
számított: C :
talált: C :
4-Klór-pirimidint az 56. példában leírtak szerint
4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-1-(4-piperidinil-karbonil)-piperazin-2-karbonsav-metil-észterrel reagáltattunk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. 4-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(metoxi-karbonil)-l-[ 1- (4-pid.72·· ·· · · • · ··· ♦ * · · • · · «··* ···· • · · # * » ridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk 77 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai: 1,6-2,0 (m, 4H) , 2,5 (m, 2H) ,
2,8 (m, IH), 3,0 (m, IH) , 3,6-3,9 (m, 6H) , 4,25-4,45 (m, 3H) ,
5,35 (m, IH) , 6,5 (d, IH) , 7,6 (m, IH) , 7,75 (m, IH) , 7,95 (m, 3H) , 8,2 (d, IH) , 8,35 (s, IH) , 8,6 (s, IH) .
Elemzés a C26H2gClN5O5S . 0,2 CH2C12 képlet alapján:
számított: C: 54,7 %, H: 4,9 %, N: 12,2 %, talált: C: 54,5 %, H: 5,2 %, N: 11,8 %.
A kiindulás anyagként felhasznált 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-1-(4-piperidinil-karbonil)-piperazin-2-karbonsav-metil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
7,85 g piperidin-4-karbonsav-etil-észter, 6,95 ml trietil-amin és 50 ml metilén-klorid 5°C-ra hűtött elegyébe keverés közben 8,5 g klórhangyasav-benzil-észtert csepegtettünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot 100 ml metanolban oldottuk, és az oldathoz 125 ml 2
N vizes sósavoldatot adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlattuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítottuk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
10,1 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsavat kaptunk .
• · • · • · · · ···« ···· * »
-173• ··
0,622 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-karbon sav 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 0,429 ml oxalil-kloridot és 1 csepp dimetil-formamidot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldottuk, és ezt az oldatot keverés közben 0,93 g 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-3-karbonsav-metil-észter, 0,7 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid 0°C-ra hűtött elegyébe csepegtettük. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 1,21 g l-[ 1-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il-karbonil]-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-piperazin-2-karbonsav-metil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai: 1,4-1,9 (m, 4H) , 2,3-2,7 (m,
3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,5-3,9 (m, 6H) , 4,15 (m, 2H) , 4,35 (m,
IH) , 5,1 (s, 2H) , 5,3 (m, IH) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,6 (m, IH) ,
7,75 (m, IH) , 7,75-8,0 (m, 3H) , 8,3 (s, IH) .
0,512 g, a fentiek szerint kapott vegyület és 5 ml telített jégecetes hidrogén-bromid oldat elegyét 20 percig szobahőmérsékleten kevwertük. Az elegyhez 100 ml dietil-étert adtunk, és az elegyet erélyesen kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, dietil-éterrel mostuk, és szrítottuk. 4-(6-Klór-naft-2-il-szulfonil)-1-(4-piperidinil-karbonil)-púpéra-174♦· · ν « · · · «·· * u · · • · ···· »·· ·· r · • ·· zin-2-karbonsav-metil-észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
A kiindulási anyag előállításához felhasznált 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-pperazin-3-karbonsav-metil-észtért úgy állítottuk elő, hogy l-benzil-piperazin-2-karbonsav-metil-észtert [ a Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962) közleményben a megfelelő etil-észter előállítására ismertetett módszerrel előállított vegyület] a 44. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírt módon 6-klór-naft-2-il-szulfonil-kloriddal reagáltattuk.
8. példa
0,362 g 4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(metoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, 1,3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 5 ml metanol elegyét 30 percig keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 2 ml 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és bepároltuk. A maradékot szárítottuk. 0,41 g 2-karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4-1,9 (m, 4H) , 2,1-2,5 (m, 1H), 3,0-3,75 (m, 8H), 4,0-4,3 (m, 2H), 5,12 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 8,1-8,3 (m, 4H) ,
8,55 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Elemzés a C25H26C1N5O5S. 2 NaCl. 2 H2O . HC1 képlet alapj án :
számított talált :
C: 40,9 %,
C: 41,0 %,
H: 4,3 %, N
H: 4,2 %, N
9,6 %,
9,4 %.
89. példa
-1750,141 g 4-[ 4-(4-piridil)-piperazin-l-il-karbonil] -anilin 10 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,12 g (E)-4-klór-sztiril-szulfonil-klorid 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adtuk, és az elegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és metilén-kloriddal mostuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 0,089 g N-[ 4-(4-/4-piridil/-piperazin-l-il-karbonil)-fenil] - (E) -4-klór-sztirol-szulfonamidot kaptunk, op.: 207-209°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C): 3,43 (m, 4H) ,
3,6 (m, 4H) , 6,8 (d, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,27 (d, 2H) , 7,3-7,5
(m, 5H), 7,63 (d, 2H) , 8,16 (d, 2H) .
Elemzés a C24 H23C1N4O3S . 0,25 H2O képlet alapján:
számított : C: 59, 1 %, H: 4, 9 %, N: 11,5 %,
talált: C: 59, 0 %, H: 4, 9 %, N: 11,3 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-[ 4-(4-piri
dil)-piperazin-l-il-karbonil] -anilint a következőképpen állítottuk elő :
4,08 g 1-(4-piridil)-piperazin, 3,48 ml trietil-amin és 50 ml dimetil-formamid 4°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 4,64 g 4-nitro-benzoil-kloridot adtunk. Az elegyet 1 órán át 4°C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután metilén-klorid és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. 5,09 g 4• · · ·
-17 6-[ 4-(4-piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -nitrobenzolt kaptunk, op.: 158-160°C.
3,74 g így kapott vegyület, 0,3 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor, 24 ml 1 N vizes sósavoldat és 75 ml metanol elegyét a hidrogénfelvétel megszűméséig hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot 25 ml vízben oldottuk, és az oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 10-re lúgosatottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és szárítottuk. 2,91 g 4-[ 4-(4-piridil) -piperazin-1-il-karbonil] -anilint kaptunk, op. : 254-256°C.
90. példa
4-[ 4-(4-Piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -anilint a
89. példában leírtak szerint 4'-bróm-4-bifeni1i1-szulfoni1-kloriddal reagáltattunk. N.[ 4 -(4-/4-Piridi1/-piperazin-1-i1-karbonil)-fenil] -4'-bróm-4-bifenili1-szulfonamid-hidrokloridot kaptunk 90 %-os hozammal, op.: 201-205°C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 3,6 (m, 4H) , 3,73
(m, 4H), 7, 18 (m, 4H) , 7,39 (m, 2H) , 7,69 (s, 4H), 7,9 (s,
4H), 8,27 (d, 2H)
Elemzés a C28 H25BrN4O3S. HCl. . 0,5 H2O képlet alapján
számított C: 54, 0 %, H: 4,4 %, N: 9,0 o, ° l
talált: C : 54, 0 %, H: 4,4 %, N: 9,0 O, o .
91. példa
4-(6-Bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-karboxi-1-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazint a 20. példában leírtak szerint glicin-metil-észterrel reagáltattunk. Üvegszerű anyag formájában 4-( 6-bróm-naf t-2-il-szulf onil)-2-[ N-1ΊΊ• ·· ·· · * • ·· ····· ·· • · · ········ ··· ·· · · · ·
-(metoxi-kaarbonil-metil)-karbamoil] -l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazint kaptunk 76 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3, 100°C) : 1,55-1,8 (m,
4H) , 2,55-3,1 (m, 6H) , 3,4 (m, IH) , 3,65 (s, 3H) , 3,7-3,95 (m, 4H)? 4,15 (m, 2H)? 4,95 (m, IH) , 6,75 (d, 2H) , 7,7-7,9 (m, 3H) , 8,05-8,15 (m, 4H) , 8,3 (d, IH) , 8,4 (d, IH) .
Elemzés a C29H32BrN5O6S . 0,75 H2O képlet alapján:
számított:
talált:
C: 51,9 %, H: 5,0 %, N: 10,4 %,
C: 51,9 %, H: 5,0 %, N: 10,2 %.
92. példa
1-(4-Piperidinil-karbonil)-4-(4-piridil)-piperazint a 2. példában leírtak szerint 6-bróm-naft-2-il-szulfonil-kloriddal reagáltattuk. l-[ 1-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-piperidin-4-il-karbonil] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk 20 %-os hozammal, op.: 229-230°C.
NMR spektrum adatai (CD<SOCD3) : 1,6 (m, 4H) , 2,32,7 (m, 3H) , 3,5-3,8 (m, 10H), 6,8 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 8,2 (t, 4H) , 8,4 (d, IH), 8,5 (d, IH) .
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(4-piperidinil-karbonil)-4-(4-piridil)-piperazint a következőképpen állítottuk elő:
g piperidin-4-karbonsav, 2,48 g nátrium-karbonát, 20 ml 1,4-dioxán és 20 ml víz 0°C-ra hűátött elegyéhez keverés közben 5,09 g di-terc-butil-dikarbonátot adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd eredeti térfogatának egyharmadára bepároltuk. A koncentrátumhoz 2 és közötti pH-érték eléréséig telített vizes nátrium-biszulfát oldatot adtunk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk.
A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mos-178tuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
4,36 g 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsavat kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
1,41 g így kapott vegyületet a 14. példában leírtak szerint 1-(4-piridil)-piperazinnal reagáltattunk. l-[ l-(terc-Butoxi-karbonil)-piperidin-4-il-karbonil] -4-(4-piridil)-piperazint kaptunk 20 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3) : 1,4 (s, 9H) , 1,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 6H) , 3,4 (s, 2H) , 3,6 (d, 3H) , 4,0 (m, 4H) ,
7,0-8,0 (m, 4H).
0,45 g így kapott vegyület, 2 ml 4 N vizes sósavoldat és 15 ml dietil-éter elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyet bepároltuk. 0,31 g l-(4-piperidinil-karbonil)-4-(4-piridil)-piperazint kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
93. példa
A következőkben (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban:
hatóanyag) tartalmazó, a humán gyógyászatban profilaktikus vagy terápiás célokra felhasználható készítmények jellemző összetételeit ismertetjük.
(a) Tabletta
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfogat %-os pép)
Magnézium-sztearát
100 mg/tabletta
182,75
12,0
2,25
3,0 (b) Tabletta
-17 9Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kukoricakemény!tő
Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfogat %-os pép)
Magnézium-sztearát (c) Tabletta
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfogat %-os pép)
Magnézium-sztearát (d) Kapszula mg/kapszula
8 8,5
1,5 injekciós készítmény
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Magnézium-sztearát (e) 50 mg/ml hatóanyagtartalmú
Hatóanyag mólos nátrium-hidroxid oldat
0,1 mólos sósavoldat (a pH 7,6-ra állításához szükséges mennyiség)
Poli(etilén-glikol) 400
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100 % (f) 10 mg/ml hatóanyagtartalmú injekciós készítmény mg/tabletta
223,75
6, 0
15,0
2,25
3, 0
1,0 mg/tabletta
93,25
4,0
0,7 5
1,0
4,5 tömeg/térf. %
5,0 tömeg/térf
15,0 térf./térf
Hatóanyag
Nátrium-foszfát (BP minőségű)
0,1 mólos nátrium-hidroxid oldat
1,0 tömeg/térf. % 3,6 tömeg/térf. %
15,0 térf./térf. %
-180Injekciós célokra alkalmas víz ad 100 % (g) 1 mg/ml hatóanyagtartalmú, pH 6-ra pufferolt injekciós készítmény
Hatóanyag 0, 1 tömeg/térf. o o
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 tömeg/térf. o o
Citromsav 0, 38 tömeg/térf. o o
Poli(etilén-glikol) 400 3,5 tömeg/térf. o, o
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100 %
A felsorolt készítményeket szakember számára jól ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő.
Kívánt esetben az (a)-(c) tablettákra ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftálát bevonatot vihetünk fel . ·

Claims (10)

  1. igénypontok
    1. (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
    G1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    G -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    G -CH= vagy -N= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
    R1 hidrogénatomot, halogénatomot vagy amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent ,
    1 2 113
    M -NR -L -T R által ános képletű csoportot jelent, amelyben
  2. 2 3
    R és R együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
    L1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és ahol az L csoportban es az R es R áltál alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik,
    A vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
    9 2 4 2 3 5
    Μ (T R ) r-L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
    T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    -182R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    4 5
    R és R együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilen-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
    4 2
    R 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L cső4 2 portban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R és T csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, vagy
    R5 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az Ti csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az RJ és TJ csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
    L 1-4 szenatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diÍ1-, (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil- vagy feniléncsoportot jelent, vagy ha r értéke 1, L2 karbonil-(1-3 szénatomos alkilén) -csoport is lehet, és ahol az L2 csoportban és az R4 és R5, R4 és L2 vagy RJ és L2 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil ) -karbamoil- , N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoi1-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil )-piperazin-1-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-Ν-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ hidroxi-(2-3
    -183- szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) - (2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-,
    N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil) ] -karbamoil-,
    N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ karboxi-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil- (1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)] -N-[ hidroxi- (2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)]-N-[ (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil- ( 1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karbonil -( 1 -4 szénatomos alkil)-, piperazin-l-il-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alki1)-piperazin-l-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat,
    -184- és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat, és az M csoportban szereplő bármely fenil- vagy fenilencsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,
  3. 3 3 6
    M vegyértékkötést vagy L - (NR )s általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 0 vagy 1,
    R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    R és R együtt 1-4 szénatomos alkilén-, metilén-karbonilvagy karbonil-metilén-csoportot alkot, vagy
    R6 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely az L’ csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az NR csoportot magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot,
    L 1-4 szénatomos alkilen-, 3-6 szénatomos cikloalkán-1,2-diil-, karbonil-(1-3 szénatomos alkilén)- vagy feniléncsoportot jelent, vagy ha s értéke 1, I? (1-3 szénatomos alkilén)-karbonil-csoportot is jelenthet, és ahol az L3 csoportban és az R5 és R° vagy R° és L3 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-kar* · · « • · ·
    -185- bamoil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonilpiperazin-l-il-karbonil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-Ι-il-karbonil-, Ν-fenil-karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -N-fenil-karbamoil-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)]-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidin-1-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, piperazin-l-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-fenil-karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, N-[ fenil-(1-3 szénatomos alkil)] -karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)- és/vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport kapcsolódhat, és ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heterociklusos csoporthoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport kapcsolódhat, és az M3 csoportban szereplő bármely fenil- vagy feniléncsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-,
    -1861-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,
    X oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil-, karbonil-, karbonil-οχί-, karbonil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, szulfonil-amino-, metilén-, (1-4 szénatomos alkil)-metilén- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-metilén-csoportot jelent, vagy ha T -CH= csoportot és M vegyertekkötest jelent, X amino-szulfonil- vagy oxi-karbonil-csoportot is jelenthet, és
    Q fenil-, naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-, fenil-(2-4 szénatomos alkinil)vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy legföljebb négy nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, és a Q csoporthoz adott esetben egy, két vagy három szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, karbamoil-, formil-, formimidoil-, formohidroximoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoi1-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil) -amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-, (2-4 szénatomos alkano)-imidoil-, (2-4 szénatomos alkano)-hidroximoil-, fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulfinil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- és/vagy benzoilcsoport kapcsolódhat, ahol a felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely heteroaril-csoport legföljebb három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén: :
    r»· ♦ · · · • ·· · * ····
    -187-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heterociklusos csoport lehet, és a fenil-, heteroaril-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, heteroaril-oxi-, heteroaril-tio-, heteroaril-szulf inil-, heteroaril-szulfonil-, benzil- vagy benzoil-szubsztituenshez adott esetben egy, két, három vagy négy halogén-, trifluor-metil-, ciano-, trifluor-metoxi-, nitro-,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (2-4 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy tetrazolil-szubsztituens kapcsolódhat.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
    1 2 , 3 , . 1
    G , G es G egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G és
    2 3 1
    G^ -CH= csoportot, míg G -N= csoportot jelent, vagy G -N= csoportot jelent, míg G es G -CH= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, az egyes R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy amino-, fluor-, klór-, bróm-, ciano-, metil-, etil- vagy metoxicsoport,
    M egy NR -L -T R általános kepletu csoportot jelent, amelyben R és R együtt etiléncsoportot alkot, L metilénvagy etiléncsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és ahol az I? csoportban vagy az R2 és R3 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
    -188-
    A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
    M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
    T2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    T3 -N= csoportot jelent,
    R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
    R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt metilén-, etilén-, trimetilén- vagy metilén-karbonil-csoportot alkot, vagy
    R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
    L metilén-, etilén-, trimetilén-, metilén-karbonil- vagy feniléncsoportot jelent, és az L2 csoportban és az R4 és R5 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N, Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-l-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-1-il-karbonil-, 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-, metil-, etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, hidroxi-metil-, metoxi-metilvagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, ahol a pírrólidin-1-il-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-l-il-karbonil- és 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-szubsztituens adott esetben egy metil- vagy etil-szubsztituenst hordozhat,
    -189M vegyértékkötést vagy csoportot jelent, amelyben s lent, és L karboml-metilenj elent, egy L3-(NR6)S általános képletű értéke 1, R6 hidrogénatomot jevagy karbonil-etilén-csoportot
    X tio-, szulfinil-, szulfonil-, karbonil-, karbonil-oxivagy metiléncsoportot jelent, éás
    Q fenil-, naftil-, benzil-, fenetil-, sztiril-, 2-fenil-etinil-, dibenzofuranil-, bifenilil-, piridil-fenil- vagy piridil-tienil-csoportot jelent, és a Q csoport adott esetben egy, két vagy három hidroxil-, amino-, fluor-, klór-, bróm-, jód-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metil-, etil-, metoxiés/vagy etoxi-szubsztituenst hordozhat.
    3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
    G1, G2 és G3 egyaránt -CH= csoportot jelent, vagy G1 és
    2 3 1
    G -CH= csoportot, G pedig -N= csoportot jelent, vagy G -N= csoportot, G2 és G3 pedig -CH= csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, az egyes R1 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy amino-, metil- vagy etilcsoport,
    1 2 113
    M egy NR -L -T R általános kepletu csoportot jelent, a2 3 1 melyben R és R együtt etiléncsoportot alkot, L etiléncsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
    M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 0 vagy 1,
    -190···· ····
    T2 és Τ3 -Ν= csoportot jelent,
    R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt etiléncsoportot alkot, vagy
    R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik 4 2 .
    metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es T csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és L2 metilén-, etilén- vagy feniléncsoportot jelent, és az L csoportban és az R és R által alkotott gyűrűben le vő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, pirrolidin-l-il-karbonilpiperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piperazin-l-il-karbonil-, 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-, metil-, etilvagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin-l-il
    -karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, piper azin-1-il-karbonil- és 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-szubsztituensek adott esetben metil- vagy etil-szubsztituenst is hordoznak,
    M3 vegyértékkötést vagy egy L3. (NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1, R6 hidrogénatomot jelent, és L3 karbonil-metilén-csoportot jelent,
    X szulfonilcsoportot jelent, és
    Q fenil-, naftil-, benzil-, fenetil-, sztiril-, 2-fenil
    -etinil-, dibenzofuranil-, bifenilil-, piridil-fenil- vagy piridil-tienil-csoportot jelent, és a Q csoport adott esetbe egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, jód-, metil-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituenst hordozhat.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazha tó sóik - a képletben »· · • ·
    -191• »· • · · · · · · ·· ··· · ·
    G3 -CH= vagy -N= csoportot, G1 és G2 pedig -CH= csoportot jelent, m értéke 1,
    R1 hidrogénatomot jelent,
    M1 egy NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, a2 3 1 melyben R és R együtt etiléncsoportot alkot, L metilenvagy etiléncsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot 1 2 3 jelent, és az L csoportban és az R és R által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
    A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
    M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1,
    T -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    T3 -N= csoportot jelent,
    R hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
    R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, vagy
    R etilencsoportot jelent, amely az L csoportban lévő egyik metiléncsoporthoz kapcsolódva az R4 és T2 csoportot is magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
    L metilén-, etilen- vagy trimetilén-csoportot jelent, és az L2 csoportban és az R4 és R5 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin-l-il-kar• ·
    -192«<·· ·· ·· * • ·· ··· · · · · • · · · ··· · »·· ··· ·· ♦· · · bonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, metil-, e til- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin -1-il-karbonil- vagy piperidino-karbonil-szubsztituenshez adott esetben egy vagy két metil- vagy etil-szubsztituens kap csolódhat,
    M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1, Rb hidrogénatomot je3 lent és L karboml-metilén- vagy karbonil-etilen-csoportot jelent,
    X szulfonilcsoportot jelent, és
    Q 3- vagy 4-bifenilil-csoportot jelent, amelynek az X csoporthoz kapcsolódó gyűrűjéhez adott esetben egy vagy két hidroxil-, fluor-, klór-, bróm-, ciano-, trifluor-metil-, me til-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens, terminális gyűrűjéhez pedig adott esetben legföljebb négy fluor-, klórbróm-, trifluor-metil-, ciano-, trifluor-metoxi-, metil-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
    G3 -CH= vagy -N= csoportot, G1 és G2 pedig -C= csoportot j elent, m értéke 1,
    R1 hidrogénatomot jelent,
    M1 egy NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, amelyben R2 és R3 együtt etiléncsoportot képez, L1 metilénvagy etiléncsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent, és az L1 csoportban és az R2 és R3 által alkotott gyűrűben lévő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,
    A vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent,
    M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent amelyben r értéke 1,
    T2 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    T3 -N= csoportot jelent,
    R4 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, R5 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt metiién-, etilén- vagy trimetilén-csoportot képez, vagy
    R4 etiléncsoportot jelent, amely az L2 csoportban lévő egyik 4 2 metiléncsoporthoz kapcsolódva az R es T csoportot rs magában foglaló öt- vagy hattagú gyűrűt alkot, és
    L metiién-, etilen- vagy trimetiléncsoportot jelent, és az L csoportban es az R és R' áltál alkotott gyűrűben le vő egy vagy két metiléncsoporthoz adott esetben oxo-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, pirrolidin—1-il-kar bonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil-, metil-, e til- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a pirrolidin
    -1-il-karbonil- vagy piperidino-karbonil-szubsztituens adott esetben egy vagy két metil- vagy etil-szubsztituenst hordozhat,
    M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1, R6 hidrogénatomot je·· · * • · * • ·· · « · · • ···· ·· · ·· · ·
    -194lent, és L3 karbonil-metilén- vagy karbonil-etilén-csoportot j elent,
    X szulfonilcsoportot jelent, és
    Q benzil-, fenetil-, sztiril- vagy 2-fenil-etinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, bróm-, ciano-, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
  6. 6. (Ia) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
    G1 és G2 -CH= csoportot jelent, vagy G1 -N= csoportot és G -CH= csoportot jelent, vagy G ~CH= csoportot es G -Ncsoportot jelent, m értéke 1,
    R1 hidrogénatomot jelent,
    M1 egy NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot jelent, a2 3 1 melyben R es R együtt etilencsoportot alkot, L etilencsoportot jelent, és T1 -CH= vagy -N= csoportot jelent,
    A vegyértékkötést jelent,
    M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéké 1, T es T -N= csoportot jelent, R és R
    4 5 hidrogénatomot jelent, vagy R és R együtt etiléncsoportot kepez, és L etilencsoportot jelent, amelynek egyik metiléncsoportjához adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil-, N-metil-karbamoil·-, piperidino-karbonil-, metil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat,
    M3 vegyértékkötést vagy egy L3-(NR6)S általános képletű csoportot jelent, amelyben s értéke 1, R6 hidrogénatomot jelent, és L karbonil-metilen-csoportot jelent,
    X szulfonilcsoportot jelent, és
    -195Q 2-naftil-csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, bróm-, trifluor-metil-, metil-, metoxi- és/vagy etoxi-szubsztituens kapcsolódhat.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amino-heterociklusos vegyületek következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
    2-(2-naftalin-szulfonamido)-N-[ 1-piperidino-karbonil-2-(1-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-etil] -acetamid,
    1- (2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    2- (2-naftalin-szulfonamido) -N-[ l-piperidino-karbonil-2-(2-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il] -acetamido)-etil] -acetamid,
    2-(2-naf talin-szulf onamido)-N-[ l-piperidino-karbonil-2-[ 2—(4 —
    -/4-piridil/-piperazin-l-il)-acetamido] -etil] -acetamid,
    2-(2-naftalin-szulfonamido)-3-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil-amino] -propionsav-etil-észter,
    1— [ 1-(2-naf til-szulf onil) -piperidin-4-il-karbonil] -4-(4-piridil)-piperazin,
    2- (2-naftalin-szulfonamido)-N-[ l-fenil-3- (l-/4-piridil/-piperidin-4-il-karbonil-amino)-prop-2-il] -acetamid,
    4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -l-[ (E) -sztiril-szulfonil] -piperazin,
    1—[ (E) -4-klór-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, l-[ (E)-4-metil-sztiril-szulf onil] -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -2-metil-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    -196«* «· e e « · · · * ·· «·· · » * · • · 99· · 999
    99 99 · 9
    1-(4-bifenilil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(41-klór-4-bifenilil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1—[ (E)-4-klór-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil]-piperazin,
    1- (7-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    2- (etoxi-karbonil)-4-(2-naftil-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(2-naftil-szulfonil)-4-[ 1-(4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, l-[ (E) -4-f luor-sztiril-szulf onil] -4-[ 1-(4 -piridil) -p iperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1 —[ (E)-4-bróm-sztiril-szulfonil] -4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(4'-bróm-4-bifenilil-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 4- (4-piridil)-piperazin-1-il-karbonil] -piperazin,
    4-(2-naftil-szulfonil)-2-(piperidino-karbonil)-l-[ 1- (4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil) -piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    -197»··«·» t ♦ · · · » · * t ·· ··· · « « • · · · ···· »··· • a· ·· ··> · >
    2-karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piper idin-4-il-karbonil] -piperazin,
    1-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1- (4-pirimidinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-[ 1-(2-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il-karbonil] —l—(6 —
    -klór-naft-2-il-szülfonil)-piperazin,
    1- (6-klór-naft-2-il-szulfonil)-4-[ 1- (4-piridazinil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-(etoxi-karbonil)-l-[ 1- (4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-karboxi-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4 -il-karbonil] -piperazin,
    4-(6-bróm-naft-2-il-szulfonil)-2-(morfolino-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin,
    4-(6-klór-naft-2-il-szülfonil)-2-(metoxi-karbonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4-il-karbonil] -piperazin, és
    2- karboxi-4-(6-klór-naft-2-il-szulfonil)-l-[ 1-(4-piridil)-piperidin-4 -il-karbonil] -piperazin.
  8. 8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (la) általános képletű amino-heteroociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2 egy (T2R4) r.-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, és ebben T2 -N= csoportot képvisel, r értéke pedig 1, egy (II) általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát egy hnr4-l2-t3r5-m3-x-q általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy «· ft • · *·· · · * ··· ·· ·
    -198• ·»· (b) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M2 egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű csoportot jelent, és ebben T -N= csoportot képvisel, M pedig vegyértékkötést jelent, egy (III) általános képletű amint egy
    Z-X-Q általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, vagy (c) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A vegyértékkötést jelent, M1 pedig egy NR2-L1-T1R3 általános képletű csoportot képvisel, amelyben T1 -N= csoportot jelent, egy (IV) általános képletű amint egy ho2c-m2-m3-x-q általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy (d) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M egy (T R )r-L -T R általános képletű csoportot jelent, amelyben T3 -N= csoportot képvisel,
    M3 pedig egy L3-(NRÖ)S általános képletű csoportot jelent, amelyben L karbonil-metilén-csoportot képvisel, egy (III) általános képletű amint egy
    HO2C-CH2- (NR6) S-X-Q általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy (e) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M3 vegyértékkötést, X karbonil-amino-csoportot, M2 pedig egy (T2R4) r-L2-T3R5 általános képletű
    -199- csoportot jelent, és az utóbbiban T -N= csoportot képvisel, • · • · · · · • ···· ···· egy (III) általános képletű amint egy
    OCN-X-Q általános képletű izocianáttal reagáltatunk, vagy (f) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent - egy hnr2-l1-t1r3-a-co-m2-m3-x-q általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy (g) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek ez 2 3 lőállításara, amelyekben az Μ , M vagy Q csoport karboxilcsoportot vagy karboxiltartalmú csoportot hordoz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben MJ vagy Q (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordoz, hidrolizáljuk, vagy (h) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállításara, amelyekben Μ , M vagy Q karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoportot hordoz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben M\
    M vagy Q karboxilcsoportot hordoz, vagy azok reakcióképes származékait ammóniával vagy a megfelelő alkil-aminnal vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk, vagy (i) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q hidroxilcsoportot hordoz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordoz, dezalkilezzük, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, és/vagy
    -2 0 0optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előál
    Irtására a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat használjuk, vagy a racemátokat ismert módon rezolváljuk.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (la) általános képletű amino-heterociklusos vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (la) általános képletáű amino-heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása antikoaguláns vagy trombózis-ellenes hatás előidézésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához
HU9702052A 1994-09-26 1995-09-25 Heterociklusos aminovegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk HUT77769A (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419341A GB9419341D0 (en) 1994-09-26 1994-09-26 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9425789.6A GB9425789D0 (en) 1994-12-21 1994-12-21 Aminoheterocyclic derivatives
GBGB9511051.6A GB9511051D0 (en) 1995-06-01 1995-06-01 Aminoheterocyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77769A true HUT77769A (hu) 1998-08-28

Family

ID=27267394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702052A HUT77769A (hu) 1994-09-26 1995-09-25 Heterociklusos aminovegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5965559A (hu)
EP (1) EP0783500B1 (hu)
JP (1) JPH10506122A (hu)
AT (1) ATE168685T1 (hu)
AU (1) AU696491B2 (hu)
BR (1) BR9509045A (hu)
CA (1) CA2197471A1 (hu)
CZ (1) CZ285370B6 (hu)
DE (1) DE69503647T2 (hu)
DK (1) DK0783500T3 (hu)
ES (1) ES2119472T3 (hu)
HU (1) HUT77769A (hu)
IL (1) IL115420A0 (hu)
NO (1) NO971415L (hu)
NZ (1) NZ292983A (hu)
PL (1) PL319430A1 (hu)
SK (1) SK38597A3 (hu)
WO (1) WO1996010022A1 (hu)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EE9700141A (et) * 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
AU1608397A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
ATE242774T1 (de) * 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
CA2287292A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715892D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
BR9815377A (pt) 1997-09-30 2001-01-16 Daiichi Pharmaceutical Co Ltda Derivados de sulfonil
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2318351A1 (en) * 1997-12-26 1999-07-08 Hidemitsu Nishida Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
US6403595B1 (en) 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
PT1082321E (pt) * 1998-05-02 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos que inibem o factor xa
GB9809349D0 (en) * 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
AU5196399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
EP1140839B1 (en) 1998-12-24 2004-03-17 Eli Lilly And Company Heterocyclic amides as inhibitors of factor xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU5566300A (en) 1999-06-22 2001-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2416384A1 (en) * 2000-07-17 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, their production and use
DE10035144A1 (de) * 2000-07-19 2002-01-31 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminosäurederivate
ATE374765T1 (de) 2000-07-27 2007-10-15 Lilly Co Eli Substituierte heterocyclische amide
CA2421548C (en) 2000-09-11 2007-10-30 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002076945A1 (en) 2001-03-09 2002-10-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002074762A1 (fr) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration de derive sulfone
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
EP1405852B9 (en) 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
AU2003271185A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
CA2507026A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
AU2004226197B2 (en) * 2003-03-25 2009-12-03 Laboratoires Fournier S.A. Benzenesulphonamide derivatives, method for production and use thereof for treatment of pain
TW200503713A (en) 2003-04-23 2005-02-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2004249670A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Acylsulfamide inhibitors of factor VIIa
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006004793A2 (en) 2004-06-28 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Hetero isonipecotic modulators of vanilloid vr1 receptor
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
CA2606004A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
TW200808807A (en) * 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2054058B1 (en) * 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
EP2188266B1 (en) * 2007-08-13 2012-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine amide derivatives
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
WO2009021944A1 (de) 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2010105243A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
WO2011002816A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2651898B1 (en) 2010-12-17 2015-12-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
EP2655350B1 (en) 2010-12-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
UA116336C2 (uk) * 2011-11-29 2018-03-12 Перосфіе Фармасьютікалз Інк. Агенти, реверсуючі дію антикоагулянтів
SI2800743T1 (en) 2012-01-06 2018-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and methods for their use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102400737B1 (ko) 2014-03-14 2022-05-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
MD3362066T2 (ro) 2015-10-15 2022-08-31 Les Laboratoires Servier Sas Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor maligne
EP4403173A3 (en) 2015-10-15 2024-10-09 Les Laboratoires Servier Combination therapy for treating malignancies
WO2019195634A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Epiodyne, Inc. Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN114423785A (zh) 2019-07-01 2022-04-29 通尼克斯制药有限公司 抗-cd154抗体及其用途
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
EP4274587A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
US4560610A (en) 1983-04-05 1985-12-24 Dayco Corporation Polymeric-coated fabric layer
FR2557570B1 (fr) 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4840963A (en) 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
GB8710494D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB8905526D0 (en) 1989-03-10 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
WO1992008709A1 (de) 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0519449A1 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract
AU2573592A (en) 1991-09-19 1993-04-27 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
US5541330A (en) 1991-12-10 1996-07-30 Eastman Kodak Company Ion-sensitive compounds
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
ATE223392T1 (de) 1993-02-10 2002-09-15 Pentapharm Ag Piperazide von substituierten phenylalanin- derivativen als thrombin inhibitoren
DE4306506A1 (de) * 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW257757B (hu) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ZW4194A1 (en) 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE69411900T2 (de) 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1996005189A1 (de) 1994-08-09 1996-02-22 Pentapharm Ag Neue inhibitoren vom benzamidintyp
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0801650A4 (en) 1994-12-22 1998-05-06 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0796098A4 (en) 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EP0892780B1 (en) 1996-02-22 2002-11-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS
TR199900303T2 (xx) 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
PT1082321E (pt) 1998-05-02 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos que inibem o factor xa
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0783500A1 (en) 1997-07-16
EP0783500B1 (en) 1998-07-22
US5965559A (en) 1999-10-12
US6730672B2 (en) 2004-05-04
AU3530795A (en) 1996-04-19
IL115420A0 (en) 1995-12-31
DE69503647T2 (de) 1999-01-14
CA2197471A1 (en) 1996-04-04
SK38597A3 (en) 1997-09-10
BR9509045A (pt) 1997-09-30
PL319430A1 (en) 1997-08-04
DK0783500T3 (da) 1999-04-26
DE69503647D1 (de) 1998-08-27
US20020119968A1 (en) 2002-08-29
AU696491B2 (en) 1998-09-10
NO971415L (no) 1997-05-22
ES2119472T3 (es) 1998-10-01
NZ292983A (en) 1998-12-23
WO1996010022A1 (en) 1996-04-04
ATE168685T1 (de) 1998-08-15
US6225309B1 (en) 2001-05-01
MX9701841A (es) 1998-10-31
CZ285370B6 (cs) 1999-07-14
CZ89397A3 (en) 1997-07-16
JPH10506122A (ja) 1998-06-16
NO971415D0 (no) 1997-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77769A (hu) Heterociklusos aminovegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US10882855B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
AU2005217325B2 (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
US6855715B1 (en) Serine protease inhibitors
US7399780B2 (en) 3-Heterocyclyl-indole inhibitors of glycogen synthase kinase-3
US6022869A (en) Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
JPH08509967A (ja) 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
CZ173398A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu
US20040082786A1 (en) Piperazine based inhibitors of factor xa
US5780480A (en) Fibrinogen receptor antagonists
MXPA02001065A (es) Derivados de bencenamina como anticoagulantes.
AU2006313136B2 (en) Benzene derivative or salt thereof
EP1322637A2 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
Hirayama et al. Design, synthesis and biological activity of YM-60828 derivatives. Part 2: Potent and orally-bioavailable factor Xa inhibitors based on benzothiadiazine-4-one template
MXPA97001841A (en) Amino heterocyclic derivatives as antitrombotic agents or anticoagulant
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
KR20070020400A (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 신규한 5,6-디히드로피리딘-2-온화합물

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee