SK157797A3

SK157797A3 - Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: SK157797A3
Application number: SK1577-97A
Authority: SK
Inventors: Paul W Manley
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 1998-05-06
Also published as: AU703276B2; PL324042A1; EP0828733B1; CA2217821A1; HK1014137A1; HUP9801751A3; PL184144B1; JPH11505820A; GB9510477D0; SK283215B6; ES2163634T3; NO314846B1; KR19990021925A; MY114924A; CN1077888C; EP0828733A1; CZ294474B6; RU2160735C2; FI973992A; MX9709004A

Description

Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 2,2-dialkyl- a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-l-benzopyránov a ďalej ich solí, esterov a N-oxidov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujúPodstata vynálezu

Podstatou vynálezu v jeho najširšom aspekte sú:

1. 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, alebo ich N-oxidy alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo kvartérne amóniové soli týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov.

Alkylové skupiny alebo časti zlúčenín, definovaných v odstavci 1 vyššie, môžu mať rozvetvený alebo priamy reťazec. Vhodné arylsulfónamidové časti zahŕňajú sulfónamidoskupiny, ktoré sú N-substituované arylom alebo Ν,Ν-disubstituované arylom a alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo N,N-disubstituované arylom a alkylénovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná k arylovej skupine pri vzniku bicyklickej štruktúry, napríklad tetrahydrochinolínylovej časti. Výraz aryl tu zahŕňa mono- alebo bicyklické aromatické skupiny, prípadne obsahujúce jeden alebo viac atómov dusíka, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, alebo pyridylová skupina, ktoré môžu byť prípadne substituované, napríklad až tromi substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami halogénu a 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, najmä fenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu, trifluórmetylfenylovú skupinu, metoxyfenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu.

Ako sa ďalej opíše, zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad ako sú definované v odstavci 1 vyššie, majú účinok na otváranie draslíkových (K*) kanálikov [viď napríklad Cook a i., Potassium Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál, vyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255]. Benzopyránové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 4 karboxamidoskupinou a ktoré sa vyznačujú účinkom na otváranie iC-kanálikov, sú v literatúre široko opísané a predstavujú významnú a zreteľnú triedu zlúčenín. 4-karboxamidová časť v zlúčeninách podľa vynálezu môže zahŕňať akékoľvek z týchto známych a v literatúre s ohľadom na otváranie K^-kanálikov opísaných benzopyránov, vrátane N-substituovaných, napríklad cyklických, karboxamidových častí. Výhodné karboxamidové časti, pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, sú skupiny vzorca -N(R⁹)-C0R¹⁰, ako sú definované nižšie.

Je potrebné uvedomiť si, že benzopyránové jadro zlúčenín, definovaných v odstavci 1, môže obsahovať substituenty okrem tých, ktoré sa už špecificky definovali. Obzvlášť môžu byť substituované napríklad v polohe 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, najmä v polohe 7 metylovou skupinou, napríklad ako sa uvedie u zlúčenín všeobecného vzorca I.

Podľa vynálezu sú výhodné 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyrány, kde alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, a/alebo ich N-oxidy, estery a soli, ako sú definované v odstavci 1 vyššie. 3-hydroxyskupina a 4-karboxamidová skupina v týchto zlúčeninách sú v trans-konfigurácii, ako je uvedené v odstavci 1. Z tejto skupiny zlúčenín sú obvykle výhodné (3S,4R)-enantioméry či už v čistej alebo v podstate čistej forme alebo vo forme izomérnej, napríklad racemickej, zmesi, ako bude uvedené ďalej lezu:

2.

u zlúčenín všeobecného vzorca I.

Podľa ešte špecifickejšieho aspektu sú podstatou vynáZlúčenina všeobecného vzorca I

kde

R^x

R²

R³ znamená aryl, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka viazanú k R¹, .

znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R®)-COR^xo , kde R³ je atóm vodíka a R^xo je fenyl alebo pyridyl, alebo R³ a R^xo spolu dovedna tvoria 1,3-butadienylénovú skupinu, alebo znamenajú skupinu všeobecného vzorca -(CH ) - alebo ^s 2 ' n

kde n

R⁴ je celé číslo 3 až 5 a m je 1 alebo 2, znamená atóm vodíka a R⁵ je hydroxyskupina v trans polohe vzhladom na R³, alebo

R^A a R⁵ spolu dovedna znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodkovanou čiarou,

R⁶ a R⁷ sú nezávisle na sebe alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a

R^s je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.

Alkylové skupiny, ako R², R⁶, R⁷ a R^s môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, R^e a R⁷ znamenajú obidva s výhodou metylovú skupinu. R^s je s výhodou atóm vodíka alebo metylová skupina, najvýhodnejšie atóm vodíka.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I R¹znamená fenyl, fluórfenyl, trifluórmetylfenyl, metoxyfenyl alebo pyridyl a/alebo R² znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo atóm vodíka alebo R¹ a R² spoločne s atómom dusíka tvorí 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovú skupinu.

V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I v substituente R³ je R⁹ atóm vodíka a R¹⁰ pyridylová skupina (najmä 3-pyridyl) alebo R⁹ a R¹⁰ spoločne tvorí 1,3-butadiénylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu. Najvýhodnejšie R⁹ a R^x° spoločne tvoria tetrametylénovú skupinu.

Výhodne R⁴ znamená atóm vodíka a R⁵ znamená hydroxyskupinu.

a Ic

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca la, Ib

kde R¹, R², R^e, R⁷ a R® majú význam uvedený vyššie.

2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:

a. >	trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-{[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3- -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-yl]sulfonylJchinolín
b.	trans-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid
c.	trans-U-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sul- fónamid
d.	trans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy -4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid
• e.	trans-N-metyl-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid
f.	trans-N-metyl-N-(3-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid
g·	trans-N-metyl-N-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid
h.	trans-N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzo-

pyrán-6-sulfónamid

Ί

i. trans-N-metyl-N-( 3-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

j. trans-N-metyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

k. trans-N-metyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónainid

l. trans-N-etyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

m. trans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyrán-4yl)-3-pyridínkarboxamid

n. trans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid

o. trans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylamino )sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridínkarboxamid

p. trans*-N-metyl-N-f enyl-3,4-dihydro-4- (1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sul fónamid

q. N-metyl-N-fenyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

r. (3S,trans)-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2 -oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6 -sulfónamid s . (3S,trans) - {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid

t. (3S,trans)-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4 -yl}-3-pyridínkarboxamid

u. (3S,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä zlúčeniny la, Ib alebo Ic, kde

R¹ znamená fenylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo znamená trimetylénovú skupinu viazanú k R^x tak, že R¹ a R²spoločne s atómom dusíka tvoria 1,2,3,4-tetrahydrochynolin-l-ylovú skupinu,

R⁶ a R⁷ znamenajú metylovú skupinu a R® znamená atóm vodíka.

Niektoré benzopyrány podľa vynálezu tvoria N-oxidy, napríklad na atóme dusíka pyridylovej skupiny. Tieto N-oxidy majú porovnateľnú účinnosť (ako sa opíše nižšie) a znášateľnosť so základnými zlúčeninami a tvoria tiež súčasť predloženého vynálezu.

Výrazom fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester sa rozumie ester, ktorého hydroxyskupina (napríklad vo vzorci I hydroxyskupina R^s) je esterifikovaná a ktorý je hydrolyzovateľný vo fyziologických podmienkach pri vzniku kyseliny, ktorá je sama o sebe fyziologicky znášateľná v dávkach, ktoré sa majú podávať. Je potrebné si uvedomiť, že tieto estery sú proformou lieku bežného typu a že majú porovnateľnú účinnosť a znášanlivosť k základným zlúčeninám. Ako príklady takýchto esterov sa môžu uviesť napríklad estery ky9 seliny karboxylovej obsahujúcej alkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, kyseliny benzoovej a kyseliny salicylovej.

Soli s kyselinami napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ich N-oxidy a ich definované estery zahŕňajú soli ako s anorganickými tak i s organickými kyselinami. Tieto soli majú tiež porovnateľnú účinnosť ako voľné zlúčeniny, N-oxidy a estery. Farmaceutický prijateľné soli s kyselinami na farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu, ako sa tu opíše, zahŕňajú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou fumarovou.

Kvartérna amóniové soli napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ich N-oxidy a ich definované estery zahŕňajú napríklad soli s organohalogenidrai, napríklad s alkylhalogenidmi. Farmaceutický prijateľné kvartérne amóniové soli pre farmaceutické použitie podľa podľa predloženého vynálezu, ako sa tu opíše, zahŕňajú napríklad takéto soli s metyljodidom.

Pre farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu sú vyššie uvedené esterové formy zvyčajne menej výhodné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ je atóm vodíka a R⁵ je hydroxyskupina, ako aj ich N-oxidy, estery a soli, ako sa opísali vyššie, majú konfiguráciu (3S*,4R*), t.z. konfigurácia skupín R³ a R^s v polohách 3a 4 je trans. Zlúčeniny podľa vynálezu tak jestvujú v enantiomérnej forme, t. z. ako opticky aktívne antipódy, majúce [3S,4R] alebo [3R,4S] konfiguráciu. Predložený vynález samozrejme zahŕňa ako jednotlivé enantioméry (opticky aktívne, [3S,4R] alebo [3R,4S], antipódy), tak aj ich zmesi, napríklad racemické zmesi .

Pri farmaceutickom využití prostriedku podľa vynálezu sa predpokladá alebo prevažne predpokladá použitie [3S,4R] enantiomérov, ktoré sú výhodné. Vhodne sa môžu tieto [3S,4R] enantioméry podľa predloženého vynálezu použiť v čistenej forme, t. z. že obsahujú menej ako 50 % enantiomérnych nečistôt, oveľa vhodnejšie sa môžu použiť v čistej alebo v podstate čistej forme, napríklad že obsahujú menej ako 10 %, s výhodou 5 % alebo menej napríklad 1 alebo 2 % alebo menej [3R,4S] enantiomérnych nečistôt.

Zlúčeniny podľa odstavca 1) alebo 2) vyššie, napríklad všeobecného’ vzorca I sa môžu pripraviť zo zodpovedajúceho la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl(alebo 2,2-dimetylpropyl)-sulfónamido)-2H-oxireno[c][1]benzopyránu, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad medziprodukt 2 ďalej) a ako sa podrobnejšie opisuje ďalej, podľa reakčnej schémy A (kde Hal znamená halogén, výhodne bróm, M znamená kov alebo halogenid kovu, napríklad halogenid lítia alebo horčíku (Hal-Mg, napríklad BrMg-) a R skupiny majú význam uvedený u vzorca I vyššie:

Reakčná schéma A

Meziprodukt 1 (I -1)

R¹

Vzorec Ic

Medziprodukt I sa môže alternatívne pripraviť podľa nasledujúcej všeobecnej reakčnej schémy B:

Reakčná schéma B

OH

R¹ (R²)NH

->

II

kde skupiny R majú význam ako je definované vyššie a X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, výhodne chlór. Posledný stupeň (cyklizácia éteru) sa uskutoční zohrievaním (napríklad na teplotu okolo 200° C) vo vhodnom vysokovriacom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dietylanilíne alebo 1,2-dichlórbenzéne. Tvorba éteru alkyláciou fenolovej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XC(R^e)( R⁷)CCH sa výhodne uskutoční v zásaditých podmienkach v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad s použitím bezvodného uhličitanu kovu (napríklad uhličitanu draselného ) ako zásada v aprotickom rozpúšťadle (napríklad butan-2-óne v prítomnosti katalyzátoru na báze zlúčeniny striebra (napríklad oxid strieborný) alebo s použitím 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-énu ako zásady vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile) v prítomnosti katalyzátora na báze soli medi (napríklad chloridu meďného).

Podstatou vynálezu je tiež:

3. Spôsob prípravy benzopyránov, ako sú definované v odstavci 1) vyššie, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú definované v odstavci 2) vyššie, alebo ich N-oxidov, alebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky prijateľných esterov týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo solí s kyselinami alebo kvartérnych amóniových soli týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že

i) na prípravu vyššie uvedených benzopyránov:

1¹) sa nechá reagovať la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl (alebo 2,2-dimetylpropyl)sulfónamido)-2H-oxireno[c][1]benzopyran, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad medziprodukt 2 zhora) so soľou alkalického kovu karboxamidu, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca R^lo-C0-N-R⁹ M*, kde R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I zhora a M* znamená ión lítia, sodíka alebo draslíka a prípadne dehydrogenáciou takto získaného 3,4-dihydrobenzopyránu a získania zodpovedajúceho benzopyránu, alebo

1²) sa acyluje a, v prípade potreby, alkyluje aminoskupina 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(aryl- (alebo 2,2-dimetylpropyl)sulfónamido)-2H-l-ben zopyránu, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka, napríklad acyluje sa medziprodukt 3 uvedený vyššie vhodným acylhalogenidom, napríklad nikotinoylchloridom, alebo ii) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov vyššie uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov sa esterifikuje benzopyrán alebo benzopyrán-N-oxid, ako sú definované v odstavci 1) vyššie, majúce voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina, napríklad sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je vyššie definovaná, kde R^s je hydroxyskupina alebo jej N-oxid, s príslušným halogenidom kyseliny alebo anhydridom ky14 seliny, a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, ako je definovaný v odstavci 1) vyššie, napríklad sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je definovaná vyššie, alebo jej fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, a získaný benzopyrán, ziologicky hydrolyzovateľný a izoluje vo voľnej forme alebo vo forme kvár téme j amóniové j benzopyrán-N-oxid alebo jeho fyfyziologicky prijateľný ester sa vo forme soli s kyselinou alebo soli.

Postup i¹) sa môže uskutočňovať známymi metódami, napríklad sa reakcia uskutočňuje pri izbovej teplote až teplote varu v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid. Vhodne sa požadovaná soľ s alkalickým kovom, pripraví in situ, napríklad ako je opísané v príkladoch 1 až 13 ďalej. Použitím príslušných, napríklad sodných solí, sa získajú benzopyrány i dihydrobenzopyrany podľa vynálezu. Použitím lítnych solí sa získajú predovšetkým alebo výhradne výhodné dihydrobenzopyrány podľa vynálezu, ako je ďalej opísané v príkladoch 1 až 13.

Postup i²) sa tiež môže uskutočňovať známymi metódami. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplotách od 0 °C do 100 °C v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je acetonitril, dichlórmetán alebo dimetylformamid, s výhodou v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad trialkylamínu alebo uhličitanu alkalického kovu. Tento postup je ďalej opísaný v príkladoch 14 až 17.

Postup ii) sa môže uskutočňovať bežnými acylačnými/N-oxidačnými postupmi, napríklad na získanie N-oxidov reakciou s peroxidom vodíka, kyselinou m-chlórperbenzoovou alebo kyselinou peroctovou.

Vzniknuté voľné zásady sa dajú najskôr previesť na soli s kyselinami alebo na kvartérne amóniové soli reakciou s kyselinami alebo napríklad s alkylhalogenidmi, ako je metylhaloge15 nid, a naopak.

vých skupín v príklad počas

Je potrebné uvedomiť si, že sa dajú použiť varianty alebo alternatívy postupov opísaných vyššie, ktoré sú známe zo stavu techniky, napríklad na vzájomnú premenu pôvodne získaných zlúčenín alebo na zavedenie alternatívnych karboxamidopolohe 4. Nestále skupiny sa môžu chrániť, naacylačných postupov, použitím bežných chrániacich skupín, napríklad skupín, chrániacich hydroxyskupiny. Ďalej sa v prípade potreby môžu previesť pôvodne získané benzopyrány na zodpovedajúce iné benzopyrány dehydratáciou 3,4-väzby, a to opäť známymi metódami, ako je napríklad opísané v príklade 19. Pracovníkom v odbore sú zrejmé ďalšie možné alternatívy.

Medziprodukty 1, 2 a 3, vyššie ilustrované a v sprievodných príkladoch sú nové, napríklad všeobecného vzorca 1-1,

1-2 a 1-3

1-3 kde R¹, R², R^s, R⁷ a R^s majú význam uvedený vyššie vo vzorci

I. Tieto medziprodukty, najmä špecifické medziprodukty la až

II, 2a až 2p a 3a až 3g opísané ďalej a spôsoby ich prípravy tiež tvoria časť vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava medziproduktov:

Medziprodukt 1

Zlúčeniny medziproduktu 1 (vzorec 1-1) sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy A, napríklad takto:

(la) 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín

Roztok n-butyllítia v hexáne (20 ml, 1,6 M, 32 mmol) sa pridá pri teplote -78 °C a v atmosfére argónu k miešanému roztoku 6-bróm-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyránu (7,17 g, 30 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C a potom sa prebubláva cez roztok plynného oxidu siričitého počas 30 minút a vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu 20 °C. Zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa suspenduje v suchom hexáne (300 ml), ochladí sa na 0 °C a po kvapkách sa pridáva roztok sulfurylchloridu (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) v suchom hexáne (30 ml). Vzniknutá zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C, potom 60 minút pri teplote 20 °c a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa surový sulfonylchlorid, ktorý sa suspenduje v 1,1,1-trichlóretáne (200 ml), spracuje sa trietylamínom (4,00 ml, 2,90 g, 29 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolínom (7,6 ml, 8,03 g, 60 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok reakčných zložiek sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt. Ten sa potom čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla 5% acetónu v hexáne a získa sa zlúčenina uve17 dená v názve ako žltý olej, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristické veličiny:

^XH-NMR (6-CDCl₃): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m,

AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,4, 1H) a 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu:

(lb) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lc) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfónamid (ld) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfónamid (le) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lf) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(3-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lg) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-fluórfenyl)-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lh) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[4-(1,1,1-trifluórmetyl)fenyl ]-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulf ónamid (li) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[3-(1,1,1-trifluórmetyl)fenyl ]-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (1 j) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lk) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(3-pyridýl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (ll) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

Zlúčeniny medziproduktu 1 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy B, napríklad:

(lb) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (i) 4-Hydroxy-N-fenylbenzénsulfónamid: Tionylchlorid (109 ml, 1,5 M) sa pridá po kvapkách v priebehu 25 minút k miešanej zmesi 4-hydroxybenzénsulfonátu sodného (69,7 g, 300 mmol) a dimetylformamidu (1,5 ml) v 1,2-dichlóretánu (400 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 12 hodín, potom sa ochladí na teplotu <20 °C, vleje sa do ľadovej vody (1000 ml) a extrahuje sa 1,2-dichlóretánom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SO^) a filtrujú. Vzniknutý roztok

4-hydroxybenzénsulfonylchloridu sa spracuje anilínom (69 ml, 750 mmol) a potom sa mieša pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa potom premyje kyselinou chlorovodíkovou (4 x 200 ml, 2M), suší sa (Na₂SO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi éter-cyklohexán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako číra žltá kryštalická pevná látka, s teplotou topenia 140 až 141 °C.

Ostatné fenolové medziprodukty na použitie v reakčnej schéme B sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu, napríklad

4-Hydroxy-N-metyl-N-fenylbenzénsulfónamid s teplotou topenia 151 až 152 °C.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxyfenylsulfonyl)chinolín s teplotou topenia 119 až 120 °C.

Tieto fenolové medziprodukty sa potom O-alkylujú a cyklizujú, napríklad takto:

(ii) 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid:

Chlorid meďný (0,44 g, 4,4 mmol) sa pridá pri 0 °C v atmosfére argónu k miešanej suspenzii N-fenyl-4-hydroxyben19 zénsulfónamidu (110,5 g, 443 mmol) v suchom acetonitrile (1660 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C a potom sa pridá po kvapkách v priebehu 30 minút 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (78,1 ml, 523 mmol). Po ďalších 30 minútach sa pri 0 °C pridá k suspenzii po kvapkách 3-chlór-3-metyl-l-butín (50 g, 487 mmol) a miešanie pokračuje pri 0 °C počas 2 hodín a potom pri 20 °C počas ďalších 18 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 1,0 M) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na₂S0₄), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa surový N-fenyl-4-(l,l-dimetyl-2-propinyl)oxybenzénsulfónamid. Ten sa rozpustí v N,N-dietylanilíne (100 ml) a po kvapkách a pri miešaní sa pridá počas 60 minút a pri teplote 200 °C k N,N-dietylanilínu (200 ml). Po ďalšej 1 hodine spracovania pri teplote 200 °C sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa etylacetátom (1000 ml) a premyje sa kyselinou chlorovodíkovou (5 x 800 ml). Etylacetátový roztok sa suší (Na^SO^), filtruje, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt. Tento produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím 10% etylacetátu v hexáne a rekryštalizáciou zo zmesi éter-hexán sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 91 až 93 °C.

Ostatné zlúčeniny medziproduktu 1 všeobecného vzorca 1-1 sa pripravia analogicky zo zodpovedajúcich fenylových zlúčenín pripravených zo zodpovedajúcich amínov analogicky podľa stupňa (1) , , I

Medziprodukt 2 (2a) 1,2,3,4-tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonylJchinolín

N-Brómsukcínimid (3,65 g, 20,5 mmol) sa pridá pri teplote 15 °C k miešanému medziproduktu la (6,80 g, 19,1 mmol) v dimetylsulfoxide (70 ml) a vode (0,89 g, 0,50 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa pridá roztok hydroxidu sodného (4,0 g, 100 mmol) v zmesi dioxán-voda a mieša sa pri teplote 20 °C počas 30 minút. Zmes sa koncentruje na 25% objem odparením pri zníženom tlaku, spracuje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (300 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SOJ, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10% acetón v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltý olej, ktorá má nasledujúce fyzikálne charakteristické hodnoty:

^XH-NMR (Ó-CDC1₃): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX,

2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd, 1H),

7,43 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) a 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného benzopyrán-6-sulfónamidu:

(2b) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lb.

(2c) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lc.

(2d) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu ld.

(2e) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-N-metyl-2Hoxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu le (2f) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(3-metoxyfenyl)-N-metyl-2Hoxireno[c][1jbenzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lf (2g) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-fluórfenyl)-N-metyl-2Hoxirenofc][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lg (2h) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[4-(1,1,1-trifluórmetyl)-fe nyl]-N-metyl-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lh.

(2i) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[3-(1,1,1-trifluórmetyl)-fe nyl]-N-metyl-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu li.

(2 j) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lj.

(2k) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lk.

(21) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu 11.

(2m) (3S,4S)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[ (la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín.

Zmes vodného chlórnanu sodného (300 ml, 14%) a vodného dvojsýtneho fosforečnanu sodného (130 ml, 5 M) sa pridá po kvapkách pri teplote 50 °C v priebehu 3 hodín k miešanej zmesi medziproduktu la (30,0 g, 84,4 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-1,2-cyklohexándiaminomanganitého (4,0 g, 7,3 mmol) v izopropylacetáte (300 ml). Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny, filtruje sa a extrahuje sa etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SO^), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím eluentu 10 až 50% etylacetátu v hexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltý olej.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného medziproduktu:

(2n) (3S,4S)-N-Metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid] z medziproduktu ld;

[a] _d ²° = -25,4° (c = 1,00, DMF).

(2o) (3R,4R)-N-Metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid] z medziproduktu ld a chloridu (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén )-l,2-cyklohexándiaminomanganitého namiesto chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén )-1,2-cyklohexándiaminomanganitého.

(2p) (3R,4R)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dime22 tyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín, pripravený ako pre 2m, s použitím medziproduktu la a chloridu (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-1,2-cyklohexándiaminomanganitého a získa sa zlúčenina uvedená v názve s optickou rotáciou [a]_D ²° = +24,4° (c = 1,00, DMF).

Medziprodukt 3 (3a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín

Medziprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) sa spracuje nasýteným roztokom amoniaku v etanole (60 ml) a zohrieva sa na teplotu 90 °C v autokláve počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografíou na silikagéli s použitím 25% vodného NH₃-MeOH-terc-BuOMe (1:5:94) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pena s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristickými hodnotami:

¹H-NMR (<S-CDC1₃): 1,18 (s, 3H) , 1,50 (m, 3H) , 1,66 (m, AMX,

2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,52 (d,

J = 9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H),

6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) a 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného epoxidu:

(3b) trans-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2d.

(3c) trans-N-Etyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 21.

(3d) (3S,trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín z medziproduktu 2m;

[α ]_θ ^2θ = +33,2° (c = 1,00, DMF).

( 3e) ( 3S,trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2n; [a = +29,2° (c = 1,00, DMF).

(3f) (3R,trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2o.

(3g) (3R,trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín z medziproduktu 2p;

[a ]_d ²° = -25,0° (c = 1,00, DMF).

Príklad 1

Príprava trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-{[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfonyl}chinolínu (zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R^x znamená fenyl a R²znamená trimetylénovú skupinu viazanú na R¹ pri vzniku

1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovej časti; R³ znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R⁹)-C0R^xo kde R⁹ a R^xo spoločne znamenajú skupinu vzorca -(CH ) -, kde n znamená 4; R^A znamená vodík a R^s znamená hydroxyskupinu v trans polohe s ohľadom na R³; R^s a R^v znamenajú metylovú skupinu; a R^s znamená vodík).

Miešaný roztok bezvodného 2-piperidínu (1,00 g, 10 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa spracuje pri teplote 0 °C v atmosfére argónu roztokom lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (10 ml, 1,0 M, 10 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Vzniknutá suspenzia sa spraI čuje roztokom 1,2,3,4-tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolínu (medziprodukt 2a; 1,86 g, 5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a zohrieva sa na teplotu 80 °C počas 17 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 15 °c a spracuje sa vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml). Vyzrážaný produkt sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa a rekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 290 až 292 °c.

Nasledujúce zlúčeniny, ktoré majú rôzne skupiny R¹a R³ a rovnaké skupiny R³ až R¹⁰ ako v príklade 1, sa pripravia analogicky s použitím príslušných epoxidových medziproduktov:

Príklad	R¹	R²	Epoxidový medziprodukt	1.1. (°C)
2	fenyl	H	2b	238- 24
3	4-metoxyfenyl	H	2c	237-239
4	fenyl	metyl	2d	262-264
5	4-metoxyfenyl	metyl	2e	244-246
6	3-metoxyfenyl	metyl	2f	218-220
7	4-fluórfenyl	metyl	2g	245-245
8	4-trifluorometylfenyl	metyl	2h	230-232
9	3-trifluorometylfenyl	metyl	2i	219-221
10	4-pyridyl	metyl	2j	213-214
11	3-pyridyl	metyl	2k	260-261
12	fenyl	etyl	21	180-190

Príklad 13

Príprava trans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl) sulf onyl ]-2H-l-benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamidu (zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ znamená fenyl a R²znamená trimetylénovú skupinu viazanú na R¹ pri vzniku

1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovej časti; R³ znamená skupinu všeobecného vzorca -N (R®)-COR^xo kde R® znamená vodík a R^xoznamená pyridyl; R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená hydroxyskupinu v trans polohe s ohľadom na R³; R⁶ a R⁷ znamenajú metylovú skupinu; a R^s znamená vodík).

Miešaný roztok trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolínu (medziprodukt 3a, 1,00 g, 2,6 mmol), trietylamínu (0,80 ml, 0,58 g, 5,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,081 g, 0,67 mmol) v suchom dimetylformamide (50 ml) v atmosfére argónu sa spracuje hydrochloridom nikotinoylchloridu (0,51 g, 2,8 mmol) a mieša sa pri teplote 18 °C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla 25% vodného NH₃-MeOH-terc-BuOMe (1:2:97) a rekryštalizuje sa zo zmesi tetrahydrofuránu a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 217 až 219 °C.

Nasledujúce príklad 14 až 16, ktoré majú rôzne substituenty R¹ a R² a rovnaké skupiny R³ až R¹⁰ sa pripravia analogicky s použitím príslušného aminoalkoholu.

Príklad 14 trans-{ 3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl ]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridínkarboxamid s teplotou topenia 238 až 240 °C z medziproduktu 3b.

Príklad 15 trans-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylamino)sulfonyl ]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridínkarboxamid s teplotou topenia 232 až 233 °C z medziproduktu 3c.

Príklad 16

Príprava trans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ znamená fenyl, R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R®)-C0R¹⁰ kde R® a R¹⁰ spoločne znamenajú 1,3-butadienylén,

R⁴ znamená vodík, R⁵ znamená hydroxyskupinu v trans polohe s ohľadom na R³, R⁶ a R⁷ znamenajú metylovú skupinu a R® znamená vodík).

Miešaný roztok obsahujúci medziprodukt 2d (2,48 g, 7,2 mmol) v suchom izopropanole (50 ml), obsahujúci pyridín (3 ml) sa spracuje 2-hydroxypyridínom (1,64 g, 13,2 mmol) a zohrieva sa na teplotu 110 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograf iou na silikagéli, s použitím elučného činidla 10% etanolu v toluéne a rekryštalizáciou zo zmesi izopropanol-cyklohexán sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 251 až 254 °C, ktorá má nasledujúce fyzikálne charakteristické hodnoty:

^XH-NMR (δ-d⁶ DMSO), 120 °C: 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (Š.s, 1H), 5,48 (š, d, 1H), 5,70 (Š.S, 1H) , 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H) 7,00 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H) .

Príklad 17

Príprava N-metyl-N-fenyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca I ako pre príklad 16 s tým, že R⁴ a R^s spoločne tvoria dvojitú väzbu).

Miešaná zmes zlúčeniny z príkladu 16 (1,17 g, 2,65 mmol) a hydroxidu sodného na. nosiči (0,8- 1,6 mm, 14-25 mesh ASTM; Kat. č. 1567, E. Merck; 1,17 g) v suchom dioxáne (50 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 30 minút v atmosfére argónu. Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograf iou na silikagéli, s použitím 5% etanolu v toluéne a rekryštalizuje sa zo zmesi dichlórmetán-pentán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako krémová kryštalická pevná látka s teplotou topenia 179 až 181 °C.

Ak je to žiaduce, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na opticky aktívnu formu, ako je uvedené v príkladoch 18 až 22:

Príklad 18

Príprava (3S,trans)-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro -2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu

Miešaný roztok (3S,4S)-N-metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfónamidu] (medziprodukt 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) v suchom izopropanole (28 ml) obsahujúci pyridín (1,5 ml) sa spracuje 2-hydroxypyridínom (1,54 g, 16,2 mmol) a zohrieva sa na teplotu 90 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla 25% etylacetátu v cyklohexáne a rekryštalizuje sa z terc-butylmetyléteretylacetátu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 262 až 265 °C.

[α ]_θ ^2θ = -130,2° (c = 1,00, DMF).

Príklad. 19

Príprava (3S,trans}-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-4-yl}-3-pyridínkarboxamidu

Miešaný roztok (3S,trans)-N-metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamidu (medziprodukt 3e, 3,12 g, 8,61 mmol), trietylamínu (4,0 ml, 2,90 g, 28,6 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,312 g, 2,55 mmol) v suchom dichlórmetáne (86 ml) v atmosfére argónu sa spracuje hydrochloridom nikotinoylchloridu (1,61 g, 9,04 mmol) a mieša sa pri teplote 18 °C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a získa sa zmes, ktorá sa spracuje vodným amoniakom (100 ml, 0,05 M) a extrahuje sa 10% etanolom v etylacetáte (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SO^), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-dietyléter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 210 až 212 °C.

[a ]_d ²° = -41,7° (c = 1,00, DMF).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínového medziproduktu:

Príklad 20 (3R,trans)-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxamid z medziproduktu 3f s teplotou topenia 177 až 180 °C.

[a ]_d ²° = +43,4° (c = 1,00, DMF).

Príklad 21 (3S,trans)-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid z medziproduktu 3d s teplotou topenia 199 až 205 °C.

[_a ]_d ²° = -58° (C = 1,00, DMF).

Príklad 22 (3R,trans)-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridínkarboxamid z medziproduktu 3g s teplotou topenia 199 až 202 °C.

[a ]_d=° = +58,1° (c = 1,00, DMF).

Príklad 23

Príprava (3S,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl—4—(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (23a) i,1-Dimetyletylester kyseliny [3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-f enyl-2H-l-benzopyrán-6-sulf onyl ]karbamínove j

Miešaný roztok 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (medziprodukt lb, 6,30 g, 20 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (200 mg, 1,6 mmol) v acetonitrile (60 ml) sa spracuje di-terc-butyldikarbonátom (4,81 g, 22 mmol) a mieša sa pri teplote 18 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa spracuje vodným hydrogénuhličitanom sodným (200 ml, 2 M) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^OJ, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa produkt, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi terc-butylmetyléter-hexán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 117 až 120 °C.

(23b) 1,1-Dimetyletylester kyseliny (3S,4S)-[la,7b-dihydro— 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej

Zmes vodného chlórnanu sodného (26 ml, 14%) a vodného dvojsýtneho fosforečnanu sodného (40 ml, 0,05 M) sa pridá pri teplote 17 °C k miešanej zmesi 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [ 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej (5,46 g, 13,1 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N'~ -bis ( 3,5-di-terc-butylsalicilidén)-l,2-cyklohexándiaminomanganitému (0,54 g, 1,0 mmol) v izopropylacetátu (40 ml). Zmes sa mieša 30 minút, zriedi sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), filtruje sa a extrahuje sa etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SO^), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla 10% etylacetátu v cyklohexáne a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetát-hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická pevná látka s teplotou topenia 148 až 150 °C.

[a ]_d ²° = -35,0° (c = 1,00, DMF).

(2 3c) (3S,trans)-N-Fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4- (2-oxo-l-piperidinyl) -2H-l-benzopyrán-6-sulf ónamid

Miešaný roztok bezvodného 2-piperidinónu (9,92 g, 100 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote 0 °C a v atmosfére argónu spracuje roztokom lítium bis(trimetylsilyl )amidu v tetrahydrofuráne (100 ml, 1,0 M, 100 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa spracuje roztokom 1,1-dimetyletylesteru kyseliny ( 3S, 4S)-[la,7b-dihydro-2,2-dimety 1-N-f eny 1-2H-oxireno [ c ] [ 1 ]benzopyrán-6-sulfony1 ] karbamínovej (7,20 g, 16,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (35 ml) a zohrieva sa na teplotu 50 °C počas 17 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 15 °C, spracuje sa vodným roztokom chloridu amónneho (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na^SO^), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etanol-etylacetát a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická pevná látka s teplotou topenia 272 až 276 °C.

[a ]_d ²° = -92,0° (c = 1,00, DMF).

Príklad 24

Príprava (3R,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4- (2-oxo-l-piperidinyl) -2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (24a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [l]benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej

Využitím postupu opísaného v príklade 23b, ale použitím chloridu (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-l,2-cyklohexándiaminomanganitého miesto chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis (3,5-di-terc-butylsalicylidén) -1,2-cyklohexándiaminomanganitého sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 146 až 148 °C.

[a ]_d ²° = +34,9° (c = 1,00, DMF).

(24b) 1,1-Dimetyletylester (3R,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4- ( 2-oxo-l-piperidinyl) -2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu

Využitím postupu opísaného v príklade 23c, ale použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [ l]benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej miesto 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (3S,4S) -[la, 7b-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyrán-6-sulfonyl] karbamínovej sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 272 až 276 °C. [α ]_θ ^2θ = +90,6° (c = 1,00, DMF).

Benzopyrány a dihydrobenzopyrány, tak ako sú definované vyššie v odstavci 1, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú tu definované, a ich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín, ako aj farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto benzopyránov/dihydrobenzopyránov/ N-oxidov/esterov (ďalej tu budú označené ako zlúčeniny podľa vynálezu), sú použiteľné ako liečivá.

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú účinok relaxantu hladkého svalstva a účinok otvárania draslíkových kanálikov u plazmatických membrán, ako sa preukázalo ich vplyvom pri koncentráciách 1 až 500 nM na rôzne preparáty hladkého svalstva, a to metódou alebo analogicky podľa metód, opísaných v Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569 až 578 (1987). Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu charakterizovať ako činidlá, otvárajúce K* kanáliky.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné na liečenie stavov alebo porúch, na liečenie ktorých sú indikované činidlá otvárajúce K* kanáliky. Terapeutická použiteľnosť ako či nidiel otvárajúcich K* kanáliky sa môže ďalej preukázať pri štandardných farmakologických testoch, napríklad kardiovasku32 lárnym účinkom, in vitro alebo in vivo. Vplyv na krvný tlak sa tak môže demonštrovať u anestetizovaných normotenzných krýs s drenážou a následnou intraduodenálnou aplikáciou 1 hodinu po zavedení drenáže. Anti-ischemický účinok sa môže preukázať postupom podľa metód, opísaných v práci Hof a j., Circ. Res., 62, 679 (1988).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné napríklad ako relaxanty hladkého svalstva, použiteľné najmä ako vazodilatačné činidlá, napríklad na liečenie hypertenzie alebo chronických srdcových nedostatočností. Ďalej sú použiteľné ako anti-ischemické a anti-vazospastické činidlá, napríklad na liečenie porúch zásobovania krvou, napríklad do srdca, svalstva alebo mozgu. Použiteľné sú tiež napríklad ná liečenie angíny pectoris, ischémie myokardu alebo infarktu myokardu, ako činidlá proti fibrilácii, na liečenie porúch periférnej cirkulácie napríklad prerušovaného krívania, Raynaudovej choroby alebo cievnych vredov, ako aj na liečenie, vrátane profylaxie, mozgovej ischémie, stareckej demencie, mŕtvice, subarachnoidálneho krvácania a iných príbuzných alebo následných ochorení alebo porúch.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie ako antispastické činidlá gastrointestinálneho traktu, maternice alebo močového traktu, napríklad na liečenie hnačky, podráždenia hrubého čreva, zápalu divertikulu, nebezpečie spontánneho potratu a neschopnosti udržať moč.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie ako Činidlá, podporujúce rast vlasov, napríklad na liečenie straty vlasov pri starnutí, napríklad plešatosti mužov alebo holohlavosti, alebo ochorení spojených so stratov vlasov, napríklad po infekcii alebo poruche imunitného systému, napríklad po chemoterapii rakoviny alebo radiačnej terapii, napríklad po chemoterapii alebo radiačnej terapii.

Vhodné dávky na takéto použitie sú samozrejme rôzne, napríklad závisia na príslušných stavoch, ktoré sa majú lie33 čiť, na type zlúčeniny podľa vynálezu, spôsobe podanie a na požadovanom účinku. Všeobecne je však vhodnou dennou dávkou pre orálne podávanie napríklad pre antihypertenzné použitie množstvo od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a pre antiischemické použitie od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Väčším cicavcom, napríklad ľuďom, sa podáva orálna denná dávka od asi 2 do asi 150 mg na antihypertenzné použitie, alebo od asi 1 do asi 20 mg na antiischemické použitie, pričom sa táto dávka podáva naraz alebo v rozdelených dávkach dva razy denne. Orálne dávkové formy pre indikácie uvedené vyššie tak s výhodou obsahujú od asi 0,5 alebo 1,0 do asi 20 alebo 150 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s vhodným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Pre použitie ako činidla, stimulujúceho rast vlasov, sa zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú topicky, napríklad na báze vhodného krému, gélu alebo emulzie, alebo podobným spôsobom, známym v danom odbore.

V súvislosti s predloženým vynálezom sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú anti-bronchospastickú účinnosť a znižujú alebo rušia hyperaktivitu dýchacích ciest. Na rozdiel od aktivátorov draslíkových kanálikov, zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú kardiovaskulárne postranné účinky nasledujúce po inhalácii pri dávkach dostatočných na zníženie alebo rušenie hyperaktivity a zmierňujú alebo zabraňujú bronchokonstrikcii. Tieto aktivity sa môžu demonštrovať vo farmaceutických modeloch napríklad takto:

Test 1. Zníženie reaktivity dýchacích ciest

a. Test na morčatách

Akútna injekcia vopred pripraveného imúnneho komplexu spôsobí hyperaktivitu morčiat k histamínu. Dávky histamínu, ktoré spôsobia iba malý stupeň bronchokonstrikcie pred podaním imúnneho komplexu spôsobí oveľa silnejší následný účinok. Antihyperaktívne a kardiovaskulárne účinky sa merajú súčasne stanovením terapeutického účinku pri použití testovaných zlúčenín pri rušení hyperaktivity dýchacích ciest.

Morčatá (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) sa anestetizujú fenobarbitalom (100 mg/kg intraperitoneálne) a pentobarbitalom (30 mg/kg intraperitoneálne) a paralyzujú sa gallamínom (8 mg/kg intramuskulárne) a nechajú sa dýchať zmes vzduchu a kyslíka (45 : 55, obj./obj.). Zvieratá dýchajú pomocou tracheálnej trubice (8 ml/kg, 1 Hz). Krvný tlak a srdcový tep sa snímajú z krčnej tepny. Dýchanie sa monitoruje prietokovým prevodníkom. Pri meraní prietoku sa súčasné zmeny tlaku v toraxe monitorujú priamo cez intratorakálny trokar, umožňujúci ukázať diferencie tlaku vzhľadom na priedušnicu. Z tejto informácie sa vypočítava rezistencia a kompliancia každého vdychu.

Alergická reakcia sa iniciuje intravenóznou injekciou vopred pripraveného imúnneho komplexu (pripraví sa pridaním 30 mg hovädzieho gama-globulínu v 0,05 ml soľného roztoku k 0,05 ml morčacieho anti-hovädzieho gama globulínového anti-séra) v pravidelných (10 minútových) intervaloch počas 30 minút. Intravenózna injekcia histamínu (1,0 až 3,2 pg/kg v 10 minútových intervaloch) sa použijú na definovanie citlivosti dýchacích ciest pred a po poslednej expozícii imúnneho komplexu. Hyperaktivita dýchacích ciest sa vyjadrí ako párová diferencia pre maximálnu hodnotu rezistencie pľúc v odpovedi na histamín pred a po opakovanej injekcii imúnneho komplexu. Testované zlúčeniny sa aplikujú intratracheálne buď ako roztoky alebo suspenzie v tragakante. Hodnoty ED_so ED_2o na rušenie hyperaktivity dýchacích ciest a znížení arteriálneho tlaku krvi sú stanovené graficky z krivky dávkovej ozveny a reprezentujú také dávky, ktoré spôsobia 50% zníženia hyperaktivity dýchacích ciest a 20% zníženia krvného tlaku.

Zlúčeniny podľa vynálezu, najmä z príkladov 17, 19, 21 alebo 23 sú silnými inhibítormi hyperaktivity dýchacích ciest, ktorých ED_sq v tomto modele je od 0,005 až 1 /xg/kg, začiatok pôsobenia je okolo 2,5 minúty a doba pôsobenia je väčšia ako minút po intratracheálnom podaní. Zlúčeniny podľa vynálezu sú navyše bez vedľajších signifikantných kardiovaskulárnych účinkov pri účinných dávkach, majúcich ED_2q na zníženie krvného tlaku od 10 do 100 /xg/kg a majú preto široké terapeutické použitie pri rušení hyperaktivity dýchacích ciest.

b. Test u opíc Rhesus

Podobná selektivita pôsobenia je aj u opíc Rhesus. Opice Rhesus (samci i samice s telesnou hmotnosťou 6 až 15 kg), ktoré sú známe normálnou reakciou na metacholín (MeCH), sa anestetizujú (najskôr ketamínom 10 mg/kg intramuskulárne, potom na udržanie tiopentalom 8 mg/kg/h intravenózne). Do trachey sa im potom zavedie pediatrická endotracheálna trubica (5,0 cm), vybavená manžetou (xylokain, topická aplikácia u epiglotu) a meria sa základná pľúcna rezistencia. Účinky liečiva na kardiovaskulárne parametre (tepová frekvencia, systolický a diastolický krvný tlak) a frekvencia dýchania sa merajú súčasne.

Zlúčeniny sa podávajú inhaláciou alebo ako roztok alebo suspenzia vo vhodnom vehikule (napríklad 30% polyetylénglykol vo vode alebo 5% etanol vo vode) počas vdychu ako rôsol generovaný rozprašovačom. 15 minút po podaní sa aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, ktorá je vypočítaná približne na 50 až 100% zmenu od základu) a z reakcie po aplikácii metacholínu sa vypočíta percento inhibície.

Zlúčeniny podía vynálezu vykazujú silnú, na dávke závislú bronchokonstrikciu vo vyššie uvedenej skúšobnej metóde pri koncentráciách od 0,025 mg/ml až 50 mg/ml. Zlúčenina príkladu 21 napríklad inhibuje metacholínom vyvolanú bronchokonstrikciu na 77 % pri dávke 1 mg/ml bez akéhokoľvek merateľného účinku na kardiovaskulárne parametre alebo dýchaciu frekvenciu.

Test 2: Bronchorelaxácia

Zlúčeniny podľa vynálezu sa skúšajú na ľudských prieduškách konzervovaných hlbokým chladením. Malé množstvo priedušiek sa vloží do ústrojného kúpeľa (s izometrickým záznamom pod kľudovým zaťažením 1 g). Priedušky generujú samovoľný tonus. Krivky závislosti na koncentrácii sú stanovené kumulatívnym pridávaním testovanej zlúčeniny, pričom každá zlúčenina sa pridá keď sa dosiahol maximálny účinok pri predchádzajúcej koncentrácii. Skúška sa zakončí pridaním papaverínu (300 μΜ) na dosiahnutie úplnej relaxácie preparátu a tento účinok sa považuje za 100% relaxáciu.

Zlúčeniny podľa 'vynálezu v týchto ľudských tkanivových preparátoch vykazujú silný bronchorelaxačný účinok, kde dosahujú účinnosti od 83 do 98 % pri koncentráciách pod 1 μΜ.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné najmä ako bronchodilatačné činidlá a ako činidlá na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest, napríklad ako činidlá tak na symptomatické, ako aj profylaktické ošetrenia obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Ako bronchodilatačné činidlá sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť najmä na záchranu terapiou, na liečenie pľúcnej konstrikcie, napríklad astmy. Navyše sa môže kontinuálna aplikácia zlúčenín podľa vynálezu použiť na kontrolu, obmedzenie alebo obrat hyperaktivity dýchacích ciest alebo na včasnú ochranu proti recidíve bronchokonstrikčného ataku následkom obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Výrazy liečenie, ako sa používajú v opise a v patentových nárokoch vo vzťahu k použitiu zlúčenín podľa vynálezu na liečenie obštruktívnych alebo zápalových dýchacích ochorení, najmä astmy, je potrebné chápať tak, že zahŕňajú ako profylaktickú tak aj symptomatickú (t.z. bronchodilatačnú) terapiu, ak sa však neuvádza inak.

Podľa toho, čo je uvedené vyššie, sa predložený vynález týka tiež:

4. Spôsobu liečenia akejkoľvek choroby alebo stavu tu špecifikovaného, najmä

4.a Spôsobu liečenia obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, vrátane

4.a.l Spôsobu symptomatického liečenia zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, napríklad ovplyvňovania bronchodilatácie, alebo

4. a.2 Spôsobu profylaktického ošetrenia zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, napríklad na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest u subjektov, ktoré toto ošetrenie potrebujú, pričom tento spôsob spočíva v podávaní účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu týmto subjektom, alebo alternatívne :

5. Zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na použitie k ošetreniu akejkoľvek choroby alebo stavu, ako sa vyššie špecifikovali, najmä na liečenie obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, napríklad ako je uvedené vyššie v odstavcoch 4.a.l, 4.a.2, alebo

6. Farmaceutického prostriedku, obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu alebo použitie zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu farmaceutického prostriedku, použiteľného na ošetrovanie ochorení alebo stavov, ako sa tu špecifikovali, najmä na použitie podľa odstavca 5 vyššie.

Zápalové alebo obštruktívne ochorenia, na ktoré sa dá aplikovať predložený vynález, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane ako astmy vnútornej, tak predovšetkým astmy vyvolanej z vonka. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie alergickej astmy či už atopickej (t.z. spôsobenej IgE) alebo netopickej, ako aj napríklad prieduškovej astmy, astmy vyvolanej telesnou námahou, astmy vyvolanej povolaním, astmy nasledujúcej po bakteriálnej infekcii a ostatných druhoch nealergickej astmy. Liečenie astmy môže tiež zahŕňať liečenie subjektov, napríklad mladších ako 4 alebo 5 ročných, vykazujúcich sipivé symptómy, najmä v noci, a diagnostikovaných alebo diagnostikovateľných ako sípavý kojenec, čo je typická kategória pacientov väčšiny lekárskych zariadení, a ktorá sa teraz správnejšie nazýva ako začiatočná alebo ranná fáza astmy. (Pre zjednodušenie sa tento stav nazýva ako syndróm sípavého kojenca).

Profylaktická účinnosť v liečení astmy je doložená zníženým počtom alebo vážnosťou symptomatického záchvatu, napríklad akútneho alebo bronchokonštrikčného záchvatu. Ďalej sa môže doložiť znížením požiadaviek na ďalšiu symptomatickú terapiu, t.z. na terapiu, ktorá sa používa alebo zamýšľa používať na obmedzenie alebo prerušenie symptomatického záchvatu, ktorý už nastal, napríklad protizápalová (napríklad kortikosteroidmi) alebo bronchodilatačná (napríklad B^-adrenergná) terapia.

Profylaktický úžitok u astmy môže byť zreteľný najmä u osôb so sklonom k ranným záchvatom”. Ranné záchvaty sa rozoznávajú ako astmatické syndrómy, bežné pre podstatné percento astmatikov, ktoré sú charakteristické astmatickým záchvatom, napríklad medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v čase, ktorý je v podstate vzdialený od akejkoľvek predchádzajúcej terapie symptomatickej astmy.

Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je predložený vynález aplikovateľný, tiež zahŕňajú pneumoconiosis (zápalové ochorenie pľúc, zvyčajne z povolania, často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest, buď chronické alebo akútne a vyvolané opakovanou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad ochorení ako sú aluminóza, antrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a predovšetkým byssinóza.

Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest a stavov, na ktoré je predložený vynález aplikovateľný, zahŕňajú respiračný tiesňový syndróm u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné pľúcne alebo dýchacie ochorenie (COPD alebo COAD) a bronchitídu, ako aj exacerbáciu hyperaktivity dýchacích ciest, nasledujúcej po inej liečebnej terapii, najmä inej inhalačnej terapii, napríklad terapii B-agonistovým bronchodilatátorom, vrátane použitia zlúčenín podľa vynálezu ako bronchodilatátora na liečenie chronických alebo akútnych obštrukcií dýchacích ciest, ako aj dusnosti, spojené s ktoroukoľvek touto chorobou alebo stavom.

Na použitie pri liečení zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu aplikovať bežným spôsobom, najmä enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. S výhodou sa však aplikujú pulmonálne, napríklad inhaláciou príslušnými rozprašovačmi, inhalátormi alebo podobnými zariadeniami, známymi zo stavu techniky.

Dávky použité na liečenie zápalových a obštrukčných ochorení dýchacích ciest sa samozrejme môžu meniť v závislosti napríklad na príslušnom stave, ktorý sa má liečiť, na konkrétnej použitej zlúčenine podľa vynálezu, na spôsobe aplikácie a na požadovanom efekte. Zavedená ID_so v skúšobnej metóde la opísanej vyššie pre známy bronchodilatátor salbutamol [albuterol; a'-[[(1,1-dimetyletyl)amino]-metyl]-4-hydroxy-l, 3-benzénmetanol] je cca 0,008 pg/kg intravenózne. Vhodné dávky zlúčenín podľa vynálezu (napríklad v príkladoch 17, 19, 21 alebo 23) pri inhalačnom podaní, napríklad na potlačenie hyperaktivity dýchacích ciest v priebehu liečenia astmy u ľudí budú rovnaké alebo o niečo vyššie ako u konvenčné používaného salbutamolu.

Zvyčajne sa však pre pulmonálnu aplikáciu u väčšiny cicavcov, napríklad ľudí, vhodná denná dávka, aplikovaná do pľúc, pohybuje radovo od asi 1 μg do asi 1000 μg, najmä od asi 10 μg do asi 500 μg, pričom táto dávka sa vhodne aplikuje z inhalačného zariadenia raz alebo dva razy až štyri razy den40 ne v sérii 1 až 4 nádychov pri každej aplikácii.

Pri orálnej aplikácii je vhodná denná dávka všeobecne radovo od asi 0,1 do asi 30 μg/kg. Vhodná orálna denná dávka pre väčšie cicavce, napríklad ľudí, sa tak pohybuje radovo od asi 7 μg do asi 2,1 mg, podaná v jednej dávke, v rozdelených dávkach dva razy až štyri razy denne alebo vo forme postupne uvoľňovaného lieku. Orálne jednotkové dávkové formy pre takéto použitie tak obsahujú vhodne od asi 1,75 μg do asi 2,1 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

V tejto súvislosti je potrebné podotknúť, že zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne účinné ako bronchodilatátory alebo ako činidlá na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest, a to v dávkach, najmä v dávkach pre inhaláciu, pri ktorých kardiovaskulárne účinky, ktoré by boli nežiadúce vo vzťahu k tejto terapii, napríklad hypotenzívny efekt alebo tachykardia, nie sú signifikantné alebo sú v prijateľných medziach vo vzťahu k praktikovanej terapii.

Podľa toho, čo sa uviedlo vyššie, sa predložený vynález týka tiež:

7. Farmaceutického prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom napríklad v inhalovateľnej forme .

Tieto prostriedky sa môžu pripravovať bežným spôsobom, napríklad pre pulmonálnu aplikáciu zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu v jemne dispergovanej forme napríklad s jemne práškovou laktózou ako nosičom alebo riedidlom, pričom sa získa prášok vhodný na inhaláciu. Prostriedky podľa vynálezu vo forme vhodnej pre pulmonálne podanie sa môžu podávať s použitím vhodného inhalačného zariadenia, napríklad odmeriavacieho dávkového inhalátoru, takže vynález ďalej zahŕňa:

8. Inhalačné zariadenie, napríklad odmeriavací dávkový in halátor, obsahujúci prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľ nej forme.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

-pV m - ^C'j

1. 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, alebo ich N-oxidy alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo kvartérne amóniové soli týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov.
2. Derivát benzopyránu všeobecného vzorca I kde

R¹ znamená aryl,

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka viazanú k R^x,

R³ znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R®)-COR^xo, kde

R⁹ je atóm vodíka a R^xo je fenyl alebo pyridyl, alebo R⁹ a R^xo spolu dovedna tvoria 1,3-butadienylénovú skupinu, alebo znamenajú skupinu všeobecného vzorca -(CH ) - alebo

2 ti kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 alebo 2,

R^A znamená atóm vodíka a R^s je hydroxyskupina v trans polohe vzhladom na R³, alebo

R⁴ a R^s spolu dovedna znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodkovanou čiarou,

R⁶ a R⁷ sú nezávisle na sebe alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a

R^s je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.

3. Derivát benzopyránu všeobecného vzorca I podľa nároku

2, vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa:

a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-{[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfonyl}chinolín

b. trans-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

c. trans-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sul- fónamid d. trans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy -4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid e. trans-N-metyl-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid . f. trans-N-metyl-N-(3-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid g· trans-N-metyl-N-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid h. trans-N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2- • -dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzo- 1». pyrán-6-sulfónamid i. trans-N-metyl-N-(3-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid j· trans-N-metyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzópyrán-6- -sulfónamid k. trans-N-metyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6- -sulfónamid 1. trans-N-etyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4—(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

m. trans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4yl}-3-pyridínkarboxamid

p. trans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

q. N-metyl-N-fenyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

r. (3S,trans)-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

s. (3S,trans)-{3,4-dihydro-2,2-dimety1-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid

t. (3S,trans)-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopýran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid

u. (3S ,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid

4. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 na použitie ako liečivo.
5. Použitie derivátu benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu obštruktívneho alebo zápalového ochorenia dýchacích ciest.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým , že obsahuje derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, prípadne v kombinácii alebo v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

kde R^x, R², R⁶, R⁷ a R^s vzorec I podľa nároku 2.

majú význam uvedený pre všeobecný
8. Spôsob prípravy benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku

1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne

i) na prípravu benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 sa nechá reagovať la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(N-arylsulfonamido)-2H-oxireno[c][1Jbenzopyrán, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka so soľou alkalického kovu karboxamidu, a prípadne dehydrogenáciou takto získaného produktu, alebo acyláciou a ak je to žiadúce alkyláciou aminoskupiny 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(N-arylsulfónamido)2H-l-benzopyránu, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka alebo ii) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov vyššie uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 sa esterifikuje benzopyrán alebo benzopyrán-N-oxid podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 majúce voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina, a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 a získanie pripraveného benzopyránu, benzopyrán-N-oxidu alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľného alebo prijateľného esteru vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou alebo kvartérnej amónnej soli.