RU97113753A

RU97113753A - Некоторые 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, используемые в качестве цитокинов

Info

Publication number: RU97113753A
Application number: RU97113753/04A
Authority: RU
Inventors: Лерой Эдамс Джерри; Ф.Галлагер Тимоти; Шанкер Гариджипати Рави; Чарльз Боем Джеффри; Сиско Джозеф; Чеунг-Лун Ли Джон
Original assignee: Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1999-06-20

Claims

1. Способ получения соединения формулы (А), как определено ниже, который включает взаимодействие соединения формулы IIa

с соединением формулы III

где р = 2,
и основанием, достаточно сильным для депротонирования изонитрильного радикала формулы IIa; и где имин формулы III образуется in situ перед реакцией с формулой IIa; R₁, R₂ и R₄ являются такими, как определены ниже для формулы (А) или являются предшественниками групп R₁, R₂ и R₄;
Ar является необязательно замещенной фенильной группой, и после этого, если необходимо, преобразование предшественника R₁, R₂ и R₄ в группу R₁, R₂ и R₄; где соединение формулы (А) представляет собой

R₁ представляет 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или 1-бензимидазолил, где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С_1-4-алкила, галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, С_1-4-алкилтио, С_1-4-алкилсульфинила, СН₂OR₁₂, амино, моно- или ди-С_1-6-алкилзамещенного амино, N(R₁₀)C(O)R_a или N-гетероциклического кольца, где кольцо содержит от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR₁₅;
R₄ представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, или гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран и который для заместителя 4-фенил, 4-нафт-1-ил, 5-нафт-2-ил или 6-нафт-2-ил является галогеном, циано, нитро, -C(Z)NR₇R₁₇, -C(Z)OR₁₆, -(CR₁₀R₂₀)_vCOR₁₂, -SR₅, -SOR₅, -OR₁₂, галогензамещенным-С_1-4-алкилом, С_1-4-алкилом, -ZC(Z)R₁₂, -NR₁₀C(Z)R₁₆ или -(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀ и который для других положений замещения является галогеном, циано, C(Z)NR₁₃R₁₄, -C(Z)OR₃ -(CR₁₀R₂₀)_m″COR₃, -S(O)_mR₃, -OR₃, галогензамещенным-С_1-4-алкилом, С_1-4-алкилом, -(CR₁₀R₂₀)_m″NR₁₀C(Z)R₃, -NR₁₀S(O)_m′R₈, -NR₁₀S(O)_m′NR₇R₁₇, -ZC(Z)R₃ или -(CR₁₀R₂₀)_m″NR₁₃R₁₄;
v = 0, или 1, или 2;
m = 0, или 1, или 2;
m' = 1 или 2;
m'' = 0 или 1 - 5;
R₂ представляет С_1-10алкил N₃ -(CR₁₀R₂₀)_n′OR₉, гетероциклил, гетероциклилС_1-10алкил, С_1-10алкил, галогензамещенный С_1-10-алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-10алкил, С_5-7циклоалкенил, С_5-7циклоалкенил-С_1-10алкил, арил, арил С_1-10алкил, гетероарил, гетероарил-С_1-10алкил, (CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈,
(CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nNO₂, (CR₁₀R₂₀)_nCN, (CR₁₀R₂₀)_n′SO₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_m′NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)OR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nC(Z)NR₁₁OR₉,
(CR₁₀R₂₀)_nNR₁₀C(Z)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₀C(Z)R₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(OR₆)C(Z)R₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nN(OR₆)C(Z)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nC(= NOR₆)R₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₀C(=NR₁₉)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nOC(Z)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₀C(Z)NR₁₃R₁₄, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₀(Z)OR₁₀, 5-(R₁₈)-1,2,4-оксадиазол-3-ил или 4-(R₁₂)-5-(R₁₈R₁₉)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, где арильная, арилалкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклилалкильная группы могут быть необязательно замещены;
n = 1 - 10;
n' = 0 или 1 - 10;
Z является кислородом или серой;
R_a представляет водород, С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, арил, арилсС_1-4алкил, гетероарил, гетероарилС_1-4алкил, гетероциклил или гетероциклилС_1-4алкил;
R₃ представляет гетероциклил, гетероциклилС_1-10алкил или R₈;
R₅ представляет водород, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил или NR₇R₁₇, за исключением радикалов: -SR₅, обозначающего -SNR₇R₁₇, и -S(O)R₅, обозначающего -SOH;
R₆ представляет водород, фармацевтически приемлемый катион, С_1-10алкил, С_3-7циклоалкил, арил, арилсС_1-4алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, ароил или С_1-10алканоил;
R₇ и R₁₇, каждый, независимо, выбраны из водорода или С_1-4алкила, или R₇ и R₁₇ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR₁₅;
R₈ представляет С_1-10алкил, галогензамещенный-С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-7циклоалкил, С_5-7циклоалкенил, арил, арилС_1-10 алкил, гетероарил, гетероарил С_1-10алкил, (CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄, где арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил могут быть необязательно замещены;
R₉ представляет водород, -C(Z)R₁₁ или необязательно замещенный С_1-10алкил, S(O)₂R₁₈, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилС_1-4алкил;
R₁₀ и R₂₀, каждый, независимо, выбраны из водорода или С_1-4алкила;
R₁₁ представляет водород, С_1-10алкил, С_3-7циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилС_1-10алкил, арил, арилС_1-10-алкил, гетероарил или гетероарилС_1-10алкил;
R₁₂ представляет водород или R₁₆;
R₁₃ и R₁₄, каждый, независимо, выбраны из водорода или необязательно замещенного С_1-4алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилС_1-4алкила или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR₉;
R₁₅ представляет R₁₀ или C(Z)-С_1-4алкил;
R₁₆ представляет С_1-4алкил, галогензамещенный-С_1-4алкил или С_3-7циклоалкил;
R₁₈ представляет С_1-10алкил, С_3-7циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилС_1-10алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R₁₉ представляет водород, циано, С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил или арил;
или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, где основанием является амин, амид, карбонат, гидрид или алкил- или ариллитиевый реагент, или моно-, ди- и триосновной фосфат.

3. Способ по п.1, где имин получают in situ путем взаимодействия альдегида формулы R₁CHO, где R₁, является таким, как определен для формулы (A), с первичным амином формулы R₂NH₂, где R₂ является таким, как определен для формулы (A), и R₂ может быть соответствующим образом защищен так, как это необходимо.

4. Способ по п.3, где при получении имина in situ используют дегидриратирующие условия.

5. Способ по п.3, где растворителем является N,N-диметилформамид (ДМФ), галогенированные растворители, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), спирты, бензол, толуол или ДМЭ.

6. Способ по п.3, где альдегидом R₁CHO является пиримидинальдегид формулы

где X и X₁ определены как заместитель R₁ в формуле (A) по п.1,
с получением соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.3, где альдегидом R₁CHO является пиридинальдегид формулы

где X определен как заместитель R₁ в формуле (A) по п.1,
с получением соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п. 3, где первичным амином R₂NH₂ является необязательно замещенный гетероциклический амин или гетероциклический C_1-10алкиламин.

9. Способ по п.8, где первичным амином R₂NH₂ является 4-аминопиперидин, 1-метил-4-аминопиперидин или 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин.

10. Способ по п.3, где альдегид формулы R₁CHO образуется in situ.

11. Способ по п. 10, где альдегид образуется путем гидролиза ацеталя формулы R₁CH(OR_a)₂, где R₁ определен в формуле (A) и R_a представляет алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил.

12. Способ по п.1, где полученным соединением является 5-(4-пиридил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ по п.1, где полученным соединением является
1-трет-Бутил-4-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфинил-4-пиримидинил)имидазол;
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(тетрагидро-4-тиопиранил)имидазол;
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(тетрагидро-4-пиранил)имидазол:
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(тетрагидро-4-сульфинилпиранил)имидазол;
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(тетрагидро-4-сульфонилпиранил)имидазол;
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-трифторацетил-4-пиперидинил)имидазол;
5-(2-Амино-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидинил]имидазол;
5-(4-Пиридил]-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; или
5-(4-Пиридил] -4-(4-фторфенил)-1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)имидазол,
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ получения соединения формулы

где p = 0 или 2;
Ar представляет необязательно замещенный фенил или нафтил;
R₄ является таким, как определено для соединений формулы (A) по п.1,
заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие альдегида формулы
R₄-CHO,
где R₄ является таким, как определен для соединений формулы (A),
с формамидом, дегидрирующим агентом, кислотным катализатором, п-толуолсульфиновой кислотой и органическим растворителем.

15. Способ по п.14, где дегидрирующий агент и кислотный катализатор являются одним и тем же.

16. Способ по п.15, где дегидрирующим агентом и кислотным катализатором является TMCC1.

17. Способ по п.14, где кислотным катализатором является безводная кислота, TMCC1, п-толуолсульфоновая кислота, камфарсульфоновая кислота, или хлористый водород.

18. Способ по п.14, где растворителем является толуол или ацетонитрил или их смесь.

19. Способ по п.14, где при взаимодействии образуется промежуточное соединение формулы

где R₄ является таким, как определено для формулы (A) в п.1.

20. Соединение формулы

где R₄ является таким, как определено для формулы (А) в п.1, при условии, что R₄ является другим, чем незамещенный фенил.

21. Способ получения соединения формулы

где p равно 2;
Ar представляет необязательно замещенный фенил или нафтил;
R₄ является таким, как определено для соединений формулы (А) в п.1,
заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

где R₄ является таким, как определено для формулы (А),
с п-толуолсульфиновой кислотой, кислотным катализатором, органическим растворителем.

22. Способ по п.21, где растворителем является толуол или ацетонитрил или их смесь.

23. 5-(4-Пиридил]-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество 5-(4-пиридил] -4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазола или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

25. Способ лечения заболевания, опосредуемого CSBP/RK/p38 киназой, у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества 5-(4-пиридил]-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазола или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п.25, где млекопитающее страдает заболеванием, опосредованным CSBP/RK/p38 киназой, выбранным из группы: ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит при краснухе, острый синовит, артрит при подагре и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамм-орицательный сепсис, синдром токсического шока, астма, синдром недомогания у взрослых при респираторном заболевании, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, заболевания резорбции костных тканей, остеопороз, реакция на прививку, отторжения алломорфных прививок, повышенная температура, приступы стенокардии, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, тромбоз, гломерулонефрит, церебральная малярия, диабет и β-клетки поджелудочной железы, рассеянный склероз, дегенерация мышц, а атеросклероз, болезнь Альцхаймера, экзема, псориаз, солнечный ожог, конъюнктивит, болезнь Крона, язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.

27. Способ по п.26, где млекопитающее страдает заболеванием, опосредованным CSBP/RK/p38 киназой, выбранным из группы: экзема, псориаз, солнечный ожог и конъюнктивит.

28. Способ лечения воспаления у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества 5-(4-пиридил] -4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазола или его фармацевтически приемлемой соли.