RU97100794A

RU97100794A - Тризамещенные фенильные производные, полезные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы iv

Info

Publication number: RU97100794A
Application number: RU97100794/04A
Authority: RU
Inventors: Джон Варрелоу Грэхэм; Питер Александер Рикки
Original assignee: Селлтек Терапьютикс Лимитед
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1999-02-20

Claims

1. Соединение формулы (1)

где = W- - обозначает (1) группу =С(Y)-, где Y обозначает атом галогена, или алкил, или группу -XR^a, где Х обозначает -О-, -S(O)_m- [m равно нулю, 1 или 2] или группу -N(R^b)-R^b обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, а R^a обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или (2) группу -N-;
L обозначает группу -XR [где R обозначает необязательно замещенную алкильную, алкенильную, циклоалкильную или циклоалкенильную группу], группу -C(R¹¹)= C(R¹)(R²) или группу [-CH(R¹¹)]_nCH(R¹)(R²), где R¹¹ обозначает атом водорода или атом фтора или метильную группу, а R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными каждый обозначают атом водорода или фтора, или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси-группу, алкилтио-группу, группу -COOR⁸ [где R⁸ обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную, аралкильную или арильную группу], группу -CONR⁹R¹⁰ [где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми -S(O)_p - (где р обозначает 1 или 2) или группами -N(R^b)-], -SOON[Ar]₂, -CONHAr; -CON(Alk¹)Ar, CON[Ar]₂, -NAlk¹SOOAr, -NHSOOAr, -N[SOOAr] ₂, -NHSOONHAr, -NAlk¹SOONHAr, -NHSOON(Alk)¹Ar, -NAlk¹SOONAlk¹Ar, -NHSOON[Ar]₂, -NAlk¹SOON[Ar]₂, -NHC(O)Ar, -NAlk¹C(O)Ar, -N[C(O)Ar]₂, -NHC(O)NHAr, -NAlkC(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk¹)Ar, -NAlk¹C(O)N(Alk¹)Ar, -NHC(O)OAr, -NAlk¹C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAlk¹Ar, -C(S)NAlk¹Ar, -C(S)N[Ar]₂, -NHC(S)Ar, -NAlk¹C(S)Ar, -N[C(S)Ar]₂, -NHC(S)NHAr, -NAlk¹C(S)NHAr, -NHC(S)NAlk¹Ar, -NAlk¹C(S)NAlk¹Ar, -SOONHet [где NHet обозначает необязательно замещенную (С₅ - С₇) гетероциклическую амино-группу, которая необязательно содержит один или несколько других атомов -О- или -S- или групп -N(R^b)-, -C(O)- или -C(S)-], -CONHet, CSNHet, -NHSOONHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet, -SOONH(Het') [где Het' обозначает необязательно замещенную (С₅ - С₇) гетероциклическую амино-группу, которая необязательно содержит один или несколько атомов -О- или -S- или групп -N(R^b)-], -CNH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSOONH(Het'), -NHC(O)NHHet' или -NHC(S)NHHet'];
R⁵ обозначает группу -(CH₂)_tAr или -(CH₂)_tAr или -(CH₂)_t-Ar-(L¹)_h-Ar' при условии, что если R⁵ обозначает группу -(CH₂)_tAr, =W- обозначает группу = С(Y)-, а L обозначает группу -XR, то R⁴ обозначает группу -(CH₂)_t-Ar(L¹)_n-Ar;
R⁶ обозначает атом водорода или атом фтора или необязательно замещенную алкильную группу;
R⁷ обозначает атом водорода или атом фтора или необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или группу OR^c, где R³ обозначает атом водорода или необязательно замещенную алкильную или алкенильную группу, или алкоксиалкильную группу, алканоильную группу, формильную группу, карбоксамидо-группу или тиокарбоксамидо-группу; и его соли, сольваты, гидраты, предшественники лекарственных средств и N-оксиды.

2. Соединение по п.1, где =W- обозначает группу =C(XR^a)-, а L обозначает группу -XR.

3. Соединение по п.1 или 2, где Z обозначает группу (А), R³, R⁶ или R⁷ каждый обозначает атом водорода, R⁴ обозначает группу -(CH₂)_t-Ar-(L¹)_nAr, a R⁵ обозначает группу -(CH₂)_tAr.

4. Соединение по п.3, где Ar и R⁴ обозначает необязательно замещенную фенильную группу, а Ar в R⁵ обозначает необязательно замещенную пиридильную группу.

5. Соединение по п.4, где R⁴ обозначает группы An-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH₂-Ar, -Ar-(CH₂)₂-An, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH₂NHC(O)NHAn, -Ar-COAr-, Ar-CH₂COAn, -Ar-NHSOONHAr, -Ar-CH₂NHSOONHAr, -Ar-NHSOOAr, -Ar-CH₂NHSOOAr, -Ar-NCH₃C(O)NHAr, -Ar-CH₂NCH₃C(O)NHAr, -Ar-NCH₃SOONHAr или -Ar-CH₂NCH₃SOONHAr.

6. Соединение по п.5, где R⁵ обозначает необязательно замещенную пиридильную группу.

7. Соединение по п.1 или 2, где Z обозначает группу (В), R⁴ и R⁶ каждый обозначает атом водорода, а R⁵ обозначает атом группу -(CH₂)_t-Ar-(L¹)_n-Ar'.

8. Соединение по п.7, где R⁵ обозначает группу -Ar-(L¹)_n-Ar'.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой:
(±)-4-{ 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-трифторметилфенил)фенилэтил]}пиридин;
(±)-4-[2-(4-бензилоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил] пиридин;
(±)-4-{ 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-нитрофенилокси)фенил]этил}пиридин;
(Е)- и (Z)-изомеры (+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этенил-3-(фенилэтил)пиридин);
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил-3-фенилэтил)пиридин;
(±)-4-{ 2-[4-(4-аминофенилокси)фенил] -2-(3-циклопентил-окси-4-метоксифенил)этил}пиридин;
(±)-4-{ 2-[4-(4-ацетамидофенилокси)фенил] -2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил}пиридин;
(±)-4-{ 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-N', N'-диметиламиносульфониламинофенил)фенилокси]этил}пиридин;
(±)-4-{ 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-метилсульфониламинофенил)фенилокси]этил}пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4'-метил-4-бифенил)этил] пиридин;
(±)-N-{ 3-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенилметил}-N'-фенилмочевина;
или каждый изомер или разделенные энантиомеры и их соли, сольваты, гидраты, предшественники лекарственных средств и N-оксиды.

10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1) по п. 1 и его соли, сольваты, гидраты, предшественники лекарственных средств и П-оксиды.

11. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, который включает стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (3)

(i) с олефинирующим агентом, с получение соединения формулы (1), где L обозначает группу -C(R¹¹)=C(R¹)(R²), в которой R¹¹ является атомом водорода или метильной группой, или (ii) с металлоорганическим реагентом с последующим дегидратированием соответствующего спирта, с получением соединения формулы (1), где L обозначает группу -(C(R¹¹)=CH(R¹), в которой R¹ является необязательно замещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой;
b) взаимодействие соединения формулы (10)

с фосфатным эфиром (R'O)(OR'')P(O)CH(R⁵)(R⁶), с получением соединения формулы (1), где Z обозначает группу (В);
с) взаимодействие соединения формулы (12)

где (i) значение Z' соответствует значению Z в формуле (1), за исключением того случая, когда один или оба заместителя R⁴ и/или R⁵ обозначают группу -(CH₂)_tArE, где Е представляет собой борную кислоту -в(ОН)₂ или оловоорганическому реагенту Sn(R¹⁵)₃, где R¹⁵ обозначает алкильную группу; с реагентом Ar'-(L¹)_n-L², где L² обозначает уходящую группу, в присутствии комплексного металлического катализатора, с получением соединения формулы (1), где один или оба заместителя R⁴ и/или R⁵ обозначают группу -(CH₂)_n-Ar-(L¹)_n-Ar'; или
(ii) значение Z' соответствует значению Z в формуле (1), за исключением того случая, когда один или оба заместителя R⁴ и/или R⁵ обозначают группу -(CH₂)_tArX^aH; с реагентом Ar'(Alk⁵)_tL¹, с получением соединения формулы (1), где один или оба заместителя R⁴ и/или R⁵ обозначают группу -(CH₂)_tArL¹-Ar', где L¹ обозначает цепочку -Х^a(Alk⁵)_t-;
d) взаимодействие соединения формулы (13)

где Hal обозначает атом галогена, такой как атом хлора или атом брома, с диазоалканом CH(R¹)N₂ с последующей реакцией с реагентом R⁸OH или R⁹R¹⁰NH в присутствии оксида серебра или соли серебра необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (1), где L обозначает группу -CH(R¹)(R²), где R² является группой COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;
е) взаимодействие соединения формулы (14)

с реагентом R₅C(O)R⁶, с получением соединения формулы (1), где =W- обозначает =N-, а R⁷ обозначает гидроксильную группу; или
f) превращение соединения формулы (1), с получением других соединений формулы (1).