RU95113349A - Спиропиперидины и их гомологи, ускоряющие выделение гормонов роста, способы получения, фармацевтическая композиция, способы лечения - Google Patents

Claims (16)

1. Спиропиперидины формулы

где R₁ представляет С₁-С₁₀-алкил, арил, арил(С₁-С₆- алкил), С₃-C₇ циклоалкил(С₁-С₆алкил), С₁-С₅алкил-К-С₁-С₅алкил, арил(С₀-С₅алкил)-K- (С₁-С₅алкил) или С₃-C₇- циклоалкил(С₀-С₅алкил)-К-(С₁-С₅алкил),
где К представляет O, S(O)_m, N(R₂)С(O), С(O)N(R₂), ОС(O), C(O)O, -СR₂= СR₂-, или -C ≡ C, где R₂ и алкильные группы могут быть замещены далее 1-9 галоидом, S(O)_mR_2a, 1-3 OR_2a или С(O)OR_2a, и где арильные группы могут быть замещены далее фенилом, фенокси, галоидфенилом, 1-3 С₁-С₆алкилом, 1-3 галоидом, 1-2 OR₂, метилендиокси, S(O)_mR₂, 1-2 СF₃, OCF₃, нитро, N(R₂)(R₂), N(R₂)С(O)R₂, C(O)OR₂, С(O)N(R₂)(R₂), SO₂N(R₂)(R₂), N(R₂)S(O)₂арилом или N(R₂)SO₂R₂;
R₂ представляет водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, и, если две C₁-С₆алкильные группы присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием С₃-С₈ циклического кольца, необязательно содержащего кислород, серу или NR_2a;
R_2a представляет водород или С₁-С₆алкил;
R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, С₁-С₆алкил, OR₂, циано, ОСF₃, метилендиокси, нитро, S(O)_mR₂, или C(O)OR₂ и, если R_3a и R_3b находятся в ортоположении, они могут быть соединены с образованием С₅-С₈ алифатического или ароматического кольца, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота;
R₄ и R₅ независимо представляют водород, C₁-С₆алкил или замещенный С₁-С₆алкил, где заместителями могут быть 1-5 галоид, 1-3 гидрокси, 1-3 С₁-С₁₀алканоилокси, 1-3 С₁-С₆алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, С₁-С₆алкоксикарбонил, или S(O)_m(С₁-С₆алкил) или R₄ и R₅ могут, взятые вместе, образовывать -(СН₂)_rL_a-(СН₂)_s -, где L_a представляет С (R₂)₂, O, S(O)_m, или N(R₂), r и S независимо равны 1-3, а R₂ имеет указанные ранее значения; R₆ представляет водород или С₁-С₆алкил; А представляет

или

где х и у независимо равны 0-3;
Z представляет N-R₂ или O, где R₂ имеет указанные ранее значения;
R₇ и R_7a независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, OR₂, трифторметил, фенил, замещенный С₁-C₆алкил, где заместителями являются имидазолил, фенил, индолил, р-гидроксифенил, OR₂, 1-3 фтор, S(O)_mR₂, С(O)OR₂, С₃-С₇циклоалкил, N(R₂)(R₂), С(O)N(R₂)(R₂); или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обеими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленовых мостиков между концевым азотом и алкильной частью R₇ или R_7a групп, где мостик содержит от 1 до 5 атомов углерода;
В, D, Е и F независимо представляют С(R₈)(R₁₀), О, С=O, S(O)_m или R₉, так, что один или два из В, D, Е или F может необязательно отсутствовать, обеспечивая образование 5, 6 или 7 членного кольца; и при условии, что B, D, Е и F могут представлять С(R₈)(R₁₀), или С=O только если одна из оставшихся В, D, Е и F групп представляет одновременно О, S(O)_m или NR₉; В и D или D и Е, взятые вместе, могут представлять N=СR₁₀- или СR₁₀=N, или B и D или D и Е, взятые вместе, могут представлять СR₈=СR₁₀ при условии, что одна из остальных В и Е или F одновременно представляет O, S(O)_m или NR₉;
R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, OR₂, (CH₂)_qарил, (CH₂)_qC(O)OR₂, (CH₂)_qC(O)O(CH₂)_qарил или (СН₂)_q(1Н-тетразол-5-ил), где арил может быть необязательно замещен 1-3 галоидом, 1-2 С₁-C₈алкилом, 1-3 OR₂ или 1-2 С(O)OR₂;
R₉ представляет R₂, (СН₂)_qарил, С(O)R₂, С(O)(СН₂)_qарил, SO₂R₂, SO₂(СH₂)_q)арил, С(O)N(R₂)(R₂), С(O)N(R₂)(CH₂)_qарил, C(O)OR₂, 1-Н-тетразол-5-ил, SО₃Н, SO₂NНС≡N, SO₂N(R₂)-арил или SO₂N(R₂)(R₂), и (СH₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 С₁-С₄алкилом, а R₂ и арил могут необязательно быть замещены еще 1-3 OR_2a, O(СН₂)_qарилом, 1-2 С(O)OR_2a, 1-2 С(O)O(СН₂)_qарилом, 1-2 C(O)N (R_2a)(R_2a), 1-2 С(O)N(R_2a)(СН₂)_qарилом, 1-5 галоидом, 1-3 С₁-С₄алкилом, 1,2,4-триазолилом, 1-Н-тетразол-5-илом, С(O)NHSO₂R_2a, S(O)_mR_2a, SО₂NНС≡N, С(O)NНSО₂(СH₂)_qарилом, SO₂NНС(O)R_2a, SO₂NНС(O)(СН₂)_qарилом, N(R₂)С(O)N(R_2a) (R_2a), N(R_2a)С(O)N(R_2a) (СH₂)_qарилом, N(R_2a)(R_2a), N(R_2a)C(O)R_2a, N(R_2a)C(O)(CH₂)_q)арилом, OC(O)N(R_2a)(R_2a, ОС(O)N(R_2a)(CH₂)_qарилом или SO₂(CH₂)_qCONH-(CH₂)_w NHC(O)R₁₁, где w равно 2-6, а R₁₁ представляет биотин, арил или арил, замещенный 1 или 2 OR₂, 1-2 галоидом, азидо или нитро;
m = 0, 1 или 2;
n = 1 или 2;
q = 0, 1, 2, 3 или 4; и
G, Н, I и J представляют атомы углерода, азота, серы или кислорода так, что по крайней мере один гетероатом и один из G, Н, I или J может необязательно отсутствовать, что обеспечивает образование 5 или 6 членного гетероциклического ароматического кольца;
и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

2. Соединение по п. 1 формулы III

где R₁ представляет С₁- С₁₀алкил, арил(С₁- С₄ алкил), С₃- С₆циклоалкил(С₁ - С₄алкил), (C₁-С₄алкил)-К-(С₁- С₄алкил), арил(С₀- С₅алкил)-К-(C₁- С₄алкил) или (С₃- С₇циклоалкил)(С₀- С₅алкил)-К-(С₁- С₄алкил), где К представляет О, S(O)_m , -СR₂=СR₂- , -С=С-, или N(R₂)С(O), где R₂ и алкильные группы могут быть замещены далее 1-7 галоидом, S(O)_m С₁-C₄алкилом, OR₂, и арильные группы могут быть замещены далее С₁-С₄алкилом, 1-2 галоидом, 1-2 OR₂, CF₃, ОСF₃, метилендиокси, S(O)_mR₂, SO₂N(R₂)(R₂), N(R₂)SO₂R₂, или С(O)OR₂;
R₂ представляет водород, С₁-С₆алкил, или С₃-С₇ циклоалкил, и, если две С₁-С₆алкильные группы присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием С₄-С₆-циклического кольца, которое необязательно включает 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или NR_2a;
R_2a представляет водород или С₁-С₆алкил; R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, С₁-С₄алкил, OR₂, метилендиокси, нитро, S(О)_mС₁-С₄алкил, CF₃ или С(O)OR₂;
R₄ и R₅ независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, где заместителями могут быть 1-5 галоид, 1-2 гидрокси, 1-2 C₁-C₆алканоилокси, 1-2 С₁-С₆алкилокси или S(O)_m (С₁-С₄алкил);
А представляет

или

где х и у независимо равны 0, 1 или 2;
R₇ и R_7a независимо представляют водород, С₁-С₄алкил, или замещенный С₁-С₄алкил, где в качестве заместителей могут быть 1-3 фтор, имидазолил, фенил, индолил, или S(O)_m С₁-С₄алкил С(O)R₂, или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обеими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленовых мостиков между концевым азотом и алкильной частью R₇ или R_7a групп, где мостик содержит 1-3 атома углерода;
В, D и F независимо представляют С(R₈)(R₁₀), С=O, S(O)_m, или NR₉ так, что один из B, D или F может необязательно отсутствовать, что обеспечивает образование 5- или 6-членного кольца, и при условии, что один из В, D и F представляет С(R₈)(R₁₀), или С= O, если одна из остальных В, D и F групп представляет одновременно O, S(O)_m или NR₉;
R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, OR₂, (СH₂)_q арил, (СН₂)_qC(O)OR₂, (CH₂)_qC(O)(CH₂)_q арил, (СН₂)_q1Н-тетразол-5-ил), где арил может быть необязательно замещен 1-3 галоидом, 1-2 С₁-С₄алкилом, 1-3 OR₂ или 1-2 С(O)OR₂;
R₉ представляет R₂, (СН₂)_qарил, С(O)R₂, С(O)(СН₂)_qарил, SO₂R₂, SO₂(CH₂)_qарил, С(O)N(R₂)(R₂), С(O)N(R₂)(СН₂)_qарил, 1-Н-тетразолил-5-ил,
SО₂NНС≡N, SO₂N(R₂)арил, SO₂(R₂)(R₂), где (СН₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 С₁-С₂алкилом, а R₂ может быть необязательно замещен 1-2 ОR_2a, O(СН₂)_qарилом, 1-2 С(O)OR_2a, С(O)N(R_2a)(R_2a), S(O)_mR_2a, 1-Н-тетразол-5- илом, С(O)NНSО₂R_2a, С(O)NНSО₂(СН₂)_qарилом, (R_2a)С(O)N(R_2a)(R_2a), или N(R_2a)С(O)N(R_2a)(СH₂)_qарилом, где арил может быть необязательно замещен 1-2 ОR_2a, 1-2 галоидом, 1-2 C₁-C₄алкилом, С(O)OR_2a, 1-Н-тетразол-5-илом, SO₂(CH₂)_w СОNН(CН₂)_w NHС(O)R₁₁, где w равно 1-6, а R₁₁ представляет биотин, арил или арил, замещенный 1 или 2 ОR₂, 1-2 галоидом, азидо или нитро;
m = 0, 1 или 2;
q = 0, 1, 2 или 3; и
арил представляет фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил;
и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

3. Соединение по п. 2, где F отсутствует.

4. Соединение по п. 3 формулы

где R₁ представляет С₁-С₁₀алкил, арил(С₁-С₄алкил), С₅-С₆циклоалкил(C₁-С₄алкил), (С₁- С₄алкил)-К-(С₁-С₂алкил)-, арил(С₀-С₂алкил)-К-(С₁-С₂алкил), или С₃-С₆циклоалкил(С₀-С₂алкил)-К-(С₁-С₂алкил), где К представляет О или S(O)_m, а арил может быть замещен далее 1-2 С₁-С₄алкилом, 1-2 галоидом, OR₂, С(O)OR₂, СF₃ или S(O)_mR₂;
R₂ представляет водород, С₁-С₄алкил, цикло С₃-С₆алкил, и, если два С₁-С₄алкила присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием С₅-C₆циклического кольца, необязательно содержащего гетероатомы кислорода или NR_2a;
R_2a представляет водород или С₁-С₄алкил;
R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, C₁-С₄алкил, С(O)OR₂, гидрокси, C₁-С₄алкокси, S(O)_m C₁- C₄алкил, или СF₃;
R₄ и R₅ независимо представляют водород, C₁-С₄алкил, или замещенный С₁-С₄алкил, где заместителями могут быть 1-2 гидрокси или S(O)_m (С₁-C₃алкил);
А представляет

где х = 0 или 1;
R₇ и R_7a независимо представляют водород, или С₁-С₃алкил, или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обеими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленового мостика между концевым азотом и алкильной частью R₇ или R_7a групп с образованием 5 или 6 членных колец, содержащих концевой азот;
В и D независимо представляют С(R₈)(R₁₀), С=O, О, S(O)_m или NR₉, при условии, что один из В и D может быть С(R₈)(R₁₀) или С=O, только если другой из В и D представляет O, S(O)_m или NR₉;
R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, ОR₂, или (СН₂)_qарил, где арил может необязательно быть замещен 1-2 галоидом, 1-2 С₁-С₂алкилом, OR₂, или 1-2 C(O)OR₂; R₉ представляет С(O)R₂, С(O)(СН₂)_qарил, SO₂R₂, SO(СН₂)_qарил, С(O)N(R₂)(R₂), или С(О)N(R₂)(СН₂)_qарил, где (СН₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 С₁-С₂- алкилом, а R₂ может быть необязательно замещен 1-2 OR_2a, O(CH₂)_qарилом, C(O)OR_2a, C(O)N(R_2a)(R_2a), S(O)_mR_2a, 1-H-тетразол-5-илом, C(O)NHSO₂R_2a или N(R_2a)C(O)N-(R_2a)(R_2a), и арил может быть необязательно замещен 1-2 OR_2a, 1-2 галоидом, 1-2 C₁ - C₂алкилом, C(O)OR_2a, 1-Н-тетразол-5-илом, S(O)_mR_2a или SO₂(CH₂)_qCONH(CH₂)_wN-HC(O)R₁₁, где w равно 2-6, а R₁₁ может необязательно представлять биотин, арил, а арил может быть необязательно замещен 1-2 OR₂, 1-2 галоидом, азидо, нитро;
m = 0, 1 или 2;
q = 0, 1, 2 или 3;
арил представляет фенил, нафтил, пиридил, индолил, тиенил или тетразолил; и
фармацевтически приемлемые его соли и отдельные диастереоизомеры.

5. Соединение по п.1 формулы

где R₁ выбирают из

R_3a представляет водород или фтор;
D представляет O, S, S(O)_m, N(R₂), NSO₂(R₂), NSO₂(CH₂)_qOH, NSO₂(CH₂)_t-арил, NC(O)(R₂), NSO₂(CH₂)_qCOOR₂, N-SO₂(CH₂)_qC(O)-N(R₂)(R₂), N-SO₂(CH₂)_qC(O)-N(R₂)(CH₂)_w- OH,

и арил представляет фенил или пиридил, а фенил может быть замещен 1-2 галоидом;
R₂ представляет водород или C₁ - C₄алкил;
m = 1 или 2;
t = 0, 1 или 2;
q = 1, 2 или 3;
w = 2 - 6;
и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

6. Соединение по п.1, выбираемое из группы, которая включает:
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(1Н-индол-3-ил)этил/-2-амино-2-метилпропанамид; N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метанкарбонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'- ил)карбонил/-2-(1Н-индол-3-ил)этйл/-2- амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-бензолсульфонилспиро/3H-индол-3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(1Н-индол-3-ил)этил/- 2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(3,4-дигидро-спиро/2Н-1-бензопиран-2,4'- пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(1Н-индол-3-ил)этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроспиро/изохинолин-4,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(индол-3-ил)этил/-2- амино-2-метилпропанамид;
N-/1 (R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'-и- л)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамидмезилат, соль;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(2', 6'-дифторфенилметилокси)этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фтороспиро/3Н-индол-3,4'-пип- еридин/-1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(S)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилтио)этил/- 2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-3-фенилпропил/-2-амино2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-3-циклогексилпропил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)- 3(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-4-фенилбутил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(5-фтор-1Н-индол-3- ил)этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фтороспиро/- 3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил/- -2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-(2-этоксикарбонил)метилсульфонилспиро/3Н-индол-3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/2-(1Н-индол-3-ил)этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1,1-диоксоспиро/3Н-бензотиофен-3,4'-пиперидин/- 1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п. I формулы 1а

где R₁, R₂, R_3a, R_3b, R₄, R₅, R₆, A, B, D, E, F и n имеют указанные в п. 1 значения.

8. Способ получения соединения по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы 4 или 4а

или

с соединением формулы

или

где R₁, R₂, R_3а, R_3b, R₄, R₅, R₆, A,B,D,E,F,C,H,I,J и n имеют указанные в п. 1 значения, а L представляет защитную группу, которую затем удаляют (если она присутствует) и при желании получают соли.

9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы 2 или 2а

с соединением формулы

или

где R₁, R₂, R_3a, R_3b, R₄, R₅, R₆, А, В, D, Е, F, С, Н, I, J и n имеют указанные в п. 1 значения, а L представляет защитную группу, которую затем удаляют (если она присутствует), и, при желании, получают соли.

10. Способ повышения содержания эндогенного гормона роста у людей или животных, отличающийся тем, что включает введение такому человеку или животному эффективного количества соединения по п. 1.

11. Фармацевтическая композиция для повышения эндогенного продуцирования или выделения гормона роста у человека или животного, содержащая инертный носитель и эффективное количество соединения по п. 1.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что дополнительно включает другие соединения, ускоряющие выделение гормона роста, в частности, GHRP-6, GHRP-1, GHRР-2, фактор, способствующий выделению гормона роста (GRF), один из его аналогов или IGF -1 или IGF-2.

13. Способ лечения остеопороза, отличающийся тем, что включает назначение пациенту бисфосфонатного соединения в сочетании с соединением по п. 1.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что бисфосфонатным соединением является алендронат.

15. Фармацевтическая композиция для лечения остеопороза, включающая инертный носитель, бисфосфонатное соединение и соединение по п. 1.

16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что бисфосфонатным соединением является алендронат.