RU96107113A - C-22 циклические стабилизированные производные рапамицина - Google Patents
C-22 циклические стабилизированные производные рапамицинаInfo
- Publication number
- RU96107113A RU96107113A RU96107113/04A RU96107113A RU96107113A RU 96107113 A RU96107113 A RU 96107113A RU 96107113/04 A RU96107113/04 A RU 96107113/04A RU 96107113 A RU96107113 A RU 96107113A RU 96107113 A RU96107113 A RU 96107113A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- aralkyl
- cyano
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 151
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 24
- -1 C 1 -C 6 -alkoxy Chemical group 0.000 claims 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 8
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 claims 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 7
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001116 prolino group Chemical class [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 0 CC(CC1)C(C)(C2=*3C4(O)O[C@@](CC([C@](C)C=C(C)[C@](C)CC(C(C)C[C@](C)C=CC=CC=C5C)=O)O*)C(CC(CC[C@]6O*)C[C@]6OC)[C@@](CCC6)C34C6C2=O)O[C@]1C[C@@]5OC Chemical compound CC(CC1)C(C)(C2=*3C4(O)O[C@@](CC([C@](C)C=C(C)[C@](C)CC(C(C)C[C@](C)C=CC=CC=C5C)=O)O*)C(CC(CC[C@]6O*)C[C@]6OC)[C@@](CCC6)C34C6C2=O)O[C@]1C[C@@]5OC 0.000 description 1
Claims (18)
- Соединения формулы Iа и Ib
или
где R1 обозначает C1-C6-алкил, C2-C7-ацил, C1-C6-алкилтио. C7-C16-арилалкил, С6-C10-арилтио, C7-C16-арилалкилтио, циано, C1-C6-фторалкил или C6-C10-арил, необязательно замещенный одним или более галогеном, C1-C6-алкокси, гидрокси, C2-C7-алканоил или циано;
R2, R3, R4 каждый независимо представляют: а) водород или в) SiEt3, или с)
в которой R5 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аминоалкил из 1 - 4 углнродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, -(CH2)d CO2R8, -(CH2)eNR9CO2R10, карбамилалкил из 2 - 3 углеродных атомов, гидроксиалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гуанилалкил из 2 - 4 углеродных атомов, меркаптоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, алкилтиоалкил из 2 - 6 углеродных атомов, индолилметил, гидроксифенилметил, имидазоилметил или фенил необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителем выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
R6 и R9 каждый независимо представляет водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов или аралкил из 7 - 10 углеродных атомов;
R7, R8, R10 каждый независимо представляет алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, флуоренилметил или фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметил, амино- или карбоновой кислоты;
а = 0-4;
в = 0-4;
c = 1-2;
d = 0-4;
e = 0-4,
где R5, R6, a и b независимы в каждой из субъединиц:
когда с = 2,
или d -CONH(CR11R12)f - X
где R11 и R12 каждый независимо представляют водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, циклоалкил из 3 - 8 углеродных атомов, галоген или трифторметил;
X представляет водород, низший алкил из 1 - 6 углеродных атомов, циклоалкил из 3 - 8 углеродных атомов, трифторметил, нитро, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, карбоалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, галоид, диалкиламино, из 1 - 6 углеродных атомов на алкил группу, тиоалкил из 1 - 6 углеродных атомов или Y:
Y обозначает фенилгруппу, которая может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной группой, выбранной из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, аралкила из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов трифторметила, диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов на алкил группу, алкилтио из 1 - 6 углеродных атомов, SO3H, PO3Н или CО2H;
f = 0-5,
при условии, что когда f = 0, X представляет низший алкил из 1 - 6 углеродных атомов, циклоалкил из 3 - 8 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов или Y,
или e)
где R13 обозначает моно-, ди-, поли- или перфторированную группу из 1 - 10 углеродных атомов,
или f)
где X1 обозначает -(CH2)g -или -Аг-;
R14 и R15 каждый независимо обозначает водород, алкил из 1 - 12 углеродных атомов, -(CH2)h -Аг-, -(CH2)i -NR16R17 или -(CH2)i -N+R16R17R18 Y-;
R16 и R17 каждый независимо обозначают водород, алкил из 1 - 12 углеродных атомов или -(CH2)h -Аг;
Аг является необязательно моно- или дизамещенной группой, выбранной из
или
в которых необязательно заместители выбирают из группы, содержащей алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов или перфторалкил из 1 - 6 углеродных атомов;
R18 обозначает алкил из 1 - 6 углеродных атомов;
Y обозначает галид, сульфат, фосфат или п-толуолсульфонат анион;
d = 1-6;
h = 1-6;
i = 1-6,
или d) -CONHSO2-Аг1,
где Аг1 обозначает фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, тиенил, тионафтил, фурил, бензофурил, бензодиоксил, бензоксазолил, бензоизоксазолил или бензодиоксолил, где Аг1 группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещена группой выбранной из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, арилалкила из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино, диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов в алкильной группе, алкилтио из 1 - 6 углеродных атомов, -SO3H, -PO3 или CO2H,
или его фармацевтически приемлемая соль, когда Аг1 группа содержит основной азот или когда Аг1 группа замещена диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов в алкильной группе, -SO3H, -PO3H или CO2H,
h) -SO2R19,
где R19 - алкил, алкенил или алкинил, содержащий 1 - 6 углеродных атомов, или ароматический радикал, выбранный из группы, содержащий фенил или нафтил, или гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащий тиофенил, или хинолил, или NHCO2R20, в котором R20 представляет низший алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов,
или i)
где R21 и R22 каждый представляют водород или алкил из 1 - 3 углеродных атомов, или R21 и R22 вместе с азатом, к которому они присоеденены, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий 4 - 5 углеродных атомов, j = 1 - 3, или R2 и R3, взятые вместе, также представляют бирадикал формулы j)
в которой R24 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, арилалкил из 7 - 10 углеродных атомов, (CH2)pNR25R26, аминоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гидроксиалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гуанилалкил из 2 - 4 углеродных атомов, меркаптоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, алкилтиоалкил из 2 - 6 углеродных атомов, индолметил, гидроксифенилметил, имидазолилметил или фенил, который необязательно моно-, ди- или три-замещен заместителем, выбранным из 1 - 6 углеродных атомв, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
R25 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов или аралкил из 7 - 10 углеродных атомов;
R23 и R26 каждый независимо обозначают водород, формил, алканоил из 2 - 7 углеродных атомов, арилалканоил из 8 - 11 углеродных атомов, арилоил или CO2R27;
R27 обозначает алкил из 1 - 6 углеродных атомов, арилалкил из 7 - 10 углеродных атомов, аллил, флуоренилметил, или фенил который необязательно моно-, ди- или три-замещен заместителем, выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
k = 0-4;
l = 0-4;
m = 0-1;
n = 0-4;
o = 0-4;
p = 0-4,
или их фармацевтически приемлемая соль, или их пролиновый аналог, или фармацевтически приемлемая соль этого пролинового аналога. - 2. Соединение по п. 1. являющееся С-22-метил-42-диметил-глицин рапамицином.
- 3. Способ индуцирования иммуносупрессии, который включает введение иммуносупрессивного соединения формулы Ia и Ib
или
где R1 обозначает C1-C6-алкил, C2-C7-ацил, C2-C6-алкилтио, C7-C16-арилалкил, C6-C10-арилтио, C7-C16-арилалкилтио, циано, C1-C6-фторалкил или C6-C10-арил необязательно замещенный одним или более: галогеном, C1-C6-алкокси, гидрокси, C2-C7-алканоил или циано;
R2, R3 и R4 каждый независимо представляют: а) водород, или в) SiEt3, или с)
в которой R5 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аминоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, -(CH2)dCO2R8, -(CH2)eNR9CO2R10, карбамилалкил из 2 - 3 углеродных атомов, гидроксиалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гуанилалкил из 2 - 4 углеродных атомов, меркаптоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, алкилтиоалкил из 2 - 6 углеродных атомов, индолилметил, гидроксифенилметил, имидазоилметил или фенил необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным из алкила 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
R6 и R9 каждый независимо представляют водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов;
R7, R8 и R10 каждый независимо представляют алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, флуоренилметил, или фенил необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
a = 0-4;
b = 0-4;
c = 1-2;
d = 0-4;
e = 0-4,
где R5, R6, a и b независимы в каждой из субъединиц:
когда с = 2,
или d) -CJNH(CR11R12)f - X,
где R11 и R12 каждый независимо представляют водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, циклоалкил из 3 -8 углеродных атомов, галоген или трифторметил;
X представляет водород, низший алкил из 1 - 6 углеродных атомов, циклоалкил из 3 - 8 углеродных атомов, трифторметил, нитро, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, карбоакокси из 2 - 7 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, галоид, диалкиламино, из 1 - 6 углеродных атомов в алкильной группе, тиоалкил из 1 - 6 углеродных атомов или Y;
Y обозначает фенильную группу, которая может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной группой, выбранной из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, аралкила из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродный атомов, трифторметила, диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов на алкил группу, алкилтио из 1 - 6 углеродных атомов, SO3H, PO3H и CO2H;
f = 0-5,
при условии, что когда f = 0, X представляет низший алкил из 1 - 6 углеродных атомов, циклоалкил из 3 - 8 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов или Y;
или e)
где R13 обозначает моно-, ди-, поли- или перфторированную группу из 1 - 10 углеродных атомов,
или f)
где X1 обозначает -(CH2)g - или -Аг-;
R14 и R15 каждый независимо обозначает водород, алкил из 1 - 12 углеродных атомов, -(CH2)h -Аг, -(CH2)i -NR16R17 или -(CH2)i -N + R16R17R18Y-; R16 и R17 каждый независимо обозначает водоррд, алкил из 1 - 12 углеродных атомов или -(CH2)h -Аг;
Аг является необязательно моно- или дизамещееым группой, выбранной из
или
в которых необязательные заместители выбирают из группы, содержащей алкил из 1 - 6 углеродных атомов, аралкил из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоид, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов или перфторалкил из 1 - 6 углеродных атомов;
R18 обозначаеталкил из 1 - 6 углеродных атомов;
Y обозначает галид, сульфат, фосфат или п-толуолсульфонат анион;
d = 1-6;
h = 1-6;
i = 1-6,
или g) -CONHSO2-Аг1,
где Аг1 обозначает фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, тиенил, тионафтил, бензофурил, бензодиоксил, бензоксазолил, бензоизоксазолил или бензодиоксолил; где Аг1 группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной группой выбранной из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, ариалкила из 7 - 10 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино, диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов в алкильной группе, алкилтио из 1 - 6 углеродных атомов, -SO3H, -PO3H или CO2H,
или его фармацевтически приелемая соль, когда Аг1 группа содержит основной азот или когда Аг1 группа замещена диалкиламино из 1 - 6 углеродных атомов на алкил группу, -SO3H, -PO3 или CO2H;
h) -SO2R19,
где R19 - алкил, алкенил или алкинил, содержащий 1 - 6 углеродных атомов; или ароматический радикал выбранный из группы, содержащей фенил или нафтил, или гетероциклический радикал выбранный из группы, содержащей тиофенил или хинолил или NHCO2R20, в котором R20 представляет низший алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов,
или i)
где R21 и R22 каждый представляет водород или алкил из 1 - 3 углеродных атомов, или R21 и R22 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий 4 - 5 углеродных атомов;
j = 1 - 3;
или R2 и R3, взятые вместе, также представляют бирадикал формулы j)
в которой R24 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов, арилалкил из 7 - 10 углеродных атомов, (CH2)pNR25R26, аминоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гидроксиалкил из 1 - 4 углеродных атомов, гуанилалкил из 2 - 4 углеродных атомов, меркаптоалкил из 1 - 4 углеродных атомов, алкилтиоалкил из 2 - 6 углеродных атомов, индолметил, гидроксифенилметил, имидазолилметил, или фенил, который необязательно моно-, ди-, или три-замещен заместителем, выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, крабалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино или карбоновой кислоты;
R25 обозначает водород, алкил из 1 - 6 углеродных атомов или аралкил из 7 - 10 углеродных атомов;
R23 и R26 каждый независимо обозначаетводород, формил, алканоил из 2 - 7 углеродных атомов, арилалканоил из 8 - 11 углеродных атомов, арилоил или CO2R27;
R27 обозначает алкил из 1 -6 углеродных атомов, арилалкил из 7 - 10 углеродных атомов, аллил, флуоренилметил или фенил, который необязательно моно-, ди- или три-замещен заместителем, выбранным из алкила из 1 - 6 углеродных атомов, алкокси из 1 - 6 углеродных атомов, гидрокси, циано, галоида, нитро, карбалкокси из 2 - 7 углеродных атомов, трифторметила, амино- или карбоновой кислоты;
k = 0-4;
l = 0-4;
m = 0-1;
n = 0-4;
o = 0-4;
p = 0-4,
или фармацевтически приемлемая соль, или их пролиновый аналог, или фармацевтически приемлемая соль этого пролинового аналога. - 4. Способ по п. 3, где индуцированная иммуносупрессия используется для профилактики или лечения отторжения трансплантанта или гомологичной болезни.
- 5. Способ по п. 3, где индуцированная иммуносупрессия используется для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или гиперпролиферативных сосудистых нарушений.
- 6. Способ по п. 3, где соединение является С-22-метил-42-диметилглицин рапамицином.
- 7. Соединение формулы Ia или Ib по п. 1, в котором R1 - такой, как определено для п. 1, и R2, R3 и R4 каждый независимо представляют водород или SiEt3 или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролиновый аналог, или фармацевтически приемлемая соль этого пролинового аналога.
- 8. Соединение по п. 7, представляющее собой С-22-метил-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 9. Соединение по п. 7, представляющее собой С-22-этил-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 10. Соединение по п. 7, представляющее собой С-22-метил-С-27-гидрокси-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 11. Соединение по п. 7, представляющее собой С-22-этил-С-27-гидрокси-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 12. Способ индуцирования иммуносупрессии, который включает введение иммуносупрессивного количества соединения формулы Ia или Ib по п. 1, в которой R1 как определено по п. 1, и R2, R3 и R4 каждый независимо представляет водород или SiEt3 или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролинового аналога, или фармацевтически приемлемой соли этого пролинового аналога.
- 13. Способ по п. 12, в котором соединение представляет собой С-22-метил-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 14. Способ по п. 12, в котором соединение представляет собой С-22-этил-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 15. Способ по п. 12, в котором соединение представляет собой С-22-метил-С-27-гидрокси-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 16. Способ по п. 12, в котором соединение представляет собой С-22-этил-С-27-гидрокси-рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 17. Способ по п. 12, в котором индуцированная иммуносупрессия используется для предупреждения или лечения отторжения трансплантанта или гомологической болезни.
- 18. Способ по п. 12, в котором индуцированная иммуносупрессия используется для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или гиперпролиферативных васкулярных (сосудистых) нарушений.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/105,090 | 1993-08-10 | ||
US08/105,090 US5387680A (en) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96107113A true RU96107113A (ru) | 1998-06-10 |
RU2152946C1 RU2152946C1 (ru) | 2000-07-20 |
Family
ID=22303982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96107113/04A RU2152946C1 (ru) | 1993-08-10 | 1994-08-10 | С-22 стабилизированные производные рапамицина, способ индуцирования иммуносупрессии, способ лечения или профилактики отторжения трансплантанта или гомологичной болезни, способ лечения или профилактики гиперпролиферативных сосудистых нарушений |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5387680A (ru) |
EP (1) | EP0713490B1 (ru) |
JP (1) | JPH09501436A (ru) |
KR (1) | KR100330799B1 (ru) |
CN (1) | CN1132512A (ru) |
AT (1) | ATE163420T1 (ru) |
BR (1) | BR9407236A (ru) |
CA (1) | CA2169277A1 (ru) |
CZ (1) | CZ291205B6 (ru) |
DE (1) | DE69408678T2 (ru) |
DK (1) | DK0713490T3 (ru) |
ES (1) | ES2115255T3 (ru) |
GR (1) | GR3026586T3 (ru) |
HU (1) | HUT74675A (ru) |
NZ (1) | NZ271822A (ru) |
PL (1) | PL178625B1 (ru) |
RU (1) | RU2152946C1 (ru) |
SG (1) | SG47977A1 (ru) |
UA (1) | UA45318C2 (ru) |
WO (1) | WO1995004738A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482119C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2013-05-20 | Эбботт Лабораториз | Кристаллические формы аналогов рапамицина |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US6187757B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
IL122212A (en) * | 1995-06-09 | 2001-08-26 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their preparation |
US6984635B1 (en) | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
DE60010098T2 (de) * | 1999-08-24 | 2005-03-31 | Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge | 28-epirapaloge |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
JP5100951B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2012-12-19 | コーディス・コーポレイション | 被覆医用器具 |
DK3143995T3 (en) * | 2001-02-19 | 2019-01-28 | Novartis Pharma Ag | Rapamycin derivative for the treatment of lung cancer |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
JP4547911B2 (ja) * | 2002-02-01 | 2010-09-22 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | リン含有化合物およびその用途 |
WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
AU2007319825B2 (en) * | 2006-11-14 | 2014-01-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8440185B2 (en) | 2006-12-26 | 2013-05-14 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders |
EP2109455A2 (en) | 2006-12-27 | 2009-10-21 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for stimulating an immune response |
US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
US8921642B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-12-30 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
IN2012DN02753A (ru) | 2009-08-31 | 2015-09-18 | Amplimmune Inc | |
EP3939572B1 (en) | 2012-04-12 | 2024-03-27 | Yale University | Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents |
EP2934575A2 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
US20160146806A1 (en) | 2013-05-17 | 2016-05-26 | Amplimmune, Inc. | Receptors for b7-h4 |
CA2905229C (en) | 2013-06-11 | 2023-10-10 | Clontech Laboratories, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
ES2957882T3 (es) | 2015-09-04 | 2024-01-29 | Univ Yale | Nanocomposiciones de ácidos biliares poliméricos dirigidas al páncreas y al colon |
US20190117799A1 (en) | 2016-04-01 | 2019-04-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications |
US11390675B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-07-19 | Nextcure, Inc. | Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof |
SG11202010560QA (en) | 2018-05-01 | 2020-11-27 | Revolution Medicines Inc | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
SG11202010559UA (en) * | 2018-05-01 | 2020-11-27 | Revolution Medicines Inc | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
US20210115378A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-04-22 | Yale University | Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof |
WO2019217552A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
EP4167958A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | Yale University | Polymeric bile acid ester nanoparticles comprising an immunomodulator agent to induce antigen-specific tolerance |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
CA2102116A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
SG43072A1 (en) * | 1991-06-18 | 1997-10-17 | American Home Prod | Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma |
US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US5162333A (en) * | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
-
1993
- 1993-08-10 US US08/105,090 patent/US5387680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-10 DE DE69408678T patent/DE69408678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 KR KR1019960700698A patent/KR100330799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 BR BR9407236A patent/BR9407236A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 WO PCT/US1994/009041 patent/WO1995004738A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 NZ NZ271822A patent/NZ271822A/en unknown
- 1994-08-10 SG SG1996005836A patent/SG47977A1/en unknown
- 1994-08-10 CZ CZ1996358A patent/CZ291205B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 RU RU96107113/04A patent/RU2152946C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CA CA002169277A patent/CA2169277A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-10 ES ES94925809T patent/ES2115255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 HU HU9600298A patent/HUT74675A/hu unknown
- 1994-08-10 UA UA96020492A patent/UA45318C2/uk unknown
- 1994-08-10 PL PL94312991A patent/PL178625B1/pl unknown
- 1994-08-10 CN CN94193603A patent/CN1132512A/zh active Pending
- 1994-08-10 JP JP7506598A patent/JPH09501436A/ja not_active Ceased
- 1994-08-10 EP EP94925809A patent/EP0713490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 AT AT94925809T patent/ATE163420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 DK DK94925809.9T patent/DK0713490T3/da active
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400775T patent/GR3026586T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482119C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2013-05-20 | Эбботт Лабораториз | Кристаллические формы аналогов рапамицина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU96107113A (ru) | C-22 циклические стабилизированные производные рапамицина | |
Radomski et al. | Regulation of vascular homeostasis by nitric oxide | |
RU2000102359A (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противораковым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противораковый агент и производное гидроксамовой кислоты | |
KR900701782A (ko) | 퀴누클리딘 치료제 | |
AR041770A1 (es) | Polipeptido ciclico con actividad antimicrobiana y procedimiento de preparacion del mismo | |
RU97115713A (ru) | Соединения, содержащие бензопиран и способ их применения | |
CA2455559A1 (en) | Methods to mobilize progenitor/stem cells | |
RU2003101319A (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противоопухолевым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты | |
KR900015729A (ko) | 흥분성 아미노산 길항제 | |
CA2160928A1 (en) | Compounds as pde iv and tnf inhibitors | |
KR900015721A (ko) | 신규 방법 및 화합물들 | |
RU95105587A (ru) | Оптически чистые соединения пиридинилметил сульфинил-1н-бензимидазола, их соли, способы получения, фармкомпозиция, способ лечения | |
RU99105119A (ru) | Производные пурина и их применение в качестве антикоагулянтов | |
JP2005506352A5 (ru) | ||
RU2003116061A (ru) | Тиоэфирзамещенные имидазохинолины | |
RU99115750A (ru) | Новые соединения с анальгезирующим действием | |
RU94019971A (ru) | Производные 1,3-дигидро-2н-имидазо /4,5-в/хинолин-2-она в качестве ингибиторов, фосфодиэстеразы, способ их получения, промежуточные для них, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
KR20010012331A (ko) | 광활성제로서 모노하이드로벤조포르피린 유도체의 에틸렌글리콜 에스테르 | |
RU2007101653A (ru) | Производные 1-азабицикло[3.3.1]нонанов | |
ATE369845T1 (de) | Behandlung der nebenwirkungen von statinen | |
NO157145C (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-glykosylerte karboksylsyreamidderivater. | |
RU99112577A (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
KR890701587A (ko) | 골 손실에 관련된 질병 치료용 이미다조(1,2-a)(피리 | |
DK154208C (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
RU2012135698A (ru) | Способ и композиция |