RU2001101487A

RU2001101487A - Медицинское применение селективного модулятора рецепторов эстрогенов в комбинации с предшественниками половых стероидных гормонов

Info

Publication number: RU2001101487A
Application number: RU2001101487/14A
Authority: RU
Inventors: Фернан Лябри
Original assignee: Андорешерш, Инк.
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2002-11-20

Claims

1. Способ лечения или снижения риска приобретения заболевания, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, рака эндометрия, рака матки, рака яичников, сухости влагалища и потери мышечной массы, включающий повышение уровней предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола и 4-андростен-3,17-диона, у пациента, нуждающегося в указанном лечении или указанном снижении, и далее включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецепторов эстрогенов, как части комбинированной терапии.

2. Фармацевтическая композиция, включающая: a) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель; b) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола, 4-андростен-3,17-диона, и пролекарства, которое превращается in vivo в любой из вышеуказанных предшественников половых стероидных гормонов; и c) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора рецепторов эстрогенов.

3. Набор, включающий первый контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола, 4-андростен-3,17-диона и любого пролекарства, которое in vivo превращается в любой из вышеуказанных предшественников, и далее включающий второй контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора рецептора эстрогенов.

4. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию введения терапевтически эффективного количества бисфосфоната, как части указанной комбинированной терапии.

5. Набор по п. 3, включающий по меньшей мере один дополнительный контейнер указанного набора, который содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бисфосфоната.

6. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанная композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бисфосфоната.

7. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количество прогестина.

8. Способ, фармацевтическая композиция или набор по одному из предшествующих пунктов, где предшественник не является 4-андростен-3,17-дионом.

9. Способ, фармацевтическая композиция или набор по одному из предшествующих пп. 1-8, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов имеет молекулярную формулу со следующими признаками: a) два ароматических кольца, разделенные 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца являются незамещенными или замещенными гидроксильной группой или группой, превращаемой in vivo в гидроксил; b) боковая цепь, имеющая ароматическое кольцо и функцию третичного амина или его соль.

10. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где боковая цепь выбрана из группы, состоящей из

11. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где два ароматических кольца оба являются фенилом, и где боковая цепь имеет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из метина, метилена, -СО, -О и -S, ароматического кольца и функцию третичного амина и его соли.

12. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов выбирают из группы, состоящей из производного бензотиофена, производного трифенилэтилена, производного индола, производного бензопирана и производного центхромана.

13. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является производным бензотиофена следующей формулы:

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группы, превращаемой in vivo в гидроксил;
R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила, или где R₃ и R₄ и азот, с которым они связаны, вместе являются любой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино;
А выбран из группы, состоящей из -СО-, -СНОН и -СН₂-;
В выбран из группы, состоящей из фенилена, пиридилидена и -циклоC₄Н₂N₂-.

14. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 13, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов выбран из группы, состоящей из ралоксифена, LY 353381 и LY 335563.

15. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является производным трифенилэтилена следующей формулы:

где D является -ОСН₂CH₂N(R₃)R₄ или -СН= СН-СООН (R₃ и R₄ или независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила, или R₃, R₄ и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирроли-динила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино);
Е и К независимо являются водородом или гидроксилом;
J является водородом или галогеном.

16. Способ, фармацевтическая композиция или набор по одному из предшествующих пп. 1-8, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является тамоксифеном, ОН-тамоксифеном, дролоксифеном, торемифеном, йодоксифеном и GW5638.

17. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является производным индола следующей формулы:

где D выбран из группы, состоящей из -ОСН₂CН₂N(R₇)R₈, -CH= CH-CON(R₇)R₈, -CC-(CH₂)₄-N(R₇)R₈ (R₇ и R₈ или независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, или R₇, R₈ и атом азота, с которым они связаны, вместе образуют кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из кольца пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино, морфолино;
Х выбран из группы, состоящей из водорода и C₁-C₆ алкила;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C₁-C₆ алкила, и группы, превращаемой in vivo в гидроксил.

18. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является производным центхромана следующей формулы:

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группы, превращаемой in vivo в гидроксил;
R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₆ алкилом;
D является -ОСН₂СН₂N(R₃)R₄ (R₃ и R₄ или независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила, или R₃, R₄ и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из кольца пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино, морфолино).

19. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 18, где производным центхромана является (3,4-транс-2,2-диметил-3-фенил-4-[4-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил] -7-метоксихроман).

20. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 9, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов имеет следующую формулу:

где R₁ и R₂ независимо являются водородом, гидроксилом или группой, которая превращается in vivo в гидроксил;
Z является двухвалентной замыкающей группой;
R₁₀₀ является двухвалентной группой, которая отделяет L от В-кольца 4-10 промежуточными атомами;
L является двухвалентной или трехвалентной полярной группой, выбранной из группы -SO-, -CON-, -N< и -SON<;
G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ углеводорода или двухвалентной группы, которая соединяется с G₂ и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, и галогенсодержащих или ненасыщенных производных вышеуказанного;
G₂ или отсутствует, или выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ углеводорода или двухвалентной группы, которая соединяется с G₁ и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, и галогенсодержащих или ненасыщенных производных вышеуказанного;
G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

21. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 20, где Z выбран из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и СН₂-.

22. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 21, где соединение является производным бензопирана следующей общей структуры:

где D является -OCH₂CH₂N(R₃)R₄ (R₃ и R₄ или независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, или R₃, R₄ и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из кольца пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино, морфолино);
R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группы, превращаемой in vivo в гидроксил.

23. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 22, где производное бензопирана является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S на атоме углерода 2 или его фармацевтически приемлемая соль, причем указанное соединение имеет молекулярную структуру:

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группы, превращаемой in vivo в гидроксил;
R³ является группой, выбранной из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группы, азотсодержащей полициклической группы, и NR_aR_b (R_a и R_b независимо являются водородом, прямым или разветвленным C₁-C₆ алкилом, прямым или разветвленным С₂-С₆ алкенилом и прямым или разветвленным C₂-C₆ алкинилом.

24. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 23, где у указанного соединения или соли по существу отсутствует (2R) - энантиомер.

25. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 22, где указанный селективный модулятор рецепторов эстрогенов выбран из группы, состоящей из (см. графическую часть).

26. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 22, где производное бензопирана является солью кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодистоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, хлористо-водородной кислоты, тиазидхлористоводородной кислоты, оксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталин-дисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

27. Способ, фармацевтическая композиция или набор по п. 26, где кислота является соляной кислотой.

28. Способ, фармацевтическая композиция или набор по одному из предшествующих пп. 1-8, где селективный модулятор рецепторов эстрогенов является

и количество предшественника половых стероидных гормонов выбрано из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола.

29. Способ, фармацевтическая композиция или набор по одному из предшествующих пп. 1-8, где предшественником половых стероидных гормонов является дегидроэпиандростерон.

30. Фармацевтическая композиция или набор по п. 2, 3 или 8, где соединение, превращаемое in vivo в предшественник половых стероидных гормонов, имеет общую формулу

где Х выбран из группы, состоящей из Н-, ROC-, RCO₂CHR_a- и R_bSO₂- (R выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного (С₁-С₁₈)алкила, прямого или разветвленного (С₁-С₁₈)алкенила, прямого или разветвленного (C₁-C₁₈)алкинила, арила, фурила, прямого или разветвленного (С₁-С₁₈)алкокси, прямого или разветвленного (C₂-C₁₈)алкенилокси, прямого или разветвленного (С₂-С₁₈)алкинилокси, арилокси, фурилокси и галогенсодержащих или карбоксильных аналогов вышеуказанного; R₄ является водородом или (C₁-C₆) алкилом; и Р_b выбран из группы, состоящей из гидроксила (или его солей), метила, фенила и п-толуила);
Y является карбонильным кислородом, или Y представляет β-OX (X имеет то же значение, как указано выше) и α-H.
31. Фармацевтическая композиция или набор по п. 2, 3 или 8, где соединение, превращаемое in vivo в предшественник половых стероидных гормонов, выбран из группы, состоящей из (см. графическую часть).

32. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, терапевтически эффективное количество,

и терапевтически эффективное количество дегидроэпиандростерона.

33. Способ по п. 17, где селективным модулятором рецепторов эстрогенов является TSE 424.