PT830337E

PT830337E - Processo para a hidrogenacao de iminas

Info

Publication number: PT830337E
Application number: PT96920786T
Authority: PT
Inventors: Hans-Peter Jalett; Felix Spindler; Reinhard Georg Hanreich
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Erfind Verwalt Gmbh
Priority date: 1995-06-08
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2000-05-31
Also published as: AU6221896A; HU229337B1; AU710870B2; ES2141512T3; ATE187957T1; DE69605794D1; PL183317B1; JPH11507917A; CN1176900C; CZ391997A3; CZ287315B6; KR100470884B1; HUP9802307A3; EA199700424A1; EP0830337B1; PL323946A1; JP4128623B2; DK0830337T3; TW346482B; EA000498B1

Description

DESCRICÀO "PROCESSO PARA A HIDROGENAÇÃO DE IMINAS" O presente invento relaciona-se com um processo para a hidrogenação de iminas com hidrogénio sob pressão elevada na presença de iodeto de hidrogénio. US-A-4.994.615 descreve um processo para a hidrogenação assimétrica de N-arilcetaminas proquirais em que são usados catalisadores de irídio tendo ligandos quirais de difosfina. US-A-5.011.995 descreve um processo para a hidrogenação assimétrica de N-alquilcetiminas proquirais usando os mesmos catalisadores. US-A-5.112.999 apresenta compostos de irídio polinucleares e um sal complexo de irídio, que contem ligandos difosfina, como catalisadores para a hidrogenação de iminas. Em Angewandte Chemie, International Edition, Vol. 29, p. 558-9 (1990) é descrita a hidrogenação de N-aril cetiminas com complexos de irídio difosfina quirais facultativamente na presença de haletos de metal alcalino ou de amónio. EP-A-0 564 406 descreve a mesma reacção usando ferrocenil difosfinas quirais para o catalisador. WO 95/21176, que é publicada mais tarde, apresenta uma imino hidrogenação com catalisadores de irídio, obtida pela reacção de sais de irídio (III) ou irídio (IV) ou de seus hidratos e uma difosfina tendo grupos fosfina secundários na presença de um metal alcalino ou de haleto de amónio. A hidrogenação pode ser realizada na presença de um ácido tal como iodeto de hidrogénio. Estes processos de catalisação homogénea provaram ser importantes, embora seja evidente, especialmente no caso de lotes relativamente grandes ou numa escala industrial, que os catalisadores frequentemente tendem a ficar desactivados num maior ou -2- menor grau dependendo do precursor do catalisador, do substrato e dos ligandos difosfina que são usados. Em muitos casos, especialmente a temperaturas elevadas - por exemplo a temperaturas > 25° C, que são necessárias para um tempo de reacção curto - não é possível conseguir conversão completa. Assim, para aplicações industrais dos processos de hidrogenação, a produtividade do catalisador é demasiadamente baixa para que seja economicamente viável.

Verificou-se actualmente, de um modo surpreendente, que a actividade do catalisador pode ser aumentada por um factor de 10 ou mais se a mistura da reacção contiver iodeto de hidrogénio. Verificou-se também, de um modo inesperado, que ao mesmo tempo a desactivação dos catalisadores pode ser consideravelmente reduzida ou completamente eliminada. Verificou-se também, de um modo surpreendente, que quando catalisadores assimétricos são usados a enantioselectividade é elevada, podendo ser conseguidos rendimentos ópticos elevados até 80%, mesmo com temperaturas de reacção superiores a 50° C. O invento relaciona-se com um processo para a hidrogenação de iminas com hidrogénio sob pressão elevada na presença de catalisadores de irídio homogéneos e com ou sem um solvente inerte, em que a mistura da reacção contem iodeto de hidrogénio, com a condição de que sejam excluídos catalisadores, que possam ser obtidos pela reacção de irídio (III) ou de sal de irídio ou de um seu hidrato e uma difosfina tendo secundariamente grupos fosfina na presença de um cloreto, brometo ou iodeto de metal ou de amónio.

Iminas apropriadas são especialmente as iminas que contenham pelo menos um grupo ^C=N— . Se os grupos forem substituídos de um modo assimétrico sendo assim compostos tendo um grupo cetimina proquiral, será possível no processo de acordo com o invento que se formem misturas de -3-

isómeros ópticos ou de isómeros ópticos puros se se utilizarem catalisadores de irídio enantioselectivos ou diastereoselectivos. As iminas podem ainda conter átomos de carbono quirais. As ligações livres nas fórmulas acima indicadas podem ser saturadas com hidrogénio ou radicais orgânicos tendo de 1 a 22 átomos de carbono ou radicais herero orgânicos tendo de 1 a 20 átomos de carbono e pelo menos um hetero átomo do grupo O, S, N e P. O átomo de azoto do grupo ^C=N— pode também ser saturado com NH2 ou um grupo amino primário tendo de 1 a 22 átomos de carbono ou um grupo amino secundário tendo de 2 a 40 átomos de carbono. Os radicais orgânicos podem ser substituídos, por exemplo, por F, Cl, Br, C1-C4 haloalquilo em que halogénio é de preferência F ou Cl, -CN, -NO2, -C02H, -CONH2, -SO3H, -P03H2, ou ésteres ou amidas Ci-Ci2 alquilo, ou por ésteres fenílicos ou ésteres benzílicos dos grupos -C02H, -S03H e -P03H2. Grupos aldimina e cetimina são especialmente reactivos, do que resulta que usando o processo de acordo com o invento seja possível hidrogenar \ V / selectivamente grupos ^C=N— para além dos grupos /,C=CN^ e/ou ^C=0 . Grupos aldimina e cetimina devem também ser considerados como incluindo grupos hidrazona ^C=N—N— . O processo de acordo com 0 invento é apropriado especialmente para a hidrogenação de aldiminas, cetiminas e hidrazonas com a formação de aminas e hidrazinas correspondentes, respectivamente. As cetiminas são de preferência N-substituídas. É preferível usar catalisadores de irídio quiral e hidrogenar cetiminas quirais ou proquirais, enantiomericamente puras, para preparar isómeros ópticos, sendo os rendimentos ópticos (excesso enantiomérico, ee), por exemplo, superiores a 30%, especialmente superiores a 50%, podendo ser conseguidos rendimentos superiores a 90%. O rendimento óptico indica o racio entre os dois estereoisómeros formados, racio esse que pode, por exemplo, ser -4-superior a 2:1 e de preferência superior a 4:1.

As iminas são de preferência iminas da fórmula I / N-R3 (D, r2

que são hidrogenadas de modo a formar aminas da fórmula II (Π) ^CH—NH-R3 r2 em que R3 é de preferência um substituinte e em que R3 é C i~Cj2 alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel; heterocicloalquilo ligado por meio de um átomo de carbono e tendo de 3 a 8 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos do grupo O, S e NRô; um C7_ Ci6 aralquilo ligado por meio de um átomo de carbono alquilo, ou C1-C12 substituído pelo mencionado cicloalquilo ou heterocicloalquilo ou heteroarilo; ou em que R3 é C6-Ci2 arilo ou C4-Cn heteroarilo ligado por meio de um átomo de carbono do anel e tendo 1 ou 2 hetero átomos no anel; sendo R3 não substituído ou substituído por -CN, -N02, F, Cl, Q-C12 alquilo, C1-Q2 alcoxi, C1-C12 alquiltio, Ci-C6 haloalquilo, -OH, Cô-C^-arilo ou -ariloxi ou -ariltio, C7-Ci6-aralquilo ou -aralcoxi ou -aralquiltio, amino secundário tendo de 2 a 24 átomos de carbono, -CONR4R5 ou por -COOR4, e os radicais arilo e os grupos arilo no aralquilo, -5-

ΛβίΛ'ί aralcoxi e aralqultio por seu lado sendo não substituídos ou substituídos por -CN, -N02, F, Cl, Ci-C4-alquilo, -alcoxi ou -alquiltio, -OH, -CONR4R5 ou por -COOR4; R4 e R5 são cada um deles de um modo independente do outro hidrogénio, C1-C12 alquilo, fenilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto são tetra- ou penta-metileno ou 3-oxapentileno; R^ tem, de um modo independente, o mesmo sugnificado que foi atribuído a R4; Ri e R2 são cada um deles de um modo independente do outro um átomo de hidrogénio, Ci-Ci2 alquilo ou cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel, cada um dos quais é não substituído ou substituído por -OH, Ci-Ci2 alcoxi, fenoxi, benziloxi, amino secundário tendo de 2 a 24 átomos de carbono, -CONR4R5 ou por -COOR4; Cô-Ci2 arilo ou C7-C16 aralquilo que é não substituído ou substituído como R3, ou -CONR4R5 ou -COOR4, em que R4 e R5 são tal como foram aqui anteriormente definidos; ou R3 é tal como foi aqui anteriormente definido e Ri e R2 em conjunto são alquileno tendo de 2 a 5 átomos de carbono o qual é facultativamente interrompido por 1 ou 2 radicais -O-, -S- ou -NR^-, e/ou não substituído ou substituído por =0 ou como Ri e R2 acima referidos com 0 significado de alquilo, e/ou condensado com benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou pirrole; ou R2 é tal como foi aqui anteriormente definido e Ri e R3 em conjunto são alquileno tendo de 2 a 5 átomos de carbono o qual é facultativamente interrompido por 1 ou 2 radicais -O-, -S- ou -NR^-, e/ou não substituído ou substituído por =0 ou como Rj e R2 acima indicados no significado de alquilo, e/ou condensado com benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou pirrole.

Os radicais Ri, R2 e R3 podem conter um ou mais centros quirais. -6-

Ri, R2 e R3 podem ser substituídos em quaisquer posições desejadas por radicais idênticos ou diferentes, por exemplo por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3, substituintes.

Substituintes apropriados para Rj e R2 e R3 são: C1-C12-, de preferência Ci-C6-, e especialmente Ci-C4-alquilo, -alcoxi ou -alquiltio, por exemplo metilo, etilo, propilo, n-, iso- e tert-butilo, os isómeros de pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo, e correspondentes radicais alcoxi e alquiltio;

Ci-Cô haloalquilo, de preferência C1-C4 haloalquilo, tendo de preferência F e Cl como halogénio, por exemplo trifluoro- ou tricloro-metilo, difluoroclorometilo, fluorodiclorometilo, 1,1-difluoro-et-l-ilo, 1,1-dicloroet-l-ilo, 1,1,1-tricloro- ou l,l,l-trifluoro-et-2-ilo, pentacloroetilo, pentafluoroetilo, l,l,l-trifluoro-2,2-dicloroetilo, n-perfluoropropilo, iso-perfluoropropilo, n-perfluorobutilo, fluoro-ou cloro-metilo, difluoro- ou dicloro-metilo, 1-fluoro- ou l-cloro-et-2-ilo ou -et- 1- ilo, 1-, 2- ou 3-fluoro- ou 1-, 2- ou 3-cloro-prop-l-ilo ou -prop-2-ilo ou -prop-3-ilo, 1-fluoro- ou 1-cloro-but-l-ilo, -but-2-ilo, -but-3-ilo ou -but-4-ilo, 2,3-dicloro-prop-l-ilo, l-cloro-2-fluoro-prop-3-ilo, 2,3-diclorobut-l-ilo; Cô-C^-arilo, -ariloxi ou -ariltio, em que arilo é de preferência naftilo e especialmente fenilo, C7-Ci6-aralquilo, -aralcoxi e -aralquiltio, em que o radical arilo é de preferência naftilo e especialmente fenilo e o radical alquileno é linear ou ramificado e contem de 1 a 10, de preferência de 1 a 6 e especialemnte de 1 a 3, átomos de carbono, por exemplo benzilo, naftilmetilo, 1- ou 2-fenil-et-l-ilo ou -et-2-ilo, 1-, 2- ou 3-fenil-prop-l-ilo, -prop-2-ilo ou -prop-3-ilo, sendo benzilo especialmente preferido; os radicais contendo os grupos arilo acima mencionados podem por seu lado ser mono- ou poli-substituídos, por exemplo por Ci-C4-alquilo, -alcoxi ou -alquiltio, halogénio, -OH, -CONR1R5 ou por -COOR5, em que R4 e R5 são tal como foram definidos; exemplos são metilo, etilo, n- e iso-propilo, butilo, radicais -7- .weM> correspondentes alcoxi e alquiltio, F, Cl, Br, dimetil-, metil.etil- e dietil-carbamoil e metoxi-, etoxi-, fenoxi- e benziloxi-carbonilo; halogénio, de preferência F e Cl; amino secundário tendo de 2 a 24, de preferência de 2 a 12 e especialmente de 2 a 6 átomos de carbono, o amino secundário de preferência contendo dois grupos alquilo, por exemplo dimetil-, metiletil-, dietil-, metilpropil-, metil-n-butil-, di-n-propil-, di-n-butil-, di-n-hexil-amino; -CONR4R5, em que R4 e R5 são cada um deles de um modo independente um do outro C1-C12-, de preferência Ci-C6-, e especialmente Ci-C4-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto são tetra- ou penta-metileno ou 3-oxapentileno, sendo o alquilo linear ou ramificado, por exemplo dimetil-, metiletil-, dietil-, metil-n-propil-, etil-n-propil-, di-n-propil-, metil-n-butil-, etil-n-butil-, n-propil-n-butil- e di-n-butil-carbamoilo; -COOR4, em que R4 é C1-C12-, de preferência Ci-C6-alquilo, que pode ser linear ou ramificado, por exemplo metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso- e tert-butilo, e os isómeros de pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo.

Ri, R2 e R3 podem conter especialmente grupos funcionais, tais como grupos ceto, -CN, -NO2, duplas ligações carbono, N-O-, grupos halogénio aromáticos e grupos amida.

Ri e R2 como heteroarilo são de preferência um anel com 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes, especialmente O, S ou N, que contem de preferência 4 ou 5 átomos de carbono e podem ser condensados com benzeno. Exemplos de heteroaromáticos dos quais Ri pode ser derivado são -8- furano, pirrole, tiofeno, piridina, pirimidina, indole e quinolina.

Ri e R2 como alquilo substituído com heteroarilo são derivados de preferência de um anel com 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes, especialmente O, S ou N, que contem de preferência 4 ou 5 átomos de carbono e podem ser condensados com benzeno. Exemplos de heteroaromáticos são furano, pirrole, tiofeno, piridina, pirimidina, indole e quinolina.

Ri e R2 como heterocicloalquilo ou como alquilo substituído com heterocicloalquilo contêm de preferência de 4 a 6 átomos no anel e 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes de entre o grupo O, S e NRé- Pode ser condensado com benzeno. Pode ser derivado, por exemplo, a partir de pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, indano, pirazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina ou morfolino.

Ri, R2 e R3 como alquilo são de preferência Q-Cô- não substituído ou substituído, especialmente Ci-C4-alquilo, que pode ser linear ou ramificado. Exemplos são metilo, etilo, iso- e n-propilo, iso-, n- e tert-butilo, os isómeros de pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo.

Ri, R2 e R3 como cicloalquilo não substituído ou substituído contêm de preferência de 3 a 6, especialmente 5 ou 6, átomos de carbono no anel. Exemplos são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.

Ri, R2 e R3 como arilo são de preferência naftilo não substituído ou substituído e especialmente fenilo. Ri, R2 e R3 como aralquilo são de preferência fenilalquilo não substituído ou substituído tendo de 1 a 10, de preferência de 1 a -9- 6 e especialmente de 1 a 4 átomos de carbono no alquileno, sendo o alquileno linear ou ramificado. Exemplos são especialmente benzilo, e 1-feilet-l-ilo, 2-fenilet-l-ilo, 1-fenilprop-l-ilo, l-fenilprop-2-ilo, l-fenil-prop-3-ilo, 2-fenilprop-1-ilo, 2-fenilprop-2-ilo e fenilbut-4-ilo.

Em R2 e R3 como -CONR4R5 e -COOR4, R4 e R5 são de preferência Cj-Cé-, especialmente Ci-C4-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto são tetrametileno, pentametileno ou 3-oxapentileno. Exemplos de alquilo foram aqui anteriormente mencionadas.

Ri e R2 em conjunto ou Ri e R3 em conjunto como alquileno são de preferência interrompidos por um radical -O-, -S- ou -NR^-, de preferência -0-. Ri e R2 em conjunto ou Ri e R3 em conjunto formam, com o átomo de carbono ou com o grupo -N=C ao qual estão ligados, respectivamente, de preferência um anel com 5 ou 6 membros. Para os substituintes aplicam-se as preferências aqui anteriormente mencionadas. Como alquileno condensado, Ri e R2 em conjunto ou Rj e R3 em conjunto são de preferência alquileno condensado com benzeno ou piridina. Exemplos de alquileno são: etileno, 1,2- ou 1,3-propileno, 1,2-, 1,3- ou 1.4- butileno, 1,5-pentileno e 1,6-hexileno. Exemplos de alquileno interrompido ou =0-substituído são 2-oxa-1,3-propileno, 2-oxa-1,4-butileno, 2-oxa- ou 3-oxa- 1.5- pentileno, 3-tia-1,5-pentileno, 2-tia-1,4-butileno, 2-tia-1,3-propileno, 2-metilimino- 1,3-propileno, 2-etilimino-1,4-butileno, 2- ou 3-metilimino-1,5-pentileno, l-oxo-2-oxa-1,3-propileno, l-oxo-2-oxa-1,4-butileno, 2-oxo-3-oxa-1,4-butileno, l-oxa-2-oxo-1,5-pentileno. Exemplos de alquileno condensado são:

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Exemplos de alquileno condensado e interrompido e não substituído ou =0-substituído são: - 10-

R4 e R5 são de preferência cada um deles independentemente um do outro hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo ou benzilo. R$ é de preferência hidrogénio ou C1-C4 alquilo.

Um outro grupo preferido é formado por iminas proquirais em que na fórmula I R,, R2 e R3 são cada um deles diferentes dos outros e não são hidrogénio.

Num grupo especialmente preferido, na fórmula I R3 é 2,6-di-Ci-C4 alquilfen-l-ilo e especialmente 2,6-dimetilfen-l-ilo ou 2-metil-6-etilfen-l-ilo, Ri é C1-C4 alquilo e especialmente etilo ou metilo, e R2 é CrC4 alquilo, C1-C4 alcoximetilo ou C1-C4 alcoxietilo, e especialmente metoximetilo.

Destes compostos, iminas das fórmulas

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são especialmente importantes, tal como a imina da fórmula CH3

ch2och3 (Vc).

Iminas da fórmula I são conhecidas ou podem ser preparadas de acordo com processos conhecidos a partir de aldeídos ou cetonas e aminas primárias.

Os catalisadores de irídio são de preferência catalisadores homogéneos que são substancialmente solúveis no meio da reacção. O termo "catalisador" também inclui catalisadores precursores que são convertidos numa espécie catalisadora activa no início da hidrogenação. Os catalisadores correspondem de preferência às fórmulas III, Illa, Illb, IIIc e Illd, [XlrYZ] (III), [XIrY]®A0 (Illa), [ΥΙγΖ4]θΜφ (Illb) [YIrHZ2]2 (IIIc) e [YIrZ3]2 (Illd) em que X é dois ligandos olefina ou um ligando dieno, Y é uma difosfina diterciária (a) cujos grupos fosfina estão ligados a diferentes átomos de carbono de uma cadeia de carbonos tendo 2 a 4 átomos de carbono, ou (b) cujos grupos fosfina ou estão ligados directamente ou por meio de um grupo - 12- ponte -CRaRb- nas posições orto de um anel ciclopentadienilo ou são cada um deles ligados a um anel ciclopentadienilo de um ferrocenilo, ou (c) cujo um grupo fosfina está ligado a uma cadeia de carbono tendo 2 ou 3 átomos de carbono e o outro grupo fosfina está ligado a um átomo de oxigénio ou a um átomo de azoto ligado terminalmente à cadeia de carbono, ou (d) cujos grupos fosfina estão ligados aos dois átomos de oxigénio ou átomos de azoto ligados terminalmente a uma cadeia de C2-carbono; resultando no facto de nos casos (a), (b), (c) e (d) se formar um anel com 5, 6 ou 7 membros com o átomo Ir, os radicais Z serem independentemente um(ns) do(s) outro/s) Cl, Br ou I, A® ser o anião de um oxi ou ácido complexo, e M® ser um catião metal alcalino ou amónio quaternário, e Ra e Rb serem cada um deles independentemente do outro hidrogénio, CrC8 alquilo, CrC4 fluoroalquilo, fenilo ou benzilo ou serem fenilo ou benzilo tendo de 1 a 3 substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi. R*, é de preferência hidrogénio. Ra é de preferência C1-C4 alquilo e especialmente metilo. A difosfma Y contem de preferência pelo menos um grupo quiral e a difosfma é especialmente um estereoisómero opticamente puro, ou um par de diastereoisómeros, visto que a utilização de catalisadores contendo ligandos quirais leva a indução optica em hidrogenação assimétrica. X como um ligando olefina pode ser um C2-C12 alquileno ramificado ou, de preferência, linear, especialemente C2-C6 alquileno. Alguns exemplos são dodecileno, decileno, octileno, 1-, 2- ou 3-hexeno, 1-, 2- ou 3-penteno, 1- ou 2-buteno, propeno e eteno. X como um ligando dieno pode ser um dieno de cadeia aberta ou cíclico tendo de 4 a 12, de preferência de 5 a 8, átomos de carbono, sendo os grupos dieno de preferencia separados por um ou dois átomos de carbono saturados. Alguns exemplos são butadieno, pentadieno,

. 13 - V hexadieno, heptadieno, octadieno, decadieno, dodecadieno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, ciclooctadieno e ciclodienos com ponte tais como norbomadieno e biciclo-2,2,2-octadieno. São preferidos hexadieno, ciclooctadieno e norbomadieno.

Os grupos fosfina contêm de preferência dois radicais hidrocarboneto idênticos ou diferentes, de preferência idênticos, não substituídos r ou substituídos tendo de 1 a 20, especialmente de 1 a 12 átomos de carbono. E dada preferência a difosfinas em que os grupos fosfina secundários contêm dois radicais idênticos ou diferentes a partir do grupo que se segue: C1-C12 alquilo linear ou ramificado; C5-C12 cicloalquilo não substituído ou substituído com Cr C6 alquil- ou Ci-C6 alcoxi, C5-C12 cicloalquil-CH2-, fenilo ou benzilo; e fenilo ou benzilo substituído por halogénio (por exemplo F, Cl ou Br), Q-Cô haloalquilo, (C1-C12 alquilo)3Si, (C6H5)3Si, Ci-C6 haloalcoxi (por exemplo trifluorometoxi), -NH2, fenil2N-, benzil2N-, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, (C1-C12 alquil)2N-, -amónio-Xi®, -S03Mi, -CO2M1, -P03M! ou por -COO-CpCô alquilo (por exemplo -COOCH3), em que Mi é um metal alcalino ou hidrogénio e Xi® é o anião de um ácido monobásico. é de preferência hidrogénio, Li, Na ou K. Ai®, como o anião de um ácido monobásico, é de preferência Cl®, Br® ou o anião de um ácido carboxílico, por exemplo formato, acetato, tricloroacetato ou trifluoroacetato.

Um grupo fosfina secundário pode também ser um radical da fórmula

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em que m e n são cada um deles independentemente um do outro um número inteiro de 2 a 10, e a soma de m+n varia entre 4 e 12, especialmente entre 5 e 8. Seus exemplos são [3.3.1]- e [4.2.1]-fobilo das fórmulas

Um grupo fosfma secundário pode também ser um radical da fórmula

em que R103 é C1-C4 alquileno, de preferência C2- ou C3-alquileno, e R104 e R105 são cada um deles independentemente um do outro hidrogénio, Cj-Có alquilo, Cr C6 alcoxi, Q-Cô haloalquilo, C5- ou C6-cicloalquilo, fenilo não substituído ou substituído com C1-C4 alquil-, CrC4 alcoxi-, C1-C4 haloalquil- ou halo, ou benzilo não substituído ou substituído com C1-C4 alquil-, C1-C4 alcoxi-, C1-C4 haloalquil- ou halo. R104 ou R105 podem ser, por exemplo, metilo, etilo, n- ou iso-propilo, n-, iso- ou tert-butilo, ciclo-hexilo, fenilo ou benzilo. Halogénio é de preferência F ou Cl. Esses grupos fosfma têm ainda átomos de carbono quirais e podem ser usados sob a forma de racematos ou de diastereoisómeros. Desses ligandos fosfma, os da fórmula em que R103 e R404 são C1-C4 alquilo ou fenilo, são especialmente preferidos.

Exemplos de alquilo que contem de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, iso- e tert-butilo e os isómeros de pentilo e hexilo. Exemplos de cicloalquilo não substituído ou substituído com alquilo são ciclopentilo, ciclo-hexilo, metil- ou etil-ciclo-hexilo e dimetilciclo-hexilo. Exemplos de fenilo e benzilo substituído com alquilo, alcoxi ou haloalcoxi são metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo, metilbenzilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, trifluorometilfenilo, bis-trifluorometilfenilo, tris-trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo e bis-trifluorometoxifenilo. Grupos fosfina preferidos são os que têm radicais idênticos ou diferentes, de preferencia idênticos, do grupo CrC6 alquilo; ciclopentilo e ciclo-hexilo que são não substituídos ou têm de 1 a 3 substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi, e benzilo e, especialmente, fenilo que é não substituído ou tem de 1 a 3 substituintes C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, F, Cl, C1-C4 fluoroalquilo ou C1-C4 fluoroalcoxi. Y como uma difosfma corresponde de preferência à fórmula IV, IVa, IVb, IVc ou IVd, R7R8P-R9-PRioRi 1 (IV) R7RgP-0-Ri 2-P R10R11 (IVa) R7R8P-NRc-Rl2-PRloRl 1 (IVb), R7RgP-0-Ri3-0-PRioRi 1 (IVc) R7RgP-NRc-Ri 3-NRc-PRi qRi 1 (IVd) em que R7, R8, Rio e Rn são cada um deles independentemente uns dos outros um radical ftâb » «k (ÀMfSim. - 16- hidrocarboneto tendo de 1 a 20 átomos de carbono que é não substituído ou substituído por Ci-C6 alquilo, Ci-Cô alcoxi, halogénio, Ci-C6 haloalquilo, (C1-C12 alquil)3Si, (C6H5)3Si, Ci-C6 haloalcoxi, -NH2, fenil2N-, benzil2N-, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, (Ci-Ci2 alquil)2N-, -amónio-X]®, -S03Mi, -C02Mi, -P03Mi ou por -COO-CpCô alquilo, em que Mi é um metal alcalino ou hidrogénio eX^ é o anião de um ácido monobásico; R9 é C2-C4 alquileno linear que é não substituído ou substituído por Cj-Cô alquilo, C5- ou Ce-cicloalquilo, fenilo, naftilo ou por benzilo; 1,2- ou 1,3-cicloalquileno ou -cicloalquenileno, -bicicloalquileno ou -bicicloalquenileno tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cada um dos quais é não substituído ou substituído por Ci-C6 alquilo, fenilo ou por benzilo; 1,2- ou 1,3-cicloalquileno ou -cicloalquileno, -bicicloalquileno ou -bicicloalquenileno tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cada um dos quais é não substituído ou substituído por Cj-Cô alquilo, fenilo ou por benzilo, e nas posições 1 e/ou 2 ou na posição 3 cujo metileno ou C2-C4 alquilideno está ligado; 1,4-butileno substituído nas posições 2,3 por R21R22GN. ,0— O— e não substituído ou substituído nas posições 1,4 por Ci-C6 alquilo, fenilo ou por benzilo, em que R2) e R22 são cada um deles independentemente um do outro hidrogénio, CrC6 alquilo, fenilo ou benzilo; 3,4-ou 2,4-pirrolidinileno ou 2-metileno-pirrolidin-4-ilo cujo átomo de azoto é substituído por hidrogénio, Ci-Cj2 alquilo, fenilo, benzilo, Ci-Ci2 alcoxicarbonilo, Q-Cg acilo ou por Ci-Ci2 alquilaminocarbonilo; ou 1,2-fenileno, 2-benzileno, 1,2-xilileno, 1,8-naftileno, 2,2'-dinaftileno ou 2,2'-difenileno, cada um dos quais é não substituído ou substituído por Ci-C4 alquilo; ou R9 é um radical da fórmula - 17-

em que R14 é hidrogénio, CpCg alquilo, C1-C4 fluoroalquilo, fenilo ou fenilo tendo de 1 a 3 substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi; R12 é C2- ou C3-alquileno que é não substituído ou substituído por CrC6 alquilo, C5- ou C6-cicloalquilo, fenilo, naftilo ou por benzilo; 1,2- ou 1,3-cicloalquileno ou -cicloalquenileno, -bicicloalquileno ou -bicicloalquenileno tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cada um dos quais é não substituído ou substituído por Q-Cô alquilo, fenilo ou por benzilo; ou 1,2- ou 1,3-cicloalquileno ou -cicloalquenileno, -bicicloalquileno ou -bicicloalquenileno tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cada um dos quais é não substituído ou substituído por Ci-C6 alquilo, fenilo ou por benzilo, e nas posições 1 e/ou 2 ou na posição 3 cujo metileno ou C2-C4 alquilideno é ligado; 3,4- ou 2,4-pirrolidinileno ou 3-metilenopirrolidin-4-ilo cujo -18- átomo de azoto é substituído por hidrogénio, C1-C12 alquilo, fenilo, benzilo, Cr Cu alcoxicarbonilo, CrCg acilo ou por C1-C12 alquilaminocarbonilo; ou 1,2-fenileno, 2-benzileno, 1,2-, 2,3- ou 1,8-naftileno, cada um dos quais é não substituído ou substituído por C1-C4 alquilo; e

Ri3 é C2 alquileno linear que é não substituído ou substituído por CrC6 alquilo, C5- ou C6-cicloalquilo, fenilo, naftilo ou por benzilo; 1,2-cicloalquileno ou -cicloalquenileno, -bicicloalquileno ou -bicicloalquenileno tendo de 4 a 10 átomos de carbono, cada um dos quais é não substituído ou substituído por CrC6 alquilo, fenilo ou por benzilo; 3,4-pirrolidinileno cujo átomo de azoto é substituído por hidrogénio, C1-C12 alquilo, fenilo, benzilo, Q-C12 alcoxicarbonilo, Ci-Cg acilo ou por C1-C12 alquilaminocarbonilo; ou 1,2-fenileno que é não substituído ou substituído por C1-C4 alquilo, ou é um radical, menos dois grupos hidroxi nas posições orto, de um mono- ou dissacarídeo, e

Rc é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo ou benzilo. R7, Rg, Rio e Rn são de preferência radicais idênticos ou diferentes, de preferência idênticos, a partir do grupo que se segue: Q-Cô alquilo; ciclopentilo e ciclo-hexilo que são não substituídos ou têm um a três substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi, e benzilo e, especialmente, fenilo que é não substituído ou tem de um a três substituintes C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, F, Cl, C1-C4 fluoroalquilo ou C1-C4 fluoroalcoxi.

Um grupo preferido de difosfinas Y é formado pelos das fórmulas - 19-

em que R15 e Riô são cada um deles independentemente do outro hidrogénio, C1-C4 -20- -20-

1—I *ιΤΙ ~ΪΙ Λ ^ΙΛ^ιΓ^Μι......... alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes Ci-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi,

Rj4 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi,

Rn é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, CrC6 alcoxi-CO-, Ci-C6 alquil-CO-, fenil-CO-, naftil-CO- ou C,-C4 alquilNH-CO-, A pode representar grupos idênticos ou diferentes -P(R2), em que R é Q-Cô alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes C1-C4 alquilo, amino dissubstituído, C1-C4 alcoxi, -CF3 ou C1-C4 alcoxi parcial ou completamente fluorado, e n é 0, 1 ou 2. Dessas fosfmas, compostos substituídos de um modo quiral são especialmente preferidos.

Alguns exemplos preferidos de difosfinas Y são como se segue (Ph é fenilo): -21 - H3Cv NCH-PPh, 1 x NCH-PPh2 | 1 CH2-PPh2 vCH-PPh2 h3cx R» e metilo, ciclohexilo. fenilo

Rb = H, metilo

Ph2PH2C

Ph2PHgC

X V' 0/ ^Rd, CH3

o ch3 V/ N,

CH 3 metilo, fenilo Rd= h, metilo, fenilo

Rç = -COy tert-butilo, -OO- tert-butilo, H, 00- fenilo · -CO-NH-Cj-C4 alquilo

Ph2PHC Ph2PHC I ch3

PPhj RfssC|-CdaIquilo, benzilo

CHg-PPhg CHj-PPhg n 0,1 ou 2

em que R14 é Ci-C4 alquilo, especialmente metilo e Rg é fenilo ou ciclo-hexilo que é não substituído ou tem de um a três substituintes metilo, amino -22 - dissubstituído, -CF3 ou metoxi.

Ligandos difosfina especialmente apropriados são aqueles em que os grupos fosfina secundários estão ou ligados directamente por meio de um grupo ponte -CRaRb- nas posições orto de um anel ciclopentadienilo ou estão cada um deles ligados a um anel ciclopentadienilo de um ferrocenilo, mais especialmente os da fórmula X

\ j CHRU-A

X

Fe em que R14 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por de um a três substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi, A representa grupos -P(R)2 idênticos ou diferentes em que R é Q-Cô alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por um a três substituintes C1-C4 alquilo, amino dissubstituído, C1-C4 alcoxi, -CF3 ou Q-C4 alcoxi parcial ou completamente fluorado. E dada preferência a um sub-grupo em que a difosfina da fórmula X é quiral e R14 é C1-C4 alquilo, ou é fenilo ou benzilo substituído por um a três substituintes C1-C4 alquilo ou C1C4 alcoxi, A representa grupos idênticos ou diferentes -P(R)2 em que R é Q-Cô alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por um a três substituintes C1-C4 alquilo, amino dissubstituído, C1-C4 alcoxi, -CF3 ou C1-C4 alcoxi parcial ou completamente fluorado. -23-

Preferência muito especial é dada aos ligandos difosfina que se seguem que podem ser usados especialmente em catalisadores da fórmula (III): {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-fenil)fosfina, {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dipropilaminofenil)fosfma, {(R)~ 1 -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-di-iso-propil-4-N,N-dimetilaminofenil)fosfina, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-di-iso-propil-4-N,N- dibenzilaminofenil)fosfina, {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dibenzililaminofenil)fosfina, {(R)-1 - [(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-( 1 '-pirrolo)-fenil)fosfina, {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dipentilaminofenil)fosfina, {(R)-l -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dimetilaminofenil)fosfína, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, {(R)-l-[(S)-2-di(4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dimetilaminofenil)fosfina e especialmente {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-fenil)fosfina.

Foram descritos difosfinas e difosfinitos apropriados, por exemplo, por H.B. Kagan em Chiral Ligands for Asymmetric Catalysis, Asymmetric Synthesis, Volume 5, pp. 13-23, Academic Press Inc., N.Y. (1985). A preparação de ligandos ferrocenil difosfina é descrita, por exemplo, em EP-A-0 564 406 e por T. Hayashi et al. em Buli. Chem. Soc. Jpn., 53, páginas 1136-1151. -24- A® na fórmula Illa pode ser derivado de ácidos oxi inorgânicos ou orgânicos. Exemplos desses ácidos são H2S04, HCIO4, HCIO3, HBt04, HIO4, HN03, H3PO3, H3PO4, CF3SO3H, C6H5S03H, CF3COOH e CCI3COOH. Ácidos complexos dos quais A® pode ser derivado são, por exemplo, os ácidos complexos halo dos elementos B, P, As, Sb e Bi. Exemplos preferidos de A® na fórmula Illa são C1O40, CF3SO30, BF4®, B(fenil)4®, PF6®, SbCl6®, AsF6® e SbF60.

Quando M® na fórmula Illb é um catião de metal alcalino, ele pode ser, por exemplo, um catião Li, Na, K, Rb ou Cs. Quando M® é amónio quaternário, ele poderá conter um total de 4 a 40, de preferência de 4 a 24 átomos de carbono. M® pode corresponder à fórmula fenil-N®(Ci-C6 alquil^, BenzilN®(CrC6 alquil)3 ou (CrC6 alquil)4N®. M® na fórmula Illb é de preferência Li®, Na® ou K® ou (Ci-C6 alquil)4N®. Z na fórmula III é de preferência Br ou Cl e especialmente Cl. Z na fórmula Illb é de preferência Br ou I e Z na fórmula IIIc e Illd é de preferência I. A preparação dos catalisadores é conhecida per se e é descrita, por exemplo, em US-A-4 994 615, US-A-5 011 995, US-A-5 112 999 e EP-A-0 564 406. A preparação dos catalisadores da fórmula III pode ser realizada, por exemplo, fazendo reagir um complexo de di-irídio da fórmula [IrXZ]2 com uma difosfma Y. Os catalisadores de irídio podem ser adicionados à mistura da reacção sob a forma de compostos isolados. Provou ser vantajoso, contudo, produzir os catalisadores in situ ou sem um solvente antes da reacção e adicionar facultativamente uma porção ou a totalidade do ácido e de um haleto de amónio ou de metal alcalino. O racio molar entre imina e catalisador de irídio pode variar, por -25- -25-

wa&i·» exemplo, entre 5.000.000 e 10, especialmente entre 2.000.000 e 20, com maior preferência entre 1.000.000 e 100, e mais especialmente entre 1.000.000 e 1.000. O racio molar entre imina e iodeto de hidrogénio é, por exemplo, de 1.000.000 a 100, de preferência de 500.000 a 500, mais especialmente de 10.000 a 1.000.

Num processo preferido, o racio entre iodeto de hidrogénio e irídio é de 200 a 1. O processo é realizado de preferência a uma temperatura variando entre -20 e 100° C, especialmente entre 0 e 80° C e mais especialmente entre 10 e 70° C, e de preferência sob uma pressão de hidrogénio de 2 x 10 a 1,5 x 10 Pa (5 a 150 bares), especialmente de 106 a 107 Pa (10 a 100 bares). A reacção pode ser realizada na ausência ou na presença de solventes. Exemplos de solventes apropriados, que podem ser usados isoladamente ou como uma mistura de solventes, são: hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, éter dimetílico de dietilenoglicol, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,1,2,2-tetracloroetano e clorobenzeno; ésteres e lactonas, tais como acetato de etilo, butirolactona e valerolactona; amidas de ácido e lactamas, tais como dimetilformamida, dimetil-acetamida e N-metilpirrolidona, e cetonas, tais como acetona, dibutil-cetona, metil-isobutil-cetona e metoxiacetona.

Iodeto de hidrogénio pode ser adicionado sob forma gasosa ou sob -26- f§aât&WaW* a forma de uma solução aquosa ou sob a forma de qualquer solução. Nalguns casos pode ser vantajoso operar em condições anidras.

Em detalhe, o processo de acordo com o invento pode ser realizado preparando primeiro o catalisador dissolvendo, por exemplo, (Ir-dienoCl)2 e uma difosfina num solvente ou uma porção da substancia a ser hidrogenada; em seguida são adicionados iodeto de hidrogénio (em forma gasosa ou em forma de uma solução aquosa) e imina (facultativamente sob a forma de uma solução). A mistura é hidrogenada num autoclave e a mistura da reacção é isolada e purificada de um modo conhecido per se, por exemplo por precipitação, extracção ou destilação. Antes da hidrogenação é conveniente operar sob um gás inerte. É vantajoso assegurar que a solução do catalisador se mantenha apenas durante um curto período de tempo, e realizar a hidrogenação das iminas tão cedo quanto possível após a preparação da solução do catalisador.

No caso da hidrogenação de aldiminas e de cetiminas, as aldiminas e cetiminas podem também ser formadas in situ antes ou durante a hidrogenação. Numa forma preferida, uma amina e um aldeido ou uma cetona são misturados entre sí e são adicionados à solução do catalisador e a aldimina ou cetimina formada in situ é hidrogenada. É também possível, contudo, usar uma amina, uma cetona ou um aldeido juntamente com o catalisador como o lote inicial e adicionar-lhe a cetona ou o aldeido ou a amina, quer de repente quer em quantidade medidas. A hidrogenação pode ser realizada continuamente ou em porções em vários tipos de reactor. É dada preferência aos reactores que permitem uma intermistura comparativamente boa e uma boa remoção de calor, tal como, por exemplo, reactores de ansa. Esse tipo de reactor provou ser especialmente satisfatório quando são utilizadas pequenas quantidades de catalisador. -27- O processo de acordo com o invento proporciona as correspondentes aminas em períodos de reacção curtos tendo quimicamente um elevado grau de conversão, com rendimentos ópticos surpreendentemente bons (ee) de 70% ou mais sendo obtidos mesmo com temperaturas relativamente elevadas de mais de 50° C, e mesmo com racios molares elevados entre imina e catalisador.

Os compostos orgânicos hidrogenados que podem ser separados de acordo com o invento, por exemplo as aminas, são substancias biologicamente activas ou são intermediários para a preparação dessas substancias, especialmente no campo da preparação de produtos farmacêuticas e de produtos agroquímicos. Por exemplo, derivados de ο,ο-dialquilarilcetaminas, especialmente os que têm grupos alquilo e/ou alcoxialquilo, são eficazes como fungicidas, especialmente como herbicidas. Os derivados podem ser sais de amina, amidas ácidas, por exemplo de ácido cloroacético, aminas terciárias e sais de amónio (ver, por exemplo, EP-A-0 077 755 e EP-A-0 115 470).

Especialmente importantes neste aspecto são as aminas opticamente activas da fórmula

^03 H CH— N

(VI), que podem ser preparadas a partir das iminas da fórmula (V) na presença de catalisadores de irídio assimétrico usando os processos de acordo com o invento, -28-

em que Roi, R02 e R03 são cada um deles independentemente dos outros C1-C4 alquilo, e R04 é C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoximetilo ou C1-C4 alcoxietilo, e especialmente as aminas das fórmulas Çh3 H CH-CH2OCH3 V./ · 2 3 N CH3 1 3 Ηχ /CH-CH2-OCH3

(VIb), que podem ser preparadas a partir das iminas das fórmulas (Va) e (Vb) e que podem ser convertidas de acordo com métodos que são habituais per se com ácido cloroacético para dar origem aos desejados herbicidas do tipo cloroacetanilida; de entre esses compostos é dada especial preferência aos que têm configuração S no átomo-C* assimétrico.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento com maior detalhe. A conversão química é determinada por cromatografía gasosa [coluna DB 17/30 W (15 m), fabricante: JCW Scientific Inc. USA, programa de temperaturas: de 60° C/l min a 220° C, ΔΤ: 10° · min'1). Os rendimentos ópticos (excesso enantiomérico, ee) são determinados quer por cromatografía gasosa [coluna Chirasil-Val, 50 m, produtor: Alltech, USA, T = 150° C, isotérmico], por HPLC (coluna Chiracel OD) ou por espectroscopia !H-RMN (usando reagentes de deslocação).

Exemplo 1: Preparação de (S)-N-(2'-metil-6'-etil-fen-lMl)-N-(l-metoximetil)-etilamina. 1,44 mg (0,0021 mmol) de [Ir(l,5-ciclooctadieno)Cl]2 e -29-

2,87 mg (0,0045 mmol) de {(R)-l-[(S)-2-difenilfosflno)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetilfenil)fosfina são dissolvidos em 12 g (58 mmol) de N-(2'-metil-6'-etilfen-1 '-il)-N-( 1 -metoximetil)et-1 -ilidenoamina.

Paralelamente, 92 mg (0,41 mmol) de iodeto de hidrogénio sob a forma de uma solução aquosa a 57% são introduzidos em 400 g (1.951 mmol) de N-(2'-metil-6'-etil-fen-l'-il)-N-(l-metoximetil)et-l-ilidenoamina e a mistura é agitada durante 15 minutos. As duas soluções são transferidas para um autoclave de aço e hidrogenadas a 50° C e sob uma pressão de 80 bares. Após 6 horas a reacção é interrompida, arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura da reacção é destilada a 10-15 mbar. São obtidos 397 g (rendimento de 96%). (S)-N-(2'-Metil-6,-etil-fen-r-il)-N-(l-metoximetil)etilamina num rendimento optimo de 76% ee (correspondendo a um racio enantiomérico S:R = 88:12).

Exemplo 2: Preparação de (S)-N-(2’,6'-dimetilfen-r-il)-N-(metoximetil)-etil-amina. O processo é tal como no Exemplo 1, mas são usados os compostos e quantidades que se seguem: 7.2 mg (0,0107 mmol) de [Ir(l,5-ciclo-octadieno)Cl]2, 14,4 mg (0,0225 mmol) de {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfíno)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetilfen-1 '-il)fosfina, 38.2 g (0,2 mol) de N-(2',6'-dimetiletil-fen-r-il)-N-(l-metoximetil)etilideno-amina e 0,8 ml de iodeto de hidrogénio sob a forma de uma solução aquosa a 57%. O tempo da reacção é de 3 horas, a conversão é de 100% e o rendimento óptico ee é de 68% (S). -30-

Exemplo 3: Preparação de (S)-N-(2',6'-dimetiltien-r-il)-N-(l-metoximetil)-etilamina. O processo é tal como no Exemplo 1, mas são usados os compostos e quantidades que se seguem: 8,6 mg (0,0128 mmol) de [Ir(l,5-ciclooctadieno)Cl]2, 17,2 mg (0,026 mmol) de {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetilfen-1 '-il)fosfma, 1 g (5,07 mmol) de N-(2',6'-dimetiltien-r-il)-N-(l-metoximetil)etilidenoamina e 0,07 ml de iodeto de hidrogénio sob a forma de uma solução aquosa a 57% e 7 ml de tolueno. A pressão é de 30 bar e a temperatura da reacção é de 25° C. O tempo da reacção é de 2 horas, a conversão é de 110% e o rendimento óptico ee é de 76,1% (S).

Lisboa, 2 de Março de 2000

JOÃO PEREIRA DA CRUZ

ENGENHEIRO

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3° 1200 LISBOA

Claims

-1 - 'eeôfewsW» REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a hidrogenação de uma imina com hidrogénio sob pressão elevada na presença de um catalisador de irídio homogéneo e com ou sem um solvente inerte, em que a mistura da reacção contem iodeto de hidrogénio com a condição de que sejam excluídos catalisadores, que possam ser obtidos pela reacção de irídio (III) ou de sal de irídio ou de um seu hidrato e uma difosfma tendo secundariamente grupos fosfina na presença de um cloreto, brometo ou iodeto de metal ou de amónio.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a imina contem pelo menos um grupo ^,C=N— ,
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a imina contem pelo menos um dos grupos ^,C=N— e ^C=N—N— e adicionalmente grupos insaturados ^C=C^ e ^,0=0 .
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que as ligações livres são saturadas com hidrogénio ou radicais orgânicos tendo de 1 a 22 átomos de carbono ou radicais hetero orgânicos tendo de 1 a 20 átomos de carbono e pelo menos um hetero átomo de entre o grupo =, S, N e P; ou o átomo \ χτ de azoto do grupo ^/C=N— é saturado com NH2 ou um grupo amino primário tendo de 1 a 22 átomos de carbono ou um grupo amino secundário tendo de 2 a 40 átomos de carbono.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que uma aldimina, cetimina ou hidrazona é hidrogenada. -2-
6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que a imina é uma imina da fórmula I (I), (Π) )C=N-R, / r2 que é hidrogenada para formar uma amina da fórmula II CH—NH-em que R3é Ci-Ci 2 alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel; heterocicloalquilo ligado por meio de um átomo de carbono e tendo de 3 a 8 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos do grupo O, S e NR^; um C7_ Ci6 aralquilo ligado por meio de um átomo de carbono alquilo, ou C1-C12 substituído pelo mencionado cicloalquilo ou heterocicloalquilo ou heteroarilo; ou em que R3 é C6-Ci2 arilo ou C4-Cn heteroarilo ligado por meio de um átomo de carbono do anel e tendo 1 ou 2 hetero átomos no anel; sendo R3 não substituído ou substituído por -CN, -N02, F, Cl, C1-C12 alquilo, C1-C12 alcoxi, CrCi2 alquiltio, Ci-C6 haloalquilo, -o-h, C6-Ci2-arilo ou -ariloxi ou -ariltio, C7-Ci6-aralquilo ou -aralcoxi ou -aralquiltio, amino secundário tendo de 2 a 24 átomos de carbono, -CONR4R5 ou por -COOR4, e os radicais arilo e os grupos arilo no aralquilo, aralcoxi e aralqultio por seu lado sendo não substituídos ou substituídos por -CN, -3- -NO2, F, Cl, Ci-C4-alquilo, -alcoxi ou -alquiltio, -OH, -CONR4R5 ou por -COOR4; R4 e R5 são cada um deles de um modo independente do outro hidrogénio, C1-C12 alquilo, fenilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto são tetra- ou penta-metileno ou 3-oxapentileno; Ré tem, de um modo independente, o mesmo sugnificado que foi atribuído a R4; Ri e R2 são cada um deles de um modo independente do outro um átomo de hidrogénio, Q-C12 alquilo ou cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel, cada um dos quais é não substituído ou substituído por -OH, C1-C12 alcoxi, fenoxi, benziloxi, amino secundário tendo de 2 a 24 átomos de carbono, -CONR4R5 ou por -COOR4; C6-Ci2 arilo ou C7-C16 aralquilo que é não substituído ou substituído como R3, ou -CONR4R5 ou -COOR4, em que R4 e R5 são tal como foram aqui anteriormente definidos; ou R3 é tal como foi aqui anteriormente definido e Ri e R2 em conjunto são alquileno tendo de 2 a 5 átomos de carbono o qual é facultativamente interrompido por 1 ou 2 radicais -O-, -S- ou -NR$-, e/ou não substituído ou substituído por =0 ou como Ri e R2 acima referidos com o significado de alquilo, e/ou condensado com benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou pirrole; ou R2 é tal como foi aqui anteriormente definido e R] e R3 em conjunto são alquileno tendo de 2 a 5 átomos de carbono o qual é facultativamente interrompido por 1 ou 2 radicais -O-, -S- ou -NR^-, e/ou não substituído ou substituído por =0 ou como Ri e R2 acima indicados no significado de alquilo, e/ou condensado com benzeno, piridina, pirimidina, furano, tiofeno ou pirrole.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Ri e R2 como heteroarilo formam um anel com 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes. -4-
8. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Ri e R2 como alquilo substituído com heteroarilo são derivados de um anel com 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Ri e R2 como heterocicloalquilo ou como alquilo substituído com heterocicloalquilo contêm de 4 a 6 átomos no anel e 1 ou 2 hetero átomos idênticos ou diferentes de entre o grupo O, S e NR$, em que R^ é hidrogénio, Ci-Ci2 alquilo, fenilo ou benzilo.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Rj, R2 e R3 como alquilo são C]-C6 alquilo não substituído ou substituído.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Rh R2 e R3 como cicloalquilo não substituído ou substituído contêm 3 a 6 átomos de carbono.
12. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Ri, R2 e R3 como arilo são naftilo ou fenilo não substituídos ou substituídos, e Ri, R2 e R3 como aralquilo são fenilalquilo não substituído ou substituído tendo de 1 a 10 átomos de carbono no alquileno.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que Ri e R2 em conjunto ou Ri e R3 em conjunto formam, com o átomo de carbono ou com o grupo -N=C ao qual estão ligados, respectivamente, um anel com 5 ou 6 membros. -5-
14. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que na fórmula I R3 é 2,6-di-Ci-C4 alquilfen-l-ilo, Rj é C1-C4 alquilo, e R2 é CrC4 alquilo, CrC4 alcoximetilo ou Ci-C4 alcoxietilo.
15. Um processo de acordo com a reivindicação 14, em que R3 é 2,6-dimetilfen-l-ilo ou 2-metil-6-etilfen-l-ilo, Ri é etilo ou metilo, e R2 é metoximetilo.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que a imina corresponde à fórmula

(Vb) ou

(Vc).
17. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de irídio é um catalisador homogéneo que é substancialmente solúvel no meio da reacção.
18. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador corresponde à fórmula III, Illa, Illb, IIIc ou Illd. -6-

[XlrYZ] (III), [ΧΙγΥ]®ΑΘ (Illa), [ΥΙγΖ4]ΘΜ® (Illb) [YIrHZ2]2 (HIc) ou [YIrZ3]2 (Illd) em que X é dois ligandos olefina ou um ligando dieno, Y é uma difosfina tendo grupos fosfina secundários (a) cujos grupos fosfina estão ligados a diferentes átomos de carbono de uma cadeia de carbonos tendo 2 a 4 átomos de carbono, ou (b) cujos grupos fosfina ou estão ligados directamente ou por meio de um grupo ponte -CRaRb- nas posições orto de um anel ciclopentadienilo ou são cada um deles ligados a um anel ciclopentadienilo de um ferrocenilo, ou (c) cujo um grupo fosfina está ligado a uma cadeia de carbono tendo 2 ou 3 átomos de carbono e o outro grupo fosfina está ligado a um átomo de oxigénio ou a um átomo de azoto ligado terminalmente à cadeia de carbono, ou (d) cujos grupos fosfina estão ligados aos dois átomos de oxigénio ou átomos de azoto ligados terminalmente a uma cadeia de C2-carbono; resultando no facto de nos casos (a), (b), (c) e (d) se formar um anel com 5, 6 ou 7 membros com o átomo Ir, os radicais Z serem independentemente um(ns) do(s) outro/s) Cl, Br ou I, A® ser o anião de um oxi ou ácido complexo, e M® ser um catião metal alcalino ou amónio quaternário, e Ra e Rb serem cada um deles independentemente do outro hidrogénio, CpCg alquilo, Ci-C4 fluoroalquilo, fenilo ou benzilo ou serem fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes Cp C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi.
19. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que a difosfina Y contem pelo menos um grupo quiral. -7-
20. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que X como um ligando olefína é C2-Ci2 alquileno ramificado ou linear; e X como um ligando dieno é um dieno de cadeia aberta ou cíclico tendo de 4 a 12 átomos de carbono.
21. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que os grupos fosfína secundários contêm dois radicais idênticos ou diferentes de entre os grupos que se seguem: C1-C12 alquilo; C5-Ci2 cicloalquilo não substituído ou substituído com Cj-Cô alquilo ou Ci-C6 alcoxi, Cs-Ci2 cicloalquil-CH2-, fenilo ou benzilo; ou fenilo ou benzilo substituído por halogénio (por exemplo F, Cl ou Br), Ci-C6 haloalquilo, (Ci-Ci2 alquil)3Si, (C6H5)3Si, CrCô haloalcoxi (por exemplo trifluorometoxi), -NH2, fenil2N-, benzil2N-, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, (CrCi2 alquil)2N-, -amónio-Xi®, -S03M!, -C02Mi, -P03M! ou por -COO-Ci-C6 alquilo (por exemplo -COOCH3), em que é um metal alcalino ou hidrogénio eX^ é o anião de um ácido monobásico.
22. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que a difosfma Y é da fórmula:

A

em que Ris e Riô são cada um deles independentemente do outro hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes Ci-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi, R14 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes C1-C4 alquilo ou Q-C4 alcoxi, Ri7 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, fenilo, benzilo, CpCô alcoxi-CO-, Ci-C6 alquil-CO-, fenil-CO-, naftil-CO- ou C1-C4 alquilNH-CO-, -9-

A pode representar grupos idênticos ou diferentes -P(R2), em que R é Ci-C6 alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo tendo de um a três substituintes Q-C4 alquilo, amino dissubstituído, C1-C4 alcoxi, -CF3 ou C1-C4 alcoxi parcial ou completamente fluorado, e n é 0, 1 ou 2.
23. Um processo de acordo com a reivindicação 18 em que os grupos fosfina secundários das difosfinas Y são ligados quer directamente quer por meio de um grupo ponte -CRaRb- nas posições orto de um anel ciclopentadienilo ou são cada um deles ligados a um anel ciclopentadienilo de um ferrocenilo.
24. Um processo de acordo com a reivindicação 23, em que a difosfina corresponde à fórmula X

X em que Ri4 é hidrogénio, CrC4 alquilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por de um a três substituintes C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoxi, A representa grupos idênticos ou diferentes -P(R)2 em que R é Q-Cô alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por um a três substituintes C1-C4 alquilo, amino dissubstituído, C1-C4 alcoxi, -CF3, ou substituintes C1-C4 alcoxi parcialmente ou completamente fluorados. - 10-
25. Um processo de acordo com a reivindicação 24, em que a difosfma da fórmula X é quiral e Ri4 é C1-C4 alquilo, ou é fenilo ou benzilo substituído por um a três substituintes CrC4 alquilo ou CrC4 alcoxi, A representa grupos -P(R)2 idênticos ou diferentes em que R é Ci-C6 alquilo, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo, ou fenilo ou benzilo substituído por de um a três substituintes Ci-C4 alquilo, amino dissubstituído, C(-C4 alcoxi, -CF3 ou Ci-C4 alcoxi parcialmente ou completamente fluorado.
26. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que a difosfma Y é {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-fenil)fosfma, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfíno)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-N,N- dipropilaminofenil)fosfma, {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]} etil-di(3,5-di-iso-propil-4-N,N-dimetilaminofenil)fosfina, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]}etil-di(3,5-di-iso-propil-4-N,N- dibenzilaminofenil)fosfina, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-N,N- dibenzililaminofenil)fosfina, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-(r-pirrolo)- fenil)fosfma, {(R)-1 -[(S)-2-difenilfosfmo)ferrocenil]} etil-di(3,5-dimetil-4-N,N-dipentilaminofenil)fosfma, {(R)-l-[(S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-N,N- dimetilaminofenil)fosfina, l,4-bis(difenilfosfino)butano ou {(R)-l-[(S)-2-di(4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]}etil-di(3,5-dimetil-4-N,N- dimetilaminofenil)fosfma. - 11 -
27. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que iodeto de hidrogénio é usado sob a forma de uma solução aquosa.
28. Um processo de acordo com a reivindicação 27, em que iodeto de hidrogénio é usado em forma gasosa.
29. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o racio molar entre imina e catalisador irídio é de 5.000.000 a 10.
30. Um processo de acordo com a reivindicação 29, em que o racio molar entre imina e catalisador irídio é de 1.000.000 a 1.000.
31. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o racio molar entre imina e iodeto de hidrogénio é de 1.000.000 a 100.
32. Um processo de acordo com a reivindicação 31, em que o racio molar entre imina e iodeto de hidrogénio é de 10.000 a 1.000.
33. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura da reacção varia entre -20 e 100° C.
34. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a pressão de hidrogénio varia entre 5 e 150 bares.
35. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a hidrogenação é realizada num reactor de ansa.
36. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que uma aldimina ou cetamina formada irt situ antes ou durante a hidrogenação é hidrogenada. - 12-
37. Um processo para a preparação de um composto da fórmula ^03 CICH2CO CU— V* JL Λ. (TV). em que R01, R02 e R03 são cada um deles independentemente dos outros C1-C4 alquilo, e R04 é C1-C4 alquilo ou C1-C4 alcoximetilo ou C1-C4 alcoximetilo, por (1) hidrogenação de uma imina da fórmula

(V) com hidrogénio na presença de um catalisador irídio e com ou sem um solvente inerte para formar uma amina da fórmula

(VI) - 13- e (2) sua reacção com o composto da fórmula C1CH2C0-C1 (VII), em que na hidrogenação a mistura da reacção contem iodeto de hidrogénio.
38. Um processo de acordo com a reivindicação 37, em que a hidrogenação se realiza assimetricamente na presença de catalisadores irídio assimétricos.
39. Um processo de acordo com a reivindicação 37, em que a imina hidrogenada é um composto da fórmula CH3 CHgOCHg C ·· N

(Va) CH3. CHgOCHg C II N (Vb). C2H5 v Jv .CH3
40. Um processo de acordo com a reivindicação 39, em que os compostos são hidrogenados assimetricamente na presença de catalisadores de irídio assimétricos.
41. Um processo de acordo com a reivindicação 40, em que os compostos hidrogenados têm a configuração S no átomo de carbono assimétrico. Lisboa, 2 de Março de 2000

JOÃO PEREfRA DA CRUZ ENGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3" 1200 LISBOA