CN1187183A - 亚胺氢化方法 - Google Patents
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Abstract
在高压和依催化剂存在下,用或不用惰性溶剂,用氢氢化亚胺的方法,其中,反应混合物含有碘化氢。
Description
本发明涉及在碘化氢存在下和高压下用氢氢化亚胺的方法。
US-A-4 994 615叙述了前手性的N-芳基酮亚胺的不对称氢化法，其中，使用了具有手性的二膦配位体的铱催化剂。US-A-5 011 995叙述了用相同的催化剂的前手性烷基酮亚胺的不对称氢化法。US-A-5 112 999公开了用含二膦配位体的多核铱化合物和铱的配合物盐作为亚胺氢化的催化剂。
这些均相催化方法已证实是有效的，但是，特别是在相当大批量或工业规模情况下，根据所用的催化剂前体、底物和二膦配位体的不同，这些催化剂常发生或大或小程度的失活。在许多情况下，特别是在高温下-如在温度＞25℃，对短反应时间这是必须的-不可能达到完全转化。因此，对于将这些氢化方法用于工业生产来说，催化剂生产率太低，在经济上是不可行的。
出人意料地现已发现，如果反应混合物含有碘化氢，则催化剂活性可以提高10倍或更多。未料到地还发现，同时催化剂的失活也可显著减少或完全消除。令人惊奇地还发现，当使用不对称催化剂时，对映选择性很高，旋光产量可高达80％，甚至在反应温度高于50℃时也如此。
本发明涉及在高压和铱催化剂存在下，在有或没有惰性溶剂的条件下和反应混合物含有碘化氢，用氢氢化亚胺的方法。适宜的亚胺指尤其是含一个
基团的亚胺化合物。如该基团是不对称取代的，从而该化合物是具有前手性酮亚胺基团的化合物，如果使用对映选择或非对映选择的铱催化剂，则在本发明方法中可以生成旋光异构体的混合物或纯旋光异构体。亚胺还可含手性碳原子。上式中的游离键可以用氢或具有1-22个碳原子的有机基团或具有1-20个碳原子和至少一个O，S，N和P杂原子的有机含杂原子基团饱和。
基的氮原子也可以用NH2或具有1-22个碳原子的伯胺基或具有2-40个碳原子的仲胺基饱和。有机基团可以被例如F、Cl、Br、C1-C4卤代烷基(其中卤素优选是F或Cl)、-CN、-NO2、-CO2H、-CONH2、-SO3H、-PO3H2或C1-C12烷基酯或酰胺，或由-CO2H、-SO3H和-PO3H2的苯基酯或苄基酯取代。醛亚胺和酮亚胺基团是特别活泼的，结果，用本发明方法可以选择性地氢化
和/或
外，还可选择性氢化基团。醛亚胺和酮亚胺基还可以理解包括
腙基团。
本发明的方法尤其适于氢化醛亚胺、酮亚胺和腙，并各生成相应的胺和肼。酮亚胺优选是N-取代的。优选使用手性铱催化剂和氢化对映异构地纯的手性或前手性酮亚胺以制备旋光异构体，旋光产率(对映体过量，ee)例如是高于30％，特别是高于50％，可达到90％以上的产率。旋光产率表示出所生成的两种立体异构体的比值，例如此比值可以是大于2∶1，优选是大于4∶1。亚胺优选是通式I的化合物此化合物氢化生成通式II的胺
式中
R3优选是一取代基，其中R3是直链的或支链的C1-C12烷基、具有3-8环碳原子的环烷基；具有3-8个环原子和1或2个O，S或NR6杂原子并通过碳原子键合的杂环烷基；通过一烷基碳原子键合的C7-C16芳烷基，或由提到的环烷基或杂环烷基或杂芳基取代的C1-C12烷基；或式中，
R3是C6-C12芳基，或在环上具有1或2个杂原子并通过环碳原子键合的C4-C11杂芳基；R3是未取代的或被-CN、-NO2、F、Cl、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C6卤代烷基、-OH、C6-C12-芳基或-芳氧基或-芳硫基、C7-C16-芳烷基或-芳烷氧基或-芳烷硫基、具有2-24个碳原子的仲胺基、-CONR4R5或被-COOR4取代的，芳基和芳烷基、芳烷氧基和芳烷硫基中的芳基是未取代的或又被-CN、-NO2、F、Cl、C1-C4-烷基、-烷氧基或-烷硫基、-OH、-CONR4R5或被-COOR4取代；R4和R5相互无关，各为氢、C1-C12烷基、苯基或苄基，或R4和R5一起是四-或五-亚甲基或3-氧杂亚戊基；R6独立地和R4的定义相同；
R1和R2相互无关，各为氢原子、C1-C12烷基或具有3-8个环碳原子的环烷基，其中每个碳原子是未取代的或被-OH、C1-C12烷氧基、苯氧基、苄氧基、具有2-24个碳原子的仲胺基、-CONR4R5或被-COOR4取代的；C6-C12芳基或未取代的或如R3取代的C7-C16芳烷基，或-CONR4R5或-COOR4，其中，R4和R5的定义如前所述；或
R3定义如前，R1和R2一起是具有任选由1或2个-O、-S-、或-NR6-间断的2-5个碳原子的、和/或未取代的或被＝O取代的，或如在烷基定义中的上述的R1和R2，和/或同等、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或吡咯稠合的亚烷基；或
R2定义如前，R1和R3一起是具有任选由1或2个-O-、-S、或-NR6-间断的2-5个碳原子的，和/或是未取代的或被＝O取代的，或如在烷基定义中上述的R1和R2，和/或同苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或吡咯缩合的亚胺基。
R1、R2和R3基可含一或多个手性中心。
R1、R2和R3可以在任何所希望的位置上由相同或不同基团，例如1-5个、优选1-3个取代基取代。
对R1和R2和R3来说，适宜的取代基是C1-C12-、优选为C1-C6-尤其是C1-C4-烷基、-烷氧基或-烷硫基，例如甲基、乙基、丙基、正-、异-和叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的异构体，以及相应的烷氧基和烷硫基；
卤素优选为F和Cl的C1-C6卤代烷基，优选为C1-C4卤代烷基，例如三氟-或三氯-甲基、二氟氯代甲基、氟代二氯甲基、1，1-二氟乙-1-基、1，1-二氯乙-1-基、1，1，1-三氯-或1，1，1-三氟-乙-2-基、五氯乙基、五氟乙基、1，1，1-三氟-2，2-二氯乙基、正-全氟丙基、异-全氟丙基、正-全氟丁基、氟代-或氯代甲基、二氟-或二氯-甲基、1-氟-或1-氯-乙-2-基或-乙-1-基、1-、2-或3-氟-或1-、2-或3-氯-丙-1-基或-丙-2-基或-丙-3-基、1-氟-或1-氯-丁-1-基、-丁-2-基、-丁-3-基或-丁-4-基、-2，3-三氯-丙-1-基、1-氯-2-氟-丙-3-基、2，3-二氯丁-1-基；C6-C12-芳基、-芳氧基或-芳硫基，其中芳基优选是萘基和尤其是苯基、C7-C16-芳烷基、-芳烷氧基和-芳烷硫基，其中芳基优选是萘基和尤其是苯基，亚胺基是直链的或支链的并含1-10个，优选1-6个，尤其是1-3个碳原子，例如苄基、萘甲基、1-或2-苯基-乙-1-基或-乙-2-基、1-，2-或3-苯基-丙-1-基、-丙-2-基或-丙-3-基，其中苄基是尤其优选的；
含上述芳基的基团本身又可是单-或多-取代的，例如被C1-C4-烷基、-烷氧基或-烷硫基、卤素、-OH、-CONR4R5或被-COOR5取代，其中，R4和R4如定义的；实例是甲基、乙基、正-和异丙基、丁基、相应的烷氧基和烷硫基、F、Cl、Br、二甲基-、甲基、乙基-和二乙基-氨基甲酰基和甲氧基-、乙氧基-、苯氧基-和苄氧基-羰基；
卤素优选是F和Cl；
具有2-24个，优选2-12个，尤其2-6个碳原子的仲胺基，优选含有两个烷基，例如二甲基-、甲基乙基-、二乙基、甲基丙基、甲基正丁基-、二正丙基-、二正丁基、二正己基胺基；
-CONR4R5，其中R4和R5相互无关，各为C1-C12-，优选C1-C6-，尤其是C1-C4烷基，或R4或R5-一起是四-或五-亚甲基或3-氧杂亚戊基，烷基是直链的或支链的，例如二甲基-、甲基乙基-、二乙基-、甲基正丙基-、乙基正丙基-、二正丙基-、甲基正丁基-、乙基正丁基、正丙基正丁基-、和二正丁基-氨基甲酰基；
-COOR4，其中R4是C1-C12-、优选是C1-C6-烷基，这些烷基是直链的或支链的，例如甲基、乙基、正和异丙基，正、异或叔丁基，以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的异构体。
R1、R2和R3可特别含有官能基团，如酮基、-CN、-NO2、碳双键、N-O-、芳族含卤基团和酰胺基团。
作为杂芳基R1和R2优选是具有1或2个相同或不同的杂原子，尤其是O、S或N的5-或6-节环，此环优选含4或5个碳原子并可苯稠合。可衍生R1的杂芳族化合物的实例是呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、吲哚和喹啉。
R1和R2作为杂芳基取代的烷基优选是具有1或2个相同或不同的杂原子，尤其是O、S、或N的5或6节环衍生物，此环优选含4或5个碳原子并可同苯稠合。杂芳族化合物是呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶，吲哚和喹啉。
R1和R2作为杂环烷基或作为杂环烷基取代的烷基优选含4或6个环原子和1或2个相同或不同的O、S、或NR6杂原子。R1和R2可同苯稠合，并可由例如吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，2-二氢化茚、吡唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪或吗啉衍生。
作为烷基，R1、R2和R3优选是未取代的或取代的C1-C6-、尤其是C1-C4-烷基，这些烷基可以是直链的或支链的。实例是甲基、乙基、异-和正-丙基、异-、正-和叔-丁基，以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的异构体。
作为未取代的或取代的环烷基，R1、R2和R3优选含3-6个，尤其是5或6个环碳原子。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
作为芳基，R1、R2和R3优选是未取代的或取代的萘基，尤其是苯基。作为芳烷基，R1、R2和R3优选是未取代的或取代的苯基烷基，在是直链或支链的亚烷基上有1-10个，优选为1-6个，尤其是1-4个碳原子。实例特别是苄基、和1-苯基乙-1-基、2-苯基乙-1-基。1-苯基丙-1-基、1-苯基丙-2-基、1-苯基丙-3-基、2-苯基丙-1-基、2-苯基丙-2-基和1-苯基丁-4-基。
在R2和R3中，作为-CONR4R5和-COOR4，R4和R5优选是C1-C6-，尤其是C1-C4-烷基，或R4和R5-一起是四亚甲基、五亚甲基或3-氧杂亚戊基。烷基的实例如前所述。
作为亚烷基，R1和R2一起或R1和R3一起优选被一个-O-、-S-或-NR6-，优选被-O-间断。R1和R2一起或R1和R3一起各自同它们相键合的-N＝C或碳原子优选生成5-或6-节环。就取代基来说，上述优选的是适用的。作为稠合的亚烷基，R1和R2一起或R1和R3一起优选是同苯或吡啶稠合的亚烷基。亚烷基的实例是：亚乙基、1，2-或1，3-亚丙基、1，2-，1，3-或1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。间断的或＝O-取代的亚烷基实例是2-氧杂-1，3-亚丙基、2-氧杂-1，4-亚丁基、2-氧杂或3-氧杂-1，5-亚戊基、3-硫杂-1，5-亚戊基、2-硫杂-1，4-亚丁基、2-硫杂-1，3-亚丙基、2-甲基亚胺基-1，3-亚丙基、2-乙基亚胺基-1，4-亚丁基、2-或3-甲基亚胺基1，5-亚戊基、1-氧-2-氧杂-1，3-亚丙基、1-氧-2-氧杂-1，4-亚丁基、2-氧-3-氧杂-1，4-亚丁基、1-氧杂-2-氧-1，5-亚戊基。稠合的亚烷基的实例是：
稠合的和间断的和未取代的或＝O-取代的亚烷基的实例是：
R4和R5相互无关，优选各为氢、C1-C4烷基、苯基或苄基。R6优选是氢或C1-C4烷基。
由前手性亚胺生成另一优选基团，其中，通式I中的R1、R2和R3相互各不相同并且不是氢。
在一特别优选基团中，通式I的R3是2，6-二-C1-C4烷基苯-1-基和尤其是2，6-二甲基苯-1-基或2-甲基-6-乙基苯-1-基，R1是C1-C4烷基和尤其是乙基或甲基，R2是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基和尤其是甲氧基甲基。
这些化合物中，通式为
的亚胺是特别重要的，如同通式的亚胺一样。
通式I的亚胺是众所周知的或可以按照已知的方法由醛或酮和伯胺制备。
铱催化剂优选是易溶于反应介质中的均相催化剂。“催化剂”一词也包括了在氢化开始转化成活性催化剂的催化剂前体。催化剂优选相当于通式III、IIIa、IIIb、IIIc和IIId，
[XIrYZ](III)， [XIrY]A(IIIa)，
[YIrZ4]M(IIIb)， [YIrHZ2]2(IIIc)和
[YIrZ3]2(IIId)，式中X是两个烯烃配位体或一个二烯配位体，Y是二叔二膦，(a)其膦基键合于具有2-4个碳原子的碳链的不同的碳原子上，或(b)其膦基或直接或通过桥基-CRaRb-键合于环戊二烯环的邻位或每个键合于二茂铁基的环戊二烯基环上，或(c)其中一个膦基键合于具有2或3个碳原子的碳链上，另一个膦基键合于最终连接于该碳链的氧原子或氮原子，或(d)其膦基键合于最终连接于C2-碳链上两个氧原或氮原子上；结果：在(a)、(b)、(c)和(d)的情况下，同Ir原子生成5-，6-或7节环，基团Z相互无关，各为Cl、Br或I，A是含氧或配酸的阴离子，M+是碱金属阳离子或季铵，Ra和Rb相互无关，各为氢、C1-C8烷基、C1-C4氟代烷基、苯基或苄基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，Rb优选是氢。Ra优选是C1-C4烷基，尤其是甲基。
二膦Y优选至少含有一个手性基团，二膦特别是一旋光纯的立体异构体或一对非对映异构体，因为使用含手性配位体的催化剂会在不对称氢化中导至旋光诱导。
作为烯烃配位体的X可以是支链的，或优选是直键的C2-C12烯烃，尤其是C2-C6烯烃。某些实例是十二碳烯、癸烯、辛烯1-、2-或3-己烯、1-，2-或3-戊烯、1-或2-丁烯、丙烯和乙烯。作为二烯配位体的X可以是具有4-12个，优选为5-8个碳原子的开链或环状的二烯，二烯基优选被1或2个饱和碳原子分开。某些实例是丁二烯、戊二烯、己二烯、庚二烯、辛二烯、癸二烯、十二碳二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、或桥连的环二烯，如降冰片二烯和二环-2，2，2-辛二烯。己二烯、环辛二烯和降冰片二烯是优选的。
膦基团优选含两个相同或不同的，优选为相同的具有1-20个，尤其1-12个碳原子的未取代的或取代的烃基。二膦是优选的，其中，仲膦基团含两个相同或不同的下列基团：直链的或支链的C1-C12烷基；未取代的或C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-取代的C5-C12环烷基、C5-C12环烷基-CH2-、苯基或苄基；和被卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C6卤代烷基、(C1-C12烷基)3Si-、(C6H5)3Si、C1-C6卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NH2、苯基2N-、苄基2N-、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、(C1-C12烷基)2N-、-铵-X1 -、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或被-COO-C1-C6-烷基(例如-COOCH3)，取代的苯基或苄基，其中M1是碱金属或氢，X1 -是一元酸的阴离子。M1优选是氢、Li、Na或K。A1 -作为一元酸的阴离子优选是Cl-、Br-或羧酸的阴离子，如甲酸根、醋酸根、三氯醋酸根或三氟醋酸根。
仲膦基也可是通式为的基团，式中，m和n相互无关，各为2-10的整数，m+n的总和是4-12，尤其是5-8。实例是通式为的〔3.3.1〕-和〔4.2.1〕-仲膦(phobyl)
仲膦基团也可以是通式为
的基团，式中R103是C1-C4亚烷基，优选为C2-或C3-亚烷基，R104和R105相互无关，各为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C5-或C6-环烷基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、C1-C4卤代烷基-或卤素取代的苯基、或未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、C1-C4卤代烷基-或卤素取代的苄基。例如，R104和R105可以是甲基、乙基、正-或异-丙基、正、异-或叔丁基、环己基、苯基或苄基。卤素优选为F或Cl。这些膦基团也有手性碳原子，可以以外消旋物或非对映异构体的形式作用。这些膦配位体中，通式为
的配位体是特别优选的，式中的R103和R104是C1-C4烷基或苯基。
优选含1-6个碳原子的烷基实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-、异-或叔丁基、以及戊基和乙基的异构体。未取代的或烷基取代的环烷基的实例是环戊基、环己基、甲基-或乙基-环己基和二甲基环己基。烷基-、烷氧基-或卤代烷氧基-取代的苯基和苄基的实例是甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双-三氟甲基苯基、三-三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基和双-三氟甲氧基苯基。优选的膦基团具有相同或不同的，优选为相同的C1-C6烷基、未取代的或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的环戊基和环己基以及苄基和未取代的或具有1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基取代基的苯基。
作为二膦，Y优选相当于通式IV、IVa、IVb、IVc或IVd，
R7R8P-R9-PR10R11 (IV)，
R7R8P-O-R12-PR10R11 (IVa)，
R7R8P-NRc-R12PR10R11 (IVb)，
R7R8P-O-R13-O-PR10R11 (IVc)，
R7R8P-NRc-R13-NRc-PR10R11 (IVd)，
式中，
R7、R8、R10和R11相互无关，各是具有1-20个碳原子的未取代的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、(C1-C12烷基)3Si、(C6H5)3Si、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、苯基2N-、苄基2N-、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、(C1-C12烷基)2N-、-铵-X1 -、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或被-COO-C1-C6烷基取代的烃基，式中M1是碱金属或氢，X1 -是一元酸的阴离子；
R9是未取代的或被C1-C6烷基、C5-或C6-环烷基、苯基、萘基或被苄基取代的直链C2-C4亚烷基；具有4-10个碳原子的1，2-或1，3-亚环烷基或-亚环烯基-双环亚烷基或-双环亚烯基，这些中的每个是未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的；具有4-10个碳原子的1，2-或1，3-亚环烷基或-双环亚烯基、-双环亚烷基或-双环亚烯基，其中每个是未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的，和在它们的1-和/或2-位或在3-位键合有亚甲基或C2-C4亚烷基；在2，3-位被
取代的和在1，4位未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的1，4-亚丁基，式中R21和R22相互无关，各为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；3，4-或2，4-亚吡咯烷基或2-亚甲基-吡咯烷-4-基，其中的氮原子被氢、C1-C12烷基、苯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C8酰基或被C1-C12烷基氨基羰基取代；或1，2-亚苯基、2-亚苄基、1，2-亚二甲苯基、1，8-亚萘基、2，2′-二亚萘基或2，2′-二亚苯基，其中每个是未取代的或被C1-C4烷基取代的；或R9是下列通式的基团：
式中，R14是氢、C1-C8烷基、C1-C4氟代烷基、苯基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基。
R12是未取代的或被C1-C6烷基、C5-或C6环烷基、苯基、萘基或被苄基取代的直链C2-或C3-亚烷基；具有4-10个碳原子的1，2-、或1，3-亚环烷基或-亚环烯基、-双亚环烷基或-双亚环烯基，其中每个是未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的；或具有4-10个碳原子的1，2-或1，3-亚环烷基或-亚环烯基、-双亚环烷基或-双亚环烯基、其中每个是未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的，和在其1-和/或2-位或在3-位饱合有亚甲基或C2-C4-亚烷基；3，4-或2，4-亚吡咯烷基，或3-亚甲基-吡咯烷-4-基，其氮原子被氢，C1-C12烷基、苯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C8酰基或被C1-C12烷基氨基羰基取代；或1，2-亚苯基、2-亚苄基、1，2-，2，3-或1，8亚萘基，其中每个是未取代的或被C1-C4烷基取代的；和
R13是未取代的或被C1-C6烷基、C5-或C6-环烷基、苯基、萘基或被苄基取代的直链C2亚烷基；具有4-10个碳原子的1，2-亚环烷基或-亚环烯基、-二亚环烷基或-双亚环烯基，其中每个是未取代的或被C1-C6烷基、苯基或被苄基取代的；3，4-亚吡咯烷烷基，其氮原子被氢、C1-C12烷基、苯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C8酰基或被C1-C12烷基氨基羰基取代；或是未取代的或被C1-C4烷基取代的1，2-亚苯基，或是在邻位少两个羟基的单-或二-糖基，和
Rc是氢、C1-C4烷基、苯基或苄基。
R7、R8、R10和R11优选是相同或不同的，优选是相同的下列基团：C1-C6烷基；未取代的或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的环戊基和环己基，以苄基和尤其是未取代的或具有1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基F、Cl、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基取代基的苯基。
二膦Y的优选亚组由下列通式的基团形成：
式中，
R15和R16相互无关，各为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，
R14是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基。
R17是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基-CO-、C1-C6烷基-CO-、苯基-CO-、萘基-CO-或C1-C4烷基NH-CO-，
A可以是相同的或不同的基团-P(R)2，其中，R是C1-C6烷基、环己基、苯基、苄基、或具有1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或全部氟代的C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，n是0，1或2。这些膦中，手性取代的化合物是特别优选的。
二膦Y的某些实例如下(Ph是苯基)：
式中，R14是C1-C4烷基，尤其是甲基，Rg是未取代的或具有1-3个甲基、二取代的氨基、-CF3或甲氧基取代基的苯基或环己基。
在特别适宜的二膦配位体Y中，仲膦基团或直接键合于或通过桥连基团-CRaRb-连于环戊二烯环的邻位，或每个键合于二茂铁基的环戊二烯环上，尤其是通式X的那些化合物
式中R14是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基，或被1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基，A表示相同或不同的基团-P(R2)，其中，R是C1-C6烷基、环己基、苯基、苄基，或被1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或全部氟代的C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基。
在优选的亚组中，通式X的二膦是手性的、R14是C1-C4烷基，或是由1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基，A表示相同或不同的基团-P(R)2，其中R是C1-C6烷基、环己基、苯基、苄基、或被1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或完全氟代的C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基。
尤其可以用于通式(III)的催化剂的下列二膦配位基是特别优选的：{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二丙基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二异丙基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二异丙基-4-N，N-联苄基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-联苄基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-(1′-吡咯并)苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二戊基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦，1，4-双(二苯基膦基)丁烷，{(R)-1-[(S)-2-(4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦，以及特别是{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-苯基)膦。
适宜的二膦和二次亚膦酸酯已被讨论过，例如由H.B.Kagan在不对称催化剂的手性配位体(Chiral Ligands for Asymmetric Catalysis，Asymmetric Synthesis，Volume 5，pp.13-23，Academic Press Inc.，N.Y.(1985))一文中讨论的。例如在EP-A-0 564 406和由T.Hayashi等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，53，pages 1136-1151中讨论了二茂铁基二膦配位体的制备。
通式IIIa中的A-可以来自无机或有机含氧酸。这些酸的实例是H2SO4、HClO4、HClO3、HBrO4、HIO4、HNO3、H3PO3、H3PO4、CF3SO3H、C6H5SO3H、CF3COOH和CCl3COOH。可以提供A-的配酸，例如是元素B、P、As、Sb和Bi的含卤配酸。在通式IIIa中A-的优选实例是ClO4 -、CF3SO3 -、BF4 -、B(苯基)4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -和SbF6 -。
当通式IIIb中的M+是碱金属阳离子时，可以是例如Li、Na、K、Rb或Cs阳离子。如果M+是季铵，则可含总共4-40个，优选为4-24个碳原子。M+可以相当于通式苯基-N+(C1-C6烷基)3、苄基N+(C1-C6烷基)3或(C1-C6烷基)4N+。通式IIIb中的M+优选是Li+、Na+或K+或(C1-C6烷基)4N+。
通式III中的Z优选是Br或Cl，尤其是Cl。通式IIIb中的Z优选是Br或I，通式IIIc和IIId中的Z优选是I。
此催化剂的制备本身是熟知的，并在例如US-A-4 994 615，US-A-5 O11 995，US-A-5 112 999和EP-A-0 564 406中讨论过。通式III的催化剂的制备可以通过，例如通式〔IrXZ〕2的二铱配合物同二膦Y反应进行。铱催化剂可以作为单独的化合物加到反应混合物中。但是，在反应前用溶剂或不用溶剂就地生成催化剂并任选地加入一部分或全部的酸和铵或碱金属的卤化物是有好处的。
亚胺与铱催化剂的摩尔比可以为，例如5000000比10，尤其是2000000比20，更优选为1000 000比100，尤其是1000 000比1000。
亚胺与碘化氢的摩尔比可以为例如1000 000比100，优选为500 000比500，尤其是10 000比1000。
在一优选的方法中，碘化氢与铱的比为200比1。
此方法优选在温度-20-100℃进行，尤其为0-80℃，更好为10-70℃，氢压优选为2×105-1.5×107帕(5-150巴)，尤其是106-107帕(10-100巴)。
此反应可在溶剂存在下或无溶剂下进行。可以单独或作为溶剂混合物使用的适宜的溶剂实例是：
肪族和芳族烃，如戊烷、正烷、环己烷、甲基环己基、苯、甲基和二甲基；醚，如二乙醚、二甘醇三甲醚、四氢呋喃和二噁烷；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，1，2，2-四氯乙烷和氯苯；酯和内酯，如醋酸乙酯、丁内酯和戊内酯；酰胺和内酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、和N-甲基吡咯烷酮，以及酮，如丙酮、二丁酮、甲基异丁基酮和甲氧基丙酮。
碘化氢可以气态、或水溶液形式或以任何溶液形式加入。在某些情况下，在无水条件下操作是有利的。
详细地讲，本发明方法的进行可首先将：例如(Ir-二烯Cl)2和二膦溶解在溶剂中或一部分要氢化的物质中制成催化剂，然后，加入碘化氢(气态或水溶液形式)和亚胺(任选以溶液形式)。在高压釜中氢化此混合物，分离反应混合物，用已知方法提纯，例如沉淀、提取或蒸馏。在氢化前，在惰性气体下操作是方便的。在制备催化剂溶液后应确保催化剂溶液仅滞留短时间，并尽快进行亚胺的氢化。
在醛亚胺和酮亚胺氢化情况下，在氢化前和氢化中也可就地生成醛亚胺和酮亚胺。在优选的形式中，胺和醛或酮混合在一起加到催化剂溶液中，氢化就地生成的醛亚胺和酮亚胺。然而也可可以用胺、酮或醛同催化剂一起作为最初的一批，在其中加入酮或醛或胺，或立即全部或以可计量的量加入。
氢化可以在各种反应器中连续或分批进行。优选的反应器应能较好地混合和容易除去热，如环流反应器。当使用少量催化剂时，这种反应器是特别满意的。
本发明的方法在短反应时间产生相应的胺，同时化学转化率高，即使在高于50℃的相当高的温度下和高摩尔比的亚胺与催化剂比的情况下也可得到惊人的70％或更高的旋光产率(ee)。
可用本发明制备的氢化的有机化合物，如胺，是生物活性物质或是制备尤其是药物和农业化学品的中间体。例如，o，o-二烷基芳基酮胺衍生物，尤其是那些具有烷基和/或烷氧基烷基的衍生物，是有效的杀菌剂，尤其是有效的除草剂。这些衍生物可以是氯代酯酸的胺盐、酰胺，叔胺和铵盐。(例如参看EP-A-0 077 755和EP-A-0 115 470)。
在这方面特别重要的是通式(VI)的旋光活性的胺
此化合物可以用本发明方法在不对称铱催化剂存在下由通式(V)的亚胺制备，式中R01，R02和R03相互无关，各为C1-C4烷基，R04是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基，尤其是下列通式的胺，
这些胺可由通式(Va)和(Vb)的亚胺制备，并可以用通常的方法用氯化醋酸转化成所希望的乙酰氯苯胺型杀虫剂；这些化合物中，优选的是在不对称C*原子上具有S-构型的化合物。
下面的实施例详细说明本发明.化学转化率的测定是用气体色谱法〔DB 17/30W柱(15米)，制造商：JCW Scientific Inc.USA，温度程序：60℃/1分钟-220℃，ΔT：10 °分钟-1〕。旋光产率(对映体过量，ee)或由气体色谱法〔Chirasil-Val柱， 50米，制造商Alltech，USA，T＝150℃，等温〕，由HPLC(Chiracel OD柱)或由1H-NMR波谱(用位移试剂)测定。
实施例1：(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基苯-1-基)-N-(1-甲氧基甲基)-乙胺的制备。
将1.44毫克(0.0021毫摩尔〔Ir(1，5-环辛二烯)Cl〕2和2.87毫克(0.0045毫摩尔)的{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3， 5-二甲基苯基)膦溶于12克(58毫摩尔)的N-(2′-甲基-6′-乙基-苯-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙-1-基胺。
另外，将92毫克(0.41毫摩尔)的碘化氢以57％水溶液形式加到400克(1951毫摩尔)的N-(2′-甲基-6′-乙基-苯-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙-1-基胺中，并将混合物搅拌15分钟。
将上述两种溶液转移到钢制高压釜中，并在50℃和80巴氢压下氢化。六小时后将反应中断，冷至室温，在10-15毫巴下蒸馏反应混合物。得到397克(产率96％)的(S)-N-(2′-甲基-6′-乙基-苯-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)乙胺，旋光产率76％ee(相当于对映异构体比S∶R＝88∶12)。
实施例2：(S)-N-(2′，6′-二甲基苯-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)-乙胺的制备。
方法和实施例1中相同，但用的是下列化合物和用量：
7.2毫克(0.0107毫摩尔)的〔Ir(1，5-环辛二烯)Cl〕2，14.4毫克(0.0225毫摩尔)的{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]}-乙基-二(3，5-二甲基苯-1′-基)膦，38.2克(0.2摩尔)的N-(2′，6′-二甲基乙基-苯-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙基胺和0.8毫升的碘化氢(以57％的水溶液形式)。
反应时间为3小时，转化率100％，旋光产率ee是68％(S)。
实施例3：(S)-N-(2′，6′-二甲基噻吩-1′-基)-N-(1-甲氧基甲基)-乙胺的制备。
方法和实施例1中相同，但使用下列的化合物和用量：
8.6毫克(0.0128毫摩尔)的〔Ir(1，5-环辛二烯)Cl〕2，17.2毫克(0.026毫摩尔)的{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]}-乙基-二(3，5-二甲基苯-1′-基)膦，1克(5.07毫摩尔)的N-(2′，6′-二甲基噻吩-1′基)-N-(1-甲氧基甲基)亚乙基胺和0.07毫升的碘化氢(以57％水溶液形式)和7毫升甲苯。
压力是30巴，反应温度是25℃。以应时间是2小时，转化率是100％，旋光产率ee是76.1％(S)。
Claims (41)
1.在高压和铱催化剂存在下，在用或没有惰性溶剂的条件下，用氢氢化亚胺的方法，其中反应混合物含有碘化氢。
2.权利要求1的方法，其中，亚胺至少含一个
基团。
3.权利要求1的方法，其中，亚胺至少含有
和
N-N-基团之一，此外还含有不饱和基团
和
4.权利要求3的方法，其中游离键用氢或具有1-22个碳原子的有机基团或具有1-20个碳原子和至少一个O、S、N和P杂原子的有机杂基团饱和；或
基团的氮原子用NH2或具有1-22个碳原子的伯胺基或具有2-40个碳原子的仲胺基饱和。
5.权利要求1的方法，其中，氢化醛亚胺、酮亚胺或腙。
6.权利要求5的方法，其中，亚胺是通式I的亚胺，经氢化生成通式II
的胺，式中，
R3是直链的或支链的C1-C12烷基，具有3-8个环碳原子的环烷基；通过碳原子键合的并具有3-8个环原子和1或2个O、S或NR6杂原子的杂环烷基；通过烷基碳原子键合的C7-C16芳烷基，或被上述的环烷基或杂环烷基或杂芳基取代的C1-C12烷基；或式中，
R3是C6-C12芳基，或通过环碳原子键合的并在环中具有1或2个杂原子的C4-C11杂芳基；R3是未取代的或被-CN、-NO2、F、Cl、C1-C12-烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C6卤代烷基、-OH、C6-C12-芳基或-芳氧基或-芳硫基、C7-C16-芳烷基或-芳烷氧基或-芳烷硫基、具有2-24个碳原子的仲胺基、-CONR4R5或被-COOR4取代的，以及芳基和在芳烷基、芳烷氧基和芳烷硫基中的芳基是未取代的或又被-CN、-NO2、F、Cl、C1-C4-烷基、-烷氧基或烷硫基、-OH、-CONR4R5或被-COOR4取代的；
R4和R5相互无关，各为氢、C1-C12烷基、苯基或苄基或R4和R5一起是四-或五-亚甲基或3-氧杂亚戊基；
R6独立地具有与R4相同的意义；
R1和R2相互无关，各为氢原子、C1-C12烷基或具有3-8个环碳原子的环烷基，其中每个碳原子是未取代的或被-OH、C1-C12烷氧基、苯氧基、苄氧基、具有2-24个碳原子的仲胺基、-CONR4R5或被-COOR4取代的；C6-C12芳基或未取代的或如R3取代的C7-C16芳烷基，或-CONR4R5或-COOR4，其中R4和R5的定义如前所述，或
R3如前所定义的，R1和R2一起是具有任选被1或2个-O-、-S-或-NR6-基所间断的2-5个碳原子的，和/或未取代的或被＝O取代或如烷基的定义中上述R1和R2、和/或同苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或吡咯稠合的亚烷基或
R2如前所定义的，R1和R3一起是具有任选被1或2个-O-、-S-或-NR6基所间断的2-5个碳原子的、和/或是未取代的或被＝O取代的或如烷基的定义中，上述的R1和R2，和/或同苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩或吡咯稠合的亚烷基。
7.权利要求5的方法，其中，作为杂芳基，R1和R2形成具有1或2个的相同的或不同的杂原子的5-或6-节环。
8。权利要求5的方法，其中，作为杂芳基取代的烷基，R1和R2是由具有1或2个相同或不同的杂原子的5-或6-节环衍生的。
9.权利要求5的方法，其中作为杂环烷基或作为杂环烷基取代的烷基，R1和R2含有4-6个环原子和1或2个相同或不同的O、S或NR6的杂原子，其中R6是氢、C1-C12烷基、苯基或苄基。
10.权利要求5的方法，其中，作为烷基，R1、R2和R3是未取代的或取代的C1-C6烷基。
11.权利要求5的方法，其中，作为未取代的或取代的环烷基，R1、R2和R3含有3-6个环碳原子。
12.权利要求5的方法，其中，作为芳基，R1、R2和R3是未取代的或取代的萘基或苯基，作为芳烷基，R1、R2和R3在亚烷基上是未取代的或-取代的具有1-10个碳原子的苯基烷基。
13.权利要求5的方法，其中R1和R2一起或R1和R3一起同它们键合的碳原子或同-N＝C基各自形成5-或6-节环。
14.权利要求5的方法，其中，在通式I中、R3是2，6-二-C1-C4烷基苯-1-基，R1是C1-C4烷基，以及R2是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基。
15.权利要求14的方法，其中R3是2，6-二甲基苯-1-基或2-甲基-6-乙基苯-1-基，R1是乙基或甲基，以及R2是甲氧基甲基。
16.权利要求6的方法，其中，亚胺符合通式：
17.权利要求1的方法，其中，铱催化剂是易溶于反应介质中的均匀催化剂。
18.权利要求1的方法，其中，催化剂相当于通式III、IIIa、IIIb、IIIc或IIId：[XIrYZ]OII)， [XIrY]A(IIIa)，[YIrZ4]M(IIIb)， [YIrHZ2]2(IIIc)或
[YIrZ3]2(IIId)，式中，X是两个烯烃配位体或二烯配位体，Y是具有仲膦基的二膦，(a)其膦基键合于具有2-4个碳原子的碳链上，或(b)其膦基或直接键合于或通过桥连基团-CRaRb-键合于环戊二烯环的邻位，或各键合于二茂铁基的环戊二烯环上，或(c)其一个膦基键合于具有2或3个碳原子的碳链上，其另一个膦基键合于最终连接于该碳链的氧原子或氮原子上，或(d)其膦基键合于最终连接于C2-碳链的两个氧原子或氮原子上；
结果，在(a)、(b)、(c)和(d)情况下同Ir原子形成或5-、6-或7-节环，Z基团之间相互无关，各可为Cl、Br或I。A-是含氧酸或配酸的阴离子，M+是碱金属阳离子或季铵，Ra和Rb相互无关，各为氢、C1-C8烷基、C1-C4氟代烷基、苯基或苄基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基。
19.权利要求18的方法，其中，二膦Y至少含有一个手性基团。
20.权利要求18的方法，其中，作为烯烃配位体，X是支链或直链的C2-C12烯烃；作为二烯配位体，X是具有4-12个碳原子的开链或环状二烯。
21.权利要求18的方法，其中，仲膦基含有两个相同或不同的下列基团：直链或支链的C1-C12烷基；未取代的或C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代的C5-C12环烷基、C5-C12环烷基-CH2-、苯基或苄基；或被卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C6卤代烷基、(C1-C12烷基)3Si、(C6H5)3Si、C1-C6卤代烷氧基(例如三氟甲基)、-NH2、苯基2N-、苄基2N-、吗啉基、哌啶基、吡啶烷基、(C1-C12烷基)2N-、-铵-X1 -、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或被-COO-C1-C6烷基(例如-COOCH3)取代的苯基或苄基，其中，M1是碱金属或氢，X1 -是一元酸的阴离子。
22.权利要求18的方法，其中，二膦Y的通式如下：
式中，
R15和R16相互无关，各为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基，或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，
R14是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或具有1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，
R17是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基-CO-、C1-C6烷基-CO-、苯基-CO-、萘基-CO-或C1-C4烷基NH-CO-，
A表示相同或不同基团-P(R)2，其中R是C1-C6烷基、环己基、苯基、苄基、或具有1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或完全氟代的C1-C4烷氧基取代基的苯基或苄基，n是0、1或2。
23.权利要求18的方法，其中，二膦Y的仲膦基或直接或通过桥连基-CRaRb-键合于环戊二烯环的邻位，或各键合于二茂铁基的环戊二烯环上。
24.权利要求23的方法，其中，二膦相当于通式X式中，R14是氢，C1-C4烷基、苯基、苄基或被1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基，A表示相同或不同的-P(R)2基团，其中，R1是C1-C6烷基、环己基、苯基、苄基或被1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或完全氟代的C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基。
25.权利要求24的方法，其中，通式X中的二膦是手性的、R14是C1-C4烷基，或是被1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基，A表示相同或不同的-P(R)2基团，其中R是C1-C6烷基、环己基、苯基或苄基，或被1-3个C1-C4烷基、二取代的氨基、C1-C4烷氧基、-CF3或部分或全部氟代的C1-C4烷氧基取代基取代的苯基或苄基。
26.权利要求18的方法，其中，二膦Y是{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二丙基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二异丙基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二异丙基-4-N，N-联苄基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-联苄基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-(1′-吡咯基)苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二戊基氨基苯基)膦，{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦，1，4-双(二苯基膦基)丁烷或{(R)-1-[(S)-2-二(4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基-4-N，N-二甲基氨基苯基)膦。
27.权利要求1的方法，其中，碘化氢以水溶液形式使用。
28.权利要求27的方法，其中，碘化氢以气态形式使用。
29.权利要求1的方法，其中，亚胺与铱催化剂的摩尔比为5000 000-10。
30.权利要求29的方法，其中，亚胺与铱催化剂的摩尔比为1000 000-1000。
31.权利要求1的方法，其中，亚胺与碘化氢的摩尔比为1000 000-100。
32.权利要求31的方法，其中，亚胺与碘化氢的摩尔比为10000-1000。
33.权利要求1的方法，其中，反应温度为-20-100℃。
34.权利要求1的方法，其中，氢压为5-150巴。
35.权利要求1的方法，其中，氢化是在环流反应器中进行。
36.权利要求1的方法，其中，在氢化前或氢化进行中就地生成醛亚胺或酮亚胺。
37.通式IV化合物的制备方法，
式中，R01、R02和R03相互无关，各为C1-C4烷基，C04是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基，制备方法是通过(1)在依催化剂存在下和在有或没有惰性溶剂的条件下，用氢氢化通式V的亚胺，生成通式VI的胺，
(2)同通式VII化合物
ClCH2CO-Cl (VII)，的反应，其中，氢化中反应混合物含有碘化氢。
38.权利要求37的方法，其中，在不对称铱催化剂存在下，氢化不对称地进行。
39.权利要求37的方法，其中，氢化的亚胺是下列通式的化合物：
40.权利要求39的方法，其中，化合物在不对称依催化剂存在下进行不对称氢化。
41.权利要求40的方法，其中，氢化的化合物在不对称碳原子上具有S-构型。
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