PT802913E - Imidazo¬4,5|quinolinaminas - Google Patents

Imidazo¬4,5|quinolinaminas Download PDF

Info

Publication number
PT802913E
PT802913E PT95942556T PT95942556T PT802913E PT 802913 E PT802913 E PT 802913E PT 95942556 T PT95942556 T PT 95942556T PT 95942556 T PT95942556 T PT 95942556T PT 802913 E PT802913 E PT 802913E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
imidazo
carbon atoms
amine
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PT95942556T
Other languages
English (en)
Inventor
Kyle J Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of PT802913E publication Critical patent/PT802913E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

$02^1 õ
DESCRIÇÃO ”IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINAMINAS”
Esta invenção refere-se a compostos de imidazo[4,5-c]quinolinami-nas. Noutro aspecto esta invenção relaciona-se com compostos imunomodula-dores. Noutros aspectos esta invenção relaciona-se com composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos farmacológicos de utilização de tais compostos.
Algumas lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas são conhecidas como agentes antivirais e/ou imunomoduladores. Tais compostos são revelados, e.g., nas Patentes dos U.S. Nos. 4,698,338, 4,929,624, 5,037,986, 5,266,575, 5,268,376, 5,346,905, Pedido de Patente Europeia N°s. 0,385,630 A2 e W092/15582 (todas para Gerster et al.). O pedido de patente copendente cedido em conjunto com o presente pedido de patente 08/092,002 (Lindstrom et al.) revela imidazopiridinaminas imunomoduladoras de fórmula
-r2 em que Ri é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio; CHRxRy em que Rx é hidrogénio e Ry é seleccionado do grupo que consiste em alquilo de cadeia -2- linear, ramificada ou cíclico contendo de um a cerca de dez átomos de carbono, alcenilo de cadeia linear ou ramificada contendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de um a cerca de seis átomos de carbono, alcoxialquilo em que a entidade alcoxi contém um a cerca de quatro átomos de carbono e a entidade alquilo contém de um a cerca de seis átomos de carbono, e feniletilo; e -CH=CRZRZ em que cada Rz é independentemente, alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico com um a cerca de seis átomos de carbono. A Patente dos U.S. N°. 5,352,784 (Nickolaides et al.) revela cicloalquilimidazopiridinaminas condensadas na posição 6,7 como imunomodu-ladores.
As lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas são compostos de formula estrutural geral I, tendo o sistema de numeração mostrado:
N 3 * N1 I H 2 I
Esta invenção proporciona compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis deles derivados por ligação das posições 1 e 2 de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas. Em particular esta invenção proporciona compostos de Fórmula II -3-
em que R, Z e q são como definido em detalhe abaixo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo: (i) um composto de Fórmula II numa quantidade eficaz para induzir a biossíntese de interferão num animal, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Esta invenção proporciona ainda a utilização de um composto de Formula II numa quantidade eficaz para a preparação de uma composição farmacêutica para induzir a biossíntese de interferão num animal.
Esta invenção proporciona compostos de Formula II em que Z é seleccionado do grupo que consiste em: -(CH2)n- em que n é 1 a 4, -(CH2)a-C(RiR2)(CH2)b-, em que a e b são inteiros e a+b é 0 a 3, Ri é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, -OR3, em que R3 é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e -NR4R4 em que R4 e R'4 são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, em que a e b são inteiros e a+b é o a 3, e Y é O, S ou -NR5- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e em que qéOouleRé seleccionado do grupo que consiste em -4- alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e halogénio, e sais farmaceuticamente aceitáveis dele derivados.
Quando Z é -(CH2)„- como definido acima, é preferencialmente um alquileno possuindo 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Quando Z é -(CH2)a-C(RiR2)(CH2)b- como definido acima Ri é preferencialmente hidrogénio e R2 é preferencialmente alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente metilo. Quando Z é -(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, como definido acima, Y é preferencialmente O, e quando Y é O, a+b é preferencialmente 1.
Os compostos preferidos da invenção incluem: 8,9,10,11 -tetra-hidropirido[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina, i.e.,
10-metil-8,9,10,11 -tetra-hidropirido[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina, i.e.,
-5- 8H-9,10,11,12-tetra-hidrohexametileno-imino[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina, i.e., -5-
-6- Ο Esquema Reaccional I ilustra a preparação dos compostos da invenção. O composto não substituído de Fórmula XI é um composto conhecido disponível comercialmente e outros compostos de Fórmula XI podem ser preparados por métodos conhecidos pelos técnicos na matéria e revelados, e.g., em Chem. Ber. 1927, 60, 1108 (Kohler) e J. Heterocvclic Chem. 1988, 25, 857 (Kappe).
No passo (i) um 3-nitroquinolino-2,3-dissulfonato é primeiro preparado por reacção de um 2,4-dihidroxi-3-nitroquinolino com um haleto de sulfo-nilo ou preferencialmente um anidrido sulfónico. Haletos de sulfonilo adequados incluem haletos de alquilsulfonilo tais como cloreto de metanossulfonilo e cloreto de trifluorometanossulfonilo, e haletos de arilsulfonilo tais como cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-bromobenzenossul fonilo e cloreto de p-toluenos-sulfonilo. Anidridos sulfónicos adequados incluem aqueles que correspondem, aos acima mencionados haletos de sulfonilo. Um anidrido sulfónico particularmente preferido é o anidrido trifluorometanossulfónico.
Preferencialmente, as condições da reacção envolvem primeiro a combinação de um composto de Fórmula XI com uma base, preferencialmente um excesso de uma base amina terciária (e.g., uma base trialquilamina tal como a trietilamina) e preferencialmente num solvente apropriado como o diclorometano adicionando-se então o haleto de sulfonilo ou o anidrido sulfónico. A adição é preferencialmente efectuada de uma forma controlada (e.g., gota a gota) e a uma temperatura reduzida (e.g., a cerca de 0°C). -7-
ESQUEMA REACCIONAL I
II -8-
Faz-se então reagir o dissulfonato com a íerc-butilamina, preferencialmente em presença de um excesso de base amina terciária num solvente como o diclorometano para dar um composto de Fórmula XII. A reacção pode ser efectuada por adição da base amina terciária à mistura reaccional resultante da primeira porção do passo (i), arrefecendo-a até uma temperatura reduzida (e.g., 0°C), e adicionando a terc-butilamina de uma forma controlada (e.g., gota a gota). A reacção também pode ser efectuada por adição da terc-butilamina a uma solução do dissulfonato e uma base amina terciária num solvente como o diclorometano. A reacção pode decorrer a temperaturas relativamente baixas, e.g., cerca de 0°C, de modo a diminuir a quantidade de produtos secundários 2- r aminados e 2,4-aminados indesejados. E por vezes necessário ou desejável aquecer a mistura reaccional após a adição de modo a completar-se a reacção.
No passo (ii) faz-se reagir o composto de Fórmula XII com dibenzilamida. A reacção pode ser efectuada colocando o material de partida e a dibenzilamida num solvente inerte tal como benzeno, tolueno ou xileno, e aquecendo-os a uma temperatura e durante o tempo suficiente para causar a deslocação dos grupos sulfonados pela dibenzilamida, sendo a temperatura e duração facilmente seleccionados pelos técnicos na matéria. O grupo terc-butilo é então removido por aquecimento num solvente polar tal como o metanol em presença de um ácido tal como o ácido clorídrico. O grupo nitro é então reduzido a um grupo amino. Os métodos para tal redução são bem conhecidos pelos técnicos da matéria. Um método preferido envolve a geração in situ de Ni2B a partir de borohidreto de sódio e NiCl2 em metanol para dar uma solução de agente redutor. O composto nitro é adicionado à solução de agente redutor para se efectuar a redução do grupo nitro. O produto é um composto de Fórmula XIII.
No passo (iii) faz-se reagir um composto de Fórmula XIII com ácido acético ou um seu equivalente para dar o composto cíclico de Fórmula -9- XIV. Equivalentes adequados do ácido acético incluem os correspondentes hale-tos de acetilo e ortoésteres. Quando se utiliza ácido acético ou um ortoéster equivalente, a reacção pode ser efectuada na ausência de solvente ou num solvente inerte tal como xileno ou tolueno com aquecimento suficiente (e.g., 80-150°C dependendo do solvente, se algum) para remover qualquer álcool ou água formados como produtos secundários da reacção. Quando se utiliza um haleto de acetilo a reacção é preferencialmente efectuada em ácido acético com aquecimento.
No passo (iv) o composto cíclico de Fórmula XIV é primeiro substituído na posição 1 com um grupo alcoximetilo (-CH2OR' em que R' é alquilo tal como etilo) de modo a proteger o azoto 1. A substituição pode ser efectuada por tratamento do composto de Fórmula XIV com hidreto de sódio e um éter halometilalquílico tal como o éter clorometiletílico. O composto protegido em 1 resultante é então substituído no grupo metilo 2 com uma entidade de fórmula -ZC1 para dar um composto de Fórmula XV. Isto pode ser conseguido metalando o grupo metilo 2 do composto protegido em 1, e.g., tratando com «-butil-lítio em tetra-hidrofurano, adicionando depois um agente alquilante de fórmula X'-ZC1 em que X' é um grupo mais fácilmente substituível do que o cloro (e.g., X' pode ser bromo). Outro método adequado de substituir no grupo metilo 2 envolve metalação, reacção com um epóxido tal como o óxido de etileno, e conversão do composto 2-(hidroxialquilo) resultante para o haleto correspondente com um agente clorante tal como o cloreto de tionilo num solvente inerte.
No passo (v) a posição 1 do composto de Fórmula XV é desprotegida, e.g., por aquecimento em presença de HC1 num solvente como o metanol. O composto resultante com hidrogénio em 1 é então ciclizado por deslocamento formal do grupo cloro pelo azoto em 1. O tratamento com iodeto de sódio num solvente polar como a acetona em presença de uma base neutralizante (e.g., carbonato de potássio) é um meio adequado para efectuar a ciclização. Resulta num composto de Fórmula XVI. -10-
No passo (vi) o composto de Fórmula XVI é hidrogenado para dar o correspondente composto 4-amina de Fórmula II. As condições convencionais e bem conhecidas para hidrogenação catalítica são adequadas. As condições preferidas envolvem aquecimento em ácido fórmico em presença de Pd(OH2)/C. O Esquema Reaccional II mostra uma via para certos compostos da invenção não preparáveis via Esquema Reaccional I.
ESQUEMA REACCIONAL II
OH
XXIV -11 -
No passo (i) um composto de Fórmula XIII é ciclizado utilizando ácido fórmico ou um seu equivalente tal como um ortoformato (e.g., ortoformato de trietilo) para dar um composto de Fórmula XXI (ver, e.g., passo (iii) do Esquema Reaccional I). No passo (ii) o composto de Fórmula XXI é protegido na posição 1 como descrito acima em ligação com o passo (iv) do Esquema Reaccional 1. O produto protegido é então formilado na posição 2 primeiro metalando num solvente polar tal como tetra-hidrofurano, e.g., reagindo com n-butil-lítio, e depois tratando com formaldeído. O passo (iii) envolve a homologação do substituínte 2 do composto de Fórmula XXII, e.g., por reacção com l-bromo-2-(trifenilmetoxi)etano. O produto de fórmula XXIII pode ser transformado num composto de Fórmula II por hidrólise catalisada por ácido dos grupos protectores para dar um composto de Fórmula XXIV, conversão do grupo hidroxilo no substituínte 2 num grupo de saída apropriado, ciclização (e.g., como descrito acima em conecção com o passo (v) do Esquema Reaccional I), e clivagem redutiva como descrito acima em ligação com o passo (vi) do Esquema Reaccional I.
Os compostos de Fórmula II não susceptíveis de serem preparados pelas vias ilustradas nos Esquemas Reaccionais I ou II, ou de outro modo aqui descrito, podem ser preparados utilizando variações dos esquemas ilustrativos envolvendo alternativas sintéticas bem conhecidas, alteração da ordem dos passos, e outras semelhantes. O produto composto de fórmula II pode ser isolado pelos meios convencionais revelados na Pat. dos U.S. N°. 4,689,338 (Gerster), tal como, por exemplo, remoção do solvente e recristalização a partir de um solvente apropriado (e.g., Ν,Ν-dimetilformamida) ou de uma mistura de solventes, ou por dissolução num solvente apropriado (tal como metanol) e reprecipitação por adição de um segundo solvente no qual o composto seja insolúvel. - 12- O composto de fórmula II pode ser ele próprio utilizado como um antiviral ou pode ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável tal como cloridrato, diidrogenosulfato, trihidrogenosulfato, nitrato de hidrogénio, metanossulfonato ou um sal de outro ácido farmaceuticamente aceitável. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula II pode ser facilmente preparado, geralmente por reacção do composto com uma quantidade equimolar de um ácido relativamente forte, preferencialmente um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico, ou um ácido orgânico tal como o ácido metanossulfónico, num solvente polar. O isolamento do sal é facilitado pela adição de um solvente, tal como éter dietílico, em que o sal é insolúvel.
Um composto da invenção pode ser formulado para as diversas vias de administração (e.g., administração oral por comprimido, cápsula, suspensão oral, ou outros semelhantes, tópica, transdérmica ou parenteral) combinando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II com um veículo farmaceuticamente aceitável apropriado incluindo quaisquer adjuvantes e excipientes adequados para a forma de dosagem seleccionada. Formulações adequadas incluem soluções parenterais, cremes tópicos, geles, pomadas, e comprimidos e cápsulas orais. Os métodos de manufactura de tais composições farmacêuticas são bem conhecidos dos técnicos na matéria e revelados, e.g., em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edição, 1990, Mack Publishing Company, A. R. Gennaro, Editor. Consequentemente, formulações particulares adequadas para uma via seleccionada podem ser facilmente identificadas e preparadas pelos técnicos na matéria. Uma forma de dosagem sólida, por exemplo, contém um composto de Fórmula II, e um ou mais diluentes (e.g., fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, manitol, celulose, caulino, cloreto de sódio, amido, sacarose, inositol, sorbitol), ligantes (e.g., amido, gelatina, sacarose, glucose, dextrose, melaço, lactose, gomas naturais e sintéticas), lubrificantes (e.g., talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicóis), desintegrantes (e.g., amido de milho, amido de batata, argilas, celulose, alginatos), agentes corantes e agentes aromatizantes. Uma solução parenteral contém um composto de Fórmula II e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável incluindo excipientes adequados, tais como ácidos (ácido clorídrico, ácido láctico, ácido acético, ácido aspártico ou misturas deles) ou bases (hidróxido de sódio) suficientes para se conseguir um pH de 2 a cerca de 6 e ajustadores da tonicidade (e.g., sorbitol ou glicerina) de modo que a formulação seja isotónica com o soro. As formulações tópicas ou transdérmicas contêm um composto de Fórmula II num creme, pomada ou numa composição adesiva sensível à pressão. Um creme pode conter emolientes (e.g., álcool cetílico, álcool estearílico, vaselina, óleo mineral leve, lanolina acetilada), emulsionantes (e.g., surfactantes não iónicos tais como o polisorbato 60, monoestearato de sorbitano), espessantes (e.g., argilas de montmorilonite ou alcoóis de cadeia longa tais como álcool cetearílico, álcool cetílico e álcool estearílico) em quantidades fácilmente seleccionáveis pelos técnicos na matéria. Uma pomada contém uma base de pomada (e.g., polietileno glicol, vaselina) e emolientes e espessantes. A quantidade de composto de Fórmula II que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz variará de acordo com o composto particular utilizado, o efeito terapêutico desejado, o estado a ser tratado, o regime de dose e a via de administração. Geralmente, um composto de Fórmula II estará presente numa formulação parenteral numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 10 por cento em peso baseado no peso total da formulação. Similarmente, um comprimido ou cápsula oral conterá geralmente desde cerca de 0,5 até cerca de 50 por cento em peso; e uma formulação tópica ou transdérmica conterá desde cerca de 0,1 até cerca de 10 por cento em peso. Formulações particulares serão facilmente seleccionadas pelos técnicos na matéria. - 14-
Um número de compostos de Fórmula II foram testados e verificou-se que induziram a biossíntese de interferão em células humanas e em ratinho. Estes resultados sugerem que os compostos da invenção podem ser úteisno tratamento de doenças virais (e.g., hepatite, herpes, verrugas) e doenças como a artrite reumatóide, eczema, psoriase, esclerose múltipla, trombocitémia essencial, cancro tal como carcinoma das células basais e outras doenças neoplásicas.
Os exemplos abaixo tentam ilustrar a invenção. As estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
Exemplo 1
8.9.10.11 -T etra-hidropiridor 1 '.2': 1.21imidazor 4.5-clquinolin-6-amina Parte A
Adicionou-se trietilamina (84 mL, 0,6 mol) a uma suspensão de 3-nitro-2,4-quinolinodiol (40 g, 0,194 mol) em cloreto de metileno (1200 mL). A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (67,2 mL, 0,40 mol). Depois de se ter completado a adição, a mistura reaccional foi aquecida num banho de vapor durante 10 minutos e novamente arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se terc-butilamina (42 mL, 0,4 mol) e a mistura reaccional foi aquecida num banho de vapor durante 15 minutos. A mistura reaccional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso (500 mL), seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo. O concentrado foi passado por uma camada de sílica gel e a sílica gel foi eluída com cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno foi evaporada sob vácuo para dar 54 g de [4-(l,l-dimetiletil)amino-3-quinolino-2-il]trifluorometanossul-fonato. - 15-
Parte B
Adicionou-se trietilamina (19,2 mL, 0,137 mol) a uma solução de [4-(l,l-dimetiletil)amino-3-quinolino-2-il]trifluorometanossulfonato (54 g, 0,137 mol) em tolueno (cerca de 1 L). Adicionou-se dibenzilamida (27 mL, 0,137 mol) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante cerca de 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com metanol (900 mL). Adicionou-se ácido clorídrico (100 mL a 6N) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com metanol e seco para dar 42,1 g de cloridrato de N ,N -bis(fenilmetil)-3-nitroquinolino-2,4-diamina como um sólido amarelo.
Parte C
Adicionou-se cuidadosamente borohidreto de sódio (5,5 g, 0,147 mmol) a uma solução contendo cloreto de níquel (II) hidratado (11,9 g, 0,05 mol) em metanol (1200 mL). O cloridrato de N2,N2-bis(fenilmetil)-3-nitroquinolino-2,4-diamina (42,1 g, 0,1 mol) foi retomado numa mistura de cloreto de metileno (400 mL) e metanol (200 mL) e adicionado ao reagente de borato de níquel. Adicionou-se cuidadosamente borohidreto de sódio até descoloração da espuma gerada. A mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de agente de filtração Celite™. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e água. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi retomado em éter dietílico (cerca de 1200 mL). Fez-se borbulhar gás clorídrico através da solução de éter durante 5 minutos. O precipitado resultante foi recolhido e seco para dar 32 g de cloridrato de N2,N2-bis(fenilmetil)quinolino-2,3,4-triamina. -16-
Parte D
Adicionou-se trietilamina (3,6 mL, 25,6 mol) a uma suspensão de cloridrato de N2,N2-bis(fenilmetil)quinolino-2,3,4-triamina (5 g, 12,8 mmol) em ácido acético (120 mL). Adicionou-se cloreto de acetilo (0,19 mL, 12,8 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 5 a 6 horas e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi repartido entre éter dietílico e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada de éter foi seca e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com cloreto de metileno contendo 1-5% (v/v) de acetato de etilo) para dar cerca de 2,4 g de N.N-bis(fenilmetil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c] quinolino-4-amina.
Parte E
Arrefeceu-se uma suspensão de hidreto de sódio (0,064 g, 2 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) num banho de gelo. Adicionou-se N,N-bis(fenil-metil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolmo-4-amina (0,5 g, 1,32 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se éter clorometiletílico e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com cloreto de metileno) para dar 0,43 g de N.N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte F
Uma solução de N.N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-metil-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,12 g, 2,56 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) -17- foi arrefecida a -78°C sob atmosfera de azoto. Adicionou-se butil-lítio (1,03 mL de 2,5 M em hexanos, 2,56 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (2,7 mL, 25 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reacção se completou, como indicado por cromatografia em camada fina (sílica gel, 30% de acetato de etilo em hexanos (v/v)), a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 10-20% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 0,76 g de N.N-bis(fenilmetil)-2-(4-clorobutil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte G
Adicionou-se metanol (vários mL) a uma suspensão de N.N-bis(fenilmetil)-2-(4-clorobutil)-1 -etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (0,76 g, 1,5 mmol) em ácido clorídrico 3N (20 mL). A mistura reaccional foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas e depois partilhada entre cloreto de metileno e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar 0,64 g de N.N-bis(fenilmetil)-2-(4-clorobutil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina
Parte H
Adicionaram-se iodeto de sódio (1 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (0,8 g, 6 mmol) a uma solução de N.N-bis(fenilmetil)-2-(4-clorobutil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (0,55 g, 1,2 mmol) em acetona. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 horas, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” (sílica gel eluindo com 10-15% de acetato de etilo em hexanos (v/v). A espectroscopia de ressonância magnética nuclear indicou a possível presença de iodo intermédio; assim o resíduo foi retomado em acetona, combinado com iodeto de sódio e carbonato de potássio e aquecido em refluxo de um dia para o outro. A reacção foi processada para dar 0,38 g de N.N-bis(fenilmetil)-8,8,10,ll tetra-hidropirido[r,2':l,2]imida-zo[4,5-c]quinolin-6-amina.
Parte I
Adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (0,35 g) a uma solução de N.N-bis(fenilmetil)-8,9,10,ll tetra-hidropirido[l\2':l,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina em ácido fórmico (cerca de 15 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 dias e depois diluída com cloreto de metileno e tomada básica (pH a cerca de 9) com hidróxido de sódio a 10%. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar um sólido branco. O material foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 4-10% de metanol em cloreto de metileno (v/v)), para dar um sólido. O sólido foi suspenso em cloreto de metileno (20 mL) isolado por filtração e seco para dar 70 mg de 8,9,10,11 tetra-hidropirido-[l',2':l,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido, p.f. 275-278°C. Calculada para Ci4H14N4 + 0,2 CH2C12: %C, 66,81; %H, 5,69; %N, 21,95; Encontrada: %C, 67,06; %H, 5,60; %N, 22,18.
Exemplo 2
10 Metil-8.9.10.11 tetra-hidropirido|~ Γ.2': 1.21imidazor4.5-clquinolin-6-amina Parte A
Uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-metil-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,8 g, 4,12 mmol, Exemplo 1 Parte E) em tetra- - 19- hidrofurano (40 mL) foi arrefecida a -78°C. Adicionou-se butil-lítio (1,7 mL de 2,5 M em hexanos, 4,3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se l-bromo-3-cloro-2-metilpropano (4,8 mL, 42 mmol) e deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente durante um período de 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia “flash” (sílica gel eluindo com 5-20% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 0,65 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(4-cloro-3-metilbutil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte B
Adicionou-se ácido clorídrico (80 mL de 6N) a uma suspensão de N,N-bis(fenilmetil)-2-(4-cloro-3-metilbutil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]qui-nolino-4-amina (0,64 g, 1,2 mmol) em metanol (40 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 2 horas (todo o metanol foi removido durante este período), diluída com cloreto de metileno e tomada básica com hidróxido de sódio a 10%. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar cerca 0,5 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(4-cloro-3-metilbutil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte C
Um grande excesso (cerca de 10 vezes) tanto de iodeto de sódio como de carbonato de potássio foram adicionados a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-2-(4-cloro-3-metilbutil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (cerca de 0,5 g) em acetona (cerca de 75 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo de um dia para o outro, diluída com acetona adicional, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado com cloreto de metileno para recuperar o produto a partir dos sais e purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 3% de acetato de etilo em cloreto de metileno (v/v)) para dar 0,35 g de N,N-bis(fenihnetil)-8,9,10,ll-tetra-hidro-10-metilpirido[r,2':l,2]-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina.
Parte D
Adicionou-se hidróxido de paládio sobre carbono (0,35 g) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-8,9,10,11-tetra-hidro-10-metilpirido[ 1 ',2': 1,2]imi-dazo[4,5-c]quinolin-6-amina (0,35 g, 0,809 mmol) em ácido fórmico (cerca de 15 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 dias, diluída com uma mistura de metanol e água e filtrada através de agente de filtração Celite™. O filtrado foi concentrado sob vácuo e tomado básico com hidróxido de sódio a 10%. O precipitado resultante foi isolado por filtração e purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 2-5% de metanol em cloreto de metileno (v/v)) para dar 0,1 g de 10-metil-8,9,10,ll-tetra-hidropirido[r,2':l,2]-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido, p.f. 279-281°C. Calculada para C]5H]6N4: %C, 71,40; %H, 6,39; %N, 22,20; Encontrada: %C, 71,10; %H, 6,46; %N, 22,25.
Exemplo 3
Hidrato de 8H-9.10.11.12-tetra-hidrohexametileno-iminor 1 '.2': 1.21imidazor4.5-clquinolin-6-amina
Parte A
Uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-metil-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,5 g, 3,43 mmol, Exemplo 1 Parte E) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi arrefecida a -78°C. Adicionou-se gota a gota butil-lítio (1,4 mL de 2,5 M em hexanos, 3,5 mmol) seguido pela adição de l-bromo-4-clorobutano (4 mL, 34 mmol). Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e foi parada com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 10% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 1,5 g de N,N-bis(fe-nilmetil)-2-(5-cloropentil)-1 -etoximetil- lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte B
Uma suspensão de N,N-bis(fenilmetil)-2-(5-cloropentil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,5 g, 3 mmol) em ácido clorídrico 6N (100 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com cloreto de metileno, tomada básica com hidróxido de sódio a 10% e depois extraída com cloreto de metileno (400 mL no total). Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo para dar cerca 1,3 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(5-cloropentil)-1 H-imidazo [4,5-c] quinolino-4-amina.
Parte C
Utilizando o método do Exemplo 2 Parte C , a N,N-bis(fenilmetil)-2-(5-cloropentil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolinc>-4-ainina (1,3 g, 3 mmol) foi cicli-zada para dar 1,1 g N,N-bis(fenihnetil)-8H-9,10,11,12-tetra-hidrohexametileno-imino[r,2':l,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido branco.
Parte D
Adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (1 g) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-8H-9,10,11,12-tetra-hidrohexametileno-imino[ Γ,2': 1,2]- imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (1 g, 2,3 mmol) em ácido fórmico (cerca de 30 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 dias, filtrada, lavada com metanol/cloreto de metileno e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 10%. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 3-10% de metanol em cloreto de metileno (v/v)) para dar 0,4 g de hidrato de 8H-9,10,11,12-tetra-hidrohexametileno-imino[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina com um sólido branco , p.f. 237-240°C. Calculada para C15H16N4 + 1/3 H20: %C, 69,74; %H, 6,50; %N, 21,69; Encontrada: %C, 69,74; %H, 6,27; %N, 21,37.
Exemplo 4
Hidrato de 9,10-dihidro-8H-pirrolor 1 '.2': 1.21imidazor4.5-clquinolin-6-amina Parte A
Uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-metil-lH-imi-dazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,7 g, 3,9 mmol, Exemplo 1 Parte E) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi arrefecida a -78°C. Adicionou-se butil-lítio (1,6 mL de 2,5 M em hexanos, 4,1 mmol) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos. Fez-se correr óxido de etileno sobre a superfície da mistura reaccional. Após 10 minutos deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. A adição de óxido de etileno foi parada quando a temperatura da reacção atingiu os 0°C. A mistura reaccional foi parada com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 5-10% de acetato de etilo em cloreto de metileno (v/v)) para dar 1,4 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-hidroxipropil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte B
Adicionou-se cloreto de tionilo (5 mL, 68 mmol) a N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-hidroxipropil)-1 -etoximetil- lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1 g, 2,1 mmol) e a mistura reaccional foi agitada rapidamente até a cromatografia em camada fina (sílica gel, 10% de acetato de etilo em cloreto de metileno (v/v)) indicar que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e depois neutralizada com hidróxido de sódio a 10% e bicarbonato de sódio. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 10-30% de acetato de etilo em hexanos (v/v) para dar 1 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-cloropropil)-1 -etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte C
Uma suspensão de N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-cloropropil)-l-etoxi-metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1 g, 2,0 mmol) em ácido clorídrico 6N (80 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi neutralizada com hidróxido de sódio a 10% e depois extraída com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e depois concentrado sob vácuo para dar 0,8 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-cloropropil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina. -24-
Parte D
Adicionou-se carbonato de potássio (excesso de 10X) e iodeto de sódio (excesso de 5X) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-2-(3-cloropropil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (0,8 g, 1,8 mmol) em acetona. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 2 horas, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi repartido entre cloreto de metileno e água. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 10-30% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 0,25 g de N,N-bis(fenilmetil)-9,10-dihidro-8H-pirrolo[ Γ,2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina.
Parte E
Adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (0,5 g) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-9,10-dihidro-8H-pirrolo[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (0,25 g, 0,62 mmol) em ácido fórmico (75 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 dias, diluída com metanol e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo depois misturado com água e bicarbonato de sódio. Um precipitado cinzento foi isolado por filtração. O filtrado foi concentrado, o resíduo resultante foi suspenso com uma mistura de metanol e cloreto de metileno e depois filtrado. O filtrado foi combinado com o precipitado cinzento isolado préviamente e purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 3-5% de metanol em cloreto de metileno (v/v) para dar 80 mg de N,N-bis(fenilmetil)-9,10-dihidro-8H-pirrolo[ Γ,2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido branco, p.f. 275-277°C. Análise: Calculada para C13H12N4 + 1/3 H20: %C, 67,81; %H, 5,54; %N, 24,33; Encontrada: %C, 68,80; %H, 5,26; %N, 24,28.
Exemplo 5 10,1 l-Dihidro-8H-Γ1.41-oxazinoΓ4^3,: 1.21imidazor4.5-clquinolin-6-amina
Parte A Λ Λ
Uma suspensão de cloridrato de N ,N -bis(fenilmetil)quinolino-2,3,4-triamina (10 g, 25,6 mmol, Exemplo 1 Parte C) em ortoformato de trietilo (40 mL) foi aquecida a cerca de 120°C durante 30 minutos, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com éter dietílico. O precipitado resultante foi isolado por filtração e partilhado entre hidróxido de amónio e cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi separada, lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo para dar 8,6 g de N,N-bis(fenilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina como um sólido castanho escuro.
Parte B
Adicionou-se uma suspensão de N,N-bis(fenihnetil)-lH-imidazo-[4,5-c]quinolino-4-amina (2 g, 5,49 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,21 g, 6,58 mmol) em tetra-hidroíurano (25 mL). Após 30 minutos adicionou-se éter clorometil etilico (0,61 mL, 6,58 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob vácuo para dar o produto crú como um óleo castanho. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 20-30% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 1,77 g de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina como um sólido branco/acas-tanhado. -26-
Parte C
Adicionou-se butil-lítio (1,6 mL de 2,5 M em hexanos, 4 mmol) a uma solução arrefecida (gelo seco/acetona) de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,7 g, 4 mmol) em tetra-hidrofurano. Não se observou mudança de cor. A mistura reaccional foi aquecida até -20°C (gelo seco/tetracloreto de carbono) e a mistura reaccional tomou-se vermelha. Adicionou-se formaldeído gasoso arrastado por uma corrente de azoto à mistura reaccional. Após vários minutos a mistura reaccional tomou-se numa massa sólida e o banho de gelo foi removido. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e a cor da mistura reaccional mudou de vermelho para amarelo. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 10-20% de acetato de etilo em hexanos (v/v) para dar 1 g de 4-bis(fenilmetil)amino-1 -etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolino-2-metanol.
Parte D
Adicionou-se hidreto de sódio (0,11 g, 3,3 mmol) a uma solução de 4-bis(fenilmetil)amino-l-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-2-metanol (1 g, 2,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se l-bromo-2-(tritiloxi)etano e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 3-4 horas. A reacção foi parada com éter dietílico e água. A camada de éter foi separada, lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 10-30% de hexanos (v/v)) para dar 1,1 g de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-[(2-trifenilmetoxi)etoxi]me-til-1 H-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina. -27-
Parte E
Uma suspensão de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-[(2-trifenil-metoxi)etoxi]metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina (1,1 g, 1,5 mmol) em ácido clorídrico 6N (25 mL) foi aquecido num banho de vapor durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi neutralizada até pH 7 e extraída com cloreto de metileno. O extracto foi seco e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com 10-50% de acetato de etilo em hexanos (v/v)) para dar 0,5 g de N,N-bis(fenilmetil)-l-etoximetil-2-(2-hidroxietoxi)metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte F
Adicionou-se trietilamina (0,17 mL, 1,25 mmol) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-1 -etoximetil-2-(2-hidroxietoxi)metil- lH-imidazo[4,5-c]qui-nolino-4-amina (0,5 g, 1,14 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,09 mL, 1,14 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar 0,6 g de N,N-bis(fenilmetil)-2-(2-metilsulfonil-oxietoxi)metil-lH-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina.
Parte G
Adicionaram-se carbonato de potássio e iodeto de sódio em excesso a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-2-(2-metilsulfoniloxietoxi)metil-lH-imida-zo[4,5-c]quinolino-4-amina (0,6 g, 1,14 mmol) em acetona (200 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo de um dia para o outro e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre cloreto de metileno (150 mL) e água (50 mL). A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel eluíndo com cloreto de metileno:acetato de etilo: hexanos (v/v/v)) para dar 0,42 g de N,N-bis(fenilmetil)-10,ll-dihidro-8H-[l,4]oxazino-[4',3':l,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido branco.
Parte H
Adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (0,5 g) a uma solução de N,N-bis(fenilmetil)-10,11 -dihidro-8H-[ 1,4]oxazino[4',3': 1,2]-imida-zo[4,5-c]quinolin-6-amina (0,4 g, 0,95 mmol) em ácido fórmico (cerca de 40 mL). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 6 dias, diluída com metanol e filtrada através de uma camada de agente de filtração Celite™. O filtrado foi tomado básico com hidróxido de amónio e concentrado sob vácuo. O resíduo foi retomado numa mistura de metanol e cloreto de metileno. Adicionou-se sílica gel e a mistura resultante foi. concentrada sob vácuo. O sólido foi colocado numa coluna e eluído com 2-5% de metanol em cloreto de metileno para dar um sólido branco. O espectro de ressonância magnética nuclear foi consistente com o sal formato do produto desejado. O sal foi retomado em ácido clorídrico a 5% e aquecido num banho de vapor durante 30 minutos. Tomou-se a mistura básica com hidróxido de sódio a 10%. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar 75 mg de 10,11-dihidro-8H-[l ,4]oxazino[4',3': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina como um sólido, p.f. 258-259°C. Análise: Calculada para C13H12N4O: %C, 64,99; %H, 5,03; %N, 23,32; Encontrada: %C, 64,61; %H, 4,88; %N, 23,18.
INDUÇÃO DE INTERFERÃO EM CÉLULAS HUMANAS
Foi utilizado um sistema de células de sangue humano in vitro para avaliar a indução de interferão pelos compostos da invenção. A actividade é baseada na medida do interferão secretado para o meio de cultura. O interferão é medido por bioensaio.
Preparação de Células Sanguíneas para Cultura O sangue total é recolhido por venipunctura para tubos de vácuo com EDTA. As células mononucleares do sangue periférico (PMB) são separadas do sangue total utilizando tanto LeucoPREP™ Brand Cell Separation Tubes (disponíveis em Becton Dickinson) como a solução Ficoll-Paque® (disponível em Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ). As PMB são suspensas a 1 x 106/mL em meio RPMI 1640 (disponível em GIBCO, Grand Island, NY) contendo 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanos-sulfónico) e L-glutamina (adicionado com solução de penicilina-estreptomicina a 1%) adicionado com 10% de soro autólogo inativado pelo calor (56°C durante 30 minutos). Porções de 200 mL de suspensão PBS são colocadas em placas estéreis de cultura de tecidos MicroTest III (fundo plano) de 96 poços.
Preparação do Composto
Os compostos são solubilizados em etanol, sulfóxido de dimetilo ou água para cultura de tecidos e depois diluídos com água para cultura de tecidos, hidróxido de sódio 0,01N ou ácido clorídrico 0,01N (a escolha do solvente dependerá das características químicas do composto a ser testado). A concentração de etanol ou DMSO não deverá exceder uma concentração final de 1% para adição aos poços de cultura. Os compostos são testados inicialmente numa gama de concentrações variando desde cerca 0,1 pg/mL até cerca de 5 pg/mL. Os compostos que mostrem indução a uma concentração de 0,5 pg/mL são então testados numa maior gama de concentrações. -30-
Incubacão
Um volume (menor ou igual a 50 pL) de solução do composto teste é adicionado aos poços contendo 200 pL de sangue total diluído ou PBM em meio. O solvente e/ou o meio são adicionados aos poços de controlo (poços sem composto teste) na quantidade necessária para ajustar o volume final em cada poço a 250 pL. As placas são cobertas com tampas de plástico, cuidadosamente agitadas em redemoinho e depois incubadas durante 48 horas a 37°C numa atmosfera com 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após a incubação, as placas são cobertas com “parafilm” e centriíugadas a 1000 rpm durante 10 a 15 minutos a 4°C numa centrífuga Damon IEC modelo CRU-5000. É removido o meio de 4 a 8 poços e junto em frascos estéreis de congelação de 2 mL. As amostras são mantidas a -70°C até à análise.
Análise do Interferão/Cálculo O interferão é determinado por bioensaio utilizando células de carcinoma de pulmão humano A549 confrontadas com encefalomiocardite. Os detalhes do método de bioensaio foram descritos por G. L. Brennan e L. H. Kronenberg em “Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plaques”, Biotechniques, Junho/Julho, 78, 1983, incorporado aqui por referência. Em resumo, o método é como se segue: as diluições de interferão e as células A549 são incubadas a 37°C durante 12 a 24 horas. As células incubadas são infectadas com um inoculo de vírus da encefalomiocardite. As células infectadas são incubadas a 37°C durante um período adicional antes de se quantificar o efeito citopático virai. O efeito citopático virai é quantificado por coloração seguida por medidas espectrofotométricas de absorvância. Os resultados são expressos em -31- unidades de referência alfa/mL baseados no valor obtido para o padrão NIH HU IF-L. O interferão foi identificado como essencialmente todo interferão alfa testando por ensaio de neutralização cruzada contra interferão anti-humano de coelho (beta) e interferão anti-humano de cabra (alfa) utilizando monocamadas de células A549 confrontadas com vírus da encefalomiocardite. Os resultados são mostrados na tabela abaixo em que a ausência de entrada indica que o composto não foi testado nessa concentração de dose particular.
Indução de Interferão (a) em Células Humanas Composto do Exemplo Unidades de Referência a/mL Concentração de Dose (mg/mL) 0.01 0,05 0,10 0,50 1,0 5,0 1 2 5 320 1000 370 46 2 __ 4 500 66 7 3 __ __ 4 100 130 32 4 5 510 1200 160 190 380 5 1 1 510 310 170 210
INDUÇÃO DE INTERFERÃO EM RATINHOS
Este método de teste foi utilizado para avaliar a capacidade dos compostos da invenção para induzir a biossíntese de interferão em ratinhos.
Para cada nível de dosagem testado, três grupos (três ratinhos por grupo) de ratinhos macho (não alimentados) são doseados oralmente com composto. Uma hora mais tarde é recolhido sangue do plexo retrobulbar e reunido. O sangue é centrifugado e o soro recolhido e retiradas aliquotas. As amostras de soro são armazenadas congeladas a -70°C até à análise. Este -32- procedimento é repetido 2 horas após a dose com o segundo grupo de ratinhos e quatro horas depois da dose com o terceiro grupo de ratinhos.
As amostras são ensaiadas como descrito acima em ligação com a análise de indução de interferão em células humanas. Os resultados são expressos na tabela abaixo como unidades de referência α/β/mL baseados no valor obtido para o rato padrão UM-l-IF. Os resultados são mostrados na tabela abaixo em que os resultados designados “<”número indicam que o interferão não era detectável em quantidades acima do nível de sensibilidade mínima do ensaio.
Indução de Interferão em Ratinhos Composto do Dose Unidades de Referência/mL Exemplo (mg/Kg) lh 2 h 4 h 1 0,3 <250 <250 <250 1 1,0 480 480 <250 1 3,0 480 1300 330 1 10,0 1600 4300 480 3 0,3 <380 <380 <380 3 1,0 <380 <380 <380 3 3,0 1100 820 <380 3 10,0 1500 290 660 4 0,3 <520 520 <520 4 1,0 1100 1100 <520 4 3,0 2700 3500 <520 4 10,0 4700 11000 <520 5 0,3 <310 <310 <310 5 1,0 310 <310 <310 5 3,0 1100 1200 310 5 10,0 1700 2100 630
ACTIVIDADE ANTIVIRALINDIRECTA IN VITRO O método de teste descrito abaixo demonstra a capacidade de compostos da invenção para inibir o progresso de infecção virai. O sangue total é recolhido por venipunctura para tubos de vácuo com EDTA. As células mononucleadas do sangue periférico (PMB) são isoladas utilizando solução Ficoll-Paque® (disponível em Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ). As PMB são lavadas com solução salina tamponada com fosfato e depois diluídas com meio RPMI 1640 (Disponível em Gibco, Grand Island, Nova iorque) e 10% de soro fetal bovino para obter uma concentração final de 2,5 x 106 células/mL. Porções de um mL de PBM em meio são colocadas em tubos de polipropileno de 15 mL. O composto de teste é dissolvido em sulfóxido de dimetilo e depois diluído com meio RPMI 1640. A solução do composto de teste é adicionada aos tubos contendo as PBM para dar concentrações finais variando desde 0,05 μg/nlL até 1,0 pg/mL. Os tubos de controlo não recebem nenhum composto de teste. Os tubos são então incubados durante 24 horas a 37°C em atmosfera com 5% de dióxido de carbono. Após a incubação os tubos são centrifugados a 400 x g durante 5 minutos. O sobrenadante é removido. As PMB são colocadas em 100 pL de meio RPMI 1640 e infectadas com 100 pL de solução contendo 105 doses de cultura de tecido 50% infectado com virus da estomatite vesicular (VSV). Os tubos são incubados durante 30 minutos a 37°C para permitir a absorção do vírus. Adiciona-se 1 mL de meio RPMI 1640 a cada tubo e os tubos são incubados durante 48 horas a 37°C. Os tubos são congelados e depois descongelados para lisar as células. Os tubos são centrifugados a 400 x g durante 5 minutos para remover os resíduos celulares e o sobrenadante é ensaiado em diluições em série de 10 vezes em células Vero em placas para microtitulação de 96 poços. As células infectadas são incubadas durante 24 horas a 37°C antes -34- da quantificação do efeito citopático virai. O efeito citopático virai é quantificado por coloração com cristal violeta a 0,05%. Os resultados são apresentados como inibição de VSV, definido como logio (rendimento do VSV de controlo/rendimento do VSV experimental). Os resultados são mostrados na tabela abaixo em que a ausência de entrada indica que o composto não foi testado nessa concentração particular. Os tubos de controlo têm um valor 0.
Actividade Antiviral In vitro Composto do Exemplo Rendimento da Inibição de VSV Concentração da Dose (pg/mL) 0,05 0,1 0,5 1,0 1 8,0 8,0 8,0 __ 2 — 2,0 4,0 5,0
Lisboa, 3 de Julho de 2000 V.
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula II nh2
    ( Γ )-0¾. π em que Z é seleccionado do grupo que consiste em: -(CH2)n- em que n é 1 a 4, -(CH2)a-C(RiR2)(CH2)b-, em que a e b são inteiros e a+b é 0 a 3, Ri é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -0R3, em que R3 é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e -NR4R4 em que R4 e R'4 são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, em que a e b são inteiros e a+b é 0 a 3, e Y é O, S ou -NR5- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e em que q é 0 ou 1 e R é seleccionado do grupo que consiste em alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e halogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Z é -(CH2)„- e n é de 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que Z é -(CH2)a-C(RiR2)(CH2)b- em que a e b são inteiros e a+b é de 0 a 3, R| é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -OR3 em que R3 é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e NR4R4 em que R4 e R'4 são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que Rj é hidrogénio e R2 é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Z é -(CH2)a-(Y)-(CH2)b- em que a e b são inteiros e a+b é de 0 a 3, e Y é O, S ou -NR5- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, em que Y é O, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, em que a+b é 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em : 8,9,10,11-tetra-hidropirido[ Γ,2': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina, 10-metil-8,9,10,l l-tetra-hidropirido[r,2': l,2]imidazo[4,5-c]qui-nolin-6-amina, -3- 8Η-9,10,11,12-tetra-hidrohexametileno-imino[ 1 ',2': 1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-6-amina, 9,10-dihidro-8H-pirrolo[ 1 ',2': 1 J2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-ainina, 10,11 -dihidro-8H- [ 1,4]-oxazino[4',3': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6- amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9, Formulação farmacêutica compreendendo: (i) um composto de acordo com a Reivindicação 1 numa quantidade eficaz para induzir a biossíntese de interferão num animal, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1 numa quantidade eficaz para a preparação de uma composição farmacêutica para induzir a biossíntese de interferão num animal. Lisboa, 3 de Julho de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT95942556T 1995-01-12 1995-12-06 Imidazo¬4,5|quinolinaminas PT802913E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/371,845 US5482936A (en) 1995-01-12 1995-01-12 Imidazo[4,5-C]quinoline amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT802913E true PT802913E (pt) 2000-09-29

Family

ID=23465639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95942556T PT802913E (pt) 1995-01-12 1995-12-06 Imidazo¬4,5|quinolinaminas

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5482936A (pt)
EP (1) EP0802913B1 (pt)
JP (1) JPH10512256A (pt)
KR (1) KR100404166B1 (pt)
CN (1) CN1066447C (pt)
AT (1) ATE192153T1 (pt)
AU (1) AU692033B2 (pt)
CA (1) CA2209487C (pt)
CZ (1) CZ285682B6 (pt)
DE (1) DE69516540T2 (pt)
DK (1) DK0802913T3 (pt)
ES (1) ES2145318T3 (pt)
FI (1) FI113866B (pt)
GR (1) GR3033869T3 (pt)
HU (1) HU221430B (pt)
IL (1) IL116566A (pt)
NO (2) NO308538B1 (pt)
NZ (1) NZ298296A (pt)
PT (1) PT802913E (pt)
SK (1) SK282145B6 (pt)
WO (1) WO1996021663A1 (pt)
ZA (1) ZA96101B (pt)

Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6245776B1 (en) 1999-01-08 2001-06-12 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002232498B2 (en) * 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
US20030139364A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
US20040014779A1 (en) * 2001-11-16 2004-01-22 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and toll-like recptor pathways
DE60228611D1 (de) * 2001-11-29 2008-10-09 3M Innovative Properties Co Pharmazeutische formulierung umfassend ein die immunantwort modifizierendes mittel
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
CA2475595C (en) * 2002-02-22 2012-07-10 3M Innovative Properties Company Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression
US20050266024A1 (en) * 2002-03-19 2005-12-01 Powdermed Limited Adjuvant
WO2003080114A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Powdermed Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
AU2003230806B2 (en) * 2002-04-04 2009-05-07 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
ATE488246T1 (de) 2002-08-15 2010-12-15 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) * 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
WO2004078138A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
NZ567227A (en) * 2003-03-13 2010-01-29 3M Innovative Properties Co Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004108072A2 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
AU2004261987A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
AR045261A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo quinolina o imidazo piridina sustituidos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos inmunomoduladores
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
ES2406730T3 (es) * 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AR046046A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
MXPA06005910A (es) 2003-11-25 2006-08-23 3M Innovative Properties Co Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
JP2008505857A (ja) * 2004-04-28 2008-02-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
JP4896021B2 (ja) 2004-05-21 2012-03-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 呼吸器系病原体ワクチンのためのアルファウイルスベクター
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) * 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) * 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1786450A4 (en) * 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US8143270B2 (en) 2004-09-02 2012-03-27 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H-in-imidazo ring systems and methods
US7579359B2 (en) * 2004-09-02 2009-08-25 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
EP1797091A2 (en) * 2004-09-14 2007-06-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PT1830876E (pt) 2004-12-30 2015-07-13 Meda Ab Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama
BRPI0519302A2 (pt) * 2004-12-30 2009-01-06 Takeda Pharmaceutical etanossulfonato de sais de 1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amin o e metanossulfonato de 1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amin a, composiÇÕes contendo os mesmos, processos de preparaÇço e uso
ES2392648T3 (es) * 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP5543068B2 (ja) * 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
US8658666B2 (en) * 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006086633A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
NZ580974A (en) 2005-02-18 2011-05-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic escherichia coli
SI1858920T1 (sl) 2005-02-18 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteini in nukleinske kisline iz escherichia coli, povezane z meningitisom/sepso
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8158794B2 (en) * 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008543725A (ja) * 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
JP2009501546A (ja) 2005-07-18 2009-01-22 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ複製についての小動物モデル
CA2621831A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
JP2009511636A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
JP5247458B2 (ja) * 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
PL1951299T3 (pl) 2005-11-04 2012-07-31 Novartis Ag Szczepionki przeciw grypie zawierające kombinacje adiuwantów cząsteczkowych i czynników wzmacniających immunogenność
JP5215865B2 (ja) 2005-11-22 2013-06-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8088788B2 (en) * 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
WO2007109813A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CN101553252A (zh) 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
HRP20120790T1 (hr) 2007-06-27 2013-01-31 Novartis Ag Cjepiva protiv influence sa niskom koliäśinom aditiva
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US8287885B2 (en) 2007-09-12 2012-10-16 Novartis Ag GAS57 mutant antigens and GAS57 antibodies
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
BRPI0820722A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
AU2008339551B2 (en) 2007-12-21 2013-10-24 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutant forms of streptolysin O
ES2535101T3 (es) 2008-03-18 2015-05-05 Novartis Ag Mejoras en la preparación de antígenos en vacuna de virus de la gripe
CN101717397B (zh) * 2008-10-09 2012-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物
AU2010204139A1 (en) 2009-01-12 2011-08-11 Novartis Ag Cna_B domain antigens in vaccines against gram positive bacteria
CN102438650A (zh) 2009-03-06 2012-05-02 诺华有限公司 衣原体抗原
ES2534947T3 (es) 2009-03-25 2015-04-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos
WO2010119343A2 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
CA2763816A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
PL3178490T3 (pl) 2009-07-15 2022-08-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kompozycje białka f rsv i sposoby ich wytwarzania
AU2010272243A1 (en) 2009-07-16 2012-03-08 Novartis Ag Detoxified Escherichia coli immunogens
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011130379A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
JP2013532008A (ja) 2010-05-28 2013-08-15 テトリス オンライン インコーポレイテッド 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808624C (en) 2010-08-17 2019-05-14 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
PL2667892T3 (pl) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Schemat szczepień przeciwko rsv
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
ES2651143T3 (es) 2011-05-13 2018-01-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de F de prefusión del VRS
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
EP3508219A1 (en) 2011-07-06 2019-07-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Self-replicating rna prime - protein boost vaccines
EP3854413A1 (en) 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CA2871711A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Pfizer Inc. Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
CN104853770A (zh) 2012-07-06 2015-08-19 诺华股份有限公司 免疫原性组合物及其应用
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
DK2941233T3 (da) 2013-01-07 2020-10-19 Univ Pennsylvania Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af kutant T-celle-lymfom
US9072747B2 (en) 2013-03-10 2015-07-07 Peritech Pharma Ltd. Topical compositions and methods of treatment of anorectal disorders
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
MX2016005996A (es) 2013-11-05 2016-08-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyeccion con base en aceite de ajonjoli.
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
WO2015108595A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Nikolai Khodarev Anti-tumor therapy
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
WO2016004876A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546230A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
WO2018038877A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 3M Innovative Properties Company FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH GUANIDINO GROUPS
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3759129A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Pfizer Inc Il-15 variants and uses thereof
EP3796983A2 (en) 2018-05-23 2021-03-31 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
PL3797121T3 (pl) 2018-05-23 2024-09-23 Pfizer Inc. Przeciwciała swoiste dla CD3 i ich zastosowania
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
JP7369297B2 (ja) 2019-12-17 2023-10-25 ファイザー・インク Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用
MX2023000662A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos.
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
EP0582581B1 (en) * 1991-03-01 1999-05-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IL116566A (en) 1998-10-30
CZ220497A3 (en) 1997-12-17
CN1173178A (zh) 1998-02-11
EP0802913B1 (en) 2000-04-26
IL116566A0 (en) 1996-03-31
US5482936A (en) 1996-01-09
ZA96101B (en) 1997-07-08
CA2209487A1 (en) 1996-07-18
MX9705283A (es) 1998-06-30
CZ285682B6 (cs) 1999-10-13
NO972801D0 (no) 1997-06-17
DE69516540D1 (de) 2000-05-31
NO972801L (no) 1997-08-19
DE69516540T2 (de) 2000-08-10
FI972967L (fi) 1997-07-11
SK282145B6 (sk) 2001-11-06
NO20003198D0 (no) 2000-06-20
NZ298296A (en) 1999-11-29
WO1996021663A1 (en) 1996-07-18
AU692033B2 (en) 1998-05-28
HU221430B (en) 2002-10-28
FI972967A0 (fi) 1997-07-11
KR100404166B1 (ko) 2004-04-28
GR3033869T3 (en) 2000-10-31
SK87297A3 (en) 1997-12-10
FI113866B (fi) 2004-06-30
NO308538B1 (no) 2000-09-25
DK0802913T3 (da) 2000-09-25
JPH10512256A (ja) 1998-11-24
ES2145318T3 (es) 2000-07-01
AU4374396A (en) 1996-07-31
CA2209487C (en) 2005-04-26
NO3198A (no) 1997-08-19
HUT77667A (hu) 1998-07-28
CN1066447C (zh) 2001-05-30
EP0802913A1 (en) 1997-10-29
KR19980701297A (ko) 1998-05-15
ATE192153T1 (de) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT802913E (pt) Imidazo¬4,5|quinolinaminas
US5494916A (en) Imidazo[4,5-C]pyridin-4-amines
US5644063A (en) Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
EP0389302B1 (en) Olefinic 1H-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amines
US5037986A (en) Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0150255B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators
JP3545416B2 (ja) フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
IE920605A1 (en) 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED¹1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
EP0459505A1 (en) Imidazonaphthyridine derivatives
Bisagni et al. 1-Amino-substituted 4-methyl-5H-pyrido [4, 3-b] indoles (. gamma.-carbolines) as tricyclic analogs of ellipticines: a new class of antineoplastic agents
PT95646A (pt) Processo para a preparacao de derivados de isotiazolo-quinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA97005283A (es) Imidazo [4,5-c]quinolinaminas
CZ288897B6 (cs) Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
PL154159B1 (en) Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolines
EP0029559A2 (en) 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4560758A (en) Process for preparing pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
EP0159692A2 (en) Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives
CS244698B2 (cs) Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu
IL119546A (en) Polysubstituted pyridine compounds